Orexin A / B (andere Bezeichnung: Hypocretin-1/-2) sind Neuropeptid-Hormone.⁽¹⁾Dustrude, Caliman, Bernabe, Fitz, Grafe, Bhatnagar, Bonaventure, Johnson, Molosh, Shekhar (2018): Orexin Depolarizes Central Amygdala Neurons via Orexin Receptor 1, Phospholipase C and Sodium-Calcium Exchanger and Modulates Conditioned Fear. Front Neurosci. 2018 Dec 18;12:934. doi: 10.3389/fnins.2018.00934. eCollection 2018.

1. Bildung von Orexin

• Bildung im Hypothalamus (erste Stufe der HPA-Achse)
  • im posterioren lateralen Teil des Hypothalamus⁽²⁾Li, Hu, de Lecea (2014): The hypocretins/orexins: integrators of multiple physiological functions. Br J Pharmacol. 2014 Jan;171(2):332-50. doi: 10.1111/bph.12415.
• Vornehmlich phasische Produktion⁽³⁾Mileykovskiy, Kiyashchenko, Siegel (2005): Behavioral correlates of activity in identified hypocretin/orexin neurons. Neuron. 2005 Jun 2;46(5):787-98.

2. Bindung von Orexin

• Orexin-A
  • bindet an beide Orexin-Rezeptoren mit gleicher Affinität.⁽⁴⁾Flores, Valls-Comamala, Costa, Saravia, Maldonado, Berrendero (2014): The hypocretin/orexin system mediates the extinction of fear memories. Neuropsychopharmacology. 2014 Nov;39(12):2732-41. doi: 10.1038/npp.2014.146.
• Orexin B
  • bindet an Orexin-B-Rezeptoren mit der 10-fachen Affinität wie an Orexin-A-Rezeptoren.⁽⁵⁾Flores, Valls-Comamala, Costa, Saravia, Maldonado, Berrendero (2014): The hypocretin/orexin system mediates the extinction of fear memories. Neuropsychopharmacology. 2014 Nov;39(12):2732-41. doi: 10.1038/npp.2014.146.
  • Dieses Modell erinnert an die Bindung von Cortisol an MR und GR. Cortisol bindet 10 mal stärker an MR, so dass nur bei einem extrem hohen Cortisolspiegel (bei akutem Stress) auch die GR adressiert werden.
• Antagonisten
  • SB-334867 ist ein selektiver Orexin-A-Antagonist⁽⁶⁾Flores, Valls-Comamala, Costa, Saravia, Maldonado, Berrendero (2014): The hypocretin/orexin system mediates the extinction of fear memories. Neuropsychopharmacology. 2014 Nov;39(12):2732-41. doi: 10.1038/npp.2014.146.
  • Suvorexant-A ist ein dualer Orexin A und Orexin B-Antagonist⁽⁷⁾Winrow, Gotter, Cox, Doran, Tannenbaum, Breslin, Garson, Fox, Harrell, Stevens, Reiss, Cui, Coleman, Renger (2011): Promotion of sleep by suvorexant-a novel dual orexin receptor antagonist. J Neurogenet. 2011 Mar;25(1-2):52-61. doi: 10.3109/01677063.2011.566953. Epub 2011 Apr 8.
  • Compound 9, 1-(2,4-dibromo-phenyl)-3-(.(4S,5S)-2,2-dimethyl-4-phenyl-[1,3]dioxan-5-yl)-urea ist ein selektiver Orexin B-Antagonist⁽⁸⁾McAtee, Sutton, Rudolph, Li, Aluisio, Phuong, Dvorak, Lovenberg, Carruthers, Jones (2004): Novel substituted 4-phenyl-[1,3]dioxanes: potent and selective orexin receptor 2 (OX(2)R) antagonists. Bioorg Med Chem Lett. 2004 Aug 16;14(16):4225-9.
  • TCSOX229 ist ein selektiver Orexin B-Antagonist⁽⁹⁾Flores, Valls-Comamala, Costa, Saravia, Maldonado, Berrendero (2014): The hypocretin/orexin system mediates the extinction of fear memories. Neuropsychopharmacology. 2014 Nov;39(12):2732-41. doi: 10.1038/npp.2014.146.

3. Wirkungen/Einflüsse von Orexin

• Energiestoffwechsel
  • Essverhalten
  • Gewicht
    • Rezeptorenmangel bei fetteren Ratten
    • Gewichtszunahme bei direkter Gabe ins Gehirn
• Schlafrhythmus
  • Mangel: Narkolepsie⁽¹⁰⁾Grossberg (2011): Warum Krankheiten schlapp machen
  • Mäuse mit einer Orexin-A- und Orexin-B-Rezeptorblockade und ebenso Mäuse mit einer Orexin-B-Rezeptor-Blockade zeigen ein normales Schlafverhalten, das allerdings bei Störungen deutlich anfälliger ist.⁽¹¹⁾Mochizuki, Arrigoni, Marcus, Clark, Yamamoto, Honer, Borroni, Lowell, Elmquist, Scammell (2011): Orexin receptor 2 expression in the posterior hypothalamus rescues sleepiness in narcoleptic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 15;108(11):4471-6. doi: 10.1073/pnas.1012456108.
• Autonomes Nervensystem
• Flüssigkeitshaushalt
• Vorhandensein: Erhöhung der Körpertemperatur
• Aufmerksamkeit
  • Vorhandensein: erhöhte Aufmerksamkeit
  • Vorhandensein: Wachheit
• Aktivität und Antrieb⁽¹²⁾Grossberg, Zhu, Leinninger, Levasseur, Braun, Myers, Marks (2011): Inflammation-Induced Lethargy Is Mediated by Suppression of Orexin Neuron Activity; Journal of Neuroscience 3 August 2011, 31 (31) 11376-11386; DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2311-11.2011
  • Mangel: Hypoaktivität
    • Orexin-Antagonisten verringern Stimulantien-induzierte motorische Hyperaktivität⁽¹³⁾Gentile, Simmons, Watson, Connelly, Brailoiu, Zhang, Muschamp (2018): Effects of Suvorexant, a Dual Orexin/Hypocretin Receptor Antagonist, on Impulsive Behavior Associated with Cocaine. Neuropsychopharmacology. 2018 Apr;43(5):1001-1009. doi: 10.1038/npp.2017.158.
  • Vorhandensein: erhöhter Antrieb
• Angst
  • Orexin ist essentiell bei der Verankerung von Angsterfahrungen⁽¹⁴⁾Flores, Valls-Comamala, Costa, Saravia, Maldonado, Berrendero (2014): The hypocretin/orexin system mediates the extinction of fear memories. Neuropsychopharmacology. 2014 Nov;39(12):2732-41. doi: 10.1038/npp.2014.146.
  • Orexin A-Rezeptoren befinden sich unter anderem in der Amygdala und sind dort, anders als Orexin B-Rezeptoren, in die Angstregulation eingebunden. Orexin A-Rezeptor-Antagonisten verringern konditionierte Angst⁽¹⁵⁾Dustrude, Caliman, Bernabe, Fitz, Grafe, Bhatnagar, Bonaventure, Johnson, Molosh, Shekhar (2018): Orexin Depolarizes Central Amygdala Neurons via Orexin Receptor 1, Phospholipase C and Sodium-Calcium Exchanger and Modulates Conditioned Fear. Front Neurosci. 2018 Dec 18;12:934. doi: 10.3389/fnins.2018.00934. eCollection 2018.
  • Orexin A-Antagonisten in der Amygdala (nicht aber im PFC oder dorsalen Hippocampus) verringern Angst,⁽¹⁶⁾Flores, Valls-Comamala, Costa, Saravia, Maldonado, Berrendero (2014): The hypocretin/orexin system mediates the extinction of fear memories. Neuropsychopharmacology. 2014 Nov;39(12):2732-41. doi: 10.1038/npp.2014.146.
  • Orexin-B-Antagonisten verringern ebenfalls Angst, jedoch geringer.⁽¹⁷⁾Flores, Valls-Comamala, Costa, Saravia, Maldonado, Berrendero (2014): The hypocretin/orexin system mediates the extinction of fear memories. Neuropsychopharmacology. 2014 Nov;39(12):2732-41. doi: 10.1038/npp.2014.146.
• Glutamat
  • Orexin A-Rezeptoren modulieren den Ausstoss von Glutamat⁽¹⁸⁾Dustrude, Caliman, Bernabe, Fitz, Grafe, Bhatnagar, Bonaventure, Johnson, Molosh, Shekhar (2018): Orexin Depolarizes Central Amygdala Neurons via Orexin Receptor 1, Phospholipase C and Sodium-Calcium Exchanger and Modulates Conditioned Fear. Front Neurosci. 2018 Dec 18;12:934. doi: 10.3389/fnins.2018.00934. eCollection 2018.
  • Adressierung des Vesicularen Glutamat Transporters VGLUT2 und in geringerem Maße VGLUT2 ⁽¹⁹⁾Rosin, Weston, Sevigny, Stornetta, Guyenet (2003): Hypothalamic orexin (hypocretin) neurons express vesicular glutamate transporters VGLUT1 or VGLUT2. J Comp Neurol. 2003 Oct 27;465(4):593-603.
• GABA
  • keine GABAerge Adressierung durch Orexin⁽²⁰⁾Rosin, Weston, Sevigny, Stornetta, Guyenet (2003): Hypothalamic orexin (hypocretin) neurons express vesicular glutamate transporters VGLUT1 or VGLUT2. J Comp Neurol. 2003 Oct 27;465(4):593-603.

4. Einfluss auf ADHS/ADS:

Bei ADS fand eine Untersuchung einen signifikant geringeren basalen Orexin A-Spiegel als beim ADHS-Subtyp / Mischtyp und bei Nichtbetroffenen.⁽²¹⁾Baykal, Albayrak, Durankuş, Güzel, Abbak, Potas, Beyazyüz, Karabekiroğlu, Donma (2019): Decreased serum orexin A levels in drug-naive children with attention deficit and hyperactivity disorder. Neurol Sci. 2019 Jan 7. doi: 10.1007/s10072-018-3692-8. n = 96