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Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.2. DAT-KD-Maus / DAT (+/-) Maus (DA extrazellulär erhöht)
…nach Verringerung der Genexpression eintretend (Wildtyp-Maus, bei der DAT durch Eingriff verringert wurden)
Impulsivität
Aufmerksamkeitsprobleme
persevatives motorisches Verhalten (unflexible Verhaltensreaktionen)
Valproat behebt persevatives Verhalten
allgemeine kognitive Beeinträchtigungen
bei jugendlichen Männchen und Weibchen
teilweise verbessert bei erwachsenen Männchen
unverändert bei erwachsenen Weibchen
durch Amphetamine behebbar
höheres “Wanting” von süßen Belohnungen
aber kein höheres “Liking”
keine Defizite bei der Präpulshemmung
unveränderte Reaktionen auf externe Stimuli
unveränderte sensomotorische Gating-Fähigkeiten
keine Wachstumseinschränkung
keine erhöhte Sterblichkeit
70 % erhöhtes extrazelluläres Dopamin
reduzierte Expression von Homer1a
im PFC
nicht in anderen Hirnregionen (Striatum)
Amphetamine verlagerten Homer1a-Expressionsverringerung von PFC in Striatum
ARC und Homer1b unverändert
Neurologische Aspekte
ADHS im Tiermodell
Inhalt:
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
ADHS-Tiermodelle mit unbekannter Dopaminveränderung
Tiermodelle, die ADHS unzureichend repräsentieren
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
In diesem Beitrag sammeln wir Tiermodelle für ADHS, die einen verringerten extrazellulären Dopaminspiegel aufweisen.
Tiermodelle, bei denen lediglich bekannt ist, dass Dopamin verringert ist, ohne dass wir wissen, ob extrazellulär oder phasisch, haben wir vorläufig ebenfalls hier eingefügt.
Wenn wir nur aufgrund erhöhter DAT auf einen verringerten extrazellulären Dopaminspiegel geschlossen haben, ist dies gekennzeichnet.
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.3. DAT-Val559-Knock-in-Mäuse (DA extrazellulär erhöht)
…bei erhalten bleiben der konditionierten Ortspräferenz
vermutlich aufgrund von SERT-Blockade
unabhängig von der striatalen DA-Freisetzung
SERT-Blocker Fluoxetin hob die Methylphenidat-induzierte Bewegungsaktivität in DAT Val559-Mäusen auf und ahmte damit die bei Kokain beobachteten Effekte nach
keine Erhöhung des extrazellulären Dopamins
Veränderungen bei psychostimulierenden Reaktionen, sozialem Verhalten und kognitiven Leistungen sind geschlechtsabhängig
Einfluss von erhöhtem DAT-Efflux auf D2-Autorezeptor-Regulierung der DAT ist sowohl geschlechts- als auch gehirnregionsspezifisch
D2AR/DAT-Kopplung im dorsalen Striatum nur bei Männchen
D2AR/DAT-Kopplung im ventralen Striatum nur bei Weibchen
Sulpirid (D2R-Antagonist) chronisch gegeben
stoppt Efflux-gesteuerten DAT-Traffic
…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.7. Schwangerschaftsstress-Nachkommen-Maus (DA extrazellulär erhöht, phasisch verringert)
…Veränderungen
2.7.2.1. Dopaminsystem verändert
funktioneller hyperdopaminerger Zustand
reduzierte DAT-Expression
erhöhter DA-Umsatz im Striatum
eine veränderte Reaktion auf DA-Rezeptor- und DA-Transporter (DAT)-Blocker
Expression von DA-Rezeptoren und striatalen DA-regulierten Neuropeptidgenen verändert
D2-Rezeptorbindung im Nucleus accumbens signifikant erhöht (+ 24%)
D3-Rezeptorbindung signifikant verringert in Shell (- 16%) und Kern (- 26%) des Nucleus accumbens
D1-Rezeptorbindung im Striatum oder im Nucleus accumbens unverändert
schwere Anomalien in der neuronalen Entwicklung und der Gehirnmorphologie
erhöhte DRD2-Dopaminrezeptoren
führt zu verringerter Dopamin-Freisetzung im PFC nach Amphetamin-Stimulation
Nurr1-Expression im VTA erhöht, in Substantia nigra unverändert…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.8. SORCS2 -/- Mäuse (DA extrazelluär erhöht, phasisch verringert in VTA)
…Kortex hyperinnerviert (mit mehr Nervenfasern versorgt), was für eine kritische Rolle von SORCS2 bei der Schrumpfung der Wachstumszapfen (growth cone; die verzweigte Spitze eines auswachsenden Axons einer Nervenzelle) während der dopaminergen Innervation spricht.
SORCS2-/- Mäuse zeigen
Hyperaktivität in neuer Umgebung
wird durch Amphetamingabe reduziert
Risikofreude
Unaufmerksamkeit
verringertes Interesse an Zucker
verringertes Interesse an Alkohol
Neurophysiologisch zeigte sich bei SORCS2-/- Mäusen
D1-Rezeptor-Sensibilität verringert
D2-Rezeptor-Sensibilität erhöht
Verringerte phasische und erhöhte tonische Dopaminsignalisierung im ventralen Tegmentum.
tonische Dopaminfreisetzung sorgt für einen stabilen Grundlinienpegel von extrasynaptischem Dopamin
phasische (schnelle, hochamplitudige, intra-synaptische) Dopaminfreisetzung ist an Belohnung und zielgerichtetem Verhalten beteiligt
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.9. DAT T356M-Maus (ASS-Mausmodell) (DA extrazellulär erhöht)
…DAT T356M) scheint bei unveränderter DAT-Anzahl einen dauerhaften Dopamin-Efflux zu verursachen, ohne dass die Fähigkeit der präsynaptischen dopaminergen Terminals zur phasischen Freisetzung von gespeichertem Dopamin aus Vesikeln beeinträchtigt wäre. Mäuse, die homozygot für diese Mutation sind, zeigten eine beeinträchtigte striatale Dopamin-Neurotransmission und veränderte Dopamin-abhängige Verhaltensweisen, die einigen ASS-Verhaltensphänotypen entsprechen (Hyperaktivität, repetitives Verhalten, soziale Defizite). Eine DAT-Blockade beendete die Hyperaktivität. Die verringerte DAT-vermittelte Wiederaufnahme von freigesetztem DA aus dem Extrazellulärraum scheint zu einer D2R-Desensibilisierung, einer verringerten Dopamin-Synthese als Folge erhöhter synaptischer Dopamin-Spiegel und schließlich zu einem verringerten Gesamtgehalt an DA im…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.10. Pränatale / Neonatale Ethanol-Maus (DAT verringert = DA extrazellulär erhöht)
…unterschiedlich
Dopamin verringert in Striatum und Hypothalamus, im gesamten übrigen Gehirn unverändert
Tyrosinhydroxylase erhöht
DAT im Striatum verringert
DRD1
Herunterregulierung von DRD1-Rezeptoren in Kortex und Hippocampus
vorübergehender Anstieg der DRD1-, aber nicht der DRD2-Rezeptorbindung
DRD2
verringerte Dopamin-D2-Rezeptor-Expression im Striatum nebst anderen Veränderungen
DRD2 unverändert
veränderte Dopaminmodulation der GABAergen Übertragung in basolateralen Amygdala-Pyramidalneuronen während der Periadoleszenz
DRD1-vermittelte Potenzierung spontaner inhibitorischer postsynaptischer Ströme (IPSCs) signifikant abgeschwächt
verbunden mit kompensatorischer Abnahme der DRD3-vermittelten Unterdrückung von Miniatur-IPSCs
diese Effekte waren nicht auf veränderte DRD1- oder DRD3-Spiegel zurückzuführen
signifikant niedrigere Spiegel des Dopamin-Vorläufers L…
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ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.12. Naples high-excitability rat (NHE)
…frühen Entwicklung
NHE haben mehr Dopamin-synthetisierende Endigungen, mehr Dopamin und in der Folge mehr DAT
Die DA-Neuronen des Mittelhirns sind hypertroph und weisen mehr Terminale auf, die Tyrosinhydroxylase exprimieren.
Im Vergleich zu normal gezüchteten Ratten (NRB) zeigen NHE im Vorderhirn:
einen überaktivierten mesokortikalen DA-Zweig
ein höheres (+30%) Volumen an A10-Neuronen
eine höhere Dichte an Tyrosinhydroxylase (TH)-positiven Fasern
eine höhere Expression des TH-Proteins
eine höhere Expression eines DA-verwandten Phosphoproteins (DARPP32) im VTA, aber nicht in der Substantia nigra
eine geringere Dichte von D1- und D2-Rezeptoren
eine höhere Dichte des Dopamin-Transporters (DAT)
eine…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.14. DAT-CNR2-Mäuse
DAT-CNR2-Mäuse haben keine Cannabinoid-CB2-Rezeptoren (CB2R) auf Dopamin-Neuronen des Mittelhirns.
DAT-CNR2-Mäuse zeigen:
Hyperaktivität (Männchen wie Weibchen)
Wahlimpulsivität
verringertes Angstverhalten
erhöhtes Risikoverhalten
Amphetamin in Medikamentendosierung (2 mg / kg) verringert die Hyperaktivität und die ADHS-Symptome. Dies entspricht der typischen paradoxen Wirkung von Stimulanzien bei ADHS.
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.15. VMAT2-Defizit-Mäuse
VVglut2f/f;CaMKII-Cre-Mäuse, bei denen VGLUT2 in Kortex, Hippocampus und Amygdala deaktiviert wurden, zeigten
Hyperaktivität
erhöhtes Risikoverhalten
verringerte sozialer Dominanz
erhöhte Sensitivität
beeinträchtigtes räumliches Langzeitgedächtnis
Die Mäuse zeigten weiter
um 17 % erhöhtes striatales Dopamin
um 70 % erhöhte striatalen Bindung eines DRD2-Agonisten, was eher auf einen verringerten Dopaminspiegel hinweisen würde.
Möglicherweise beeinflusst die vorliegende genetisch bedingte chronische Herabregulierung von VGLUT2 weitere Aspekte der synaptischen Funktion beeinflussen (z. B. die tatsächliche Dichte der Dopaminrezeptoren).
AMP erhöhte die Hyperaktivität zusätzlich.
Der partielle D2R-Agonisten Aripiprazol verbesserte die sensorischen Filterung (verringerte die erhöhte Sensitivtät).
Erhöhte Amphetamin-Empfindlichkeit.
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
1.5. Stroke-prone spontaneously hypertensive Rat (SHRSP/Ezo)
…Inhibitors
in den mPFC erhöhte das DL-Verhältnis und verringerte die ADHS-Symptome wie Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität im Y-Labyrinth-Test
in den Hippocampus erhöhte ebenfalls das DL-Verhältnis, veränderte jedoch die ADHS-Symptome nicht
Die Autoren schließen auf eine NMDA-Rezeptor-Dysfunktion im mPFC als Ursache der ADHS-Symptome bei der SHRSP/Ezo.
Reine Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (Desipramin) und gemischte Dopamin- / Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (MPH) verbesserten LTP im mPFC von SHRSP/Ezo.
MPH erhöhte Dopamin im mPFC bei WKY/Ezo stärker als bei SHRSP/Ezo.
Reine Dopaminwiederaufnahmehemmer (GBR-12909) erhöhten den Dopaminspiegel im mPFC nur bei WKY/Ezo, nicht aber bei SHRSP/Ezo…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
1.6. WKY/NCrl (DAT erhöht = extrazelluläres DA verringert)
…zeigen am Tag P25 eine DAT-Genexpression. Bei der WKY/NCrl war sie nicht ganz so stark erhöht wie bei der SHR/NCrl. Eine zweiwöchige Behandlung mit MPH verringerte die DAT, wobei die Verringerung schwächer war als bei der SHR/NCrl, insbesondere vor der Pubertät.
Aus den erhöhten DAT schließen wir auf verringertes extrazelluläres Dopamin.
1.6.3. Dopaminaufnahme im Nucleus accumbens erhöht
Während WKY/NCrl (ein ADHS-I-Modell) eine schnellere Dopaminaufnahme als Kontrollen nur im Nucleus accumbens aufwiesen, zeigten SHR/NCrl eine schnellere Dopaminaufnahme im Nucleus accumbens und im ventralen Striatum.
1.6.4. Dopaminausschüttung im Striatum unverändert
…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.17. SELENOT-KO Mäuse
…verringert die DAT-Expression und damit die Dopaminwiederaufahme
löst ADHS-ähnliche Verhaltensweisen wie Hyperaktivität aus
Methylphenidat, Amphetaminmedikamemte oder eine erhöhte Expression von SELENOT in dopaminergen Neuronen beseitigte die Hyperaktivität..
Ein SELENOT-Mangel verringert die Expression des Dopamintransporters (DAT), beeinträchtigt die Dopamin-Wiederaufnahme und verstärkt den postsynaptischen exzitatorischen Input.
SELENOT
interagiert mit SERCA2 des Endoplasmatischen Reticulums (ER), um den Ca2+-Fluss zwischen ER und Zytosol und anschließend die NURR1- und DAT-Expression zu regulieren.
reguliert in dopaminergen Neuronen den Ca2+-Fluss zwischen ER und Zytosol über die Interaktion mit SERCA2, um die NURR1-Aktivität zu modulieren und die DAT-Expressionsniveaus aufrechtzuerhalten.
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.18. BMAL1-cKO-Mäuse
BMAL1 ist ein zentrales circadianes Gen.
Das Ausschalten von BMAL1 in dopaminergen Neuronen führt bei männlichen Mäusen über eine hyperaktive Dopamin-Signalübertragung zu ADHS-ähnlichen Symptomen wie
Hyperaktivität
Aufmerksamkeitsprobleme
Arbeitsgedächtnisprobleme
Bmal1-cKO-Mäuse zeigten eine erhöhte Dopaminfreisetzung und eine erhöhte neuronale Erregbarkeit striataler Neuronen. Amphetamin und der D1-Rezeptorantagonist SCH23390 verringerten die Hyperaktivität.