ADHS im Tiermodell

Es gibt verschiedene Rattenzüchtungen, die als Tiermodelle ADHS-HI, ADHS-I und Nichtbetroffene repräsentieren. Darunter sind vornehmlich die SHR und Wystar-Kyoto Gegenstand der Forschung.
Die Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) repräsentiert eine Form von ADHS-HI (mit Hyperaktivität), während Wistar-Kyoto-Ratten (WKY) üblicherweise als Gegenmodell Nichtbetroffene repräsentieren. Daneben gibt es mit der SHR/NCrl einen SHR-Stamm, der Symptome von ADHS-C zeigt und mit der WKY/NCrl einen Stamm, der Symptome von ADHS-I (Aufmerksamkeitsdefizit ohne Hyperaktivität) zeigt.¹²³⁴ Sofern Untersuchungen dies nicht differenzieren, ist regelmäßig davon auszugehen, dass mit Wistar-Kyoto-Ratten (WKY) das Nichtbetroffenen-Modell gemeint ist.
Bei Ratten ist das vorherrschende Glucocorticoid das Corticosteron, anstelle des beim Menschen vorherrschenden Cortisols.

Die jeweiligen Rattenlinien wurden auf spezifische Symptome hingezüchtet. Die Aufzucht dieser Tiere beinhaltet keinerlei Stressbelastung.⁵
Dass diese Tiermodelle ihre Symptome allein aufgrund der genetischen Ausstattung und ohne Einfluss von frühkindlichem Stress ausprägen, ist ein starkes Argument dafür, dass bestimmte Gene allein einen eigenen Pfad zur Entstehung von psychischen Störungen wie z.B. ADHS repräsentieren und dass die beiden Entstehungspfade Gene allein und Gene + Umwelt nebeneinander bestehen.
Interessanterweise schwächen die Erkenntnisse über die SHR nicht die Theorie, dass ADHS (wie viele anderen psychische Störungen) seine Symptome durch eine Störung der HPA-Achse verursacht, sondern stärken sie enorm – denn die SHR zeigen allein aufgrund ihrer genetischen Veranlagung bereits eine gestörte HPA-Achse.

Auch bei Hunden wird ADHS erörtert.⁶

Die verschiedenen Tiermodelle zeigen plastisch, dass Symptome wie Hyperaktivität, Impulsivität oder Aufmerksamkeitsprobleme sehr verschiedene Ursachen haben können. Von den Ursachen (z.B. einem bestimmten Gendefekt) ist die Vermittlung von Symptomen zu unterscheiden. So können sehr verschiedene Ursachen (z.B. Gendefekte) ein Dopamindefizit oder andere einen Dopaminüberschuss bewirken, die beide wiederum aufgrund der Abweichung vom optimalen Dopaminspiegel nahezu identische Symptome vermitteln (Inverted-U). Um dies zu verdeutlichen haben wir die Tiermodelle, soweit uns bekannt, in solche mit einem Dopamin(wirkungs)mangel und einem Dopamin(wirkungs)überschuss eingeteilt. Dopamin ist bei ADHS zwar ein besonders wichtiger Faktor, dennoch sind die übrigen Einflüsse ebenfalls relevant.

• 1. Tiermodelle für ADHS mit verringertem Dopaminspiegel / verringerter Dopaminwirkung
  • 1.1. Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR)
    • 1.1.1. Dopaminsystem beeinträchtigt
      • 1.1.1.1. Dopaminsynthese beeinträchtigt
      • 1.1.1.2. D2-Rezeptor erhöht
      • 1.1.1.3. (Nur) D4-Rezeptor im PFC verringert
      • 1.1.1.4. Dopaminausschüttung verringert
      • 1.1.1.5. Dopaminaufnahme im Striatum beschleunigt
    • 1.1.2. Adenosinsystem bei SHR verändert
    • 1.1.3. Noradrenalinausschüttung erhöht
    • 1.1.4. Serotonin bei SHR
    • 1.1.5. GABA bei SHR
    • 1.1.6. Vitamin D3-Stoffwechsel bei SHR verändert
    • 1.1.7. Stresssysteme verändert
      • 1.1.7.1. Überintensive HPA-Achsen-Stressreaktion bei SHR im Vergleich zu WKY
      • 1.1.7.2. Erhöhte Mineralocorticoidrezeptorexpression als Ursache der überintensiven HPA-Achsen-Stressreaktionen bei SHR
      • 1.1.7.3. miRNA-Expression bei SHR verändert Glucocorticoidrezeptor
    • 1.1.8. SHR und Immunsystem
      • 1.1.8.1. Junge SHR
      • 1.1.8.2. Ältere SHR
      • 1.1.8.3. Weitere veränderte Immunwerte bei SHR
      • 1.1.8.4. Taurin verbesserte Entzündungsmarker bei SHR
    • 1.1.9. Cholesterin-Stoffwechsel im PFC von SHR verändert; MPH revidiert Veränderung
    • 1.1.10. Blutdruck, Sympathikus, Herzhypertrophie und Vitamin D3 bei SHR
    • 1.1.11. Gehirnregionen verkleinert
    • 1.1.12. Gehirnkonnektivität lokal wie weiträumig beeinträchtigt
    • 1.1.13. PFC-Neuronen verändert
    • 1.1.14. Mononatriumglutamat beeinflusst Aggression in Abhängigkeit vom Vagusnerv
    • 1.1.15. Medikamentenwirkung auf SHR
      • 1.1.15.1 Wirkung von MPH auf SHR
      • 1.1.15.2. Wirkung von Amphetaminmedikamenten auf SHR
      • 1.1.15.3. Wirkung von Atomoxetin auf SHR
    • 1.1.16. Veränderte emotionale Kommunikation und Reaktion von SHR
    • 1.1.17. SHR zeigen Verhaltenssubgruppen entsprechend ADHS-HI und ADHS-I
  • 1.2. WKY/NCrl – Ratten
    • 1.2.1. Erhöhte Tyrosinhydroxylase bei WKY/NCrl
    • 1.2.2. Erhöhte DAT im Erwachsenenalter von WKY/NCrl
    • 1.2.3. Dopaminausschüttung im Striatum unverändert
    • 1.2.3. Dopaminaufnahme (nur) im Nucleus accumbens erhöht
  • 1.3. DAT-KO-Maus / DAT-KO-Ratte
  • 1.4. DAT (+/-) Maus
  • 1.5. Coloboma Mäuse (CM)
  • 1.6. 6-OHDA-Maus, 6-OH-Dopamin-läsionierte Ratte
  • 1.7. Tal1cko-Mäuse
  • 1.8. THRSP-OE-Mäuse
  • 1.9. SORCS2 -/- Mäuse
  • 1.10. ICR-Mäuse
  • 1.11. FOXP2HUM-Mäuse
  • 1.12. TARP γ-8-KO-Mäuse / CACNG8-KO-Mäuse
  • 1.13. D4R-KO-Mäuse
• 2. Tiermodelle mit erhöhtem Dopaminspiegel
  • 2.1. LPHN3-Knockout-Ratte/Maus (ADGRL3-KO-Maus)
  • 2.2. P35-KO-Maus
  • 2.3. FOXP2wt/ko-Mäuse
• 3. Tiermodelle mit unbekanntem Einfluss auf den Dopaminspiegel
  • 3.1. GIT1 KO-Maus
  • 3.2. ATXN7 Overexpressed-Maus
  • 3.3. Grin1-Maus
  • 3.4. AGCYAP1-KO-Maus
  • 3.5. Weitere ADHS-Maus-/Rattenmodelle
  • 3.6. Drosophila (Fruchtfliege)
• 4. Tiermodelle, die ADHS unzureichend repräsentieren
  • 4.1. Naples high-excitability rat (NHE)
  • 4.2. WKHA rat
  • 4.3. Acallosal mouse
  • 4.4. Hyposexual rat
  • 4.5. PCB-exposed rat
  • 4.6. Lead-exposed mouse
  • 4.7. Rat reared in social isolation
  • 4.8. TAAR-1-KO-Maus
  • 4.9. MACROD1- und MACROD2-KO-Mäuse
  • 4.10. Stroke-prone spontaneously hypertensive Rat (SHRSP/Ezo)

1. Tiermodelle für ADHS mit verringertem Dopaminspiegel / verringerter Dopaminwirkung¶

Mit “verringertem Dopamin” meinen wir hier verringertes phasisches Dopamin im Striatum.
Verringertes phasisches Dopamin im Striatum geht mit erhöhtem tonischen Dopamin im PFC einher.

1.1. Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR)¶

Die SHR zeigt (mit Ausnahme von Geschlechtsunterschieden) alle wichtigen menschlichen ADHS-HI-Merkmale (mit Hyperaktivität):

• Hyperaktivität⁷
  • entwickelt sich mit dem Alter
  • durch MPH und AMP verringert
• Impulsivität⁷
  • Beeinträchtigte Fähigkeit, Reaktionen zurückzuhalten⁷
  • entwickelt sich mit dem Alter
  • durch MPH verringert
• Unaufmerksamkeit⁷
  • durch MPH verringert
• Zielgerichtetes Verhalten beeinträchtigt
  • durch MPH wiederhergestellt⁸
• Geringe Leistungsstabilität⁷
• Wahlimpulsivität (Bevorzugung sofortiger kleiner gegenüber verzögerter größerer Belohnung)⁹

Die SHR dient als ein Tiermodell zur Erforschung von ADHS.¹⁰¹¹

Die Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) ist ein auf bestimmte Symptome hin gezüchteter Rattenstamm, der ab 1963 als Tiermodell für Bluthochdruck gezüchtet wurde.¹² Die Tiere besitzen Gene, durch die sie (ohne frühkindliche Stresserfahrung im Alter) einen zunehmenden Bluthochdruck erleiden.
1992 wurde festgestellt, dass die SHR zugleich ein Modell von ADHS-HI darstellen.¹³ Seither dienen die SHR in der ADHS-Forschung als wissenschaftliches Tiermodell für ADHS-HI (mit Hyperaktivität).

Die SHR wurde 1963 durch Paarung von Wistar Kyoto-Männchen mit ausgeprägter Erhöhung des Blutdrucks mit Weibchen mit leicht erhöhtem Blutdruck entwickelt. In der Folge wurden Brüder mit Schwestern gepaart, unter fortgesetzter Selektion auf spontane Hypertonie.¹⁴
Dass alle Exemplare ein identisches Verhalten zeigen, das Jungtiere in exakt dem gleichen Masse stresst, dürfte ausgeschlossen sein. Dennoch sind die pathologischen Verhaltensmuster bei allen Exemplaren vorhanden.¹⁵ Dies deutet darauf hin, dass bestimmte genetische Konstellationen auch ohne hinzutretende belastende Umwelteinflüsse psychische Störungen verursachen können, dass also die Formel Gene + Umwelt ein zwar häufiges, aber nicht ausschließliches Ätiologiemodell für psychische Störungen ist.
Interessanterweise hatten die ersten Generationen der SHR ein massives Problem an Kannibalismus an Neugeborenen. Dieses Problem wird zwischenzeitlich durch eine isolierte Haltung der schwangeren Rattenmütter bis zu einem bestimmten Alter der Jungtiere gelöst. Es wäre interessant zu erfahren, ob die SHR auch anderweitig spezielles Verhalten gegenüber Jungtieren zeigt.

Mit zunehmendem Alter und parallel zum zunehmenden Bluthochdruck wird SHR eine zunehmende Empfindlichkeit der HPA-Achse auf Stress beobachtet.¹⁶
Bluthochdruck ist eine organische Folge von chronischem Stress.¹⁷

Die SHR konnten durch Kreuzung mit WKY-Stämmen zu einem hyperaktiven und stressempfindlichen, aber weniger aggressiven und nicht hypertensiven Stamm (WK/HA) und einem hypertensiven, aber nicht hyperaktiven Stamm (WK/HT) weitergezüchtet werden. MK/HA weisen Veränderungen in der Monoaminfunktion, insbesondere in der Noradrenalin- und Dopaminaufnahme des PFC auf. Daneben sind die neuroendokrinen Reaktionen in der HPA-Achse sowie POMC-Peptide im Hypophysenvorder- und -hinterlappen verändert.¹⁸¹⁹

Die Bedeutung der SHR als ADHS Modell sollte im richtigen Maße eingeschätzt werden. So wie bei Menschen kaum Zweifel daran bestehen dürften, dass es sehr viele verschiedene ADHS-Entstehungswege gibt (es sind hunderte, wenn nicht eher tausende Gene involviert, die bei den Betroffenen in sehr unterschiedlicher Zusammensetzung wirken können), ist die SHR nicht das einzige Modelltier für ADHS und hier ADHS-C. Die SHR kann daher allenfalls ein mögliches Modell für ADHS darstellen. Wären tatsächlich 1000 Gene involviert (von denen die meisten mehrere alternative Genvarianten mit verschiedenen Expresssionsprofilen ausbilden können) ergäben sich rein rechnerisch nahezu unendlich viele Möglichkeiten, wie sich diese zusammensetzen könnten. Sicherlich haben nicht alle Kandidatengene den gleichen Einfluss und die gleiche Häufigkeit, doch der Denkweg zeigt, dass die SHR nur eine von vielen möglichen genetischen Konstellationen von ADHS sein kann.

1.1.1. Dopaminsystem beeinträchtigt¶

1.1.1.1. Dopaminsynthese beeinträchtigt¶

Bei SHR soll die miRNA let-7d im PFC überexprimiert und die Expression von Galectin-3 verringert sein, was zu einer Herunterregulierung der Tyrosinhydroxylase führt, die eine Vorstufe der Dopaminsynthese darstellt.²⁰ Daraus folgt eine Beeinträchtigung der Dopaminsynthese. Eine Studie fand bei ADHS-betroffenen Kindern indes überhöhte Galectin-3-Blutplasmawerte.²¹
Die Synthese von Dopamin im Gehirn erfolgt in zwei Schritten. Zuerst wird die Aminosäure Tyrosin durch das Enzym Tyrosinhydroxylase katalysiert und in l-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) umgewandelt, dann wird L-DOPA decarboxyliert, sodass Dopamin entsteht.

An Tag P5 und P7 nach der Geburt fand sich eine verringerte Tyrosinhydroxylase-Genexpression, an Tag P27 bis P49 fand sich eine verringerte Expression des Dopamintransporter (DAT)-Gens im Mittelhirn. Bei erwachsenen SHR sind DAT überexprimiert, was den Dopaminspiegel im synaptischen Spalt verringert.²²

Weiter war bei SHR im ersten Lebensmonat die Dopaminaufnahme im Striatum deutlich reduziert.²²

SHR zeigten auf Glutamat eine schwächere Freisetzung von Dopamin und Acetylcholin im Striatum.²³

1.1.1.2. D2-Rezeptor erhöht¶

Die SHR zeigt eine signifikant erhöhte Dopamin-D2-Rezeptor-Expression in PFC, Striatum und Hypothalamus. Atomoxetin verringerte die Dopamin-D2-Genexpression in PFC, Striatum und Hypothalamus dosisabhängig und signifikant.²⁴
Eine andere Studie fand keine erhöhte D2-Expression bei der SHR.²²

Eine weitere Studie fand, dass bei SHR postsynaptische D1-/D2-ähnliche Rezeptoren verringert sensitiv zu sein scheinen, während präsynaptische Dopamin-D2-ähnliche Autorezeptoren, die vor allem im Nucleus accumbens vorkommen, wohl erhöht sensitiv sind.²⁵

1.1.1.3. (Nur) D4-Rezeptor im PFC verringert¶

SHR zeigten eine signifikant verringerte Dopamin-D4-Rezeptor-Genexpression und Proteinsynthese im PFC. Andere dopaminerge Gene in Mittelhirn, PFC, temporalem Kortex, Striatum oder Amygdala der SHR waren gegenüber WKY unverändert.²⁶

1.1.1.4. Dopaminausschüttung verringert¶

Bei SHR scheinen die dopaminergen Präsynapsen der mesokortikalen, mesolimbischen und nigrostriatalen Neuronen aufgrund hoher extrazellulärer K+-Konzentrationen weniger Dopamin auf eine elektrische Stimulation / Depolarisation auszuschütten.²⁷

SHR/NCrl zeigten im Vergleich zur WKY/NCrl (einem ADHS-I-Modell) eine verringerte KCl-evozierte Dopaminausschüttung im dorsalen Striatum.²⁸

1.1.1.5. Dopaminaufnahme im Striatum beschleunigt¶

SHR/NCrl zeigten eine schnellere Dopaminaufnahme im ventralen Striatum und Nucleus accumbens als Kontrollen, während WKY/NCrl (ein ADHS-I-Modell) eine schnellere Dopaminaufnahme nur im Nucleus accumbens aufwies.²⁸ Dies deckt sich mit einer erhöhten DAT-Tätigkeit in SHR.

1.1.2. Adenosinsystem bei SHR verändert¶

Das Adenosin-System interagiert mit dem Dopaminsystem.
Bei SHR ist Adenosin im Blutplasma²⁹ und die Menge der Adenosin-A2A-Rezeptoren in frontokortikalen Nerventerminalen (Präsynapsen) erhöht.³⁰ Die Bioverfügbarkeit von Adenosin in vaskulären Geweben und in Arterien von SHR scheint erhöht, während zugleich die Adenosin-Transporter (ENT) sowie die A1- und A2A-Rezeptoren herabreguliert sind. In Venen scheint die Expression von ARs und ENTs unverändert, während der A2A-Rezeptor hochreguliert und der ENT2-Transpprter herabreguliert zu sein scheint.³¹

Adenosin-Rezeptor-Antagonisten verbessern verschiedene ADHS-Symptome bei SHR

• Koffein (nicht-selektiver A1- und A2A-Adenosin-Rezeptor-Antagonist)
  • Objekterkennung³²
  • soziale Wiedererkennung³³
  • räumliches Lernen³⁴
  • keine Beeinflussung des Bluthochdrucks³⁴
• DPCPX (8-cyclopenthyl-1,3-dipropylxanthin, A1-Antagonist)
  • Objekterkennung³²
  • keine Beeinflussung des Bluthochdrucks³⁴
• ZM241385 (4-(2-[7-amino-2-[2-furyl][1,2,4]triazolo-[2,3-a][1,3,5]triazin-5-yl-amino]ethyl) phenol, A2A-Antagonist)
  • Objekterkennung³²
  • soziale Wiedererkennung³³
  • keine Beeinflussung des Bluthochdrucks³⁴

Chronische Koffeingabe:³⁰

• normalisierte die dopaminerge Funktion
• verbesserte Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsdefizite
• bewirkte Upregulation von A2A-Rezeptoren in frontokortikalen Nervenendigungen

Eine chronische Gabe von Koffein oder MPH vor der Pubertät bewirkte später bei erwachsenen SHR eine verbesserte Ojekterkennung, während dieselbe Behandlung diese bei erwachsenen Wistar-Ratten verschlechterte.³⁵

Es bestehen Hinweise auf eine Interaktion zwischen dem Cannabinoid- und dem Adenosin-System in Bezug auf impulsives Verhalten der SHR:³⁶

• WIN55212-2 (Cannabinoid-Rezeptor-Agonist) erhöhte das impulsive Verhalten
• akute Vorbehandlung mit Koffein hob dies auf
• chronische Koffeingabe erhöhte die Impulsivität

Bei SHR scheint die Adenosin-vermittelte präsynaptische Hemmung der adrenergen Übertragung genetisch bedingt verringert zu sein.³⁷
Der A1-Agonist CPA erhöhte die Bindung des alpha2-Adrenozeptors im Nucleus tractus solitarius bei SHR rund 10 mal so stark wie bei WKY.³⁸

Adenosin beeinflusst den Blutdruck.³⁹ Adenosin verringerte den Blutdruck bei SHR noch stärker als bei WKY. Adenosin verringerte die Herzfrequenz bei SHR und steigerte diese bei WKY.((Ohnishi, Biaggioni, Deray, Branch, Jackson (1986): Hemodynamic effects of adenosine in conscious hypertensive and normotensive rats. Hypertension. 1986 May;8(5):391-8. doi: 10.1161/01.hyp.8.5.391. PMID: 3699881.))

1.1.3. Noradrenalinausschüttung erhöht¶

Im Labor zeigten PFC-Gehirnzellen der SHR eine erhöhte Noradrenalinausschüttung auf Glutamat. Dieser Effekt wurde nicht durch NMDA-Rezeptoren vermittelt, da NMDA die Noradrenalin-Freisetzung nicht veränderte. Es wird vermutet, dass das noradrenerge System im PFC von SHR überaktiviert ist.⁴⁰

Der A1-Agonist CPA erhöhte die Bindung des alpha2-Adrenozeptors im Nucleus tractus solitarius bei SHR rund 10 mal so stark wie bei WKY.³⁸ Bei SHR scheint die Adenosin-vermittelte präsynaptische Hemmung der adrenergen Übertragung genetisch bedingt verringert zu sein.⁴¹.

Bei SHR scheint weiter die autorezeptorvermittelte Hemmung der Noradrenalinfreisetzung beeinträchtigt zu sein, was auf eine schlechtere Regulierung der noradrenergen Funktion im PFC hindeutet. Die Verhaltensstörungen von ADHS könnten das Ergebnis eines Ungleichgewichts zwischen noradrenergen und dopaminergen Systemen im PFC sein, wobei die hemmende dopaminerge Aktivität verringert und die noradrenerge Aktivität erhöht ist.²⁷⁴²

1.1.4. Serotonin bei SHR¶

SHR zeigen im Erwachsenenalter eine erhöhte Anzahl von Serotonin-Transportern im Striatum, die von MPH unverändert blieb.⁴³

1.1.5. GABA bei SHR¶

SHR zeigten eine verminderte [3H]-GABA-Aufnahme und -Freisetzung, was auf ein defektes striatales GABA-erges Transportsystem hindeutet.
Koffein verbesserte in vitro im Striatum von SHR die

• GABA-Freisetzung (bei SHR an sich verringert)
• GABA-Wiederaufnahme über GAT1-Transporter (bei SHR an sich verringert)

während dies bei Wistar-Ratten (die kein ADHS-Tiermodell darstellen) nicht der Fall war.⁴⁴

Eine Studie fand Hinweise darauf, dass die extrazelluläre Konzentration von GABA im SHR-Hippocampus reduziert sein könnten. Ein zugrundeliegender Defekt in der GABA-Funktion könnte die Ursache für die im SHR festgestellte Dysfunktion der Katecholaminübertragung sein und ihrem ADHS-ähnlichen Verhalten zugrunde liegen.⁴⁵

Der GABA-Antagonist Oroxylin A scheint ADHS-ähnliche Verhaltensweisen bei SHR über eine Verstärkung der dopaminergen Neurotransmission und nicht wie zuvor berichtet über eine Modulation des GABA-Signalwegs zu verbessern.⁴⁶

1.1.6. Vitamin D3-Stoffwechsel bei SHR verändert¶

Bei SHR scheint die Aktivität der 25-Hydroxyvitamin-D-1-alpha-Hydroxylase verringert zu sein. Dies könnte auf eine Beeinträchtigung des Nierenstoffwechsels oder der Reaktionsfähigkeit auf zyklisches Adenosin-3’,5’-monophosphat zurückgehen. Bei SHR wie bei WKY führte eine einwöchige Einschränkung von Phosphor in der Nahrung zu einem Anstieg der D3-Plasmakonzentration. Eine Veränderung des Blutdrucks ergab sich dadurch nicht.⁴⁷ Eine andere Studie fand erhöhte wie verringerte D3-Werte.⁴⁸

1.1.7. Stresssysteme verändert¶

1.1.7.1. Überintensive HPA-Achsen-Stressreaktion bei SHR im Vergleich zu WKY¶

7 Wochen alte SHR zeigen im Vergleich zu gleichaltrigen WKY signifikant⁴⁹

• erhöhte Corticosteronantworten auf Blutungen und Äther-Stress
  Anmerkung: Da SHR ein Modell für ADHS-HI und nicht für ADHS-I darstellen, würden unsererseits abgeflachte Stresscorticosteronantworten erwartet, wie sie in anderen Untersuchungen⁵⁰ gefunden wurden
• erhöhte basale Corticosteronwerte
  Anmerkung: Bei Menschen mit ADHS werden unabhängig vom Subtyp in der Regel verringerte basale Cortisolwerte gefunden
• verringerte Plasma-ACTH-Reaktionen auf Blutungen und Äther-Stress
• geringere Plasma-ACTH-Reaktionen auf iv-CRH-Injektion
• identische Plasma-ACTH-Reaktionen auf Vasopressin
• niedrigere CRH-Konzentrationen in Hypothalamus (Median Eminence), Hypophysenhinterlappen und Großhirnrinde
• verringerte CRH-Freisetzung aus dem Hypothalamus
• identische CRH-Antwort auf 56 mM KC1

Wurden bei beiden Arten die Nebennieren entfernt, die die Quelle der Glucocorticoide für die HPA-Achse sind, war

• die ACTH-Antwort auf Stress identisch
• die CRH-Konzentrationen in Hypothalamus (Median Eminence) identisch
• die Entwicklung von Bluthochdruck bei SHR unterbunden

Ersatzweise gegebenes Corticosteron stellte die Blutdruckerhöhung bei SHR wieder her.

Dexamethason als Glucocorticoidrezeptor-(GR)-Agonist verbesserte die ADHS-HI-Symptomatik bei SHR.⁵¹ Ein GR-Antagonist (Mifepriston) löste bei anderen Rattenarten (die sonst keine ADHS-Symptome zeigen) ADHS-HI-Symptome aus.⁵²
Dexamethason (als GR-Agonist) erhöhte den zuvor (im Vergleich zu WKY) verringerten Serotoninspiegel im PFC von SHR und verbesserte Aufmerksamkeitsdefizit und Hyperaktivität. Ein GR-Inhibitor (RU486) erhöhte dagegen Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität. Dexamethason erhöhte die Expression von 5-HT und 5-HT2AR im PFC und verringerte die Expression von 5-HT1AR. RU486 verringerte dagegen die Expression von 5-HT und 5-HT2AR und erhöhte die Expression von 5-HT1AR.⁵³

Diese Ergebnisse deuten darauf hin,

• dass die HPA-Achse bei jungen SHR überaktiviert ist
• dass eine reduzierte ACTH-Antwort auf Stress wie auf CRH auf höhere Corticosteronspiegel im Plasma zurückzuführen ist
• dass Glucocorticoide für die Entwicklung von Bluthochdruck bei SHR wesentlich sind
• dass bei ADHS-HI (mit Hyperaktivität) möglicherweise der GR-Rezeptor zu schwach adressiert wird, sei es aufgrund einer zu geringen Anzahl oder Sensibilität der GR oder einer überhöhten Anzahl an MR
• dass bei SHR das Glucocorticoidsystem eng mit dem Serotoninsystem verbunden ist

Andere Untersuchungen beobachteten bei SHR signifikant verringerte basale Werte von¹⁵

• Aldosteron im Alter von 8 Wochen
• 18-hydroxy-lldeoxycorticosterone (18-0H-D0C)1 im Alter von 12 Wochen
• Deoxycorticosteron (DOC) im Alter von 20 Wochen
• Corticosteron im Alter von 12 und 20 Wochen.

1.1.7.2. Erhöhte Mineralocorticoidrezeptorexpression als Ursache der überintensiven HPA-Achsen-Stressreaktionen bei SHR¶

SHR haben genetisch bedingt eine überhöhte Expression der Mineralocorticoidrezeptoren (MR) und eine normale Expression der Glucocorticoidrezeptoren (GR).⁵⁴
Eine Verschiebung des Gleichgewichts zwischen MR und GR in Richtung erhöhter MR führt demnach zu einer erhöhten basalen und stressreaktiven Aktivität der HPA-Achse.
⇒ Kortikosteroid-Rezeptor-Hypothese der Depression

Dexamethason als Glucocorticoidrezeptor (GR) -Agonist verbesserte die ADHS-HI-Symptomatik bei SHR. Spiegelbildlich löste ein GR-Antagonist (Mifepriston) bei anderen Rattenarten (die sonst keine ADHS-Symptome zeigen) ADHS-HI-Symptome aus.⁵²

Dies deckt sich mit unserer Auffassung, dass ADHS-HI (mit Hyperaktivität) durch ein verschlechtertes Ansprechen von GR im Verhältnis zu MR verursacht oder gesteuert wird.
Wir fragen uns, ob ADHS-I möglicherweise umgekehrt von einer verringerten Anzahl von MR im Verhältnis zu GR geprägt sein könnte.

MR regeln die Tagesgeschäfte von Cortisol. GR dagegen werden nur adressiert, wenn die Cortisolspiegel sehr hoch sind und haben die Funktion, die HPA-Achse wieder abzuschalten. Bei einem MR-Übergewicht und einer verringerten Cortisolstressantwort (wie sie für ADHS-HI typisch ist) saugen die nicht belegten MR das Cortisol auf, sodass die GR nicht ausreichend belegt werden um die HPA-Achsen-Abschaltung auslösen zu können.
Sind die MR dagegen unterrepräsentiert oder ist die Cortisolstressantwort (wie bei ADHS-I) überhöht, werden die GR zu schnell adressiert und die HPA-Achse wird zu häufig abgeschaltet.

1.1.7.3. miRNA-Expression bei SHR verändert Glucocorticoidrezeptor¶

Für die miRNA

• miR-138
• miR-138*
• miR-34c*
• miR-296
• miR-494

wurde eine signifikant verringerte Expression im ADHS-Rattenmodell der SHR gefunden, die im Zusammenhang mit einer Promotorhemmaktivität des Glucocorticoidrezeptors Nr3c1 stand.⁵⁵

1.1.8. SHR und Immunsystem¶

1.1.8.1. Junge SHR¶

Junge SHR zeigen im Vergleich zu WKY⁶⁰

• erhöhte Level von Cytokinen
• erhöhte Level von Chemokinen
• erhöhte Level von Markern für oxidativen Stress
• verringerte PFC-Volumen
• erhöhte Level von Dopamin D2-Rezeptoren.

1.1.8.2. Ältere SHR¶

Ältere SHR zeigen im Vergleich zu WKY⁶⁰

• normalisierte Level von Cytokinen
• normalisierte Level von Chemokinen
• normalisierte Level von Markern für oxidativen Stress
• erhöhte Level von Steroidhormonen.

1.1.8.3. Weitere veränderte Immunwerte bei SHR¶

Im Tiermodell von ADHS-HI (mit Hyperaktivität), der Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) fanden sich bei männlichen erwachsenen Tieren in den Gehirnregionen (nicht im peripheren Blut):⁶¹

• erhöhte Werte reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in Cortex, Striatum und Hippocampus
• verringerte Glutathionperoxidase-Aktivität im PFC und Hippocampus
• verringerte TNF-α-Spiegel im PFC, dem übrigen Cortex, Hippocampus und Striatum
• verringerte IL-1β-Werte im Cortex
• verringerte IL-10 Werte im Cortex.

1.1.8.4. Taurin verbesserte Entzündungsmarker bei SHR¶

SHR-Ratten, die mit Taurin behandelt wurden, zeigten verringerte Serumwerte von C-reaktivem Protein (CRP) und IL-1β.⁶² Während niedrige Taurin-Gaben die motorische Aktivität erhöhten, wurde diese durch hohe Tauringaben verringert.

1.1.9. Cholesterin-Stoffwechsel im PFC von SHR verändert; MPH revidiert Veränderung¶

Eine Studie fand bei SHR (im Vergleich zu WKY) 12 veränderte Stoffwechselmetaboliten im PFC. Die Abweichungen von 7 davon wurden durch MPH egalisiert:⁶³

• 3-Hydroxymethylglutarsäure
• 3-Phosphoglycerinsäure
• Adenosinmonophosphat
• Cholesterin
• Lanosterin
• o-Phosphoethanolamin
• 3-Hydroxymethylglutarsäure.

Die veränderten Metaboliten gehören zu den Stoffwechselwegen des Cholesterins.
Bei den SHR fand sich im PFC hierzu

• verringerte Aktivität von 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-CoA-Reduktase
  • unverändert durch MPH
• verringerte Expression des Sterol-Regulator-Element-bindenden Protein-2
  • erhöht durch MPH
• verringerte Expression des ATP-bindenden Kassettentransporters A1
  • erhöht durch MPH.

1.1.10. Blutdruck, Sympathikus, Herzhypertrophie und Vitamin D3 bei SHR¶

Bei SHR, verglichen mit WKY-Ratten, fanden sich

• erhöhter systolischer Blutdruck
• erhöhter sympathischer Antrieb
• Herzhypertrophie und Herzumgestaltung.

Diese Abweichungen korrelierten im paraventrikulären Nucleus des Hypothalamus (PVN) mit

• höheren mRNA- und Proteinexpressionsniveaus von
  • high mobility box 1 (HMGB1)
  • receptor for advanced glycation end products (RAGE)
  • toll-likeRezeptor 4 (TLR4)
  • nuclear factor-kappa B (NF-κB)
  • proinflammatorisch assoziierten Zytokinen
  • NADPH oxidase subunit
• erhöhtem Spiegel reaktiver Sauerstoffspezies
• Aktivierung von Mikroglia

sowie mit

• erhöhtem Noradrenalinspiegel im Blutplasma.

Diese Phänomene ließen sich durch eine Infusion von 40 ng Calcitriol täglich beseitigen.⁶⁴

40 ng Calcitriol entsprechen 0,04 Mikrogramm Vitamin D3. Bei einem Gewicht von ca. 200 g / Ratte dürfte dies 0,2 Mikrogramm / kg Körpergewicht entsprechen. Die für Menschen empfohlene Tagesdosis D3 liegt bei 0,12 bis 1 Mikrogramm bei enger ärztlicher Überwachung, was bei 80 kg einer Tagesdosis von 0,0125 Mikrogramm / kg Körpergewicht entspräche. Die in der Untersuchung verwendete D3-Dosierung entspricht daher dem 16-fachen der oberen Grenze der bei Menschen empfohlenen Tagesdosis. Bei einer derartigen Dosierung wäre beim Menschen mit erheblichen Gesundheitsrisiken zu rechnen.

1.1.11. Gehirnregionen verkleinert¶

Eine MRT-Untersuchung zeigte, dass bei der SHR Vermis cerebelli, Nucleus Caudatus und Putamen deutlich verkleinert seien.²⁶

1.1.12. Gehirnkonnektivität lokal wie weiträumig beeinträchtigt¶

Mit funktioneller Ultraschallbildgebung, die eine schnelle Messung des zerebralen Blutvolumens (CBV) ermöglicht, fand sich bei SHR:⁶⁵

• erhöhte Reaktion auf visuelle Stimulation in visuellem Kortex und Colliculi superiores
• funktionelle Konnektivität
  • über große Entfernungen zwischen räumlich getrennten Regionen verändert
  • lokale / regionale Konnektivität verändert
    • regionale Homogenität
      • in Teilen des motorischen und visuellen Kortex stark erhöht
      • im sekundären cingulären Kortex, den Colliculi superiores und dem Area pretectalis verringert

1.1.13. PFC-Neuronen verändert¶

PFC-Neuronen der SHR zeigten weniger Neuritenverzweigungen, eine kürzere maximale Neuritenlänge und ein geringeres axonales Wachstum als PFC-Neuronen der WKY.
Der Adenosin-Antagonist Koffein stellte die Neuritenverzweigung und -verlängerung bei SHR-Neuronen via PKA- und PI3K-Signale wieder her.
Der A2A-Agonist CGS 21680 verbesserte die Neuritenverzweigung via PKA-Signale.
Der selektive A2A-Antagonist SCH 58261 stellte das axonale Wachstum von SHR-Neuronen allein via PI3K- wieder her (nicht durch PKA-Signalisierung).⁶⁶

1.1.14. Mononatriumglutamat beeinflusst Aggression in Abhängigkeit vom Vagusnerv¶

SHR wurde in der Entwicklungsphase ( ab Tag 25 für 5 Wochen) Mononatriumglutamat (Glutamat als Geschmacksverstärker) verabreicht. Dieses bewirkte ein verringertes aggressives Verhalten. Angstverhalten blieb unverändert. Wurden den SHR jedoch zuvor der Vagusnerv durchtrennt (Vagotomie), minderte Mononatriumglutamat die Aggression nicht, was auf eine Vermittlung des Effekts von Mononatriumglutamat auf Aggression durch die Darm-Hirn-Achse hindeutet.⁶⁷

1.1.15. Medikamentenwirkung auf SHR¶

1.1.15.1 Wirkung von MPH auf SHR¶

SHR reagieren auf MPH:

• erhöhte Aufmerksamkeits- und Gedächtnisleistungen⁶⁸
• dosisabhängig verringerte Impulsivität⁶⁸
• Hyperaktivität;
  • unverändert bei niedrigen und mittleren Dosen⁶⁸
  • erhöht bei hohen Dosen⁶⁸
  • verringert bei sehr hohen Dosen¹³
• zielgerichtetes Verhalten durch MPH wiederhergestellt⁸

Entgegen der Ansicht der Autoren der Metastudie sehen wir keinen Anlass, die SHR als ein Modell für ADHS-HI in Frage zu stellen. Da ADHS multifaktoriell ist und die SHR lediglich ein Tiermodell darstellen, das auf bestimmte Symptome hin gezüchtet wurde, können SHR nur eine Variante von ADHS abbilden (die zudem eher ADHS-HI entspricht als ADHS-I). Daraus folgt zugleich, dass die Effekte bei der SHR nicht auf alle ADHS-Betroffenen übertragen werden können, sondern dass die neurophysiologischen Mechanismen der Vermittlung einzelner Symptome und Effekte betrachtet werden müssen.

MPH vor der Pubertät konnte die andernfalls erhöhte DAT-Dichte im Striatum im Erwachsenenalter normalisieren. Die Verbesserung war bei der (als Modell des Mischtytps dienenden) SHR/NCrl ausgeprägter als bei der WKC/NCrl-Ratte, die als Modell des ADHS-I-Subtyps dient.⁴

Serotonintransporter im Striatum wurden durch MPH auch bei langfristiger Gabe nicht verändert.⁴³

1.1.15.2. Wirkung von Amphetaminmedikamenten auf SHR¶

Amphetaminmedikamente bewirkten bei der SHR eine Verringerung der Hyperaktivität.¹³

1.1.15.3. Wirkung von Atomoxetin auf SHR¶

Atomoxetin bewirkte eine Verringerung der Hyperaktivität.²⁴

1.1.16. Veränderte emotionale Kommunikation und Reaktion von SHR¶

Ratten kommunizieren ihren emotionalen Zustand über Ultraschallvokalisationen (USV). 22 kHz repräsentieren aversive, 50 kHz repräsentieren appetitive Reaktionen.
SHR emittierten insgesamt mehr kurze 22-kHz- und weniger 50-kHz-USV. Nach einer Angstkonditionierung. Außerdem emittierten SHR weniger lange 22-kHz-USV als Wistar-Ratten. SHR zeigten keinen Anstieg der Herzrate (HR) auf ein 50-kHz-Playback, jedoch einen starken HR-Abfall auf 22-kHz-Playback. Diese Phänomene der SHR könnten Defizite in der emotionalen Wahrnehmung und Verarbeitung repräsentieren, wie sie bei ADHS-Betroffenen ebenfalls auftreten.⁶⁹

1.1.17. SHR zeigen Verhaltenssubgruppen entsprechend ADHS-HI und ADHS-I¶

Eine Studie fand an SHR Subgruppen, die sich hinsichtlich der Impulsivität signifikant unterschieden. Impulsive SHR zeigten im Vergleich zu nicht impulsiven SHR und WKY (als Kontrollen, wobei die WKY keinerlei Verhaltenssubgruppen zeigten):⁷⁰

• reduzierte Noradrenalinspiegel
  • im cingulären Cortex
  • im medial-frontalen Cortex
• reduzierter Serotoninumsatz
  • im medial-frontalen Cortex
• verringerte Dichte an CB1-Cannabinoid-Rezeptoren
  • im PFC
  • akute Verabreichung eines Cannabinoid-Agonisten verringerte Impulsivität bei impulsiven SHR, ohne Veränderung bei WKY

Da es sich bei der SHR nicht um genidentische, klonierte Tiere handelt, sondern um einen auf bestimmte Symptome hin gezüchteten Stamm, dessen einzelne Tiere mithin noch gewisse genetische Unterschiede enthalten, könnten die Subtypen auch genetischen Ursprungs sein. Bislang wurde für Stressendophänotypen (typischerweise eher externalisierende oder internalisierende Stressantwort, entsprechend dem ADHS-HI-Subtyp/ADHS-C und dem ADHS-I-Subtyp) jedoch keine Vererblichkeit festgestellt.

Der reduzierte Noradrenalinspiegel bei ADHS-I-Subtypen der SHR scheint den Ergebnissen von Woodman zu entsprechen:

• Aggression und nach außen gerichtete Wut korrelieren mit erhöhtem Noradrenalin⁷¹
• Angst korreliert dagegen mit erhöhtem Adrenalin⁷¹

1.2. WKY/NCrl – Ratten¶

WKY/NCrl stellen ein Tiermodell für den ADHS-I-Subtyp (Aufmerksamkeitsdefizit ohne Hyperaktivität) dar.²³⁴

1.2.1. Erhöhte Tyrosinhydroxylase bei WKY/NCrl¶

WKY/NCrl zeigen als erwachsene Tiere eine erhöhte Tyrosinhydroxylase-Genexpression.⁴

1.2.2. Erhöhte DAT im Erwachsenenalter von WKY/NCrl¶

WKY/NCrl zeigen am Tag P25 eine erhöhte DAT-Genexpression, jedoch nicht so sehr erhöht wie bei der SHR/NCrl. Eine zweiwöchige Behandlung mit MPH veringerte die DAT, wobei die Verringerung bei einer Gabe vor der Pubertät stärker war.⁴

1.2.3. Dopaminausschüttung im Striatum unverändert¶

Anders als SHR/NCrl zeigten KY/NCrl keine verringerte KCl-evozierte Dopaminausschüttung im dorsalen Striatum im Vergleich zu WKY/NHsd-Kontrollen.²⁸

1.2.3. Dopaminaufnahme (nur) im Nucleus accumbens erhöht¶

Während WKY/NCrl (ein ADHS-I-Modell) eine schnellere Dopaminaufnahme als Kontrollen nur im Nucleus accumbens aufwiesen, zeigten SHR/NCrl eine schnellere Dopaminaufnahme im Nucleus accumbens und im ventralen Striatum.²⁸

1.3. DAT-KO-Maus / DAT-KO-Ratte¶

DAT-KO-Mäuse/Ratten werden häufig als Modelle für erhöhten Dopaminspiegel genannt. Dies ist auch richtig, jedoch bezogen auf den extrazellulären und damit tonischen Dopaminspiegel im Striatum. Im Interesse einer Vergleichbarkeit der Tiermodelle nehmen wir das phasische Dopamin im Striatum als Bezugspunkt, das bei DAT-KO-Modelltieren deutlich verringert ist.

Die Dopamintransport-Knockout Maus bzw. Ratte (DAT1 KO) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von ADHS.¹⁰¹¹

Die DAT-KO-Maus, deren Dopamintransporter bei monozygoten Tieren nahezu deaktiviert und bei heterozygoten Tieren in etwa halbiert ist, zeigt bei monozygoten Tieren:⁷²⁷³⁷⁴

• Symptomatik:
  • Hyperaktivität, spontan in unbekannter Umgebung⁷⁵
    • Hyperaktivität zeigte sich allerdings nur bei Mäusen, die gar keine oder 90 % weniger DAT haben und deren extrazellulärer (tonischer) Dopaminspiegel dadurch 5-fach erhöht bzw. mindestens verdoppelt war. Mäuse, die 50 % der üblichen DAT-Anzahl aufwiesen, hatten zwar ebenfalls ein verdoppeltes extrazelluläres Dopaminniveau, wiesen jedoch keine Hyperaktvität auf.
      Motorik wird durch Dopaminveränderungen im Subsekundenbereich gesteuert wird, mithin durch phasisches Dopamin, das typischerweise aus den Speichervesikeln stammt, da es so schnell nicht synthetisiert werden kann. 50 % DAT dürften die Vesikel deutlich besser wiederauffüllen können als 10 % DAT. Dies könnte erklären, warum die beiden Mausstämme sich trotz gleichermaßen verdoppeltem extrazellulärem Dopaminspiegel hinsichtlich der Hyperaktivität unterschieden. Mäuse mit um 30 % erhöhter DAT-Anzahl zeigten eine Hypoaktivität in neuer Umgebung. Allerdings zeigten Mäuse mit einer verdoppelten DAT-Anzahl keine Abweichung in Hyper- oder Hypoaktivität.⁷⁶
    • Hyperaktivität bei DAT-KO-Maus wie bei DAT-KO-Ratte behebbar durch
      • AMP und MPH⁷²⁷⁷⁷⁸
        • was indiziert, dass Stimulanzien nicht allein als Dopamin-Wiederaufnahmehemmer wirken:
          • Bei DAT-KO-Mäusen verringerten Amphetamin und Methylphenidat die (nur in neuer Umgebung auftretende) Hyperaktivität, während sie bei normalen Mäusen Hyperaktivität und Stereotypie verursachen. Eine Studie vermutet, dass diese beruhigende Wirkung serotonerg vermittelt wird. Ebenso wenig verringern Stimulanzien bei DAT-KO-Mäusen die erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel.⁷⁸
          • In Ratten, deren dopaminerge Zellen chemisch zerstört wurden (was ADHS-Symptome verursacht⁷⁹, verringerten Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (nicht aber Dopaminwiederaufnahmehemmer) die Hyperaktivität (in neuer Umgebung), während sie diese bei normalen Mäusen nicht taten und Dopaminwiederaufnahmehemmer die Hyperaktivität sogar erhöhten.⁸⁰
      • einen TAAR1-Rezeptor-Agonisten⁷²
      • Haloperidol⁷²
        • Haloperidol erhöht die extrazelluläre DA-Konzentration im dorsalen Caudatus effektiver als die im PFC.⁸¹
      • nichtselektiven Serotoninrezeptor-Agonist 5CT⁸²
      • nicht durch Dopamin- oder Noradrenalinwiederaufnahmehemmer⁴²
        • wie z.B. Atomoxetin⁸²
    • indifferente lokomotorische Aktivität als Reaktion auf Kokain und AMP⁷³
    • nicht-fokale, konservative Bewegungsmuster⁷⁵
  • Impulsivität⁷⁸
  • erhöhte Reaktivitäts- und Aggressionsraten nach mildem sozialem Kontakt⁸³
  • kognitive Beeinträchtigungen
    • beeinträchtigte Löschung des Gewohnheitsgedächtnisses⁸⁴ bei im Übrigen unverändertem Lernverhalten
    • Defizite beim räumlichen Lernen⁷⁸
    • Gedächtnisdefizite⁷⁸ und Beeinträchtigungen der räumlichen kognitiven Funktion im radialen Labyrinth
    • leicht erhöhte Langzeitpotenzierung und stark verringerte Langzeitdepression an exzitatorischen Hippocampus-CA3-CA1-Synapsen⁸⁵
      • was Lern- und Gedächtnisprobleme verursachen kann, wie z.B. eine erschwerte Anpassung an Veränderungen der Umgebung
      • der Dopaminantagonist Haloperidol verhinderte diese Wirkungen
    • erhöhte Langzeitpotenzierung im Nucleus accumbens⁸⁶
    • Verbesserung der kognitiven Beeinträchtigung durch:⁸²
      • Atomoxetin
      • Stimulanzien
      • Guanfacin ( Alpha2A-Adrenozeptor-Agonist)⁸⁷
        • Verschlechterung dagegen durch Alpha2A-Adrenozeptor-Antagonist Yohimbin
    • keine Verbesserung der kognitiven Beeinträchtigung durch:⁸²
      • nichtselektiven Serotoninrezeptor-Agonist 5CT
  • Belohnungsmotivationsdefizite
    • Neigung zu hedonisch positivem Geschmack bei Nahrung⁸⁸
    • erhöhte Resistenz gegen die Löschung von nahrungsmittelbestärktem operantem Verhalten⁸⁴
    • Vorliebe für Sucrose
      • erhöht⁸⁹
      • verringert⁹⁰
    • erhöhte Belohnungsreaktionen auf selektive Noradrenalin- und Serotoninblocker⁹¹
  • Schlaf beeinträchtigt
    • verringerter Schlaf:⁹¹
      • non-REM-Schlaf
      • REM-Schlaf
      • geringere Schafzeit insgesamt
    • keine wachfördende Wirkung von⁹¹
      • Modafinil
      • Methamphetamin
      • dem selektiven DAT-Blocker GBR12909
    • überhöhte wachfördernde Wirkung von⁹¹
      • Koffein
    • normale zirkadiane Muster von Inaktivität und Aktivität⁹¹
  • zwanghaftes Verhalten⁹⁰
    • starres Musterverhalten
    • zwanghafte Stereotypien bei Delay Reward Tasks
• Neurophysiologische Veränderungen
  • im Dopaminsystem:
    • erhöhter extrazellulärer Dopaminspiegel auf das 5- bis 6-fache⁸⁵⁷⁴ im Striatum⁸⁵⁸³
    • Verringerung des Dopaminspiegels im Gewebe auf unter 5 %⁷⁴
      • auf 1/20 reduzierte Dopaminmenge in den von den DAT üblicherweise wiederbefüllten Speichervesikeln, die Dopamin für phasische Ausschüttungen vorhalten, was die dopaminergen Funktionen völlig von den Limitationen der Dopaminsynthese abhängig macht⁷⁶
    • Verringerung der phasischen Dopamin-Freisetzung auf 25 %⁷⁴, entsprechend auf 1/4 verringerte Amplitude der evozierten Dopaminfreisetzung⁷⁶
    • verlängerte Lebensdauer von Dopamin im synaptischen Spalt um das 300-fache⁷⁴
      • Eine Hemmung von Serotonintransportern, Noradrenalintransportern, MAOA oder COMT veränderte den Dopaminabbau nicht. Dieser scheint in Abwesenheit von DAT im Striatum eher durch Diffusion zu erfolgen⁷⁴
    • erhöhtes tonisches Dopamin extrazellulär = außerhalb des synaptischen Spalts⁹²
    • verringertes phasisches Dopamin = im synaptischen Spalt⁹²
      • verringerte phasische Dopaminausschüttung auf elektrische Stimulation, was einer hypodopaminergen Funktionalität gleichkomme⁹³ wie sie auch bei SHR und Coloboma-Mäusen zu beobachten sei⁹⁴
    • Mittelgroße dornentragende Projektionsneuronen (die häufigste Klasse dopaminrezeptiver Neuronen, wie z.B. D1-Rezeptor, D2-Rezeptor und DARPP-32)⁹⁵ zeigen hochgradige lokalisierte Verluste von Dornen (Spikes) auf den Dendriten des proximalen Abschnitts, aber keine allgemeine morphologische Veränderung hinsichtlich Dendritenlänge, -anzahl oder -überschneidungen oder im Verhältnis von Synapse zu Neuron.⁹⁶
    • Downregulation der D1-Rezeptoren um 50 %⁷³ im Striatum⁸³
    • Downregulation der postsynaptischen D2-Rezeptoren im Striatum um 50 %.⁴²
    • Downregulation der (präsynatischen) D2-Autorezeptoren⁹⁷ im Striatum⁸³
    • verringerte postsynaptische Dichte von PSD-95 im Striatum und Nucleus accumbens, wie sie auch in anderen Modellen eines erhöhten Dopaminspiegels auftrat⁸⁶
  • BDNF
    • im PFC
      • verringerte BDNF-Genexpression⁹⁸
      • Gesamt-BDNF- und BDNF-Exon-IV-mRNA-Spiegel reduziert⁹⁹
      • mRNA-Spiegel von BDNF-Exon VI unverändert⁹⁹
      • verringerte mBDNF-Spiegel und verringerte trkB-Aktivierung⁹⁹
      • verringerte Aktivierung von αCaMKII im PFC⁹⁹
    • im dorsolateralen Striatum
      • mBDNF-Spiegel im Homogenat erhöht⁹⁹
      • mBDNF-Spiegel im Zytosol erhöht⁹⁹
      • mBDNF-Spiegel in der postsynaptischen Dichte reduziert.⁹⁹
    • trkB-Expression im dorsolateralen Striatum postsynaptisch reduziert⁹⁹
      • trkB ist ein hochaffiner BNDNF-Rezeptor
  • PSD-95-Expression im dorsolateralen Striatum postsynaptisch reduziert⁹⁹
    • PSD-95 ist ein Index der Glutamat-Spine-Dichte und misst die für die kognitive Verarbeitung wichtige Interaktion zwischen dopaminergen und glutamatergen Systemen im Striatum
  • verringerte GHRH-Spiegel¹⁰⁰
    • Dopaminrezeptoren im Hypothalamus hemmen die Freisetzung von GHRH im Hypothalamus¹⁰¹
  • mangelhaftes sensomotorisches Gating, gemessen an der Präpulshemmung (PPI) der Schreckreaktion⁷⁵
  • Hypophysenvorderlappen unterentwickelt¹⁰⁰
    • der Hypophysenvorderlappen (die Adenohypophyse) ist ein Teil der HPA-Achse (Stress-Achse)

Etliche dieser Merkmale fanden sich (in geringerem Maße) bei Mäusen mit lediglich verringerten DAT und verdoppeltem extrazellulärem Dopaminspiegel wieder.⁷⁴

Die Symptome der DAT-KO-Maus könnten sich erklären aus:⁷⁶

• einem erhöhten tonischen Dopaminspiegel, der (durch die erschöpften Speichervesikel) mit einem verringerten phasischen Dopaminspiegel einhergeht, sodass zu wenig Dopamin für kurzfristige Lenkungsaufgaben zur Verfügung steht.
  Aufgrund der fehlenden DAT sind die verbleibenden Dopaminvorräte in den Vesikeln, die zur phasischen Ausschüttung dienen, vollständig von der Neusynthese von Dopamin abhängig.
  • Dies könnte der Situation nach einem (teilweisen) Absterben der dopaminergen Zellen entsprechen, wie z.B. nach einer Enzephalitis, die ebenfalls mit Hyperaktivität einhergeht. Ein (teilweises) Absterben dopaminerger Zellen geht mit einer signifikanten Reduktion der Anzahl der dopaminergen Präsynapsen und der entsprechenden Dopamin-Wiederaufnahmestellen einher¹⁰².
  • Dies könnte weiter dem Modell der neonatal mit dem DAT-Gift 6-Hydroxydopamin (6-OHDA) behandelten Mäuse entsprechen, die danach eine Zeit lang Hyperaktivität und kognitive Einschränkungen zeigen.
• einer indirekten Regulierung der dopaminergen Neurotransmission durch noradrenerge und serotonerge⁷⁸ Mechanismen von AMP und MPH.
• aus einer Verminderung der exozytotischen Dopamin-Freisetzung durch eine verringerte Phosphorylierung von Synapsin¹⁰³

Studien an anderen Mausstämmen, die mehr DAT haben als DAT-KO-Mäuse, aber weniger DAT haben als Wildmäuse, zeigten, dass die Anzahl der DAT mit einem verringerten basalen Dopaminspiegel korreliert und mit steigender DAT-Anzahl der basale Dopaminspiegel sinkt.⁷⁶

Methylphenidat und Amphetaminmedikamente beheben bei der DAT-KO-Maus (= DAT(-/-)-Maus) die Hyperaktivität. MPH konnte darüber hinaus auch die Beeinträchtigung des Lernens beim Shuttle-Box-Vermeidungsverhalten beheben und normalisieren. Die wirksame Dosis von MPH erhöhte dabei das extrazelluläre Dopamin im PFC, nicht aber im Striatum, während MPH bei der DAT(+/-)- und der DAT(+/+)-Maus Dopamin im PFC und Striatum erhöhte.¹⁰⁴ Die Autoren erörtern, dass das auch als Noradrenalinwiederaufnahmehemmer wirkende MPH die NET im PFC gehemmt haben könnte und dadurch die therapeutisch wirksame Dopaminerhöhung im PFC bewirkt haben könnte. NET bauen im PFC auch Dopamin ab. Eine weitere Option wäre, dass das durch die NET-Inhibierung erhöhte Noradrenalin im PFC die therapeutische Wirkung vermittelt haben könnte.
Andererseits leiden DAT-KO-Mäuse an einem extrem hohen Dopaminspiegel im Striatum, der sich auch durch die Erhöhung des Dopaminspiegels im PFC nicht verringerte.
Guanfacin (einmalig wie chronisch) bei DAT-KO-Ratten:¹⁰⁵

• verbesserte das räumliche Arbeitsgedächtnis
• verbesserte die Vorimpulshemmung (PPI)
• veränderte Leistungsspektren und Kohärenz der Gehirnaktivität
  Die Autoren sehen dies als Bestätigung der Bedeutung des komplizierten Gleichgewichts von Noradrenalin und Dopamin bei der Aufmerksamkeitsregulation

1.4. DAT (+/-) Maus¶

DAT (+/-) Mäuse haben im Gegensatz zu DAT-KO Mäusen noch eine vorhandene, jedoch im Verglich zum Wildtyp verringerte Dopamintransporterfunktion (DAT-Hypofunktion).

DAT (+/-) Mäuse zeigten¹⁰⁶

• Hyperaktivität
  • beginnend bereits vor der Jugend
  • durch Amphetamine behebbar
• unveränderte Reaktionen auf externe Stimuli
• unveränderte sensomotorische Gating-Fähigkeiten
• allgemeine kognitive Beeinträchtigungen
  • bei jugendlichen Männchen und Weibchen
  • teilweise verbessert bei erwachsenen Männchen
    • Aufmerksamkeitsdefizite blieben evident
    • Impulsivität blieb evident erhöht
  • unverändert bei erwachsenen Weibchen
  • durch Amphetamine behebbar
• reduzierte Expression von Homer1a
  • im PFC
  • nicht in anderen Hirnregionen (Striatum)
  • Amphetamine verlagerten Homer1a-Expressionsverringerung von PFC in Striatum
• ARC und Homer1b unverändert

1.5. Coloboma Mäuse (CM)¶

Die Coloboma mouse mutant (Cm) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von ADHS.¹⁰¹¹⁴²
Cm-Mäuse zeigen eine Mutation im SNAP-25-Gen und sind nur in der heterozygoten Form lebensfähig. Die Beziehung zwischen SNAP-25 und ADHS ist ungeklärt. NAP-25 ist ein präsynaptisches Protein, das die exozytotische Freisetzung von Neurotransmittern reguliert; Coloboma-Mäuse weisen nur 50 % der normalen Proteinkonzentration auf.

Cm-Mäuse zeigen folgende Symptome:¹⁰⁷

• Impulsivität
  • anders Russell et al⁴²
• Inhibitionsprobleme
• wohl auch Unaufmerksamkeit
  • anders Russell et al⁴²

Cm-Mäuse zeigen im Vergleich zu Kontrollmäusen:¹⁰⁸

• Veränderungen in der HPA-Achse¹⁰⁸
  • keine CRH-Erhöhung im Hypothalamus durch Acetylcholin
  • stärker erhöhter Corticosteronspiegel im Plasma durch Bewegungseinschränkungsstress
• Veränderungen im Dopaminsystem
  • reduzierte Freisetzung von Glutamat durch (K+)-Depolarisation in kortikalen Synaptosomen [156]
  • DRD2-Expression¹⁰⁹
    • erhöht im VTA
    • erhöht in der Substantia nigra
      -> was auf eine erhöhte Hemmung der Feuerungsrate von Dopamin-Neuronen schließen lässt
    • unverändert im Striatum
  • DRD1-Expression
    • unverändert im Striatum¹⁰⁹
  • Dopaminfreisetzung
    • im Striatum verringert[156,158]
      • nur dorsal verringert, nicht ventral¹⁰⁸
    • im Nucleus accumbens verringert¹⁰⁹
    • Dopaminmetaboliten DOPAC und HVA im Striatum vermindert
      -> konsistent mit verminderter Dopaminfreisetzung und verminderten Dopaminumsatz¹¹⁰
      -> hypofunktionelles dopaminerges System, ähnlich wie bei SHR⁴²
  • Expression des Tyrosinhydroxylase-Gens¹⁰⁹
    • in der VTA unverändert
    • in der Substantia nigra unverändert
    • im Locus coeruleus erhöht
• Veränderungen im noradrenergen System
  • Expression von α2A-Adrenozeptoren im Locus coeruleus erhöht¹⁰⁹
  • noradrenerge Funktion scheint erhöht zu sein
    • experimenteller Entzug von Noradrenalin durch DSP-4 reduziert die Hyperaktivität, hebt sie aber nicht vollständig auf¹¹¹
  • Noradrenalinspiegel in Striatum und Nucleus accumbens erhöht¹⁰⁹
• Veränderungen im serotonergen System
  • deutlich verringerte Serotoninspiegel im dorsalen, nicht aber im ventralen Striatum¹⁰⁸

1.6. 6-OHDA-Maus, 6-OH-Dopamin-läsionierte Ratte¶

6-OHDA-Mäuse sind Mäuse, bei denen 5 Tage nach der Geburt mittels 6-Hydroxydopamin die dopaminergen Zellen zerstört werden. Sie gelten als ADHS-Modell und zeigen an Symptomen:^42112107

• Hyperaktivität (im Freifeld)¹¹³
  • zunächst verringert, bei Wiederholungen erhöht
  • verbessert durch MPH und AMP
  • unverändert durch DAT-Wiederaufnahmehemmer
  • reduziert durch:⁴²
    • DRD4-Antagonisten
      • D4R-KO-Mäuse zeigen bei Behandlung mit 6-Hydroxydopamin keine Hyperaktivität sowie ein normales Vermeidungsverhalten im Gegensatz zur fehlenden Hemmung bei läsionierten Wildtyp-Tieren¹¹⁴
    • Serotonintransporter-Wiederaufnahmehemmer
    • Noradrenalintransporter-Wiederaufnahmehemmer
      • bewirkt auch verringerte Dopaminaufnahme in noradrenerge Präsynapsen u.a. in
        • PFC
        • Nucleus accumbens
• Aufmerksamkeitsdefizit im Alter
• Impulsivität im Alter (Fünf-Wahl-Serienreaktionszeit-Aufgabe)
• angstähnliches Verhalten (im Elevated plus Labyrinth-Test)
• antisoziales Verhalten (in sozialer Interaktion)
• verminderte kognitive Funktionen (Probleme bei Erkennung neuartiger Objekte)
• Lernschwierigkeiten bei einer räumlichen Diskriminierungsaufgabe
  • verbessert durch MPH und AMP
• erhöhte Schmerzempfindlichkeit¹¹⁵
  • Die Schmerzempfindlichkeit wird vermutlich durch α-adrenerge, β-adrenerge und D2/D3-Rezeptoren vermittelt
  • Atomoxetin konnte die Schmerzempfindlichkeit verringern

Neurophysiologische Veränderungen bei der 6-OHDA-Maus/Ratte:

• Veränderungen im Dopaminsystem:
  • Dopaminmangel im Striatum und Nucleus accumbens¹¹³
  • DRD4-Expression in Nucleus caudatus und Putamen erhöht¹¹⁶
    • ein selektiver D4-Antagonist verringerte die Hyperaktivität, ein D4-Agonist erhöhte sie¹¹⁶
    • lokomotorische Hyperaktivität korrelierte positiv mit erhöhter D4R-Anzahl im Striatum¹¹⁴
  • Verringerung der Hyperaktivität durch:¹¹⁷
    • Selektive Noradrenalinwiederaufnahmehemmer
    • Methylphenidat
    • Amphetamin
  • D2-Rezeptor-Expression nicht erhöht¹¹⁶
  • Dopaminverringerungen, wie bei ADHS typisch¹¹²¹⁰⁷
  • Veränderungen der kortikalen Dicke, wie bei ADHS typisch¹¹²¹⁰⁷
  • Anomalien in den Neuronen des anterioren cingulären Cortex, wie bei ADHS typisch¹¹²¹⁰⁷
• Veränderungen im Serotoninsystem
  • Serotonintransporter:¹¹⁸
    • Bindung erhöht im Striatum
    • Bindung unverändert im PFC

1.7. Tal1cko-Mäuse¶

Die meisten GABAergen Nervenzellen in den dopaminergen Kernen des Mittelhirns sind in ihrer Entstehung von dem Transkriptionsfaktor Tal1 abhängig. Tal1 fungiert hier als Zellschicksal-Selektor-Gen, das die GABAerge Differenzierung auf Kosten der alternativen glutamatergen Neuronenidentitäten fördert. Die Hirnstammkerne, die Tal1-abhängige Neuronen beherbergen, sind in die Kontrolle der Dopamin-Neuronen und in die Regulation von Bewegung, motiviertem Verhalten und Lernen involviert.
Mäuse, die En1Cre16 und Tal1flox11 Allele tragen, wurden gekreuzt, um En1Cre/+; Tal1flox/flox (Tal1cko) Mäuse zu erzeugen. In den Tal1cko-Mäusen treibt das En1Cre-Allel die Rekombination gewebespezifisch sowohl im Mittelhirn als auch im Rhombomere 1 an, was jedoch nur im embryonalen Rhombomere 1 zu einem Ausfall der GABAergen Neurogenese im Hirnstamm führt.
Tal1cko-Mäuse zeigten:¹¹⁹

• Hyperaktivität
• erhöhte motorische Impulsivität
• veränderte Reaktion auf Belohnung
• Delay discounting (Verzögerungsaversion)
• beeinträchtigtes Lernen
• die ADHS-typische paradoxe beruhigende Reaktion auf pharmakologisch stimulierte Dopaminfreisetzung durch Amphetamin und Atomoxetin
• Entwicklungsveränderungen der anterioren GABAergen und glutamatergen Neuronen des Hirnstamms.
  Diese sind beteiligt an
  • Regulierung der dopaminergen Bahnen
  • Basalganglien-Outpout
• geringere Körpertemperatur
• geringerer Körpertemperaturanstieg bei Stress
• geringerer Nestbau
• geringeres Grooming (Brut-/Pflegeverhalten)
• verringerter Spiegel von Dopamin und Dopaminmetaboliten in
  • Nucleus accumbens (am deutlichsten)
  • dorsalem Striatum
  • PFC
• unveränderte Anzahl dopaminerger Zellen in
  • Substantia nigra
  • ventralem Tegmentum
• unveränderte Serotonin- und 5-HIAA-Spiegel in
  • dorsalem Striatum
  • Nucleus accumbens
  • PFC
• unveränderter Noradrenalinspiegel in
  • PFC
• unverändertes Sozialverhalten

1.8. THRSP-OE-Mäuse¶

Eine Linie von Mäusen mit überexprimiertem THRSP-Gen im Striatum (THRSP-OE) zeigten Unaufmerksamkeit bei der Erkennung neuartiger Objekte und beim Y-Labyrinth-Test, jedoch keine Hyperaktivität im Freilandtest und keine Impulsivität bei der Aufgabe der Klippenvermeidung und Verzögerungseinschränkung. Die Expression von Dopamin-verwandten Genen (Gene für Dopamintransporter, Tyrosinhydroxylase und Dopamin-D1- und -D2-Rezeptoren) im Striatum war erhöht. Methylphenidat (5 mg / kg) verbesserte die Aufmerksamkeit und normalisierte die Expression von Dopamin-verwandten Genen in THRSP-OE-Mäusen.² Die THRSP-OE-Mäuse könnten daher ein Tiermodell für ADHS-I darstellen.¹²⁰

Wir schließen vorläufig von der erhöhten DAT-Gen-Expression auf einen Mangel an phasischem Dopamin im Striatum.

Bei THRSP-OE-Mäusen mit ADHS-I-Merkmalen fand sich ein verändertes Proteinnetzwerk, das an der Wnt-Signalübertragung beteiligt ist. Im Vergleich zu THRSP-Knockout-Mäusen (KO-Mäusen) zeigten THRSP-OE-Mäuse Aufmerksamkeits- und Gedächtnisstörungen, begleitet von einer dysregulierten Wnt-Signalisierung, die die Zellproliferation im Gyrus dentatus des Hippocampus und die Expression von Markern für die Aktivität neuraler Stammzellen (NSC) beeinträchtigte. Eine kombinierte Exposition in einer angereicherten Umgebung und Laufbandtraining konnte die Verhaltensdefizite bei THRSP OE-Mäusen sowie die Wnt-Signalübertragung und die NSV-Aktivität verbessern.¹²¹

SHR/NCrl – Ratten (ADHS-HI, Bluthochdruck) sowie Wistar-Kyoto-Ratten (WKY/NCrl) (Unaufmerksamkeit) zeigen ebenfalls ein erhöhte Expression des THRSP-Gens.²

Das THRS-Gen ist beteiligt an der Regulation der Lipogenese, insbesondere in der laktierenden Brustdrüse. Es ist bedeutsam für die Biosynthese von Triglyceriden mit mittellangen Fettsäureketten.

1.9. SORCS2 -/- Mäuse¶

Das SORCS2-Gen ist ein Kandidatengen für ADHS-HI und wird außerdem mit bipolarer Störung, Schizophrenie und Symptomen des Alkoholentzugs in Verbindung gebracht.
SORCS2 beeinflusst das Auswachsen von Neuriten im Gehirn. Während der Entwicklung des Embryos wird SORCS2 in dopaminergen Vorläufern des späteren ventralen Tegmentums und Substantia nigra exprimiert.

SORCS2-/- Mäuse haben einen starken Mangel an Sorcs2. Dies bewirkt erhebliche Veränderungen im dopaminergen System.
Bei Embryos von SORCS2-/- Mausembryos fanden sich im Mittelhirn vermehrt Projektionen, die Tyrosinhydroxylase exprimieren. In erwachsenen SORCS2-/- Mäusen ist der frontale Kortex hyperinnerviert (mit mehr Nervenfasern versorgt), was für eine kritische Rolle von SORCS2 bei der Schrumpfung der Wachstumszapfen (growth cone; die verzweigte Spitze eines auswachsenden Axons einer Nervenzelle) während der dopaminergen Innervation spricht.¹²²
SORCS2-/- Mäuse zeigen¹²²

• Hyperaktivität in neuer Umgebung
  • wird durch Amphetamingabe reduziert
• Risikofreude
• Unaufmerksamkeit
• verringertes Interesse an Zucker

Neurophysiologisch zeigte sich bei SORCS2-/- Mäusen ¹²²

• D1-Rezeptor-Sensibilität verringert
• D2-Rezeptor-Sensibilität erhöht
• Verringerte phasische und erhöhte tonische Dopaminsignalisierung im ventralen Tegmentum.
  • tonische Dopaminfreisetzung sorgt für einen stabilen Grundlinienpegel von extrasynaptischem Dopamin
  • phasische (schnelle, hochamplitudige, intra-synaptische) Dopaminfreisetzung ist an Belohnung und zielgerichtetem Verhalten beteiligt

1.10. ICR-Mäuse¶

ICR-Mäuse sind motorisch aktiver als C57BL/6J- oder CBA/N-Mäuse.
ICR-Mäuse zeigten einen erhöhten Spiegel von L-Tyrosin, einem Dopamin-Vorstoff und verringerte Dopaminspiegel in Striatum und Cerebellum. Eine Gabe von L-Dopa verbesserte die Hyperaktivität bei ICR-Mäusen und erhöhte den Dopaminspiegel in Cerebellum, Hippocampus, Striatum und PFC. Eine Gabe von BH4 erhöhte die Dopaminspiegel im Cerebellum und Hippocampus, veränderte das Verhalten dagegen nicht. BH4 beeinflusste den Serotoninspiegel nicht.¹²³

1.11. FOXP2HUM-Mäuse¶

Eine Substitution von zwei Aminosäuren (T303N, N325S) im Transkriptionsfaktor FOXP2 bei Mäusen zeigte bei diesen:¹²⁴

• verringerte Dopaminspiegel in
  • Nucleus accumbens
  • Frontaler Cortex
  • Cerebellum
  • Putamen caudatus
  • Globus pallidus
• Glutamat, GABA, Serotonin unverändert
• erhöhte Dendritenlänge und erhöhte synaptische Plastizität von Mittelgroßen dornentragenden Projektionsneuronen (medium spiny neurons, MSN) im Striatum
• qualitativ unterschiedliche Ultraschallvokalisationen
• vermindertes Erkundungsverhalten
• höhere Vorsicht / Ängstlichkeit (blieben näher an der Wand des Testfelds)
• lebens- und fortpflanzungsfähig
  • im Gegensatz zu FOXP2-KO-Mäusen

Da FOXP2 nicht in dopaminergen Zellen exprimiert wird, handelt es sich um einen indirekten Effekt auf den Dopaminspiegel.

1.12. TARP γ-8-KO-Mäuse / CACNG8-KO-Mäuse¶

Namen:
TARP γ-8: Transmembran-α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionsäure (AMPA)-Rezeptor-Regulationsprotein γ-8
CACNG8: Calcium Voltage-Gated Channel Auxiliary Subunit Gamma 8

Das TARP γ-8 - Protein ist eine Untereinheit des AMPA-Rezeptors (AMPAR).

Jugendliche TARP γ-8-Knockout-Mäuse (KO) zeigten:¹²⁵

• ADHS-ähnliche Verhaltensweisen:
  • Hyperaktivität
  • Impulsivität
  • Angstzustände
  • eingeschränkte Kognition
  • Gedächtnisdefizite.
• eine Funktionsstörung des AMPA-Glutamatrezeptorkomplexes im Hippocampus
• eine Dysregulation der dopaminergen und glutamatergen Übertragungen in den PFC.
• MPH verbesserte signifikant
  • die wichtigsten Verhaltensdefizite
  • die abnormalen synaptosomalen Proteine, insbesondere im PFC
    • eine Umkehr der Hochregulierung von Grik2
    • eine Umkehr der Hochregulierung des DAT (Slc6a3)
  • die Funktion des synaptischen AMPAR-Komplexes durch Hochregulierung anderer AMPAR-Hilfsproteine in den Synaptosomen des Hippocampus

Beim Menschen bestehen ebenfalls starke Assoziationen zwischen SNP von TARP γ-8-Genen und der Anfälligkeit für ADHS.

Aufgrund der DAT-Upregulation bei TARP γ-8-KO-Mäusen gehen wir bei diesen von einem Mangel an phasischem Dopamin aus.

1.13. D4R-KO-Mäuse¶

D4R-KO-Mäuse haben einen inaktivierten Dopamin-D4-Rezeptor.

D4R-KO-Mäuse zeigen

• Übererregbarkeit frontaler kortikaler P-Neuronen¹²⁶¹²⁷
• der Funktionsgewinn des D4-Rezeptors durch die Genvariante D4.7R zeigt dagegen eine Abnahme der kortiko-striatalen glutamatergen Übertragung¹²⁸

2. Tiermodelle mit erhöhtem Dopaminspiegel¶

Mit erhöhtem Dopaminspiegel meinen wir den (phasischen) Dopaminspiegel im Striatum.

2.1. LPHN3-Knockout-Ratte/Maus (ADGRL3-KO-Maus)¶

Latrophilin-3 (LPHN3; ADGRL3), ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, gehört zur Unterfamilie der Adhäsionsrezeptoren. LPHN3 reguliert die synaptischen Funktion und dient der Aufrechterhaltung in Gehirnregionen, die die Bewegungsaktivität, die Aufmerksamkeit und das Orts- und Weggedächtnis vermitteln

LPHN3 / ADGRL3 ist ein Kandidatengen für ADHS.^129130131132
LPHN3 bindet an Gαi1, Gαi2, Gαs, Gαq und Gα13. Insbesondere Genvarianten, die eine gestörte Gα13-Bindung bewirken, scheinen bei ADHS relevant zu sein.¹³³

LPHN3-KO-Mäuse zeigen:¹³²

• kein erhöhtes Angstverhalten
• stark verringertes mütterliches Pflegeverhalten (weniger als die Hälfte)
• Hyperaktivität
• keine Gewöhnung an das offene Feld
• verminderte Fähigkeit, zwischen neuen und bekannten Objekten zu unterscheiden
• Beeinträchtigung des visuell-räumlichen Gedächtnisses
• erhöhte Kontaktfreudigkeit bei zugleich beeinträchtigtem sozialen Gedächtnis
• Abwesenheit von Aggression im Einwohner-Eindringling-Paradigma
• erhöhte Impulsivität im kontinuierlichen Leistungstest (CPT)
• verringerte Motivation zur Nahrungsaufnahme im kontinuierlichen Leistungstest (CPT)
• keine Wahlimpulsivität (keine Bevorzugung sofortiger kleiner gegenüber verzögerter größerer Belohnung)⁹

Starke Veränderung der Genexpression:¹³²

• PFC: 180 Gene mit signifikant veränderter Expression
  • 115 (63,9 %) hochreguliert, einige davon mehr als doppelt so aktiv, z.B.
    • Interleukin 31 (Il31)
    • Stärkebindungsdomäne 1 (Stbd1)
  • 65 Gene herunterreguliert
    • 22 davon um mindestens 50 %.
    • DAT-Gen im PFC am stärksten herunterreguliert
      • DAT ist im PFC allerdings kaum an Dopaminabbau beteiligt.
• Hippocampus: 36 Gene mit signifikant veränderter Expression
  • 23 Gene (63,9 %) hochreguliert
  • nur 2 Gene um mindestens das doppelte, hier ebenfalls Stbd1

Die Sprague-Dawley LPHN3-Knockout-Ratte weist Lern- und Gedächtnisdefizite sowie erhöhte Dopaminausschüttung und Dopaminwiederaufnahme im Striatum auf,¹³⁴ ebenso Hyperaktivität.¹³⁵
LPHN3-KO-Ratten zeigten eine höhere DA-Freisetzung bei verringerter Dauer im Vergleich zu Wildtyp-Ratten.¹³⁴

Aufgrund der berichteten Expressionsverringerung des DAT-Gens hätten wir indes eher eine verringerte phasische Dopaminaktivität vermutet.

LPHN3-KO-Ratten zeigen eine verminderte Wirkung von Stimulanzien auf ADHS-Symptome.¹³⁶

ADGRL3.1-Null-Zebrafischlarven (ADGRL3.1-/-) zeigen einen robusten hyperaktiven Phänotyp:¹³⁷
Die Hyperaktivität kann durch drei nicht-stimulierende ADHS-Medikamente behoben werden, die jedoch alle den Schlaf erheblich beeinträchtigten.
Vier weitere Verbindungen zeigten eine vergleichbare Wirkung wie Atomoxetin:

• Aceclofenac
• Amlodipin
• Doxazosin
• Moxonidin
  • Moxonidin hat eine hohe Affinität für Imidazolin-1-Rezeptoren
  • der selektive Imidazolin-1-Agonist LNP599 zeigte eine vergleichbare Wirkung wie andere nicht-stimulierende ADHS-Wirkstoffe
  • Clonidin adressiert offenbar nicht-selektiv den Imidazolin-1-Rezeptor

2.2. P35-KO-Maus¶

Mäuse, die das P35-Protein nicht herstellen können (P35-KO-Maus) zeigen spontane Hyperaktivität, die durch MPH und AMP verringert werden kann.¹³⁸ Sie haben einen erhöhten Dopaminspiegel bei verringertem Dopaminumsatz und gleichzeitig eine verringerte CDK5-Aktivität. Die Anzahl der DAT im Striatum und damit die Dopaminwiederaufnahme ist verringert.¹³⁹
In-vitro bewirkte eine Hemmung der Cdk5-Aktivität in N2a-Zellen eine signifikante Zunahme der konstitutiven DAT-Endozytose mit einer gleichzeitigen Zunahme der DAT-Lokalisierung in Recycling-Endosomen. ¹³⁹

2.3. FOXP2wt/ko-Mäuse¶

Heterozygote Foxp2wt/ko-Mäuse weisen intermediäre Mengen an Foxp2-Protein auf und können daher zur Bewertung der Folgen einer reduzierten Foxp2-Expression verwendet werden:¹²⁴

• erhöhte Dopaminspiegel in
  • Nucleus accumbens
  • Frontaler Cortex
  • Cerebellum
  • Putamen caudatus
  • Globus pallidus
• leicht erhöhtes Erkundungsverhalten
• verringerte Dendritenlänge und verringerte synaptische Plastizität von Mittelgroßen dornentragenden Projektionsneuronen (medium spiny neurons, MSN) im Striatum

Da FOXP2 nicht in dopaminergen Zellen exprimiert wird, handelt es sich um einen indirekten Effekt auf den Dopaminspiegel.

3. Tiermodelle mit unbekanntem Einfluss auf den Dopaminspiegel¶

Bei den nachfolgenden Tiermodellen konnten wir noch nicht feststellen, ob der (phasische) Dopaminspiegel im Striatum erhöht oder verringert ist.

3.1. GIT1 KO-Maus¶

Die G-protein coupled receptor kinase 1 knockout Maus (GIT1 KO) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von ADHS.¹⁰¹¹
Die GIT1 KO-Maus zeigt als ADHS-Symptome Hyperaktivität, Lernstörungen und Gedächtnisverlust. Die Hyperaktivität bei GIT1 KO-Mäusen ist durch Amphetamin und Methylphenidat behebbar.¹⁴⁰
GIT1 reguliert Dopaminrezeptoren. Eine Überexpression von GIT1 stört die Internalisierung zahlreicher G-Protein-gekoppelter Rezeptoren, u.a. Dopaminrezeptoren.¹⁴¹ Letzteres deutet auf ein Modell der verringerten Dopaminwirkung hin.

3.2. ATXN7 Overexpressed-Maus¶

Die ATXN7 Overexpressed-Mäuse (ATXN7-OE) zeigen

• Hyperaktivität
• Impulsivität
• keine Unaufmerksamkeit

Dires entspricht dem ADHS-HI-Subtyp.
Das Ataxin-7-Gen (ATXN7) korreliert mit Hyperaktivität. ATXN7-OE Mäuse haben eine Überexpression des Atxn7-Gens und -Proteins im PFC und Striatum. Atomoxetin (3 mg / kg, intraperitoneal) verringert das ADHS-HI-ähnliche Verhalten und die ATXN7-Genexpression in der PFC und Striatum.¹⁴²

3.3. Grin1-Maus¶

Grin1-Mäuse sind ein heterozygoter Mutantenstamm. Grin1 (Glutamate [NMDA] receptor subunit zeta-1) codiert ein Protein, das zur Funktion von NMDA-Rezeptoren erforderlich ist. Grin2B könnte mit ADHS assoziiert sein. Grin1-Mäuse zeigen:

• Hyperaktivität¹⁴³
• Novelty seeking¹⁴³
• verringerte soziale Interaktion¹⁴³
• Ängstlichkeit¹⁴⁴

Die Aufmerksamkeitsfähigkeiten von Grun1-Mäusen wurden noch nicht untersucht.¹⁴³

Hyperaktivität verbesserte sich durch hochdosiertes Methylphenidat. Während bei Kontrollmäusen c-FOS im prälimbischen Kortex und Striatum sehr niedrig war und durch MPH anstieg, war c-FOS bei GRIN1Rgsc174 ⁄ + Mäusen im prälimbischen Kortex hoch und wurde durch MPH (in sehr hoher Dosierung) reduziert. Grin1Rgsc174 ⁄ + Mäuse zeigten weiter im Nucleus accumbens eine erhöhte Phosphorylierung des Proteins ERK2, die sich auch nach einer sehr extrem MPH-Dosis (30 mg/ kg) kaum veränderte. Die Autoren schlossen daraus, dass den Verhaltenssymptomen der GRUN1-Maus eine NMDA-Rezeptor-Dysfunktion in den betreffenden Gehirnregionen zugrunde liege, und dass die Wirkung von MPH bei der GRIN1-Maus nicht spezifisch über den DAT sondern über andere Rezeptoren oder Einflüsse vermittelt werde, da der DAT bereits bei wesentlich niedrigeren Dosen Wirkung hätte zeigen müssen.¹⁴⁴ Die Autoren weisen weiterhin auf die ebenfalls veränderte glutamaterge Neurotransmission bei SHR hin. SHR reagieren in Bezug auf Hyperaktivität gar nicht auf MPH, sprechen jedoch auf AMP an (siehe dort).

3.4. AGCYAP1-KO-Maus¶

Das Adcyap1-Gen kodiert das in der Hypophyse generierte Neuropeptid Adenylate Cyclase Activating Polypeptide 1. Mäuse, denen das ADXAP1-Gen fehlt (Adcyap1(-/-)), zeigen ein erhöhtes Novelty seeking und Hyperaktivität. Eine Studie fand bei ihnen sensorisch-motorische Gating-Defizite in Form von Defiziten der Präpulshemmung (PPI). Amphetamin konnte die PPI und die Hyperaktivität normalisieren. Dies erfolgte via Serotonin 1A (5-HT(1A))-Rezeptor-Signalisierung. Wildtyp-Mäuse entwickelten auf den 5-HT(1A)-Agonisten 8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin ebenfalls Hyperaktivitöt, die ebenso durch AMP behoben werden konnte. Bei mit AMP behandelten AGCYAP1-KO-Mäusen fanden sich zudem erhöhte c-Fos-positive Neuronen im PFC, was auf eine erhöhte hemmende Kontrolle durch präfrontale Neuronen hindeutet.¹⁰⁴

3.5. Weitere ADHS-Maus-/Rattenmodelle¶

Als weitere, bislang von uns noch nicht beschriebene Nagetiermodelle zu ADHS finden sich:¹⁴⁵

• Prenatal Alcohol Exposure Rat
• Prenatal Nicotine Exposure Rat / Mouse
• Neurokinin-1 Receptor Knockout Mouse

3.6. Drosophila (Fruchtfliege)¶

Forschungen an Drosophila zeigten, dass Genvarianten das Verhalten von Drosophila z.B. auf unangenehme Luftstöße bestimmten.
Drosophila, die auf Luftstöße ganz besonders lange eine hyperaktive Reaktion zeigten, hatten eine bestimmte Mutation des Dopamintransporter-Gens, welches einer der wichtigsten Kandidatengene bei ADHS ist.¹⁴⁶ Wurden diese Drosophila mit Kokain behandelt, kamen sie schneller zu Ruhe.
Der Dopamin D1-Rezeptor war für das Lernverhalten von Drosophila essentiell. Drosophila mit einem (im gesamten Gehirn) künstlich stillgelegten D1-Rezeptor konnten nicht erlernen, dass ein bestimmter Geruch als Warnsignal für einen Luftstoß fungierte.¹⁴⁷
Wurde das D1-Rezeptor-Gen ausschließlich in der Gehirnregion des “Central Complex” repariert, waren die Drosophila nicht mehr hyperaktiv, konnten aber immer noch nicht lernen. Wurde das D1-Rezeptor-Gen dagegen nur in der Gehirnregion des “Mushroom Body” repariert, wurde die Lernfähigkeit wiederhergestellt, während die Hyperaktivität verblieb.¹⁴⁶

Eine Drosophila-Zuchtlinie, die auch (Ein-)Schlafprobleme hingezüchtet wurde, zeigte nach 60 Generationen zugleich erhebliche Hyperaktivität und eine erhöhte Sensibilität auf Umweltreize.¹⁴⁸

4. Tiermodelle, die ADHS unzureichend repräsentieren¶

Es gibt etliche weitere Tiermodelle, die Symptome von ADHS zeigen. Viele davon haben jedoch nur einzelne Symptome oder sind aus anderen Gründen nicht geeignet, die Ätiologie von ADH)S zu beschreiben:⁴²¹⁴⁹

4.1. Naples high-excitability rat (NHE)¶

• hyperaktiv in neuer Umgebung
• nicht hyperaktiv oder impulsiv in vertrauter Umgebung
• keine Daueraufmerksamkeitsprobleme

4.2. WKHA rat¶

• hyperaktiv
• nicht impulsiv
• keine Probleme mit anhaltender Aufmerksamkeit

4.3. Acallosal mouse¶

• Hyperaktivität
  • wird erst mit dem Alter hyperaktiv
• impulsiv
  • Impulsivität nimmt mit der Anzahl der Tests hierzu ab; dies entspricht nicht ADHS
• Beeinträchtigung bei konditionierten Lernaufgaben

4.4. Hyposexual rat¶

4.5. PCB-exposed rat¶

• Hyperaktivität
• keine Daueraufmerksamkeitsprobleme

4.6. Lead-exposed mouse¶

• Hyperaktivität
• Ataxie
• weitere Symptome von Bleivergiftung gut von ADHS abgrenzbar

4.7. Rat reared in social isolation¶

• Hyperaktivität in neuer Umgebung
• erhöhte Auslassungsfehler
• Ausdauerprobleme
• keine Impulsivität
• keine Beeinträchtigung bei der Messung der Aufgabenerfassung im 5-choice serial reaction time (5-CSRT)-Test für anhaltende Aufmerksamkeit

4.8. TAAR-1-KO-Maus¶

• verringerte Präpulshemmung¹⁵⁰
• unverändert:¹⁵⁰
  • Gewicht, Größe, Körpertemperatur
  • Angstverhalten
  • Stressreaktionen
• Amphetamingabe¹⁵⁰
  • wirkt stärker psychomotorisch stimulierend
  • erhöhter Anstieg von Dopamin und Noradrenalin im dorsalen Striatum
  • korreliert mit Anstieg der hochaffinen D2-Rezeptoren (D2-high) im Striatum um 262 % (48,5 % D2-high-Rezeptoren im Stratum im Vergleich zu 18,5 % bei normalen Mäusen)

4.9. MACROD1- und MACROD2-KO-Mäuse¶

• (Nur weibliche) MACROD1-KO-Mäuse zeigten motorische Koordinationsprobleme.¹⁵¹
• MACROD2-KO-Mäuse zeigen Hyperaktivität, die im Alter weiter zunahm, in Kombination mit einem bradykinetischen Gangbild (langsamerer und schlurfender Gang, wie bei Parkinson)¹⁵¹

4.10. Stroke-prone spontaneously hypertensive Rat (SHRSP/Ezo)¶

Die stroke-prone spontaneously hypertensive rat (SHRSP/Ezo) zeigte in einer Studie¹⁵²

• ein verringertes D-Serin/D-Serin + L-Serin - Verhältnis im mPFC und im Hippocampus
  • D-Serin bindet an NMDA-Rezeptoren
• D-Aminosäure-Oxidase (DAAO, ein D-Serin abbauendes Enzym) war im mPFC erhöht
• Serin-Racemase (SR, D-Serin biosynthetisches Enzym) war im Hippocampus verringert
• eine Mikroinjektion eines DAAO-Inhibitors
  • in den mPFC erhöhte das DL-Verhältnis und verringerte die ADHS-Symptome wie Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität im Y-Labyrinth-Test
  • in den Hippocampus erhöhte ebenfalls das DL-Verhältnis, veränderte jedoch die ADHS-Symptome nicht

Die Autoren schließen auf eine NMDA-Rezeptor-Dysfunktion im mPFC als Ursache der ADHS-Symptome bei der SHRSP/Ezo