ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin

fIn diesem Beitrag sammeln wir Tiermodelle für ADHS, die einen verringerten extrazellulären Dopaminspiegel aufweisen.
Tiermodelle, bei denen lediglich bekannt ist, dass Dopamin verringert ist, ohne dass wir wissen, ob extrazelluläre oder phasisch, haben wir vorläufig ebenfalls hier eingefügt.
Wenn wir nur aufgrund erhöhter DAT auf einen verringerten extrazellulären Dopaminspiegel geschöossen haben, ist dies gekennzeichnet.

• 1. Tiermodelle für ADHS mit verringertem extrazellulärem Dopaminspiegel
  • 1.1. Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) (DAT erhöht = DA extrazellulär verringert, phasisch verringert)
    • 1.1.1. ADHS-relevante Verhaltensweisen der SHR
      • 1.1.1.1. Hyperaktivität
      • 1.1.1.2. Impulsivität
      • 1.1.1.3. Unaufmerksamkeit
      • 1.1.1.4. Räumliches Arbeitsgedächtnis beeinträchtigt
      • 1.1.1.5. Verzögerungsabhängige Arbeitsgedächtnisdefizite
      • 1.1.1.6. Zeitverarbeitungsprobleme
      • 1.1.1.7. Zielgerichtetes Verhalten beeinträchtigt
      • 1.1.1.8. Leistungsstabilität verringert
      • 1.1.1.9. Erhöhte Stressempfindlichkeit
      • 1.1.1.10. Emotionale Symptome (?)
      • 1.1.1.11. Subtypen entsprechend ADHS-HI und ADHS-I
    • 1.1.2. Medikamentenwirkung auf Symptome der SHR
      • 1.1.2.1 Wirkung von MPH auf SHR
      • 1.1.2.2. Wirkung von Amphetaminmedikamenten auf SHR
      • 1.1.2.3. Wirkung von Atomoxetin auf SHR
    • 1.1.3. Dopaminsystem beeinträchtigt
      • 1.1.3.1. Dopaminsynthese beeinträchtigt
      • 1.1.3.2. DAT in den ersten Wochen verringert, bei erwachsenen SHR erhöht
      • 1.1.3.3. D1-Rezeptor-Expression erhöht
      • 1.1.3.4. D2-Rezeptor-Expression erhöht
      • 1.1.3.5. D3-Rezeptor-Expression unverändert
      • 1.1.3.6. D4-Rezeptor-Expression im PFC verringert (?)
      • 1.1.3.7. Extrazelluläres (tonisches) Dopamin verändert?
      • 1.1.3.8. Phasische Dopaminausschüttung verringert
      • 1.1.3.9. Dopaminaufnahme im Striatum beschleunigt
      • 1.1.3.10. Mesokortikales Dopaminsystem unverändert
      • 1.1.3.11. Reaktion auf MPH / AMP
    • 1.1.4. Adenosinsystem bei SHR verändert
    • 1.1.5. Noradrenalinausschüttung erhöht
    • 1.1.6. Serotonin bei SHR
    • 1.1.7. GABA bei SHR
    • 1.1.8. Vitamin D3-Stoffwechsel bei SHR verändert
    • 1.1.9. Stresssysteme verändert
      • 1.1.9.1. Überintensive HPA-Achsen-Stressreaktion bei SHR im Vergleich zu WKY
      • 1.1.9.2. Erhöhte Mineralocorticoidrezeptorexpression als Ursache der überintensiven HPA-Achsen-Stressreaktionen bei SHR
      • 1.1.9.3. miRNA-Expression bei SHR verändert Glucocorticoidrezeptor
    • 1.1.10. SHR und Immunsystem
      • 1.1.10.1. Junge SHR
      • 1.1.10.2. Ältere SHR
      • 1.1.10.3. Weitere veränderte Immunwerte bei SHR
      • 1.1.10.4. Darm-Hirn-Achse bei der SHR
      • 1.1.10.5. Taurin verbesserte Entzündungsmarker und Hyperaktivität und verringerte DAT bei SHR
    • 1.1.11. Cholesterin-Stoffwechsel im PFC von SHR verändert; MPH revidiert Veränderung
    • 1.1.12. Blutdruck, Sympathikus, Herzhypertrophie und Vitamin D3 bei SHR
    • 1.1.13. Gehirnregionen verkleinert
    • 1.1.14. Gehirnkonnektivität lokal wie weiträumig beeinträchtigt
    • 1.1.15. PFC-Neuronen verändert
    • 1.1.16. Mononatriumglutamat beeinflusst Aggression in Abhängigkeit vom Vagusnerv
    • 1.1.17. θ-Rhythmen des Elektroenzephalogramms (EEG)
    • 1.1.18. Ketogene Ernährung
  • 1.2. SLA16 (SHR.LEW-Anxrr16)
  • 1.3. Stroke-prone spontaneously hypertensive Rat (SHRSP/Ezo)
  • 1.4. WKY/NCrl (DAT erhöht = extrazelluläres DA verringert)
    • 1.4.1. Erhöhte Tyrosinhydroxylase bei WKY/NCrl
    • 1.4.2. Erhöhte DAT im Erwachsenenalter von WKY/NCrl
    • 1.4.3. Dopaminaufnahme im Nucleus accumbens erhöht
    • 1.4.4. Dopaminausschüttung im Striatum unverändert
  • 1.5. SNAP-25 KO Coloboma Mäuse (CM) (Dopamin verringert, Noradrenalin erhöht)
  • 1.6. 6-OH-Dopamin-läsionierte Maus/Ratte (Dopamin verringert)
  • 1.7. Tal1cko-Mäuse (Dopamin verringert)
  • 1.8. THRSP-OE-Mäuse (DAT erhöht = extrazelluläres DA verringert)
  • 1.9. TARP γ-8-KO-Mäuse / CACNG8-KO-Mäuse (DAT erhöht = extrazelluläres DA verringert)
  • 1.10. D2-Autorezeptor-KO-Maus (autoDRD2KO-Mäuse) (DA extrazellulär unverändert, phasisch erhöht)
  • 1.11. FOXP2HUM-Mäuse (Dopamin verringert)
• Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopaminspiegel ohne typische ADHS-Symptome
  • 1.12. NET-KO-Mäuse (Noradrenalin erhöht, Dopamin im Striatum verringert)

1. Tiermodelle für ADHS mit verringertem extrazellulärem Dopaminspiegel¶

1.1. Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) (DAT erhöht = DA extrazellulär verringert, phasisch verringert)¶

Die SHR ist das wichtigste Tiermodell zur Erforschung von ADHS.¹²

Die Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) wurde ab 1963 zunächst als Tiermodell für Bluthochdruck gezüchtet.³ Die Tiere besitzen Gene, durch die sie (ohne frühkindliche Stresserfahrung) einen mit dem Alter einen zunehmenden Blutdruck erleiden, der ca. ab Tag 28 das Maß der Hypertonie erreicht und mit Hyperaktivität einhergeht.⁴
Die SHR wurde durch Paarung von Wistar Kyoto-Männchen mit ausgeprägter Erhöhung des Blutdrucks mit Weibchen mit leicht erhöhtem Blutdruck entwickelt. In der Folge wurden Brüder mit Schwestern gepaart, unter fortgesetzter Selektion auf spontane Hypertonie.⁵
1992 wurde festgestellt, dass die SHR zugleich ein Modell von ADHS-HI darstellen.⁶ Seither dienen die SHR in der ADHS-Forschung als wissenschaftliches Tiermodell für ADHS-HI (mit Hyperaktivität).
Dopamin beeinflusst zwar den kortikalen Blutfluss, gleichwohl ist Bluthochdruck kein ADHS-Symptom.⁷ Dies verdeutlicht, dass die SHR nur eines von vielen verschiedenen ADHS-Modellen abbildet und keineswegs allgemeingültig ADHS repräsentiert.

Die SHR konnten durch Kreuzung mit WKY-Stämmen zu einem hyperaktiven und stressempfindlichen, aber weniger aggressiven und nicht hypertensiven Stamm (WK/HA) und einem hypertensiven, aber nicht hyperaktiven Stamm (WK/HT) weitergezüchtet werden. MK/HA weisen gegenüber WKY Veränderungen in der Monoaminfunktion, insbesondere in der Noradrenalin- und Dopaminaufnahme des PFC auf. Daneben sind die neuroendokrinen Reaktionen in der HPA-Achse sowie POMC-Peptide im Hypophysen-Vorder- und -hinterlappen verändert.⁸⁹¹⁰ Die WK/HA wird in Studien jedoch selten eingesetzt.

Die Bedeutung der SHR als ADHS Modell sollte im richtigen Maße eingeschätzt werden. So wie bei Menschen kaum Zweifel daran bestehen dürften, dass es sehr viele verschiedene ADHS-Entstehungswege gibt (es sind hunderte, wenn nicht eher tausende Gene involviert, die bei den Betroffenen in sehr unterschiedlicher Zusammensetzung wirken können), ist die SHR nicht das einzige Modelltier für ADHS und hier ADHS-C. Die SHR kann daher allenfalls ein mögliches Modell für ADHS darstellen. Wären tatsächlich 1000 Gene involviert (von denen die meisten mehrere alternative Genvarianten mit verschiedenen Expressionsprofilen ausbilden können) ergäben sich rein rechnerisch nahezu unendlich viele Möglichkeiten, wie sich diese zusammensetzen könnten. Sicherlich haben nicht alle Kandidatengene den gleichen Einfluss und die gleiche Häufigkeit, doch der Denkweg zeigt, dass die SHR nur eine von vielen möglichen genetischen Konstellationen von ADHS sein kann.

1.1.1. ADHS-relevante Verhaltensweisen der SHR¶

Die SHR zeigt (mit Ausnahme von Geschlechtsunterschieden) alle wichtigen menschlichen ADHS-HI-Merkmale (mit Hyperaktivität):

1.1.1.1. Hyperaktivität¶

• Hyperaktivität¹⁶
  • entwickelt sich erst im Alter
  • durch MPH und AMP verbessert⁷
  • durch Guanfacin verbessert¹⁷
  • durch Atomoxetin verbessert¹⁸
  • durch mehrtägige Dexmedetomidin-Gabe verbessert (25 μg/kg)¹⁹
  • Hyperaktivität vorhanden⁷
    • nur im Vergleich zu WKY-Ratten
    • WKY sind in den ersten 15 Minuten in unbekannter Umgebung hyperaktiv, SHR auch darüber hinaus²⁰
    • bei Tests wie dem Wohn-Acht-Labyrinth
    • bei operanten Diskriminierungstests überaktiv im Vergleich zu WKY-Ratten.
  • Keine Hyperaktivität
    • in gewohnten Umgebungen
    • bei Tests im offenen Feld weniger aktiv als Sprague-Dawley-Ratten²¹
    • in Laufrädern weniger aktiv als WKY-Ratten²¹
    • im Freiland- als auch im Heimkäfigtest weniger aktiv als Sprague-Dawley- und Wistar-Ratten²²

1.1.1.2. Impulsivität¶

• Impulsivität¹⁶
  • Beeinträchtigte Fähigkeit, Reaktionen zurückzuhalten¹⁶
  • entwickelt sich mit dem Alter
  • durch MPH und AMP verbessert⁷
  • durch Guanfacin verbessert¹⁷
• Wahlimpulsivität (Bevorzugung sofortiger kleiner gegenüber verzögerter größerer Belohnung)²³

1.1.1.3. Unaufmerksamkeit¶

• Unaufmerksamkeit¹⁶
  • durch MPH verbessert
  • durch Guanfacin verbessert¹⁷

1.1.1.4. Räumliches Arbeitsgedächtnis beeinträchtigt¶

SHR zeigen Defizite im räumlichen Arbeitsgedächtnis²⁴²⁵¹³

• durch Cholin und Uridin-Gabe verbessert²⁶
• durch Dexmedetomidin verbessert¹⁹

1.1.1.5. Verzögerungsabhängige Arbeitsgedächtnisdefizite¶

SHR zeigten verzögerungsabhängige Arbeitsgedächtnisdefizite, die, wenn auch weniger schwerwiegend, denen von Ratten mit Hippocampus-Läsion ähneln.²⁷

1.1.1.6. Zeitverarbeitungsprobleme¶

Weibliche SHR zeigten Beeinträchtigungen bei der Verarbeitung verstrichener Zeit, insbesondere bei der Unterscheidung längerer Zeitspannen.²⁷

1.1.1.7. Zielgerichtetes Verhalten beeinträchtigt¶

• Zielgerichtetes Verhalten beeinträchtigt
  • durch MPH wiederhergestellt²⁸

1.1.1.8. Leistungsstabilität verringert¶

• Geringe Leistungsstabilität¹⁶

1.1.1.9. Erhöhte Stressempfindlichkeit¶

• Erhöhte Reaktionen auf Stress²⁹
• Mit zunehmendem Alter und parallel zum zunehmenden Bluthochdruck wird SHR eine zunehmende Empfindlichkeit der HPA-Achse auf Stress beobachtet.³⁰
  Bluthochdruck ist eine organische Folge von chronischem Stress.³¹

1.1.1.10. Emotionale Symptome (?)¶

Es bestehen Hinweise auf eine veränderte emotionale Kommunikation und Reaktion bei der SHR.
Ratten kommunizieren ihren emotionalen Zustand über Ultraschallvokalisationen (USV). 22 kHz repräsentieren aversive, 50 kHz repräsentieren appetitive Reaktionen.
Nach einer Angstkonditionierung emittierten SHR insgesamt mehr kurze 22-kHz- und weniger 50-kHz-USV. Außerdem emittierten SHR weniger lange 22-kHz-USV als Wistar-Ratten. SHR zeigten keinen Anstieg der Herzrate (HR) auf ein 50-kHz-Playback, jedoch einen starken HR-Abfall auf 22-kHz-Playback. Diese Phänomene der SHR könnten Defizite in der emotionalen Wahrnehmung und Verarbeitung repräsentieren, wie sie bei ADHS-Betroffenen ebenfalls auftreten.³²

1.1.1.11. Subtypen entsprechend ADHS-HI und ADHS-I¶

Eine Studie fand an SHR Subgruppen, die sich hinsichtlich der Impulsivität signifikant unterschieden. Impulsive SHR zeigten im Vergleich zu nicht impulsiven SHR und WKY (als Kontrollen, wobei die WKY keinerlei Verhaltenssubgruppen zeigten):³³

• reduzierte Noradrenalinspiegel
  • im cingulären Cortex
  • im medial-frontalen Cortex
• reduzierter Serotoninumsatz
  • im medial-frontalen Cortex
• verringerte Dichte an CB1-Cannabinoid-Rezeptoren
  • im PFC
  • akute Verabreichung eines Cannabinoid-Agonisten verringerte Impulsivität bei impulsiven SHR, ohne Veränderung bei WKY

Da es sich bei der SHR nicht um genidentische, klonierte Tiere handelt, sondern um einen auf bestimmte Symptome hin gezüchteten Stamm, dessen einzelne Tiere mithin noch gewisse genetische Unterschiede enthalten, könnten die Subtypen auch genetischen Ursprungs sein. Bislang wurde für Stressendophänotypen (typischerweise eher externalisierende oder internalisierende Stressantwort, entsprechend dem ADHS-HI-Subtyp/ADHS-C und dem ADHS-I-Subtyp) jedoch keine Vererblichkeit festgestellt.

Der reduzierte Noradrenalinspiegel bei ADHS-HI / ADHS-C-Subtypen der SHR scheint den Ergebnissen von Woodman zu widersprechen:

• Aggression und nach außen gerichtete Wut korrelierten bei Woodman mit erhöhtem Noradrenalin³⁴
• Angst korrelierte bei Woodman dagegen mit erhöhtem Adrenalin³⁴

1.1.2. Medikamentenwirkung auf Symptome der SHR¶

1.1.2.1 Wirkung von MPH auf SHR¶

SHR reagieren auf MPH:

• erhöhte Aufmerksamkeits- und Gedächtnisleistungen³⁵
• dosisabhängig verringerte Impulsivität³⁵
• Hyperaktivität;
  • unverändert bei niedrigen und mittleren Dosen³⁵
  • erhöht bei hohen Dosen³⁵
  • verringert bei sehr hohen Dosen⁶
• zielgerichtetes Verhalten durch MPH wiederhergestellt²⁸

Entgegen der Ansicht der Autoren der Metastudie sehen wir keinen Anlass, die SHR als ein Modell für ADHS-HI in Frage zu stellen. Da ADHS multifaktoriell ist und die SHR lediglich ein Tiermodell darstellen, das auf bestimmte Symptome hin gezüchtet wurde, können SHR nur eine Variante von ADHS abbilden (die zudem eher ADHS-HI entspricht als ADHS-I). Daraus folgt zugleich, dass die Effekte bei der SHR nicht auf alle ADHS-Betroffenen übertragen werden können, sondern dass die neurophysiologischen Mechanismen der Vermittlung einzelner Symptome und Effekte betrachtet werden müssen.

MPH vor der Pubertät konnte die andernfalls erhöhte DAT-Dichte im Striatum im Erwachsenenalter normalisieren. Die Verbesserung war bei der (als Modell des Mischtytps dienenden) SHR/NCrl ausgeprägter als bei der WKC/NCrl-Ratte, die als Modell des ADHS-I-Subtyps dient.³⁶

Serotonintransporter im Striatum wurden durch MPH auch bei langfristiger Gabe nicht verändert.³⁷

1.1.2.2. Wirkung von Amphetaminmedikamenten auf SHR¶

Amphetaminmedikamente bewirkten bei der SHR eine Verringerung der Hyperaktivität.⁶

1.1.2.3. Wirkung von Atomoxetin auf SHR¶

Atomoxetin bewirkte eine Verringerung der Hyperaktivität.¹⁸

1.1.3. Dopaminsystem beeinträchtigt¶

Die Daten deuten auf eine hypodopaminerge Funktion im SHR-Modell hin.⁷

1.1.3.1. Dopaminsynthese beeinträchtigt¶

Tyrosinhydroxylase verringert.

Bei SHR soll die miRNA let-7d im PFC überexprimiert und die Expression von Galectin-3 verringert sein, was zu einer Herunterregulierung der Tyrosinhydroxylase führt, die eine Vorstufe der Dopaminsynthese darstellt.³⁸ Daraus folgt eine Beeinträchtigung der Dopaminsynthese. Eine Studie fand bei ADHS-betroffenen Kindern indes überhöhte Galectin-3-Blutplasmawerte.³⁹
Die Synthese von Dopamin im Gehirn erfolgt in zwei Schritten. Zuerst wird die Aminosäure Tyrosin durch das Enzym Tyrosinhydroxylase zu in l-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) katalysiert, dann wird L-DOPA decarboxyliert, sodass Dopamin entsteht.
An Tag P5 und P7 (5 bzw. 7 Tage nach der Geburt) fand sich eine verringerte Tyrosinhydroxylase-Genexpression.⁴⁰
Reduzierte Tyrosinhydroxylase-Expression in Neostriatum und Nucleus accumbens, bei identischem Niveau von Dopamin und die Dopaminmetaboliten im Striatum von SHR- und Kontrollratten.⁷

Weiter war bei SHR im ersten Lebensmonat die Dopaminaufnahme im Striatum deutlich reduziert.⁴⁰

SHR zeigten auf Glutamat eine schwächere Freisetzung von Dopamin und Acetylcholin im Striatum.⁴¹

1.1.3.2. DAT in den ersten Wochen verringert, bei erwachsenen SHR erhöht¶

Die Berichte zur DAT-Expression bei SHR sind uneinheitlich.

• verringert im ersten Lebensmonat, später normalisiert⁴²
• verringert im Mittelhirn an Tag P27 bis P49⁴⁰
• über die gesamte Lebenszeit erhöht⁴³
• Bei erwachsenen SHR überexprimiert⁴⁰

Überraschenderweise erhöht der Dopamin-Wiederaufnahmehemmer Nomifensin die Dopaminfreisetzung im gleichen Maße bei SHR und WKY im Nucleus accumbens und im Caudate-Putamen. Bei einem erhöhten tonischen Dopaminspiegel bei SHR wäre dies anders zu erwarten.⁷

1.1.3.3. D1-Rezeptor-Expression erhöht¶

Die Mehrheit der Studien bestätigt eine erhöhte DRD1- und DRD-2-Expression bei SHR in Nucleus accumbens, Striatum und PFC. Einige Studien fanden keine Unterschiede in der Expression von DRD1 und DRD2. Die höhere Expression von DRD1 und DRD2 steht im Einklang mit einer verringerten Dopaminfreisetzung, die eine Hochregulierung der Rezeptoren bewirkt.⁷

In Übereinstimmung mit dem späteren Rückgang des durch Reize ausgelösten Dopamins sind die postsynaptischen DRD1-Spiegel im Caudat-Putamen und im Nucleus accumbens bei SHR erhöht, was mit einer Rolle von Dopamin bei ADHS übereinstimmt.⁴⁴⁴³

1.1.3.4. D2-Rezeptor-Expression erhöht¶

Die SHR zeigt eine signifikant erhöhte Dopamin-D2-Rezeptor-Expression in PFC, Striatum und Hypothalamus. Atomoxetin verringerte die Dopamin-D2-Genexpression in PFC, Striatum und Hypothalamus dosisabhängig und signifikant.^18454647
Andere Studien fanden keine erhöhte D2-Expression bei der SHR⁴⁰ im Vergleich zu WYK-Ratten.⁴²

Scheinbar sind bei SHR postsynaptische D1-/D2-ähnliche Rezeptoren weniger sensitiv, während präsynaptische Dopamin-D2-ähnliche Autorezeptoren, die vor allem im Nucleus accumbens vorkommen, wohl erhöht sensitiv sind.⁴⁸

Eine erhöhte DRD2-Expression könnte ein Ausgleichsmechanismus für die geringe DAT-Funktion während der frühen Entwicklung bei SHR sein. Es wurde vermutet, dass der Nettoeffekt solcher Veränderungen zu einem erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel während der Zeit vor der Entwöhnung bei SHR führt (Russell, 2000), der später in eine Dopaminunterfunktion übergeht.

1.1.3.5. D3-Rezeptor-Expression unverändert¶

Die bisherigen Studien fanden den DRD3-Rezeptor bei der SHR unverändert.⁷

1.1.3.6. D4-Rezeptor-Expression im PFC verringert (?)¶

SHR zeigten eine signifikant verringerte Dopamin-D4-Rezeptor-Genexpression und Proteinsynthese im PFC. Andere dopaminerge Gene in Mittelhirn, PFC, temporalem Kortex, Striatum oder Amygdala der SHR waren gegenüber WKY unverändert.⁴⁹
Mill fand keine veränderte D4-Rezeptor-Expression im Vergleich zu WYK-Ratten.⁴²

1.1.3.7. Extrazelluläres (tonisches) Dopamin verändert?¶

Mehrere Studien fanden eine verringerte basale extrazelluläre Dopaminkonzentration im Nucleus caudatus und Nucleus accumbens im Alter von 8-9 Wochen.⁴⁵¹⁴⁵⁰
Eine Studie fand eine erhöhte extrazelluläre tonische Dopaminfreisetzung in der Hülle des Nucleus accumbens.²⁹
Einige Studien fanden keine Unterschiede der extrazellulären Dopaminkonzentrationen.⁵¹⁵²

1.1.3.8. Phasische Dopaminausschüttung verringert¶

Bei SHR scheinen die dopaminergen Präsynapsen der mesokortikalen, mesolimbischen und nigrostriatalen Neuronen aufgrund hoher extrazellulärer K+-Konzentrationen weniger phasisches Dopamin auf eine elektrische Stimulation / Depolarisation auszuschütten.⁵³
SHR/NCrl zeigten im Vergleich zur WKY/NCrl (einem ADHS-I-Modell) eine verringerte KCl-evozierte Dopaminausschüttung im dorsalen Striatum.⁵⁴

1.1.3.9. Dopaminaufnahme im Striatum beschleunigt¶

SHR/NCrl zeigten eine schnellere Dopaminaufnahme im ventralen Striatum und Nucleus accumbens als Kontrollen, während WKY/NCrl (ein ADHS-I-Modell) eine schnellere Dopaminaufnahme nur im Nucleus accumbens aufwies.⁵⁴ Dies deckt sich mit einer erhöhten DAT-Tätigkeit in SHR.

Die striatale und mesolimbische dopaminerge Neurotransmission der SHR ist überhöht (was die Hyperaktivität der SHR gut erkläre), während der basale Efflux von Noradrenalin im PFC abgeschwächt ist.⁵⁵

1.1.3.10. Mesokortikales Dopaminsystem unverändert¶

Bei juvenilen SHR fand sich keine Veränderung des mesokortikalen dopaminergen Systems:⁵⁶

• keine Veränderung in der Flächendichte der TH-immunreaktiven (TH-ir) dopaminergen Neuronen im VTA
• keine Veränderungen in der Volumendichte der TH-ir-Fasern in der Schicht I der prälimbischen Subregion des mPFC
• keine Veränderungen im Prozentsatz der dopaminergen TH-ir-Fasern in der Schicht I der PrL-Subregion des mPFC

1.1.3.11. Reaktion auf MPH / AMP¶

Eine Stimulation der Dopaminfreisetzung durch MPH oder AMP in der Nucleus-cumbens-Shell bewirkte einen größeren Dopaminanstieg bei SHR als bei WKY. Eine zunehmende KCl-Stimulation in der Nucleus-cumbens-Shell kehrte diesen unterschiedlichen Anstieg um (stärkerer Anstieg der extrazellulären Dopaminfreisetzung bei WKY als bei SHR).²⁹ Dies deutet darauf hin, dass bei der SHR ein höherer Dopamin-Tonus in der Nucleus-cumbens-Shell in Kombination mit geringeren intrazellulären Dopamin-Reserven zur erhöhten Aktivität im Vergleich zu WKY beiträgt.⁷

1.1.4. Adenosinsystem bei SHR verändert¶

Das Adenosin-System interagiert mit dem Dopaminsystem.
Bei SHR ist Adenosin im Blutplasma⁵⁷ und die Menge der Adenosin-A2A-Rezeptoren in frontokortikalen Nerventerminalen (Präsynapsen) erhöht.⁵⁸ Die Bioverfügbarkeit von Adenosin in vaskulären Geweben und in Arterien von SHR scheint erhöht, während zugleich die Adenosin-Transporter (ENT) sowie die A1- und A2A-Rezeptoren herabreguliert sind. In Venen scheint die Expression von ARs und ENTs unverändert, während der A2A-Rezeptor hochreguliert und der ENT2-Transpprter herabreguliert zu sein scheint.⁵⁹

Adenosin-Rezeptor-Antagonisten verbessern verschiedene ADHS-Symptome bei SHR

• Koffein (nicht-selektiver A1- und A2A-Adenosin-Rezeptor-Antagonist)
  • Objekterkennung⁶⁰
  • soziale Wiedererkennung⁶¹
  • räumliches Lernen⁶²
  • keine Beeinflussung des Bluthochdrucks⁶²
• DPCPX (8-cyclopenthyl-1,3-dipropylxanthin, A1-Antagonist)
  • Objekterkennung⁶⁰
  • keine Beeinflussung des Bluthochdrucks⁶²
• ZM241385 (4-(2-[7-amino-2-[2-furyl][1,2,4]triazolo-[2,3-a][1,3,5]triazin-5-yl-amino]ethyl) phenol, A2A-Antagonist)
  • Objekterkennung⁶⁰
  • soziale Wiedererkennung⁶¹
  • keine Beeinflussung des Bluthochdrucks⁶²

Chronische Koffeingabe:⁵⁸

• normalisierte die dopaminerge Funktion
• verbesserte Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsdefizite
• bewirkte Upregulation von A2A-Rezeptoren in frontokortikalen Nervenendigungen

Eine chronische Gabe von Koffein oder MPH vor der Pubertät bewirkte später bei erwachsenen SHR eine verbesserte Ojekterkennung, während dieselbe Behandlung diese bei erwachsenen Wistar-Ratten verschlechterte.⁶³

Es bestehen Hinweise auf eine Interaktion zwischen dem Cannabinoid- und dem Adenosin-System in Bezug auf impulsives Verhalten der SHR:⁶⁴

• WIN55212-2 (Cannabinoid-Rezeptor-Agonist) erhöhte das impulsive Verhalten
• akute Vorbehandlung mit Koffein hob dies auf
• chronische Koffeingabe erhöhte die Impulsivität

Bei SHR scheint die Adenosin-vermittelte präsynaptische Hemmung der adrenergen Übertragung genetisch bedingt verringert zu sein.⁶⁵
Der A1-Agonist CPA erhöhte die Bindung des alpha2-Adrenozeptors im Nucleus tractus solitarius bei SHR rund 10 mal so stark wie bei WKY.⁶⁶

Adenosin beeinflusst den Blutdruck.⁶⁷ Adenosin verringerte den Blutdruck bei SHR noch stärker als bei WKY. Adenosin verringerte die Herzfrequenz bei SHR und steigerte diese bei WKY.⁶⁸

1.1.5. Noradrenalinausschüttung erhöht¶

Im Labor zeigten PFC-Gehirnzellen der SHR eine erhöhte Noradrenalinausschüttung auf Glutamat. Dieser Effekt wurde nicht durch NMDA-Rezeptoren vermittelt, da NMDA die Noradrenalin-Freisetzung nicht veränderte. Es wird vermutet, dass das noradrenerge System im PFC von SHR überaktiviert⁶⁹ oder fehlreguliert ist, ggf. in Form einer höheren Alpha-Adrenozeptor-Sensitivität.²⁰ Der A1-Agonist CPA erhöhte die Bindung des alpha2-Adrenozeptors im Nucleus tractus solitarius bei SHR rund 10 mal so stark wie bei WKY.⁶⁶
Bei SHR scheint die Adenosin-vermittelte präsynaptische Hemmung der adrenergen Übertragung genetisch bedingt verringert zu sein.⁷⁰

Bei SHR scheint weiter die autorezeptorvermittelte Hemmung der Noradrenalinfreisetzung beeinträchtigt zu sein, was auf eine schlechtere Regulierung der noradrenergen Funktion im PFC hindeutet. Die Verhaltensstörungen von ADHS könnten das Ergebnis eines Ungleichgewichts zwischen noradrenergen und dopaminergen Systemen im PFC sein, wobei die hemmende dopaminerge Aktivität verringert und die noradrenerge Aktivität erhöht ist.⁵³⁷¹

1.1.6. Serotonin bei SHR¶

SHR zeigen im Erwachsenenalter eine erhöhte Anzahl von Serotonin-Transportern im Striatum, die von MPH unverändert blieb.³⁷

1.1.7. GABA bei SHR¶

SHR zeigten eine verminderte [3H]-GABA-Aufnahme und -Freisetzung, was auf ein defektes striatales GABA-erges Transportsystem hindeutet.
Koffein verbesserte in vitro im Striatum von SHR die

• GABA-Freisetzung (bei SHR an sich verringert)
• GABA-Wiederaufnahme über GAT1-Transporter (bei SHR an sich verringert)

während dies bei Wistar-Ratten (die kein ADHS-Tiermodell darstellen) nicht der Fall war.⁷²

Eine Studie fand Hinweise darauf, dass die extrazelluläre Konzentration von GABA im SHR-Hippocampus reduziert sein könnten. Ein zugrundeliegender Defekt in der GABA-Funktion könnte die Ursache für die im SHR festgestellte Dysfunktion der Katecholaminübertragung sein und ihrem ADHS-ähnlichen Verhalten zugrunde liegen.⁷³

Der GABA-Antagonist Oroxylin A scheint ADHS-ähnliche Verhaltensweisen bei SHR über eine Verstärkung der dopaminergen Neurotransmission und nicht wie zuvor berichtet über eine Modulation des GABA-Signalwegs zu verbessern.⁷⁴

1.1.8. Vitamin D3-Stoffwechsel bei SHR verändert¶

Bei SHR scheint die Aktivität der 25-Hydroxyvitamin-D-1-alpha-Hydroxylase verringert zu sein. Dies könnte auf eine Beeinträchtigung des Nierenstoffwechsels oder der Reaktionsfähigkeit auf zyklisches Adenosin-3’,5’-monophosphat zurückgehen. Bei SHR wie bei WKY führte eine einwöchige Einschränkung von Phosphor in der Nahrung zu einem Anstieg der D3-Plasmakonzentration. Eine Veränderung des Blutdrucks ergab sich dadurch nicht.⁷⁵ Eine andere Studie fand erhöhte wie verringerte D3-Werte.⁷⁶

1.1.9. Stresssysteme verändert¶

1.1.9.1. Überintensive HPA-Achsen-Stressreaktion bei SHR im Vergleich zu WKY¶

7 Wochen alte SHR zeigen im Vergleich zu gleichaltrigen WKY signifikant⁷⁷

• erhöhte Corticosteronantworten auf Blutungen und Äther-Stress
  Anmerkung: Da SHR ein Modell für ADHS-HI und nicht für ADHS-I darstellen, würden unsererseits abgeflachte Stresscorticosteronantworten erwartet, wie sie in anderen Untersuchungen⁷⁸ gefunden wurden
• erhöhte basale Corticosteronwerte
  Anmerkung: Bei Menschen mit ADHS werden unabhängig vom Subtyp in der Regel verringerte basale Cortisolwerte gefunden
• verringerte Plasma-ACTH-Reaktionen auf Blutungen und Äther-Stress
• geringere Plasma-ACTH-Reaktionen auf iv-CRH-Injektion
• identische Plasma-ACTH-Reaktionen auf Vasopressin
• niedrigere CRH-Konzentrationen in Hypothalamus (Median Eminence), Hypophysenhinterlappen und Großhirnrinde
• verringerte CRH-Freisetzung aus dem Hypothalamus
• identische CRH-Antwort auf 56 mM KC1

Wurden bei beiden Arten die Nebennieren entfernt, die die Quelle der Glucocorticoide für die HPA-Achse sind, war

• die ACTH-Antwort auf Stress identisch
• die CRH-Konzentrationen in Hypothalamus (Median Eminence) identisch
• die Entwicklung von Bluthochdruck bei SHR unterbunden

Ersatzweise gegebenes Corticosteron stellte die Blutdruckerhöhung bei SHR wieder her.

Dexamethason als Glucocorticoidrezeptor-(GR)-Agonist verbesserte die ADHS-HI-Symptomatik bei SHR.⁷⁹ Ein GR-Antagonist (Mifepriston) löste bei anderen Rattenarten (die sonst keine ADHS-Symptome zeigen) ADHS-HI-Symptome aus.⁸⁰
Dexamethason (als GR-Agonist) erhöhte den zuvor (im Vergleich zu WKY) verringerten Serotoninspiegel im PFC von SHR und verbesserte Aufmerksamkeitsdefizit und Hyperaktivität. Ein GR-Inhibitor (RU486) erhöhte dagegen Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität. Dexamethason erhöhte die Expression von 5-HT und 5-HT2AR im PFC und verringerte die Expression von 5-HT1AR. RU486 verringerte dagegen die Expression von 5-HT und 5-HT2AR und erhöhte die Expression von 5-HT1AR.⁸¹

Diese Ergebnisse deuten darauf hin:

• HPA-Achse bei jungen SHR überaktiviert
• reduzierte ACTH-Antwort auf Stress wie auf CRH aufgrund höherer Corticosteronspiegel im Plasma
• Glucocorticoide sind für die Entwicklung von Bluthochdruck bei SHR wesentlich
• bei ADHS-HI / ADHS-C (mit Hyperaktivität) wird möglicherweise der GR-Rezeptor zu schwach adressiert, sei es aufgrund einer zu geringen Anzahl oder Sensibilität der GR oder einer überhöhten Anzahl an MR
• bei SHR ist Glucocorticoidsystem eng mit dem Serotoninsystem verbunden

Andere Untersuchungen beobachteten bei SHR signifikant verringerte basale Werte von¹⁵

• Aldosteron im Alter von 8 Wochen
• 18-hydroxy-lldeoxycorticosterone (18-0H-D0C)1 im Alter von 12 Wochen
• Deoxycorticosteron (DOC) im Alter von 20 Wochen
• Corticosteron im Alter von 12 und 20 Wochen.

1.1.9.2. Erhöhte Mineralocorticoidrezeptorexpression als Ursache der überintensiven HPA-Achsen-Stressreaktionen bei SHR¶

SHR haben genetisch bedingt eine überhöhte Expression der Mineralocorticoidrezeptoren (MR) und eine normale Expression der Glucocorticoidrezeptoren (GR).⁸²
Eine Verschiebung des Gleichgewichts zwischen MR und GR in Richtung erhöhter MR führt demnach zu einer erhöhten basalen und stressreaktiven Aktivität der HPA-Achse.
⇒ Kortikosteroid-Rezeptor-Hypothese der Depression

Dexamethason als Glucocorticoidrezeptor (GR) -Agonist verbesserte die ADHS-HI-Symptomatik bei SHR. Spiegelbildlich löste ein GR-Antagonist (Mifepriston) bei anderen Rattenarten (die sonst keine ADHS-Symptome zeigen) ADHS-HI-Symptome aus.⁸⁰

Dies deckt sich mit unserer Auffassung, dass ADHS-HI (mit Hyperaktivität) durch ein verschlechtertes Ansprechen von GR im Verhältnis zu MR verursacht oder gesteuert wird.
Wir fragen uns, ob ADHS-I möglicherweise umgekehrt von einer verringerten Anzahl von MR im Verhältnis zu GR geprägt sein könnte.

MR regeln die Tagesgeschäfte von Cortisol. GR dagegen werden nur adressiert, wenn die Cortisolspiegel sehr hoch sind und haben die Funktion, die HPA-Achse wieder abzuschalten. Bei einem MR-Übergewicht und einer verringerten Cortisolstressantwort (wie sie für ADHS-HI typisch ist) saugen die nicht belegten MR das Cortisol auf, sodass die GR nicht ausreichend belegt werden um die HPA-Achsen-Abschaltung auslösen zu können.
Sind die MR dagegen unterrepräsentiert oder ist die Cortisolstressantwort (wie bei ADHS-I) überhöht, werden die GR zu schnell adressiert und die HPA-Achse wird zu häufig abgeschaltet.

1.1.9.3. miRNA-Expression bei SHR verändert Glucocorticoidrezeptor¶

Für die miRNA

• miR-138
• miR-138*
• miR-34c*
• miR-296
• miR-494

wurde eine signifikant verringerte Expression im ADHS-Rattenmodell der SHR gefunden, die im Zusammenhang mit einer Promotorhemmaktivität des Glucocorticoidrezeptors Nr3c1 stand.⁸³

1.1.10. SHR und Immunsystem¶

1.1.10.1. Junge SHR¶

Junge SHR zeigen im Vergleich zu WKY⁸⁸

• erhöhte Level von Cytokinen
• erhöhte Level von Chemokinen
• erhöhte Level von Markern für oxidativen Stress
• verringerte PFC-Volumen
• erhöhte Level von Dopamin D2-Rezeptoren.

1.1.10.2. Ältere SHR¶

Ältere SHR zeigen im Vergleich zu WKY⁸⁸

• normalisierte Level von Cytokinen
• normalisierte Level von Chemokinen
• normalisierte Level von Markern für oxidativen Stress
• erhöhte Level von Steroidhormonen.

1.1.10.3. Weitere veränderte Immunwerte bei SHR¶

Im Tiermodell von ADHS-HI (mit Hyperaktivität), der Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) fanden sich bei männlichen erwachsenen Tieren in den Gehirnregionen (nicht im peripheren Blut):⁸⁹

• erhöhte Werte reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in Cortex, Striatum und Hippocampus
• verringerte Glutathionperoxidase-Aktivität im PFC und Hippocampus
• verringerte TNF-α-Spiegel im PFC, dem übrigen Cortex, Hippocampus und Striatum
• verringerte IL-1β-Werte im Cortex
• verringerte IL-10 Werte im Cortex

1.1.10.4. Darm-Hirn-Achse bei der SHR¶

Eine Behandlung mit Dexmedetomidin¹⁹

• veränderte die Zusammensetzung der Darmmikrobiota. Dexmedetomidin erhöhte:
  • Ruminiclostridium
  • Jeotgalicoccus
  • Corynebacterium_1
  • Ruminococcaceae_UCG_010
  • Butyricimonas
  • Parasutterella
  • unclassified_Muribaculaceae
• förderte die Anreicherung von nützlichen Darmbakteriengattungen, die mit entzündungshemmenden Wirkungen bei SHR in Verbindung gebracht werden
• verbesserte die Durchlässigkeit des Darms sowie die Entzündungswerte im Darm und im Gehirn deutlich
• Eine Fäkal-Mikrobiom-Transplantation von mit Dexmedetomidin behandelten SHR auf unbehandelte SHR bewirkte bei letzteren eine Nachahmung der therapeutischen Wirkungen der DEX-Verabreichung (Hyperaktivität verbessert, räumliches Arbeitsgedächtnis verbessert, Theta-EEG-Rhythmen verbessert)

1.1.10.5. Taurin verbesserte Entzündungsmarker und Hyperaktivität und verringerte DAT bei SHR¶

SHR, die mit Taurin behandelt wurden, zeigten verringerte Serumwerte von C-reaktivem Protein (CRP) und IL-1β.⁹⁰ Während niedrige Taurin-Gaben die motorische Aktivität erhöhten, wurde diese durch hohe Tauringaben verringert.

Eine Untersuchung an Ratten kam zu dem Ergebnis, dass Taurin bei ADHS positive Effekte aufweisen kann.⁹¹

• Niedrige Tauringaben erhöhten
  • die DAT im Striatum signifikant (nur) bei WKY-Ratten
  • die Dopaminaufnahme im Striatum bei SHR- wie bei WKY-Ratten.
• Hochdosiertes Taurin verringert (nur) bei SHR-Ratten
  • die DAT im Striatum signifikant
    • die DAT im Striatum sind bei ADHS erhöht
  • die Dopaminaufnahme im Striatum
    • die Dopamin(wieder)aufnahme im Striatum ist bei ADHS erhöht
  • Interleukin (IL)-1β und C-reactives Protein
  • die horizontale Bewegung
  • die funktionelle Konnektivität des Hippocampus (auch in WKY)
  • die mittlere Amplitude der niederfrequenten (0,01-0,08 Hz) Schwankungen (mALFF, mean amplitude of low-frequency fluctuation (mean ALFF)) im Hippocampus beidseitig (auch in WKY)
• Niedrige wie hohe Tauringaben erhöhen
  • den BDNF-Wert im Striatum bei SHR- wie bei WKY-Ratten signifikant
    BDNF ist bei ADHS verringert

Hochdosiertes Taurin verringerte Hyperaktivität bei SHR-Ratten durch verringerte entzündliche Zytokine und modulierte funktionelle Gehirnsignale:⁹²
WKY mit hoher Tauringabe

• CRP (C-reaktives Protein) signifikant verringert im Serum
  SHR mit niedriger oder hoher Tauringabe
• Interleukin (IL)-1β signifikant verringert
• CRP signifikant verringert
  WKY und SHR mit niedriger Tauringabe
• horizontale Lokomotion signifikant erhöht
  SHR mit hoher Tauringabe
• horizontale Lokomotion signifikant verringert zu SHR-Kontrollgruppe
  WKY wie SHR mit hoher Tauringabe
• funktionelle Konnektivität (FC) signifikant verringert
• mittlere Amplitude der niederfrequenten Fluktuation (mALFF) im bilateralen Hippocampus signifikant verringert
  SHR mit niedriger oder hoher Tauringabe
• mALFF signifikant verringert zu SHR-Kontrollgruppe

1.1.11. Cholesterin-Stoffwechsel im PFC von SHR verändert; MPH revidiert Veränderung¶

Eine Studie fand bei SHR (im Vergleich zu WKY) 12 veränderte Stoffwechselmetaboliten im PFC. Die Abweichungen von 7 davon wurden durch MPH egalisiert:⁹³

• 3-Hydroxymethylglutarsäure
• 3-Phosphoglycerinsäure
• Adenosinmonophosphat
• Cholesterin
• Lanosterin
• o-Phosphoethanolamin
• 3-Hydroxymethylglutarsäure.

Die veränderten Metaboliten gehören zu den Stoffwechselwegen des Cholesterins.
Bei den SHR fand sich im PFC hierzu

• verringerte Aktivität von 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-CoA-Reduktase
  • unverändert durch MPH
• verringerte Expression des Sterol-Regulator-Element-bindenden Protein-2
  • erhöht durch MPH
• verringerte Expression des ATP-bindenden Kassettentransporters A1
  • erhöht durch MPH.

1.1.12. Blutdruck, Sympathikus, Herzhypertrophie und Vitamin D3 bei SHR¶

Bei SHR, verglichen mit WKY-Ratten, fanden sich

• erhöhter systolischer Blutdruck
• erhöhter sympathischer Antrieb
• Herzhypertrophie und Herzumgestaltung.

Diese Abweichungen korrelierten im paraventrikulären Nucleus des Hypothalamus (PVN) mit

• höheren mRNA- und Proteinexpressionsniveaus von
  • high mobility box 1 (HMGB1)
  • receptor for advanced glycation end products (RAGE)
  • toll-likeRezeptor 4 (TLR4)
  • nuclear factor-kappa B (NF-κB)
  • proinflammatorisch assoziierten Zytokinen
  • NADPH oxidase subunit
• erhöhtem Spiegel reaktiver Sauerstoffspezies
• Aktivierung von Mikroglia

sowie mit

• erhöhtem Noradrenalinspiegel im Blutplasma.

Diese Phänomene ließen sich durch eine Infusion von 40 ng Calcitriol täglich beseitigen.⁹⁴

40 ng Calcitriol entsprechen 0,04 Mikrogramm Vitamin D3. Bei einem Gewicht von ca. 200 g / Ratte dürfte dies 0,2 Mikrogramm / kg Körpergewicht entsprechen. Die für Menschen empfohlene Tagesdosis D3 liegt bei 0,12 bis 1 Mikrogramm bei enger ärztlicher Überwachung, was bei 80 kg einer Tagesdosis von 0,0125 Mikrogramm / kg Körpergewicht entspräche. Die in der Untersuchung verwendete D3-Dosierung entspricht daher dem 16-fachen der oberen Grenze der bei Menschen empfohlenen Tagesdosis. Bei einer derartigen Dosierung wäre beim Menschen mit erheblichen Gesundheitsrisiken zu rechnen.

1.1.13. Gehirnregionen verkleinert¶

Die SHR weist verschiedene verkleinerte Gehirnregionen auf

• Vermis cerebelli deutlich verkleinert⁴⁹
• Nucleus Caudatus deutlich verkleinert⁴⁹
• Putamen deutlich verkleinert⁴⁹
• PFC kleiner als bei WKY-Ratten⁹⁵
• Hippocampus kleiner als bei WKY-Ratten⁹⁵⁹⁶
• erhöhtes Ventrikelvolumen im Alter von 3 Monaten im Vergleich zu WKY-Ratten⁹⁵
• weniger Neuronen als bei WKY-Ratten⁹⁶

Auch bei ADHS ist das Gehirnvolumen im PFC und anderen Regionen verkleinert.

1.1.14. Gehirnkonnektivität lokal wie weiträumig beeinträchtigt¶

Mit funktioneller Ultraschallbildgebung, die eine schnelle Messung des zerebralen Blutvolumens (CBV) ermöglicht, fand sich bei SHR:⁹⁷

• erhöhte Reaktion auf visuelle Stimulation in visuellem Kortex und Colliculi superiores
• funktionelle Konnektivität
  • über große Entfernungen zwischen räumlich getrennten Regionen verändert
  • lokale / regionale Konnektivität verändert
    • regionale Homogenität
      • in Teilen des motorischen und visuellen Kortex stark erhöht
      • im sekundären cingulären Kortex, den Colliculi superiores und dem Area pretectalis verringert

1.1.15. PFC-Neuronen verändert¶

PFC-Neuronen der SHR zeigten weniger Neuritenverzweigungen, eine kürzere maximale Neuritenlänge und ein geringeres axonales Wachstum als PFC-Neuronen der WKY.
Der Adenosin-Antagonist Koffein stellte die Neuritenverzweigung und -verlängerung bei SHR-Neuronen via PKA- und PI3K-Signale wieder her.
Der A2A-Agonist CGS 21680 verbesserte die Neuritenverzweigung via PKA-Signale.
Der selektive A2A-Antagonist SCH 58261 stellte das axonale Wachstum von SHR-Neuronen allein via PI3K- wieder her (nicht durch PKA-Signalisierung).⁹⁸

1.1.16. Mononatriumglutamat beeinflusst Aggression in Abhängigkeit vom Vagusnerv¶

SHR wurde in der Entwicklungsphase ( ab Tag 25 für 5 Wochen) Mononatriumglutamat (Glutamat als Geschmacksverstärker) verabreicht. Dieses bewirkte ein verringertes aggressives Verhalten. Angstverhalten blieb unverändert. Wurden den SHR jedoch zuvor der Vagusnerv durchtrennt (Vagotomie), minderte Mononatriumglutamat die Aggression nicht, was auf eine Vermittlung des Effekts von Mononatriumglutamat auf Aggression durch die Darm-Hirn-Achse hindeutet.⁹⁹

1.1.17. θ-Rhythmen des Elektroenzephalogramms (EEG)¶

Dexmedetomidin verringerte das θ/α-Verhältnis sowie das θ/β-Verhältnis bei SHR signifikant.¹⁹

1.1.18. Ketogene Ernährung¶

Eine Studie berichtete eine leichte Verbesserung der ADHS-Symptomatik bei SHR, wohl aufgrund von Einflüssen auf die Darm-Hirn-Achse. Die Verbesserung war indes sehr viel schwächer als diejenige durch MPH.¹⁰⁰

1.2. SLA16 (SHR.LEW-Anxrr16)¶

SLA16 (SHR.LEW-Anxrr16) ist ein Inzuchtstamm ebenso wie die SHR und unterscheidet sich von der SHR lediglich durch Genabweichungen auf Chromosom 4 (Anxrr16).¹⁰¹
Wir vermuten daher, dass auch die SLA 16 (wie die SHR) durch einen verringerten extrazellulären Dopaminspiegel gekennzeichnet ist.

SLA16 zeigen:¹⁰¹

• höhere Hyperaktivität/Impulsivität als SHR
• stärkere Lern- und Gedächtnisdefizite als SHR
• einen niedrigeren Basalblutdruck als SHR
• nicht den nur bei der SHR im Hippocampus hochregulierten Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) in der 3’UTR des Snca-Gens.
• nicht die Erhöhung des Alpha-Synuclein im Hippocampus wie bei der SHR

1.3. Stroke-prone spontaneously hypertensive Rat (SHRSP/Ezo)¶

Die stroke-prone spontaneously hypertensive rat (SHRSP/Ezo) zeigte in einer Studie¹⁰²

• ein verringertes D-Serin/D-Serin + L-Serin - Verhältnis im mPFC und im Hippocampus
  • D-Serin bindet an NMDA-Rezeptoren
• D-Aminosäure-Oxidase (DAAO, ein D-Serin abbauendes Enzym) war im mPFC erhöht
• Serin-Racemase (SR, wandelt L-Serin zu D-Serin) war im Hippocampus verringert
• eine Mikroinjektion eines DAAO-Inhibitors
  • in den mPFC erhöhte das DL-Verhältnis und verringerte die ADHS-Symptome wie Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität im Y-Labyrinth-Test
  • in den Hippocampus erhöhte ebenfalls das DL-Verhältnis, veränderte jedoch die ADHS-Symptome nicht

Die Autoren schließen auf eine NMDA-Rezeptor-Dysfunktion im mPFC als Ursache der ADHS-Symptome bei der SHRSP/Ezo.

Reine Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (Desipramin) und gemischte Dopamin- / Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (MPH) verbesserten LTP im mPFC von SHRSP/Ezo.
MPH erhöhte Dopamin im mPFC bei WKY/Ezo stärker als bei SHRSP/Ezo.
Reine Dopaminwiederaufnahmehemmer (GBR-12909) erhöhten den Dopamin-Spiegel im mPFC nur bei WKY/Ezo, nicht aber bei SHRSP/Ezo. Dies könnte auf eine bereits bestehende funktionale Beeinträchtigung der DAT bei SHRSP/Ezo beruhen, so dass eine DAT-Hemmung keine weitere Auswirkung hat. Dem wirdersprucht allerdigs, dass die basalen Dopamin-Spiegel im mPFC von SHRSP/Ezo verringert sind.¹⁰³

1.4. WKY/NCrl (DAT erhöht = extrazelluläres DA verringert)¶

WKY/NCrl stellen ein Tiermodell für den ADHS-I-Subtyp (Aufmerksamkeitsdefizit ohne Hyperaktivität) dar.^10410536

1.4.1. Erhöhte Tyrosinhydroxylase bei WKY/NCrl¶

WKY/NCrl zeigen als erwachsene Tiere eine erhöhte Tyrosinhydroxylase-Genexpression.³⁶

1.4.2. Erhöhte DAT im Erwachsenenalter von WKY/NCrl¶

WKY/NCrl wie SHR/NCrl (ADHS-C-Modell) zeigen am Tag P25 eine DAT-Genexpression. Bei der WKY/NCrl war sie nicht ganz so stark erhöht wie bei der SHR/NCrl. Eine zweiwöchige Behandlung mit MPH verringerte die DAT, wobei die Verringerung schwächer war als bei der SHR/NCrl, insbesondere vor der Pubertät .³⁶

Aus den erhöhten DAT schließen wir auf verringertes extrazelluläres Dopamin.

1.4.3. Dopaminaufnahme im Nucleus accumbens erhöht¶

Während WKY/NCrl (ein ADHS-I-Modell) eine schnellere Dopaminaufnahme als Kontrollen nur im Nucleus accumbens aufwiesen, zeigten SHR/NCrl eine schnellere Dopaminaufnahme im Nucleus accumbens und im ventralen Striatum.⁵⁴

1.4.4. Dopaminausschüttung im Striatum unverändert¶

Anders als SHR/NCrl zeigten WKY/NCrl keine verringerte KCl-evozierte Dopaminausschüttung im dorsalen Striatum im Vergleich zu WKY/NHsd-Kontrollen.⁵⁴

1.5. SNAP-25 KO Coloboma Mäuse (CM) (Dopamin verringert, Noradrenalin erhöht)¶

Die Coloboma mouse mutant (Cm) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von ADHS.¹²⁷¹
CM zeigen eine Mutation im SNAP-25-Gen und sind homozygot nicht lebensfähig, sondern nur in der heterozygoten Form. Heterozygote Coloboma-Mäuse weisen nur 50 % der normalen SNAP-25-Proteinkonzentration auf. Die Beziehung zwischen SNAP-25 und ADHS ist ungeklärt. SNAP-25 ist ein präsynaptisches Protein, das die exozytotische Freisetzung von Neurotransmittern reguliert (Verschmelzung der Vesikel mit der Zellmembran, was den in den Vesikeln gespeicherten Neurotransmitter in den synaptischen Spalt freisetzt).

Cm-Mäuse zeigen folgende Symptome:

• Hyperaktivität¹⁰⁶¹⁰⁷
  • mit Kopfwippen / Kopfkreisen¹⁰⁸
  • Amphetamine verringern Hyperaktivität¹⁰⁷ bei niedriger Dosierung¹⁰⁹
  • Methylphenidat erhöhte Hyperaktivität bei subkutaner Injektion von 2 mg / kg bis 32 mg / kg¹⁰⁷
  • Noradrenalindepletion verringerte Hyperaktivität¹¹⁰
• Impulsivität ist fraglich
  • dafür¹¹¹¹¹²
  • dagegen⁷¹
• Unaufmerksamkeit ist fraglich
  • dafür¹¹¹
  • dagegen⁷¹

Cm-Mäuse zeigen im Vergleich zu Kontrollmäusen:¹¹³

• Veränderungen in der HPA-Achse¹¹³
  • keine CRH-Erhöhung im Hypothalamus durch Acetylcholin
  • stärker erhöhter Corticosteronspiegel im Plasma durch Bewegungseinschränkungsstress
• Veränderungen im Dopaminsystem
  • Tyrosinhydroxylase:¹¹⁴¹¹⁵
    • im VTA unverändert
    • in der Substantia nigra unverändert
    • im Locus coeruleus erhöht
  • reduzierte Freisetzung von Glutamat durch (K+)-Depolarisation in kortikalen Synaptosomen
  • DRD2-Expression¹¹⁵
    • erhöht im VTA
    • erhöht in der Substantia nigra
      -> was auf eine veringerte Feuerrate von Dopamin-Neuronen schließen lässt
    • unverändert im Striatum
  • DRD1-Expression
    • unverändert im Striatum¹¹⁵
  • Dopaminfreisetzung
    • im Striatum verringert
      • nur dorsal verringert, nicht ventral¹¹³
    • im Nucleus accumbens verringert¹¹⁵
    • Dopaminmetaboliten DOPAC und HVA im Striatum vermindert
      -> konsistent mit verminderter Dopaminfreisetzung und verminderten Dopaminumsatz¹¹⁶
      -> hypofunktionelles dopaminerges System, ähnlich wie bei SHR⁷¹
• Veränderungen im noradrenergen System
  • Expression von α2A-Adrenozeptoren im Locus coeruleus erhöht¹¹⁵¹¹⁴
  • noradrenerge Funktion scheint erhöht zu sein
    • Noradrenalinspiegel in Striatum und Nucleus accumbens erhöht¹¹⁵
    • Entzug von Noradrenalin durch DSP-4 reduziert die Hyperaktivität, hebt sie aber nicht vollständig auf¹¹⁰
• Veränderungen im serotonergen System
  • deutlich verringerte Serotoninspiegel im dorsalen, nicht aber im ventralen Striatum¹¹³

1.6. 6-OH-Dopamin-läsionierte Maus/Ratte (Dopamin verringert)¶

6-OHDA-Mäuse sind Mäuse, bei denen 5 Tage nach der Geburt mittels 6-Hydroxydopamin die dopaminergen Zellen zerstört werden. Sie gelten als ADHS-Modell und zeigen an Symptomen:^71117111

• Hyperaktivität (im Freifeld)¹¹⁸
  • zunächst verringert, bei Wiederholungen erhöht
  • nachlassend nach der Pubertät¹¹⁹
  • verbessert durch MPH¹²⁰¹¹⁹
  • verbessert durch AMP¹¹⁹
  • nicht verbessert durch selektive Dopaminwiederaufnahmehemmer¹²¹
  • verbessert durch selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (Citalopram, Fluvoxamin)¹²¹⁷¹
  • verbessert durch selektive Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (Desipramin, Nisoxetin)¹²¹⁷¹
    • diese bewirken auch verringerte Dopaminaufnahme in noradrenergen Präsynapsen u.a. in
      * PFC
      * Nucleus accumbens
  • verbessert durch DRD4-Antagonisten⁷¹
    • D4R-KO-Mäuse zeigen bei Behandlung mit 6-Hydroxydopamin keine Hyperaktivität sowie ein normales Vermeidungsverhalten im Gegensatz zur fehlenden Hemmung bei läsionierten Wildtyp-Tieren¹¹⁹
• Aufmerksamkeitsdefizit im Alter
• Impulsivität¹¹⁹
  • im Alter (Fünf-Wahl-Serienreaktionszeit-Aufgabe)^71117111
  • andere sehen keine Impulsivität⁷
• angstähnliches Verhalten (im Elevated plus Labyrinth-Test)
• antisoziales Verhalten (in sozialer Interaktion)
• verminderte kognitive Funktionen (Probleme bei Erkennung neuartiger Objekte)
• Lernschwierigkeiten bei einer räumlichen Diskriminierungsaufgabe
  • verbessert durch MPH¹²⁰ und AMP
• erhöhte Schmerzempfindlichkeit¹²²
  • Die Schmerzempfindlichkeit wird vermutlich durch α-adrenerge, β-adrenerge und D2/D3-Rezeptoren vermittelt
  • Atomoxetin konnte die Schmerzempfindlichkeit verringern

Neurophysiologische Veränderungen bei der 6-OHDA-Maus/Ratte:

• Veränderungen im Dopaminsystem:
  • Dopaminmangel im Striatum und Nucleus accumbens¹¹⁸
  • DRD4-Expression in Nucleus caudatus und Putamen erhöht¹²³
    • ein selektiver D4-Antagonist verringerte die Hyperaktivität, ein D4-Agonist erhöhte sie¹²³¹²⁴
    • lokomotorische Hyperaktivität korrelierte positiv mit erhöhter D4R-Anzahl im Striatum¹¹⁹
  • Verringerung der Hyperaktivität durch:¹²¹
    • Selektive Noradrenalinwiederaufnahmehemmer
    • Methylphenidat
    • Amphetamin
  • D2-Rezeptor-Expression nicht erhöht¹²³
  • Dopaminverringerungen, wie bei ADHS typisch¹¹⁷¹¹¹
  • Veränderungen der kortikalen Dicke, wie bei ADHS typisch¹¹⁷¹¹¹
  • Anomalien in den Neuronen des anterioren cingulären Cortex, wie bei ADHS typisch¹¹⁷¹¹¹
• Veränderungen im Serotoninsystem
  • Serotonintransporter:¹²⁵
    • Bindung erhöht im Striatum
    • Bindung unverändert im PFC

1.7. Tal1cko-Mäuse (Dopamin verringert)¶

Die meisten GABAergen Nervenzellen in den dopaminergen Kernen des Mittelhirns sind in ihrer Entstehung von dem Transkriptionsfaktor Tal1 abhängig. Tal1 fungiert hier als Zellschicksal-Selektor-Gen, das die GABAerge Differenzierung auf Kosten der alternativen glutamatergen Neuronenidentitäten fördert. Die Hirnstammkerne, die Tal1-abhängige Neuronen beherbergen, sind in die Kontrolle der Dopamin-Neuronen und in die Regulation von Bewegung, motiviertem Verhalten und Lernen involviert.
Mäuse, die En1Cre16 und Tal1flox11 Allele tragen, wurden gekreuzt, um En1Cre/+; Tal1flox/flox (Tal1cko) Mäuse zu erzeugen. In den Tal1cko-Mäusen treibt das En1Cre-Allel die Rekombination gewebespezifisch sowohl im Mittelhirn als auch im Rhombomere 1 an, was jedoch nur im embryonalen Rhombomere 1 zu einem Ausfall der GABAergen Neurogenese im Hirnstamm führt.
Tal1cko-Mäuse zeigten:¹²⁶

• Hyperaktivität
• erhöhte motorische Impulsivität
• veränderte Reaktion auf Belohnung
• Delay discounting (Verzögerungsaversion)
• beeinträchtigtes Lernen
• die ADHS-typische paradoxe beruhigende Reaktion auf pharmakologisch stimulierte Dopaminfreisetzung durch Amphetamin und Atomoxetin
• Entwicklungsveränderungen der anterioren GABAergen und glutamatergen Neuronen des Hirnstamms.
  Diese sind beteiligt an
  • Regulierung der dopaminergen Bahnen
  • Basalganglien-Outpout
• geringere Körpertemperatur
• geringerer Körpertemperaturanstieg bei Stress
• geringerer Nestbau
• geringeres Grooming (Brut-/Pflegeverhalten)
• verringerter Spiegel von Dopamin und Dopaminmetaboliten in
  • Nucleus accumbens (am deutlichsten)
  • dorsalem Striatum
  • PFC
• unveränderte Anzahl dopaminerger Zellen in
  • Substantia nigra
  • ventralem Tegmentum
• unveränderte Serotonin- und 5-HIAA-Spiegel in
  • dorsalem Striatum
  • Nucleus accumbens
  • PFC
• unveränderter Noradrenalinspiegel in
  • PFC
• unverändertes Sozialverhalten

1.8. THRSP-OE-Mäuse (DAT erhöht = extrazelluläres DA verringert)¶

Eine Linie von Mäusen mit überexprimiertem THRSP-Gen im Striatum (THRSP-OE) zeigten:¹⁰⁴

• Unaufmerksamkeit bei der Erkennung neuartiger Objekte und beim Y-Labyrinth-Test, jedoch
• keine Hyperaktivität im Freilandtest
• keine Impulsivität bei der Aufgabe der Klippenvermeidung und Verzögerungseinschränkung
• erhöhte Expression von Dopamin-Genen (Gene für Dopamintransporter, Tyrosinhydroxylase und Dopamin-D1- und -D2-Rezeptoren) im Striatum
• Methylphenidat (5 mg / kg) verbesserte die Aufmerksamkeit und normalisierte die Expression von Dopamin-verwandten Genen in THRSP-OE-Mäusen

Die THRSP-OE-Mäuse könnten daher ein Tiermodell für ADHS-I darstellen.¹²⁷

Wir schließen vorläufig von der erhöhten DAT-Gen-Expression auf einen Mangel an extrazellulärem und phasischem Dopamin im Striatum.

Bei THRSP-OE-Mäusen mit ADHS-I-Merkmalen fand sich ein verändertes Proteinnetzwerk, das an der Wnt-Signalübertragung beteiligt ist. Im Vergleich zu THRSP-Knockout-Mäusen (KO-Mäusen) zeigten THRSP-OE-Mäuse:¹²⁸

• Aufmerksamkeitsprobleme
• Gedächtnisstörungen
• dysregulierte Wnt-Signalisierung, die die Zellproliferation im Gyrus dentatus des Hippocampus und die Expression von Markern für die Aktivität neuraler Stammzellen (NSC) beeinträchtigte.
• Enriched Environment plus Laufbandtraining verbesserte
  • Verhaltensdefizite
  • Wnt-Signalübertragung
  • NSV-Aktivität

SHR/NCrl – Ratten (ADHS-HI, Bluthochdruck) sowie Wistar-Kyoto-Ratten (WKY/NCrl) (Unaufmerksamkeit) zeigen ebenfalls ein erhöhte Expression des THRSP-Gens.¹⁰⁴

Das THRS-Gen ist beteiligt an der Regulation der Lipogenese, insbesondere in der laktierenden Brustdrüse. Es ist bedeutsam für die Biosynthese von Triglyceriden mit mittellangen Fettsäureketten.

1.9. TARP γ-8-KO-Mäuse / CACNG8-KO-Mäuse (DAT erhöht = extrazelluläres DA verringert)¶

Namen:
TARP γ-8: Transmembran-α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionsäure (AMPA)-Rezeptor-Regulationsprotein γ-8
CACNG8: Calcium Voltage-Gated Channel Auxiliary Subunit Gamma 8

Das TARP γ-8 - Protein ist eine Untereinheit des AMPA-Rezeptors (AMPAR).

Jugendliche TARP γ-8-Knockout-Mäuse (KO) zeigten:¹²⁹

• ADHS-ähnliche Verhaltensweisen:
  • Hyperaktivität
  • Impulsivität
  • Angstzustände
  • eingeschränkte Kognition
  • Gedächtnisdefizite
• eine Funktionsstörung des AMPA-Glutamatrezeptorkomplexes im Hippocampus
• eine Dysregulation der dopaminergen und glutamatergen Übertragungen in den PFC
• MPH verbesserte signifikant
  • die wichtigsten Verhaltensdefizite
  • die abnormalen synaptosomalen Proteine, insbesondere im PFC
    • eine Umkehr der Hochregulierung von Grik2
    • eine Umkehr der Hochregulierung des DAT (Slc6a3)
  • die Funktion des synaptischen AMPAR-Komplexes durch Hochregulierung anderer AMPAR-Hilfsproteine in den Synaptosomen des Hippocampus

Beim Menschen bestehen ebenfalls starke Assoziationen zwischen SNP von TARP γ-8-Genen und der Anfälligkeit für ADHS.

Aufgrund der DAT-Upregulation bei TARP γ-8-KO-Mäusen gehen wir bei diesen von einem verringerten extrazellulären Dopaminspiegel aus.

1.10. D2-Autorezeptor-KO-Maus (autoDRD2KO-Mäuse) (DA extrazellulär unverändert, phasisch erhöht)¶

D2-Rezeptoren treten postsynaptisch als Heterorezeptoren an Nicht-Dopamin-Neuronen sowie präsynaptisch an den Endigungen von Dopamin-Neuronen als Autorezeptoren auf.
Bei D2-Autorezeptor-KO-Mäusen (autoDrd2KO-Mäuse) wird nur der auf den Dopaminneuronen sitzende D2-Autorezeptor stillgelegt, während der postsynaptische Heterorezeptor unbeeinträchtigt bleibt.
autoDRD2KO-Mäuse zeigen:

• Hyperaktivität im freien Feld und auf Kokain, aber nicht in gewohnter Umgebung¹³⁰
• erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Kokain¹³¹¹³²
• eine erhöhte Dopamin-Synthese und -Freisetzung¹³¹
• erhöhte Motivation für Nahrungs-Belohnung¹³¹

Studien an autoDRD2KO-Mäusen zeigten, dass nicht nur D2-Autorezeptoren, sondern auch D2-Heterorezeptoren an der Dopamin-Regulation beteiligt sind. Dieser D2-Heterorezeptor-vermittelte Mechanismus ist im dorsalen Striatum effizienter als im Nucleus accumbens. D2R-Signale scheinen somit mesolimbische und nigrostriatal vermittelte Funktionen unterschiedlich zu regulieren.¹³⁰

D2-Null-Mäuse (D2-/-) zeigten¹³³

• normale extrazelluläre DA-Spiegel
• verringerte DA-Aufnahme
• ungehemmte DA-Freisetzung¹³⁴
• unveränderte Hemmung der Dopaminfreisetzung durch Aktivierung von GABA-B-Rezeptoren¹³⁵

1.11. FOXP2HUM-Mäuse (Dopamin verringert)¶

Eine Substitution von zwei Aminosäuren (T303N, N325S) im Transkriptionsfaktor FOXP2 bei Mäusen zeigte bei diesen:¹³⁶

• verringerte Dopaminspiegel in
  • Nucleus accumbens
  • Frontaler Cortex
  • Cerebellum
  • Putamen caudatus
  • Globus pallidus
• Glutamat, GABA, Serotonin unverändert
• erhöhte Dendritenlänge und erhöhte synaptische Plastizität von Mittelgroßen dornentragenden Projektionsneuronen (medium spiny neurons, MSN) im Striatum
• qualitativ unterschiedliche Ultraschallvokalisationen
• vermindertes Erkundungsverhalten
• höhere Vorsicht / Ängstlichkeit (blieben näher an der Wand des Testfelds)
• lebens- und fortpflanzungsfähig
  • im Gegensatz zu FOXP2-KO-Mäusen

Da FOXP2 nicht in dopaminergen Zellen exprimiert wird, handelt es sich um einen indirekten Effekt auf den Dopaminspiegel.

Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopaminspiegel ohne typische ADHS-Symptome¶

1.12. NET-KO-Mäuse (Noradrenalin erhöht, Dopamin im Striatum verringert)¶

Mäuse mit einem genetisch deaktivierten Noradrenalintransporter (NET-KO-Mäuse) zeigten

• Noradrenalinspiegel um 55 bis 75 % erhöht im Gewebe von PFC, Hippocampus und Kleinhirn.
• Dopaminspiegel im Striatum um rund 20 % verringert im Gewebe sowie um 50 % verringerte extrazelluläre Dopaminspiegel und Dopaminmetaboliten.¹³⁷

NET-KO-Mäuse zeigten

• verringertes Angstverhalten
• verringertes Depressionsverhalten
• erhöhte Sensibilität gegenüber Stimulanzien als Hinweis auf erhöhte Suchtanfälligkeit
• stärkere Erhöhung der Motorik durch D2-/D3-Agonisten, nicht aber durch D1-Agonisten

Da der NET im PFC etwas mehr Dopamin als Noradrenalin wiederaufnimmt und damit eine der wichtigsten Dopamin-Clearing-Mechnismen darstellt, vermuten wir, dass der Dopaminspiegel im PFC nicht verringert, sondern eher erhöht ist. Im Striatum wird Dopamin dagegen weniger durch NET und mehr durch DAT abgebaut.