Atomoxetin bei AD(H)S

Frühere Bezeichnungen von Atomoxetin waren: Tomoxetin, LY139603

Markenname: Strattera

1. Wirkungsweg

Atomoxetin benötigt eine mehrwöchige Anflutung, wie man es von üblichen Antidepressiva kennt. Bis zur maximalen Wirkung kann es bis zu 6 Monate dauern.(1)

Zuweilen wird berichtet, dass in der mehrwöchigen Eingewöhnungsphase von Atomoxetin Depressionen auftreten können. Diese Wahrscheinlichkeit ist höher als bei Imipramin, Nortriptylin (Nortrilen) oder Bupropion (Elontril).

1.1. Wirkung von Atomoxetin im PFC

  • erhöht das extrazelluläre Noradrenalin im präfrontalen Kortex (PFC) um das 3-fache(2)(3)
  • erhöht das extrazelluläre Dopamin im PFC um das 3-fache(2)(3)(4)
  • erhöht die Expression des neuronalen Aktivitätsmarkers Fos im PFC um das 3,7-fache(2)(3)
  • verringert (als Einzeldosis) die Aktivität des vmPFC in Bezug auf Belohnungsbewertung(5)
  • Die Wirkung im PFC erklärt die Verbesserung von Arbeitsgedächtnis und Exekutivfunktionen.(6)
  • Die Noradrenalinerhöhung durch Atomoxetin im PFC ist kaum dosisabhängig und daher nur sehr schwer abgestuft zu erreichen. Die Noradrenalinerhöhung durch D-Amphetamin im PFC ist dagegen deutlich dosisabhängig und daher sehr viel besser steuerbar.(4)

1.2. Keine Wirkung von Atomoxetin im Striatum / Nucleus accumbens

  • keine Dopaminerhöhung im Striatum(4)(2)(3)
  • daher auch keine Dopaminerhöhung im Nucleus accumbens(4)(2)(3)
  • erhöht nicht die Expression des neuronalen Aktivitätsmarkers Fos im Striatum oder Nucleus accumbens
  • verändert (als Einzeldosis) nicht die Aktivität des Nucleus accumbens in Bezug auf Belohnungserwartung.(5)
  • Daher sind keine Verbesserungen auf Hyperaktivität/Impulsivität und Motivation (Antrieb) über diesen Wirkungsweg zu erwarten. Atomoxetin hat offenbar andere Wirkungswege in Beug auf Hyperaktivität und Impulsivität.

1.3. Weitere Einflussbereiche von Atomoxetin

  • hat eine äusserst hohe Affinität auf die Noradrenalintransporter (NET) zur Wiederaufnahmehemmung (viel höher als MPH und AMP) und eine sehr sehr geringe Affinität auf Dopamintransporter (DAT) als MPH oder AMP. DAT sind vor allem im Striatum für den Abbau von Dopamin zuständig.(4) Je kleiner die Inhibitionskonstante Ki ist, desto höher ist die Affinität.
    Nach diesseitigem Verständnis erschwert die extreme NET-Affinität von Atomoxetin die Dosierbarkeit, die durch das sehr langsame anfluten ohnehin schwierig ist.
  • wirkt als NMDA-Glutamat-Rezeptor Antagonist(7)
  • verändert nicht den extrazellulären Serotoninspiegel

Atomoxetin ist folglich entgegen anderer Annahmen kein reiner Noradrenalinwiederaufnahmehemmer ohne Auswirkung auf den Dopaminhaushalt.(8)

1.4. Wirkung von Atomoxetin anders als MPH

Methylphenidat(9)

  • erhöht extrazelluläres Noradrenalin im PFC (wie Atomoxetin)
  • erhöht extrazelluläres Dopamin im PFC (wie Atomoxetin)
  • erhöht extrazelluläres Dopamin auch im Striatum und dort im Nucleus accumbens (anders als Atomoxetin)(10)
  • Dies wird auch durch Untersuchungen unterstützt, wonach MPH-Responder eine erhöhte DAT-Zahl im Striatum aufweisen, während MPH-Nonresponder eine verringerte DAT-Zahl im Striatum aufweisen.(11)
    • abweichend, dass keine Dopaminerhöhung im Striatum durch MPH(12)

Der Nucleus accumbens ist Teil des Striatums, des Belohnungs-/Verstärkungssystems des Gehirns, welches bei AD(H)S involviert ist. Bei Betroffenen mit akuten Suchtproblemen könnte Atomoxetin daher ggf. Vorteile haben. Bei Beeinträchtigungen des Belohnungssystems dürften Methylphenidat und ggf Nikotin (Pflaster) wirkungsvoller sein.

1.5. Spezifischer Wirkungsweg auf Hyperaktivität /Impulsivität

Hyperaktivität und Impulsivität wird auch durch eine Überexprimierung des Atxn7-Gens im PFC und Striatum verursacht.(13) Atomoxetin konnte in diesem Fall die Hyperaktivität und Impulsivität beheben. Es ist nicht überraschend, dass es für die Frage der Wirksamkeit von Medikamenten darauf ankommt, auf welche Art und Weise das betreffende Symptom verursacht wird.

Methylphenidat und Amphetaminmedikamente erhöhen die Power von Alpha im EEG (bei Ratten), während Atomoxetin und Guanfacin dies nicht tun.(14)

2. Wirkungsqualität

Bei MPH-Nonrespondern wurde in einer randomisierten Doppelblindstudie mit n = 200 Probanden Lisdexamphetamin und Atomoxetin verglichen. Lisdexamphetamin wirkte in 2 von 6 Kategorien und in der Gesamtbeurteilung signifikant besser als Atomoxetin.(15)

Atomoxetin bewirkt eine Reduzierung des ADHS-RS-IV-Gesamtscores um 3,8 Punkte, gegenüber 8,9 durch Guanfacin.(16)

In Betroffenenforen berichten etliche (aber nicht alle) Atomoxetin-Nutzer, dass dieses nur in den ersten Tagen, bis maximal etwa 14 Tage lang hervorragende Wirkungen entfalte, die dann deutlich nachgelassen haben bzw. ganz verschwunden sind. Dies kann sich nach Dosierungserhöhungen wiederholen, auch mehrfach.(17) Wir meinen hierin ein Muster zu erkennen, dass sich bei vornehmlich noradrenerg wirkenden Medikamenten bei AD(H)S öfter auftritt und vermuten, dass dies darauf hindeutet, dass bei AD(H)S im Allgemeinen und bei den entsprechenden Betroffenen im Besonderen eher das phasische Nordrenalinniveau beeinträchtigt ist als das tonische.
Phasisch ist das kurzfristig (bei Stress oder Anstrengung anlassbezogen) veränderte Niveau eines Neurotransmitters oder Hormons.
Tonisch ist der dauerhafte Spiegel und seine typischen circadianen Pegeländerungen über den Tag.
Phasisch verhält sich zu tonisch wie Wellen zu Dünung.

Ist der langanhaltende Noradrenalinspiegel in Ordnung, bewirkt eine Erhöhung regelmässig eine Rezeptordownregulation, also eine ausgleichende Anpassung der Rezeptoren in Richtung einer verringerten Empfindlichkeit.
Als unverifizierte Hypothese überlegen wir, ob eine intermittierende Gabe (alle 2 bis 4 Tage) derartige Rezeptoranpassungen verhindern könnten. Betroffene, bei denen Atomoxetin zu derartigen Anpassungsreaktionen geführt hat, könnten dies mit ihrem Arzt besprechen. Vor nicht mit dem Arzt abgesprochenen Experimenten wird dringend abgeraten !

Zur Wirksamkeit einzelner Medikamente und Behandlungsformen siehe Effektstärke verschiedener Behandlungsformen von AD(H)S.

3. Indikationen, bei denen Atomoxetin geeignet / ungeeignet ist

3.1. Nonresponding auf Stimulantien

Atomoxetin wird nach verbreiteter Lehrmeinung empfohlen, wenn weder Methylphenidate noch Amphetamine wirken, was bei 17 %(18) bis 33 %(19) der AD(H)S-Betroffenen der Fall sein soll. Wir regen an, zuvor Guanfacin zu testen, insbesondere bei jüngeren Kindern und bei Betroffenen mit Bluthochdruck, da Guanfacin eine bessere mittlere Effektstärke bei niedrigeren Nebenwirkungen aufweist.

3.2. Komorbide Angststörung

Es wurde von positiven Effekten auf komorbide Angststörungen berichtet.(1)

3.3. Komorbide Sozialphobie

Es wurde von positiven Effekten auf komorbide soziale Ängste berichtet.(1)

3.4. SCT (sluggish cognitive tempo)

In einer Untersuchung verbesserte Atomoxetin bei SCT 7 von 9 Symptomen des Kiddie-Sluggish Cognitive Tempo Interview (K-SCT) signifikant. Die Symptomverbesserung bei SCT war völlig unabhängig von den AD(H)S-Symptomen.(20)

SCT-Betroffene sind zudem besonders häufig MPH-Nonresponder. Die Subtypen ADHS und ADS unterscheiden sich dagegen in der MPH-Respondingrate nicht.(21)

3.5. Komorbide Depressionen: ATX ungeeignet

Zur Behandlung komorbider Depressionen scheint Atomoxetin nicht geeignet.(22)

3.6. Komorbide Sucht: Vorzug von ATX streitig

Während eine Meinung Atomoxetin bei komorbider Sucht aufgrund der geringeren Missbrauchsgefahr bevorzugt, sieht eine andere Auffassung Vorteile bei Stimulanzien aufgrund der schnelleren Wirkung und grösseren Effektstärke. Dass Stimulanzien bei AD(H)S das Suchtrisiko nicht erhöhen, sondern während der Einnahme deutlich verringern, ist laut dem aktualisierten europäischen Konsensus zur Diagnose und Behandlung von AD(H)S bei Erwachsenen von 2018 inzwischen gut belegt.(22)

4. Responding

Atomoxetin bewirkte in einer Placebo-Studie bei ca. 45 % der Betroffenen signifikante Verbesserungen, gegenüber 58 % Respondern bei Concerta (MPH) und 28 % bei Placebo.(23)

Eine Studie untersuchte die EEG-Struktur von Atomoxetin-Respondern und -Nonrespondern. Danach wirkt Atomoxetin bei denjenigen besser, die eine erhöhte Alpha- und Delta-Power im frontalen und temporalen Bereichen haben und bei denen gleichzeitig keine Abweichungen im Beta- und Theta-Band auftreten. Atomoxetin-Nonresponder weisen dagegen eine verringerte absolute Power in allen EEG-Frequenzen oder eine erhöhte Alpha- und gleichzeitig erhöhte Beta-Power auf. Atomoxetin bewirkte langfristig eine Normalisierung der überhöhten Alpha- und Delta-Werte, während diese bei Nonrespondern unverändert blieben. Bei gleichzeitig erhöhten Alpha-, Beta- und Theta-Werten erschien Atomoxetin ungeeignet.(24)

5. Nebenwirkungen

Atomoxetin bewirkt im Schnitt einen Anstieg des Pulses um 6,4 Schläge, Concerta (MPH) um 3 Schläge, Plazebo um 0,3 Schläge.(23)
Der systolische Blutdruck nimmt bei Atomoxetin im Schnitt um 3,7 zu, bei Concerta (MPH) um 2,4, bei Plazebo um 1,3.(23)
Der diastolische Blutdruck nimmt bei Atomoxetin im Schnitt um 3,8 zu, bei Concerta (MPH) um 3,1, bei Plazebo um 0,4.(23)
Atomoxetin bewirkte eine Gewichtsabnahme von 0,6, Concerta (MPH) von 0,9, Plazebo von 1,1 (also eine stärkere Abnahme als ATX und MPH).(23)
Atomoxetin wurde mit einer geringen Rate von Serumaminotransferase-Erhöhungen und mit seltenen Fällen von akuten, klinisch offensichtlichen Leberschäden in Verbindung gebracht.(25)

Eine große Studie fand für Atomoxetin unter 2,566,995 Kindern keinerlei erhöhte Risiken schwerwiegender kardiovaskulärer Vorfälle wie Schlaganfall, Herzinfarkt oder Herzrhythmusstörungen.(26)

6. Wechselwirkungen

6.1. Atomoxetin und CYP2D6

6.1.1. Bei Betroffenen mit genetisch schwacher CYP2D6 Metabolisierung

6.1.1.1. Atomoxetin ohne CYP2D6-Inhibitoren

Im Schnitt 10-fache Atomoxetin-Blutspiegel im Vergleich zu starker CYP2D6 Metabolisierung.
Hohe Response auf Atomoxetin (von 80 % laut Hersteller) bei zugleich erhöhten Nebenwirkungen, die jedoch meist nicht zum Abbruch der Einnahme führen. Eindosierung mit schwachen Dosen (40 mg/Tag) empfohlen.(27)

6.1.1.2. Atomoxetin bei gleichzeitiger Einnahme von CYP2D6-Inhibitoren

Eine zusätzliche Einnahme von CYP2D6-Inhibitoren wird den ohnehin bereits 10-fach erhöhten Atomoxetin-Blutspiegel nicht weiter erhöhen, da die von genetisch schwacher CYP2D6 Metabolisierung Betroffenen ja beben keine CYP2D6 Metabolisierung  haben.(27)

6.1.2. Bei Betroffenen mit genetisch erhöhter CYP2D6 Metabolisierung

6.1.2.1. Atomoxetin ohne CYP2D6-Inhibitoren

Im Schnitt verringerte Atomoxetin-Blutspiegel im Vergleich zu starker CYP2D6 Metabolisierung (Plasmakonzentrationsspitze unter 200 ng/ml 1-2 Stunden nach Einnahme). Niedrige Response auf Atomoxetin (von 60 % laut Hersteller). Ggf. Dosiserhöhung erforderlich, möglicherweise auf bis über 100 mg/Tag bei Erwachsenen.(27)

6.1.2.2. Atomoxetin bei gleichzeitiger Einnahme von CYP2D6-Inhibitoren

Die Atomoxetin-Plasmapeakkonzentration nach 1-2 Stunden sollte beobachtet werden. CYP2D6-Inhibitoren können die Aomoxetin-Blutspiegel erhöhen, was die Responsewahrscheinlichkeit ebenso erhöht wie die Nebenwirkungsrisiken. Bei Gabe von CYP2D6-Inhibitoren neben Atomoxetin bei Betroffenen mit genetisch erhöhter CYP2D6 Metabolisierung sollten die Atomoxetin-Blutspiegel regelmässig überwacht werden.(27)

6.1.3. CYP2D6-Inhibitoren

CYP2D6 metabolisiert u.a.:(28)

  • Antiarrhythmika der Klasse I
  • Betablocker
  • HT3-Rezeptor-Antagonisten
  • Amphetamin und Derivate
  • Opioide

CYP2D6 Inhibitoren sind u.a.:

Zuletzt aktualisiert am 23.12.2019 um 22:41 Uhr


3.)
8.)
anders z.B.: Prox-Vagedes, Ohlmeier in Ohlmeier, Roy (Hrsg.) (2012): ADHS bei Erwachsenen – Ein Leben in Extremen, Kapitel 5: Die Suche nach dem Rausch: Substanzabhängigkeit bei ADHS, Seite 101 - (Position im Text: 1)
10.)
11.)
Krause et al. 2005 - (Position im Text: 1)
16.)
Guanfacin, Wirkstoff Aktuell, Ausgabe 2/2016, Stand 11.04.2015, Information der KBV, randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie mit n = 337 - (Position im Text: 1)
17.)

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