Histamin

Histamin ist eine Neurotransmitter und Hormon.
Es hat keine primäre Bedeutung bei AD(H)S, könnte aber bei den bei AD(H)S häufigen Störungen des Tag-Nacht-Rhythmus eine Rolle spielen.

1. Entstehung von Histamin

1.1. Entstehungsweg von Histamin

Umwandlung der Aminosäure Histidin zu Histamin durch

  • Pyridoxalphosphat-abhängiger Decarboxylierung unter Verwendung des Enzyms Histidindecarboxylase oder
  • unspezifischer Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase

Produktion in

  • Mastzellen
  • Blutplättchen
  • Epidermis-Zellen
  • Magenschleimhaut
  • Nervenzellen

α-fluoromethyl-Histidin unterdrückt die Histaminsynthese.(1)

1.2. Entstehungsort von Histamin im Gehirn

Nur wenige Zellen im Gehirn produzieren Histamin:(2)

  • Nucleus tuberomammillaris (tuberomamillary nuclei, TMN), ein größerer Kern des posterioren Hypothalamus.
    Diese Zellen produzieren auch GABA. Sie projizieren zur Großhirnrinde und regulieren massgeblich Arousal und Wachheit. Es scheint 5 Gruppen von TMN-Zellen zu geben, die sich unter anderem in der Expression des H3-Rezeptors und in der Co-Aussendung von GABA unterscheiden.
    Eine Deaktivierung der TMN durch den GABA-Agonisten Muscimol führt zu einem langen REM-freien Schlaf und die optogenetische Aktivierung einer Subpopulation von TMN-Neuronen induziert Wachheit.(3)
    Die Aktivität von TMN-Neuronen variiert je nach Wachzustand: Sie ist im ruhigen Wachzustand gering, im aktiven Wachzustand mäßig und im aufmerksamen Wachzustand am höchsten.(4)
    Histamin erhält die Wachsamkeit durch direkte Projektionen der TMN-Zellen auf den Thalamus und den Cortex und indirekt durch Aktivierung cholinerger (via H1- und H2-Rezeptoren)(5), GABAerger(6)(7) und noradrenerger Zellen (im Locus coeruleus).(8)
  • Mastozyten (Mastzellen)
  • Mikroglia
  • mikrovaskuläre Endothelzellen

2. Speicherung von Histamin

Speicherung an Heparin gebunden in Vesikeln, vornehmlich in

  • Mastzellen
  • basophilen Granulozyten
  • Schleimhäuten
  • Bronchien
  • Magen-Darm-Trakt

3. Freisetzung von Histamin

Freisetzung aus Vesikeln durch

  • IgE-vermittelte allergische Reaktionen vom „Soforttyp“ (Typ I)
  • Komplementfaktoren (z. B. bei einem Endotoxin-bedingten Schock)

4. Abbau von Histamin

4.1. Abbau im Gehirn (ZNS)

Abbau durch Histaminmethylierung:
Histamin wird mittels des Enzyms Histamin-N-Methyltransferase (intrazellulär) zu inaktivem Nτ-Methylhistamin inaktiviert.
Nτ-Methylhistamin wird oxidativ über Monoaminooxidasen, Diaminoxidasen (extrazellulär) und Aldehydoxidasen (intrazellulär)  zur Nτ-Methylimidazolylessigsäure abgebaut.(9)

4.2. Abbau im Körper

Abbau mittels Diaminoxidasen (DOA, extrazellulär) und Aldehydoxidasen (intrazellulär) zur Imidazolylessigsäure.
Nach Ribosylierung Ausscheidung durch Niere.

Nur geringer Abbau durch Histaminmethylierung.

5. Histamin-Rezeptoren

Histamin kann weiter beeinflussen

  • Lern- und Gedächtnisprozesse(10)
  • Thermoregulation(10)
  • Sättigung (durch Histamin im Gehirn)(11)
  • Energieverbrauch wird erhöht durch Histamin im Hypothalamus(10)
  • Glukoseaufnahme und Insulinfunktion im Körper(10)
  • Fütterungsverhalten wird verringert durch Histamin im Hypothalamus(10) während Histamin allgemein das Arousal für das Füttern erhöht(11)
  • Verbesserung des motorischen Gleichgewichts und der motorischen Koordination über H2-Rezeptoren im Cerebellum(12)
  • erhöht motorische Aktivität/Explorationsverhalten via H2-Rezeptoren, nicht via H1-Rezeptoren(1)
  • erhöht Ängstlichkeit vornehmlich über H2- und begleitend über H1-Rezeptoren(1)

5.1. H1-Histamin-Rezeptor

  • Regelungsbereich
    • systemische Vasodilatation (Gefässerweiterung)
    • Hautrötung
    • Tag-Nacht-Rhythmus
      • Mäuse ohne H1-Rezeptor haben einen gestörten Tag-Nacht-Rhythmus und werden durch H3-Antagonisten nicht geweckt.(2)
      • Schlaf(13)
    • Erbrechen
    • Bronchokonstriktion
    • Neurotransmission
    • möglicherweise antidepressiv
    • möglicherweise antikonvulsiv
    • möglicherweise appetitzügelnd
  • Agonisten
    • Histamin
    • Histaprodifen
  • Antagonisten
    • Loratadin
    • Cetirizin
    • Fexofenadin
    • Doxylamin
    • Diphenhydramin

5.2. H2-Histamin-Rezeptor

  • Regelungsbereich
    • Magensäuresekretion
    • Reflextachykardie
  • Agonisten
    • Histamin
    • Betazol
  • Antagonisten
    • Cimetidin
    • Famotidin
    • Ranitidin
    • Roxatidin

5.3. H3-Histamin-Rezeptor

  • Regelungsbereich
    • Neurotransmission
      Regulierung der Freisetzung von
      • Histamin (Autoregulation)
        • H3-Antagonisten erhöhen die Freisetzung von Histamin(1)
      • Acetylcholin
      • Noradrenalin
      • Serotonin
      • Dopamin
      • Glutamat
    • Regulierung der circadianen Rhythmik
  • Agonisten
    • Histamin
    • α-Methylhistamin
    • Immepip
    • Imetit
  • Antagonisten
    • Ciproxifan
    • Thioperamid
      • erhöht motorische Aktivität / Explorationsverhalten(1)
      • erhöht Ängstlichkeit(1)
    • Clobenpropit

5.4. H4-Histamin-Rezeptor

  • Regelungsbereich
    • Mastzell-Chemotaxis
  • Agonisten
    • Histamin
    • 4-Methylhistamin
  • Antagonisten
    • Thioperamid
    • JNJ 7777120

6. Störungen des Histamin-Systems

Histamin beeinflusst

  • Arousal (Erregung)
  • Erwachen
  • Aufrechterhaltung der Wachsamkeit(13)

Fehlfunktionen sind mit neuropathologischen Störungen verbunden, z.B.(9)

  • Narkolepsie
    • Halluzinationen
    • Schizophrenie-ähnliche Zustände
      Ein Einfluss von Histamin auf Schizophrenie selbst konnte bisher nicht nachgewiesen werden.(14)
  • Schlafprobleme
    • H1-Rezeptor-Antagonisten können bei Schlaflosigkeit helfen(14)
  • Tourette (selten)
  • Alzheimer und Parkinson
    • hohe Histaminspiegel in der Substantia nigra korrelieren mit einer verringerten Anzahl von dopaminergen Zellen
    • dabei scheint der H1-Rezeptor betroffen zu sein(14)
  • Huntington
  • Depression
    • verringerte H1-Rezeptor-Bindung

6.1. Histamin-Mangel

6.2. Histamin-Überschuss / Histamin-Intoleranz

6.2.1. Entstehung von Histamin-Intoleranz

Sehr gute Darstellung zu Histaminintoleranz unter https://www.histaminintoleranz.ch/(15)

Histamin-Übergewicht kann verschieden Ursachen haben:

  • zu hohe Histaminaufnahme (Lebensmittel, Fischvergiftung)
  • zu geringen Histaminabbau (meist Diaminoxidase-Mangel)
  • Rauchen scheint den Histaminspiegel zu erhöhen(16)(17)(18)(19)(20)
    Histamin moderiert Reaktionen auf Zigarettenrauch.(21) Berichte, wonach Rauchen den Histaminspiegel verringert(22) oder unverändert lässt(23) sind dagegen die Ausnahme. Denkbar wäre allerdings, dass Rauchen die Reaktion auf Histamin erhöht.(24)(25)(26)(27)
  • Ursache kann weiter eine systemische Mastzellaktivierungserkrankung sein (MCAD, mast cell activation disease)
    Dabei produzieren krankhaft veränderte Mastzellen (Mastozyten, eine Immunzellenart zur Fremdkörperabwehr) Histamin und andere Botenstoffe (Mediatoren). Die Häufigkeit von MCAD wird zwischen 1 und 17 % geschätzt.(28)
    Sehr gute Darstellung zu MCAD unter https://www.mastzellaktivierung.info/(29)
    MCAD wirkt vornehmlich, aber nicht nur mittels Histamin.
    • Arten von MCAD:
      • Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS)
      • systemische Mastozytose (SM) (selten)
      • Mastzelleukämie (MCL) (selten)
    • Wirkmechanismen einer MCAD:(30)
      Prozentzahlen geben den Konsensus an, dass die genannten Mediatoren eine Rolle bei MCAD spielen.
      • Histamin
        • Kopfschmerzen
        • niedriger Blutdruck
        • Nesselsucht (rote Quaddeln, Urtikaria)
          • mit oder ohne Angioödem (schnell entstehende schmerzlose Schwellungen)
        • Juckreiz (Pruritus)
        • Durchfall
      • Prostaglandin-D2 (PGD2) (95%)
        • Schleimsekretion
        • verengte Luftwege (Bronchokonstriktion)
          • in Zusammenwirkung mit Thromboxan und PGF2α
        • Gefäßinstabilität (Erweiterung der Blutgefässe)
        • schlafinduzierend
        • Körpertemperatur senkend
        • mögliche Ursache für erblich bedingten Haarausfall bei Männern zusammen mit dem Steroidhormon Dihydrotestosteron (DHT)(31)
      • PAF2 (platelet-activating factor, Plättchenaktivierender Faktor) (90%)
        • Bauchkrämpfe
        • Lungenödem
        • Urtikaria
        • Bronchokonstriktion
        • Hypotonie
        • Herzrhythmusstörungen
      • Proinflammatorische Zytokine (80%)
        • lokale Entzündung
        • Ödembildung
        • Leukozytenmigration 80%
      • LTC4 und LTD4 (80%)
        • Schleimsekretion
        • Ödembildung
        • Gefäßinstabilität
      • Chemokine (70%)
        • akute Entzündung
        • Leukozytenrekrutierung
        • Leukozytenmigration
      • Tryptase (65%)
        • Endothelaktivierung mit nachfolgenden Entzündungsreaktionen
      • Leukotriene(32)
        • allergische Reaktionen
        • Entzündungsreaktionen

Ein überhöhter Histaminspiegel verursacht pseudoallergische Symptome. Diese sind individuell sehr unterschiedlich, so dass eine Diagnose anhand einer Symptomliste sehr schwierig ist.

6.2.2. Häufigkeit von Histamin-Intoleranz

Die Prävalenz beträgt 1 % der Bevölkerung. 80 % der betroffenen sind Frauen, 20 % Männer.
Jüngere Untersuchungen kommen zu höheren Prävalenzwerten.

6.2.3. Mögliche Symptome einer Histamin-Intoleranz

  • Haut
    • Hautrötung
    • Nesselsucht
    • Ekzeme
    • Juckreiz[7]
  • Kopf
    • Kopfschmerzen
    • Hitzegefühl
    • Migräne
    • Schwindel
  • Atemwege
    • verengte oder rinnende Nase
    • Atembeschwerden
    • Asthma bronchiale
    • Halsschmerzen
  • Verdauungssystem
    • Blähungen (Flatulenz)
    • Durchfall
    • Verstopfung
    • Übelkeit/Erbrechen
    • Bauchschmerzen
    • Magenstechen
    • Sodbrennen
  • Herz-/Kreislaufsystem
    • Blutdruckveränderungen
      • Bluthochdruck (Hypertonie)
      • niedriger Blutdruck (Hypotonie)
    • Herzrasen (Tachykardie)
    • Herzrhythmusstörungen
  • Urologie
    • Menstruationsbeschwerden (Dysmenorrhoe)
    • Blasenentzündung
    • Harnröhrenentzündung
    • Schleimhautreizungen der weiblichen Geschlechtsteile
  • Gewebe
    • Wassereinlagerungen (Ödeme)
    • Knochenmarködeme (KMÖ)
    • Gelenkschmerzen
  • Energiehaushalt
    • Erschöpfungszustände
    • Seekrankheit
    • Müdigkeit
    • Schlafstörungen
  • Geistige Symptome
    • Verwirrtheit
    • Nervosität
    • depressive Verstimmungen

6.2.4. Lebensmittel, die Histamin erhöhen

Lebensmittel können auf verschiedene Weise Histamin erhöhend wirken.

6.2.4.1. Wirkungsweisen der Histaminerhöhung
6.2.4.1.1. Histamin enthaltend

Lebensmittel, die Histamin enthalten, erhöhen den Histaminspiegel.

6.2.4.1.2. Histamin-Liberatoren

Manche Lebensmittel bewirken eine erhöhte Freisetzung von Histamin aus den Speichervesikeln.

6.2.4.1.3. DAO-Hemmung

Bestimmte Stoffe hemmen den Abbau von Histamin durch Diaminoxidase (DAO).

6.2.4.1.4. DAO-Abbau-Konkurrenten

Manche Lebensmittel enthalten Stoffe, die ebenfalls Diaminoxidase (DAO) zum Abbau benötigen, so dass diese entsprechend geringer zum Abbau von Histamin zur Verfügung steht.

6.2.4.1.5. Erhöhung der Darmdurchlässigkeit für Histamin

Stoffe, die die Permeabilität der Darmwand erhöhen, erhöhen dadurch zugleich die Aufnahme von Histamin.

6.2.4.2. Liste von Auslösern bei Histaminintoleranz und MCAD

Sehr gute Zusammenstellung von Auslösern einer MCAD bei https://www.mastzellaktivierung.info/(33)

Lebensmittel mit hohen Histaminwerten (1) listet Quade, Bailly, Bartling, Bliesener, Springer: Histamin-Unverträglichkeit.(34) Diese Darstellung betrifft nur die Lebensmittel mit hohem Histamingehalt, nicht z.B. Histamin-Liberatoren oder DAO-Abbau-Konkurrenten.

6.2.5. Behandlung einer Histamin-Intoleranz

Die Behandlung erster Wahl ist eine histaminarme Diät.

Häufig hilft bereits eine einmonatige streng histaminarme Diät, die die Histaminspeicher vollständig leert. Danach sei meist ein begrenzter Konsum von einzelnen histaminerhöhenden Lebensmittel möglich. Rauchen erhöht den Histaminspiegel erheblich und unterläuft dadurch die Histamindiät.(17)

Ergänzend kann das fehlende DAO-Enzym 15 bis 30 Minuten vor Mahlzeiten eingenommen werden. Eine DAO-Einnahme kann nur einzelne „Sünden“ ausgleichen, nicht aber eine Diät grundsätzlich vermeiden.

7. Histamin und AD(H)S

Es bestehen keine positiven Kenntnisse über eine Korrelation zwischen Histaminintoleranz und AD(H)S. NCBI / Pubmed fand unter „histamine intolerance adhd“ keinen einzigen Artikel.(35)

Eine frühere (ehemalige) Einnahme von Antihistaminika erhöhte bei Neurodermitis-Betroffenen die AD(H)S-Symptomatik.((Schmitt, Buske-Kirschbaum, Tesch, Trikojat, Stephan, Abraham, Bauer, Nemat, Plessow, Roessner (2018): Increased attention-deficit/hyperactivity symptoms in atopic dermatitis are associated with history of antihistamine use. Allergy. 2018 Mar;73(3):615-626. doi: 10.1111/all.13326.))

Bestimmte Polymorphismen von Genen, die den Histaminabbau steuern, könnten die Korrelation von AD(H)S und die Unverträglichkeit von Nahrungszusatzstoffen moderieren.(36)

7.1. Dopamin und AD(H)S

Tierstudien fanden eine Korrelation zwischen hohen Histaminspiegeln in der Substantia nigra und einem Abbau von dopaminergen Zellen, was einen verringerten Dopaminspiegel verursacht.(9) Bislang fand sich kein therapeutischer Nutzen von H3-Antagonisten (die den Histaminspiegel und den Dopaminspiegel erhöhen) auf Alzheimer oder AD(H)S.(14)

7.2. Hebanula, AD(H)S und Histamin

Frühkindliche Läsionen der Habula bewirken Verhaltens- und Hirnveränderungen, die denen bei AD(H)S ähneln.(37)

AD(H)S zeigt häufig Veränderungen im zirkadianen Rhythmus, Schlafstörungen und Zeitwahrnehmung.
Die Habenula

  • überträgt limbische Informationen in das Mittelhirn-Monoaminsystem
    • ist dadurch an der Regulierung der Monoaminfreisetzung in den Zielhirnarealen wie dem Striatum beteiligt ist, wo ein Teil der biologischen Substrate die Zeitwahrnehmung verarbeitet.
  • ist Teil des zirkadianen Rhythmusnetzwerks und an der Schlafregulierung beteiligt

Histamin H3-Rezeptor-Antagonisten beheben diese Symptome.(38)

Atomoxetin scheint die Histaminsynthese zu erhöhen.(39)

Zuletzt aktualisiert am 12.10.2019 um 03:12 Uhr


15.)
29.)
35.)
Abruf 11.09.2019 - (Position im Text: 1)