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Effektstärke verschiedener ADHS-Behandlungsformen

Inhaltsverzeichnis

Effektstärke verschiedener ADHS-Behandlungsformen

Die Effektstärke einer Behandlung ist der Wert, um den sich die Symptomatik verbessert.

Die Größenordnung der gefundenen Effektstärken wird anhand von Standardkriterien beschrieben.1
Ein Maß, in dem Effektstärke gemessen wird, ist SMD (standardisierte mittlere Differenz, Cohen’s d): klein = 0,20, mittel = 0,50, groß = 0,80.
Ein “kleiner” Effekt ist in der Regel bei einem Individuum schwer zu beobachten, kann aber für die öffentliche Gesundheit sehr wichtig sein, wenn es sich um eine allgemeine Exposition handelt, die viele Individuen betrifft.
Ein “mittlerer” / “mäßiger” Effekt sollte für einen aufmerksamen Beobachter wahrnehmbar sein. Ab 0,5 klinischer Nutzen.
Ein “großer” / “starker” Effekt.

Die höchste Wirkung bei der Behandlung von ADHS zeigen Medikamente (vor allem Stimulanzien).
ADHS-Medikamente haben innerhalb der psychiatrischen Medikamente eine Sonderstellung. Im Vergleich zur üblichen Effektstärke von psychiatrischen Medikamenten ist die Effektstärke von Stimulanzien bei ADHS außergewöhnlich hoch (AMP (SMD ca. 1,0 bis 1,5) und MPH (ca. 0,8 bis 1,1)).23. Es sind die höchsten Effektstärken, die für psychiatrische Medikamente gefunden wurden.4 Die durchschnittliche Effektstärke von Psychopharmaka beträgt 0,49 (SMD).5
Verhaltenstherapie allein ist bei Weitem nicht so wirksam wie Medikamente allein, mit einer Effektstärke von 0,32 bis 0,346
Eine Kombination von Medikamenten und intensiver Verhaltenstherapie schnitt in der MTA-Studie an n = 579 Kindern zwischen 7 und 9 Jahren nicht signifikant besser ab als Medikamente allein.78 Bei impulsiv-aggressiver Symptomatik und emotionalen Störungen waren Medikamente und Verhaltenstherapie gleich wirkungsvoll.9 Eine jüngere umfangreiche Metastudie von 190 Untersuchungen mit 26.114 Teilnehmern mit ADHS-HI kam zu vergleichbaren Ergebnissen.10

Es wird berichtet, dass Medikamente während einer Psychotherapie die Lernwirksamkeit der Psychotherapie erhöhen.11 Nach unserem Verständnis stellen sie in vielen Fällen überhaupt erst die Therapiefähigkeit her, da Stimulanzien das Dopamindefizit beseitigen und damit die zur Lernfähigkeit erforderliche neurotrophe Wirkung des Dopamins, die Plastizität des Gehirns zu unterstützen, wiederherstellen. Neurophysiologische Korrelate von Lernproblemen bei ADHS

Medikamente wirken bei ADHS nur so lange, wie sie gegeben werden. Psychotherapie, Umfeldintervention und Psychoedukation haben dagegen langfristige Wirkung und wirken über ihre konkrete Anwendung hinaus.

Die in diesem Beitrag genannten Effektstärken12 und SMD-Werte (Standard mean difference)13 sind nicht unmittelbar miteinander vergleichbar, zumal sie meist nach unterschiedlichen Methoden ermittelt wurden. Gleichwohl geben die Daten ein ungefähres Bild zum Vergleich der Wirksamkeit.

1. Wirksamkeitsstärke der Behandlungsmethoden

Die verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten haben unterschiedliche Wirksamkeit.
Je höher der Wert, desto effektiver verbessert die Behandlung die ADHS-Symptome.

1.1. Vergleich nach Effektstärke (SMD)

Wirkung nur während der Medikamenteneinnahme.

SMD (standardisierte mittlere Differenz, Cohen’s d) ist eines der Maße, in dem Effektstärke gemessen werden kann: klein = 0,20, mittel = 0,50, groß = 0,80.
SMD 0,2: NNT = 8,9314
SMD 0,3: der Wert der Durchschnittsperson in der Experimentalgruppe ist größer als der Wert von 62 % der Personen der Kontrollgruppe15
SMD 0,5: bei 69 % größer als in Kontrollgruppe; NNT = 3,6214
SMD 0,6: bei 73 % größer
SMD 0,75: bei 77 % größer
SMD 0,8: NNT = 2,3414
SMD 1,0: rund 70 % ige Wahrscheinlichkeit eines Behandlungsnutzens16
SMD 2,0: knapp 90 % ige Wahrscheinlichkeit eines Behandlungsnutzens16

SMD wird berechnet als Mittelwert der Wirkstoffgruppe minus Mittelwert der Vergleichsgruppe, wobei das Ergebnis durch die gepoolte Standardabweichung der Gruppen geteilt wird. SMD ist also ein Maß der Effektgröße, das Mittelwertunterschiede zwischen zwei Gruppen mit gleichen Gruppengrößen und gleichen Gruppenvarianzen abbildet. Gemessen wird der Effekt im Vergleich zu einer Vergleichsmaßnahme (in der Regel Placebo). Daher misst SMD nicht die gesamte Verbesserung, sondern um wie viel die Verbesserung größer war als beim Wettbewerber (idR Placebo). Sofern wir keine andere Angabe machen, ist die Effektstärke nach SMD gegenüber Placebo gemeint,

Die Effektstärke über alle Medikamente bei ADHS insgesamt wurde mit 0,45 berichtet.17

1.1.1. Medikamentöse Behandlung nach Effektstärke

1.1.1.1. Stimulanzien: 1 bis 1,5

Die Effektstärke von Stimulanzien wurde um 0,44 stärker als Nichtstimulanzien berichtet (Expertenrating).17

1.1.1.1.1. Amphetaminmedikamente: 1,1 bis 1,5
  • Amphetaminmedikamente altersunabhängig

    • Amphetaminmedikamente insgesamt:
      • 1,118
      • 1,04
      • 0,8 bis 1,519
      • 0,90 in der Expertenbeurteilung20 als Update einer früheren Metastudie mit damals 0,7221
    • nach Symptomen:
      • bei Unaufmerksamkeit: 1,5 (Lisdexamfetamin-Medikamente, allerdings nur eine Untersuchung)18
      • bei Hyperaktivität: ca. 1,2 (Amphetaminmedikamente insgesamt)18
    • nach Wirkstoff
      • Lisdexamfetamin (Elvanse)
        • 1,5222
        • 1,0620
        • 0,8923 Bei MPH-Nonrespondern wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie mit n = 200 Probanden Lisdexamfetamin und Atomoxetin verglichen. Lisdexamfetamin wirkte in 2 von 6 Kategorien und in der Gesamtbeurteilung signifikant besser als Atomoxetin. In Bezug auf Lernen und Schule war Lisdexamfetamin um 0,19 SMD besser als Atomoxetin.24
      • d-Amphetamin unretardiert 1,2422 (z.B. Attentin)
      • d-Amphetamin retardiert 1,1322 (nicht: Lisdexamfetamin)
      • Gemischte Amphetaminsalze unretardiert
        • 1,3422 0,6423
        • 0,8020
        • In einer Metastudie aus der Zeit bevor es Lisdexamfetamin gab, wies Adderall die beste Effektstärke auf, deutlich besser als Methylphenidat.25
      • Gemischte Amphetaminsalze retardiert (z.B. Adderall XR; Mischung von Dexamphetamin und Levoamphetamin im Verhältnis 3:1)
  • Kinder und Jugendliche:

    • 1,0226
    • Gemischte Amphetaminsalze (Adderall): 0,8527
    • Adderall XR: 0,9 bis 1,228
    • Amphetamin Suspension mit verlängerter Freisetzung: 0,8 / 0,5 bis 0,8 für bis zu 13 Stunden29
  • Erwachsene:

    • 0,7926 was sich mit weiteren Veröffentlichungen deckt3031 Amphetaminmedikamente haben bei Erwachsenen mit ADHS eine NNT von 1,6.19
    • Lisdexamfetamin:
      • 1,07 bei europäischen Erwachsenen (Lisdexamfetamin-Medikamente; Metastudie aus 22 Untersuchungen)32
      • 0,9733
      • 0,534
  • Gemischte Amphetaminsalze: 0,7527

  • auf Emotionale Dysregulation ca. 0,41 (Stimulanzien und ATX), im Vergleich zu 0,8 auf ADHS-Symptome insgesamt35

1.1.1.1.2. Methylphenidat: 0,9 bis 1,1
  • Methylphenidat altersunabhängig

    • MPH insgesamt:
      • 0,936
      • ca. 0,84, 0,7318
      • 0,523, nach weniger belastbarer Quelle 1,3 bis 1,6937
    • nach Symptomen:
      • Unaufmerksamkeit
        • ca. 0,818
        • 0,42 Daueraufmerksamkeit (Metastudy, k = 29, n = 956)38
      • Hyperaktivität: im Schnitt ca. 1,018
      • Inhibition 0,40 (k = 25, n = 775)38 * Methylphenidat mit Sofortwirkung (unretardiert)
      • Arbeitsgedächtnis 0,24 (k = 13, n = 559)38
      • emotionale Dysregulation: 0,3439
    • Methylphenidat mit Sofortwirkung (unretardiert)
      • 0,9222
      • Ritalin, MPH Hexal: 1,0140
    • Methylphenidat retardiert: 1,0840
      • Concerta: 1,3540
      • Medikinet retard: 0,9540
      • Equasym: 1,0940
  • Kinder und Jugendliche: 0,7826 bis 0,7441

    • Concerta:
      • Kinder und Jugendliche: 1,028
    • Equasym retard:
      • Kinder und Jugendliche: 0,6 bis 1,828
    • Medikinet retard:
      • insgesamt:
        • OROS-MPH 0,922
        • MPH-MR 0,8522
      • Kinder und Jugendliche: 0,9 bis 1,028
      • Ritalin LA:
        • MPH-LA 0,9522
        • Kinder und Jugendliche: 1,028
        • Erwachsene: 0,4926, 0,3434
      • d-MPH: 0,7622

Erwachsene:

  • 0,49 für MPH insgesamt (insgesamt meint: ohne Differenzierung zwischen unretardiert und retardiert)42
  • 0,58 für unretardiertes MPH, fand eine Metatudie von k = 18 RCT bei n = 2.045 Erwachsenen43
    • Dosishöhe
      • 0,58 bei durchschnittlicher Dosis von 57,4 mg/Tag
      • je Erhöhung von 10 mg/Dosis ergab sich eine Erhöhung der Effektstärke um 0,12
    • Dosierungsregime
      • 0,40 feste Dosen
      • 0,53 variable Dosierung
  • OROS-MPH
  • Emotionale Dysregulation:
    • 0,41 (Stimulanzien und ATX), im Vergleich zu 0,8 auf ADHS-Symptome insgesamt35
    • 0,34 für MPH (ohne Differenzierung zwischen unretardiert und retardiert)42

Metastudien zum Vergleich MPH mit Atomoxetin:
Im Vergleich zu Atomoxetin erwies sich MPH in der Gesamtheit seiner Medikationsformen als kaum überlegen (0,0745 bis 0,094647.). In Bezug auf Unaufmerksamkeit war MPH insgesamt minimal überlegen (0,1345.).
OROS-MPH erwies sich jedoch um 0,3147 bis 0,3246 wirksamer als Atomoxetin.
Die Responderrate von MPH war um 14 % höher.45

1.1.1.1.3. Mazindol: 1,09

Mazindol, eine wach machende Substanz mit stimulierenden Eigenschaften, zeigte eine hohe Effektstärke von 1,09 auf ADHS-Kernsymptome bei Erwachsenen mit ADHS.4

Zur Bestätigung sollten weitere Studien hierzu abgewartet werden.

1.1.1.2. Nichtstimulanzien gesamt (Metaanalyse) 0,71

Nichtstimulanzien gesamt (Metaanalyse) 0,7148
Die Effektstärke von Stimulanzien wurde um 0,44 stärker als Nichtstimulanzien berichtet (Expertenrating).17

1.1.1.2.1. Guanfacin: 0,67 bis 0,8

Guanfacin hat als Monotherapie eine Effektstärke von 0,67 bis 0,8.
Eine Kombination von MPH mit Guanfacin wirkt besser als MPH alleine.

  • insgesamt: 0,822
  • Kinder und Jugendliche: 0,6726, 0,7649

Eine Studie fand eine verbesserte Wirkung von Guanfacin + MPH als Guanfacin oder MPH allein:50

  • Guanfacin allein (bei 68 % der Betroffenen eine Symptomreduzierung um mindestens 50 %)
  • Methylphenidat allein (bei 81 % der Betroffenen eine Symptomreduzierung um mindestens 50 %)
  • Kombinationsmedikation aus MPH und Guanfacin (bei 91 % der Betroffenen eine Symptomreduzierung um mindestens 50 %)
1.1.1.2.2. Atomoxetin: 0,66
  • Atomoxetin altersunabhängig:: 0,6322

  • Kinder und Jugendliche:

  • Erwachsene:

  • Atomoxetin 0,6827

  • Atomoxetin hat in Bezug auf Aufmerksamkeitsprobleme bei ADHS eine NNT von 519

  • Emotionale Dysregulation ca. 0,41 (Stimulanzien und ATX), im Vergleich zu 0,8 auf ADHS-Symptome insgesamt35

1.1.1.2.3. Centanafadin: 0,6

Herstellerangabe 0,6.34
Hier sind unabhängige Studien abzuwarten.

1.1.1.2.4. Dasotralin: 0,48

Eine 6-wöchige RCT mit 342 Kindern im Alter von 6–12 Jahren fand eine Effektstärke von 0,48 bei 4 mg/Tag. 2 mg/Tag waren nahezu wirkungslos.51 34

1.1.1.2.5. Viloxazin: 0,46 bis 0,63

Die Effektstärke von Viloxazin wurde in verschiedenen Studien mit zwischen 0,46 bis 0,63 ermittelt.4

1.1.1.2.6. Bupropion: 0,22 bis 0,96
  • Bupropion altersunabhängig: 0,2222
  • Kinder und Jugendliche: 0,9626
  • Erwachsene: 0,4626
1.1.1.2.7. Modafinil: 0,08 bis 0,65
  • Modafinil altersunabhängig: 0,6527, 0,5222, insgesamt 0,0823
  • Kinder und Jugendliche: 0,6226
  • Erwachsene: minus 0,16 (Verschlechterung)26
1.1.1.2.8. Clonidin: 0,03 bis 0,71
  • insgesamt: 0,0322
  • Kinder und Jugendliche: 0,7126
1.1.1.2.9. Cannabidiol, CBD: 0,83

Zu CBD gibt es nur eine kleine RCT mit n = 30 Probanden. Diese fand eine Effektstärke von 0,83.5253

1.1.1.2.10. SGA (zweite Generation von Antipsychotika) auf Hyperaktivität bei ASS

Eine Metastudie untersuchte die Effektstärke der zweiten Generation von Antipsychotika im Vergleich zu Stimulanzien auf das ADHS-Symptom der Hyperaktivität bei Kindern mit ASS:54
0,66 Stimulanzien
0,59 SGA

1.1.2. Wirksamkeit von nichtmedikamentösen Therapieformen bei ADHS nach Effektstärke

Wirksamkeit angegeben in Effektstärke (SMD). Höhere Werte sind besser.

1.1.2.1. Sport (Ausdauertraining): ca. 0,77 (0,62 bis 0,93)

Studien

  • Eine Aerobic-Gruppensportprogramm bewirkte bei Teilnehmern mit unterschiedlichen Störungsbildern Verbesserungen gegenüber der passiven Kontrollgruppe in Bezug auf:55
    • globale ADHS-Symptomschwere: 0,77
    • Depression; 0,68
    • Angst: 0,87
    • Schlafqualität: 0,88

Metastudien

  • 0,93 nach einer Metauntersuchung von 5 Studien mit insgesamt 144 Probanden56 Bedauerlicherweise erfolgte kein Vergleich zur Effektstärke von Medikation.
  • 0,65 für Ausdauertraining bei Kindern mit ADHS:57
    • Aufmerksamkeit: 0,84
    • Angstsymptome: 0,66
    • Exekutivfunktionen: 0,58
    • Sozialstörungen: 0,59
    • Hyperaktivität: 0,56
    • Impulsivität: 0,56
  • 0,62 Cochrane-Metaanalyse von k = 35 Studien mit n = 1.356 Probanden über die Wirkung von Sporttraining auf Depression
    • Langzeitwirkung: 0,33
    • 0,18 bei Begrenzung auf die Studien mit einer hohen Verblindung. Die vergleichenden Studien zur Effektstärke von Psychotherapie (k = 7 Studien, n = 189) oder zu Medikamenten (k = 4 Studien, n = 300) fanden jeweils eine identische SMD von Ausdauertraining.58
  • Metastudie von k = 23 Studien mit n = 535:59
    • Unaufmerksamkeit: 0,604 bis 0,715
    • Hyperaktivität/Impulsivität: 0,676
    • emotionale Probleme: 0,416
    • Verhaltensauffälligkeiten: 0,347
  • Metastudie von k = 15 RCT mit n = 734 Probanden:60
    • Unaufmerksamkeit: 0,60
    • Exekutivfunktionen: 1,22
    • motorische Fähigkeiten: 0,67
    • Hyperaktivität: 0,06
    • Depression: 0,72 (nicht signifikant)
    • soziale Probleme: 0,27 (nicht signifikant)
    • aggressives Verhalten: 0,24 (nicht signifikant).

Übersichtsarbeiten
Eine Übersichtsarbeit analysierte 37 Metastudien mit 106 Studien und fand als Hedges g:61
* Unaufmerksamkeit: 0,92
* Impulskontrolle: 0,82
* kognitive Flexibilität: 0,52

Die Beweise für die Wirksamkeit von Bewegung auf emotionale, soziale und Arbeitsgedächtnisleistungen waren schwach, und auf Hyperaktivität und Verhaltensfunktionen nicht signifikant.

1.1.2.2. Achtsamkeitsbasierte Verhaltenstherapie (MBCT)

ADHS-Betroffene, die zusätzlich mit MBCT (Mindfullness based cognitive therapy, eine achtsamkeitsbasierte Verhaltenstherapie) behandelt wurden, wiesen eine signifikant größere Verringerung der ADHS-Symptome auf [M-Differenz = -3,44 (-5,75, -1,11), p = 0,004, d = 0,41]. Dieser Effekt wurde bis zum 6-Monats-Follow-up beibehalten. Von den zusätzlich mit MBCT Behandelten zeigten 27 % eine Verringerung der ADHS-HI-Symptome um 30 % (p = 0,001), gegenüber lediglich 4 % der nicht zusätzlich mit MBCT behandelten ADHS-Betroffenen.62
Die Wirkung blieb weitgehend auch nach Therapieende bestehen.

1.1.2.3. Kognitive Verhaltenstherapie: 0,5 (0,3 bis 0,85)

Kognitive Verhaltenstherapie (CBT)

  • Wirkung bleibt nach Therapieende weitgehend bestehen
  • Dauer bis Wirkungseintritt sehr lange

Studien:

  • CBT ohne gleichzeitige Medikation:

Metastudien:
* 0,70 nach einer Metauntersuchung von k = 3 Studien mit insgesamt n = 107 Probanden75

  • 0,79 im Vergleich zu Wartelisten in k = 4 Studien mit n = 160 Probanden76
  • 0,43 im Vergleich zu aktiven Kontrollgruppen (z.B. Psychoedukation, progressive Muskelentspannung, Ermutigung) in k = 3 Studien mit n = 191 Probanden77

Eine umfangreiche Metastudie von k = 190 Untersuchungen mit n = 26.114 Teilnehmern mit ADHS-HI fand, dass Stimulanzien wirksamer waren als Verhaltenstherapie, kognitives Training oder Nicht-Stimulanzien. Stimulanzien in Kombination mit Verhaltenstherapie schien am wirksamsten zu sein.78 Siehe hierzu unten unter Wirkstärke nach OR.

1.1.2.4. Neurofeedback: 0,29 bis 1,2

Studien ohne Begrenzung auf verblindete Beobachtung:

  • 0,49 bis 0,68 nach nur 30 Sitzungen37
  • 0,67980

Studien mit Begrenzung auf verblindete Beobachtung nach Sonuga-Barke et al (2013):85

Metastudien:

  • 0,29 bei Begrenzung auf die verblindeten Studien, 0,59 auch mit unverblindeten Studien85
  • 0,61 nach einer Metauntersuchung von k = 6 Studien mit insgesamt n = 203 Probanden87 Bedauerlicherweise erfolgte kein Vergleich zur Effektstärke von Medikation.

Nach Symptomen:

  • auf Aufmerksamkeit: 0,8 bis 1,2
    • 0,64 direkt nach der Behandlung im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen (MPH dagegen 1,08)88
    • 0,80 beim Follow-Up nach 2 bis 12 Monaten (MPH dagegen 1,06)88
    • 0,889
    • nach 40 Sitzungen: 1,290
  • auf Hyperaktivität/Impulsivität: 0,5 bis 0,61
    • 0,50 direkt nach Behandlung im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen88
    • 0,61 beim Follow-Up nach 2 bis 12 Monaten88
    • 0,39 nach 20 Sitzungen; durch höhere Sitzungsanzahl nicht weiter verbesserbar90
  • auf Impulsivität: 0,68
    • nach 20 Sitzungen: 0,790
    • durch höhere Sitzungsanzahl nicht weiter verbesserbar

Im Vergleich:

  • Neurofeedback ist nicht so effektiv wie MPH.91
    • MPH zeigte in einer Studie eine Symptomverbesserung von 46,9 % (SMD 2,03), während Neurofeedback eine Symptomverbesserung von 26,7 % (SMD 0,89) bewirkte.92
  • Wirkung bleibt nach Therapieende meist vollständig bestehen
1.1.2.5. Elterntraining 0,59 (0,31 bis 0,86)

Eine einzelne Untersuchung eines bestimmten Trainings für Eltern von Kindern mit ADHS fand eine Verbesserung des problematischen Verhaltens der Kinder von

  • 0,86 für Elterntraining in der Gruppe93
  • 0,6 bis 0,7.94 Da die Datenerhebung durch Elternfragebögen erfolgte, dürfte mit einem erheblichen Bias in Richtung erhöhter Werte zu rechnen sein.
  • 0,42 bis 0,5395
  • 0,40 bei ADHS96
  • 0,36 bei externalisierenden Symptomen96
  • 0,31, n = 4 Studien97 wobei allerdings zugleich Antidepressiva eine Effektstärke von 0,85, Stimulanzien eine Effektstärke von 0,35 und multimodaler Behandlung eine Effektstärke von 0,28 zugeschrieben wurde, was Fragen hinsichtlich der Belastbarkeit der Daten aufwirft.
1.1.2.6. Repetitive Transkranielle Magnetstimulation (rTMS) 0,54

Verbesserung der kognitiven Funktionen: 0,54 im Vergleich zu Kontrollen.98

Eine Meta-Analyse von k = 6 RCT mit n = 169 Teilnehmern zeigte als Effektstärke für rTMS im Vergleich zu Scheinbehandlung:99 (bei allerdings fehlender statistischer Signifikanz für eine Überlegenheit der Behandlung des rechten PFC)

  • auf ADHS-Gesamtsymptome
    • 0,49 Behandlung rechter PFC
    • 0,24 Gesamtgruppe (Behandlung linker oder rechter PFC)
    • 0,01 Behandlung linker PFC
  • auf Einzelsymptome
    • 0,76 Unaufmerksamkeit
    • 0,43 Impulsivität
    • 0,0 Hyperaktivität
    • 0,0 Depression
1.1.2.7. Kognitives Selbstregulationstraining 0,54
  • außerschulisch 0,58, n = 5 Studien97 wobei allerdings zugleich Antidepressiva eine Effektstärke von 0,85, Stimulanzien eine Effektstärke von 0,35 und multimodaler Behandlung eine Effektstärke von 0,28 zugeschrieben wurde. Diese Zahlen decken sich in keiner Weise mit der klinischen Evidenz, was Fragen hinsichtlich der Belastbarkeit der Daten aufwirft.
  • schulisch 0,49, n = 2 Studien97 wobei allerdings zugleich Antidepressiva eine Effektstärke von 0,85, Stimulanzien eine Effektstärke von 0,35 und multimodaler Behandlung eine Effektstärke von 0,28 zugeschrieben wurde. Diese Zahlen decken sich in keiner Weise mit der klinischen Evidenz, was Fragen hinsichtlich der Belastbarkeit der Daten aufwirft.
1.1.2.8. Verhaltenstraining 0,54
  • außerschulisch 0,29, n = 1 Studie97 wobei allerdings zugleich Antidepressiva eine Effektstärke von 0,85, Stimulanzien eine Effektstärke von 0,35 und multimodaler Behandlung eine Effektstärke von 0,28 zugeschrieben wurde, was Fragen hinsichtlich der Belastbarkeit der Daten aufwirft.
  • schulisch 0,50, n = 3 Studien97 wobei allerdings zugleich Antidepressiva eine Effektstärke von 0,85, Stimulanzien eine Effektstärke von 0,35 und multimodaler Behandlung eine Effektstärke von 0,28 zugeschrieben wurde, was Fragen hinsichtlich der Belastbarkeit der Daten aufwirft.
1.1.2.9. Nahrungsmitteldiäten: 0,51

Wirkung nur während fehlerfreier Diäteinhaltung.
Hohe Werte unter Testbedingungen erreichbar, wenn Nahrungsmittelunverträglichkeit vorliegt.
Eine Eliminationsdiät stellt in der Eliminationsphase sehr hohe Anforderungen an die Compliance und ist als Behandlungsform ein sehr schwerer Eingriff in die Lebensführung mit hohen Fehlermöglichkeiten im täglichen Leben. Für Kinder ist dies kaum umsetzbar und mit erheblichen sozialen Folgen behaftet.

Studien:

  • Oligoantigene Diät:
  • Vermeidung bekannter Antigene
  • Eliminationsdiät

Metaanalysen von Diätinterventionen:

  • 0,51 bis 0,8108
  • 0,51 (0,2 bis 1,9) bei Verwertung nur der verblindeten Studien; 1,48 (0,2 bis 5,13) bei Einbeziehung aller Studien85

Es gibt Hinweise, dass eine Eliminationsdiät nur bei bestimmten Betroffenen anschlägt (“Subgruppe”).109
Naturgemäß kann eine Elimination von Nahrungsmitteln nur dann eine Verbesserung bewirken, wenn eine Nahrungsmittelunverträglichkeit besteht.

1.1.2.10. Kognitives Training 0,216 bis 0,45
  • 0,45 nach einer Metauntersuchung von 4 Studien mit insgesamt 159 Probanden.110 Bedauerlicherweise erfolgte kein Vergleich zur Effektstärke von Medikation.
  • 0,216111
  • Ein Review fand nur eine begrenzte bis geringe Symptomverbesserung durch Computergestützes Kognitives Training (CCT):112
    • 0,12 auf die ADHS-Gesamtsymptome bei Begrenzung auf die “wahrscheinlich verblindeten” Ergebnisse (PBLIND; k = 14 Studien)
    • 0,12 auf die Hyperaktivitäts-/Impulsivitätssymptome bei Begrenzung auf die “wahrscheinlich verblindeten” Ergebnisse (PBLIND; k = 14 Studien)
    • 0,17 auf die Unaufmerksamkeitssymptome bei Begrenzung auf die “wahrscheinlich verblindeten” Ergebnisse (PBLIND; k = 14 Studien)
    • 0,40 auf die Unaufmerksamkeitssymptome bei Bewertung unmittelbar nach dem Training (Hinweis auf Bewerter-Bias)
    • 0,38 auf das Arbeitsgedächtnis verbal
    • 0,49 auf das Arbeitsgedächtnis visuell-räumlich
    • keine Verbesserung von Aufmerksamkeit, Inhibition, Lesen oder Rechnen*

Eine Metastudie untersuchte die Effektstärke von kognitivem Training113

  • Behandlerberichte (unverblindet):
    • 0,37 auf ADHS insgesamt
    • 0,47 auf Unaufmerksamkeitssymptome
    • 0,79 auf ADHS insgesamt durch Interventionen, die auf mehrere neuropsychologische Defizite abzielten
  • (vermtlich) verblindete Berichte:
    • 0,20 auf ADHS insgesamt
    • 0,32 auf Unaufmerksamkeitssymptome

Insgesamt fanden sich Verbesserungen:113

  • 0,52 verbales Arbeitsgedächtnis
  • 0,3 Exekutivfunktionen im Elternrating
  • Keine signitfikanten Auswirkungen ergaben sich in Bezug auf
    • Hyperaktivitäts-/Impulsivität
    • Schulleistungen
1.1.2.11. Social Skills Training 0,31
  • Social Skills Training 0,31, n = 3 Studien97 wobei allerdings zugleich Antidepressiva eine Effektstärke von 0,85, Stimulanzien eine Effektstärke von 0,35 und multimodaler Behandlung eine Effektstärke von 0,28 zugeschrieben wurde, was Fragen hinsichtlich der Belastbarkeit der Daten aufwirft.
1.1.2.12. Probiotika: 0,24

Probiotika verbesserten bei ADHS im Vergleich zu Placebo:114
0,25 ADHS-Gesamtsymptome
0,14 Unaufmerksamkeit
0,08 Hyperaktivität/Impulsivität

1.1.2.13. Transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) 0,23

Für tDCS bei ADHS fand eine Übersichtsstudie eine Effektstärke von 0.23.115

1.1.2.14. Elimination von Nahrungsergänzungsmitteln / Farbstoffen: 0,2 (0,08 bis 0,44)
  • 0,08 bis 0,11 (Lehrer und Beobachterrating)108
  • 0,12 bis 0,25102
  • 0,21 bis 0,283 (bei Hinzunahme auch kleiner, weniger hochwertiger Studien)116
  • 0,21 bis 0,44 im Elternrating108
  • 0,42 bei Verwertung nur verblindeter Studien; von 8 Studien zeigten 6 keine statistisch signifikanten Ergebnisse; 0,32 bei Einbeziehung aller Studien85
  • Wirkung nur während fehlerfreier Diäteinhaltung
1.1.2.15. PUFA-Supplementierung: 0

Studien:
Eine PUFA-Supplementierung zeigte bei ADHS als Effektstärke im Eltern- und Lehrerrating 0,16 bis 0,17.108

Metastudien:
Eine große Metaanalyse von k = 16 Studien mit n = 1.116 Teilnehmern fand keinerlei Hinweise auf eine Wirksamkeit von PUFAs im Elternrating (minus 0,08).
Dabei war die Wirkung auf Hyperaktivität/Impulsivität (0,08) geringfügig besser als die auf Unaufmerkamkeit (minus 0,01).117

1.2. Vergleich nach Risikoverringerung

Bei einem Vergleich nach Risikoverringerung repräsentiert ein niedrigeres Hazard Risiko eine Verbesserung.

1.2.1. Risikoverringerung psychiatrischer Hospitalisierung

Einfluss auf das Risiko einer psychiatrischen Hospitalisierung:118

  • Amphetamin (bereinigtes Hazard Ratio, aHR: 0,74 = Reduzierung um 26 %)
  • Lisdexamfetamin (aHR: 0.80 = Reduzierung um 20 %)
  • ADHS-Medikamentenpolytherapie (aHR: 0,85 = Reduzierung um 15 %)
  • Dexamphetamin (aHR:0,88 = Reduzierung um 12 %)
  • Methylphenidat (aHR: 0,93 = Reduzierung um 7 %)
  • Modafinil: unverändert
  • Atomoxetin: unverändert
  • Clonidin: unverändert
  • Guanfacin: unverändert

1.2.2. Risikoverringerung nichtpsychiatrischer Hospitalisierung

Einfluss auf das Risiko einer nichtpsychiatrischen Hospitalisierung:118
Amphetamin, Lisdexamfetamin, Polytherapie (Kombinationsmedikation), Dexamphetamin, Methylphenidat und Atomoxetin verringerten das Risiko für nichtpsychiatrische Krankenhausaufenthalte.

1.2.3. Risikoverringerung suizidalen Verhaltens

Einfluss auf das Risiko eines suizidalen Verhaltens:118

  • Dexamphetamin (aHR: 0,69)
  • Lisdexamfetamin (aHR: 0,76)
  • Methylphenidat (aHR: 0,92)

1.2.4. Risikoverringerung von Arbeitsunfähigkeit

Einfluss auf das Risiko der Arbeitsunfähigkeit:118

  • Atomoxetin (aHR: 0,89)
    • insbesondere bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Alter von 16 bis 29 Jahren (aHR: 0,82)
      Alle anderen untersuchten ADHS-Medikamente: nicht signifikant.

1.3. Vergleich nach Odds Ratio (OR)

Übersicht nach Catalá-López et al (2017).10 Die Daten vergleichen die Wahrscheinlichkeit eines Behandlungserfolgs im Vergleich zu Placebo. OR = 1 wäre äquivalent zu Placebo, ein OR höher als 1 bevorzugt die Behandlungsmethode.

Placebo: 1 (Vergleichswert)

1.3.1. Medikamentöse Interventionen

  • Stimulanzien gesamt: 6,21

    • Amphetaminmedikamente: 7,45
    • Methylphenidat: 5,26
  • Nicht-Stimulanzien gesamt: 3,95

    • Modafinil: 5,51
    • Atomoxetin: 3,63
    • Guanfacin: 3,29
    • Clonidin: 3,96
    • Bupropion: 2,41
    • Venlafaxin: 4,07
    • Reboxetin: 3,58
    • Antipsychotika: 1,36
    • Thioridazin: 1,04
    • Carbamazepin: 0,18

1.3.2. Mineralstoffe / Vitamine / Aminosäuren / pflanzliche Mittel

  • Zink: 2.42
  • Mehrfach ungesättigte Fettsäuren (oder PUFAs): 2,14
  • Omega-3- und -3/6-Fettsäuren: 1,99
  • L-Carnitin: 1,20
  • Aminosäuren: 1,19
  • Johanniskraut (Hypericum perforatum): 1,00 (0,23-4,26)
  • Ginkgo biloba: 0,21

1.3.3. Nichtmedikamentöse Interventionen

  • Verhaltenstherapie: 2,97
  • Neurofeedback: 1,96
  • Elterntraining: 1,19
  • Kinder-, Eltern- und/oder Lehrertraining: 2,73
  • Kognitives Training: 0,70
  • Arbeitsgedächtnistraining: 0,34

1.4. Multimodale Therapie

In der “Multimodal Treatment Study of Children with ADHS” (MTA-Studie) Ende der 90er-Jahre wurden 579 Kinder von 7 bis 10 Jahren 14 Monate lang mit Medikamenten, Verhaltensinterventionen oder beidem behandelt.119 Die MTA-Studie beinhaltete ausschließlich Gruppeninterventionen (Elterngruppentraining, Kindersommercamp und Schulunterstützung) und keine individuelle Verhaltenstherapie.
Lehrer und Eltern beurteilten den Symptomrückgang hinsichtlich der Kernsymptome von ADHS bei den nur medikamentös behandelten Kindern besser als bei nur mit Eltern- und Verhaltenstraining behandelten Kindern. Die Kinder, die Medikamente und Eltern- und Verhaltenstraining erhielten, schnitten noch ein klein wenig besser ab als die nur mit Medikamenten behandelten Kinder, bei allerdings verringerter benötigter Medikation. Wenn nicht nur die Kernsymptome, sondern sämtliche Symptome betrachtet wurden, schnitten die mit Medikamenten und Eltern- und Verhaltenstraining behandelten Kinder deutlich am besten ab. Die Wirkung von Eltern- und Verhaltenstraining allein war dagegen geringer als die alleinige Behandlung mit Medikamenten.8
Das Eltern- und Verhaltenstraining alleine zeigte eine Effektstärke von 0,1. Wurden nur die verblindeten Bewerter herangezpgen war die Effektstärke minus 0,4, also eine Verschlechterung im Vergleich zu keinem Eltern- und Verhaltenstraining.85

2. Wirksamkeitslatenz der Behandlungsformen

Mit Wirksamkeitslatenz meinen wir, wie lange es dauert, bis eine Behandlung eine Wirkung erbringt.

  • Medikamente
    • Stimulanzien: sofort wirkend, bei optimaler Einstellung sofort voll wirksam
    • Noradrenalinwiederaufnahmehemmer: 2-3 Wochen Anflutungsphase
    • Atomoxetin: mehrere Wochen bis 6 Monate Anflutungsphase
  • Therapie
    • Verhaltenstherapie: mehrere Monate für erste Schritte, 3 Jahre für adäquate Behandlungswirkung
    • Neurofeedback: mehrere Monate für erste Schritte, 6 bis 15 Monate für adäquate Behandlungswirkung

3. Wirksamkeitsgegenstand der Behandlungsformen

Mit Wirksamkeitsgegenstand meinen wir, welche Symptome die einzelnen Behandlungsformen verändern.

3.1. Medikamente

  • Stimulanzien:
    • Aufmerksamkeit
    • Hyperaktivität
    • Impulsivität (MPH mehr als Amphetaminmedikamente)
    • innerer Druck
    • emotionale Dysregulation
      • Stimmungsschwankungen / Affektstabilität
      • Aggression/Ängstlichkeit
      • Dysphorie (vorwiegend Amphetaminmedikamente, MPH dagegen weniger)
  • Nichtstimulanzien:
    • Impulsivität
      z.B. geringe Dosen an SSRI
    • emotionale Regulation
    • Aufmerksamkeit
  • Noradrenalinwiederaufnahmehemmer:
    • Impulsivität
    • Depression
    • Stimmungsschwankungen / Affektstabilität
    • Hyperaktivität

3.2. Psychotherapie

  • Verhaltenstherapie:
    • kognitive VT:
      Selbstwert, Sozialverhalten, Stressreduktion
      In gewissem Maße auch Veränderung der Stressverarbeitung samt hormoneller und immunologischer körperlicher Veränderung120
    • achtsamkeitsbasierte VT:
      Aufmerksamkeit, Empathie, Stressreduktion
  • Achtsamkeitstraining:
    Veränderung der Stresswahrnehmung; Veränderung der Stressverarbeitung im ZNS, Impulsivität
    Eine verbesserte Wahrnehmung angenehmer Aspekte bewirkt unmittelbare Veränderungen am dopaminergen Fokussierungs- und Verstärkungssystem. Gleiches bewirken Wahrnehmungen zur Beschaffenheit der räumlichen Umgebung eines Individuums und (dauerhaft) ein hoher sozialer Rang.121
    Ob diese Veränderungen jedoch (mit Ausnahme des sozialen Rangs) dauerhaften Einfluss haben, was für einen therapeutischen Einsatz Voraussetzung ist, oder jeweils nur eine Aktivierung während der Wahrnehmung erfolgt, ist ungeklärt.
  • Neurofeedback:
    Aufmerksamkeit; Impulsivität; Hyperaktivität, Entspannung, Schlaf
  • Umfeldinterventionen:
    Wegfall von Stressoren durch Eliminierung von Stressoren und größeres Verständnis des Umfelds
  • Psychoedukation:
    Wegfall von Stressoren und bessere Regulationsfähigkeit durch größeres Verständnis des Betroffenen
    Selbstwertsteigerung durch das Gefühl, nach Hause zu kommen, bei Begegnung und Austausch mit anderen Betroffenen

4. Wirksamkeitsdauer der Behandlungsformen

4.1. Frühzeitige Medikation

Es gibt einen Hinweis, dass eine Methylphenidatbehandlung mit 2 mg / kg / Tag bei sehr jungen Ratten eine dauerhafte Verringerung der Dopamintransporter im Striatum verursachte (was einer dauerhafte Heilungswirkung entspräche), während eine Methylphenidatgabe bei etwas älteren Tieren (“nach der Pubertät”) dies nicht mehr bewirkte.122 Diese Ergebnisse konnten bislang nicht reproduziert werden.

Bei der Behandlung von Menschen ist auch bei Kindern vor der Pubertät mit MPH keine dauerhafte Verringerung der DAT im Striatum bekannt.

Trotz der immensen Bedeutung dieser Frage sind keine weiteren Untersuchungen hierzu bekannt, die die Ergebnisse bestätigen. Bei einer Dosierung von zweimal 5 mg / kg / Tag bei Ratten ab dem 7. Tag bis zum 35. Tag nach der Geburt wurden zwar kurzfristige Verringerungen der DAT-Anzahl festgestellt, die sich jedoch am 135. Lebenstag nicht mehr fanden.123
Strukturelle Änderungen der Hirnstrukturen fanden sich weder unmittelbar nach Behandlungsende am 35. Tag, noch am 135. Tag.123 In Anbetracht der extremen Dosierung belegt dies zudem eine geringe Gefährlichkeit von MPH.

4.2. Kurzfristige Medikation

Die Verbesserungen bei medikamentöser Behandlung endet (jedenfalls bei Stimulanzien) unmittelbar mit Beendigung der Medikamentengabe, bei anderen Medikamenten mit Spiegelwirkung spätestens nach ca. 14 Tagen.
Die Lerneffekte bei Neurofeedback und Verhaltenstherapie sind unter Medikamentengabe besser.
Die Wirksamkeit von nichtmedikamentöser Therapie ist lang anhaltend; erforderlich ist jedoch eine ausreichend lange und intensive Therapie (6 Monate bis 3 Jahre).
Bei Neurofeedback wurde noch 6 Monate nach Behandlungsende ein Fortbestehen der Behandlungserfolge festgestellt11124 Kühle beobachtete, dass Behandlungserfolge in manchen Fällen noch Jahre später fortbestehen, in anderen nicht.

4.3. Langfristige Medikation

Es gibt Hinweise, dass eine längerfristige Medikation eine Nachreifung derjenigen Gehirnstrukturen bewirken könnte, die bei ADHS von einer Entwicklungsverzögerung betroffen sind.

Bei ADHS sind die dysfunktionalen exekutiven Funktionen mit einer verringerten Menge an Hirnsubstanz im Cortex assoziiert.125 Bei Kindern mit ADHS ist das Wachstum der Hirnsubstanz im Cortex signifikant verringert, wobei die größten Verzögerungen im PFC und im ACC bestehen.125
Erwachsene ADHS-Betroffene, die mit Stimulanzien behandelt werden, haben eine deutlich größere Gehirnmasse in den relevanten Hirnregionen als Erwachsene ADHS-Betroffene, die nicht mit Stimulanzien behandelt wurden.126 Dies könnte darauf hindeuten, dass eine Behandlung mit Stimulanzien die Entwicklungsverzögerung aufholen bzw. ausgleichen kann.125
Bei ADHS-Betroffenen, die auch als Erwachsene noch die vollen ADHS-Symptome zeigten, war keine Nachreifung (i.S.v. Anwachsen) der Hirnmasse in den relevanten Hirnregionen erkennbar.127

4.4. Multimodale Behandlung: nichtmedikamentöse Therapie und Medikation

Es gibt Hinweise darauf, dass dopaminerge ADHS-Medikamente – in der Untersuchung insbesondere D-Amphetamin-Medikamente (das ebenfalls genannte Levodopa ist als ADHS-Medikament nicht geeignet) – die Neuroplastizität erhöhen und damit die Erfolge einer Psychotherapie erhöhen können.128

Nach unserer Überzeugung sind psychotherapeutische Maßnahmen bei ADHS-Betroffenen, die nicht medikamentiert sind, deutlich weniger wirksam, da die Lern- und Aufnahmefähigkeit durch ADHS selbst massiv herabgesetzt ist. Da ADHS-Medikamente die beeinträchtigte Neuroplastizität bei ADHS verbessern und damit oft genug überhaupt erst eine Lernfähigkeit herstellen, ist unseres Erachtens eine vorausgehende medikamentöse Einstellung für eine erfolgreiche Psychotherapie klar zu empfehlen.
Abgesehen davon macht eine Psychotherapie unseres Erachtens wenig Sinn, wenn der Patient gar nicht weiß, wie sich der Zustand anfühlt, den er durch die Therapie erreichen soll. Dieses Gefühl kann dem Betroffenen erst eine längere Zeit (ab 1 Jahr) einer sauber eingestellten Medikation vermitteln.
Dies gilt bei ADHS-Betroffenen ganz besonders, da bei ADHS die Motivation in Richtung einer deutlich erhöhten intrinsischen Steuerung verändert ist. ADHS beinhaltet ja gerade, dass eine Befolgung extrinsischer Aufforderungen massiv erschwert ist.

5. Verträglichkeit

Ein höheres Odds Ratio (OR) bedeutet eine schlechtere Verträglichkeit als Placebo.

  • Amphetaminmedikamente
    • bei Kindern (OR: 2,30)26
    • bei Erwachsenen (OR: 3,26)26
  • Atomoxetin (OR: 2,33)26
  • Methylphenidat (OR: 2,39)26
  • Guanfacin bei Kindern und Erwachsenen (OR: 2,64)26
  • Modafinil (OR: 4,01)26

6. Vergleichswerte: Effektstärke bei anderen Störungsbildern

6.1. Effektstärke von Medikamenten bei Depression: 0,30

Effektstärke von Antidepressiva (SMD):129
Amitriptylin: 0,48
Duloxetin: 0,37
Mirtazapin: 0,37
Venlafaxin: 0,33
Clomipramin: 0,33
Paroxetin: 0,32
Milnacipran: 0,30
Escitalopram: 0,29
Sertralin: 0,27
Vortioxetin: 0,28
Agomelatin: 0,26
Bupropion: 0,25
Citalopram: 0,24
Fluoxetin: 0,23

Der Durchschnitt der genannten Antidepressiva liegt damit bei 0,30.

6.2. Effektstärke von Psychotherapie bei Depression

Effektstärke in SMD.
NNT: Number needed to treat. Bei 100 %-igem Behandlungserfolg wäre NNT = 1. Je höher NNT ist, desto schlechter ist die Wirkstärke.

Effektstärke von Psychotherapie bei Depression:14130

  • Verhaltensaktivierung: 0,82 (NNT = 2; 11 Studien)
  • Achtsamkeitsbasierter kognitive Verhaltenstherapie (MBCT): 0,73 (NNT = 3; 6 Studien)
  • Kognitive Verhaltenstherapie: 0,71 (NNT = 3; 159 Studien) bis 0,79 (409 Studien)131
  • Interpersonelle Psychotherapie: 0,67 (NNT = 3; 22 Studien)
  • Problem-Solving-Therapie: 0,48 (NNT = 4; 21 Studien)
  • Supportive Therapie: 0,52 (NNT = 4; 17 Studien)
  • Psychodynamische Therapie: 0,44 (NNT = 4; 8 Studien)

Die Studien unterliegen einem starken Bias. Am Beispiel kognitive Verhaltenstherapie:
Bei Berücksichtigung nur der qualitativ hochwertigeren Studien sank die Effektstärke um 0,2.132
Bei Ausschluss aller Studien, die mit Warteliste verglichen, sank die Effektstärke um 0,17.14
Bei Ausschluss aller Studien mit hohem Bias-Risiko sank die Effektstärke um 0,32 auf 0,39 (NNT = 5; 34 Studien)14
Wurde auch der Publication Bias berücksichtigt, sank die Effektstärke auf 0,34 (NNT = 5; 38 Studien)14

Werden nur die Studien berücksichtigt, die alle grundlegenden Qualitätskriterien erfüllen, verbleibt eine Effektgröße von lediglich 0,22 (anstatt 0,74).130133

6.3. NNT bei anderen Störungsbildern

Number needed to treat bei verschiedenen Störungsbildern:14

  • Schizophrenie Response
    • Antipsychotika: NNT = 7
  • Schizophrenie Relapse Prävention
    • Antipsychotika: NNT =N 3
  • Depression – Response
    • SSRI: NNT = 7
  • Depression – Relapse Prävention
    • SSRI: NNT = 5
  • Depression - Remission
    • Kognitive Verhaltenstherapie vs. Medikamente: NNT = 34
  • Alkohol – Rückfall
    • Acamprosat: NNT = 10
    • Naltrexon: NNT = 50

  1. Faraone, Banaschewski, Coghill, Zheng, Biederman, Bellgrove, Newcorn, Gignac, Al Saud, Manor, Rohde, Yang, Cortese, Almagor, Stein, Albatti, Aljoudi, Alqahtani, Asherson, Atwoli, Bölte, Buitelaar, Crunelle, Daley, Dalsgaard, Döpfner, Espinet, Fitzgerald, Franke, Gerlach, Haavik, Hartman, Hartung, HinshawP, Hoekstra, Hollis, Kollins, Sandra Kooij, Kuntsi, Larsson, Li T, Liu J, Merzon, Mattingly , Mattos, McCarthy, Mikami, Molina, Nigg, Purper-Ouakil, Omigbodun, Polanczyk, Pollak, Poulton, Rajkumar, Reding, Reif, Rubia, Rucklidge, Romanos, Ramos-Quiroga, Schellekens, Scheres, Schoeman, Schweitzer, Shah H, Solanto, Sonuga-Barke, Soutullo, Steinhausen, Swanson, Thapar, Tripp, van de Glind, Brink, Van der Oord, Venter, Vitiello, Walitza, Wang Y (2021): The World Federation of ADHD International Consensus Statement: 208 Evidence-based conclusions about the disorder. Neurosci Biobehav Rev. 2021 Sep;128:789-818. doi: 10.1016/j.neubiorev.2021.01.022. PMID: 33549739; PMCID: PMC8328933.

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Diese Seite wurde am 24.05.2024 zuletzt aktualisiert.