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Es gibt verschiedene Rattenzüchtungen, die als Tiermodelle ADHS-HI, ADHS-I und Nichtbetroffene repräsentieren. An ihnen wird untersucht, welche neurophysiologischen Veränderungen mit welchen Symptomen einhergehen. Es gibt zwei Gruppen von Modelltieren: solche, die auf bestimmte Symptome hin gezüchtet oder ausgewählt wurden und solche, bei denen eine singuläre Veränderung hervorgerufen wurde (meist ein einzelnes Gen deaktiviert (z.B. DAT-KO) oder ein einzelner Neurotransmitter (z.B. Dopamin) eliminiert).
In der ersten Gruppe repräsentiert die Spontaneous(ly) Hypertensive Rat (SHR) eine Form von ADHS-HI (mit Hyperaktivität), während Wistar-Kyoto-Ratten (WKY) üblicherweise Nichtbetroffene abbilden. Daneben gibt es mit der SHR/NCrl einen SHR-Stamm, der Symptome von ADHS-C zeigt und mit der WKY/NCrl einen Stamm, der Symptome von ADHS-I (Aufmerksamkeitsdefizit ohne Hyperaktivität) zeigt.1234 Sofern Untersuchungen dies nicht differenzieren, ist regelmäßig davon auszugehen, dass mit Wistar-Kyoto-Ratten (WKY) das Nichtbetroffenen-Modell gemeint ist.
Dass diese Tiermodelle ihre Symptome allein aufgrund der genetischen Ausstattung und ohne Einfluss von frühkindlichem Stress ausprägen,5 zeigt, dass auch bestimmte Genvarianten allein einen eigenen Pfad zur Entstehung von psychischen Störungen wie z.B. ADHS repräsentieren können und dass die beiden Entstehungspfade Gene allein und Gene + Umwelt nebeneinander bestehen.
Interessanterweise haben die SHR bereits allein aufgrund ihrer genetischen Veranlagung eine gestörte HPA-Achse (Stress-Achse).
Bei Nagetieren ist das vorherrschende Glucocorticoid das Corticosteron, anstelle des beim Menschen vorherrschenden Cortisols. Ansonsten sind sich die Stresssysteme von Nagetieren und Hominiden erstaunlich ähnlich, trotz der rund 90 Millionen Jahre, vor denen sich ihr evolutionärer Stammbaum trennte.
Auch bei Hunden wird ADHS erörtert.6
Die verschiedenen Tiermodelle zeigen plastisch, dass Symptome wie Hyperaktivität, Impulsivität oder Aufmerksamkeitsprobleme jeweils von ganz verschiedenen Ursachen ausgelöst werden können. Von den Ursachen (z.B. einem bestimmten Gendefekt) ist die Vermittlung von Symptomen zu unterscheiden. So können sehr verschiedene Ursachen (z.B. Gendefekte) ein Dopamindefizit oder andere einen Dopaminüberschuss bewirken, die beide wiederum aufgrund der Abweichung vom optimalen Dopaminspiegel nahezu identische Symptome vermitteln (Inverted-U).7 Um dies zu verdeutlichen, haben wir die Tiermodelle, soweit uns bekannt, in solche mit einem Dopaminmangel und einem Dopaminüberschuss eingeteilt. Dopamin ist bei ADHS zwar der wichtigste Faktor, dennoch tragen die übrigen Einflüsse ebenfalls bei.
Ob extrazellulär ein hypo- oder hyperdopaminerger Zustand herrscht, ist nach unserem Verständnis wenig relevant - beides geht mit ADHS-Symptomen einher. Extrazelluläre Dopaminspiegel sind bei überaktiven DAT zu niedrig, und das phasisch ausgeschüttete Dopamin wird durch überaktive DAT bereits wiederaufgenommen, bevor es sein Signal an die Rezeptoren übertragen kann. Bei unteraktiven DAT sind extrazelluläre Dopaminspiegel zu hoch, sodass es als Rauschen die Signalübertragung stört. Vor allem aber fehlt es an wiederaufgenommenem Dopamin, um die Vesikel für die phasisches Dopaminausschüttung wieder aufzufüllen.
Extrazellulär hyperdopaminerge wie hypodopaminerge Zustände beeinträchtigen die Signalübertragung durch phasisches Dopamin.
Die meistgenutzten Kriterien für die Modellvalidität umfassen die Augenscheinvalidität, die Konstruktvalidität und die Voraussagevalidität.
Augenscheinvalidität: Zuverlässigkeit, mit der das Modell bestimmte Zustandsmerkmale (z.B. die Verhaltenssymptome eines psychiatrischen Störungsbilds) reproduziert.
Konstruktvalidität: Zuverlässigkeit, mit der das Modell das misst, was es messen soll (Ätiologie und Pathogenese einer Störung)
Voraussagevalidität (prädiktive Validität): Zuverlässigkeit, mit der das Modell die Beziehung zwischen einem auslösenden Faktor und einer beobachtbaren Auswirkung der Krankheit einerseits und der beobachtbaren Auswirkungen eines therapeutischen Mittels auf die Krankheit andererseits vorhersagt.
Interessanterweise zeigen Mausmodelle, bei denen die Dopaminrezeptoren deaktiviert wurden, kaum ADHS-Symptome, was die Bedeutung der DAT und ihres Einflusses auf das extrazelluläre und das phasische Dopamin weiter unterstreicht.
Die SHR ist das wichtigste Tiermodell zur Erforschung von ADHS.89
Die Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) wurde ab 1963 zunächst als Tiermodell für Bluthochdruck gezüchtet.10 Die Tiere besitzen Gene, durch die sie (ohne frühkindliche Stresserfahrung) einen mit dem Alter einen zunehmenden Blutdruck erleiden, der ca. ab Tag 28 das Maß der Hypertonie erreicht und mit Hyperaktivität einhergeht.11
Die SHR wurde durch Paarung von Wistar Kyoto-Männchen mit ausgeprägter Erhöhung des Blutdrucks mit Weibchen mit leicht erhöhtem Blutdruck entwickelt. In der Folge wurden Brüder mit Schwestern gepaart, unter fortgesetzter Selektion auf spontane Hypertonie.12
1992 wurde festgestellt, dass die SHR zugleich ein Modell von ADHS-HI darstellen.13 Seither dienen die SHR in der ADHS-Forschung als wissenschaftliches Tiermodell für ADHS-HI (mit Hyperaktivität). Dopamin beeinflusst zwar den kortikalen Blutfluss, gleichwohl ist Bluthochdruck kein ADHS-Symptom.14 Dies verdeutlicht, dass die SHR nur eines von vielen verschiedenen ADHS-Modellen abbildet und keineswegs allgemeingültig ADHS repräsentiert.
Die SHR konnten durch Kreuzung mit WKY-Stämmen zu einem hyperaktiven und stressempfindlichen, aber weniger aggressiven und nicht hypertensiven Stamm (WK/HA) und einem hypertensiven, aber nicht hyperaktiven Stamm (WK/HT) weitergezüchtet werden. MK/HA weisen gegenüber WKY Veränderungen in der Monoaminfunktion, insbesondere in der Noradrenalin- und Dopaminaufnahme des PFC auf. Daneben sind die neuroendokrinen Reaktionen in der HPA-Achse sowie POMC-Peptide im Hypophysen-Vorder- und -hinterlappen verändert.151617 Die WK/HA wird in Studien jedoch selten eingesetzt.
Der Bluthochdruck bei SHR könnte ein Risikofaktor sein, der seinerseits und unabhängig von der Hyperaktivität kognitive Symptome verursachen könnte. Bluthochdruck erhöht das Risiko für Altersdemenz und Alzheimer.1819
Vier bis fünf Wochen alte SHR weisen keinen Bluthochdruck auf, aber viele Studien werden in diesem Alter an SHR durchgeführt, und die ADHS-bezogenen Symptome bleiben bestehen, wenn Bluthochdruck auftritt. Es ist nicht klar, ob ein spät einsetzender Bluthochdruck in diesem Modell ein Problem darstellt oder nicht.
Vergleichsstudien unter Einbeziehung der WK/HT deuten darauf hin, dass die ADHS-relevanten Symptome der SHR nicht vom erhöhten Blutdruck herrühren.20
Der erhöhte Blutdruck der SHR scheint eine Folge einer Störung des nigrostriatalen dopaminergen Systems zu sein. In vitro zeigten sich geringere Ausschüttungen von phasischem Dopamin im Nucleus caudatus bei der SHR im Vergleich zu Wistar-Kyoto-Ratten (WKY). In vivo war auch das extrazelluläre (“tonische”) Dopamin und der Metabolit DOPAC war im Nucleus caudatus von SHR niedriger als bei WKY. Beidseitige Läsionen der Pars compacta der Substantia nigra von 4 Wochen alten SHR und WKY bewirkten eine deutliche Abschwächung der Entwicklung von Bluthochdruck bei SHR, ohne Auswirkungen auf die Herzfrequenz. Das DOPAC/Dopamin-Verhältnis und das HVA/Dopamin-Verhältnis war bei nicht läsionierten SHR niedriger als bei nicht läsionierten WKY, was auf einen geringeren Dopaminumsatz bei SHR hinweist. Sechs Wochen nach der Läsion waren die Dopaminkonzentrationen im Nucleus caudatus bei SHR wie bei WKY verringert. Zu diesem Zeitpunkt war die reizgesteuerte (phasische) Dopaminfreisetzung aus den verbleibenden Terminals in Nucleus caudatus-Scheiben von SHR signifikant erhöht, nicht jedoch bei WKY. Diese Normalisierung der dopaminergen Aktivität könnte der ursächliche Faktor für die Abschwächung der Entwicklung von Bluthochdruck bei SHR nach bilateraler Läsion der Pars compacta der Substantia nigra sein.21
Dass alle Exemplare ein identisches Verhalten zeigen, das Jungtiere in exakt dem gleichen Maße stresst, dürfte ausgeschlossen sein. Dennoch sind die pathologischen Verhaltensmuster bei allen Exemplaren vorhanden.22 Dies zeigt, dass bestimmte genetische Konstellationen auch ohne hinzutretende belastende Umwelteinflüsse psychische Störungen verursachen können, dass also die Formel Gene + Umwelt ein zwar häufiges, aber nicht ausschließliches Ätiologiemodell für psychische Störungen ist.
Interessanterweise hatten die ersten Generationen der SHR ein massives Problem an Kannibalismus an Neugeborenen. Dieses Problem wird zwischenzeitlich durch eine isolierte Haltung der schwangeren Rattenmütter bis zu einem bestimmten Alter der Jungtiere gelöst. Es wäre interessant zu erfahren, ob die SHR auch anderweitig spezielles Verhalten gegenüber Jungtieren zeigt.
Die Bedeutung der SHR als ADHS Modell sollte im richtigen Maße eingeschätzt werden. So wie bei Menschen kaum Zweifel daran bestehen dürften, dass es sehr viele verschiedene ADHS-Entstehungswege gibt (es sind hunderte, wenn nicht eher tausende Gene involviert, die bei den Betroffenen in sehr unterschiedlicher Zusammensetzung wirken können), ist die SHR nicht das einzige Modelltier für ADHS und hier ADHS-C. Die SHR kann daher allenfalls ein mögliches Modell für ADHS darstellen. Wären tatsächlich 1000 Gene involviert (von denen die meisten mehrere alternative Genvarianten mit verschiedenen Expressionsprofilen ausbilden können) ergäben sich rein rechnerisch nahezu unendlich viele Möglichkeiten, wie sich diese zusammensetzen könnten. Sicherlich haben nicht alle Kandidatengene den gleichen Einfluss und die gleiche Häufigkeit, doch der Denkweg zeigt, dass die SHR nur eine von vielen möglichen genetischen Konstellationen von ADHS sein kann.
Mit zunehmendem Alter und parallel zum zunehmenden Bluthochdruck wird SHR eine zunehmende Empfindlichkeit der HPA-Achse auf Stress beobachtet.36
Bluthochdruck ist eine organische Folge von chronischem Stress.37
Es bestehen Hinweise auf eine veränderte emotionale Kommunikation und Reaktion bei der SHR.
Ratten kommunizieren ihren emotionalen Zustand über Ultraschallvokalisationen (USV). 22 kHz repräsentieren aversive, 50 kHz repräsentieren appetitive Reaktionen.
Nach einer Angstkonditionierung emittierten SHR insgesamt mehr kurze 22-kHz- und weniger 50-kHz-USV. Außerdem emittierten SHR weniger lange 22-kHz-USV als Wistar-Ratten. SHR zeigten keinen Anstieg der Herzrate (HR) auf ein 50-kHz-Playback, jedoch einen starken HR-Abfall auf 22-kHz-Playback. Diese Phänomene der SHR könnten Defizite in der emotionalen Wahrnehmung und Verarbeitung repräsentieren, wie sie bei ADHS-Betroffenen ebenfalls auftreten.38
1.1.1.9. Subtypen entsprechend ADHS-HI und ADHS-I¶
Eine Studie fand an SHR Subgruppen, die sich hinsichtlich der Impulsivität signifikant unterschieden. Impulsive SHR zeigten im Vergleich zu nicht impulsiven SHR und WKY (als Kontrollen, wobei die WKY keinerlei Verhaltenssubgruppen zeigten):39
reduzierte Noradrenalinspiegel
im cingulären Cortex
im medial-frontalen Cortex
reduzierter Serotoninumsatz
im medial-frontalen Cortex
verringerte Dichte an CB1-Cannabinoid-Rezeptoren
im PFC
akute Verabreichung eines Cannabinoid-Agonisten verringerte Impulsivität bei impulsiven SHR, ohne Veränderung bei WKY
Da es sich bei der SHR nicht um genidentische, klonierte Tiere handelt, sondern um einen auf bestimmte Symptome hin gezüchteten Stamm, dessen einzelne Tiere mithin noch gewisse genetische Unterschiede enthalten, könnten die Subtypen auch genetischen Ursprungs sein. Bislang wurde für Stressendophänotypen (typischerweise eher externalisierende oder internalisierende Stressantwort, entsprechend dem ADHS-HI-Subtyp/ADHS-C und dem ADHS-I-Subtyp) jedoch keine Vererblichkeit festgestellt.
Der reduzierte Noradrenalinspiegel bei ADHS-HI / ADHS-C-Subtypen der SHR scheint den Ergebnissen von Woodman zu widersprechen:
Aggression und nach außen gerichtete Wut korrelierten bei Woodman mit erhöhtem Noradrenalin40
Angst korrelierte bei Woodman dagegen mit erhöhtem Adrenalin40
zielgerichtetes Verhalten durch MPH wiederhergestellt34
Entgegen der Ansicht der Autoren der Metastudie sehen wir keinen Anlass, die SHR als ein Modell für ADHS-HI in Frage zu stellen. Da ADHS multifaktoriell ist und die SHR lediglich ein Tiermodell darstellen, das auf bestimmte Symptome hin gezüchtet wurde, können SHR nur eine Variante von ADHS abbilden (die zudem eher ADHS-HI entspricht als ADHS-I). Daraus folgt zugleich, dass die Effekte bei der SHR nicht auf alle ADHS-Betroffenen übertragen werden können, sondern dass die neurophysiologischen Mechanismen der Vermittlung einzelner Symptome und Effekte betrachtet werden müssen.
MPH vor der Pubertät konnte die andernfalls erhöhte DAT-Dichte im Striatum im Erwachsenenalter normalisieren. Die Verbesserung war bei der (als Modell des Mischtytps dienenden) SHR/NCrl ausgeprägter als bei der WKC/NCrl-Ratte, die als Modell des ADHS-I-Subtyps dient.4
Serotonintransporter im Striatum wurden durch MPH auch bei langfristiger Gabe nicht verändert.42
1.1.2.2. Wirkung von Amphetaminmedikamenten auf SHR¶
Amphetaminmedikamente bewirkten bei der SHR eine Verringerung der Hyperaktivität.13
Bei SHR soll die miRNA let-7d im PFC überexprimiert und die Expression von Galectin-3 verringert sein, was zu einer Herunterregulierung der Tyrosinhydroxylase führt, die eine Vorstufe der Dopaminsynthese darstellt.43 Daraus folgt eine Beeinträchtigung der Dopaminsynthese. Eine Studie fand bei ADHS-betroffenen Kindern indes überhöhte Galectin-3-Blutplasmawerte.44
Die Synthese von Dopamin im Gehirn erfolgt in zwei Schritten. Zuerst wird die Aminosäure Tyrosin durch das Enzym Tyrosinhydroxylase zu in l-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) katalysiert, dann wird L-DOPA decarboxyliert, sodass Dopamin entsteht.
An Tag P5 und P7 nach der Geburt fand sich eine verringerte Tyrosinhydroxylase-Genexpression.45
Reduzierte Tyrosinhydroxylase-Expression in Neostriatum und Nucleus accumbens, bei identischem Niveau von Dopamin und die Dopaminmetaboliten im Striatum von SHR- und Kontrollratten.14
Weiter war bei SHR im ersten Lebensmonat die Dopaminaufnahme im Striatum deutlich reduziert.45
SHR zeigten auf Glutamat eine schwächere Freisetzung von Dopamin und Acetylcholin im Striatum.46
1.1.3.2. DAT in den ersten Wochen verringert, bei erwachsenen SHR erhöht¶
Die Berichte zur DAT-Expression bei SHR sind uneinheitlich.
verringert im ersten Lebensmonat, später normalisiert47
Überraschenderweise erhöht der Dopamin-Wiederaufnahmehemmer Nomifensin die Dopaminfreisetzung im gleichen Maße bei SHR und WKY im Nucleus accumbens und im Caudate-Putamen. Bei einem erhöhten tonischen Dopaminspiegel bei SHR wäre dies anders zu erwarten.14
Die Mehrheit der Studien bestätigt eine erhöhte DRD1- und DRD-2-Expression bei SHR in Nucleus accumbens, Striatum und PFC. Einige Studien fanden keine Unterschiede in der Expression von DRD1 und DRD2. Die höhere Expression von DRD1 und DRD2 steht im Einklang mit einer verringerten Dopaminfreisetzung, die eine Hochregulierung der Rezeptoren bewirkt.14
In Übereinstimmung mit dem späteren Rückgang des durch Reize ausgelösten Dopamins sind die postsynaptischen DRD1-Spiegel im Caudat-Putamen und im Nucleus accumbens bei SHR erhöht, was mit einer Rolle von Dopamin bei ADHS übereinstimmt.4948
Die SHR zeigt eine signifikant erhöhte Dopamin-D2-Rezeptor-Expression in PFC, Striatum und Hypothalamus. Atomoxetin verringerte die Dopamin-D2-Genexpression in PFC, Striatum und Hypothalamus dosisabhängig und signifikant.25505152
Andere Studien fanden keine erhöhte D2-Expression bei der SHR45 im Vergleich zu WYK-Ratten.47
Scheinbar sind bei SHR postsynaptische D1-/D2-ähnliche Rezeptoren weniger sensitiv, während präsynaptische Dopamin-D2-ähnliche Autorezeptoren, die vor allem im Nucleus accumbens vorkommen, wohl erhöht sensitiv sind.53
Eine erhöhte DRD2-Expression könnte ein Ausgleichsmechanismus für die geringe DAT-Funktion während der frühen Entwicklung bei SHR sein. Es wurde vermutet, dass der Nettoeffekt solcher Veränderungen zu einem erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel während der Zeit vor der Entwöhnung bei SHR führt (Russell, 2000), der später in eine Dopaminunterfunktion übergeht.
Die bisherigen Studien fanden den DRD3-Rezeptor bei der SHR unverändert.14
1.1.3.6. D4-Rezeptor-Expression im PFC verringert (?)¶
SHR zeigten eine signifikant verringerte Dopamin-D4-Rezeptor-Genexpression und Proteinsynthese im PFC. Andere dopaminerge Gene in Mittelhirn, PFC, temporalem Kortex, Striatum oder Amygdala der SHR waren gegenüber WKY unverändert.54
Mill fand keine veränderte D4-Rezeptor-Expression im Vergleich zu WYK-Ratten.47
Bei SHR scheinen die dopaminergen Präsynapsen der mesokortikalen, mesolimbischen und nigrostriatalen Neuronen aufgrund hoher extrazellulärer K+-Konzentrationen weniger phasisches Dopamin auf eine elektrische Stimulation / Depolarisation auszuschütten.55 SHR/NCrl zeigten im Vergleich zur WKY/NCrl (einem ADHS-I-Modell) eine verringerte KCl-evozierte Dopaminausschüttung im dorsalen Striatum.56
Mehrere Studien fanden eine verringerte basale extrazelluläre Dopaminkonzentration im Nucleus caudatus und Nucleus accumbens im Alter von 8-9 Wochen.502157
Eine Studie fand eine erhöhte extrazelluläre tonische Dopaminfreisetzung in der Hülle des Nucleus accumbens.35
Einige Studien fanden keine Unterschiede der extrazellulären Dopaminkonzentrationen.5859
1.1.3.9. Dopaminaufnahme im Striatum beschleunigt¶
SHR/NCrl zeigten eine schnellere Dopaminaufnahme im ventralen Striatum und Nucleus accumbens als Kontrollen, während WKY/NCrl (ein ADHS-I-Modell) eine schnellere Dopaminaufnahme nur im Nucleus accumbens aufwies.56 Dies deckt sich mit einer erhöhten DAT-Tätigkeit in SHR.
Die striatale und mesolimbische dopaminerge Neurotransmission der SHR ist überhöht (was die Hyperaktivität der SHR gut erkläre), während der basale Efflux von Noradrenalin im PFC abgeschwächt ist.60
Eine Stimulation der Dopaminfreisetzung durch MPH oder AMP in der Nucleus-cumbens-Shell bewirkte einen größeren Dopaminanstieg bei SHR als bei WKY. Eine zunehmende KCl-Stimulation in der Nucleus-cumbens-Shell kehrte diesen unterschiedlichen Anstieg um (stärkerer Anstieg der extrazellulären Dopaminfreisetzung bei WKY als bei SHR).35 Dies deutet darauf hin, dass bei der SHR ein höherer Dopamin-Tonus in der Nucleus-cumbens-Shell in Kombination mit geringeren intrazellulären Dopamin-Reserven zur erhöhten Aktivität im Vergleich zu WKY beiträgt.14
Das Adenosin-System interagiert mit dem Dopaminsystem.
Bei SHR ist Adenosin im Blutplasma62 und die Menge der Adenosin-A2A-Rezeptoren in frontokortikalen Nerventerminalen (Präsynapsen) erhöht.63 Die Bioverfügbarkeit von Adenosin in vaskulären Geweben und in Arterien von SHR scheint erhöht, während zugleich die Adenosin-Transporter (ENT) sowie die A1- und A2A-Rezeptoren herabreguliert sind. In Venen scheint die Expression von ARs und ENTs unverändert, während der A2A-Rezeptor hochreguliert und der ENT2-Transpprter herabreguliert zu sein scheint.64
Adenosin-Rezeptor-Antagonisten verbessern verschiedene ADHS-Symptome bei SHR
Koffein (nicht-selektiver A1- und A2A-Adenosin-Rezeptor-Antagonist)
verbesserte Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsdefizite
bewirkte Upregulation von A2A-Rezeptoren in frontokortikalen Nervenendigungen
Eine chronische Gabe von Koffein oder MPH vor der Pubertät bewirkte später bei erwachsenen SHR eine verbesserte Ojekterkennung, während dieselbe Behandlung diese bei erwachsenen Wistar-Ratten verschlechterte.68
Es bestehen Hinweise auf eine Interaktion zwischen dem Cannabinoid- und dem Adenosin-System in Bezug auf impulsives Verhalten der SHR:69
WIN55212-2 (Cannabinoid-Rezeptor-Agonist) erhöhte das impulsive Verhalten
akute Vorbehandlung mit Koffein hob dies auf
chronische Koffeingabe erhöhte die Impulsivität
Bei SHR scheint die Adenosin-vermittelte präsynaptische Hemmung der adrenergen Übertragung genetisch bedingt verringert zu sein.70
Der A1-Agonist CPA erhöhte die Bindung des alpha2-Adrenozeptors im Nucleus tractus solitarius bei SHR rund 10 mal so stark wie bei WKY.71
Adenosin beeinflusst den Blutdruck.72 Adenosin verringerte den Blutdruck bei SHR noch stärker als bei WKY. Adenosin verringerte die Herzfrequenz bei SHR und steigerte diese bei WKY.73
Im Labor zeigten PFC-Gehirnzellen der SHR eine erhöhte Noradrenalinausschüttung auf Glutamat. Dieser Effekt wurde nicht durch NMDA-Rezeptoren vermittelt, da NMDA die Noradrenalin-Freisetzung nicht veränderte. Es wird vermutet, dass das noradrenerge System im PFC von SHR überaktiviert74 oder fehlreguliert ist, ggf. in Form einer höheren Alpha-Adrenozeptor-Sensitivität.27 Der A1-Agonist CPA erhöhte die Bindung des alpha2-Adrenozeptors im Nucleus tractus solitarius bei SHR rund 10 mal so stark wie bei WKY.71
Bei SHR scheint die Adenosin-vermittelte präsynaptische Hemmung der adrenergen Übertragung genetisch bedingt verringert zu sein.75
Bei SHR scheint weiter die autorezeptorvermittelte Hemmung der Noradrenalinfreisetzung beeinträchtigt zu sein, was auf eine schlechtere Regulierung der noradrenergen Funktion im PFC hindeutet. Die Verhaltensstörungen von ADHS könnten das Ergebnis eines Ungleichgewichts zwischen noradrenergen und dopaminergen Systemen im PFC sein, wobei die hemmende dopaminerge Aktivität verringert und die noradrenerge Aktivität erhöht ist.5576
SHR zeigten eine verminderte [3H]-GABA-Aufnahme und -Freisetzung, was auf ein defektes striatales GABA-erges Transportsystem hindeutet.
Koffein verbesserte in vitro im Striatum von SHR die
GABA-Freisetzung (bei SHR an sich verringert)
GABA-Wiederaufnahme über GAT1-Transporter (bei SHR an sich verringert)
während dies bei Wistar-Ratten (die kein ADHS-Tiermodell darstellen) nicht der Fall war.77
Eine Studie fand Hinweise darauf, dass die extrazelluläre Konzentration von GABA im SHR-Hippocampus reduziert sein könnten. Ein zugrundeliegender Defekt in der GABA-Funktion könnte die Ursache für die im SHR festgestellte Dysfunktion der Katecholaminübertragung sein und ihrem ADHS-ähnlichen Verhalten zugrunde liegen.78
Der GABA-Antagonist Oroxylin A scheint ADHS-ähnliche Verhaltensweisen bei SHR über eine Verstärkung der dopaminergen Neurotransmission und nicht wie zuvor berichtet über eine Modulation des GABA-Signalwegs zu verbessern.79
Bei SHR scheint die Aktivität der 25-Hydroxyvitamin-D-1-alpha-Hydroxylase verringert zu sein. Dies könnte auf eine Beeinträchtigung des Nierenstoffwechsels oder der Reaktionsfähigkeit auf zyklisches Adenosin-3’,5’-monophosphat zurückgehen. Bei SHR wie bei WKY führte eine einwöchige Einschränkung von Phosphor in der Nahrung zu einem Anstieg der D3-Plasmakonzentration. Eine Veränderung des Blutdrucks ergab sich dadurch nicht.80 Eine andere Studie fand erhöhte wie verringerte D3-Werte.81
1.1.9.1. Überintensive HPA-Achsen-Stressreaktion bei SHR im Vergleich zu WKY¶
7 Wochen alte SHR zeigen im Vergleich zu gleichaltrigen WKY signifikant82
erhöhte Corticosteronantworten auf Blutungen und Äther-Stress
Anmerkung: Da SHR ein Modell für ADHS-HI und nicht für ADHS-I darstellen, würden unsererseits abgeflachte Stresscorticosteronantworten erwartet, wie sie in anderen Untersuchungen83 gefunden wurden
erhöhte basale Corticosteronwerte
Anmerkung: Bei Menschen mit ADHS werden unabhängig vom Subtyp in der Regel verringerte basale Cortisolwerte gefunden
verringerte Plasma-ACTH-Reaktionen auf Blutungen und Äther-Stress
geringere Plasma-ACTH-Reaktionen auf iv-CRH-Injektion
identische Plasma-ACTH-Reaktionen auf Vasopressin
niedrigere CRH-Konzentrationen in Hypothalamus (Median Eminence), Hypophysenhinterlappen und Großhirnrinde
verringerte CRH-Freisetzung aus dem Hypothalamus
identische CRH-Antwort auf 56 mM KC1
Wurden bei beiden Arten die Nebennieren entfernt, die die Quelle der Glucocorticoide für die HPA-Achse sind, war
die ACTH-Antwort auf Stress identisch
die CRH-Konzentrationen in Hypothalamus (Median Eminence) identisch
die Entwicklung von Bluthochdruck bei SHR unterbunden
Ersatzweise gegebenes Corticosteron stellte die Blutdruckerhöhung bei SHR wieder her.
Dexamethason als Glucocorticoidrezeptor-(GR)-Agonist verbesserte die ADHS-HI-Symptomatik bei SHR.84 Ein GR-Antagonist (Mifepriston) löste bei anderen Rattenarten (die sonst keine ADHS-Symptome zeigen) ADHS-HI-Symptome aus.85
Dexamethason (als GR-Agonist) erhöhte den zuvor (im Vergleich zu WKY) verringerten Serotoninspiegel im PFC von SHR und verbesserte Aufmerksamkeitsdefizit und Hyperaktivität. Ein GR-Inhibitor (RU486) erhöhte dagegen Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität. Dexamethason erhöhte die Expression von 5-HT und 5-HT2AR im PFC und verringerte die Expression von 5-HT1AR. RU486 verringerte dagegen die Expression von 5-HT und 5-HT2AR und erhöhte die Expression von 5-HT1AR.86
Diese Ergebnisse deuten darauf hin:
HPA-Achse bei jungen SHR überaktiviert
reduzierte ACTH-Antwort auf Stress wie auf CRH aufgrund höherer Corticosteronspiegel im Plasma
Glucocorticoide sind für die Entwicklung von Bluthochdruck bei SHR wesentlich
bei ADHS-HI / ADHS-C (mit Hyperaktivität) wird möglicherweise der GR-Rezeptor zu schwach adressiert, sei es aufgrund einer zu geringen Anzahl oder Sensibilität der GR oder einer überhöhten Anzahl an MR
bei SHR ist Glucocorticoidsystem eng mit dem Serotoninsystem verbunden
Andere Untersuchungen beobachteten bei SHR signifikant verringerte basale Werte von22
Aldosteron im Alter von 8 Wochen
18-hydroxy-lldeoxycorticosterone (18-0H-D0C)1 im Alter von 12 Wochen
Deoxycorticosteron (DOC) im Alter von 20 Wochen
Corticosteron im Alter von 12 und 20 Wochen.
1.1.9.2. Erhöhte Mineralocorticoidrezeptorexpression als Ursache der überintensiven HPA-Achsen-Stressreaktionen bei SHR¶
SHR haben genetisch bedingt eine überhöhte Expression der Mineralocorticoidrezeptoren (MR) und eine normale Expression der Glucocorticoidrezeptoren (GR).87
Eine Verschiebung des Gleichgewichts zwischen MR und GR in Richtung erhöhter MR führt demnach zu einer erhöhten basalen und stressreaktiven Aktivität der HPA-Achse. ⇒ Kortikosteroid-Rezeptor-Hypothese der Depression
Dexamethason als Glucocorticoidrezeptor (GR) -Agonist verbesserte die ADHS-HI-Symptomatik bei SHR. Spiegelbildlich löste ein GR-Antagonist (Mifepriston) bei anderen Rattenarten (die sonst keine ADHS-Symptome zeigen) ADHS-HI-Symptome aus.85
Dies deckt sich mit unserer Auffassung, dass ADHS-HI (mit Hyperaktivität) durch ein verschlechtertes Ansprechen von GR im Verhältnis zu MR verursacht oder gesteuert wird.
Wir fragen uns, ob ADHS-I möglicherweise umgekehrt von einer verringerten Anzahl von MR im Verhältnis zu GR geprägt sein könnte.
MR regeln die Tagesgeschäfte von Cortisol. GR dagegen werden nur adressiert, wenn die Cortisolspiegel sehr hoch sind und haben die Funktion, die HPA-Achse wieder abzuschalten. Bei einem MR-Übergewicht und einer verringerten Cortisolstressantwort (wie sie für ADHS-HI typisch ist) saugen die nicht belegten MR das Cortisol auf, sodass die GR nicht ausreichend belegt werden um die HPA-Achsen-Abschaltung auslösen zu können.
Sind die MR dagegen unterrepräsentiert oder ist die Cortisolstressantwort (wie bei ADHS-I) überhöht, werden die GR zu schnell adressiert und die HPA-Achse wird zu häufig abgeschaltet.
1.1.9.3. miRNA-Expression bei SHR verändert Glucocorticoidrezeptor¶
Für die miRNA
miR-138
miR-138*
miR-34c*
miR-296
miR-494
wurde eine signifikant verringerte Expression im ADHS-Rattenmodell der SHR gefunden, die im Zusammenhang mit einer Promotorhemmaktivität des Glucocorticoidrezeptors Nr3c1 stand.88
SHR, Corticosteron und Stressempfindlichkeit
Kastrierte bzw. sterilisierte SHR zeigten einen verringerten Blutdruck und einen erhöhten basalen Corticosteronspiegel,89 was nach unserer Ansicht entgegen der Schlussfolgerung der Autoren darauf hindeuten könnte, dass ein zu geringer basaler Corticosteronspiegel (und eine zu geringe Reaktionsintensität der HPA-Achse) die Hypertonie verursachen könnte. Zudem wird der Zusammenhang zwischen Stress, Geschlechtshormonen und psychischen Störungen verdeutlicht.
Der erniedrigte basale Corticosteronspiegel bei SHR bzw. Cortisolspiegel bei Menschen mit ADHS-HI resultiert möglicherweise aus einer erhöhte Glucocorticoid-6-beta-Hydroxylierung (erhöhte Familie 3A Cytochrom P-450-Aktivität). SHR reagieren auf injiziertes [3H] Corticosteron mit einer vier bis fünf Mal so hohen Ausscheidung von 6β- [3H] OH-Corticosteron im Urin wie Kontroll-Wistar-Kyoto-Ratten, und zwar konsistent vor wie nach der Entwicklung der Hypertonie.
Hypertonie wie auch die 6-beta-Hydroxylierung konnten durch selektive 3A P-450 – Cytochrom-Inhibitoren gehemmt werden.9091
SHR reagieren wesentlich empfindlicher auf Hitze oder andere Stressoren,92 was mit der bei ADHS bestehenden erhöhten Sensibilität korreliert.
Im Tiermodell von ADHS-HI (mit Hyperaktivität), der Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) fanden sich bei männlichen erwachsenen Tieren in den Gehirnregionen (nicht im peripheren Blut):94
erhöhte Werte reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in Cortex, Striatum und Hippocampus
verringerte Glutathionperoxidase-Aktivität im PFC und Hippocampus
verringerte TNF-α-Spiegel im PFC, dem übrigen Cortex, Hippocampus und Striatum
veränderte die Zusammensetzung der Darmmikrobiota. Dexmedetomidin erhöhte:
Ruminiclostridium
Jeotgalicoccus
Corynebacterium_1
Ruminococcaceae_UCG_010
Butyricimonas
Parasutterella
unclassified_Muribaculaceae
förderte die Anreicherung von nützlichen Darmbakteriengattungen, die mit entzündungshemmenden Wirkungen bei SHR in Verbindung gebracht werden
verbesserte die Durchlässigkeit des Darms sowie die Entzündungswerte im Darm und im Gehirn deutlich
Eine Fäkal-Mikrobiom-Transplantation von mit Dexmedetomidin behandelten SHR auf unbehandelte SHR bewirkte bei letzteren eine Nachahmung der therapeutischen Wirkungen der DEX-Verabreichung (Hyperaktivität verbessert, räumliches Arbeitsgedächtnis verbessert, Theta-EEG-Rhythmen verbessert)
1.1.10.5. Taurin verbesserte Entzündungsmarker und Hyperaktivität und verringerte DAT bei SHR¶
SHR, die mit Taurin behandelt wurden, zeigten verringerte Serumwerte von C-reaktivem Protein (CRP) und IL-1β.95 Während niedrige Taurin-Gaben die motorische Aktivität erhöhten, wurde diese durch hohe Tauringaben verringert.
Eine Untersuchung an Ratten kam zu dem Ergebnis, dass Taurin bei ADHS positive Effekte aufweisen kann.96
Niedrige Tauringaben erhöhten
die DAT im Striatum signifikant (nur) bei WKY-Ratten
die Dopaminaufnahme im Striatum bei SHR- wie bei WKY-Ratten.
Hochdosiertes Taurin verringert (nur) bei SHR-Ratten
die DAT im Striatum signifikant
die DAT im Striatum sind bei ADHS erhöht
die Dopaminaufnahme im Striatum
die Dopamin(wieder)aufnahme im Striatum ist bei ADHS erhöht
Interleukin (IL)-1β und C-reactives Protein
die horizontale Bewegung
die funktionelle Konnektivität des Hippocampus (auch in WKY)
die mittlere Amplitude der niederfrequenten (0,01-0,08 Hz) Schwankungen (mALFF, mean amplitude of low-frequency fluctuation (mean ALFF)) im Hippocampus beidseitig (auch in WKY)
Niedrige wie hohe Tauringaben erhöhen
den BDNF-Wert im Striatum bei SHR- wie bei WKY-Ratten signifikant
BDNF ist bei ADHS verringert
Hochdosiertes Taurin verringerte Hyperaktivität bei SHR-Ratten durch verringerte entzündliche Zytokine und modulierte funktionelle Gehirnsignale:97
WKY mit hoher Tauringabe
CRP (C-reaktives Protein) signifikant verringert im Serum SHR mit niedriger oder hoher Tauringabe
Interleukin (IL)-1β signifikant verringert
CRP signifikant verringert
WKY und SHR mit niedriger Tauringabe
horizontale Lokomotion signifikant erhöht SHR mit hoher Tauringabe
horizontale Lokomotion signifikant verringert zu SHR-Kontrollgruppe
WKY wie SHR mit hoher Tauringabe
mittlere Amplitude der niederfrequenten Fluktuation (mALFF) im bilateralen Hippocampus signifikant verringert SHR mit niedriger oder hoher Tauringabe
mALFF signifikant verringert zu SHR-Kontrollgruppe
1.1.11. Cholesterin-Stoffwechsel im PFC von SHR verändert; MPH revidiert Veränderung¶
Eine Studie fand bei SHR (im Vergleich zu WKY) 12 veränderte Stoffwechselmetaboliten im PFC. Die Abweichungen von 7 davon wurden durch MPH egalisiert:98
3-Hydroxymethylglutarsäure
3-Phosphoglycerinsäure
Adenosinmonophosphat
Cholesterin
Lanosterin
o-Phosphoethanolamin
3-Hydroxymethylglutarsäure.
Die veränderten Metaboliten gehören zu den Stoffwechselwegen des Cholesterins.
Bei den SHR fand sich im PFC hierzu
verringerte Aktivität von 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-CoA-Reduktase
unverändert durch MPH
verringerte Expression des Sterol-Regulator-Element-bindenden Protein-2
erhöht durch MPH
verringerte Expression des ATP-bindenden Kassettentransporters A1
erhöht durch MPH.
1.1.12. Blutdruck, Sympathikus, Herzhypertrophie und Vitamin D3 bei SHR¶
Bei SHR, verglichen mit WKY-Ratten, fanden sich
erhöhter systolischer Blutdruck
erhöhter sympathischer Antrieb
Herzhypertrophie und Herzumgestaltung.
Diese Abweichungen korrelierten im paraventrikulären Nucleus des Hypothalamus (PVN) mit
höheren mRNA- und Proteinexpressionsniveaus von
high mobility box 1 (HMGB1)
receptor for advanced glycation end products (RAGE)
toll-likeRezeptor 4 (TLR4)
nuclear factor-kappa B (NF-κB)
proinflammatorisch assoziierten Zytokinen
NADPH oxidase subunit
erhöhtem Spiegel reaktiver Sauerstoffspezies
Aktivierung von Mikroglia
sowie mit
erhöhtem Noradrenalinspiegel im Blutplasma.
Diese Phänomene ließen sich durch eine Infusion von 40 ng Calcitriol täglich beseitigen.99
40 ng Calcitriol entsprechen 0,04 Mikrogramm Vitamin D3. Bei einem Gewicht von ca. 200 g / Ratte dürfte dies 0,2 Mikrogramm / kg Körpergewicht entsprechen. Die für Menschen empfohlene Tagesdosis D3 liegt bei 0,12 bis 1 Mikrogramm bei enger ärztlicher Überwachung, was bei 80 kg einer Tagesdosis von 0,0125 Mikrogramm / kg Körpergewicht entspräche. Die in der Untersuchung verwendete D3-Dosierung entspricht daher dem 16-fachen der oberen Grenze der bei Menschen empfohlenen Tagesdosis. Bei einer derartigen Dosierung wäre beim Menschen mit erheblichen Gesundheitsrisiken zu rechnen.
PFC-Neuronen der SHR zeigten weniger Neuritenverzweigungen, eine kürzere maximale Neuritenlänge und ein geringeres axonales Wachstum als PFC-Neuronen der WKY.
Der Adenosin-Antagonist Koffein stellte die Neuritenverzweigung und -verlängerung bei SHR-Neuronen via PKA- und PI3K-Signale wieder her.
Der A2A-Agonist CGS 21680 verbesserte die Neuritenverzweigung via PKA-Signale.
Der selektive A2A-Antagonist SCH 58261 stellte das axonale Wachstum von SHR-Neuronen allein via PI3K- wieder her (nicht durch PKA-Signalisierung).103
1.1.16. Mononatriumglutamat beeinflusst Aggression in Abhängigkeit vom Vagusnerv¶
SHR wurde in der Entwicklungsphase ( ab Tag 25 für 5 Wochen) Mononatriumglutamat (Glutamat als Geschmacksverstärker) verabreicht. Dieses bewirkte ein verringertes aggressives Verhalten. Angstverhalten blieb unverändert. Wurden den SHR jedoch zuvor der Vagusnerv durchtrennt (Vagotomie), minderte Mononatriumglutamat die Aggression nicht, was auf eine Vermittlung des Effekts von Mononatriumglutamat auf Aggression durch die Darm-Hirn-Achse hindeutet.104
1.1.17. θ-Rhythmen des Elektroenzephalogramms (EEG)¶
Dexmedetomidin verringerte das θ/α-Verhältnis sowie das θ/β-Verhältnis bei SHR signifikant.26
Eine Studie berichtete eine leichte Verbesserung der ADHS-Symptomatik bei SHR, wohl aufgrund von Einflüssen auf die Darm-Hirn-Achse. Die Verbesserung war indes sehr viel schwächer als diejenige durch MPH.105
1.2. Stroke-prone spontaneously hypertensive Rat (SHRSP/Ezo)¶
Die stroke-prone spontaneously hypertensive rat (SHRSP/Ezo) zeigte in einer Studie106
ein verringertes D-Serin/D-Serin + L-Serin - Verhältnis im mPFC und im Hippocampus
D-Serin bindet an NMDA-Rezeptoren
D-Aminosäure-Oxidase (DAAO, ein D-Serin abbauendes Enzym) war im mPFC erhöht
Serin-Racemase (SR, D-Serin biosynthetisches Enzym) war im Hippocampus verringert
eine Mikroinjektion eines DAAO-Inhibitors
in den mPFC erhöhte das DL-Verhältnis und verringerte die ADHS-Symptome wie Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität im Y-Labyrinth-Test
in den Hippocampus erhöhte ebenfalls das DL-Verhältnis, veränderte jedoch die ADHS-Symptome nicht
Die Autoren schließen auf eine NMDA-Rezeptor-Dysfunktion im mPFC als Ursache der ADHS-Symptome bei der SHRSP/Ezo
WKY/NCrl zeigen als erwachsene Tiere eine erhöhte Tyrosinhydroxylase-Genexpression.4
1.3.2. Erhöhte DAT im Erwachsenenalter von WKY/NCrl¶
WKY/NCrl wie SHR/NCrl (ADHS-C-Modell) zeigen am Tag P25 eine DAT-Genexpression. Bei der WKY/NCrl war sie nicht ganz so stark erhöht wie bei der SHR/NCrl. Eine zweiwöchige Behandlung mit MPH verringerte die DAT, wobei die Verringerung schwächer war als bei der SHR/NCrl, insbesondere vor der Pubertät .4
1.3.3. Dopaminaufnahme im Nucleus accumbens erhöht¶
Während WKY/NCrl (ein ADHS-I-Modell) eine schnellere Dopaminaufnahme als Kontrollen nur im Nucleus accumbens aufwiesen, zeigten SHR/NCrl eine schnellere Dopaminaufnahme im Nucleus accumbens und im ventralen Striatum.56
1.3.4. Dopaminausschüttung im Striatum unverändert¶
Anders als SHR/NCrl zeigten WKY/NCrl keine verringerte KCl-evozierte Dopaminausschüttung im dorsalen Striatum im Vergleich zu WKY/NHsd-Kontrollen.56
DAT-KO-Mäuse/Ratten werden häufig als Modelle für erhöhten Dopaminspiegel genannt. Dies bezieht sich jedoch auf den extrazellulären und damit tonischen Dopaminspiegel im Striatum. Im Interesse einer Vergleichbarkeit der Tiermodelle nehmen wir das phasische Dopamin im Striatum als Bezugspunkt, das bei DAT-KO-Modelltieren deutlich verringert ist. Wenn weniger Dopamin wiederaufgenommen wird, können die Vesikel, die die reizevozierte phasische Ausschüttung von Dopamin speisen, nur durch neu generiertes Dopamin gefüllt werden, sodass weniger Dopamin für die phasische Ausschüttung zur Verfügung steht.
Die Dopamintransport-Knockout Maus bzw. Ratte (DAT1 KO) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von ADHS.89
Die DAT-KO-Maus, deren Dopamintransporter bei monozygoten Tieren nahezu deaktiviert und bei heterozygoten Tieren in etwa halbiert ist, zeigt bei monozygoten Tieren folgende Symptomatik:107108109
1.4.1.1. Hyperaktivität, spontan in unbekannter Umgebung¶
Spontane Hyperaktivität, nur in unbekannter Umgebung110
Hyperaktivität zeigte sich allerdings nur bei Mäusen, die gar keine oder 90 % weniger DAT haben und deren extrazellulärer (tonischer) Dopaminspiegel dadurch 5-fach erhöht (gar keine DAT) bzw. mindestens verdoppelt war (90 % weniger DAT). Mäuse, die 50 % der üblichen DAT-Anzahl aufwiesen, hatten zwar ebenfalls ein verdoppeltes extrazelluläres Dopaminniveau, wiesen jedoch keine Hyperaktivität auf.
Motorik wird durch Dopaminveränderungen im Subsekundenbereich gesteuert wird, mithin durch phasisches Dopamin, das typischerweise aus den Speichervesikeln stammt, da es so schnell nicht synthetisiert werden kann. 50 % DAT dürften die Vesikel deutlich besser wieder auffüllen können als 10 % DAT. Dies könnte erklären, warum die beiden Mausstämme sich trotz gleichermaßen verdoppeltem extrazellulärem Dopaminspiegel hinsichtlich der Hyperaktivität unterschieden. Mäuse mit um 30 % erhöhter DAT-Anzahl zeigten eine Hypoaktivität in neuer Umgebung. Allerdings zeigten Mäuse mit einer verdoppelten DAT-Anzahl keine Abweichung in Hyper- oder Hypoaktivität.111
Hyperaktivität ist bei DAT-KO-Maus wie bei DAT-KO-Ratte behebbar durch
AMP und MPH107112113, was indiziert, dass Stimulanzien nicht allein als Dopamin-Wiederaufnahmehemmer wirken:
Bei DAT-KO-Mäusen verringerten Amphetamin und Methylphenidat die (nur in neuer Umgebung auftretende) Hyperaktivität, während sie bei normalen Mäusen Hyperaktivität und Stereotypie verursachen.
Eine Studie vermutet, dass diese beruhigende Wirkung serotonerg vermittelt wird. Ebenso wenig verringern Stimulanzien bei DAT-KO-Mäusen die erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel.113
Eine andere verweist auf den Noradrenalintransporter114, wogegen Studien sprechen, wonach Atomoxetin die Hyperaktivität nicht behebt76115
In Ratten, deren dopaminerge Zellen chemisch zerstört wurden, was ADHS-Symptome verursacht116, verringerten Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (nicht aber Dopaminwiederaufnahmehemmer) die Hyperaktivität (in neuer Umgebung), während sie dies bei normalen Mäusen nicht taten und Dopaminwiederaufnahmehemmer die Hyperaktivität sogar erhöhten.117 Mehr hierzu siehe 6-OH-Dopamin-läsionierte Maus/Ratte.
Haloperidol erhöht die extrazelluläre DA-Konzentration im dorsalen Caudatus effektiver als die im PFC.118
den nichtselektiven Serotoninrezeptor-Agonisten 5CT115
SSRI, Serotonin-Agonisten, Serotonin-Präkursoren
Der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluoxetin verringerte Hyperaktivität drastisch119 ebenso wie andere serotonerge Medikamente, wie Selektive Serotonin-2A-Rezeptor-Antagonisten oder Serotoninvorstufen119120
Hyperaktivität bei DAT-KO scheint durch Erhöhung des serotonergen Tonus ausgelöst zu werden
Bei DAT-KO war die Amplitude des Schreckreflexes signifikant kleiner als bei WT. ATX verringerte die Amplitude des Schreckreflexes bei DAT-KO wie bei WT. Unter ATX war der Schreckreflex bei DAT-KO immer noch geringer im Vergleich zu WT. Atomoxetin verbesserte die Pre Pulse Inhibition bei DAT-KO wie bei WT.121
Die Prepulse Inhibition bei DAT-KO wurde verbessert durch:134
60 mg/kg Kokain
60 mg/kg Methylphenidat
Nisoxetine (10 oder 30 mg/kg, selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer)
Fluoxetine (30 mg/kg, SSRI)
nicht aber durch Citalopram (30 or 100 mg/kg), SSRI
erhöhter extrazellulärer Dopaminspiegel auf das 5- bis 6-fache127109 im Striatum127123126 durch eine Verringerung der Dopaminclearence auf 1/100135 bis 1/300, entsprechend einer 300-fachen Lebendauer von Dopamin im synaptischen Spalt109137
Verringerung des Dopaminspiegels im Gewebe auf unter 5 %109137
auf 1/20 reduzierte Dopaminmenge in den von den DAT üblicherweise wieder befüllten Speichervesikeln, die Dopamin für phasische Ausschüttungen vorhalten, was die dopaminergen Funktionen völlig von den Limitationen der Dopaminsynthese abhängig macht111
erhöhtes tonisches Dopamin extrazellulär = außerhalb des synaptischen Spalts138
Verringerung der phasischen Dopamin-Freisetzung138139 wie sie auch bei SHR und Coloboma-Mäusen zu beobachten sei140 auf 25 %109, entsprechend auf 1/4 verringerte Amplitude der evozierten Dopaminfreisetzung111
Eine Hemmung von Serotonintransportern, Noradrenalintransportern, MAO-A oder COMT veränderte den Dopaminabbau nicht. Dieser scheint in Abwesenheit von DAT im Striatum eher durch Diffusion zu erfolgen109
Mittelgroße dornentragende Projektionsneuronen (die häufigste Klasse dopaminrezeptiver Neuronen, wie z.B. D1-Rezeptor, D2-Rezeptor und DARPP-32)141 zeigen hochgradige lokalisierte Verluste von Dornen (Spikes) auf den Dendriten des proximalen Abschnitts, aber keine allgemeine morphologische Veränderung hinsichtlich Dendritenlänge, -anzahl oder -überschneidungen oder im Verhältnis von Synapse zu Neuron.142
Downregulation der D1-Rezeptoren um 50 % in Substantia nigra, VTA108 und Striatum123
Downregulation der postsynaptischen D2-Rezeptoren im Striatum76
Downregulation der (präsynaptischen) D2-Autorezeptoren um 50 %143 im Striatum123
verringerte postsynaptische Dichte von PSD-95 im Striatum und Nucleus accumbens, wie sie auch in anderen Modellen eines erhöhten Dopaminspiegels auftrat128
*Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Kokain und Amphetamin135
Etliche dieser Merkmale fanden sich (in geringerem Maße) bei Mäusen mit lediglich verringerten DAT und verdoppeltem extrazellulärem Dopaminspiegel wieder.109
Die Symptome der DAT-KO-Maus könnten sich erklären aus:111
einem erhöhten extrazellulären (“tonischen”) Dopaminspiegel, der (durch die erschöpften Speichervesikel) mit einem verringerte phasische Dopaminausschüttung einhergeht, sodass zu wenig Dopamin für kurzfristige Lenkungsaufgaben zur Verfügung steht.
Aufgrund der fehlenden DAT sind die verbleibenden Dopaminvorräte in den Vesikeln, die zur phasischen Ausschüttung dienen, vollständig von der Neusynthese von Dopamin abhängig.
Dies könnte der Situation nach einem (teilweisen) Absterben der dopaminergen Zellen entsprechen, wie z.B. nach einer Enzephalitis, die ebenfalls mit Hyperaktivität einhergeht. Ein (teilweises) Absterben dopaminerger Zellen geht mit einer signifikanten Reduktion der Anzahl der dopaminergen Präsynapsen und der entsprechenden Dopamin-Wiederaufnahmestellen einher144.
Dies könnte weiter dem Modell der neonatal mit dem DAT-Gift 6-Hydroxydopamin (6-OHDA) behandelten Mäuse entsprechen, die danach eine Zeit lang Hyperaktivität und kognitive Einschränkungen zeigen.
einer indirekten Regulierung der dopaminergen Neurotransmission durch noradrenerge und serotonerge113 Mechanismen von AMP und MPH.
aus einer Verminderung der exozytotischen Dopamin-Freisetzung durch eine verringerte Phosphorylierung von Synapsin145
Studien an anderen Mausstämmen, die mehr DAT haben als DAT-KO-Mäuse, aber weniger DAT haben als Wildmäuse, zeigten, dass die Anzahl der DAT mit einem verringerten basalen Dopaminspiegel korreliert und mit steigender DAT-Anzahl der basale Dopaminspiegel sinkt.111
Methylphenidat und Amphetaminmedikamente beheben bei der DAT-KO-Maus (= DAT(-/-)-Maus) die Hyperaktivität. MPH konnte darüber hinaus auch die Beeinträchtigung des Lernens beim Shuttle-Box-Vermeidungsverhalten beheben und normalisieren. Die wirksame Dosis von MPH erhöhte dabei das extrazelluläre Dopamin im PFC, nicht aber im Striatum, während MPH bei der DAT(+/-)- und der DAT(+/+)-Maus Dopamin im PFC und Striatum erhöhte.146 Die Autoren erörtern, dass das auch als Noradrenalinwiederaufnahmehemmer wirkende MPH die NET im PFC gehemmt haben könnte und dadurch die therapeutisch wirksame Dopaminerhöhung im PFC bewirkt haben könnte. NET bauen im PFC auch Dopamin ab. Eine weitere Option wäre, dass das durch die NET-Inhibierung erhöhte Noradrenalin im PFC die therapeutische Wirkung vermittelt haben könnte.
Andererseits leiden DAT-KO-Mäuse an einem extrem hohen Dopaminspiegel im Striatum, der sich auch durch die Erhöhung des Dopaminspiegels im PFC nicht verringerte.
Guanfacin (einmalig wie chronisch) bei DAT-KO-Ratten:147
verbesserte das räumliche Arbeitsgedächtnis
verbesserte die Vorimpulshemmung (PPI)
veränderte Leistungsspektren und Kohärenz der Gehirnaktivität
Die Autoren sehen dies als Bestätigung der Bedeutung des komplizierten Gleichgewichts von Noradrenalin und Dopamin bei der Aufmerksamkeitsregulation.
PSD-95-Expression im dorsolateralen Striatum postsynaptisch reduziert149
PSD-95 ist ein Index der Glutamat-Spine-Dichte und misst die für die kognitive Verarbeitung wichtige Interaktion zwischen dopaminergen und glutamatergen Systemen im Striatum
Injektionen des NMDA-Antagonisten MK-801 (Dizocilpin) bewirkten:150
der Hypophysenvorderlappen (die Adenohypophyse) ist ein Teil der HPA-Achse (Stress-Achse)
1.5. DAT-KD-Maus / DAT (+/-) Maus (extrazelluläres Dopamin erhöht)¶
DAT (+/-) Mäuse haben im Gegensatz zu DAT-KO Mäusen noch eine vorhandene, jedoch im Vergleich zum Wildtyp verringerte Dopamintransporterfunktion (DAT-Hypofunktion). DAT KD-Mäuse haben 90 % weniger DAT.153154
Hyperaktivität auch schon bei 33 % weniger DAT im ventralen Mittelhirn, dann aber erst nach 7 Tagen nach Verringerung der Genexpression eintretend (Wildtyp-Maus, bei der DAT durch Eingriff verringert wurden)156
5 Menschen mit der seltenen, funktionellen Kodierungssubstitution Ala559Val im DAT zeigten ADHS, ASS oder bipolare Störung.158DAT-Val559-Variante wirkt sich offenbar nicht auf die Dopamin-Erkennung oder -Wiederaufnahme aus, sondern förderte stattdessen den DAT-abhängigen Dopamin-Efflux. Dieser scheint in vivo Dopamin extrazellulär zu erhöhen.159
Impulsivität tritt auf, wenn die Mäuse für eine Belohnung die Reaktion verzögern müssen
keine Impulsivität tritt auf, wenn die Wahrscheinlichkeit einer Belohnung für eine korrekte Ablehnung besteht.
Die Impulsivität wird wahrscheinlich durch einen verstärkten Motivationsphänotyp angetrieben, der auch eine schnellere Aufgabenerfassung bei operanten Aufgaben bewirkt und das ein erhöhtes maladaptives Belohnungsverlangen auslösen kann
keine lokomotorischen Effekte, bei erhaltenbleiben der konditionierten Ortspräferenz
vermutlich aufgrund von SERT-Blockade
nabhängig von der striatalen DA-Freisetzung
SERT-Blocker Fluoxetin hob die Methylphenidat-induzierte Bewegungsaktivität in DAT Val559-Mäusen auf und ahmte damit die bei Kokain beobachteten Effekte nach
keine Erhöhung des extrazellulären Dopamins
Veränderungen bei psychostimulierenden Reaktionen, sozialem Verhalten und kognitiven Leistungen sind geschlechtsabhängig163
Einfluss von erhöhtem DAT-Efflux auf D2-Autorezeptor-Regulierung der DAT ist sowohl geschlechts- als auch gehirnregionsspezifisch163
D2AR/DAT-Kopplung im dorsalen Striatum nur bei Männchen
D2AR/DAT-Kopplung im ventralen Striatum nur bei Weibchen
verhindert die DAT-Val559-typischen Verhaltensänderungen bei beiden Geschlechtern
1.7. SNAP-25 KO Coloboma Mäuse (CM) (Dopamin verringert, Noradrenalin erhöht)¶
Die Coloboma mouse mutant (Cm) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von ADHS.8976
CM zeigen eine Mutation im SNAP-25-Gen und sind homozygot nicht lebensfähig, sondern nur in der heterozygoten Form. Heterozygote Coloboma-Mäuse weisen nur 50 % der normalen SNAP-25-Proteinkonzentration auf. Die Beziehung zwischen SNAP-25 und ADHS ist ungeklärt. SNAP-25 ist ein präsynaptisches Protein, das die exozytotische Freisetzung von Neurotransmittern reguliert (Verschmelzung der Vesikel mit der Zellmembran, was den in den Vesikeln gespeicherten Neurotransmitter in den synaptischen Spalt freisetzt).
Dopaminmetaboliten DOPAC und HVA im Striatum vermindert
-> konsistent mit verminderter Dopaminfreisetzung und verminderten Dopaminumsatz174
-> hypofunktionelles dopaminerges System, ähnlich wie bei SHR76
Veränderungen im noradrenergen System
Expression von α2A-Adrenozeptoren im Locus coeruleus erhöht173172
noradrenerge Funktion scheint erhöht zu sein
Noradrenalinspiegel in Striatum und Nucleus accumbens erhöht173
Entzug von Noradrenalin durch DSP-4 reduziert die Hyperaktivität, hebt sie aber nicht vollständig auf168
Veränderungen im serotonergen System
deutlich verringerte Serotoninspiegel im dorsalen, nicht aber im ventralen Striatum171
6-OHDA-Mäuse sind Mäuse, bei denen 5 Tage nach der Geburt mittels 6-Hydroxydopamin die dopaminergen Zellen zerstört werden. Sie gelten als ADHS-Modell und zeigen an Symptomen:76175169
D4R-KO-Mäuse zeigen bei Behandlung mit 6-Hydroxydopamin keine Hyperaktivität sowie ein normales Vermeidungsverhalten im Gegensatz zur fehlenden Hemmung bei läsionierten Wildtyp-Tieren177
Die meisten GABAergen Nervenzellen in den dopaminergen Kernen des Mittelhirns sind in ihrer Entstehung von dem Transkriptionsfaktor Tal1 abhängig. Tal1 fungiert hier als Zellschicksal-Selektor-Gen, das die GABAerge Differenzierung auf Kosten der alternativen glutamatergen Neuronenidentitäten fördert. Die Hirnstammkerne, die Tal1-abhängige Neuronen beherbergen, sind in die Kontrolle der Dopamin-Neuronen und in die Regulation von Bewegung, motiviertem Verhalten und Lernen involviert.
Mäuse, die En1Cre16 und Tal1flox11 Allele tragen, wurden gekreuzt, um En1Cre/+; Tal1flox/flox (Tal1cko) Mäuse zu erzeugen. In den Tal1cko-Mäusen treibt das En1Cre-Allel die Rekombination gewebespezifisch sowohl im Mittelhirn als auch im Rhombomere 1 an, was jedoch nur im embryonalen Rhombomere 1 zu einem Ausfall der GABAergen Neurogenese im Hirnstamm führt.
Tal1cko-Mäuse zeigten:184
Hyperaktivität
erhöhte motorische Impulsivität
veränderte Reaktion auf Belohnung
Delay discounting (Verzögerungsaversion)
beeinträchtigtes Lernen
die ADHS-typische paradoxe beruhigende Reaktion auf pharmakologisch stimulierte Dopaminfreisetzung durch Amphetamin und Atomoxetin
Entwicklungsveränderungen der anterioren GABAergen und glutamatergen Neuronen des Hirnstamms.
Diese sind beteiligt an
Regulierung der dopaminergen Bahnen
Basalganglien-Outpout
geringere Körpertemperatur
geringerer Körpertemperaturanstieg bei Stress
geringerer Nestbau
geringeres Grooming (Brut-/Pflegeverhalten)
verringerter Spiegel von Dopamin und Dopaminmetaboliten in
Nucleus accumbens (am deutlichsten)
dorsalem Striatum
PFC
unveränderte Anzahl dopaminerger Zellen in
Substantia nigra
ventralem Tegmentum
unveränderte Serotonin- und 5-HIAA-Spiegel in
dorsalem Striatum
Nucleus accumbens
PFC
unveränderter Noradrenalinspiegel in
PFC
unverändertes Sozialverhalten
1.10. THRSP-OE-Mäuse (DAT erhöht = extrazelluläres DA verringert)¶
Eine Linie von Mäusen mit überexprimiertem THRSP-Gen im Striatum (THRSP-OE) zeigten:2
Unaufmerksamkeit bei der Erkennung neuartiger Objekte und beim Y-Labyrinth-Test, jedoch
keine Hyperaktivität im Freilandtest
keine Impulsivität bei der Aufgabe der Klippenvermeidung und Verzögerungseinschränkung
erhöhte Expression von Dopamin-Genen (Gene für Dopamintransporter, Tyrosinhydroxylase und Dopamin-D1- und -D2-Rezeptoren) im Striatum
Methylphenidat (5 mg / kg) verbesserte die Aufmerksamkeit und normalisierte die Expression von Dopamin-verwandten Genen in THRSP-OE-Mäusen
Die THRSP-OE-Mäuse könnten daher ein Tiermodell für ADHS-I darstellen.185
Wir schließen vorläufig von der erhöhten DAT-Gen-Expression auf einen Mangel an extrazellulärem und phasischem Dopamin im Striatum.
Bei THRSP-OE-Mäusen mit ADHS-I-Merkmalen fand sich ein verändertes Proteinnetzwerk, das an der Wnt-Signalübertragung beteiligt ist. Im Vergleich zu THRSP-Knockout-Mäusen (KO-Mäusen) zeigten THRSP-OE-Mäuse:186
Aufmerksamkeitsprobleme
Gedächtnisstörungen
dysregulierte Wnt-Signalisierung, die die Zellproliferation im Gyrus dentatus des Hippocampus und die Expression von Markern für die Aktivität neuraler Stammzellen (NSC) beeinträchtigte.
Enriched Environment plus Laufbandtraining verbesserte
Verhaltensdefizite
Wnt-Signalübertragung
NSV-Aktivität
SHR/NCrl – Ratten (ADHS-HI, Bluthochdruck) sowie Wistar-Kyoto-Ratten (WKY/NCrl) (Unaufmerksamkeit) zeigen ebenfalls ein erhöhte Expression des THRSP-Gens.2
Das THRS-Gen ist beteiligt an der Regulation der Lipogenese, insbesondere in der laktierenden Brustdrüse. Es ist bedeutsam für die Biosynthese von Triglyceriden mit mittellangen Fettsäureketten.
Das SORCS2-Gen ist ein Kandidatengen für ADHS-HI. Es wird außerdem mit bipolarer Störung, Schizophrenie und Symptomen des Alkoholentzugs in Verbindung gebracht.
SORCS2 beeinflusst das Auswachsen von Neuriten im Gehirn. Während der Entwicklung des Embryos wird SORCS2 in dopaminergen Vorläufern des späteren ventralen Tegmentums und Substantia nigra exprimiert. Es ist an der BDNF-Signalisierung beteiligt.
SORCS2-/- Mäuse haben einen starken Mangel an Sorcs2. Dies bewirkt erhebliche Veränderungen im dopaminergen System.
Bei Embryos von SORCS2-/- Mausembryos fanden sich im Mittelhirn vermehrt Projektionen, die Tyrosinhydroxylase exprimieren. In erwachsenen SORCS2-/- Mäusen ist der frontale Kortex hyperinnerviert (mit mehr Nervenfasern versorgt), was für eine kritische Rolle von SORCS2 bei der Schrumpfung der Wachstumszapfen (growth cone; die verzweigte Spitze eines auswachsenden Axons einer Nervenzelle) während der dopaminergen Innervation spricht.187
SORCS2-/- Mäuse zeigen187
Alkoholkonsum der Mutter in der Schwangerschaft kann beim Nachwuchs eine fetale Alkoholspektrumsstörung (FASD) auslösen, die mit erhöhten ADHS-Symptomen einhergeht.
Mehr hierzu unter *Pränatale Stressoren als ADHS-Umwelt-Ursachen *im Kapitel Entstehung (von ADHS).
Die ersten zwei Lebenswochen von Nagetieren entsprechen zumindest teilweise der pränatalen Entwicklung des Menschen im dritten Schwangerschaftstrimester, weshalb eine neonatale Ethanolxposition bei Nagetieren einer pränatalen Ethanolexposition beim Nenschen entspricht.202
Ratten, die vorgeburtlich oder in den ersten Lebenstagen Ethanol ausgesetzt waren, zeigen ADHS-Symptome:
Der bei ASS auftretenden DAT-Polymorphismus (DAT T356M) scheint bei unveränderter DAT-Anzahl einen dauerhaften Dopamin-Efflux zu verursachen, ohne dass die Fähigkeit der präsynaptischen dopaminergen Terminals zur phasischen Freisetzung von gespeichertem Dopamin aus Vesikeln beeinträchtigt wäre. Mäuse, die homozygot für diese Mutation sind, zeigten eine beeinträchtigte striatale Dopamin-Neurotransmission und veränderte Dopamin-abhängige Verhaltensweisen, die einigen ASS-Verhaltensphänotypen entsprechen (Hyperaktivität, repetitives Verhalten, soziale Defizite). Eine DAT-Blockade beendete die Hyperaktivität. Die verringerte DAT-vermittelte Wiederaufnahme von freigesetztem DA aus dem Extrazellulärraum scheint zu einer D2R-Desensibilisierung, einer verringerten Dopamin-Synthese als Folge erhöhter synaptischer Dopamin-Spiegel und schließlich zu einem verringerten Gesamtgehalt an DA im Gewebe zu führen.221
Latrophilin-3 (LPHN3; ADGRL3), ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, gehört zur Unterfamilie der Adhäsionsrezeptoren. LPHN3 reguliert die synaptischen Funktion und dient der Aufrechterhaltung in Gehirnregionen, die die Bewegungsaktivität, die Aufmerksamkeit und das Orts- und Weggedächtnis vermitteln
LPHN3 / ADGRL3 ist ein Kandidatengen für ADHS.222223224225
LPHN3 bindet an Gαi1, Gαi2, Gαs, Gαq und Gα13. Insbesondere Genvarianten, die eine gestörte Gα13-Bindung bewirken, scheinen bei ADHS relevant zu sein.226
höhere DA-Freisetzung bei verringerter Dauer im Vergleich zu Wildtyp-Ratten229
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine erhöhte Synthese und Freisetzung von Dopamin zu einem synaptischen Overflow führt, der die bei Lphn3-KO-Ratten beobachtete Hyperaktivität erklären könnte.14
ADGRL3.1-Null-Zebrafischlarven (ADGRL3.1-/-) zeigen einen robusten hyperaktiven Phänotyp:237
Die Hyperaktivität kann durch drei nicht-stimulierende ADHS-Medikamente behoben werden, die jedoch alle den Schlaf erheblich beeinträchtigten.
Vier weitere Verbindungen zeigten eine vergleichbare Wirkung wie Atomoxetin:
Aceclofenac
Amlodipin
Doxazosin
Moxonidin
Moxonidin hat eine hohe Affinität für Imidazolin-1-Rezeptoren
der selektive Imidazolin-1-Agonist LNP599 zeigte eine vergleichbare Wirkung wie andere nicht-stimulierende ADHS-Wirkstoffe
Clonidin adressiert offenbar nicht-selektiv den Imidazolin-1-Rezeptor
Mäuse, die das P35-Protein nicht herstellen können (P35-KO-Maus) zeigen spontane Hyperaktivität, die durch MPH und AMP verringert werden kann.238 Sie haben einen erhöhten Dopaminspiegel bei verringertem Dopaminumsatz und gleichzeitig eine verringerte CDK5-Aktivität. Die Anzahl der DAT im Striatum und damit die Dopaminwiederaufnahme ist verringert.239
In-vitro bewirkte eine Hemmung der Cdk5-Aktivität in N2a-Zellen eine signifikante Zunahme der konstitutiven DAT-Endozytose mit einer gleichzeitigen Zunahme der DAT-Lokalisierung in Recycling-Endosomen. 239
Heterozygote Foxp2wt/ko-Mäuse weisen intermediäre Mengen an Foxp2-Protein auf und können daher zur Bewertung der Folgen einer reduzierten Foxp2-Expression verwendet werden:240
erhöhte Dopaminspiegel in
Nucleus accumbens
Frontaler Cortex
Cerebellum
Putamen caudatus
Globus pallidus
leicht erhöhtes Erkundungsverhalten
verringerte Dendritenlänge und verringerte synaptische Plastizität von Mittelgroßen dornentragenden Projektionsneuronen (medium spiny neurons, MSN) im Striatum
Da FOXP2 nicht in dopaminergen Zellen exprimiert wird, handelt es sich um einen indirekten Effekt auf den Dopaminspiegel.
Stress in Phasen, in denen sich Gehirnsysteme besonders stark entwickeln, macht diese für fehlentwicklungen anfällig, Stress der Mutter wöhrend der Schwangerschaft beeinträchtigt die Entwicklung der Nachkommen. Dies ist am Modell von Mäusen, deren Mütter in der Schwangerschaft Immobilisationsstress ausgesetzt wurden, reproduzierbar.241 Als Stressprotokoll wird z.B: angewendet, trächtige Ratten ab dem 11. Tag der Trächtigkeit bis zur Geburt im Alter von 21-22 Tagen dreimal täglich für 45 Minuten unter hellem Licht in einem transparenten Plexiglaszylinder zu immobilisieren.
Die Nachkommen zeigen im Erwachsenenalter Veränderungen des Verhaltens, der HPA-Achse und des Dopaminsystems, die denjenigen bei ADHS ähneln.
Hohe mütterliche Kortikosteronspiegel könnten zu den beschriebenen Langzeiteffekten bei den Nachkommen beitragen, zusätzlich zu einer möglichen internen Vakonstriktion, die die Blutversorgung der Plazenta beeinträchtigen würde.241
D2-Rezeptoren treten postsynaptisch als Heterorezeptoren an Nicht-Dopamin-Neuronen sowie präsynaptisch an den Endigungen von Dopamin-Neuronen als Autorezeptoren auf.
Bei D2-Autorezeptor-KO-Mäusen (autoDrd2KO-Mäuse) wird nur der auf den Dopaminneuronen sitzende D2-Autorezeptor stillgelegt, während der postsynaptische Heterorezeptor unbeeinträchtigt bleibt.
autoDRD2KO-Mäuse zeigen:
Hyperaktivität im freien Feld und auf Kokain, aber nicht in gewohnter Umgebung268
Studien an autoDRD2KO-Mäusen zeigten, dass nicht nur D2-Autorezeptoren, sondern auch D2-Heterorezeptoren an der Dopamin-Regulation beteiligt sind. Dieser D2-Heterorezeptor-vermittelte Mechanismus ist im dorsalen Striatum effizienter als im Nucleus accumbens. D2R-Signale scheinen somit mesolimbische und nigrostriatal vermittelte Funktionen unterschiedlich zu regulieren.268
Die G-protein coupled receptor kinase 1 knockout Maus (GIT1-KO) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von ADHS.89
Die GIT1 KO-Maus zeigt als ADHS-Symptome:275
Hyperaktivität
behebbar durch Amphetamin und Methylphenidat
Lernstörungen
Gedächtnisverlust
GIT1 reguliert Dopaminrezeptoren. Eine Überexpression von GIT1 stört die Internalisierung zahlreicher G-Protein-gekoppelter Rezeptoren, u.a. Dopaminrezeptoren.276 Letzteres deutet auf ein Modell der verringerten Dopaminwirkung hin.
Dires entspricht dem ADHS-HI-Subtyp.
Das Ataxin-7-Gen (ATXN7) korreliert mit Hyperaktivität. ATXN7-OE Mäuse haben eine Überexpression des Atxn7-Gens und -Proteins im PFC und Striatum. Atomoxetin (3 mg / kg, intraperitoneal) verringert das ADHS-HI-ähnliche Verhalten und die ATXN7-Genexpression in der PFC und Striatum.277
Grin1-Mäuse sind ein heterozygoter Mutantenstamm. Grin1 (Glutamate [NMDA] receptor subunit zeta-1) codiert ein Protein, das zur Funktion von NMDA-Rezeptoren erforderlich ist. Grin2B könnte mit ADHS assoziiert sein. Grin1-Mäuse zeigen:
Die Aufmerksamkeitsfähigkeiten von Grun1-Mäusen wurden noch nicht untersucht.278
Hyperaktivität verbesserte sich durch hochdosiertes Methylphenidat. Während bei Kontrollmäusen c-FOS im prälimbischen Kortex und Striatum sehr niedrig war und durch MPH anstieg, war c-FOS bei GRIN1Rgsc174 ⁄ + Mäusen im prälimbischen Kortex hoch und wurde durch MPH (in sehr hoher Dosierung) reduziert. Grin1Rgsc174 ⁄ + Mäuse zeigten weiter im Nucleus accumbens eine erhöhte Phosphorylierung des Proteins ERK2, die sich auch nach einer sehr extrem MPH-Dosis (30 mg/ kg) kaum veränderte. Die Autoren schlossen daraus, dass den Verhaltenssymptomen der GRUN1-Maus eine NMDA-Rezeptor-Dysfunktion in den betreffenden Gehirnregionen zugrunde liege, und dass die Wirkung von MPH bei der GRIN1-Maus nicht spezifisch über den DAT sondern über andere Rezeptoren oder Einflüsse vermittelt werde, da der DAT bereits bei wesentlich niedrigeren Dosen Wirkung hätte zeigen müssen.279 Die Autoren weisen weiterhin auf die ebenfalls veränderte glutamaterge Neurotransmission bei SHR hin. SHR reagieren in Bezug auf Hyperaktivität gar nicht auf MPH, sprechen jedoch auf AMP an (siehe dort).
Das Adcyap1-Gen kodiert das in der Hypophyse generierte Neuropeptid Adenylate Cyclase Activating Polypeptide 1. Mäuse, denen das ADXAP1-Gen fehlt (Adcyap1(-/-)), zeigen ein erhöhtes Novelty seeking und Hyperaktivität. Eine Studie fand bei ihnen sensorisch-motorische Gating-Defizite in Form von Defiziten der Präpulshemmung (PPI). Amphetamin konnte die PPI und die Hyperaktivität normalisieren. Dies erfolgte via Serotonin 1A (5-HT(1A))-Rezeptor-Signalisierung. Wildtyp-Mäuse entwickelten auf den 5-HT(1A)-Agonisten 8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin ebenfalls Hyperaktivitöt, die ebenso durch AMP behoben werden konnte. Bei mit AMP behandelten AGCYAP1-KO-Mäusen fanden sich zudem erhöhte c-Fos-positive Neuronen im PFC, was auf eine erhöhte hemmende Kontrolle durch präfrontale Neuronen hindeutet.146
ICR-Mäuse sind motorisch aktiver als C57BL/6J- oder CBA/N-Mäuse.
ICR-Mäuse zeigten einen erhöhten Spiegel von L-Tyrosin, einem Dopamin-Vorstoff und verringerte Dopaminspiegel in Striatum und Cerebellum. Eine Gabe von L-Dopa verbesserte die Hyperaktivität bei ICR-Mäusen und erhöhte den Dopaminspiegel in Cerebellum, Hippocampus, Striatum und PFC. Eine Gabe von BH4 erhöhte die Dopaminspiegel im Cerebellum und Hippocampus, veränderte das Verhalten dagegen nicht. BH4 beeinflusste den Serotoninspiegel nicht.280
Guanylyl-Cyclase-C (GC-C) ist ein Membranrezeptor und findet sich zusammen mit Tyrosinhydroxylase in der VTA und der Substantia nigra pars compacta. GC-C kann die Dopamin-Signalgebung modulieren. Die Aktivierung von GC-C durch GC-C-Liganden, wie Guanylin oder Uroguanylin, potenziert die durch Glutamat- und Acetylcholinrezeptoren vermittelten Erregungsreaktionen über die Aktivität der Guanosin-3’,5’-monophosphat-abhängigen Proteinkinase (PKG), was sichauf dopaminerge Zellen auswirkt.
Tonisches GABA hemmt via GABA-A und GABA-B-Rezeptoren die Dopaminausschüttung im Striatum (der Maus). An den Dopamin-Axonen sind nur wenige GABA-ergen Synapsen vorhanden. Daher wird die tonische Hemmung der Dopamin-Freisetzung durch striatales GABA vermutlich durch extrasynaptische Wirkungen des extrazellulären GABA auf Rezeptoren vermittelt, die sich vermutlich auf Dopamin-Axonen befinden. GABA zeigt mithin extrasynaptische Wirkungen an anderen Neuronen.
Der Gamma-Aminobuttersäure-Transporter Subtyp 1 und Subtyp 3 nimmt GABA wieder auf. Sind GAT1 oder GAT3 verringert oder ausgeschaltet, erhöht dies das extrazelluläre GABA und verringert damit die Dopaminausschüttung im dorsalen Striatium, nicht aber im Nucleus accumbens.284285
Die zwei Isoformen des GAT im Striatum sind:
GAT-1 (Slc6a1)
in Axonen der GABA-ergen Neuronen häufig
in striatalen Astrozyten
in DA-Mittelhirn-Neuronen
auf striatalen DA-Axonen
GAT-3 (Slc6a11)
mäßig exprimiert
besonders auf (striatalen) Astrozyten vorkommend
Dysregulation von GAT-3 auf striatalen Astrozyten bewirkt tiefgreifende Veränderung der SPN-Aktivität und des striatal gesteuerten Verhaltens durch verringertes extralelluläres Dopamin286
sind bis auf einen kurzen Zeitraum während der postnatalen Entwicklung euthyreotisch (= normale Schilddrüsenhormonwerte von Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4)).
zeigen bis ins Erwachsenenalter
Veränderungen im dopaminergen System (erhöhter Dopaminumsatz)
ADHS-Symptome
paradoxe Reaktion auf MPH
Wie die überwiegende Mehrheit der Kinder mit ADHS zeigen die TRbeta-transgenen Mäuse also ADHS-Symptome ohne messbare Schilddrüsenanomalien. Möglicherweise bewirken bereits vorübergehende Störungen der entwicklungsbedingten Schilddrüsenhomöostase lang anhaltende verhaltensbezogene und kognitive Folgen, einschließlich der Entstehung des gesamten Spektrums der ADHS-Symptome.
Symptome:
Hyperaktivität
Impulsivität
Unaufmerksamkeit
Alle Symptome
werden durch durch Methylphenidat reduziert
sind wie bei ADHS dynamisch und reagieren empfindlich auf veränderte Umweltbedingungen, Stress und Verstärkung
Das Fez1-Gen (Fasciculation and elongation protein zeta-1) wird spezifisch im Nervensystem exprimiert wird und wirkt an der Neuroentwicklung mit.
FEZ1-Knockout-Mäuse zeigen:290
Tyrosinhydroxilase-Expression in Mittelhirn und Hirnstamm verringert
Dopamin- und Noradrenalinspiegel sowie deren Metaboliten in Nucleus accumbens und PFC verringert
MPH und Guanfacin bewirkten
Hyperaktivität wie Impulsivität verbessert
Dopamin- und Noradrenalinspiegel in Nucleus accumbens und PFC wiederhergestellt
Tyrosinhydroxilase-Expression erhöht
Das FEZ1-Gen wird spezifisch im Nervensystem exprimiert und dies am stärksten während der Neuroentwicklung [21]. FEZ1 ist an verschiedenen Prozessen der Neuroentwicklung beteiligt, wie:290
St3gal5-/- Mäuse. Im Gegensatz zu B4galnt1-/- Mäusen bilden sich bei diesen Mutanten die klinischen Anomalien nur teilweise zurück, was auf die kompensatorische Synthese der Ganglioside der 0-Reihe GD1α und GM1b zurückzuführen sein könnte. Allerdings fehlen den
St3gal5-/- Mäusen fehlen die wichtigsten ZNS-Ganglioside GM3, GM1, GD1a, GD3, GT1b und GQ1b
St3gal5-/- Mäuse zeigen:292
Die STA3GAL5-KO-Maus ist eine milde Form Abbildung des STA3GAL5-Aufalls.296 Schwerere Formen gehen mit Entwicklungsstörung, schweren Hör-, Seh-, motorischen und kognitiven Beeinträchtigungen sowie Störungen der Atmungskette einher. Mehr hierzu unter STA3GAL5 im Beitrag Genkandidaten ohne plausiblen Wirkweg in Bezug auf ADHS
St3gal5-/-/B4galnt1-/- Mäusen mit doppeltem Knockout fehlt jegliches Gangliosid-Derivat von LacCer.
Sie entwickeln bald nach der Geburt eine schwere Neurodegeneration mit gestörten Axon-Glia-Interaktionen, Schwäche der hinteren Gliedmaßen, Ataxie, Tremor und verstärkte Entzündungsreaktionen. Sie sterben vor dem Alter von zwei Monaten.297
Mäusen mit Hypophysen-Adenylatcyclase-aktivierendem Polypeptid (PACAP)-Mangel (PACAP(-/-)) zeigten:298
Hyperaktivität
Gedächtnis für neue Objekte beeinträchtigt
Präpulshemmung beeinträchtigt
Atomoxetin verbesserte alle 3 Symptome und erhöhte das extrazelluläre Noradrenalin- und Dopamin im PFC von PACAP(-/-)-Mäusen stärker als bei Wildtyp-Mäusen.
WT-Mäuse zeigten bei einer NET-Blockade durch Reboxetin Knochenschwund.
NET-KO-Mäuse zeigten eine verminderte Knochenbildung und eine erhöhte Knochenresorption, was zu einer suboptimalen Spitzenknochenmasse und suboptimalen mechanischen Eigenschaften führte, die mit einem geringen sympathischen Ausfluss und hohen NE-Spiegeln im Plasma verbunden waren.
Differenzierte Osteoblasten, exprimieren (ähnlich wie Neuronen) den NET, nehmen Noradrenalin über den NET wieder auf, können aber kein Noradrenalin erzeugen.
Eine tägliche Aktivierung des Sympathikus durch leichten chronischen Stress löste keinen Knochenverlust aus, sofern die NET-Aktivität nicht blockiert wurde.
Dies führt zu der Frage, ob Noradrenalin-Wiederaufnahme-hemmende (ADHS-)Medikamente schädliche Auswirkungen auf den Knochenaufbau haben könnten.
Die Naples high-excitability rat wurde anhand erhöhter Exploration in einem Làt-Maze selektiert.302
hyperaktiv und impulsiv in neuer Umgebung
nicht hyperaktiv oder impulsiv in vertrauter Umgebung
NHE zeigen Hyperaktivität im Freiland, aber nicht im Heimkäfig303(anders als SHR)302
NHE werden mit zunehmender Umweltkomplexität aktiver304
leichtes Handling beeinflusst die Aktivität von NHE-Ratten anders als starkes Handling305, während Handling in der fünften und sechsten Lebenswoche die Hyperaktivität bei SHR reduzieren und neuronale Marker (DRD1, CAMKII, c-fos) normalisieren kann302
Hyperdopaminerge Innervation des PFC mit Überexpression von mRNA-Spezies, die am Basalmetabolismus beteiligt sind304 (überaktiviertes mesokortikolimbisches System)
Forschungen an Drosophila zeigten, dass Genvarianten das Verhalten von Drosophila z.B. auf unangenehme Luftstöße bestimmten.
Drosophila, die auf Luftstöße ganz besonders lange eine hyperaktive Reaktion zeigten, hatten eine bestimmte Mutation des Dopamintransporter-Gens, welches einer der wichtigsten Kandidatengene bei ADHS ist.306 Wurden diese Drosophila mit Kokain behandelt, kamen sie schneller zu Ruhe.
Der Dopamin D1-Rezeptor war für das Lernverhalten von Drosophila essentiell. Drosophila mit einem (im gesamten Gehirn) künstlich stillgelegten D1-Rezeptor konnten nicht erlernen, dass ein bestimmter Geruch als Warnsignal für einen Luftstoß fungierte.307
Wurde das D1-Rezeptor-Gen ausschließlich in der Gehirnregion des “Central Complex” repariert, waren die Drosophila nicht mehr hyperaktiv, konnten aber immer noch nicht lernen. Wurde das D1-Rezeptor-Gen dagegen nur in der Gehirnregion des “Mushroom Body” repariert, wurde die Lernfähigkeit wiederhergestellt, während die Hyperaktivität verblieb.306
Eine Drosophila-Zuchtlinie, die auf (Ein-)Schlafprobleme hingezüchtet wurde, zeigte nach 60 Generationen zugleich erhebliche Hyperaktivität und eine erhöhte Sensibilität auf Umweltreize.308
77 % der menschlichen Krankheitsgene haben Homologe in Drosophila.309 Obwohl sich der Stammbaum von Drosophila und Mensch vor 700 Millionen Jahren trennte, ist das Gehirn von Drosophila wie das von Wirbeltieren dreigliedrig organisiert (Vorderhirn, Mittelhirn und Hinterhirn) und nutzt die gleichen wichtigen Neurotransmitter (Dopamin, Glutamat, GABA, Homologe von Adrenalin, Noradrenalin und Serotonin) sowie die passenden Enzyme, Transporter und Rezeptoren.310311
4. Tiermodelle, die ADHS unzureichend repräsentieren¶
Es gibt etliche weitere Tiermodelle, die Symptome von ADHS zeigen. Viele davon haben jedoch nur einzelne Symptome oder sind aus anderen Gründen nicht geeignet, die Ätiologie von ADH)S zu beschreiben:76312
Heterorezeptoren sind Rezeptoren, die auf Neuronen anderer Neurotransmitter sitzen. Der Gegensatz dazu sind Autorezeptoren, die auf den Neuronen des eigenen Neurotransmitters sitzen (z.B. D2-Autorezeotoren, die auf Dopaminneuronen sitzen und diese (auto)regulieren).
Zur D2-Autorezeptor-KO-Maus siehe oben.
Es gibt Mausmodelle, denen DRD1, DRD2, DRD3, DRD4 oder DRD5 fehlen. Die meisten zeigen keine ADHS-Symptome.
Am häufigsten wurde die DRD4-KO-Maus untersucht.
Dopaminfreisetzung im dorsalen Striatum verringert.318
Dopaminsynthese und Dopamin-Umsatz zu Metabolit DOPAC erhöht.318
Die Ergebnisse deuten auf eine Beeinflussung des präsynaptischen Dopaminspiegels durch D4-Rezeptoren hin.
erhöhter Anstieg von Dopamin und Noradrenalin im dorsalen Striatum
korreliert mit Anstieg der hochaffinen D2-Rezeptoren (D2-high) im Striatum um 262 % (48,5 % D2-high-Rezeptoren im Stratum im Vergleich zu 18,5 % bei normalen Mäusen)
Das Adhäsionsmolekül SynCAM1 ist beteiligt an der Differenzierung und Organisation von Synapsen.
In Astrozyten330
vermittelt SynCAM1 die adhäsive Kommunikation
zwischen Astrozyten untereinander
zwischen Glia und Neuronen
ist SynCAM1 funktionell mit erbB4-Rezeptoren verknüpft, die an der Kontrolle sowohl der neuronalen/glialen Entwicklung als auch der reifen neuronalen und glialen Funktion beteiligt sind
Mäuse mit einer astrozytenspezifischen dominant-negativen Form von SynCAM1 (GFAP-DNSynCAM1-Mäuse) zeigen
tageszeitliche Bewegungsaktivität gestört
verstärkten und häufigeren Aktivitätsepisoden während des Tages (wenn die Tiere normalerweise schlafen)
verkürzte Ruhephasen
hohe Grundaktivität in der Dunkelheit (der wachen/aktiven Zeit der Nagetiere)
Während monozygote 14-3-3γ KO-Mäuse noch vor der Geburt sterben zeigen heterozygote 14-3-3γ KO-Mäuse zeigen:331
Entwicklungsverzögerung
Hyperaktivität
Depressionsähnliches Verhalten
erhöhte Empfindlichkeit auf akuten Stress
14-3-3γ spielt zellulären Prozesse eine vielfältige Rolle. 14-3-3γ ist im Gehirn angereichert.
14-3-3γ ist an neurologischen und psychiatrischen Krankheiten beteiligt, z.B.
MK-801 (Dizocilpin) ist ein N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Agonist, der verschiedene Symptome unterschiedlicher neuropsychiatrischer Störungen dosisabhängig induzieren kann. Bei Mäusen newirkt:332
Niedrig dosiertes MK-801 (0,01 mg / kg):
