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ADHS im Tiermodell

Inhaltsverzeichnis

ADHS im Tiermodell

Es gibt verschiedene Rattenzüchtungen, die als Tiermodelle ADHS-HI, ADHS-I und Nichtbetroffene repräsentieren. An ihnen wird untersucht, welche neurophysiologischen Veränderungen mit welchen Symptomen einhergehen. Es gibt zwei Gruppen von Modelltieren: solche, die auf bestimmte Symptome hin gezüchtet oder ausgewählt wurden und solche, bei denen eine singuläre Veränderung hervorgerufen wurde (meist ein einzelnes Gen deaktiviert (z.B. DAT-KO) oder ein einzelner Neurotransmitter (z.B. Dopamin) eliminiert).

In der ersten Gruppe repräsentiert die Spontaneous(ly) Hypertensive Rat (SHR) eine Form von ADHS-HI (mit Hyperaktivität), während Wistar-Kyoto-Ratten (WKY) üblicherweise Nichtbetroffene abbilden. Daneben gibt es mit der SHR/NCrl einen SHR-Stamm, der Symptome von ADHS-C zeigt und mit der WKY/NCrl einen Stamm, der Symptome von ADHS-I (Aufmerksamkeitsdefizit ohne Hyperaktivität) zeigt.1234 Sofern Untersuchungen dies nicht differenzieren, ist regelmäßig davon auszugehen, dass mit Wistar-Kyoto-Ratten (WKY) das Nichtbetroffenen-Modell gemeint ist.
Dass diese Tiermodelle ihre Symptome allein aufgrund der genetischen Ausstattung und ohne Einfluss von frühkindlichem Stress ausprägen,5 zeigt, dass auch bestimmte Genvarianten allein einen eigenen Pfad zur Entstehung von psychischen Störungen wie z.B. ADHS repräsentieren können und dass die beiden Entstehungspfade Gene allein und Gene + Umwelt nebeneinander bestehen.
Interessanterweise haben die SHR bereits allein aufgrund ihrer genetischen Veranlagung eine gestörte HPA-Achse (Stress-Achse).

Bei Nagetieren ist das vorherrschende Glucocorticoid das Corticosteron, anstelle des beim Menschen vorherrschenden Cortisols. Ansonsten sind sich die Stresssysteme von Nagetieren und Hominiden erstaunlich ähnlich, trotz der rund 90 Millionen Jahre, vor denen sich ihr evolutionärer Stammbaum trennte.
Auch bei Hunden wird ADHS erörtert.6

Die verschiedenen Tiermodelle zeigen plastisch, dass Symptome wie Hyperaktivität, Impulsivität oder Aufmerksamkeitsprobleme jeweils von ganz verschiedenen Ursachen ausgelöst werden können. Von den Ursachen (z.B. einem bestimmten Gendefekt) ist die Vermittlung von Symptomen zu unterscheiden. So können sehr verschiedene Ursachen (z.B. Gendefekte) ein Dopamindefizit oder andere einen Dopaminüberschuss bewirken, die beide wiederum aufgrund der Abweichung vom optimalen Dopaminspiegel nahezu identische Symptome vermitteln (Inverted-U).7 Um dies zu verdeutlichen, haben wir die Tiermodelle, soweit uns bekannt, in solche mit einem Dopaminmangel und einem Dopaminüberschuss eingeteilt. Dopamin ist bei ADHS zwar der wichtigste Faktor, dennoch tragen die übrigen Einflüsse ebenfalls bei.
Ob extrazellulär ein hypo- oder hyperdopaminerger Zustand herrscht, ist nach unserem Verständnis wenig relevant - beides geht mit ADHS-Symptomen einher. Extrazelluläre Dopaminspiegel sind bei überaktiven DAT zu niedrig, und das phasisch ausgeschüttete Dopamin wird durch überaktive DAT bereits wiederaufgenommen, bevor es sein Signal an die Rezeptoren übertragen kann. Bei unteraktiven DAT sind extrazelluläre Dopaminspiegel zu hoch, sodass es als Rauschen die Signalübertragung stört. Vor allem aber fehlt es an wiederaufgenommenem Dopamin, um die Vesikel für die phasisches Dopaminausschüttung wieder aufzufüllen.
Extrazellulär hyperdopaminerge wie hypodopaminerge Zustände beeinträchtigen die Signalübertragung durch phasisches Dopamin.

Die meistgenutzten Kriterien für die Modellvalidität umfassen die Augenscheinvalidität, die Konstruktvalidität und die Voraussagevalidität.
Augenscheinvalidität: Zuverlässigkeit, mit der das Modell bestimmte Zustandsmerkmale (z.B. die Verhaltenssymptome eines psychiatrischen Störungsbilds) reproduziert.
Konstruktvalidität: Zuverlässigkeit, mit der das Modell das misst, was es messen soll (Ätiologie und Pathogenese einer Störung)
Voraussagevalidität (prädiktive Validität): Zuverlässigkeit, mit der das Modell die Beziehung zwischen einem auslösenden Faktor und einer beobachtbaren Auswirkung der Krankheit einerseits und der beobachtbaren Auswirkungen eines therapeutischen Mittels auf die Krankheit andererseits vorhersagt.

Interessanterweise zeigen Mausmodelle, bei denen die Dopaminrezeptoren deaktiviert wurden, kaum ADHS-Symptome, was die Bedeutung der DAT und ihres Einflusses auf das extrazelluläre und das phasische Dopamin weiter unterstreicht.

1. Tiermodelle für ADHS mit verringertem extrazellulärem oder phasischem Dopamin

Mit “verringertem phasischem Dopamin” meinen wir eine verringerte phasische Dopaminausschüttung im Striatum.

1.1. Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR)

Die SHR ist das wichtigste Tiermodell zur Erforschung von ADHS.89

Die Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) wurde ab 1963 zunächst als Tiermodell für Bluthochdruck gezüchtet.10 Die Tiere besitzen Gene, durch die sie (ohne frühkindliche Stresserfahrung) einen mit dem Alter einen zunehmenden Blutdruck erleiden, der ca. ab Tag 28 das Maß der Hypertonie erreicht und mit Hyperaktivität einhergeht.11
Die SHR wurde durch Paarung von Wistar Kyoto-Männchen mit ausgeprägter Erhöhung des Blutdrucks mit Weibchen mit leicht erhöhtem Blutdruck entwickelt. In der Folge wurden Brüder mit Schwestern gepaart, unter fortgesetzter Selektion auf spontane Hypertonie.12
1992 wurde festgestellt, dass die SHR zugleich ein Modell von ADHS-HI darstellen.13 Seither dienen die SHR in der ADHS-Forschung als wissenschaftliches Tiermodell für ADHS-HI (mit Hyperaktivität).
Dopamin beeinflusst zwar den kortikalen Blutfluss, gleichwohl ist Bluthochdruck kein ADHS-Symptom.14 Dies verdeutlicht, dass die SHR nur eines von vielen verschiedenen ADHS-Modellen abbildet und keineswegs allgemeingültig ADHS repräsentiert.

Die SHR konnten durch Kreuzung mit WKY-Stämmen zu einem hyperaktiven und stressempfindlichen, aber weniger aggressiven und nicht hypertensiven Stamm (WK/HA) und einem hypertensiven, aber nicht hyperaktiven Stamm (WK/HT) weitergezüchtet werden. MK/HA weisen gegenüber WKY Veränderungen in der Monoaminfunktion, insbesondere in der Noradrenalin- und Dopaminaufnahme des PFC auf. Daneben sind die neuroendokrinen Reaktionen in der HPA-Achse sowie POMC-Peptide im Hypophysen-Vorder- und -hinterlappen verändert.151617 Die WK/HA wird in Studien jedoch selten eingesetzt.

Der Bluthochdruck bei SHR könnte ein Risikofaktor sein, der seinerseits und unabhängig von der Hyperaktivität kognitive Symptome verursachen könnte. Bluthochdruck erhöht das Risiko für Altersdemenz und Alzheimer.1819
Vier bis fünf Wochen alte SHR weisen keinen Bluthochdruck auf, aber viele Studien werden in diesem Alter an SHR durchgeführt, und die ADHS-bezogenen Symptome bleiben bestehen, wenn Bluthochdruck auftritt. Es ist nicht klar, ob ein spät einsetzender Bluthochdruck in diesem Modell ein Problem darstellt oder nicht.
Vergleichsstudien unter Einbeziehung der WK/HT deuten darauf hin, dass die ADHS-relevanten Symptome der SHR nicht vom erhöhten Blutdruck herrühren.20
Der erhöhte Blutdruck der SHR scheint eine Folge einer Störung des nigrostriatalen dopaminergen Systems zu sein. In vitro zeigten sich geringere Ausschüttungen von phasischem Dopamin im Nucleus caudatus bei der SHR im Vergleich zu Wistar-Kyoto-Ratten (WKY). In vivo war auch das extrazelluläre (“tonische”) Dopamin und der Metabolit DOPAC war im Nucleus caudatus von SHR niedriger als bei WKY. Beidseitige Läsionen der Pars compacta der Substantia nigra von 4 Wochen alten SHR und WKY bewirkten eine deutliche Abschwächung der Entwicklung von Bluthochdruck bei SHR, ohne Auswirkungen auf die Herzfrequenz. Das DOPAC/Dopamin-Verhältnis und das HVA/Dopamin-Verhältnis war bei nicht läsionierten SHR niedriger als bei nicht läsionierten WKY, was auf einen geringeren Dopaminumsatz bei SHR hinweist. Sechs Wochen nach der Läsion waren die Dopaminkonzentrationen im Nucleus caudatus bei SHR wie bei WKY verringert. Zu diesem Zeitpunkt war die reizgesteuerte (phasische) Dopaminfreisetzung aus den verbleibenden Terminals in Nucleus caudatus-Scheiben von SHR signifikant erhöht, nicht jedoch bei WKY. Diese Normalisierung der dopaminergen Aktivität könnte der ursächliche Faktor für die Abschwächung der Entwicklung von Bluthochdruck bei SHR nach bilateraler Läsion der Pars compacta der Substantia nigra sein.21

Dass alle Exemplare ein identisches Verhalten zeigen, das Jungtiere in exakt dem gleichen Maße stresst, dürfte ausgeschlossen sein. Dennoch sind die pathologischen Verhaltensmuster bei allen Exemplaren vorhanden.22 Dies zeigt, dass bestimmte genetische Konstellationen auch ohne hinzutretende belastende Umwelteinflüsse psychische Störungen verursachen können, dass also die Formel Gene + Umwelt ein zwar häufiges, aber nicht ausschließliches Ätiologiemodell für psychische Störungen ist.
Interessanterweise hatten die ersten Generationen der SHR ein massives Problem an Kannibalismus an Neugeborenen. Dieses Problem wird zwischenzeitlich durch eine isolierte Haltung der schwangeren Rattenmütter bis zu einem bestimmten Alter der Jungtiere gelöst. Es wäre interessant zu erfahren, ob die SHR auch anderweitig spezielles Verhalten gegenüber Jungtieren zeigt.

Die Bedeutung der SHR als ADHS Modell sollte im richtigen Maße eingeschätzt werden. So wie bei Menschen kaum Zweifel daran bestehen dürften, dass es sehr viele verschiedene ADHS-Entstehungswege gibt (es sind hunderte, wenn nicht eher tausende Gene involviert, die bei den Betroffenen in sehr unterschiedlicher Zusammensetzung wirken können), ist die SHR nicht das einzige Modelltier für ADHS und hier ADHS-C. Die SHR kann daher allenfalls ein mögliches Modell für ADHS darstellen. Wären tatsächlich 1000 Gene involviert (von denen die meisten mehrere alternative Genvarianten mit verschiedenen Expressionsprofilen ausbilden können) ergäben sich rein rechnerisch nahezu unendlich viele Möglichkeiten, wie sich diese zusammensetzen könnten. Sicherlich haben nicht alle Kandidatengene den gleichen Einfluss und die gleiche Häufigkeit, doch der Denkweg zeigt, dass die SHR nur eine von vielen möglichen genetischen Konstellationen von ADHS sein kann.

1.1.1. ADHS-relevante Verhaltensweisen der SHR

Die SHR zeigt (mit Ausnahme von Geschlechtsunterschieden) alle wichtigen menschlichen ADHS-HI-Merkmale (mit Hyperaktivität):

1.1.1.1. Hyperaktivität
  • Hyperaktivität23
    • entwickelt sich erst im Alter
    • durch MPH und AMP verbessert14
    • durch Guanfacin verbessert24
    • durch Atomoxetin verbessert25
    • durch mehrtägige Dexmedetomidin-Gabe verbessert (25 μg/kg)26
    • Hyperaktivität vorhanden14
      • nur im Vergleich zu WKY-Ratten
      • WKY sind in den ersten 15 Minuten in unbekannter Umgebung hyperaktiv, SHR auch darüber hinaus27
      • bei Tests wie dem Wohn-Acht-Labyrinth
      • bei operanten Diskriminierungstests überaktiv im Vergleich zu WKY-Ratten.
    • Keine Hyperaktivität
      • in gewohnten Umgebungen
      • bei Tests im offenen Feld weniger aktiv als Sprague-Dawley-Ratten28
      • in Laufrädern weniger aktiv als WKY-Ratten28
      • im Freiland- als auch im Heimkäfigtest weniger aktiv als Sprague-Dawley- und Wistar-Ratten29
1.1.1.2. Impulsivität
  • Impulsivität23
    • Beeinträchtigte Fähigkeit, Reaktionen zurückzuhalten23
    • entwickelt sich mit dem Alter
    • durch MPH und AMP verbessert14
    • durch Guanfacin verbessert24
  • Wahlimpulsivität (Bevorzugung sofortiger kleiner gegenüber verzögerter größerer Belohnung)30
1.1.1.3. Unaufmerksamkeit
  • Unaufmerksamkeit23
    • durch MPH verbessert
    • durch Guanfacin verbessert24
1.1.1.4. Räumliches Arbeitsgedächtnis beeinträchtigt

SHR zeigen Defizite im räumlichen Arbeitsgedächtnis313220

  • durch Cholin und Uridin-Gabe verbessert33
  • durch Dexmedetomidin verbessert26
1.1.1.5. Zielgerichtetes Verhalten beeinträchtigt
  • Zielgerichtetes Verhalten beeinträchtigt
    • durch MPH wiederhergestellt34
1.1.1.6. Leistungsstabilität verringert
  • Geringe Leistungsstabilität23
1.1.1.7. Erhöhte Stressempfindlichkeit
  • Erhöhte Reaktionen auf Stress35
  • Mit zunehmendem Alter und parallel zum zunehmenden Bluthochdruck wird SHR eine zunehmende Empfindlichkeit der HPA-Achse auf Stress beobachtet.36
    Bluthochdruck ist eine organische Folge von chronischem Stress.37
1.1.1.8. Emotionale Symptome (?)

Es bestehen Hinweise auf eine veränderte emotionale Kommunikation und Reaktion bei der SHR.
Ratten kommunizieren ihren emotionalen Zustand über Ultraschallvokalisationen (USV). 22 kHz repräsentieren aversive, 50 kHz repräsentieren appetitive Reaktionen.
Nach einer Angstkonditionierung emittierten SHR insgesamt mehr kurze 22-kHz- und weniger 50-kHz-USV. Außerdem emittierten SHR weniger lange 22-kHz-USV als Wistar-Ratten. SHR zeigten keinen Anstieg der Herzrate (HR) auf ein 50-kHz-Playback, jedoch einen starken HR-Abfall auf 22-kHz-Playback. Diese Phänomene der SHR könnten Defizite in der emotionalen Wahrnehmung und Verarbeitung repräsentieren, wie sie bei ADHS-Betroffenen ebenfalls auftreten.38

1.1.1.9. Subtypen entsprechend ADHS-HI und ADHS-I

Eine Studie fand an SHR Subgruppen, die sich hinsichtlich der Impulsivität signifikant unterschieden. Impulsive SHR zeigten im Vergleich zu nicht impulsiven SHR und WKY (als Kontrollen, wobei die WKY keinerlei Verhaltenssubgruppen zeigten):39

  • reduzierte Noradrenalinspiegel
    • im cingulären Cortex
    • im medial-frontalen Cortex
  • reduzierter Serotoninumsatz
    • im medial-frontalen Cortex
  • verringerte Dichte an CB1-Cannabinoid-Rezeptoren
    • im PFC
    • akute Verabreichung eines Cannabinoid-Agonisten verringerte Impulsivität bei impulsiven SHR, ohne Veränderung bei WKY

Da es sich bei der SHR nicht um genidentische, klonierte Tiere handelt, sondern um einen auf bestimmte Symptome hin gezüchteten Stamm, dessen einzelne Tiere mithin noch gewisse genetische Unterschiede enthalten, könnten die Subtypen auch genetischen Ursprungs sein. Bislang wurde für Stressendophänotypen (typischerweise eher externalisierende oder internalisierende Stressantwort, entsprechend dem ADHS-HI-Subtyp/ADHS-C und dem ADHS-I-Subtyp) jedoch keine Vererblichkeit festgestellt.

Der reduzierte Noradrenalinspiegel bei ADHS-HI / ADHS-C-Subtypen der SHR scheint den Ergebnissen von Woodman zu widersprechen:

  • Aggression und nach außen gerichtete Wut korrelierten bei Woodman mit erhöhtem Noradrenalin40
  • Angst korrelierte bei Woodman dagegen mit erhöhtem Adrenalin40

1.1.2. Medikamentenwirkung auf Symptome der SHR

1.1.2.1 Wirkung von MPH auf SHR

SHR reagieren auf MPH:

  • erhöhte Aufmerksamkeits- und Gedächtnisleistungen41
  • dosisabhängig verringerte Impulsivität41
  • Hyperaktivität;
    • unverändert bei niedrigen und mittleren Dosen41
    • erhöht bei hohen Dosen41
    • verringert bei sehr hohen Dosen13
  • zielgerichtetes Verhalten durch MPH wiederhergestellt34

Entgegen der Ansicht der Autoren der Metastudie sehen wir keinen Anlass, die SHR als ein Modell für ADHS-HI in Frage zu stellen. Da ADHS multifaktoriell ist und die SHR lediglich ein Tiermodell darstellen, das auf bestimmte Symptome hin gezüchtet wurde, können SHR nur eine Variante von ADHS abbilden (die zudem eher ADHS-HI entspricht als ADHS-I). Daraus folgt zugleich, dass die Effekte bei der SHR nicht auf alle ADHS-Betroffenen übertragen werden können, sondern dass die neurophysiologischen Mechanismen der Vermittlung einzelner Symptome und Effekte betrachtet werden müssen.

MPH vor der Pubertät konnte die andernfalls erhöhte DAT-Dichte im Striatum im Erwachsenenalter normalisieren. Die Verbesserung war bei der (als Modell des Mischtytps dienenden) SHR/NCrl ausgeprägter als bei der WKC/NCrl-Ratte, die als Modell des ADHS-I-Subtyps dient.4

Serotonintransporter im Striatum wurden durch MPH auch bei langfristiger Gabe nicht verändert.42

1.1.2.2. Wirkung von Amphetaminmedikamenten auf SHR

Amphetaminmedikamente bewirkten bei der SHR eine Verringerung der Hyperaktivität.13

1.1.2.3. Wirkung von Atomoxetin auf SHR

Atomoxetin bewirkte eine Verringerung der Hyperaktivität.25

1.1.3. Dopaminsystem beeinträchtigt

Die Daten deuten auf eine hypodopaminerge Funktion im SHR-Modell hin.14

1.1.3.1. Dopaminsynthese beeinträchtigt

Tyrosinhydroxylase verringert.

Bei SHR soll die miRNA let-7d im PFC überexprimiert und die Expression von Galectin-3 verringert sein, was zu einer Herunterregulierung der Tyrosinhydroxylase führt, die eine Vorstufe der Dopaminsynthese darstellt.43 Daraus folgt eine Beeinträchtigung der Dopaminsynthese. Eine Studie fand bei ADHS-betroffenen Kindern indes überhöhte Galectin-3-Blutplasmawerte.44
Die Synthese von Dopamin im Gehirn erfolgt in zwei Schritten. Zuerst wird die Aminosäure Tyrosin durch das Enzym Tyrosinhydroxylase zu in l-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) katalysiert, dann wird L-DOPA decarboxyliert, sodass Dopamin entsteht.
An Tag P5 und P7 nach der Geburt fand sich eine verringerte Tyrosinhydroxylase-Genexpression.45
Reduzierte Tyrosinhydroxylase-Expression in Neostriatum und Nucleus accumbens, bei identischem Niveau von Dopamin und die Dopaminmetaboliten im Striatum von SHR- und Kontrollratten.14

Weiter war bei SHR im ersten Lebensmonat die Dopaminaufnahme im Striatum deutlich reduziert.45

SHR zeigten auf Glutamat eine schwächere Freisetzung von Dopamin und Acetylcholin im Striatum.46

1.1.3.2. DAT in den ersten Wochen verringert, bei erwachsenen SHR erhöht

Die Berichte zur DAT-Expression bei SHR sind uneinheitlich.

  • verringert im ersten Lebensmonat, später normalisiert47
  • verringert im Mittelhirn an Tag P27 bis P4945
  • über die gesamte Lebenszeit erhöht48
  • Bei erwachsenen SHR überexprimiert45

Überraschenderweise erhöht der Dopamin-Wiederaufnahmehemmer Nomifensin die Dopaminfreisetzung im gleichen Maße bei SHR und WKY im Nucleus accumbens und im Caudate-Putamen. Bei einem erhöhten tonischen Dopaminspiegel bei SHR wäre dies anders zu erwarten.14

1.1.3.3. D1-Rezeptor-Expression erhöht

Die Mehrheit der Studien bestätigt eine erhöhte DRD1- und DRD-2-Expression bei SHR in Nucleus accumbens, Striatum und PFC. Einige Studien fanden keine Unterschiede in der Expression von DRD1 und DRD2. Die höhere Expression von DRD1 und DRD2 steht im Einklang mit einer verringerten Dopaminfreisetzung, die eine Hochregulierung der Rezeptoren bewirkt.14

In Übereinstimmung mit dem späteren Rückgang des durch Reize ausgelösten Dopamins sind die postsynaptischen DRD1-Spiegel im Caudat-Putamen und im Nucleus accumbens bei SHR erhöht, was mit einer Rolle von Dopamin bei ADHS übereinstimmt.4948

1.1.3.4. D2-Rezeptor-Expression erhöht

Die SHR zeigt eine signifikant erhöhte Dopamin-D2-Rezeptor-Expression in PFC, Striatum und Hypothalamus. Atomoxetin verringerte die Dopamin-D2-Genexpression in PFC, Striatum und Hypothalamus dosisabhängig und signifikant.25505152
Andere Studien fanden keine erhöhte D2-Expression bei der SHR45 im Vergleich zu WYK-Ratten.47

Scheinbar sind bei SHR postsynaptische D1-/D2-ähnliche Rezeptoren weniger sensitiv, während präsynaptische Dopamin-D2-ähnliche Autorezeptoren, die vor allem im Nucleus accumbens vorkommen, wohl erhöht sensitiv sind.53

Eine erhöhte DRD2-Expression könnte ein Ausgleichsmechanismus für die geringe DAT-Funktion während der frühen Entwicklung bei SHR sein. Es wurde vermutet, dass der Nettoeffekt solcher Veränderungen zu einem erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel während der Zeit vor der Entwöhnung bei SHR führt (Russell, 2000), der später in eine Dopaminunterfunktion übergeht.

1.1.3.5. D3-Rezeptor-Expression unverändert

Die bisherigen Studien fanden den DRD3-Rezeptor bei der SHR unverändert.14

1.1.3.6. D4-Rezeptor-Expression im PFC verringert (?)

SHR zeigten eine signifikant verringerte Dopamin-D4-Rezeptor-Genexpression und Proteinsynthese im PFC. Andere dopaminerge Gene in Mittelhirn, PFC, temporalem Kortex, Striatum oder Amygdala der SHR waren gegenüber WKY unverändert.54
Mill fand keine veränderte D4-Rezeptor-Expression im Vergleich zu WYK-Ratten.47

1.1.3.7. Phasische Dopaminausschüttung verringert

Bei SHR scheinen die dopaminergen Präsynapsen der mesokortikalen, mesolimbischen und nigrostriatalen Neuronen aufgrund hoher extrazellulärer K+-Konzentrationen weniger phasisches Dopamin auf eine elektrische Stimulation / Depolarisation auszuschütten.55
SHR/NCrl zeigten im Vergleich zur WKY/NCrl (einem ADHS-I-Modell) eine verringerte KCl-evozierte Dopaminausschüttung im dorsalen Striatum.56

1.1.3.8. Extrazelluläres (tonisches) Dopamin verändert?

Mehrere Studien fanden eine verringerte basale extrazelluläre Dopaminkonzentration im Nucleus caudatus und Nucleus accumbens im Alter von 8-9 Wochen.502157
Eine Studie fand eine erhöhte extrazelluläre tonische Dopaminfreisetzung in der Hülle des Nucleus accumbens.35
Einige Studien fanden keine Unterschiede der extrazellulären Dopaminkonzentrationen.5859

1.1.3.9. Dopaminaufnahme im Striatum beschleunigt

SHR/NCrl zeigten eine schnellere Dopaminaufnahme im ventralen Striatum und Nucleus accumbens als Kontrollen, während WKY/NCrl (ein ADHS-I-Modell) eine schnellere Dopaminaufnahme nur im Nucleus accumbens aufwies.56 Dies deckt sich mit einer erhöhten DAT-Tätigkeit in SHR.

Die striatale und mesolimbische dopaminerge Neurotransmission der SHR ist überhöht (was die Hyperaktivität der SHR gut erkläre), während der basale Efflux von Noradrenalin im PFC abgeschwächt ist.60

1.1.3.10. Mesokortikales Dopaminsystem unverändert

Bei juvenilen SHR fand sich keine Veränderung des mesokortikalen dopaminergen Systems:61

  • keine Veränderung in der Flächendichte der TH-immunreaktiven (TH-ir) dopaminergen Neuronen im VTA
  • keine Veränderungen in der Volumendichte der TH-ir-Fasern in der Schicht I der prälimbischen Subregion des mPFC
  • keine Veränderungen im Prozentsatz der dopaminergen TH-ir-Fasern in der Schicht I der PrL-Subregion des mPFC
1.1.3.11. Reaktion auf MPH / AMP

Eine Stimulation der Dopaminfreisetzung durch MPH oder AMP in der Nucleus-cumbens-Shell bewirkte einen größeren Dopaminanstieg bei SHR als bei WKY. Eine zunehmende KCl-Stimulation in der Nucleus-cumbens-Shell kehrte diesen unterschiedlichen Anstieg um (stärkerer Anstieg der extrazellulären Dopaminfreisetzung bei WKY als bei SHR).35 Dies deutet darauf hin, dass bei der SHR ein höherer Dopamin-Tonus in der Nucleus-cumbens-Shell in Kombination mit geringeren intrazellulären Dopamin-Reserven zur erhöhten Aktivität im Vergleich zu WKY beiträgt.14

1.1.4. Adenosinsystem bei SHR verändert

Das Adenosin-System interagiert mit dem Dopaminsystem.
Bei SHR ist Adenosin im Blutplasma62 und die Menge der Adenosin-A2A-Rezeptoren in frontokortikalen Nerventerminalen (Präsynapsen) erhöht.63 Die Bioverfügbarkeit von Adenosin in vaskulären Geweben und in Arterien von SHR scheint erhöht, während zugleich die Adenosin-Transporter (ENT) sowie die A1- und A2A-Rezeptoren herabreguliert sind. In Venen scheint die Expression von ARs und ENTs unverändert, während der A2A-Rezeptor hochreguliert und der ENT2-Transpprter herabreguliert zu sein scheint.64

Adenosin-Rezeptor-Antagonisten verbessern verschiedene ADHS-Symptome bei SHR

  • Koffein (nicht-selektiver A1- und A2A-Adenosin-Rezeptor-Antagonist)
    • Objekterkennung65
    • soziale Wiedererkennung66
    • räumliches Lernen67
    • keine Beeinflussung des Bluthochdrucks67
  • DPCPX (8-cyclopenthyl-1,3-dipropylxanthin, A1-Antagonist)
    • Objekterkennung65
    • keine Beeinflussung des Bluthochdrucks67
  • ZM241385 (4-(2-[7-amino-2-[2-furyl][1,2,4]triazolo-[2,3-a][1,3,5]triazin-5-yl-amino]ethyl) phenol, A2A-Antagonist)
    • Objekterkennung65
    • soziale Wiedererkennung66
    • keine Beeinflussung des Bluthochdrucks67

Chronische Koffeingabe:63

  • normalisierte die dopaminerge Funktion
  • verbesserte Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsdefizite
  • bewirkte Upregulation von A2A-Rezeptoren in frontokortikalen Nervenendigungen

Eine chronische Gabe von Koffein oder MPH vor der Pubertät bewirkte später bei erwachsenen SHR eine verbesserte Ojekterkennung, während dieselbe Behandlung diese bei erwachsenen Wistar-Ratten verschlechterte.68

Es bestehen Hinweise auf eine Interaktion zwischen dem Cannabinoid- und dem Adenosin-System in Bezug auf impulsives Verhalten der SHR:69

  • WIN55212-2 (Cannabinoid-Rezeptor-Agonist) erhöhte das impulsive Verhalten
  • akute Vorbehandlung mit Koffein hob dies auf
  • chronische Koffeingabe erhöhte die Impulsivität

Bei SHR scheint die Adenosin-vermittelte präsynaptische Hemmung der adrenergen Übertragung genetisch bedingt verringert zu sein.70
Der A1-Agonist CPA erhöhte die Bindung des alpha2-Adrenozeptors im Nucleus tractus solitarius bei SHR rund 10 mal so stark wie bei WKY.71

Adenosin beeinflusst den Blutdruck.72 Adenosin verringerte den Blutdruck bei SHR noch stärker als bei WKY. Adenosin verringerte die Herzfrequenz bei SHR und steigerte diese bei WKY.73

1.1.5. Noradrenalinausschüttung erhöht

Im Labor zeigten PFC-Gehirnzellen der SHR eine erhöhte Noradrenalinausschüttung auf Glutamat. Dieser Effekt wurde nicht durch NMDA-Rezeptoren vermittelt, da NMDA die Noradrenalin-Freisetzung nicht veränderte. Es wird vermutet, dass das noradrenerge System im PFC von SHR überaktiviert74 oder fehlreguliert ist, ggf. in Form einer höheren Alpha-Adrenozeptor-Sensitivität.27 Der A1-Agonist CPA erhöhte die Bindung des alpha2-Adrenozeptors im Nucleus tractus solitarius bei SHR rund 10 mal so stark wie bei WKY.71
Bei SHR scheint die Adenosin-vermittelte präsynaptische Hemmung der adrenergen Übertragung genetisch bedingt verringert zu sein.75

Bei SHR scheint weiter die autorezeptorvermittelte Hemmung der Noradrenalinfreisetzung beeinträchtigt zu sein, was auf eine schlechtere Regulierung der noradrenergen Funktion im PFC hindeutet. Die Verhaltensstörungen von ADHS könnten das Ergebnis eines Ungleichgewichts zwischen noradrenergen und dopaminergen Systemen im PFC sein, wobei die hemmende dopaminerge Aktivität verringert und die noradrenerge Aktivität erhöht ist.5576

1.1.6. Serotonin bei SHR

SHR zeigen im Erwachsenenalter eine erhöhte Anzahl von Serotonin-Transportern im Striatum, die von MPH unverändert blieb.42

1.1.7. GABA bei SHR

SHR zeigten eine verminderte [3H]-GABA-Aufnahme und -Freisetzung, was auf ein defektes striatales GABA-erges Transportsystem hindeutet.
Koffein verbesserte in vitro im Striatum von SHR die

  • GABA-Freisetzung (bei SHR an sich verringert)
  • GABA-Wiederaufnahme über GAT1-Transporter (bei SHR an sich verringert)

während dies bei Wistar-Ratten (die kein ADHS-Tiermodell darstellen) nicht der Fall war.77

Eine Studie fand Hinweise darauf, dass die extrazelluläre Konzentration von GABA im SHR-Hippocampus reduziert sein könnten. Ein zugrundeliegender Defekt in der GABA-Funktion könnte die Ursache für die im SHR festgestellte Dysfunktion der Katecholaminübertragung sein und ihrem ADHS-ähnlichen Verhalten zugrunde liegen.78

Der GABA-Antagonist Oroxylin A scheint ADHS-ähnliche Verhaltensweisen bei SHR über eine Verstärkung der dopaminergen Neurotransmission und nicht wie zuvor berichtet über eine Modulation des GABA-Signalwegs zu verbessern.79

1.1.8. Vitamin D3-Stoffwechsel bei SHR verändert

Bei SHR scheint die Aktivität der 25-Hydroxyvitamin-D-1-alpha-Hydroxylase verringert zu sein. Dies könnte auf eine Beeinträchtigung des Nierenstoffwechsels oder der Reaktionsfähigkeit auf zyklisches Adenosin-3’,5’-monophosphat zurückgehen. Bei SHR wie bei WKY führte eine einwöchige Einschränkung von Phosphor in der Nahrung zu einem Anstieg der D3-Plasmakonzentration. Eine Veränderung des Blutdrucks ergab sich dadurch nicht.80 Eine andere Studie fand erhöhte wie verringerte D3-Werte.81

1.1.9. Stresssysteme verändert

1.1.9.1. Überintensive HPA-Achsen-Stressreaktion bei SHR im Vergleich zu WKY

7 Wochen alte SHR zeigen im Vergleich zu gleichaltrigen WKY signifikant82

  • erhöhte Corticosteronantworten auf Blutungen und Äther-Stress
    Anmerkung: Da SHR ein Modell für ADHS-HI und nicht für ADHS-I darstellen, würden unsererseits abgeflachte Stresscorticosteronantworten erwartet, wie sie in anderen Untersuchungen83 gefunden wurden
  • erhöhte basale Corticosteronwerte
    Anmerkung: Bei Menschen mit ADHS werden unabhängig vom Subtyp in der Regel verringerte basale Cortisolwerte gefunden
  • verringerte Plasma-ACTH-Reaktionen auf Blutungen und Äther-Stress
  • geringere Plasma-ACTH-Reaktionen auf iv-CRH-Injektion
  • identische Plasma-ACTH-Reaktionen auf Vasopressin
  • niedrigere CRH-Konzentrationen in Hypothalamus (Median Eminence), Hypophysenhinterlappen und Großhirnrinde
  • verringerte CRH-Freisetzung aus dem Hypothalamus
  • identische CRH-Antwort auf 56 mM KC1

Wurden bei beiden Arten die Nebennieren entfernt, die die Quelle der Glucocorticoide für die HPA-Achse sind, war

  • die ACTH-Antwort auf Stress identisch
  • die CRH-Konzentrationen in Hypothalamus (Median Eminence) identisch
  • die Entwicklung von Bluthochdruck bei SHR unterbunden

Ersatzweise gegebenes Corticosteron stellte die Blutdruckerhöhung bei SHR wieder her.

Dexamethason als Glucocorticoidrezeptor-(GR)-Agonist verbesserte die ADHS-HI-Symptomatik bei SHR.84 Ein GR-Antagonist (Mifepriston) löste bei anderen Rattenarten (die sonst keine ADHS-Symptome zeigen) ADHS-HI-Symptome aus.85
Dexamethason (als GR-Agonist) erhöhte den zuvor (im Vergleich zu WKY) verringerten Serotoninspiegel im PFC von SHR und verbesserte Aufmerksamkeitsdefizit und Hyperaktivität. Ein GR-Inhibitor (RU486) erhöhte dagegen Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität. Dexamethason erhöhte die Expression von 5-HT und 5-HT2AR im PFC und verringerte die Expression von 5-HT1AR. RU486 verringerte dagegen die Expression von 5-HT und 5-HT2AR und erhöhte die Expression von 5-HT1AR.86

Diese Ergebnisse deuten darauf hin:

  • HPA-Achse bei jungen SHR überaktiviert
  • reduzierte ACTH-Antwort auf Stress wie auf CRH aufgrund höherer Corticosteronspiegel im Plasma
  • Glucocorticoide sind für die Entwicklung von Bluthochdruck bei SHR wesentlich
  • bei ADHS-HI / ADHS-C (mit Hyperaktivität) wird möglicherweise der GR-Rezeptor zu schwach adressiert, sei es aufgrund einer zu geringen Anzahl oder Sensibilität der GR oder einer überhöhten Anzahl an MR
  • bei SHR ist Glucocorticoidsystem eng mit dem Serotoninsystem verbunden

Andere Untersuchungen beobachteten bei SHR signifikant verringerte basale Werte von22

  • Aldosteron im Alter von 8 Wochen
  • 18-hydroxy-lldeoxycorticosterone (18-0H-D0C)1 im Alter von 12 Wochen
  • Deoxycorticosteron (DOC) im Alter von 20 Wochen
  • Corticosteron im Alter von 12 und 20 Wochen.
1.1.9.2. Erhöhte Mineralocorticoidrezeptorexpression als Ursache der überintensiven HPA-Achsen-Stressreaktionen bei SHR

SHR haben genetisch bedingt eine überhöhte Expression der Mineralocorticoidrezeptoren (MR) und eine normale Expression der Glucocorticoidrezeptoren (GR).87
Eine Verschiebung des Gleichgewichts zwischen MR und GR in Richtung erhöhter MR führt demnach zu einer erhöhten basalen und stressreaktiven Aktivität der HPA-Achse.
Kortikosteroid-Rezeptor-Hypothese der Depression

Dexamethason als Glucocorticoidrezeptor (GR) -Agonist verbesserte die ADHS-HI-Symptomatik bei SHR. Spiegelbildlich löste ein GR-Antagonist (Mifepriston) bei anderen Rattenarten (die sonst keine ADHS-Symptome zeigen) ADHS-HI-Symptome aus.85

Dies deckt sich mit unserer Auffassung, dass ADHS-HI (mit Hyperaktivität) durch ein verschlechtertes Ansprechen von GR im Verhältnis zu MR verursacht oder gesteuert wird.
Wir fragen uns, ob ADHS-I möglicherweise umgekehrt von einer verringerten Anzahl von MR im Verhältnis zu GR geprägt sein könnte.

MR regeln die Tagesgeschäfte von Cortisol. GR dagegen werden nur adressiert, wenn die Cortisolspiegel sehr hoch sind und haben die Funktion, die HPA-Achse wieder abzuschalten. Bei einem MR-Übergewicht und einer verringerten Cortisolstressantwort (wie sie für ADHS-HI typisch ist) saugen die nicht belegten MR das Cortisol auf, sodass die GR nicht ausreichend belegt werden um die HPA-Achsen-Abschaltung auslösen zu können.
Sind die MR dagegen unterrepräsentiert oder ist die Cortisolstressantwort (wie bei ADHS-I) überhöht, werden die GR zu schnell adressiert und die HPA-Achse wird zu häufig abgeschaltet.

1.1.9.3. miRNA-Expression bei SHR verändert Glucocorticoidrezeptor

Für die miRNA

  • miR-138
  • miR-138*
  • miR-34c*
  • miR-296
  • miR-494

wurde eine signifikant verringerte Expression im ADHS-Rattenmodell der SHR gefunden, die im Zusammenhang mit einer Promotorhemmaktivität des Glucocorticoidrezeptors Nr3c1 stand.88

SHR, Corticosteron und Stressempfindlichkeit

Kastrierte bzw. sterilisierte SHR zeigten einen verringerten Blutdruck und einen erhöhten basalen Corticosteronspiegel,89 was nach unserer Ansicht entgegen der Schlussfolgerung der Autoren darauf hindeuten könnte, dass ein zu geringer basaler Corticosteronspiegel (und eine zu geringe Reaktionsintensität der HPA-Achse) die Hypertonie verursachen könnte. Zudem wird der Zusammenhang zwischen Stress, Geschlechtshormonen und psychischen Störungen verdeutlicht.

Der erniedrigte basale Corticosteronspiegel bei SHR bzw. Cortisolspiegel bei Menschen mit ADHS-HI resultiert möglicherweise aus einer erhöhte Glucocorticoid-6-beta-Hydroxylierung (erhöhte Familie 3A Cytochrom P-450-Aktivität). SHR reagieren auf injiziertes [3H] Corticosteron mit einer vier bis fünf Mal so hohen Ausscheidung von 6β- [3H] OH-Corticosteron im Urin wie Kontroll-Wistar-Kyoto-Ratten, und zwar konsistent vor wie nach der Entwicklung der Hypertonie.
Hypertonie wie auch die 6-beta-Hydroxylierung konnten durch selektive 3A P-450 – Cytochrom-Inhibitoren gehemmt werden.9091

SHR reagieren wesentlich empfindlicher auf Hitze oder andere Stressoren,92 was mit der bei ADHS bestehenden erhöhten Sensibilität korreliert.

1.1.10. SHR und Immunsystem

1.1.10.1. Junge SHR

Junge SHR zeigen im Vergleich zu WKY93

  • erhöhte Level von Cytokinen
  • erhöhte Level von Chemokinen
  • erhöhte Level von Markern für oxidativen Stress
  • verringerte PFC-Volumen
  • erhöhte Level von Dopamin D2-Rezeptoren.
1.1.10.2. Ältere SHR

Ältere SHR zeigen im Vergleich zu WKY93

  • normalisierte Level von Cytokinen
  • normalisierte Level von Chemokinen
  • normalisierte Level von Markern für oxidativen Stress
  • erhöhte Level von Steroidhormonen.
1.1.10.3. Weitere veränderte Immunwerte bei SHR

Im Tiermodell von ADHS-HI (mit Hyperaktivität), der Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) fanden sich bei männlichen erwachsenen Tieren in den Gehirnregionen (nicht im peripheren Blut):94

  • erhöhte Werte reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in Cortex, Striatum und Hippocampus
  • verringerte Glutathionperoxidase-Aktivität im PFC und Hippocampus
  • verringerte TNF-α-Spiegel im PFC, dem übrigen Cortex, Hippocampus und Striatum
  • verringerte IL-1β-Werte im Cortex
  • verringerte IL-10 Werte im Cortex
1.1.10.4. Darm-Hirn-Achse bei der SHR

Eine Behandlung mit Dexmedetomidin26

  • veränderte die Zusammensetzung der Darmmikrobiota. Dexmedetomidin erhöhte:
    • Ruminiclostridium
    • Jeotgalicoccus
    • Corynebacterium_1
    • Ruminococcaceae_UCG_010
    • Butyricimonas
    • Parasutterella
    • unclassified_Muribaculaceae
  • förderte die Anreicherung von nützlichen Darmbakteriengattungen, die mit entzündungshemmenden Wirkungen bei SHR in Verbindung gebracht werden
  • verbesserte die Durchlässigkeit des Darms sowie die Entzündungswerte im Darm und im Gehirn deutlich
  • Eine Fäkal-Mikrobiom-Transplantation von mit Dexmedetomidin behandelten SHR auf unbehandelte SHR bewirkte bei letzteren eine Nachahmung der therapeutischen Wirkungen der DEX-Verabreichung (Hyperaktivität verbessert, räumliches Arbeitsgedächtnis verbessert, Theta-EEG-Rhythmen verbessert)
1.1.10.5. Taurin verbesserte Entzündungsmarker und Hyperaktivität und verringerte DAT bei SHR

SHR, die mit Taurin behandelt wurden, zeigten verringerte Serumwerte von C-reaktivem Protein (CRP) und IL-1β.95 Während niedrige Taurin-Gaben die motorische Aktivität erhöhten, wurde diese durch hohe Tauringaben verringert.

Eine Untersuchung an Ratten kam zu dem Ergebnis, dass Taurin bei ADHS positive Effekte aufweisen kann.96

  • Niedrige Tauringaben erhöhten
    • die DAT im Striatum signifikant (nur) bei WKY-Ratten
    • die Dopaminaufnahme im Striatum bei SHR- wie bei WKY-Ratten.
  • Hochdosiertes Taurin verringert (nur) bei SHR-Ratten
    • die DAT im Striatum signifikant
      • die DAT im Striatum sind bei ADHS erhöht
    • die Dopaminaufnahme im Striatum
      • die Dopamin(wieder)aufnahme im Striatum ist bei ADHS erhöht
    • Interleukin (IL)-1β und C-reactives Protein
    • die horizontale Bewegung
    • die funktionelle Konnektivität des Hippocampus (auch in WKY)
    • die mittlere Amplitude der niederfrequenten (0,01-0,08 Hz) Schwankungen (mALFF, mean amplitude of low-frequency fluctuation (mean ALFF)) im Hippocampus beidseitig (auch in WKY)
  • Niedrige wie hohe Tauringaben erhöhen
    • den BDNF-Wert im Striatum bei SHR- wie bei WKY-Ratten signifikant
      BDNF ist bei ADHS verringert

Hochdosiertes Taurin verringerte Hyperaktivität bei SHR-Ratten durch verringerte entzündliche Zytokine und modulierte funktionelle Gehirnsignale:97
WKY mit hoher Tauringabe

  • CRP (C-reaktives Protein) signifikant verringert im Serum
    SHR mit niedriger oder hoher Tauringabe
  • Interleukin (IL)-1β signifikant verringert
  • CRP signifikant verringert
    WKY und SHR mit niedriger Tauringabe
  • horizontale Lokomotion signifikant erhöht
    SHR mit hoher Tauringabe
  • horizontale Lokomotion signifikant verringert zu SHR-Kontrollgruppe
    WKY wie SHR mit hoher Tauringabe
  • funktionelle Konnektivität (FC) signifikant verringert
  • mittlere Amplitude der niederfrequenten Fluktuation (mALFF) im bilateralen Hippocampus signifikant verringert
    SHR mit niedriger oder hoher Tauringabe
  • mALFF signifikant verringert zu SHR-Kontrollgruppe

1.1.11. Cholesterin-Stoffwechsel im PFC von SHR verändert; MPH revidiert Veränderung

Eine Studie fand bei SHR (im Vergleich zu WKY) 12 veränderte Stoffwechselmetaboliten im PFC. Die Abweichungen von 7 davon wurden durch MPH egalisiert:98

  • 3-Hydroxymethylglutarsäure
  • 3-Phosphoglycerinsäure
  • Adenosinmonophosphat
  • Cholesterin
  • Lanosterin
  • o-Phosphoethanolamin
  • 3-Hydroxymethylglutarsäure.

Die veränderten Metaboliten gehören zu den Stoffwechselwegen des Cholesterins.
Bei den SHR fand sich im PFC hierzu

  • verringerte Aktivität von 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-CoA-Reduktase
    • unverändert durch MPH
  • verringerte Expression des Sterol-Regulator-Element-bindenden Protein-2
    • erhöht durch MPH
  • verringerte Expression des ATP-bindenden Kassettentransporters A1
    • erhöht durch MPH.

1.1.12. Blutdruck, Sympathikus, Herzhypertrophie und Vitamin D3 bei SHR

Bei SHR, verglichen mit WKY-Ratten, fanden sich

  • erhöhter systolischer Blutdruck
  • erhöhter sympathischer Antrieb
  • Herzhypertrophie und Herzumgestaltung.

Diese Abweichungen korrelierten im paraventrikulären Nucleus des Hypothalamus (PVN) mit

  • höheren mRNA- und Proteinexpressionsniveaus von
    • high mobility box 1 (HMGB1)
    • receptor for advanced glycation end products (RAGE)
    • toll-likeRezeptor 4 (TLR4)
    • nuclear factor-kappa B (NF-κB)
    • proinflammatorisch assoziierten Zytokinen
    • NADPH oxidase subunit
  • erhöhtem Spiegel reaktiver Sauerstoffspezies
  • Aktivierung von Mikroglia

sowie mit

  • erhöhtem Noradrenalinspiegel im Blutplasma.

Diese Phänomene ließen sich durch eine Infusion von 40 ng Calcitriol täglich beseitigen.99

40 ng Calcitriol entsprechen 0,04 Mikrogramm Vitamin D3. Bei einem Gewicht von ca. 200 g / Ratte dürfte dies 0,2 Mikrogramm / kg Körpergewicht entsprechen. Die für Menschen empfohlene Tagesdosis D3 liegt bei 0,12 bis 1 Mikrogramm bei enger ärztlicher Überwachung, was bei 80 kg einer Tagesdosis von 0,0125 Mikrogramm / kg Körpergewicht entspräche. Die in der Untersuchung verwendete D3-Dosierung entspricht daher dem 16-fachen der oberen Grenze der bei Menschen empfohlenen Tagesdosis. Bei einer derartigen Dosierung wäre beim Menschen mit erheblichen Gesundheitsrisiken zu rechnen.

1.1.13. Gehirnregionen verkleinert

Die SHR weist verschiedene verkleinerte Gehirnregionen auf

  • Vermis cerebelli deutlich verkleinert54
  • Nucleus Caudatus deutlich verkleinert54
  • Putamen deutlich verkleinert54
  • PFC kleiner als bei WKY-Ratten100
  • Hippocampus kleiner als bei WKY-Ratten100101
  • erhöhtes Ventrikelvolumen im Alter von 3 Monaten im Vergleich zu WKY-Ratten100
  • weniger Neuronen als bei WKY-Ratten101

Auch bei ADHS ist das Gehirnvolumen im PFC und anderen Regionen verkleinert.

1.1.14. Gehirnkonnektivität lokal wie weiträumig beeinträchtigt

Mit funktioneller Ultraschallbildgebung, die eine schnelle Messung des zerebralen Blutvolumens (CBV) ermöglicht, fand sich bei SHR:102

  • erhöhte Reaktion auf visuelle Stimulation in visuellem Kortex und Colliculi superiores
  • funktionelle Konnektivität
    • über große Entfernungen zwischen räumlich getrennten Regionen verändert
    • lokale / regionale Konnektivität verändert
      • regionale Homogenität
        • in Teilen des motorischen und visuellen Kortex stark erhöht
        • im sekundären cingulären Kortex, den Colliculi superiores und dem Area pretectalis verringert

1.1.15. PFC-Neuronen verändert

PFC-Neuronen der SHR zeigten weniger Neuritenverzweigungen, eine kürzere maximale Neuritenlänge und ein geringeres axonales Wachstum als PFC-Neuronen der WKY.
Der Adenosin-Antagonist Koffein stellte die Neuritenverzweigung und -verlängerung bei SHR-Neuronen via PKA- und PI3K-Signale wieder her.
Der A2A-Agonist CGS 21680 verbesserte die Neuritenverzweigung via PKA-Signale.
Der selektive A2A-Antagonist SCH 58261 stellte das axonale Wachstum von SHR-Neuronen allein via PI3K- wieder her (nicht durch PKA-Signalisierung).103

1.1.16. Mononatriumglutamat beeinflusst Aggression in Abhängigkeit vom Vagusnerv

SHR wurde in der Entwicklungsphase ( ab Tag 25 für 5 Wochen) Mononatriumglutamat (Glutamat als Geschmacksverstärker) verabreicht. Dieses bewirkte ein verringertes aggressives Verhalten. Angstverhalten blieb unverändert. Wurden den SHR jedoch zuvor der Vagusnerv durchtrennt (Vagotomie), minderte Mononatriumglutamat die Aggression nicht, was auf eine Vermittlung des Effekts von Mononatriumglutamat auf Aggression durch die Darm-Hirn-Achse hindeutet.104

1.1.17. θ-Rhythmen des Elektroenzephalogramms (EEG)

Dexmedetomidin verringerte das θ/α-Verhältnis sowie das θ/β-Verhältnis bei SHR signifikant.26

1.1.18. Ketogene Ernährung

Eine Studie berichtete eine leichte Verbesserung der ADHS-Symptomatik bei SHR, wohl aufgrund von Einflüssen auf die Darm-Hirn-Achse. Die Verbesserung war indes sehr viel schwächer als diejenige durch MPH.105

1.2. Stroke-prone spontaneously hypertensive Rat (SHRSP/Ezo)

Die stroke-prone spontaneously hypertensive rat (SHRSP/Ezo) zeigte in einer Studie106

  • ein verringertes D-Serin/D-Serin + L-Serin - Verhältnis im mPFC und im Hippocampus
    • D-Serin bindet an NMDA-Rezeptoren
  • D-Aminosäure-Oxidase (DAAO, ein D-Serin abbauendes Enzym) war im mPFC erhöht
  • Serin-Racemase (SR, D-Serin biosynthetisches Enzym) war im Hippocampus verringert
  • eine Mikroinjektion eines DAAO-Inhibitors
    • in den mPFC erhöhte das DL-Verhältnis und verringerte die ADHS-Symptome wie Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität im Y-Labyrinth-Test
    • in den Hippocampus erhöhte ebenfalls das DL-Verhältnis, veränderte jedoch die ADHS-Symptome nicht

Die Autoren schließen auf eine NMDA-Rezeptor-Dysfunktion im mPFC als Ursache der ADHS-Symptome bei der SHRSP/Ezo

1.3. WKY/NCrl

WKY/NCrl stellen ein Tiermodell für den ADHS-I-Subtyp (Aufmerksamkeitsdefizit ohne Hyperaktivität) dar.234

1.3.1. Erhöhte Tyrosinhydroxylase bei WKY/NCrl

WKY/NCrl zeigen als erwachsene Tiere eine erhöhte Tyrosinhydroxylase-Genexpression.4

1.3.2. Erhöhte DAT im Erwachsenenalter von WKY/NCrl

WKY/NCrl wie SHR/NCrl (ADHS-C-Modell) zeigen am Tag P25 eine DAT-Genexpression. Bei der WKY/NCrl war sie nicht ganz so stark erhöht wie bei der SHR/NCrl. Eine zweiwöchige Behandlung mit MPH verringerte die DAT, wobei die Verringerung schwächer war als bei der SHR/NCrl, insbesondere vor der Pubertät .4

1.3.3. Dopaminaufnahme im Nucleus accumbens erhöht

Während WKY/NCrl (ein ADHS-I-Modell) eine schnellere Dopaminaufnahme als Kontrollen nur im Nucleus accumbens aufwiesen, zeigten SHR/NCrl eine schnellere Dopaminaufnahme im Nucleus accumbens und im ventralen Striatum.56

1.3.4. Dopaminausschüttung im Striatum unverändert

Anders als SHR/NCrl zeigten WKY/NCrl keine verringerte KCl-evozierte Dopaminausschüttung im dorsalen Striatum im Vergleich zu WKY/NHsd-Kontrollen.56

1.4. DAT-KO-Maus / DAT-KO-Ratte (DA extrazellulär erhöht, phasisch verringert)

DAT-KO-Mäuse/Ratten werden häufig als Modelle für erhöhten Dopaminspiegel genannt. Dies bezieht sich jedoch auf den extrazellulären und damit tonischen Dopaminspiegel im Striatum. Im Interesse einer Vergleichbarkeit der Tiermodelle nehmen wir das phasische Dopamin im Striatum als Bezugspunkt, das bei DAT-KO-Modelltieren deutlich verringert ist. Wenn weniger Dopamin wiederaufgenommen wird, können die Vesikel, die die reizevozierte phasische Ausschüttung von Dopamin speisen, nur durch neu generiertes Dopamin gefüllt werden, sodass weniger Dopamin für die phasische Ausschüttung zur Verfügung steht.

Die Dopamintransport-Knockout Maus bzw. Ratte (DAT1 KO) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von ADHS.89

Die DAT-KO-Maus, deren Dopamintransporter bei monozygoten Tieren nahezu deaktiviert und bei heterozygoten Tieren in etwa halbiert ist, zeigt bei monozygoten Tieren folgende Symptomatik:107108109

1.4.1. Symptomatik

1.4.1.1. Hyperaktivität, spontan in unbekannter Umgebung

Spontane Hyperaktivität, nur in unbekannter Umgebung110

  • Hyperaktivität zeigte sich allerdings nur bei Mäusen, die gar keine oder 90 % weniger DAT haben und deren extrazellulärer (tonischer) Dopaminspiegel dadurch 5-fach erhöht (gar keine DAT) bzw. mindestens verdoppelt war (90 % weniger DAT). Mäuse, die 50 % der üblichen DAT-Anzahl aufwiesen, hatten zwar ebenfalls ein verdoppeltes extrazelluläres Dopaminniveau, wiesen jedoch keine Hyperaktivität auf.
    Motorik wird durch Dopaminveränderungen im Subsekundenbereich gesteuert wird, mithin durch phasisches Dopamin, das typischerweise aus den Speichervesikeln stammt, da es so schnell nicht synthetisiert werden kann. 50 % DAT dürften die Vesikel deutlich besser wieder auffüllen können als 10 % DAT. Dies könnte erklären, warum die beiden Mausstämme sich trotz gleichermaßen verdoppeltem extrazellulärem Dopaminspiegel hinsichtlich der Hyperaktivität unterschieden. Mäuse mit um 30 % erhöhter DAT-Anzahl zeigten eine Hypoaktivität in neuer Umgebung. Allerdings zeigten Mäuse mit einer verdoppelten DAT-Anzahl keine Abweichung in Hyper- oder Hypoaktivität.111
  • Hyperaktivität ist bei DAT-KO-Maus wie bei DAT-KO-Ratte behebbar durch
    • AMP und MPH107112113, was indiziert, dass Stimulanzien nicht allein als Dopamin-Wiederaufnahmehemmer wirken:
      • Bei DAT-KO-Mäusen verringerten Amphetamin und Methylphenidat die (nur in neuer Umgebung auftretende) Hyperaktivität, während sie bei normalen Mäusen Hyperaktivität und Stereotypie verursachen.
      • Eine Studie vermutet, dass diese beruhigende Wirkung serotonerg vermittelt wird. Ebenso wenig verringern Stimulanzien bei DAT-KO-Mäusen die erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel.113
      • Eine andere verweist auf den Noradrenalintransporter114, wogegen Studien sprechen, wonach Atomoxetin die Hyperaktivität nicht behebt76115
      • In Ratten, deren dopaminerge Zellen chemisch zerstört wurden, was ADHS-Symptome verursacht116, verringerten Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (nicht aber Dopaminwiederaufnahmehemmer) die Hyperaktivität (in neuer Umgebung), während sie dies bei normalen Mäusen nicht taten und Dopaminwiederaufnahmehemmer die Hyperaktivität sogar erhöhten.117 Mehr hierzu siehe 6-OH-Dopamin-läsionierte Maus/Ratte.
    • einen TAAR1-Rezeptor-Agonisten107
    • Haloperidol107
      • Haloperidol erhöht die extrazelluläre DA-Konzentration im dorsalen Caudatus effektiver als die im PFC.118
    • den nichtselektiven Serotoninrezeptor-Agonisten 5CT115
    • SSRI, Serotonin-Agonisten, Serotonin-Präkursoren
      • Der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluoxetin verringerte Hyperaktivität drastisch119 ebenso wie andere serotonerge Medikamente, wie Selektive Serotonin-2A-Rezeptor-Antagonisten oder Serotoninvorstufen119120
      • Hyperaktivität bei DAT-KO scheint durch Erhöhung des serotonergen Tonus ausgelöst zu werden
    • Hyperaktivität nicht behebbar durch
      • Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer76, wie z.B.:
        • Atomoxetin115, jedenfalls nicht durch 3 mg/kg121
        • Nisoxetin (SNRI)119
      • indifferente lokomotorische Aktivität als Reaktion auf Kokain und AMP108
      • Guanfacin (0,25 mg/kg, α2A-Adrenozeptor-Agonist)122
        • minimal hemmende Wirkung auf die Hyperaktivität von DAT-KO-Ratten im Labyrinth
        • verbesserte signifikant das perseverative Aktivitätsmuster
        • reduzierte die in Labyrinth-Fehlerzonen verbrachte Zeit
      • Yohimbin (1 mg/kg, α2A-Adrenozeptor-Antagonist)122
        • erhöhte Hyperaktivität
        • steigerte perseverative Reaktionen
        • erhöhte die in den Labyrinth-Fehlerzonen verbrachte Zeit.
1.4.1.2. Impulsivität

Impulsivität erhöht.113

1.4.1.3. Aggressivität

Erhöhte Reaktivitäts- und Aggressionsraten nach mildem sozialem Kontakt.123

1.4.1.4. Aufmerksamkeitsprobleme

Die DAT-KO zeigt Aufmerksamkeitsdefizit bei der auditorischen Präpulshemmung (PPI).11 Diese sei durch MPH behebbar.

1.4.1.5. Lern- und Gedächtnisprobleme, kognitive Probleme

Lern- und Gedächtnisdefizite [15,16].

  • Defizite beim räumlichen Lernen und Gedächtnis124
  • beeinträchtigte Löschung des Gewohnheitsgedächtnisses125 bei im Übrigen unverändertem Lernverhalten
  • Langzeitpotenzierung beeinträchtigt126
    • verringerte synaptischen Stärke
    • Beeinträchtigung des assoziativen Lernens
  • Defizite beim räumlichen Lernen113
  • Gedächtnisdefizite113 und Beeinträchtigungen der räumlichen kognitiven Funktion im radialen Labyrinth
  • leicht erhöhte Langzeitpotenzierung und stark verringerte Langzeitdepression an exzitatorischen Hippocampus-CA3-CA1-Synapsen127
    • was Lern- und Gedächtnisprobleme verursachen kann, wie z.B. eine erschwerte Anpassung an Veränderungen der Umgebung
    • der Dopaminantagonist Haloperidol verhinderte diese Wirkungen
  • erhöhte Langzeitpotenzierung im Nucleus accumbens128
  • Verbesserung der kognitiven Beeinträchtigung durch:115
    • Atomoxetin
    • Stimulanzien
    • Guanfacin (Alpha2A-Adrenozeptor-Agonist)129
      • Verschlechterung dagegen durch Alpha2A-Adrenozeptor-Antagonist Yohimbin
  • keine Verbesserung der kognitiven Beeinträchtigung durch den:115
    • nichtselektiven Serotoninrezeptor-Agonisten 5CT
1.4.1.6. Schlafstörungen
  • Schlafstörungen14
  • verringerter Schlaf:130
    • non-REM-Schlaf
    • REM-Schlaf
    • geringere Schafzeit insgesamt
  • keine wachfördende Wirkung von130
    • Modafinil
    • Methamphetamin
    • dem selektiven DAT-Blocker GBR12909
  • überhöhte wachfördernde Wirkung von130
    • Koffein
  • normale zirkadiane Muster von Inaktivität und Aktivität130
1.4.1.7. Belohnungsmotivationsdefizite
  • Neigung zu hedonisch positivem Geschmack bei Nahrung131
  • erhöhte Resistenz gegen die Löschung von nahrungsmittelbestärktem operantem Verhalten125
  • Vorliebe für Sucrose
  • erhöhte Belohnungsreaktionen auf selektive Noradrenalin- und Serotoninblocker130
1.4.1.8. Schreckreflex verändert

Bei DAT-KO war die Amplitude des Schreckreflexes signifikant kleiner als bei WT. ATX verringerte die Amplitude des Schreckreflexes bei DAT-KO wie bei WT. Unter ATX war der Schreckreflex bei DAT-KO immer noch geringer im Vergleich zu WT. Atomoxetin verbesserte die Pre Pulse Inhibition bei DAT-KO wie bei WT.121
Die Prepulse Inhibition bei DAT-KO wurde verbessert durch:134

  • 60 mg/kg Kokain
  • 60 mg/kg Methylphenidat
  • Nisoxetine (10 oder 30 mg/kg, selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer)
  • Fluoxetine (30 mg/kg, SSRI)
  • nicht aber durch Citalopram (30 or 100 mg/kg), SSRI
1.4.1.9. Extinktion beeinträchtigt (nicht ADHS-typisch)

Beeinträchtigte Extinktion bei operanten Aufgaben.135

1.4.1.10. Zwanghaftes Verhalten und Stereotypien (nicht ADHS-typisch)
  • zwanghaftes Verhalten133
  • starres Musterverhalten
  • zwanghafte Stereotypien bei Delay Reward Tasks

Atomoxetin verringerte repetitives Verhalten bei DAT-KO-Ratten.121

1.4.1.11. Bewegungsmuster (nicht ADHS-typisch)

Nicht-fokale, preseverative Bewegungsmuster (unflexible Verhaltensreaktionen).110

1.4.1.12. Wachstum eingeschränkt (nicht ADHS-typisch)

Wachstum eingeschränkt.136

1.4.1.13. Angst vermindert (nicht ADHS-typisch)

Die DAT-KO zeigt Defizite bei der Klippenvermeidungsreaktion (CAR).11

1.4.1.14. Erhöhte Sterblichkeit (in dieser Form nicht ADHS-typisch)

Erhöhte Sterblichkeit.136

1.4.2. Neurophysiologische Veränderungen

1.4.2.1. Dopamin
  • erhöhter extrazellulärer Dopaminspiegel auf das 5- bis 6-fache127109 im Striatum127123126 durch eine Verringerung der Dopaminclearence auf 1/100135 bis 1/300, entsprechend einer 300-fachen Lebendauer von Dopamin im synaptischen Spalt109137
  • Verdoppelung der DA-Syntheserate137
  • Verringerung des Dopaminspiegels im Gewebe auf unter 5 %109137
    • auf 1/20 reduzierte Dopaminmenge in den von den DAT üblicherweise wieder befüllten Speichervesikeln, die Dopamin für phasische Ausschüttungen vorhalten, was die dopaminergen Funktionen völlig von den Limitationen der Dopaminsynthese abhängig macht111
  • erhöhtes tonisches Dopamin extrazellulär = außerhalb des synaptischen Spalts138
  • Verringerung der phasischen Dopamin-Freisetzung138139 wie sie auch bei SHR und Coloboma-Mäusen zu beobachten sei140 auf 25 %109, entsprechend auf 1/4 verringerte Amplitude der evozierten Dopaminfreisetzung111
    • Eine Hemmung von Serotonintransportern, Noradrenalintransportern, MAO-A oder COMT veränderte den Dopaminabbau nicht. Dieser scheint in Abwesenheit von DAT im Striatum eher durch Diffusion zu erfolgen109
  • Mittelgroße dornentragende Projektionsneuronen (die häufigste Klasse dopaminrezeptiver Neuronen, wie z.B. D1-Rezeptor, D2-Rezeptor und DARPP-32)141 zeigen hochgradige lokalisierte Verluste von Dornen (Spikes) auf den Dendriten des proximalen Abschnitts, aber keine allgemeine morphologische Veränderung hinsichtlich Dendritenlänge, -anzahl oder -überschneidungen oder im Verhältnis von Synapse zu Neuron.142
  • Downregulation der D1-Rezeptoren um 50 % in Substantia nigra, VTA108 und Striatum123
  • Downregulation der postsynaptischen D2-Rezeptoren im Striatum76
  • Downregulation der (präsynaptischen) D2-Autorezeptoren um 50 %143 im Striatum123
  • verringerte postsynaptische Dichte von PSD-95 im Striatum und Nucleus accumbens, wie sie auch in anderen Modellen eines erhöhten Dopaminspiegels auftrat128
    *Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Kokain und Amphetamin135

Etliche dieser Merkmale fanden sich (in geringerem Maße) bei Mäusen mit lediglich verringerten DAT und verdoppeltem extrazellulärem Dopaminspiegel wieder.109

Die Symptome der DAT-KO-Maus könnten sich erklären aus:111

  • einem erhöhten extrazellulären (“tonischen”) Dopaminspiegel, der (durch die erschöpften Speichervesikel) mit einem verringerte phasische Dopaminausschüttung einhergeht, sodass zu wenig Dopamin für kurzfristige Lenkungsaufgaben zur Verfügung steht.
    Aufgrund der fehlenden DAT sind die verbleibenden Dopaminvorräte in den Vesikeln, die zur phasischen Ausschüttung dienen, vollständig von der Neusynthese von Dopamin abhängig.
    • Dies könnte der Situation nach einem (teilweisen) Absterben der dopaminergen Zellen entsprechen, wie z.B. nach einer Enzephalitis, die ebenfalls mit Hyperaktivität einhergeht. Ein (teilweises) Absterben dopaminerger Zellen geht mit einer signifikanten Reduktion der Anzahl der dopaminergen Präsynapsen und der entsprechenden Dopamin-Wiederaufnahmestellen einher144.
    • Dies könnte weiter dem Modell der neonatal mit dem DAT-Gift 6-Hydroxydopamin (6-OHDA) behandelten Mäuse entsprechen, die danach eine Zeit lang Hyperaktivität und kognitive Einschränkungen zeigen.
  • einer indirekten Regulierung der dopaminergen Neurotransmission durch noradrenerge und serotonerge113 Mechanismen von AMP und MPH.
  • aus einer Verminderung der exozytotischen Dopamin-Freisetzung durch eine verringerte Phosphorylierung von Synapsin145

Studien an anderen Mausstämmen, die mehr DAT haben als DAT-KO-Mäuse, aber weniger DAT haben als Wildmäuse, zeigten, dass die Anzahl der DAT mit einem verringerten basalen Dopaminspiegel korreliert und mit steigender DAT-Anzahl der basale Dopaminspiegel sinkt.111

Methylphenidat und Amphetaminmedikamente beheben bei der DAT-KO-Maus (= DAT(-/-)-Maus) die Hyperaktivität. MPH konnte darüber hinaus auch die Beeinträchtigung des Lernens beim Shuttle-Box-Vermeidungsverhalten beheben und normalisieren. Die wirksame Dosis von MPH erhöhte dabei das extrazelluläre Dopamin im PFC, nicht aber im Striatum, während MPH bei der DAT(+/-)- und der DAT(+/+)-Maus Dopamin im PFC und Striatum erhöhte.146 Die Autoren erörtern, dass das auch als Noradrenalinwiederaufnahmehemmer wirkende MPH die NET im PFC gehemmt haben könnte und dadurch die therapeutisch wirksame Dopaminerhöhung im PFC bewirkt haben könnte. NET bauen im PFC auch Dopamin ab. Eine weitere Option wäre, dass das durch die NET-Inhibierung erhöhte Noradrenalin im PFC die therapeutische Wirkung vermittelt haben könnte.
Andererseits leiden DAT-KO-Mäuse an einem extrem hohen Dopaminspiegel im Striatum, der sich auch durch die Erhöhung des Dopaminspiegels im PFC nicht verringerte.
Guanfacin (einmalig wie chronisch) bei DAT-KO-Ratten:147

  • verbesserte das räumliche Arbeitsgedächtnis
  • verbesserte die Vorimpulshemmung (PPI)
  • veränderte Leistungsspektren und Kohärenz der Gehirnaktivität
    Die Autoren sehen dies als Bestätigung der Bedeutung des komplizierten Gleichgewichts von Noradrenalin und Dopamin bei der Aufmerksamkeitsregulation.
1.4.2.2. BDNF
  • im PFC
    • verringerte BDNF-Genexpression148
    • Gesamt-BDNF- und BDNF-Exon-IV-mRNA-Spiegel reduziert149
    • mRNA-Spiegel von BDNF-Exon VI unverändert149
    • verringerte mBDNF-Spiegel und verringerte trkB-Aktivierung149
    • verringerte Aktivierung von αCaMKII im PFC149
  • im dorsolateralen Striatum
    • mBDNF-Spiegel im Homogenat erhöht149
    • mBDNF-Spiegel im Zytosol erhöht149
    • mBDNF-Spiegel in der postsynaptischen Dichte reduziert.149
  • trkB-Expression im dorsolateralen Striatum postsynaptisch reduziert149
    • trkB ist ein hochaffiner BNDF-Rezeptor
1.4.2.3. Glutamat
  • PSD-95-Expression im dorsolateralen Striatum postsynaptisch reduziert149
    • PSD-95 ist ein Index der Glutamat-Spine-Dichte und misst die für die kognitive Verarbeitung wichtige Interaktion zwischen dopaminergen und glutamatergen Systemen im Striatum
  • Injektionen des NMDA-Antagonisten MK-801 (Dizocilpin) bewirkten:150
    • bei WT-Ratten
      • einen starken Anstieg ihrer Bewegungsaktivität
    • bei DAT-KO-Ratten
      • ein Nachlassen der Hyperaktivität
        • Anzeichen von chronischem Stress, einschließlich:
          • Kortikosteron basal erhöht
          • Aldosteron basal erhöht
      • Angst abgeschwächt
1.4.2.4. Weitere Veränderungen
  • verringerte GHRH-Spiegel151
    • Dopaminrezeptoren im Hypothalamus hemmen die Freisetzung von GHRH im Hypothalamus152
  • mangelhaftes sensomotorisches Gating, gemessen an der Präpulshemmung (PPI) der Schreckreaktion110
  • Hypophysenvorderlappen unterentwickelt151
    • der Hypophysenvorderlappen (die Adenohypophyse) ist ein Teil der HPA-Achse (Stress-Achse)

1.5. DAT-KD-Maus / DAT (+/-) Maus (extrazelluläres Dopamin erhöht)

DAT (+/-) Mäuse haben im Gegensatz zu DAT-KO Mäusen noch eine vorhandene, jedoch im Vergleich zum Wildtyp verringerte Dopamintransporterfunktion (DAT-Hypofunktion). DAT KD-Mäuse haben 90 % weniger DAT.153154

DAT (+/-) Mäuse zeigten

  • Hyperaktivität155

    • beginnend bereits vor der Jugend155
    • durch Amphetamine behebbar155
    • durch Valproat behebbar (bei 90 % weniger DAT)153
    • abgeschwächt durch DRD1/2-Agonisten Apomorphin136
    • abgeschwächt durch DRD2-Agonisten Quinpirole136
    • Hyperaktivität auch schon bei 33 % weniger DAT im ventralen Mittelhirn, dann aber erst nach 7 Tagen nach Verringerung der Genexpression eintretend (Wildtyp-Maus, bei der DAT durch Eingriff verringert wurden)156
  • Impulsivität155136

  • Aufmerksamkeitsprobleme155136

  • persevatives motorisches Verhalten (unflexible Verhaltensreaktionen)153

    • Valproat behebt persevatives Verhalten
  • allgemeine kognitive Beeinträchtigungen155

    • bei jugendlichen Männchen und Weibchen
    • teilweise verbessert bei erwachsenen Männchen
    • unverändert bei erwachsenen Weibchen
    • durch Amphetamine behebbar
  • höheres “Wanting” von süßen Belohnungen154

    • aber kein höheres “Liking”
  • keine Defizite bei der Präpulshemmung153

  • unveränderte Reaktionen auf externe Stimuli155

  • unveränderte sensomotorische Gating-Fähigkeiten157

  • keine Wachstumseinschränkung136

  • keine erhöhte Sterblichkeit136

  • 70 % erhöhtes extrazelluläres Dopamin154

  • reduzierte Expression von Homer1a

    • im PFC
    • nicht in anderen Hirnregionen (Striatum)
    • Amphetamine verlagerten Homer1a-Expressionsverringerung von PFC in Striatum
  • ARC und Homer1b unverändert

1.6. DAT-Val559-Knock-in-Mäuse (extrazelluläres Dopamin erhöht)

5 Menschen mit der seltenen, funktionellen Kodierungssubstitution Ala559Val im DAT zeigten ADHS, ASS oder bipolare Störung.158 DAT-Val559-Variante wirkt sich offenbar nicht auf die Dopamin-Erkennung oder -Wiederaufnahme aus, sondern förderte stattdessen den DAT-abhängigen Dopamin-Efflux. Dieser scheint in vivo Dopamin extrazellulär zu erhöhen.159

DAT-Val559-Knock-in-Mäuse zeigen:158

  • Impulsivität
    • die Impulsivität hängt vom Belohnungskontext ab
    • Impulsivität tritt auf, wenn die Mäuse für eine Belohnung die Reaktion verzögern müssen
    • keine Impulsivität tritt auf, wenn die Wahrscheinlichkeit einer Belohnung für eine korrekte Ablehnung besteht.
    • Die Impulsivität wird wahrscheinlich durch einen verstärkten Motivationsphänotyp angetrieben, der auch eine schnellere Aufgabenerfassung bei operanten Aufgaben bewirkt und das ein erhöhtes maladaptives Belohnungsverlangen auslösen kann
  • erhöhte Belohnungsmotivation (ADHS-untypisch)160
  • bedingte Hyperaktivität161
    • schnellere Fluchtreaktion auf Angriff
    • keine spontane Hyperaktivität
    • abgeschwächte motorische Aktivierung durch AMP
  • vertikale Aktivität (Aufbäumen) signifikant verringert (bei heterozygoten Tieren)
  • Zwanghaftes Verhalten (ADHS-untypisch)160
    • Apomorphin (DA-Agonist) löst bei DAT Val559-Mäusen, nicht aber bei WT-Mäusen, Stereotypien der Fortbewegung aus.
  • zwanghafte Stereotypien bei Delay Reward Tasks
  • allgemeine Schreckreaktion unverändert
  • Angst unverändert
  • dendritische Stacheldichte im dorsalen medialen Striatum erhöht160
  • erhöhten Reaktivität auf bevorstehende Handlungen162
  • erhöhte Serotonin-Aktivität162
    • insbesondere an 5-HT2C-Rezeptoren
  • Kokain bewirkt162
    • keine lokomotorischen Effekte, bei erhaltenbleiben der konditionierten Ortspräferenz
      • vermutlich aufgrund von SERT-Blockade
      • nabhängig von der striatalen DA-Freisetzung
      • SERT-Blocker Fluoxetin hob die Methylphenidat-induzierte Bewegungsaktivität in DAT Val559-Mäusen auf und ahmte damit die bei Kokain beobachteten Effekte nach
    • keine Erhöhung des extrazellulären Dopamins
  • Veränderungen bei psychostimulierenden Reaktionen, sozialem Verhalten und kognitiven Leistungen sind geschlechtsabhängig163
  • Einfluss von erhöhtem DAT-Efflux auf D2-Autorezeptor-Regulierung der DAT ist sowohl geschlechts- als auch gehirnregionsspezifisch163
    • D2AR/DAT-Kopplung im dorsalen Striatum nur bei Männchen
    • D2AR/DAT-Kopplung im ventralen Striatum nur bei Weibchen
  • Sulpirid (D2R-Antagonist) chronisch gegeben163
    • stoppt Efflux-gesteuerten DAT-Traffic
    • verhindert die DAT-Val559-typischen Verhaltensänderungen bei beiden Geschlechtern

1.7. SNAP-25 KO Coloboma Mäuse (CM) (Dopamin verringert, Noradrenalin erhöht)

Die Coloboma mouse mutant (Cm) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von ADHS.8976
CM zeigen eine Mutation im SNAP-25-Gen und sind homozygot nicht lebensfähig, sondern nur in der heterozygoten Form. Heterozygote Coloboma-Mäuse weisen nur 50 % der normalen SNAP-25-Proteinkonzentration auf. Die Beziehung zwischen SNAP-25 und ADHS ist ungeklärt. SNAP-25 ist ein präsynaptisches Protein, das die exozytotische Freisetzung von Neurotransmittern reguliert (Verschmelzung der Vesikel mit der Zellmembran, was den in den Vesikeln gespeicherten Neurotransmitter in den synaptischen Spalt freisetzt).

Cm-Mäuse zeigen folgende Symptome:

  • Hyperaktivität164165
    • mit Kopfwippen / Kopfkreisen166
    • Amphetamine verringern Hyperaktivität165 bei niedriger Dosierung167
    • Methylphenidat erhöhte Hyperaktivität bei subkutaner Injektion von 2 mg / kg bis 32 mg / kg165
    • Moradrenalindepletion verringerte Hyperaktivität168
  • Impulsivität ist fraglich
  • Unaufmerksamkeit ist fraglich

Cm-Mäuse zeigen im Vergleich zu Kontrollmäusen:171

  • Veränderungen in der HPA-Achse171
    • keine CRH-Erhöhung im Hypothalamus durch Acetylcholin
    • stärker erhöhter Corticosteronspiegel im Plasma durch Bewegungseinschränkungsstress
  • Veränderungen im Dopaminsystem
    • Tyrosinhydroxylase:172173
      • im VTA unverändert
      • in der Substantia nigra unverändert
      • im Locus coeruleus erhöht
    • reduzierte Freisetzung von Glutamat durch (K+)-Depolarisation in kortikalen Synaptosomen
    • DRD2-Expression173
      • erhöht im VTA
      • erhöht in der Substantia nigra
        -> was auf eine erhöhte Hemmung der Feuerungsrate von Dopamin-Neuronen schließen lässt
      • unverändert im Striatum
    • DRD1-Expression
      • unverändert im Striatum173
    • Dopaminfreisetzung
      • im Striatum verringert
        • nur dorsal verringert, nicht ventral171
      • im Nucleus accumbens verringert173
      • Dopaminmetaboliten DOPAC und HVA im Striatum vermindert
        -> konsistent mit verminderter Dopaminfreisetzung und verminderten Dopaminumsatz174
        -> hypofunktionelles dopaminerges System, ähnlich wie bei SHR76
  • Veränderungen im noradrenergen System
    • Expression von α2A-Adrenozeptoren im Locus coeruleus erhöht173172
    • noradrenerge Funktion scheint erhöht zu sein
      • Noradrenalinspiegel in Striatum und Nucleus accumbens erhöht173
      • Entzug von Noradrenalin durch DSP-4 reduziert die Hyperaktivität, hebt sie aber nicht vollständig auf168
  • Veränderungen im serotonergen System
    • deutlich verringerte Serotoninspiegel im dorsalen, nicht aber im ventralen Striatum171

1.8. 6-OH-Dopamin-läsionierte Maus/Ratte (Dopamin verringert)

6-OHDA-Mäuse sind Mäuse, bei denen 5 Tage nach der Geburt mittels 6-Hydroxydopamin die dopaminergen Zellen zerstört werden. Sie gelten als ADHS-Modell und zeigen an Symptomen:76175169

  • Hyperaktivität (im Freifeld)176
    • zunächst verringert, bei Wiederholungen erhöht
    • nachlassend nach der Pubertät177
    • verbessert durch MPH178177
    • verbessert durch AMP177
    • nicht verbessert durch selektive Dopaminwiederaufnahmehemmer179
    • verbessert durch selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (Citalopram, Fluvoxamin)17976
    • verbessert durch selektive Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (Desipramin, Nisoxetin)17976
      • diese bewirken auch verringerte Dopaminaufnahme in noradrenergen Präsynapsen u.a. in
        * PFC
        * Nucleus accumbens
    • verbessert durch DRD4-Antagonisten76
      • D4R-KO-Mäuse zeigen bei Behandlung mit 6-Hydroxydopamin keine Hyperaktivität sowie ein normales Vermeidungsverhalten im Gegensatz zur fehlenden Hemmung bei läsionierten Wildtyp-Tieren177
  • Aufmerksamkeitsdefizit im Alter
  • Impulsivität177
    • im Alter (Fünf-Wahl-Serienreaktionszeit-Aufgabe)76175169
    • andere sehen keine Impulsivität14
  • angstähnliches Verhalten (im Elevated plus Labyrinth-Test)
  • antisoziales Verhalten (in sozialer Interaktion)
  • verminderte kognitive Funktionen (Probleme bei Erkennung neuartiger Objekte)
  • Lernschwierigkeiten bei einer räumlichen Diskriminierungsaufgabe
    • verbessert durch MPH178 und AMP
  • erhöhte Schmerzempfindlichkeit180
    • Die Schmerzempfindlichkeit wird vermutlich durch α-adrenerge, β-adrenerge und D2/D3-Rezeptoren vermittelt
    • Atomoxetin konnte die Schmerzempfindlichkeit verringern

Neurophysiologische Veränderungen bei der 6-OHDA-Maus/Ratte:

  • Veränderungen im Dopaminsystem:
    • Dopaminmangel im Striatum und Nucleus accumbens176
    • DRD4-Expression in Nucleus caudatus und Putamen erhöht181
      • ein selektiver D4-Antagonist verringerte die Hyperaktivität, ein D4-Agonist erhöhte sie181182
      • lokomotorische Hyperaktivität korrelierte positiv mit erhöhter D4R-Anzahl im Striatum177
    • Verringerung der Hyperaktivität durch:179
      • Selektive Noradrenalinwiederaufnahmehemmer
      • Methylphenidat
      • Amphetamin
    • D2-Rezeptor-Expression nicht erhöht181
    • Dopaminverringerungen, wie bei ADHS typisch175169
    • Veränderungen der kortikalen Dicke, wie bei ADHS typisch175169
    • Anomalien in den Neuronen des anterioren cingulären Cortex, wie bei ADHS typisch175169
  • Veränderungen im Serotoninsystem
    • Serotonintransporter:183
      • Bindung erhöht im Striatum
      • Bindung unverändert im PFC

1.9. Tal1cko-Mäuse (Dopamin verringert)

Die meisten GABAergen Nervenzellen in den dopaminergen Kernen des Mittelhirns sind in ihrer Entstehung von dem Transkriptionsfaktor Tal1 abhängig. Tal1 fungiert hier als Zellschicksal-Selektor-Gen, das die GABAerge Differenzierung auf Kosten der alternativen glutamatergen Neuronenidentitäten fördert. Die Hirnstammkerne, die Tal1-abhängige Neuronen beherbergen, sind in die Kontrolle der Dopamin-Neuronen und in die Regulation von Bewegung, motiviertem Verhalten und Lernen involviert.
Mäuse, die En1Cre16 und Tal1flox11 Allele tragen, wurden gekreuzt, um En1Cre/+; Tal1flox/flox (Tal1cko) Mäuse zu erzeugen. In den Tal1cko-Mäusen treibt das En1Cre-Allel die Rekombination gewebespezifisch sowohl im Mittelhirn als auch im Rhombomere 1 an, was jedoch nur im embryonalen Rhombomere 1 zu einem Ausfall der GABAergen Neurogenese im Hirnstamm führt.
Tal1cko-Mäuse zeigten:184

  • Hyperaktivität
  • erhöhte motorische Impulsivität
  • veränderte Reaktion auf Belohnung
  • Delay discounting (Verzögerungsaversion)
  • beeinträchtigtes Lernen
  • die ADHS-typische paradoxe beruhigende Reaktion auf pharmakologisch stimulierte Dopaminfreisetzung durch Amphetamin und Atomoxetin
  • Entwicklungsveränderungen der anterioren GABAergen und glutamatergen Neuronen des Hirnstamms.
    Diese sind beteiligt an
    • Regulierung der dopaminergen Bahnen
    • Basalganglien-Outpout
  • geringere Körpertemperatur
  • geringerer Körpertemperaturanstieg bei Stress
  • geringerer Nestbau
  • geringeres Grooming (Brut-/Pflegeverhalten)
  • verringerter Spiegel von Dopamin und Dopaminmetaboliten in
    • Nucleus accumbens (am deutlichsten)
    • dorsalem Striatum
    • PFC
  • unveränderte Anzahl dopaminerger Zellen in
    • Substantia nigra
    • ventralem Tegmentum
  • unveränderte Serotonin- und 5-HIAA-Spiegel in
    • dorsalem Striatum
    • Nucleus accumbens
    • PFC
  • unveränderter Noradrenalinspiegel in
    • PFC
  • unverändertes Sozialverhalten

1.10. THRSP-OE-Mäuse (DAT erhöht = extrazelluläres DA verringert)

Eine Linie von Mäusen mit überexprimiertem THRSP-Gen im Striatum (THRSP-OE) zeigten:2

  • Unaufmerksamkeit bei der Erkennung neuartiger Objekte und beim Y-Labyrinth-Test, jedoch
  • keine Hyperaktivität im Freilandtest
  • keine Impulsivität bei der Aufgabe der Klippenvermeidung und Verzögerungseinschränkung
  • erhöhte Expression von Dopamin-Genen (Gene für Dopamintransporter, Tyrosinhydroxylase und Dopamin-D1- und -D2-Rezeptoren) im Striatum
  • Methylphenidat (5 mg / kg) verbesserte die Aufmerksamkeit und normalisierte die Expression von Dopamin-verwandten Genen in THRSP-OE-Mäusen

Die THRSP-OE-Mäuse könnten daher ein Tiermodell für ADHS-I darstellen.185

Wir schließen vorläufig von der erhöhten DAT-Gen-Expression auf einen Mangel an extrazellulärem und phasischem Dopamin im Striatum.

Bei THRSP-OE-Mäusen mit ADHS-I-Merkmalen fand sich ein verändertes Proteinnetzwerk, das an der Wnt-Signalübertragung beteiligt ist. Im Vergleich zu THRSP-Knockout-Mäusen (KO-Mäusen) zeigten THRSP-OE-Mäuse:186

  • Aufmerksamkeitsprobleme
  • Gedächtnisstörungen
  • dysregulierte Wnt-Signalisierung, die die Zellproliferation im Gyrus dentatus des Hippocampus und die Expression von Markern für die Aktivität neuraler Stammzellen (NSC) beeinträchtigte.
  • Enriched Environment plus Laufbandtraining verbesserte
    • Verhaltensdefizite
    • Wnt-Signalübertragung
    • NSV-Aktivität

SHR/NCrl – Ratten (ADHS-HI, Bluthochdruck) sowie Wistar-Kyoto-Ratten (WKY/NCrl) (Unaufmerksamkeit) zeigen ebenfalls ein erhöhte Expression des THRSP-Gens.2

Das THRS-Gen ist beteiligt an der Regulation der Lipogenese, insbesondere in der laktierenden Brustdrüse. Es ist bedeutsam für die Biosynthese von Triglyceriden mit mittellangen Fettsäureketten.

1.11. SORCS2 -/- Mäuse (Dopamin extrazelluär erhöht, phasisch verringert in VTA)

Das SORCS2-Gen ist ein Kandidatengen für ADHS-HI. Es wird außerdem mit bipolarer Störung, Schizophrenie und Symptomen des Alkoholentzugs in Verbindung gebracht.
SORCS2 beeinflusst das Auswachsen von Neuriten im Gehirn. Während der Entwicklung des Embryos wird SORCS2 in dopaminergen Vorläufern des späteren ventralen Tegmentums und Substantia nigra exprimiert. Es ist an der BDNF-Signalisierung beteiligt.

SORCS2-/- Mäuse haben einen starken Mangel an Sorcs2. Dies bewirkt erhebliche Veränderungen im dopaminergen System.
Bei Embryos von SORCS2-/- Mausembryos fanden sich im Mittelhirn vermehrt Projektionen, die Tyrosinhydroxylase exprimieren. In erwachsenen SORCS2-/- Mäusen ist der frontale Kortex hyperinnerviert (mit mehr Nervenfasern versorgt), was für eine kritische Rolle von SORCS2 bei der Schrumpfung der Wachstumszapfen (growth cone; die verzweigte Spitze eines auswachsenden Axons einer Nervenzelle) während der dopaminergen Innervation spricht.187
SORCS2-/- Mäuse zeigen187

  • Hyperaktivität in neuer Umgebung
    • wird durch Amphetamingabe reduziert
  • Risikofreude
  • Unaufmerksamkeit
  • verringertes Interesse an Zucker
  • verringertes Intersse an Alkohol188

Neurophysiologisch zeigte sich bei SORCS2-/- Mäusen 187

  • D1-Rezeptor-Sensibilität verringert
  • D2-Rezeptor-Sensibilität erhöht
  • Verringerte phasische und erhöhte tonische Dopaminsignalisierung im ventralen Tegmentum.
    • tonische Dopaminfreisetzung sorgt für einen stabilen Grundlinienpegel von extrasynaptischem Dopamin
    • phasische (schnelle, hochamplitudige, intra-synaptische) Dopaminfreisetzung ist an Belohnung und zielgerichtetem Verhalten beteiligt

1.12. TARP γ-8-KO-Mäuse / CACNG8-KO-Mäuse (DAT erhöht = extrazelluläres DA verringert)

Namen:
TARP γ-8: Transmembran-α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionsäure (AMPA)-Rezeptor-Regulationsprotein γ-8
CACNG8: Calcium Voltage-Gated Channel Auxiliary Subunit Gamma 8

Das TARP γ-8 - Protein ist eine Untereinheit des AMPA-Rezeptors (AMPAR).

Jugendliche TARP γ-8-Knockout-Mäuse (KO) zeigten:189

  • ADHS-ähnliche Verhaltensweisen:
    • Hyperaktivität
    • Impulsivität
    • Angstzustände
    • eingeschränkte Kognition
    • Gedächtnisdefizite
  • eine Funktionsstörung des AMPA-Glutamatrezeptorkomplexes im Hippocampus
  • eine Dysregulation der dopaminergen und glutamatergen Übertragungen in den PFC
  • MPH verbesserte signifikant
    • die wichtigsten Verhaltensdefizite
    • die abnormalen synaptosomalen Proteine, insbesondere im PFC
      • eine Umkehr der Hochregulierung von Grik2
      • eine Umkehr der Hochregulierung des DAT (Slc6a3)
    • die Funktion des synaptischen AMPAR-Komplexes durch Hochregulierung anderer AMPAR-Hilfsproteine in den Synaptosomen des Hippocampus

Beim Menschen bestehen ebenfalls starke Assoziationen zwischen SNP von TARP γ-8-Genen und der Anfälligkeit für ADHS.

Aufgrund der DAT-Upregulation bei TARP γ-8-KO-Mäusen gehen wir bei diesen von einem verringerten extrazellulären Dopaminspiegel aus.

1.13. Neonatale Anoxie-Maus

Neonatale Anoxie (nachgeburtlicher Sauerstoffmangel) erhöht das ADHS-Risiko.14190

Symptome:
Männchen waren stärker beeinträchtigt als Weibchen.191

  • Hyperaktivität
    • bei Männchen im Offenfeld192193
    • von Tag P20 bis P45194
    • nicht erhöht195
  • Defizite des räumlichen Gedächtnisses dauerhaft194196
  • kognitive Beeinträchtigungen bei der Aufgabenerfassung195
  • Defizite bei der anhaltenden Aufmerksamkeit195
  • Impulsivität erhöht195
  • Zwanghaftigkeit erhöht195
  • erhöhtes Schmerzempfinden197
    • Reaktionen je nach nozizeptivem Stimulus geschlechtsspezifisch
  • Angstverhalten bei erwachsenen Männchen191

Neurophysiologische Veränderungen:

  • Anomalien bei Monoaminen198
  • Zelldichte im CA1-Hippocampus verändert194
  • Zellverlust in Substantia nigra199
  • Verlust von Hirnvolumen, insbesondere ipsilateral, in195
    • gesamter Hemisphäre
    • Großhirnrinde
    • weißer Substanz
    • Hippocampus
    • Striatum

Akute Anoxie (akuter Sauerstoffmangel) bewirkte:198

  • Binnen 20 Minuten:
    • Noradrenalin verringert im Cerebellum
    • Dopamin verringert im Striatum
    • 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) erhöht im Kortex und im Cerebellum
  • P7 (7. Tag)
    • Noradrenalin-Anstieg im Cerebellum
    • Serotonin (5-HT) und 5-HIAA verringert in Kortex und Kleinhirn
  • P21
    • Noradrenalin-Anstieg im Hippocampus
    • Homovanillinsäure-Anstieg (HVA) im Striatum
    • Serotonin verringert im Striatum
    • 5-HIAA Anstieg in Striatum und Hippocampus
  • P60
    • 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) erhöht in Striatum
    • und 5-HIAA-Spiegel erhöht im Striatum

15 Minuten perinatale Asphyxie (Sauerstoffmangel während der Geburt) bewirkte:200

  • Tyrosinhydroxylase-mRNA-Spiegel erhöht in VTA und Substantia nigra
  • DRD1- und DRD2-mRNA erhöht im Striatum

Ein ähnliches Mausmodell, das durch wiederholte Hypoxie die Schäden von Sauerstoffmangel durch extreme Frühgeburt simuliert, zeigte:201

  • Hyperaktivität und Impulsivität als Reaktion auf eine verzögerte Belohnung
  • kene Hyperaktivität in unbekannter Umgebung
  • keine Unaufmerksamkeit
  • signifikanter spezifischer Verlust dopaminerger Neuronen (nur) im rechten VTA

1.14. Pränatale / Neonatale Ethanol-Maus

Alkoholkonsum der Mutter in der Schwangerschaft kann beim Nachwuchs eine fetale Alkoholspektrumsstörung (FASD) auslösen, die mit erhöhten ADHS-Symptomen einhergeht.
Mehr hierzu unter *Pränatale Stressoren als ADHS-Umwelt-Ursachen *im Kapitel Entstehung (von ADHS).

Die ersten zwei Lebenswochen von Nagetieren entsprechen zumindest teilweise der pränatalen Entwicklung des Menschen im dritten Schwangerschaftstrimester, weshalb eine neonatale Ethanolxposition bei Nagetieren einer pränatalen Ethanolexposition beim Nenschen entspricht.202

Ratten, die vorgeburtlich oder in den ersten Lebenstagen Ethanol ausgesetzt waren, zeigen ADHS-Symptome:

  • Hyperaktivität203
    • bei Alkoholexposition an Tag 1 bis 7204
      • erhöht durch Methylphenidat205
      • erhöht durch Amphetamin nur bei Männchen206
  • Impulsivität203
  • Aufmerksamkeitsdefizite203
    • im 5-CSRTT14
  • Lernprobleme
    • im visuospatialen Bereich im Morris-Wasserlabyrinth207208
    • Defizite bei der Hemmung von zuvor erlernten Reaktionen209
  • Arbeitsgedächtnisprobleme
    • im Radialarm-Labyrinth210
    • bei der spontanen Abwechslung im T-Labyrinth211

Mäuse wie Ratten, die vorgeburtlich oder in den ersten Lebenstagen Ethanol ausgesetzt wurden, zeigten

  • Veränderungen im Dopaminsystem212
    die jedoch insgesamt uneinheitlich sind und möglicherweise vom untersuchten Rattenstamm abhängen

    • Dopaminspiegel und Dopaminumsatz
      • unverändert213
      • alle Dopaminwerte geschlechtsspezifisch unterschiedlich213
      • Dopamin verringert in Striatum und Hypothalamus,214215 im gesamten übrigen Gehirn unverändert
    • Tyrosinhydroxylase erhöht14
    • DAT im Striatum verringert203
    • DRD1
      • Herunterregulierung von DRD1-Rezeptoren in Kortex und Hippocampus216217
      • vorübergehender Anstieg der DRD1-, aber nicht der DRD2-Rezeptorbindung213
    • DRD2
      • verringerte Dopamin-D2-Rezeptor-Expression im Striatum nebst anderen Veränderungen218
      • DRD2 unverändert217
    • veränderte Dopaminmodulation der der GABAergen Übertragung in basolateralen Amygdala-Pyramidalneuronen während der Periadoleszenz202
    • DRD1-vermittelte Potenzierung spontaner inhibitorischer postsynaptischer Ströme (IPSCs) signifikant abgeschwächt202
      • verbunden mit kompensatorischer Abnahme der DRD3-vermittelten Unterdrückung von Miniatur-IPSCs202
      • diese Effekte waren nicht auf veränderte DRD1- oder DRD3-Spiegel zurückzuführen202
      • signifikant niedrigere Spiegel des Dopamin-Vorläufers L-3,4-Dihydroxyphenylalanin in der BLA202
      • unveränderte Dopamin-Spiegel in der BLA202
        • wahrscheinlich eine Folge des verringerten Dopamin-Abbaus202
  • verringerte Reaktion auf Futterbelohnung219

  • verstärkte Wirkung von Amphetamin219

  • Noradrenalin

    • im gesamten Gehirn signifikant verringert214
    • NET im PFC erhöht203
  • erhöhte neuronale Apoptose in Kortex und Hippocampus216

  • verringertes periadoleszentes Wachstum213

  • angstähnliches Verhalten nicht verändert202

  • keine erhöhte Stereotypie220

1.15. DAT T356M-Maus (ASS-Mausmodell)

Der bei ASS auftretenden DAT-Polymorphismus (DAT T356M) scheint bei unveränderter DAT-Anzahl einen dauerhaften Dopamin-Efflux zu verursachen, ohne dass die Fähigkeit der präsynaptischen dopaminergen Terminals zur phasischen Freisetzung von gespeichertem Dopamin aus Vesikeln beeinträchtigt wäre. Mäuse, die homozygot für diese Mutation sind, zeigten eine beeinträchtigte striatale Dopamin-Neurotransmission und veränderte Dopamin-abhängige Verhaltensweisen, die einigen ASS-Verhaltensphänotypen entsprechen (Hyperaktivität, repetitives Verhalten, soziale Defizite). Eine DAT-Blockade beendete die Hyperaktivität. Die verringerte DAT-vermittelte Wiederaufnahme von freigesetztem DA aus dem Extrazellulärraum scheint zu einer D2R-Desensibilisierung, einer verringerten Dopamin-Synthese als Folge erhöhter synaptischer Dopamin-Spiegel und schließlich zu einem verringerten Gesamtgehalt an DA im Gewebe zu führen.221

2. Tiermodelle mit erhöhtem phasischem Dopamin

Mit erhöhtem phasischem Dopamin meinen wir die phasische Dopaminausschüttung im Striatum.

2.1. LPHN3-Knockout-Ratte/Maus (ADGRL3-KO-Maus)

Dopamin phasisch und extrezellulär erhöht.

Latrophilin-3 (LPHN3; ADGRL3), ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, gehört zur Unterfamilie der Adhäsionsrezeptoren. LPHN3 reguliert die synaptischen Funktion und dient der Aufrechterhaltung in Gehirnregionen, die die Bewegungsaktivität, die Aufmerksamkeit und das Orts- und Weggedächtnis vermitteln

LPHN3 / ADGRL3 ist ein Kandidatengen für ADHS.222223224225
LPHN3 bindet an Gαi1, Gαi2, Gαs, Gαq und Gα13. Insbesondere Genvarianten, die eine gestörte Gα13-Bindung bewirken, scheinen bei ADHS relevant zu sein.226

LPHN3-KO-Mäuse/Ratten zeigen:

  • kein erhöhtes Angstverhalten225
    • aber keine Gewöhnung an das offene Feld225
  • stark verringertes mütterliches Pflegeverhalten (weniger als die Hälfte)225
  • Hyperaktivität225
    • in unbekannter Umgebung
    • auch in bekannter Umgebung (anders als die meisten ADHS-Tiermodelle)14
    • keine Verringerung der Hyperaktivität durch Amphetamine227
  • erhöhte (Handlungs-)Impulsivität225224
    • im kontinuierlichen Leistungstest (CPT)
    • Probleme bei der differentiellen Verstärkung von niedrigen Reaktionsraten auf kontingente Verstärkung
    • keine Wahlimpulsivität (keine Bevorzugung sofortiger kleiner gegenüber verzögerter größerer Belohnung)30
  • Aufmerksamkeitsprobleme228
  • verminderte Fähigkeit, zwischen neuen und bekannten Objekten zu unterscheiden225
  • Lern- und Gedächtnisdefizite229
  • Beeinträchtigung des visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnisses228
  • erhöhte Kontaktfreudigkeit bei zugleich beeinträchtigtem sozialen Gedächtnis225
  • Abwesenheit von Aggression im Einwohner-Eindringling-Paradigma225
  • verringerte Motivation zur Nahrungsaufnahme im kontinuierlichen Leistungstest (CPT)
  • erhöhte Reaktivität auf einen akustischen Schreckreiz
  • kognitive Defizite bei Tests des egozentrischen Lernens und Gedächtnisses im Cincinnati-Wasserlabyrinth
    • Hinweis auf Probleme mit striatalem Dopamin230231232
  • Defizite beim allozentrischen (räumlichen) Lernen und Gedächtnis im Morris-Wasserlabyrinth
    • Hinweis auf glutamaterge Probleme224
  • kognitive Flexibilität beeinträchtigt224
  • Arbeitsgedächtnisprobleme
    • Defizite bei verzögerter räumliche Veränderung228
    • eine andere Studie fand keine Arbeitsgedächtnisprobleme233

Unveränderte Spiegel (nach HPLC) von:234

  • Dopamin / Dopaminmetaboliten (?)
    • eine andere Studie fand Dopamin im dorsalen Striatum erhöht235
  • Noradrenalin / Noradrenalinmetaboliten
  • Serotonin / Serotoninmetaboliten (?)
    • in den Hirnregionen, in denen LPHN3 am häufigsten exprimiert wird:
      • Hippocampus
      • PFC
    • eine andere Studie fand Serotonin im dorsalen Striatum erhöht235

Erhöhte Dopaminausschüttung und Dopaminwiederaufnahme im Striatum:229

  • Tyrosinhydroxylase erhöht
  • DAT erhöht
  • DRD1-Expression verringert
    • möglicherweise Downregulaton aufgrund von zu hoher Dopaminsynthese
  • DARPP-32 reduziert
    • könnte Reaktion auf DRD1-Reduktion sein
  • Dopamin im Striatum erhöht235 in vitro:236
    • extrazellulär
    • Freisetzung
    • Wiederaufnahme
  • höhere DA-Freisetzung bei verringerter Dauer im Vergleich zu Wildtyp-Ratten229
    Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine erhöhte Synthese und Freisetzung von Dopamin zu einem synaptischen Overflow führt, der die bei Lphn3-KO-Ratten beobachtete Hyperaktivität erklären könnte.14

Starke Veränderung der Genexpression:225

  • PFC: 180 Gene mit signifikant veränderter Expression
    • 115 (63,9 %) hochreguliert, einige davon mehr als doppelt so aktiv, z.B.
      • Interleukin 31 (Il31)
      • Stärkebindungsdomäne 1 (Stbd1)
    • 65 Gene herunterreguliert
      • 22 davon um mindestens 50 %.
      • DAT-Gen im PFC am stärksten herunterreguliert
        • DAT ist im PFC allerdings kaum an Dopaminabbau beteiligt
  • Hippocampus: 36 Gene mit signifikant veränderter Expression
    • 23 Gene (63,9 %) hochreguliert
    • nur 2 Gene um mindestens das doppelte, hier ebenfalls Stbd1
  • erhöhte mRNA-Expression von:235
    • Slc6a4
    • 5-HT2a
    • DAT1
    • DRD4
    • Ncam
    • Nurr1
    • Tyrosinhydroxylase

ADGRL3.1-Null-Zebrafischlarven (ADGRL3.1-/-) zeigen einen robusten hyperaktiven Phänotyp:237
Die Hyperaktivität kann durch drei nicht-stimulierende ADHS-Medikamente behoben werden, die jedoch alle den Schlaf erheblich beeinträchtigten.
Vier weitere Verbindungen zeigten eine vergleichbare Wirkung wie Atomoxetin:

  • Aceclofenac
  • Amlodipin
  • Doxazosin
  • Moxonidin
    • Moxonidin hat eine hohe Affinität für Imidazolin-1-Rezeptoren
    • der selektive Imidazolin-1-Agonist LNP599 zeigte eine vergleichbare Wirkung wie andere nicht-stimulierende ADHS-Wirkstoffe
    • Clonidin adressiert offenbar nicht-selektiv den Imidazolin-1-Rezeptor

2.2. P35-KO-Maus

Mäuse, die das P35-Protein nicht herstellen können (P35-KO-Maus) zeigen spontane Hyperaktivität, die durch MPH und AMP verringert werden kann.238 Sie haben einen erhöhten Dopaminspiegel bei verringertem Dopaminumsatz und gleichzeitig eine verringerte CDK5-Aktivität. Die Anzahl der DAT im Striatum und damit die Dopaminwiederaufnahme ist verringert.239
In-vitro bewirkte eine Hemmung der Cdk5-Aktivität in N2a-Zellen eine signifikante Zunahme der konstitutiven DAT-Endozytose mit einer gleichzeitigen Zunahme der DAT-Lokalisierung in Recycling-Endosomen. 239

2.3. FOXP2wt/ko-Mäuse

Heterozygote Foxp2wt/ko-Mäuse weisen intermediäre Mengen an Foxp2-Protein auf und können daher zur Bewertung der Folgen einer reduzierten Foxp2-Expression verwendet werden:240

  • erhöhte Dopaminspiegel in
    • Nucleus accumbens
    • Frontaler Cortex
    • Cerebellum
    • Putamen caudatus
    • Globus pallidus
  • leicht erhöhtes Erkundungsverhalten
  • verringerte Dendritenlänge und verringerte synaptische Plastizität von Mittelgroßen dornentragenden Projektionsneuronen (medium spiny neurons, MSN) im Striatum

Da FOXP2 nicht in dopaminergen Zellen exprimiert wird, handelt es sich um einen indirekten Effekt auf den Dopaminspiegel.

2.4. Schwangerschaftsstress-Nachkommen-Maus

Stress in Phasen, in denen sich Gehirnsysteme besonders stark entwickeln, macht diese für fehlentwicklungen anfällig, Stress der Mutter wöhrend der Schwangerschaft beeinträchtigt die Entwicklung der Nachkommen. Dies ist am Modell von Mäusen, deren Mütter in der Schwangerschaft Immobilisationsstress ausgesetzt wurden, reproduzierbar.241 Als Stressprotokoll wird z.B: angewendet, trächtige Ratten ab dem 11. Tag der Trächtigkeit bis zur Geburt im Alter von 21-22 Tagen dreimal täglich für 45 Minuten unter hellem Licht in einem transparenten Plexiglaszylinder zu immobilisieren.
Die Nachkommen zeigen im Erwachsenenalter Veränderungen des Verhaltens, der HPA-Achse und des Dopaminsystems, die denjenigen bei ADHS ähneln.
Hohe mütterliche Kortikosteronspiegel könnten zu den beschriebenen Langzeiteffekten bei den Nachkommen beitragen, zusätzlich zu einer möglichen internen Vakonstriktion, die die Blutversorgung der Plazenta beeinträchtigen würde.241

2.4.1. Verhaltensveränderungen

2.4.1.1. Hyperaktivtät oder Hypoaktivität
  • Hypoaktivität
    • Zunahme der Unbeweglichkeit auf akute Fußschocks bei Weibchen242
    • Hypoaktivität in neuer Umgebung bei Weibchen242
  • Hyperaktivität243244245
    • eine größere Bewegungsdistanz243
    • verringerte Aktivität durch Dopaminantagonisten243
2.4.1.2. Impulsivität

Nachkommen von Rattenmüttern, denen während der Schwangerschaft Corticosteron gespritzt wurde, zeigten erhöhte Impulsivität.244

2.4.1.3. Aufmerksamkeitsprobleme

Nachkommen von Rattenmüttern, denen während der Schwangerschaft Corticosteron gespritzt wurde, zeigten Aufmerksamkeitsprobleme.244

2.4.1.4. Gedächtnisprobleme
  • Gedächtnisprobleme im Alter bei von Hippocampus abhängigen Aufgaben (Männchen und Weibchen)246
  • Gedächtnisleistung verbessert bei Weibchen im Erwachsenenalter246
  • verringerte Hippocampus-Plastizität bei Männchen246
  • erhöhte Hippocampus-Plastizität bei Weibchen246
2.4.1.5. Lernprobleme
  • Lernbeeinträchtigungen bei alten Tieren247248
2.4.1.6. Stressreaktionen verändert

Stressbewältigung bei Weibchen verändert.242
Gewöhnung an Neues beeinträchtigt.243

2.4.1.7. Schlafstörungen

Schlafstörungen bei Männchen.246
HPA-Reaktion (siehe unten) ging meist mit veränderten zirkadianen Rhythmus der Corticosteron-Ausschüttung einher.246

2.4.1.8. Angst / Risikoverhalten
  • verringerte Angstsymptome, gemessen durch erhöhte Gesamtzeit im Elevated-Plus-Labyrinth-Test244243
  • verringerte Vermeidung eines “aversiven” Kontextes bei Weibchen.242
  • erhöhtes Risikoverhalten245
  • anders: hohe Angstwerte (Erwachsene; Weibchen ggf. etwas geringer als Männchen).246249
2.4.1.9. Depression

Depressionsähnliches Verhalten (erwachsene Männchen und Weibchen).246250
Durch Imipramin behebbar.251

2.4.1.10. Suchtrisiko erhöht

Erhöhtes Risiko von Drogenmissbrauch korrelierend zur Hyperaktivität der HPA-Achse bei erwachsenen Ratten.252253254255

2.4.2. Neurophysiologische Veränderungen

2.4.2.1. Dopaminsystem verändert
  • funktioneller hyperdopaminerger Zustand243
  • reduzierte DAT-Expression243
  • erhöhter DA-Umsatz im Striatum243
  • eine veränderte Reaktion auf DA-Rezeptor- und DA-Transporter (DAT)-Blocker243
  • Expression von DA-Rezeptoren und striatalen DA-regulierten Neuropeptidgenen verändert243
    • D2-Rezeptorbindung im Nucleus accumbens signifikant erhöht (+24%)254
    • D3-Rezeptorbindung signifikant verringert in Shell (-16%) und Kern (-26%) des Nucleus accumbens254
    • D1-Rezeptorbindung im Striatum oder im Nucleus accumbens unverändert254
  • schwere Anomalien in der neuronalen Entwicklung und der Gehirnmorphologie256257
  • erhöhte DRD2-Dopaminrezeptoren256257
    • führt zu verringerter Dopamin-Freisetzung im PFC nach Amphetamin-Stimulation
  • Nurr1-Expression im VTA erhöht, in Substantia nigra unverändert256257
    • Anstieg an den postnatalen Tagen 7, 28 und 60
    • möglicherweise ein kompensatorischer Mechanismus, um der auf pränatalen Stress folgenden Dopaminspiegelverringerung entgegenzuwirken
    • Nurr1 ist
      • ein spezifischer dopaminerger Transkriptionsfaktor
      • ubiquitäre Verteilung in der Großhirnrinde, dem Hippocampus, dem Thalamus, der Amygdala und dem Mittelhirn
      • wird in kritischen Momenten der Differenzierung von DA-Neuronen exprimiert
      • reguliert mehrere Proteine, die für die Dopaminsynthese und -regulation erforderlich sind
  • Pitx3-Expression im VTA erst verringert, dann erhöht, in Substantia nigra unverändert256257
    • Rückgang an postnatalem Tag 28 und Anstieg an postnatalem Tag 60
    • möglicherweise ein kompensatorischer Mechanismus, um der auf pränatalen Stress folgenden Dopaminspiegelverringerung entgegenzuwirken
    • Pitx3 ist
      • ein spezifischer dopaminerger Transkriptionsfaktor
      • tritt in mesenzephalen DA-Neuronen von Substantia nigra und VTA auf
      • wird in kritischen Momenten der Differenzierung von DA-Neuronen exprimiert
      • ist speziell an der terminalen Differenzierung und Aufrechterhaltung von Dopamin-Neuronen beteiligt
  • Tyrosinhydroxylase verändert256257
    • Rückgang an postnatalem Tag 7, nicht mehr verändert bei postnatalem Tag 28 und 60
    • Normalisierung möglicherweise eine Folge des Anstiegs von Nurr1 und Pitx3
2.4.2.2. HPA-Achse dauerhaft verändert

Stressreaktionen auf akuten Stress waren durch Modifikationen der HPA-Achse verändert.

  • Langanhaltend erhöhtes Plasmakortikosteron258259
    • konnte durch Adoption durch eine andere Mutter (gleichermaßen durch eine gestresste oder eine ungestresste) aufgehoben werden260
  • negatives Feedback der HPA-Achse erhöht bei Weibchen 261
  • dauerhaft abgeschwächte Corticosteron-Stressreaktion bei Weibchen auf unausweichliche Stromschläge als akuten Stressor246
  • HPA-Achsen-Reaktivität verändert
    • erhöht262
    • abgeschwächt bei Männchen auf Alkohol als akuten Stressor246263
      • dies könnte die erhöhte Alkohol-Suchtanfälligkeit erklären
  • lang anhaltende Hyperaktivierung der HPA-Reaktion bei Männchen bei Säuglingen, jungen, erwachsenen und alten Tieren246
  • HPA-Reaktion ging meist mit veränderten zirkadianen Rhythmus der Corticosteron-Ausschüttung einher246
  • verringerte Mineralocorticoid- und Glucocorticoid-Rezeptor-Spiegel im Hippocampus im Jugend- und Erwachsenenalter 262263260262
  • altersbedingte Dysfunktionen der HPA-Achse verstärkt241
  • Periode der Hyporesponsivität der HPA-Achse bei Neugeborenen aufgehoben262
  • zirkulierenden Glukokortikoidspiegel im mittleren Alter ähnlich hoch wie bei alten, nicht gestressten Tieren247
  • entzündungserhöhende Auswirkungen auf das Immunsystem bei Erwachsenen264
  • verlängerter Anstieg der Plasma-Glukokortikoid-Spiegel bei Männchen auf akuten Immobilisationsstress = negative Glukokortikoid-Rückkopplung265
    • bei pränatalem Stress der Mutter in der 3. (nicht aber in der 2.) Schwangefschaftswoche
  • erhöhte Motorik auf Amphetamin bei Männchen am 56. postnatalen Tag, nicht jedoch am 35. postnatalen Tag265
    • bei pränatalem Stress der Mutter in der 3. (nicht aber in der 2.) Schwangefschaftswoche
  • verringerte Präpulshemmung der akustischen Schreckreaktion bei erwachsenen Männchen265
  • auditives sensorisches Gating gestört, gemessen an der N40-Reaktion bei erwachsenen Männchen265
2.4.2.3. Serotoninsystem verändert
  • 5-HT2-Rezeptoren erhöht266
  • 5HT1A-mRNA-Expression im PFC erhöht251
2.4.2.4. Acetylcholin
  • Acetylcholinfreisetzung im Hippocampus nach leichtem Stress erhöht267

3. Tiermodelle mit unbekanntem Einfluss auf die phasische Dopaminfeuerung

Bei den nachfolgenden Tiermodellen konnten wir noch nicht feststellen, ob die phasische Dopaminfeuerung im Striatum erhöht oder verringert ist.

3.1. D2-Autorezeptor-KO-Maus (autoDRD2KO-Mäuse)

D2-Rezeptoren treten postsynaptisch als Heterorezeptoren an Nicht-Dopamin-Neuronen sowie präsynaptisch an den Endigungen von Dopamin-Neuronen als Autorezeptoren auf.
Bei D2-Autorezeptor-KO-Mäusen (autoDrd2KO-Mäuse) wird nur der auf den Dopaminneuronen sitzende D2-Autorezeptor stillgelegt, während der postsynaptische Heterorezeptor unbeeinträchtigt bleibt.
autoDRD2KO-Mäuse zeigen:

  • Hyperaktivität im freien Feld und auf Kokain, aber nicht in gewohnter Umgebung268
  • erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Kokain269270
  • eine erhöhte Dopamin-Synthese und -Freisetzung269
  • erhöhte Motivation für Nahrungs-Belohnung269

Studien an autoDRD2KO-Mäusen zeigten, dass nicht nur D2-Autorezeptoren, sondern auch D2-Heterorezeptoren an der Dopamin-Regulation beteiligt sind. Dieser D2-Heterorezeptor-vermittelte Mechanismus ist im dorsalen Striatum effizienter als im Nucleus accumbens. D2R-Signale scheinen somit mesolimbische und nigrostriatal vermittelte Funktionen unterschiedlich zu regulieren.268

D2-Null-Mäuse (D2-/-) zeigten271

  • normale extrazelluläre DA-Spiegel
  • verringerte DA-Aufnahme
  • ungehemmte DA-Freisetzung272
  • unveränderte Hemmung der Dopaminfreisetzung durch Aktivierung von GABA-B-Rezeptoren273

3.2. 39,XY*O–Maus (DHEA-Mangel)

39,XY*O-Mäuse können genetisch bedingt keine Steroidsulfatase (STS) bilden. STS baut unter anderem das Steroid DHEA ab.

39,XY*O-Mäuse zeigten im Vergleich zu 40,XY-Mäusen:274

  • erhöhte Reaktivität auf eine neue Umgebung
  • Hyperaktivität in der aktiven Phase
  • erhöhter Wasserkonsum (nicht aber Futter)
  • erhöhte emotionale Reaktivität
  • keinen Unterschied in der sozialen Dominanz
  • signifikant niedrigere DHEA-Serumspiegel
  • gleichwertige Corticosteronspiegel

Das STS-Gen ist ein Genkandidat für ADHS.

3.3. GIT1-KO-Maus

Die G-protein coupled receptor kinase 1 knockout Maus (GIT1-KO) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von ADHS.89
Die GIT1 KO-Maus zeigt als ADHS-Symptome:275

  • Hyperaktivität
    • behebbar durch Amphetamin und Methylphenidat
  • Lernstörungen
  • Gedächtnisverlust

GIT1 reguliert Dopaminrezeptoren. Eine Überexpression von GIT1 stört die Internalisierung zahlreicher G-Protein-gekoppelter Rezeptoren, u.a. Dopaminrezeptoren.276 Letzteres deutet auf ein Modell der verringerten Dopaminwirkung hin.

3.4. ATXN7 Overexpressed-Maus

Die ATXN7 Overexpressed-Mäuse (ATXN7-OE) zeigen

  • Hyperaktivität
  • Impulsivität
  • keine Unaufmerksamkeit

Dires entspricht dem ADHS-HI-Subtyp.
Das Ataxin-7-Gen (ATXN7) korreliert mit Hyperaktivität. ATXN7-OE Mäuse haben eine Überexpression des Atxn7-Gens und -Proteins im PFC und Striatum. Atomoxetin (3 mg / kg, intraperitoneal) verringert das ADHS-HI-ähnliche Verhalten und die ATXN7-Genexpression in der PFC und Striatum.277

3.5. Grin1-Maus

Grin1-Mäuse sind ein heterozygoter Mutantenstamm. Grin1 (Glutamate [NMDA] receptor subunit zeta-1) codiert ein Protein, das zur Funktion von NMDA-Rezeptoren erforderlich ist. Grin2B könnte mit ADHS assoziiert sein. Grin1-Mäuse zeigen:

  • Hyperaktivität278
  • Novelty seeking278
  • verringerte soziale Interaktion278
  • Ängstlichkeit279

Die Aufmerksamkeitsfähigkeiten von Grun1-Mäusen wurden noch nicht untersucht.278

Hyperaktivität verbesserte sich durch hochdosiertes Methylphenidat. Während bei Kontrollmäusen c-FOS im prälimbischen Kortex und Striatum sehr niedrig war und durch MPH anstieg, war c-FOS bei GRIN1Rgsc174 ⁄ + Mäusen im prälimbischen Kortex hoch und wurde durch MPH (in sehr hoher Dosierung) reduziert. Grin1Rgsc174 ⁄ + Mäuse zeigten weiter im Nucleus accumbens eine erhöhte Phosphorylierung des Proteins ERK2, die sich auch nach einer sehr extrem MPH-Dosis (30 mg/ kg) kaum veränderte. Die Autoren schlossen daraus, dass den Verhaltenssymptomen der GRUN1-Maus eine NMDA-Rezeptor-Dysfunktion in den betreffenden Gehirnregionen zugrunde liege, und dass die Wirkung von MPH bei der GRIN1-Maus nicht spezifisch über den DAT sondern über andere Rezeptoren oder Einflüsse vermittelt werde, da der DAT bereits bei wesentlich niedrigeren Dosen Wirkung hätte zeigen müssen.279 Die Autoren weisen weiterhin auf die ebenfalls veränderte glutamaterge Neurotransmission bei SHR hin. SHR reagieren in Bezug auf Hyperaktivität gar nicht auf MPH, sprechen jedoch auf AMP an (siehe dort).

3.6. AGCYAP1-KO-Maus

Das Adcyap1-Gen kodiert das in der Hypophyse generierte Neuropeptid Adenylate Cyclase Activating Polypeptide 1. Mäuse, denen das ADXAP1-Gen fehlt (Adcyap1(-/-)), zeigen ein erhöhtes Novelty seeking und Hyperaktivität. Eine Studie fand bei ihnen sensorisch-motorische Gating-Defizite in Form von Defiziten der Präpulshemmung (PPI). Amphetamin konnte die PPI und die Hyperaktivität normalisieren. Dies erfolgte via Serotonin 1A (5-HT(1A))-Rezeptor-Signalisierung. Wildtyp-Mäuse entwickelten auf den 5-HT(1A)-Agonisten 8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin ebenfalls Hyperaktivitöt, die ebenso durch AMP behoben werden konnte. Bei mit AMP behandelten AGCYAP1-KO-Mäusen fanden sich zudem erhöhte c-Fos-positive Neuronen im PFC, was auf eine erhöhte hemmende Kontrolle durch präfrontale Neuronen hindeutet.146

3.7. FOXP2HUM-Mäuse

Eine Substitution von zwei Aminosäuren (T303N, N325S) im Transkriptionsfaktor FOXP2 bei Mäusen zeigte bei diesen:240

  • verringerte Dopaminspiegel in
    • Nucleus accumbens
    • Frontaler Cortex
    • Cerebellum
    • Putamen caudatus
    • Globus pallidus
  • Glutamat, GABA, Serotonin unverändert
  • erhöhte Dendritenlänge und erhöhte synaptische Plastizität von Mittelgroßen dornentragenden Projektionsneuronen (medium spiny neurons, MSN) im Striatum
  • qualitativ unterschiedliche Ultraschallvokalisationen
  • vermindertes Erkundungsverhalten
  • höhere Vorsicht / Ängstlichkeit (blieben näher an der Wand des Testfelds)
  • lebens- und fortpflanzungsfähig
    • im Gegensatz zu FOXP2-KO-Mäusen

Da FOXP2 nicht in dopaminergen Zellen exprimiert wird, handelt es sich um einen indirekten Effekt auf den Dopaminspiegel.

3.8. ICR-Mäuse

ICR-Mäuse sind motorisch aktiver als C57BL/6J- oder CBA/N-Mäuse.
ICR-Mäuse zeigten einen erhöhten Spiegel von L-Tyrosin, einem Dopamin-Vorstoff und verringerte Dopaminspiegel in Striatum und Cerebellum. Eine Gabe von L-Dopa verbesserte die Hyperaktivität bei ICR-Mäusen und erhöhte den Dopaminspiegel in Cerebellum, Hippocampus, Striatum und PFC. Eine Gabe von BH4 erhöhte die Dopaminspiegel im Cerebellum und Hippocampus, veränderte das Verhalten dagegen nicht. BH4 beeinflusste den Serotoninspiegel nicht.280

3.9. Neurokinin-1 Receptor Knockout Mouse

Die Neurokinin-1 Receptor Knockout Mouse ist ein weiteres Nagetiermodell für ADHS.281

3.10. Guanylylcyclase-C-KO-Maus (GC-C-KO-Maus)

Guanylyl-Cyclase-C (GC-C) ist ein Membranrezeptor und findet sich zusammen mit Tyrosinhydroxylase in der VTA und der Substantia nigra pars compacta. GC-C kann die Dopamin-Signalgebung modulieren. Die Aktivierung von GC-C durch GC-C-Liganden, wie Guanylin oder Uroguanylin, potenziert die durch Glutamat- und Acetylcholinrezeptoren vermittelten Erregungsreaktionen über die Aktivität der Guanosin-3’,5’-monophosphat-abhängigen Proteinkinase (PKG), was sichauf dopaminerge Zellen auswirkt.

GC-C-KO-Mäuse zeigen:

  • Hyperaktivität (?)
    • in bekannten und neuen Umgebungen282
    • wird aufgehoben durch
      • systemische AMP-Injektion282
      • GMP-abhängigen Proteinkinase-Agonisten-Infusioen ins VTA282
    • Eine andere Studie fand keine Hyperaktivität283
  • Aufmerksamkeitsdefizit im Go/No-Go-Test.282
    • wird aufgehoben durch
      • systemische AMP-Injektion282
      • GMP-abhängigen Proteinkinase-Agonisten-Infusioen ins VTA282
  • ausgedehnte Untersuchung neuer Gerüche282
  • Erkennung neuer Objekte beeinträchtigt283
  • taktiler Schreck verringert283
  • akustischer Schreck unverändert283
  • erhöhte Latenz bei Trainingsversuchen im Morris-Wasserlabyrinth nur bei Weibchen283
    • nicht bei räumlichen Lernversuchen mit versteckter Plattform

3.11. GAT1-KO-Maus

Tonisches GABA hemmt via GABA-A und GABA-B-Rezeptoren die Dopaminausschüttung im Striatum (der Maus). An den Dopamin-Axonen sind nur wenige GABA-ergen Synapsen vorhanden. Daher wird die tonische Hemmung der Dopamin-Freisetzung durch striatales GABA vermutlich durch extrasynaptische Wirkungen des extrazellulären GABA auf Rezeptoren vermittelt, die sich vermutlich auf Dopamin-Axonen befinden. GABA zeigt mithin extrasynaptische Wirkungen an anderen Neuronen.
Der Gamma-Aminobuttersäure-Transporter Subtyp 1 und Subtyp 3 nimmt GABA wieder auf. Sind GAT1 oder GAT3 verringert oder ausgeschaltet, erhöht dies das extrazelluläre GABA und verringert damit die Dopaminausschüttung im dorsalen Striatium, nicht aber im Nucleus accumbens.284285

Die zwei Isoformen des GAT im Striatum sind:

  • GAT-1 (Slc6a1)
    • in Axonen der GABA-ergen Neuronen häufig
    • in striatalen Astrozyten
    • in DA-Mittelhirn-Neuronen
    • auf striatalen DA-Axonen
  • GAT-3 (Slc6a11)
    • mäßig exprimiert
    • besonders auf (striatalen) Astrozyten vorkommend
      • Dysregulation von GAT-3 auf striatalen Astrozyten bewirkt tiefgreifende Veränderung der SPN-Aktivität und des striatal gesteuerten Verhaltens durch verringertes extralelluläres Dopamin286
    • in DA-Mittelhirn-Neuronen
    • auf striatalen DA-Axonen

(GAT1)-KO Mäuse (GAT-1-/- Mäuse) zeigen typische ADHS-Symptome:287288

  • Hyperaktivität
    • AMP und MPH reduzieren diese
  • motoriosche Probleme
    • Ataxie, gekennzeichnet durch Mängel in der motorischen Koordination und Gleichgewichtsfähigkeit
  • Aufmerksamkeitsprobleme
    • Beeinträchtigung der Aufmerksamkeitsfokussierung in einem “incentive runway test”
  • Impulsivität bei einem Anreiztest zur passiven Vermeidung
  • Gedächtnisprobleme
    • Defizite im räumlichen Referenzgedächtnis

3.12. TR-beta 1 transgene Maus

Trägt ein mutiertes menschliches Thyroid Rezeptor TRb 1-Gen.

TRbeta-transgene Mäuse289

  • sind bis auf einen kurzen Zeitraum während der postnatalen Entwicklung euthyreotisch (= normale Schilddrüsenhormonwerte von Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4)).
  • zeigen bis ins Erwachsenenalter
    • Veränderungen im dopaminergen System (erhöhter Dopaminumsatz)
    • ADHS-Symptome
    • paradoxe Reaktion auf MPH

Wie die überwiegende Mehrheit der Kinder mit ADHS zeigen die TRbeta-transgenen Mäuse also ADHS-Symptome ohne messbare Schilddrüsenanomalien. Möglicherweise bewirken bereits vorübergehende Störungen der entwicklungsbedingten Schilddrüsenhomöostase lang anhaltende verhaltensbezogene und kognitive Folgen, einschließlich der Entstehung des gesamten Spektrums der ADHS-Symptome.

Symptome:

  • Hyperaktivität
  • Impulsivität
  • Unaufmerksamkeit
  • Alle Symptome
    • werden durch durch Methylphenidat reduziert
    • sind wie bei ADHS dynamisch und reagieren empfindlich auf veränderte Umweltbedingungen, Stress und Verstärkung

3.13. FEZ1-KO-Maus

Das Fez1-Gen (Fasciculation and elongation protein zeta-1) wird spezifisch im Nervensystem exprimiert wird und wirkt an der Neuroentwicklung mit.
FEZ1-Knockout-Mäuse zeigen:290

  • Hyperaktivität291
  • Impulsivität
  • Tyrosinhydroxilase-Expression in Mittelhirn und Hirnstamm verringert
  • Dopamin- und Noradrenalinspiegel sowie deren Metaboliten in Nucleus accumbens und PFC verringert
  • MPH und Guanfacin bewirkten
    • Hyperaktivität wie Impulsivität verbessert
    • Dopamin- und Noradrenalinspiegel in Nucleus accumbens und PFC wiederhergestellt
    • Tyrosinhydroxilase-Expression erhöht

Das FEZ1-Gen wird spezifisch im Nervensystem exprimiert und dies am stärksten während der Neuroentwicklung [21]. FEZ1 ist an verschiedenen Prozessen der Neuroentwicklung beteiligt, wie:290

  • Neuritenverlängerung
  • dendritischen Arborisierung
  • axonalem Transport
  • neuronaler Migration

3.14. STA3GAL5(-/-) - Maus

St3gal5-/- Mäuse. Im Gegensatz zu B4galnt1-/- Mäusen bilden sich bei diesen Mutanten die klinischen Anomalien nur teilweise zurück, was auf die kompensatorische Synthese der Ganglioside der 0-Reihe GD1α und GM1b zurückzuführen sein könnte. Allerdings fehlen den
St3gal5-/- Mäusen fehlen die wichtigsten ZNS-Ganglioside GM3, GM1, GD1a, GD3, GT1b und GQ1b
St3gal5-/- Mäuse zeigen:292

  • motorische Hyperaktivität
  • Impulsivität
  • Unaufmerksamkeit293
  • erhöhte Insulinsensitivität294
  • autistische Verhaltensweisen295
    • konditionierte Geschmacksaversion in einer hemmenden Lernaufgabe beeinträchtigt
    • angstähnliches Verhalten im Freiland
    • motorische Defizite (mäßig)
    • abnorme soziale Interaktionen
    • exzessives Pflege- und Aufzuchtverhalten
  • Thrombozytenaktivierung und neuronale Schädigung nach einem Hirntrauma
  • Proteolipidprotein-1 (Plp1) Gen- und Proteinexpression verringert295
  • proinflammatorische Zytokin-Expression erhöht295
    • Interleukin1β ist hochreguliert
  • Lipopolysaccharide induzieren geschlechtsabhängige Anomalien in der Entzündungsreaktion und im Sozialverhalten295
  • Anzeichen von Hypomyelinisierung295

Die STA3GAL5-KO-Maus ist eine milde Form Abbildung des STA3GAL5-Aufalls.296 Schwerere Formen gehen mit Entwicklungsstörung, schweren Hör-, Seh-, motorischen und kognitiven Beeinträchtigungen sowie Störungen der Atmungskette einher. Mehr hierzu unter STA3GAL5 im Beitrag Genkandidaten ohne plausiblen Wirkweg in Bezug auf ADHS

St3gal5-/-/B4galnt1-/- Mäusen mit doppeltem Knockout fehlt jegliches Gangliosid-Derivat von LacCer.
Sie entwickeln bald nach der Geburt eine schwere Neurodegeneration mit gestörten Axon-Glia-Interaktionen, Schwäche der hinteren Gliedmaßen, Ataxie, Tremor und verstärkte Entzündungsreaktionen. Sie sterben vor dem Alter von zwei Monaten.297

3.15. PACAP(-/-) - Maus

Mäusen mit Hypophysen-Adenylatcyclase-aktivierendem Polypeptid (PACAP)-Mangel (PACAP(-/-)) zeigten:298

  • Hyperaktivität
  • Gedächtnis für neue Objekte beeinträchtigt
  • Präpulshemmung beeinträchtigt

Atomoxetin verbesserte alle 3 Symptome und erhöhte das extrazelluläre Noradrenalin- und Dopamin im PFC von PACAP(-/-)-Mäusen stärker als bei Wildtyp-Mäusen.

3.16. NET-KO-Maus

Noradrenalin-Transporter (NET) -KO-Mäuse zeigten:299

  • WT-Mäuse zeigten bei einer NET-Blockade durch Reboxetin Knochenschwund.
  • NET-KO-Mäuse zeigten eine verminderte Knochenbildung und eine erhöhte Knochenresorption, was zu einer suboptimalen Spitzenknochenmasse und suboptimalen mechanischen Eigenschaften führte, die mit einem geringen sympathischen Ausfluss und hohen NE-Spiegeln im Plasma verbunden waren.
  • Differenzierte Osteoblasten, exprimieren (ähnlich wie Neuronen) den NET, nehmen Noradrenalin über den NET wieder auf, können aber kein Noradrenalin erzeugen.
  • Eine tägliche Aktivierung des Sympathikus durch leichten chronischen Stress löste keinen Knochenverlust aus, sofern die NET-Aktivität nicht blockiert wurde.
    Dies führt zu der Frage, ob Noradrenalin-Wiederaufnahme-hemmende (ADHS-)Medikamente schädliche Auswirkungen auf den Knochenaufbau haben könnten.

3.17. Wheelrunning-Maus

Mäuse, die durch Selektion derjenigen Tiere mit einer höheren freiwillgen Ntzung des Laufrades gezüchtet wuren, zeigten:300301

  • Hyperaktivität in neuer Umgebung

  • mehr Laufradnutzung in Form von kürzeren und schnelleresn Läufen

  • Hyperaktivität auch nach 24-stündiger Eingewöhnung in Käfigen ohne Räder

  • D1/D5-Rezeptoren mit verringerter Funktion

  • D2/D3/D4-Rezeptoren unverändert

  • Kokain (Dopamin-Wiederaufnahmeblocker)301

    • verringert durchschnittliche Geschwindigkeit, nicht aber Dauer der Laufradnutzung bei Wheelrunning-Mäusen
    • unveränderte Laufradnutzung bei Wildtyp
  • GBR 12909 (Dopamin-Wiederaufnahmeblocker)301

    • verringert durchschnittliche Geschwindigkeit, nicht aber Dauer der Laufradnutzung bei Wheelrunning-Mäusen
    • unveränderte Laufradnutzung bei Wildtyp
  • Ritalin (15 mg/kg und 30 mg/kg)300

    • verringerte Laufradnuntzung bei Wheelrunning-Mäusen
    • steigerte Laufradnutzung bei Wildtyp
  • Apomorphin (nichtselektiver D2-Agonist)300

    • 0,125 mg/kg verringerte Laufradnutzjng bei Wheelrunningmäusen und Wildtypmäusen gleichermaßen
    • 0,25 mg/kg und 0,5 mg/kg verringerten Laiufradnutzung beim Wildtyp stärker
  • SCH 23390 (selektiver D1-/D5-Antagonist)300

    • 0,025, 0,05 und 0,1 mg/kg verringerte Laufradnutzung beim Wildtyp stärker als bei Whlrunning.Mäusen
  • Racloprid (selektiver D2-Antagonist)300

    • 0,5, 1 und 2 mg/kg verringerte Leufradnutzung bei Wheelrunningmäusen und Wildtyp im ähnlichen Maße
  • Fluoxetin (SSRI)301

    • verringerte Laufgeschwindigkeit und Dauer der Laufradnutzung bei Wheelrunning-Mäusen und Wildtyp proportional zur Ausgangsaktivität

3.18. Naples high-excitability rat (NHE)

Die Naples high-excitability rat wurde anhand erhöhter Exploration in einem Làt-Maze selektiert.302

  • hyperaktiv und impulsiv in neuer Umgebung
  • nicht hyperaktiv oder impulsiv in vertrauter Umgebung
  • NHE zeigen Hyperaktivität im Freiland, aber nicht im Heimkäfig303(anders als SHR)302
  • NHE werden mit zunehmender Umweltkomplexität aktiver304
  • leichtes Handling beeinflusst die Aktivität von NHE-Ratten anders als starkes Handling305, während Handling in der fünften und sechsten Lebenswoche die Hyperaktivität bei SHR reduzieren und neuronale Marker (DRD1, CAMKII, c-fos) normalisieren kann302
  • Daueraufmerksamkeitsprobleme302
  • Hyperdopaminerge Innervation des PFC mit Überexpression von mRNA-Spezies, die am Basalmetabolismus beteiligt sind304 (überaktiviertes mesokortikolimbisches System)
  • Downregulierung von Dopamin-D1-Rezeptoren304
  • DAT erhöht302
    • Folge eines Dopamin-Überschusses in der frühen Entwicklung
    • NHE haben mehr Dopamin-synthetisierende Endigungen, mehr Dopamin und in der Folge mehr DAT
    • Die DA-Neuronen des Mittelhirns sind hypertroph und weisen mehr Terminals auf, die Tyrosinhydroxylase exprimieren.

3.19. Drosophila (Fruchtfliege)

Forschungen an Drosophila zeigten, dass Genvarianten das Verhalten von Drosophila z.B. auf unangenehme Luftstöße bestimmten.
Drosophila, die auf Luftstöße ganz besonders lange eine hyperaktive Reaktion zeigten, hatten eine bestimmte Mutation des Dopamintransporter-Gens, welches einer der wichtigsten Kandidatengene bei ADHS ist.306 Wurden diese Drosophila mit Kokain behandelt, kamen sie schneller zu Ruhe.
Der Dopamin D1-Rezeptor war für das Lernverhalten von Drosophila essentiell. Drosophila mit einem (im gesamten Gehirn) künstlich stillgelegten D1-Rezeptor konnten nicht erlernen, dass ein bestimmter Geruch als Warnsignal für einen Luftstoß fungierte.307
Wurde das D1-Rezeptor-Gen ausschließlich in der Gehirnregion des “Central Complex” repariert, waren die Drosophila nicht mehr hyperaktiv, konnten aber immer noch nicht lernen. Wurde das D1-Rezeptor-Gen dagegen nur in der Gehirnregion des “Mushroom Body” repariert, wurde die Lernfähigkeit wiederhergestellt, während die Hyperaktivität verblieb.306

Eine Drosophila-Zuchtlinie, die auf (Ein-)Schlafprobleme hingezüchtet wurde, zeigte nach 60 Generationen zugleich erhebliche Hyperaktivität und eine erhöhte Sensibilität auf Umweltreize.308

77 % der menschlichen Krankheitsgene haben Homologe in Drosophila.309 Obwohl sich der Stammbaum von Drosophila und Mensch vor 700 Millionen Jahren trennte, ist das Gehirn von Drosophila wie das von Wirbeltieren dreigliedrig organisiert (Vorderhirn, Mittelhirn und Hinterhirn) und nutzt die gleichen wichtigen Neurotransmitter (Dopamin, Glutamat, GABA, Homologe von Adrenalin, Noradrenalin und Serotonin) sowie die passenden Enzyme, Transporter und Rezeptoren.310311

4. Tiermodelle, die ADHS unzureichend repräsentieren

Es gibt etliche weitere Tiermodelle, die Symptome von ADHS zeigen. Viele davon haben jedoch nur einzelne Symptome oder sind aus anderen Gründen nicht geeignet, die Ätiologie von ADH)S zu beschreiben:76312

4.1. Dopamin-Heterorezeptor-KO-Mäuse

Heterorezeptoren sind Rezeptoren, die auf Neuronen anderer Neurotransmitter sitzen. Der Gegensatz dazu sind Autorezeptoren, die auf den Neuronen des eigenen Neurotransmitters sitzen (z.B. D2-Autorezeotoren, die auf Dopaminneuronen sitzen und diese (auto)regulieren).
Zur D2-Autorezeptor-KO-Maus siehe oben.

Es gibt Mausmodelle, denen DRD1, DRD2, DRD3, DRD4 oder DRD5 fehlen. Die meisten zeigen keine ADHS-Symptome.
Am häufigsten wurde die DRD4-KO-Maus untersucht.

4.1.1. DRD4-KO-Mäuse

D4R-KO-Mäuse haben keinen Dopamin-D4-Rezeptor.

D4R-KO-Mäuse zeigen

  • Übererregbarkeit frontaler kortikaler P-Neuronen313314
  • der Funktionsgewinn des D4-Rezeptors durch die Genvariante D4.7R zeigt dagegen eine Abnahme der kortiko-striatalen glutamatergen Übertragung315
  • keine Hyperaktivität
    • motorische Aktivität nur in den ersten 5 Minuten in neuer Umgebung erhöht316
  • keine erhöhte Impulsivität316
    • weder Handlungsimpulsivität noch Wahlimpulsivität
  • kein erhöhtes Novelty Seeking316
  • Unaufmerksamkeit
    • nach manchen Darstellungen nicht erhöht
    • Aufmerksamkeitsdefizit in einem 5-Choice-Continuous Performance Test (5C-CPT)
  • erhöhte Empfindlichkeit auf:317
    • Alkohol
    • Kokain
    • Methamphetamin

Dopaminfreisetzung im dorsalen Striatum verringert.318
Dopaminsynthese und Dopamin-Umsatz zu Metabolit DOPAC erhöht.318
Die Ergebnisse deuten auf eine Beeinflussung des präsynaptischen Dopaminspiegels durch D4-Rezeptoren hin.

4.1.2. DRD2-KO-Mäuse

D2R-Knockout-Mäuse entwickeln

  • Merkmale der Parkinson-Krankheit319
  • Prolaktinome320
  • chronische Hypophysenhyperplasie320321
  • eine moderate Abnahme des MSH-Gehalts320321
  • D2L-/- Mäuse (mit immer noch funktionellen präsynaptischen D2S-Autorezeptoren) zeigten322
  • verringerte Lokomotion
  • verringertes Aufziehverhalten
  • deutlich weniger Katalepsie und Hemmung der Bewegungsaktivität durch Haloperidol
  • anfänglichen Unterdrückung der motorischen Aktivität durch Quinpirole ähnlich wie bei Wildtyp
  • D2S-Rezeptor funktionierte in den mutierten Mäusen ungefähr genauso gut wie D2L als impulsmodulierender Autorezeptor.

4.2. WKHA rat

  • hyperaktiv
  • nicht impulsiv
  • keine Probleme mit anhaltender Aufmerksamkeit

4.3. Acallosal mouse

  • Hyperaktivität
    • wird erst mit dem Alter hyperaktiv
  • impulsiv
    • Impulsivität nimmt mit der Anzahl der Tests hierzu ab; dies entspricht nicht ADHS
  • Beeinträchtigung bei konditionierten Lernaufgaben

4.4. Hyposexual rat

4.5. PCB-exposed rat

  • Hyperaktivität
  • keine Daueraufmerksamkeitsprobleme

4.6. Lead-exposed mouse

  • Hyperaktivität
  • Ataxie
  • weitere Symptome von Bleivergiftung gut von ADHS abgrenzbar

4.7. Rat reared in social isolation

  • Hyperaktivität in neuer Umgebung
  • erhöhte Auslassungsfehler
  • Ausdauerprobleme
  • keine Impulsivität
  • keine Beeinträchtigung bei der Messung der Aufgabenerfassung im 5-choice serial reaction time (5-CSRT)-Test für anhaltende Aufmerksamkeit

4.8. TAAR-1-KO-Maus

  • verringerte Präpulshemmung323
  • unverändert:323
    • Gewicht, Größe, Körpertemperatur
    • Angstverhalten
    • Stressreaktionen
  • Amphetamingabe323
    • wirkt stärker psychomotorisch stimulierend
    • erhöhter Anstieg von Dopamin und Noradrenalin im dorsalen Striatum
    • korreliert mit Anstieg der hochaffinen D2-Rezeptoren (D2-high) im Striatum um 262 % (48,5 % D2-high-Rezeptoren im Stratum im Vergleich zu 18,5 % bei normalen Mäusen)

4.9. MACROD1- und MACROD2-KO-Mäuse

MACROD1-KO-Mäuse zeigen:

  • motorische Koordinationsprobleme324
    • nur bei Weibchen

MACROD2-KO-Mäuse zeigen:

  • Hyperaktivität324
    • im Alter weiter zunehmens
  • bradykinetisches Gangbild (langsamerer und schlurfender Gang, wie bei Parkinson)

4.10. Neonatale Nikotin-Maus

Ratten, die vorgeburtlich oder in den ersten Lebenstagen Nikotin ausgesetzt waren, zeigten

  • Hypoaktivität bei Nikotinexposition an Tag 8 bis 14204

Ratten, deren Mutter während der Schwangerschaft und während der ersten Wochen nach der Geburt Nikotin ausgesetzt war, zeigten

  • Hyperaktivität325
    • bei männlichen wie weiblichen Nachkommen
    • Höhepunkt während der “aktiven” oder dunklen Phase des Hell-Dunkel-Zyklus
    • verringert durch oral gegebenes MPH
    • anders: keine spontane Hyperaktivität326
  • Aufmerksamkeitsprobleme326
    • nur bei Männchen
  • Arbeitsgedächtnisprobleme326
    • nur bei Männchen
  • keine Impulsivität326
  • kein angstähnliches Verhalten326

4.11. 5-HT2C-KO-Maus

Die Serotonin-2c-Rezeptor-KO-Maus zeigte:327

  • Aufmerksamkeitsprobleme im 5-choice serial reaction time task (5CSRTT)
  • Lernprobleme
  • keine Inhibitionsprobleme

4.12. nAchR-KO-Mäuse

Nikotin-Acetylcholin-Rezeptor-KO-Mäuse zeigten je nach deaktiviertem Rezeptorsubtyp unterschiedliche Symptome:

  • Alpha 5: Abnahme der Genauigkeit328
  • Alpha 7: Aufmerksamkeitsdefizit bei 5CSRTT329
  • Beta 2: Defizit bei anhaltender Aufmerksamkeit (5CSRTT)11

4.13. GFAP-DNSynCAM1-Maus

Das Adhäsionsmolekül SynCAM1 ist beteiligt an der Differenzierung und Organisation von Synapsen.
In Astrozyten330

  • vermittelt SynCAM1 die adhäsive Kommunikation
    • zwischen Astrozyten untereinander
    • zwischen Glia und Neuronen
  • ist SynCAM1 funktionell mit erbB4-Rezeptoren verknüpft, die an der Kontrolle sowohl der neuronalen/glialen Entwicklung als auch der reifen neuronalen und glialen Funktion beteiligt sind

Mäuse mit einer astrozytenspezifischen dominant-negativen Form von SynCAM1 (GFAP-DNSynCAM1-Mäuse) zeigen

  • tageszeitliche Bewegungsaktivität gestört
    • verstärkten und häufigeren Aktivitätsepisoden während des Tages (wenn die Tiere normalerweise schlafen)
    • verkürzte Ruhephasen
  • hohe Grundaktivität in der Dunkelheit (der wachen/aktiven Zeit der Nagetiere)
    • AMP verringert diese
  • Angst verringert
    • auf vermeidbare und unvermeidbare Reize

4.14. 14-3-3γ-heterozygote KO-Mäuse

Während monozygote 14-3-3γ KO-Mäuse noch vor der Geburt sterben zeigen heterozygote 14-3-3γ KO-Mäuse zeigen:331

  • Entwicklungsverzögerung
  • Hyperaktivität
  • Depressionsähnliches Verhalten
  • erhöhte Empfindlichkeit auf akuten Stress

14-3-3γ spielt zellulären Prozesse eine vielfältige Rolle. 14-3-3γ ist im Gehirn angereichert.
14-3-3γ ist an neurologischen und psychiatrischen Krankheiten beteiligt, z.B.

  • Williams-Beuren-Syndrom
  • Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

4.15. NMDA-Agonist-Maus

MK-801 (Dizocilpin) ist ein N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Agonist, der verschiedene Symptome unterschiedlicher neuropsychiatrischer Störungen dosisabhängig induzieren kann. Bei Mäusen newirkt:332
Niedrig dosiertes MK-801 (0,01 mg / kg):

  • Räumliches Gedächtnis beeinträchtigt
  • Impulsivität
    Mittel dosiertes MK-801 (0,12 mg / kg):
  • Hyperaktivität
  • soziale Degizite
    Hoch dosiertes MK-801 (0,2 bis 0,3 mg / kg):
  • verringerte Selbsthygiene

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