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Ergebnisse für "Dopamin%medikamente%schlaf%d1%d2%gaba"
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Dopamin
16. Messung von Dopamin
5. Dopaminmessung im Labor
…Oxidation verbraucht Dopamin und kann damit zum Abklingen des Signals beitragen.
Mikrodialyse
Messung des absoluten Dopaminspiegels
meist mit anschließender Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
in vivo
Empfindlich genug zur Messung des basalen Dopaminspiegels im Gehirn lebender Tiere
Geringe zeitliche Auflösung, daher ungeeignet zur Messung schneller Dopamintransienten
Gewebeschädigung durch Sonde; kann Messungen beeinflussen
5.2. Messung ganzer Zellen
D2 IPSC-Aufzeichnung
Zeigt die Aktivierung von DRD2 an.
übrige Dopaminfreisetzung wird nicht gemessen
Methode nutzt die GPCR-Signaltransduktion, die eine Verzögerung von ca. 50 bis 100 ms zwischen Dopaminfreisetzung und Detektion bewirkt.
GIRK (G-Protein-aktivierte, einwärts gerichtete Kaliumkanäle) erzeugen bei Aktivierung durch Dopamin einen hemmenden…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
In diesem Beitrag sammeln wir Tiermodelle für ADHS, die einen verringerten extrazellulären Dopaminspiegel aufweisen.
Tiermodelle, bei denen lediglich bekannt ist, dass Dopamin verringert ist, ohne dass wir wissen, ob extrazelluläre oder phasisch, haben wir vorläufig ebenfalls hier eingefügt.
Wenn wir nur aufgrund erhöhter DAT auf einen verringerten extrazellulären Dopaminspiegel geschlossen haben, ist dies gekennzeichnet.
Behandlung: Medikamente bei ADHS / Behandlung: Medikamente bei ADHS - Übersicht / Geeignete Medikamente bei ADHS / Alpha-2-Agonisten bei ADHS
Guanfacin bei ADHS
6. Theoretische Überlegungen zu Guanfacin: nur bei ADHS-HI, nicht bei ADHS-I / SCT?
Ein starker Anstieg von Noradrenalin / Dopamin fährt den PFC herunter. Diese Deaktivierung des PFC erfolgt durch Alpha-1-Adrenozeptoren, die eine geringere Noradrenalin- und Cortisolaffinität haben als Alpha-2-Adrenozeptoren und daher nur bei sehr hohen Noradrenalin- und Cortisolspiegeln adressiert werden.
Ein besonders starker Anstieg von DA und NE bei starkem Stress könnte daher zu einer (häufigen) Unteraktivierung des PFC führen, wie sie bei ADHS-I typisch ist.
Vor diesem Hintergrund könnten sich Raynaud und Bluthochdruckprobleme bei manchen ADHS-I-Betroffenen erklären, die ebenfalls durch Alpha-1-Adrenozeptoren vermittelt werden.
Es fragt sich, ob Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten, die ja…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
In diesem Beitrag sammeln wir Tiermodelle für ADHS, die einen erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel aufweisen. Im Interesse einer Vergleichbarkeit der Tiermodelle nehmen wir das extrazelluläre Dopamin im Striatum als Bezugspunkt.
ADHS-Tiermodelle, bei denen lediglich bekannt ist, dass Dopamin erhöht ist, ohne dass wir wissen, ob extrazelluläre oder phasisch, haben wir vorläufig ebenfalls hier eingefügt.
Wenn wir nur aufgrund verringerter DAT auf einen erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel geschlossen haben, ist dies gekennzeichnet.
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.2. DAT-KD-Maus / DAT (+/-) Maus (DA extrazellulär erhöht)
…nach Verringerung der Genexpression eintretend (Wildtyp-Maus, bei der DAT durch Eingriff verringert wurden)
Impulsivität
Aufmerksamkeitsprobleme
persevatives motorisches Verhalten (unflexible Verhaltensreaktionen)
Valproat behebt persevatives Verhalten
allgemeine kognitive Beeinträchtigungen
bei jugendlichen Männchen und Weibchen
teilweise verbessert bei erwachsenen Männchen
unverändert bei erwachsenen Weibchen
durch Amphetamine behebbar
höheres “Wanting” von süßen Belohnungen
aber kein höheres “Liking”
keine Defizite bei der Präpulshemmung
unveränderte Reaktionen auf externe Stimuli
unveränderte sensomotorische Gating-Fähigkeiten
keine Wachstumseinschränkung
keine erhöhte Sterblichkeit
70 % erhöhtes extrazelluläres Dopamin
reduzierte Expression von Homer1a
im PFC
nicht in anderen Hirnregionen (Striatum)
Amphetamine verlagerten Homer1a-Expressionsverringerung von PFC in Striatum
ARC und Homer1b unverändert
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.3. DAT-Val559-Knock-in-Mäuse (DA extrazellulär erhöht)
…bei erhalten bleiben der konditionierten Ortspräferenz
vermutlich aufgrund von SERT-Blockade
unabhängig von der striatalen DA-Freisetzung
SERT-Blocker Fluoxetin hob die Methylphenidat-induzierte Bewegungsaktivität in DAT Val559-Mäusen auf und ahmte damit die bei Kokain beobachteten Effekte nach
keine Erhöhung des extrazellulären Dopamins
Veränderungen bei psychostimulierenden Reaktionen, sozialem Verhalten und kognitiven Leistungen sind geschlechtsabhängig
Einfluss von erhöhtem DAT-Efflux auf D2-Autorezeptor-Regulierung der DAT ist sowohl geschlechts- als auch gehirnregionsspezifisch
D2AR/DAT-Kopplung im dorsalen Striatum nur bei Männchen
D2AR/DAT-Kopplung im ventralen Striatum nur bei Weibchen
Sulpirid (D2R-Antagonist) chronisch gegeben
stoppt Efflux-gesteuerten DAT-Traffic
…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.7. Schwangerschaftsstress-Nachkommen-Maus (DA extrazellulär erhöht, phasisch verringert)
…Veränderungen
2.7.2.1. Dopaminsystem verändert
funktioneller hyperdopaminerger Zustand
reduzierte DAT-Expression
erhöhter DA-Umsatz im Striatum
eine veränderte Reaktion auf DA-Rezeptor- und DA-Transporter (DAT)-Blocker
Expression von DA-Rezeptoren und striatalen DA-regulierten Neuropeptidgenen verändert
D2-Rezeptorbindung im Nucleus accumbens signifikant erhöht (+ 24%)
D3-Rezeptorbindung signifikant verringert in Shell (- 16%) und Kern (- 26%) des Nucleus accumbens
D1-Rezeptorbindung im Striatum oder im Nucleus accumbens unverändert
schwere Anomalien in der neuronalen Entwicklung und der Gehirnmorphologie
erhöhte DRD2-Dopaminrezeptoren
führt zu verringerter Dopamin-Freisetzung im PFC nach Amphetamin-Stimulation
Nurr1-Expression im VTA erhöht, in Substantia nigra unverändert…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.8. SORCS2 -/- Mäuse (DA extrazelluär erhöht, phasisch verringert in VTA)
…Kortex hyperinnerviert (mit mehr Nervenfasern versorgt), was für eine kritische Rolle von SORCS2 bei der Schrumpfung der Wachstumszapfen (growth cone; die verzweigte Spitze eines auswachsenden Axons einer Nervenzelle) während der dopaminergen Innervation spricht.
SORCS2-/- Mäuse zeigen
Hyperaktivität in neuer Umgebung
wird durch Amphetamingabe reduziert
Risikofreude
Unaufmerksamkeit
verringertes Interesse an Zucker
verringertes Interesse an Alkohol
Neurophysiologisch zeigte sich bei SORCS2-/- Mäusen
D1-Rezeptor-Sensibilität verringert
D2-Rezeptor-Sensibilität erhöht
Verringerte phasische und erhöhte tonische Dopaminsignalisierung im ventralen Tegmentum.
tonische Dopaminfreisetzung sorgt für einen stabilen Grundlinienpegel von extrasynaptischem Dopamin
phasische (schnelle, hochamplitudige, intra-synaptische) Dopaminfreisetzung ist an Belohnung und zielgerichtetem Verhalten beteiligt
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
1.5. Stroke-prone spontaneously hypertensive Rat (SHRSP/Ezo)
…als Ursache der ADHS-Symptome bei der SHRSP/Ezo.
Reine Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (Desipramin) und gemischte Dopamin- / Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (MPH) verbesserten LTP im mPFC von SHRSP/Ezo.
MPH erhöhte Dopamin im mPFC bei WKY/Ezo stärker als bei SHRSP/Ezo.
Reine Dopaminwiederaufnahmehemmer (GBR-12909) erhöhten den Dopamin-Spiegel im mPFC nur bei WKY/Ezo, nicht aber bei SHRSP/Ezo. Dies könnte auf eine bereits bestehende funktionale Beeinträchtigung der DAT bei SHRSP/Ezo beruhen, so dass eine DAT-Hemmung keine weitere Auswirkung hat. Dem widerspricht allerdigns, dass die basalen Dopamin-Spiegel im mPFC von SHRSP/Ezo verringert sind.
Ein DAAO-Inhibitor als Mikroinjektion in…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
1.6. WKY/NCrl (DAT erhöht = extrazelluläres DA verringert)
…zeigen am Tag P25 eine DAT-Genexpression. Bei der WKY/NCrl war sie nicht ganz so stark erhöht wie bei der SHR/NCrl. Eine zweiwöchige Behandlung mit MPH verringerte die DAT, wobei die Verringerung schwächer war als bei der SHR/NCrl, insbesondere vor der Pubertät .
Aus den erhöhten DAT schließen wir auf verringertes extrazelluläres Dopamin.
1.6.3. Dopaminaufnahme im Nucleus accumbens erhöht
Während WKY/NCrl (ein ADHS-I-Modell) eine schnellere Dopaminaufnahme als Kontrollen nur im Nucleus accumbens aufwiesen, zeigten SHR/NCrl eine schnellere Dopaminaufnahme im Nucleus accumbens und im ventralen Striatum.
1.6.4. Dopaminausschüttung im Striatum unverändert
…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
1.11. THRSP-OE-Mäuse (DAT erhöht = extrazelluläres DA verringert)
…Unaufmerksamkeit bei der Erkennung neuartiger Objekte und beim Y-Labyrinth-Test, jedoch
keine Hyperaktivität im Freilandtest
keine Impulsivität bei der Aufgabe der Klippenvermeidung und Verzögerungseinschränkung
erhöhte Expression von Dopamin-Genen (Gene für Dopamintransporter, Tyrosinhydroxylase und Dopamin-D1- und -D2-Rezeptoren) im Striatum
Methylphenidat (5 mg / kg) verbesserte die Aufmerksamkeit und normalisierte die Expression von Dopamin-verwandten Genen in THRSP-OE-Mäusen
Die THRSP-OE-Mäuse könnten daher ein Tiermodell für ADHS-I darstellen.
Wir schließen vorläufig von der erhöhten DAT-Gen-Expression auf einen Mangel an extrazellulärem und phasischem Dopamin im Striatum.
Bei THRSP-OE-Mäusen mit ADHS-I-Merkmalen…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
1.13. D2-Autorezeptor-KO-Maus (autoDRD2KO-Mäuse) (DA extrazellulär unverändert, phasisch erhöht)
…Mäuse zeigen:
Hyperaktivität im freien Feld und auf Kokain, aber nicht in gewohnter Umgebung
erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Kokain
eine erhöhte Dopamin-Synthese und -Freisetzung
erhöhte Motivation für Nahrungs-Belohnung
Studien an autoDRD2KO-Mäusen zeigten, dass nicht nur D2-Autorezeptoren, sondern auch D2-Heterorezeptoren an der Dopamin-Regulation beteiligt sind. Dieser D2-Heterorezeptor-vermittelte Mechanismus ist im dorsalen Striatum effizienter als im Nucleus accumbens. D2R-Signale scheinen somit mesolimbische und nigrostriatal vermittelte Funktionen unterschiedlich zu regulieren.
D2-Null-Mäuse (D2-/-) zeigten
normale extrazelluläre DA-Spiegel
verringerte DA-Aufnahme
ungehemmte DA-Freisetzung
unveränderte Hemmung der Dopaminfreisetzung durch Aktivierung von GABA-B-Rezeptoren
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
1.17. NCX3+/- Mäuse
…dopaminergen VTA-Neuronen. NCX3-Knockdown in N27-Zellen (eine Zelllinie dopaminerger Neuronen, die in der Parkinson-Forschung häufig als in-vitro-Modell verwendet wird) induziert eine direkte physikalische Interaktion zwischen Kalzium/Calmodulin-abhängiger Proteinkinase II alpha und dem Dopamintransporter, was aufgrund der Störung der Dopaminclearance im PFC zu einem Überschuss an extrazellulärem Dopamin führt.
NCX3-heterozygote (NCX3+/-) Mäusen zeigten:
Hyperaktivität
kognitive Defizite
soziale Dysfunktionen
Methylphenidat verringerte die Defizite.
NCX3+/- Mäuse zeigten weiter:
einen anhaltenden Anstieg der basalen Dopaminspiegel
verringerte phasische extrazellulären Dopaminspiegel im PFC auf soziale Reize
erhöhte extrazellulären Dopaminspiegel im PFC
Aktivierung der Dopamin-D1-Rezeptor-Signalwege im PFC
Stress / Die Stresssysteme des Menschen - Grundlagen von Stress
Locus coeruleus
3. Co-Transmitter und Co-Peptide des Locus coeruleus
Co-Transmitter in Locus coeruleus-Zellen sind neben Noradrenalin:
Dopamin
Galanin
Neuropeptid Y
BDNF
Cocaine and amphetamine regulated transcript (CART)
…die dopaminerge 3,4-Dihydroxyphenylalanin Decarboxylase zeigten voneinander abweichende Aktvitätsmaxima je nach ph-Wert, Temperatur und Substratkonzentrationen:
Die serotonerge AADC Aktivität:
in löslichen wie partikulären Zellfraktionen
Pyridoxal-5-Phosphat verdoppelt diese
Pyridoxal-P-Antagonisten beeinflussen sie kaum
Serotonerge AADC wird durch 3-Isobutyl-1-Methylxanthin potenziert.
Die dopaminerge AADC Aktivität:
nur in löslichen Zellfraktionen
Verteilung entsprach Milchsäure Dehydrogenase
Pyridoxal-5-Phosphat steigert diese um das 20-fache
Carboxyl-Fänger hemmen sie vollständig
1.7. Speicherung von Spurenaminen
Anders als Dopamin und Noradrenalin werden Spurenamine nicht in synaptischen Vesikeln gespeichert. Sie diffundieren aus der Nervenzelle direkt und leicht durch die Plasmamembranen.