Header Image
Cannabinoide

Inhaltsverzeichnis

Cannabinoide

Endocannabinoide, also vom Körper selbst hergestellte Cannabinoide, wirken als Neurotransmitter. Der Cannabinoid-1-Rezeptor (CB1R) steht in engem Zusammenhang mit den ADHS-Symptomen Hyperaktivität und Impulsivität. CB2R ist eng mit dem Immunsystem verbunden.
Das Endocannabinoidsystem wurde erst 1992 entdeckt.12
Inzwischen wurde ein erweitertes Cannabinoidsystem beschrieben, das Endocannabinoidom.3 Dessen endocannabinoidähnliche Mediatoren gehören nicht zum Cannabinoidsystem im engeren Sinne.
Wir haben bisher kein anderes Neurotransmittersystem gefunden, das so eng mit dem Dopaminsystem verbunden ist, wie das Endocannabinoidsystem.

Endocannabinoide bei einzelnen Störungsbildern

Endocannabinoide sind in eine Vielzahl von Störungsbildern involviert, darunter etliche, die typischerweise mit einem verringerten (fett) oder erhöhten (kursiv) oder verringerten oder erhöhten (kursiv und fett) Dopaminspiegel korrelieren:453

  • Parkinson678
    • AEA erhöht9
    • CB1R-Expression in Basalganglien erhöht101112
  • Alzheimer1314151617
  • Huntington17
  • Multiple Sklerose18
    • AEA (nicht 2-AG) im Liquor und peripheren Lymphozyten erhöht19
  • Fragiles-X-Syndrom18
  • amyotrophe Lateralsklerose
  • traumatische Hirnverletzungen
  • Schlaganfall
  • Epilepsie
    • Nach Krampfanfällen sind die Anandamid- und 2-AG-Spiegel erhöht
  • Glioblastom
  • Angststörungen20
  • PTSD und fehlerhafte Löschung aversiver Erinnerungen21
    • AEA verringert, CB1R erhöht2223 2-AG (nicht AEA) verringert24 2-AG-Stressantwort (nicht AEA-Stressantwort) verringert2526
  • Depression272829
  • Bipolare Störung30
  • Essstörungen313233
  • Psychose3435
  • Schizophrenie(Negativsymptome/Positivsymptome)3637383940
  • ASS414243444546474849
    • Endocannabinoide verringert50, AEA verringert51
  • ADHS
    • CB1R-Agonisten-Gabe verbesserte Hyperaktivität/Impulsivität52
    • AEA erhöht53 (Wir halten dieses Ergebnis für fragwürdig. AEA fördert Dopamin, sodass ein AEA-Überschuss nicht zum DA-Mangel bei ADHS passt. Es widerspricht auch dem Ergebnis, dass CB1R-Agonisten ADHS-Symptome verringern. Da eine einzelne Studie nur eine sehr geringe Aussagekraft hat, wären hier weitere Studien wichtig.)
  • Cardiovaskuläre Störungen54

Empfehlenswert zu lesen ist der sehr umfassende Review von Kumar aus 2024.55

1. Cannabinoide

1.1. Phytocannabinoide

1.1.1. Cannabinoide der Hanf-Pflanze

Die bekanntesten (Phyto-)Cannabinoide sind diejenigen aus der Hanfpflanze. Die botanische Klassifikation von Hanf lautet:56

  • Abteilung: Tracheophyta
  • Unterabteilung: Pteropsida
  • Klasse: Angiospermae
  • Ordnung: Urticales
  • Unterklasse: Dicotyledoneae
  • Familie: Cannabaceae
  • Gattung: Cannabis
  • Arten: sativa und indica. Ggf auch ruderalis

2024 waren 113 Cannabinoide aus Cannabispflanzen bekannt.57

1.1.1.1. Tetrahydrocannabinoide
  • THC (Tetrahydrocannabinol, (–)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinol)
    • hemmt CES1A, das MPH abbaut. THC verlangsamt damit den Abbau von MPH.58
  • THCV (Δ9-Tetrahydrocannabivarin)3
    • Propylhomolog von THC
    • CB1R- und CB2R-neutraler Antagonist
    • CB2R-Partialagonist bei höherer Konzentration
    • TRPV1-Agonist und Desensitisierer
  • Δ9-THCVAA ((−)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabivarinsäure)
  • Δ8-THC (Δ8-Tetrahydrocannabinol)59
  • Δ8-THCA (Δ8- trans-Tetrahydrocannabinolsäure A)59
  • 10α-Hydroxy-Δ8-Tetrahydrocannabinol59
  • 10β-Hydroxy-Δ8-Tetrahydrocannabinol59
  • 10a-α-Hydroxy-10-oxo-Δ8-Tetrahydrocannabinol59
  • Δ9-THCAA ((-)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinolsäure A)59
  • Δ9-THCAB ((-)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinolsäure B)59
  • Δ9-THC-C4 ((-)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinol-C4)59
  • Δ9-THCAA-C4 ((-)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinolsäure A-C4)59
  • Δ9-THCO oder Δ9-THC1 ((−)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabiorcol)59
  • Δ9-THCOAA ((-)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabiorcolsäure)59
  • Δ9-THC-Aldehyd ((-)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinal)59
  • β-Fenchyl (-)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinolat59
  • α-Fenchyl (-)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinolat59
  • Epi-Bornyl (-)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinolat59
  • Bornyl (-)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinolat59
  • α-Terpenyl (-)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinolat59
  • 4-Terpenyl (-)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinolat59
  • α-Cadinyl (-)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinolat59
  • γ-Eudesmyl (-)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinolat59
  • 8α-Hydroxy-(-)-Δ9-trans-tetrahydrocannabinol59
  • 8β-Hydroxy-(-)-Δ9-trans-tetrahydro cannabinol59
  • 11-Acetoxy-(-)-Δ9-trans-tetrahydrocannabinolsäure59
  • 8-oxo-(-)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinol59
  • (-)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabiphorol59
  • (-)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabihexol59
1.1.1.2. CBD-Typ-Cannabinoide (Cannabidiole)
  • CBD (Cannabidiol, (-)-trans-(1R,6R))
    • nicht-psychoaktiv
    • Wirkung
      • antioxidativ
      • entzündungshemmend
      • krampflösend
      • antidepressiv60
      • antipsychotisch
      • antitumoral
      • neuroprotektiv
      • hilfreich bei
        • PTSD
        • Epilepsie (FDA-Zulassung)
      • verringerte den Blutdruck in SHR nicht61
      • verringerte Gedächtnisprobleme bei isoliert gehaltenen Mäusen60
      • verringerte Angst nicht in isoliert gehaltenen Mäusen und erhöhte Angst sogar bei Kontrolltieren60
      • hemmt CES1A, das MPH abbaut. CBD verlangsamt damit den Abbau von MPH.58
    • CBD bindet unter anderem an55362
      • HT1A (Agonist)
      • CB1R (negativer allosterischer Modulator)
        • CBD verringert somit die Bindungsfähigkeit von CB1R für Agonisten. CBD wirkt damit u.a. antipsychotrop.
      • CB2R (inverser Agonist)
      • orphane GPCR, z.B. GPR55 (Antagonist), GBP18
      • TRP-Kanäle
        • TRPV1 (Transient-Receptor-Potential (TRP)-Vanilloid-Typ-1; Aktivierung/Desensibilisierung)
        • TRPV2 (Vanilloid-Typ-2; Aktivierung/Desensibilisierung)
        • TRPA1 (Ankyrin-Typ-1; Aktivierung/Desensibilisierung)
        • TRPM8 (Melastatin-Typ-8; Hemmung)
      • spannungsaktivierte Ca 2+-Kanäle vom T-Typ (Ca v3.2, Hemmung)
      • PPAR-g (Aktivierung)
      • FAAH (Hemmung)63
        • CBD erhöht damit mittelbar Anandamit und 2-AG, de von FAAH abgebaut werde
  • CBDV (Cannabidivarin)3
    • Propylhomolog von CBD
    • hemmt NAAA, nicht aber FAAH63
  • CBDA (Cannabidiolisäure)55
    • nicht psychoaktiv
    • Vorstufe von CBD
    • PPAR-α- und PPAR-γ-Agonist64
    • Wirkung
      • Übelkeit und Entzündungen lindernd (sehr viel wirksamer als CBD)
      • entzündungshemmend
      • krebshemmend
      • Wirkung von CBDA soll durch Δ9-THC verstärkt werden
  • CBDA-C559
  • CBDM-C5 (Cannabidiolmonomethylether)59
  • CBDM59
  • CBD-C459
  • CBDV-C3 (Cannabidivarin)59
  • CBDVA (Cannabidivarinsäure)59
  • CBD-C1 (Cannabidiorcol)5959
  • CBDH (Cannabidihexol)59
  • CBDP (Cannabidiphorol)59
  • CBDD (Cannabitwinol, CBD-Dimer aus dem Hexanextrakt von Hanf)59
1.1.1.3. CBC-Typ Cannabinoide (Cannabichromene)
  • CBD (Cannabichromen)
  • Wirkung
    • Neurogenese
    • antiviral
    • analgetisch
    • antidepressiv
    • antinozizeptiv
    • entzündungshemmend
  • selektiver CB2R-Agonist65
  • CBCA (Cannabichromensäure, Carbonsäurederivat von CBC)59
  • ± CBCV (Cannabivarichromen)59
    • CBCV Cannabichromevarin)59
  • CBCVA (Cannabichromevarinsäure)59
  • (±)-4-Acetoxycannabichromen (Cannabichrom-Derivat)59
  • (±)-3„-Hydroxy-Δ4“-cannabichromen (Cannabichrom-Derivat)59
  • (-)-7-Hydroxycannabichroman (Cannabichrom-Derivat)59
  • CBC-C3-Derivat (2-Methyl-2-(4-methyl-2-pentyl)-7-propyl-2H-1-benzopyran-5-ol)59
1.1.1.4. CBC-Typ Cannabinoide (Cannabichromanone)
  • Cannabichromanon B59
  • Cannabichromanon C59
  • Cannabichromanon D59
  • (-)-(7R)-Cannabicoumarononsäure59
1.1.1.5. CBL-Typ Cannabinoide (Cannabicyclole)
  • CBL (Cannabicyclol)59
  • CBLA (Cannabicyclolsäure)59
  • CBLV (Cannabicyclovarin)59
  • CBCA (Cannabichromensäure)59
1.1.1.6. CBE-Typ Cannabinoide (Cannabielsoine)
  • CBE-C5 (Cannabielsoin)59
  • CBEAA (Cannabielsoin-Säure A)59
  • CBEAB (Cannabielsoin-Säure B)59
  • CBE-C3 (Cannabielsoin-C3)59
  • CBEAB-C3 (Cannabielsoinsäure B-C3)59
1.1.1.7. CBN-Typ-Cannabinoide (Cannabinole)
  • CBN (Cannabinol)55
    • Wirkung
      • schlaffördernd
      • antibakteriell
      • appetitanregend
      • schmerzlindernd
      • schwach antikonvulsiv
  • Cannabinolsäure56
  • CBNM (Cannabinol-Methylether)56
  • Cannabinol-Ca56
  • CBV (Cannabivarin)56
  • Cannabiorcol56
  • 8-Hydroxycannabinol59
  • 8-Hydroxycannabinolsäure A59
  • 1′S-Hydroxy-Cannabinol59
  • 4-Terpenyl-Cannabinolat59
1.1.1.8. CBT-Typ Cannabinoide (Cannabitriole)
  • CBT (Cannabitriol)59
  • (-)-trans-CBT-C559
  • (+)-trans-CBT-C559
  • (±)-cis-CBT-C559
  • (±)-trans-CBT-C359
  • CBT-C3-Homolog59
  • (-)-trans-CBT-OEt-C559
  • (-)-trans-CBT-OEt-C359
  • 8,9-Di-OH-CBT-C55959
  • CBDA-C5 9-OH-CBT-C5-Ester59
1.1.1.9. CBND-Typ-Cannabinoide (Cannabinodiole)
  • CBND-C5 (Cannabinodiol)59
  • CBND-C3 (Cannabinodivirin)59
1.1.1.10. CBG-Typ-Cannabinoide (Cannabigerole)
  • (E)-CBG (Cannabigerol)5559
    • niedrigaffin zu CB1R und CB2R
    • schwacher TRPV1- und TRPV2-Agonist
    • blockiert den 5HT1A-Rezeptor
    • α-2-Adrenozeptor-Agonist
    • PPAR-α- und PPAR-γ-Agonist64
    • Wirkung
      • analgetisch
      • entzündungshemmend
      • senkt Augeninnendruck
      • antibiotisch
      • appetitanregend
      • neuroprotektiv
      • fördert Knochenwachstum
      • Vasodilatator
      • antidepressiv
  • CBGA (Cannabigerolsäure)55
    • das erste Cannabinoid , das im Biosyntheseweg von Δ9-THCAA synthetisiert wird59
  • CBGAM (Monomethylether von CBGAA)59
  • CBGM (Monomethylether von (E)-CBG)59
  • CBGV (Cannabigerovarin)59
  • CBGVA (Cannabigerovarinsäure)59
  • (Z)CBGA (Cannabinerolsäure)59
  • 5-Acetyl-4-hydroxy-Cannabigerol59
  • γ-Eudesmyl-Cannabigerolat (ein Ester von CBGA)59
  • α-Cadinyl-Cannabigerolat (ein Ester von CBGA)59
  • (±)-6,7-trans-Epoxycannabigerolsäure (Epoxy-Cannabigerol-Derivat)59
  • (±)-6,7-cis-Epoxycannabigerolsäure (Epoxy-Cannabigerol-Derivat)59
  • (±)-6,7-cis-Epoxycannabigerol (Epoxy-Cannabigerol-Derivat)59
  • (±)-6,7-trans-Epxoycannabigerol (Epoxy-Cannabigerol-Derivat)59
  • Camagerol (polares Dihydroxycannabigerol-Derivat)59
  • Sesquicannabigerol (Farnesyl-Prenylogue von Cannabigerol)59
  • PPAR-α- und PPAR-γ-Agonist64
1.1.1.11. Unklar, zu welchem Typ gehörend
  • CBL (Cannabicyclol)
  • Cannabisol59 66
  • DCBF-C5 (Dehydrocannabifuran)59
  • CBF-C5 (Cannabifuran)59
  • OH-iso-HHCV-C3 (8-Hydroxy-isohexahydrocannabivirin)59
  • OTHC (10-Oxo-Δ6a(10a)-tetrahydro-Cannabinol)59
  • Cannabicitran59
  • cis-Δ9-THC ((-)-Δ9-cis-(6aS,10aR)-Tetrahydro-Cannabinol)59
  • CBCON-C5 (Cannabicoumaronon)5959
  • CBR (Cannabiripsol)59
  • CBTT (Cannabitetrol)59
  • CBCN-C5 (Cannabichromanon-C5)59
  • CBCN-C3 (Cannabichromanon-C3)59
  • cis-iso-Δ7-THCV ((±)-Δ7-cis-isotetrahydrocannabivarin-C3)59
  • trans-iso-Δ7-THCV ((-)-Δ7-trans-(1R,3R,6R)-Isotetrahydrocannabivarin-C3)59
  • trans-iso-Δ7-THC ((-)-Δ7-trans-(1R,3R,6R)-Isotetrahydrocannabinol-C5)59
  • DCBF-C5 (Dehydrocannabifuran)59
  • CBF-C5 (Cannabifuran)59
  • OTHC59
  • CBCN-C5 (Cannabichromanon-C5)59
  • CBT (Cannabicitran)59
  • cis-Δ9-THC59
  • CBR (Cannabiripsol)59
  • CBTT (Cannabitetrol)59
  • 4-Acetoxy-2-geranyl-5-hydroxy-3-n-pentylphenol59
  • 2-Geranyl-5-hydroxy-3-n-pentyl-1,4-benzochinon59
  • 5-Acetoxy-6-geranyl-3-n-pentyl-1,4-benzochinon59
  • CBM (Cannabimovon)59
    • aus einer nicht psychotropen sativa-Sorte
    • wird vermutlich aus CBD gebildet
  • CBX (Cannabioxepan, tetrazyklisches Cannabinoid)59
  • 10α-Hydroxy-Δ9,11-hexahydrocannabinol59
  • 9β,10β-Epoxyhexahydrocannabinol59
  • 9α-Hydroxyhexahydrocannabinol59
  • 7-Oxo-9α-Hydroxyhexa-hydrocannabinol59
  • 10α-Hydroxyhexahydrocannabinol59
  • 10aR-Hydroxyhexahydrocannabinol59
  • 9α-Hydroxy-10-oxo-Δ6a,10a-THC59

1.1.2. Cannabinoide anderer Pflanzen

Neben Hanf enthalten auch andere Pflanzen Cannabinoide:

  • Yangonin aus der Kavapflanze (Piper methysticum)
    • schwacher B1R-Agonist67
  • diverse Catechine aus der Teepflanze (Camellia sinensis)
    • schwacher CB1R-Agonist68
  • N-Isobutylamide aus Echinacea
    • selektiver CB2R-Agonist69
  • Beta-Caryophyllen aus verschiedenen Gewürzpflanzen
    • selektiver CB2R-Agonist70

1.2. Endocannabinoide

Endocannabinoide sind vom Körper selbst hergestellte Cannabinoide. Endocannabinoide sind bioaktive Lipide und bestehen aus zwei strukturell unterschiedlichen Klassen von Fettsäurederivaten, den Acylethanolamiden (AEs) und den Monoacylglycerinen (MAGs).
Endocannabinoide werden bei Bedarf von dopaminergen Neuronen des VTA synthetisiert und postsynaptisch ausgeschüttet. Von dort aus binden sie an präsynaptische7172 Cannabinoid-Rezeptoren auf nahegelegenen GABAergen (hemmenden) und glutamatergen (aktivierenden) Neuronen.73

Endocannabinoide sind (neben den ausführlich dargestellten Anandamid und 2-AG):

  • NADA (N-Arachidonoyldopamin)
    • NADA erhöhte die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke durch einen zytotoxischen Mechanismus74
    • TRPV1-Agonist
  • γ-Linolenoylethanolamid55
  • DEA (Docosatetraenoylethanolamid)55
  • Noladin ether (2-Arachidonylglycerylether)75
  • Virodhamin (O-Arachidonylethanolamid)75
    • partieller CB1R-Antagonist76
  • DHEA (Docosahexaenoyl-Ethanolamid) ist ein ω-3-Endocannabinoid77
  • PEA (Palmitoylethanolamid)78
    • PPAR-α-Agonist (PPAR-α: Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor alpha)
  • OEA (Oleoylethanolamid)78
    • PPAR-α-Agonist (PPAR-α: Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor alpha)
  • NAGly (N-Arachidonylglycin)75
  • Oleamid ((Z)-octadec-9-enamid)75
    • CB1R- und Vanilloid-TRPV1-Agonist
  • Stearylethanolamid55

Es wird vermutet, dass AEA eher einen „tonischen“ Mechanismus und 2-AG eher einen „burstartigen“ Mechanismus für die CB1R-Aktivierung darstellt.79

DHA (Docosahexaensäure) reduziert die Genexpression von Endocannabinoiden.80
Endocannabinoide können die Genexpression von Dopaminrezeptoren beeinflussen.

  • THC während der Geburt bewirkte8182
    • im Neugeborenenalter
      • verzögertes Auftreten von Neugeborenenreflexen
      • erhöhte DRD2-mRNA
      • 2-AG-Gehirnspiegel verringert, was bis ins Erwachsenenalter anhielt
    • bei erwachsenen Ratten
      • erhöhte CNR1-Expression (das Gen, das den CB1R kodiert) (nur) im PFC
      • erhöhte DRD2-Expression (nur) im PFC
      • erhöhte DRD3-Expression (nur) im PFC
      • konsistente Verringerung der DNA-Methylierung in der DRD2-Regulationsregion
      • sozialen Rückzug
      • kognitive Beeinträchtigungen
      • was durch eine Cannabidiol-Behandlung rückgängig gemacht wurde

1.2.1. Anandamid (AEA, N-Arachidonoylethanolamin)

  • kommt in großen Mengen im ZNS vor
  • Ethanolaminderivat der Arachidonsäure
  • ist ein Acylethanolamide

Synthese von AEA:7883
- Phosphatidylethanolamin wird durch N-Acylierung mit N-Acyltransferase zu N-Acyl-Phosphatidylethanolamin (NAPE)
- NAPE wird durch die Phospholipase D (NAPE-PLD) zu Anandamid hydrolysiert
- daneben bestehen noch weitere Synthesewege

AEA bindet an auffällig viele verschiedene Rezeptoren:84

  • CB1R (Partialagonist)85
  • CB2R (Partialagonist)85 deutlich schwächer als an CB1R55
  • TRPV1-Rezeptor (Vollagonist, schwache Bindung)85 (Partialagonist)86
    • u.a. gefäßerweiternd
  • SCP-2 (Sterol carriere protein 2, ein Lipidtransportprotein) mit moderater Affinität (Ki = 0,68)8788
  • Glycin-Rezeptoren im VTA89
  • nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR)89

Die Unterschiede der Bindungsaffinität von AEA an CB1R und TRPV1 könnten dazu führen, dass

  • niedrige AEA-Spiegel bevorzugt CB1-Rezeptoren binden, während
  • höhere Konzentrationen TRPV1-Kanäle beeinflussen

Abbau von AEA

  • enzymatische Hydrolyse zu Ethanolamin und Arachidonsäure durch
    • FAAH (Fettsäureamidhydrolase , N-arachidonoylethanolamin amidohydrolase)85
    • NAAA (N-Acylethanolaminsäureamidase)9091
  • P450-Enzyme, darunter9293
    • CYP2D6
    • CYP3A4
    • CYP4F2
    • CYP4X1
1.2.1.1. Anandamid (AEA) bei ADHS
  • Bei ADHS ist AEA erhöht53
  • AEA verringerte Blutdruck in SHR949596 und anästhesierten Meerschweinchen97, nicht aber in Ratten ohne Bluthochdruck98
  • Verringerter AEA-Abbau (durch einen FAAH-Inhibitor) normalisierte Blutdruck in SHR99100
  • AEA verringert hyperaktives Verhalten101 in SHR102103
  • AEA verursachte Bradykardie (Herzrasen) nur in SHR98
1.2.1.2. Weitere Wirkungen von AEA
  • hemmt neuropathische Schmerzen bei Injektion in den Hippocampus104
    • möglicherweise durch Desensibilisierung von TRPV1
  • erhöht Adenosin105
    • Adenosin erhöht ADHS-Symptome. Mehr hierzu unter Adenosin im Abschnitt Neurotransmitter bei ADHS im Kapitel Neurologische Aspekte.
  • reguliert soziale Belohnung106
    • Erhöhte AEA-Spiegel korrelieren mit einer geringeren Präferenz für affektive Berührungen in Bezug auf soziale Verarbeitung. Der AEA-Spiegel war unabhängig von der Bewertung affektiver Bilder.
  • hemmt depressive Symptome via CB2R107
  • Erhöhtes AEA (durch einen AEA-Aufnahmehemmer und AEA-Abbauhemmer) normalisierte die Beeinträchtigung der kontextuellen Angstkonditionierung der SHR108
  • verringert endokrine Stressreaktionen der HPA-Achse109
  • AEA (ebenso wie das Endocannabinoid-ähnliche Oleoylethanolamid, OEA) verringerte die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke, erhöhte also deren Widerstand, via CB2R (in Astrozyten), TRPV1-Rezeptor, Calcitonin-Gen-reguliertes-Peptid-Rezeptor (CGRP) (nur Anandamid) und PPARα-Rezeptor (nur OEA)74
  • AEA kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Dadurch könnte Blut-AEA ein Reservoir für das Gehirn sein und Blut-AEA-Mangel oder Überschuss könnte ein ähnliches Ungleichgewicht des AEA-Spiegels im Gehirn aufrechterhalten, wie es bei Huntington, Parkinson, Multipler Sklerose, ADHS, Schizophrenie, Depression und Kopfschmerzen nachgewiesen wurde.85
  • sehr kurze Halbwertszeit, da es vom AEA-Membrantransporter in den Neuronen und Glia schnell mit hoher Affinität aufgenommen wird110
    * obwohl AEA wie THC an den CB1R bindet, zeigt es nur geringe psychoaktive Wirkung, vermutlich weil es schnell abgebaut wird111
  • verstärkt via CB1R die NMDA-induzierte Erregung von Neuronen des Locus coeruleus112
  • Partial-Agonist des TRPV1 (wie auch Methanandamid und AM404)113

Anandamid kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Dadurch könnte Blut-AEA ein Reservoir für das Gehirn sein und Blut-AEA-Mangel oder Überschuss könnte ein ähnliches Ungleichgewicht des AEA-Spiegels im Gehirn aufrechterhalten, wie es bei Huntington, Parkinson, Multipler Sklerose, ADHS, Schizophrenie, Depression und Kopfschmerzen nachgewiesen wurde.85114 In der Folge könnten Fehlfunktionen der Endocannabinoid-Signalübertragung im Gehirn durch Elemente des peripheren Endocannabinoidsystems widergespiegelt werden. Möglicherweise lassen sich durch Blut-Endocannabinoide (z.B. Anandamid) neurologische Erkrankungen diagnostizieren und behandeln.85

Bei MS mit schubförmigem Verlauf war AEA (nicht aber 2-AG) im Liquor erhöht. Zugleich war AEA in den peripheren Lymphozyten erhöht, was auf erhöhter Synthese und verringertem Abbau resultierte. Eine erhöhte AEA-Synthese, ein verringerter AEA-Abbau und erhöhte AEA-Konzentrationen wurden auch im Gehirn von MS-Modell-Mäusen bei akuten MS-Schüben festgestellt.19 Endocannabinide beeinflussen tonisch die Spastik bei MS.115

1.2.2. 2-AG (2-Arachidonylglycerol)

2-AG findet sich in 170-facher Menge im Gehirn im Vergleich zu AEA.116 2-AG ist, anders als AEA, nicht im Striatum vorhanden.116

Synthese von 2-AG:
De-novo-Synthese
2-AG wird aus dem Enzym DGLα (sn-1-Diacylglycerinlipase-alpha) synthetisiert117, das in der Plasmamembran an den dendritischen Dornen der MSN der NAc nach den CB1-Rezeptor-exprimierenden Terminals exprimiert wird.86
Der Diacylglycerinlipase-Hemmer DO34 verringert die Biosynthese von 2-AG118 und die Reaktion auf / Wirkung von Alkohol bei Mäusen.

2-AG bindet an auffällig viele verschiedene Rezeptoren:84

  • CB1R- und CB2R-Voll-Agonist119
    • 2-AG bindet an beide in ungefähr gleicher Stärke55
    • 2-AG bindet an beide deutlich stärker als AEA55
  • GPR 55 und GPR 11955
  • TRPv1 (Vanilloid-Rezeptor Typ 1) als Agonist55
    • 2012 wurde dies noch anders gesehen84
  • SCP-2 (Sterol carrier protein 2, ein Lipidtransportprotein) mit moderater Affinität (Ki = 0,37)87
  • GABA-A-Rezeptoren120

Wirkung von 2-AG:
Der 2-AG-Spiegel wird durch das Gleichgewicht zwischen der postsynaptischen Produktion durch DAGLα und dem präsynaptischen Abbau durch MAGL bestimmt.86

  • induzierte angstähnliche Reaktionen durch die Aktivierung von CB1R121 und CB2R im dorsolateralen periaquäduktalen Grau.122
  • 2-AG zeigte (ebenso wie Noladinether und Oleamid) keinen Einfluss auf die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke74

Abbau von 2-AG:

  • schneller Abbau durch123
    • Aufnahme in die Zellen
    • enzymatische Hydrolyse zu Ethanolamin und Arachidonsäure durch
      • FAAH (Fettsäureamidhydrolase , N-arachidonoylethanolamin amidohydrolase)85
      • NAAA (N-Acylethanolaminsäureamidase)90
      • MAGL (Monoacylglycerol lipase / Monoacylglycerinlipase)90
        • MAGL ist an der präsynaptischen Membran lokalisiert124

Wodurch 2-AG u.a. beeinflusst wird:

  • Eine anhaltende Erhöhung von Neuregulin-1 (ein häufiges Kennzeichen bei Schizophrenie) beeinträchtigt die Endocannabinoid-vermittelte synaptische Regulierung125
    • Neuregulin-1 erhöhte den AG-2-Abbau im Hippocampus in vitro durch eine erhöhte Expression des 2-AG-Abbauenzyms MAGL
    • durch die verkürzte depolarisationsinduzierte 2-AG-Signalisierung war das Ausmaß der 2-AG-abhängigen Langzeitdepression hemmender Synapsen geringer
  • 2-AG wird durch Masturbation und Orgasmus erhöht.126

1.3. Synthetische Cannabinoide (Cannabinoidmimetika)

Cannabinoide können auch synthetisch hergestellt werden.127
Zwischen 2005 und 2023 stellten synthetische Cannabinoide mit 28 % den größten Anteil der erstmals gemeldeten neuen psychoaktiven Substanzen in der EU dar.128 Sie werden auch synthetische Cannabinoid-Rezeptor-Agonisten genannt. “Spice” und “K2” sind Vertreter dieser Gruppe.
Synthetische Cathinone (eine Klasse von β-Keto-Phenethylaminderivaten) stellten mit 18 % den zweitgrößten Anteil. Diese stammen von S-Cathinon, einem Alkaloid aus Khat (Catha edulis), ab und weisen strukturelle und pharmakologische Ähnlichkeiten mit Amphetamin auf.128
Beide Gruppen stellen einen relevanten Anteil synthetischer Drogen dar.
In Anbetracht der erheblichen Wirkungen und Nebenwirkungen bis hin zu Todesfällen selbst in klinischen Studien kann das Risiko einer unkontrollierten Einnahme kaum überschätzt werden.

Die meisten synthetischen Cannabinoide haben eine stärkere CB1R-Bindung als Δ9-THC und sind aufgrund der daraus resultierenden psychoaktiven Wirkung für medizinische Zwecke nicht hilfreich.55

  • Dronabinol

Synthetische Cannabinoide sind unter anderem:55

  • Dronabinol
  • Nabilon
  • Rimonabant
  • 2-Isopropyl-5-methyl-1-[2,6-dihydroxy-4-(1,2-dimethylheptyl)phenyl]cyclohex-1-en
  • AM-2201
  • AM2233
  • CP-47,497
  • HU-210
  • JWH-018
  • JWH-073
  • JWH-122

1.4. Endocannabinoidom: das erweiterte Cannabinoidsystem

Neben dem Cannabinoidsystem im engeren Sinne wird ein erweitertes Cannabinoidsystem aus endocannabinoidähnlichen Mediatoren beschrieben. Dieses sogenannte Endocannabinoidom umfasst mehr als 100 Lipidmediatoren, 20 Enzyme und 20 Rezeptoren.3 Dazu gehören mehrere langkettige Fettsäureamide und Fettsäureamidester:

  • die N-Acylethanolamine, NAEs (mit Anandamid verwandt)
  • die 2-Acylglycerine, 2-AcGs (mit 2-AG verwandt)
  • die N-Acyl-Aminosäuren
  • acylierte Neurotransmitter wie die N-Acyl-Dopamine und N-Acyl-Serotonine
  • die primären Fettsäureamide.

Diese Lipidmediatoren binden häufig an andere Rezeptoren wie

  • Transient-Rezeptor-Kanal Typ 1, Typ 2 und Typ 4 (TRPV1, TRPV2, TRPV4)
  • Orphan G-Protein-coupled Receptors (GPR18, GPR55, GPR110, GPR119)
  • ligandenaktivierte Ionenkanäle
  • Peroxisom-Proliferator-aktivierte Kernrezeptoren (PPAR-α, PPAR-γ)

2. Cannabinoidrezeptoren

Endocannabinoide binden als Neurotransmitter an Cannabinoid-Rezeptoren:129
Dabei wirken Endocannabinoide nicht wie andere Neurotransmitter von der Präsynapse auf die Postsynapse, sondern werden von der Postsynapse des nachgeschalteten Neurons ausgeschüttet und binden an CB1R auf Prä-Synapse vorgeschalteter GABAerger und glutamaterger130 Neuronen. Die präsynaptische Nervenzelle verringert oder stoppt darauf die GABA-130 oder Glutamat-Freisetzung, was die Erregung verringert. Hält die Aktivierung der Cannabinoid-Rezeptoren jedoch länger an, und erfasst sie eine hohe Anzahl von Neuronen (z.B. bei der Drogeneinnahme) beendet dies auch die GABA-Signalisierung. Da GABA dämpfend wirkt, steigt das Aktivierungsniveau wieder an und die erregenden Prozesse nehmen wieder zu.131119
Endocannabinoide beeinflussen132133

  • Gehirnentwicklung
  • synaptische Plastizität
  • Reaktion auf endogene und umweltbedingte Reize.

Mit CB1R und CB2R gibt es zwei Cannabinoid-Rezeptoren.134 Vereinzelt wird CB3R als dritter Cannabinoid-Rezeptor genannt.

2.1. CB1-Rezeptor (CB1R)

Die psychoaktiven Wirkungen von Cannabis im Gehirn werden durch Bindung seines Hauptbestandteils ∆9-Tetrahydrocannabinol (THC) an CB1R vermittelt.135 Selektive CB1R-Antagonisten lösen bei cannabinoidabhängigen Tieren ein Entzugssyndrom aus.135136137

Der CB1R (Cannabinoid-1-Rezeptor) ist in vielen Organen vorhanden, zuweilen in niedriger Konzentration.
Er ist einer der häufigsten Rezeptoren des Gehirns und dort der am häufigsten vorkommende G-Protein-gekoppelte Rezeptor.138
Der CB1R findet sich:135139

  • im Gehirn in:
    • Basalganglien
      • Nucleus accumbens86
        • ausschließlich auf GABAergen Neuronen mit FSI-ähnlichen elektrophysiologischen Eigenschaften140
        • an präsynaptischen glutamatergen Terminals86
          • aus dem PFC, der basolateralen Amygdala und dem ventralen Hippocampus140 nicht aber aus dem Thalamus
        • auf hemmenden GABAergen Terminals von FSIs, aber nicht auf LTSIs, MSNs oder CINs86
      • dorsales Striatum86
        • auf FSI und MSN-Kollateralen und in geringerem Maße auf CIN und LTSI
      • Globus pallidus141
      • auf striatoniagralen Neuronen, die Substanz P und Dopamin-D1-Rezeptoren exprimieren142
      • auf striatopallidalen Neuronen, die Enkephalin und Dopamin-D2-Rezeptoren exprimieren142
    • kortikolimbischen Regionen
      • PFC141
        • CB1R die in kortikalen glutamatergen Neuronen exprimiert werden, fördern Novelty seeking143
        • CB1R auf hemmenden GABAergen Neuronen fördern die Verhaltenshemmung143
        • CB1R im vMPFC regulieren den Baroreflex144
      • Nucleus accumbens145
      • Hippocampus146
      • Substantia nigra146
      • VTA147
      • Rückenmark146
      • Nucleus entopeduncularis146
      • Cerebellum146
      • Hirnstamm (in geringer Menge)
        • Medulla
        • Pons
      • in Oligodendrozyten in der weißen Substanz bestimmter Gehirnregionen148149 zumindest während der Gehirnentwicklung:150
        • Corpus callosum, Commissura anterior (Commissura rostralis), Stria terminalis, Fornix, Bereiche der weißen Substanz des Hirnstamms
    • in Hirnregionen, die mit Stressreaktionen in Verbindung stehen:
      • zentralen Amygdala79
      • paraventrikulärer Nucleus des Hypothalamus
  • peripher in:
    • Neuronenendigungen
    • Gliazellen
    • Fortpflanzungssystem (Gebärmutter, Eierstock, Hoden, Prostata)
    • einigen Drüsensystemen (z.B. Nebenniere)
    • Fettgewebe
    • Herzen
    • Leber
    • Lunge
    • Knochenmark
    • Thymus
    • Mikrozirkulation
  • insbesondere auf Axonendigungen.151 CB1R unterliegen (nur) im somatodendritischen Kompartiment einem permanenten Zyklus von Endozytose und Recycling. Dadurch werden CB1Rs im somatodendritischen Kompartiment kontinuierlich durch Endozytose aus der Plasmamembran entfernt, nicht aber in den Axonen. Im Ergebnis führt dies zu einem überproportionalen Auftreten von CB1R auf Axonen.152153
  • präsynaptischen Terminalen von GABAergen (in sehr hohen Konzentrationen) und glutamatergen (in niedrigeren Mengen) Neuronen15479 sowie auf Neuronen, die DRD1 exprimieren155
    • Aktivierung durch Endocannabinoide, die in postsynaptischen Terminalen als Reaktion auf postsynaptische Depolarisationen synthetisiert und freigesetzt werden156157
    • dies unterstreicht ihre Bedeutung für eine hemmende und exzitatorische Regulierung des Gehirns158
  • deneben auf Membranen und Mitochondrien von Astrozyten, wo er über den Crosstalk zwischen Astrozyten und Neuronen an der Regulierung der neuronalen/synaptischen Funktion beteiligt ist159

CB1R nehmen in der Jugend kontinuierlich zu, bis zu einem Maximum in der Pubertät. Danach verringert sich die CB1R-Anzahl wieder.160161131

CB1R ist beteiligt an der Regulierung von:

  • Koordination von Bewegungen162
    • Motorik wird durch Endocannabinoide mitreguliert, die auf den Nucleus subthalamicus wirken. Diese Wirkung wird durch CB1R vermittelt, die außerhalb des Nucleus subthalamicus sitzen, vermutlich u.a. im Globus Pallidus und im PFC.141
  • Belohnung/Motivation132163
  • räumliche Orientierung162
  • Sinneswahrnehmung (Geschmack, Geruch, Tastsinn, Gehör)
  • Appetit127164165
    • Der CB1R-Antagonist Rimonabant hemmte die Wirkung von Appetitanregern (Kokain, Morphin und Nahrung) und verringerte das Interesse an Saccharose, Bier und Alkohol166
    • Endocannabinoide modulieren via CB1R Appetit und Energieaufwand. AEA wirkt je nach Sättigungszustand und je nach CB1R-Lage (peripher oder zentral) unterschiedlich auf das Fressverhalten:167
      • Peripher: AM404 reduzierte die Nahrungsaufnahme bei teilweise gesättigten Tieren, nicht bei ungesättigten Tieren
      • Zentral: AM404 bewirkte bei ungesättigten Tieren ungezügeltes Fressen (Hyperphagie). Der inverse CBR-Agonist SR141716A unterband dieses.
    • Von THC-Konsum wird häufig eine appetitanregende Wirkung berichtet
    • Insulin vermittelt im VTA eine Endocannabinoid–vermittelte LTD in Dopamin-Neuronen:168
      • Insulin unterdrückt den glutamatergen Input
      • der so verringerte Erregungsantrieb vermindert das Interesse an Nahrung
  • Diurese (anders als CB2R)169
  • geistige Leistungsfähigkeit
  • Lernen und Gedächtnis13217075
  • Kurzzeitgedächtnis
    • CB1R-Agonisten beeinträchtigen das Kurzzeitgedächtnis171
  • Motivation162
  • Angst87172173174
    • CB1R auf kortikalen glutamatergen Neuronen verringert Angst175
    • CB1R auf GABAergen Neuronen verstärkt Angst leicht175
      • Der GABAerge Wirkpfad von Endocannabinoiden ist an der Vermittlung der anxiolytischen Wirkung von Benzodiazepinen beteiligt. Endocannabinoide können die angstlösende Wirkung von Benzodiazepinen verbessern.176
    • Eine Blockade von CB1R verhindert die glucocorticoid-induzierte Abnahme des konditionierten Freezing-Verhaltens177
      • Der CB1R-Antagonist AM281 i.p. wie intra-hippocampal gegeben förderte das kontextuelle Furchtgedächtnis178
    • Endogene CB1R-Agonisten wirken angstlindernd und verhindern das Auftreten pathologischer Angstzustände179
      • Der AEA-Wiederaufnahmehemmer AM404 hoch dosiert hemmte das kontextuelle Furchtgedächtnis178
      • dagegen förderte 2-AG via CB1R-Bindung auf GABAergen Neuronen die Ausprägung konditionierter Furcht175
      • Der CB1R-Antagonist SR141716 erhöhte das konditionierte Freezing175
      • Der CBR2-Antagonist AM630 verringerte das konditionierte Freezing175
      • Der TRPV1-Antagonist SB366791 beeinflusste das Freezing nicht175
      • Der CBR2-Agonist JWH133 beeinflusste das Freezing nicht175
      • Der CBR2-Agonist CP55.940 erhöhte das konditionierte Freezing175
      • Der Endocannabinoid-Wiederaufnahmehemmer AM404 verringerte das konditionierte Freezing175
      • Der Endocannabinoid-Wiederaufnahmehemmer VDM11 beeinflusste das Freezing nicht175
      • Die gleichzeitige Verabreichung mit SR141716 oder SB366791 bestätigte eine Beteiligung von CB1 und TRPV1175
      • Der AEA-Abbauhemmer URB597 verringerte das konditionierte Freezing175
      • Der 2-AG-Abbauhemmer JZL184 verstärkte das konditionierte Freezing175
      • Die angstfördernde Wirkungen von 2-AG wird via CB1R in GABAergen Neuronen vermittelt175
  • Verteidigungsverhalten180
    • AM-404 erhöhte das Verteidigungsverhalten auf Geruch eines Angreifers bei Ratten
    • Der CB1R-Antagonist AM251 beeinflusste das Verteidigungsverhalten jedoch nicht
  • Risikoverhalten / Erlernen von Risikovermeidung181
  • amphetaminvermittelte LTD in der Amygdala182
    • Amphetamin-LTD wird dosisabhängig durch den Cannabinoid-CB1-Rezeptor-Antagonisten AM251 blockiert. Weder Dopamin-, Serotonin-1A-, Noradrenalin-α2- noch GABA-B-Rezeptor-Antagonisten beeinflussten Amphetamin-LTD.
  • Sozialverhalten183
  • Stimmung87
  • Antidepressiver Wirkung184
  • Krämpfe
    • Das ω-3-Endocannabinoid DHEA (Docosahexaenoyl-Ethanolamid) verringert die Anfälligkeit für Krampfanfälle bei Mäusen durch Aktivierung von CB1R77
    • Status epilepticus wurden verringert durch AM404 und URB597, nicht aber durch AM251185
  • Zwangsverhalten186
    • CB1R hemmt Zwangsverhalten, TRPV1 förderte Zwangsverhalten. AEA wirkt auf beide Rezeptoren.187
    • Die zwangshemmende Wirkung von AEA ließ nach 14 Tagen nach, die des TRPV1-Antagonisten Capsazepin blieb erhalten.187
  • Sucht188189190
    • Nikotinabhängige Mäuse zeigen verringerte 5-HT(1A)-Rezeptoren im Zwischenhirn:191
      • AM251 (CB1R-Antagonist) verringerte Abstinenzzeichen
      • AM-404 (das AEA erhöht) verringerte dosisabhängig die Immobilitätszeit
      • Der 5-HT(1A)-Rezeptor-Antagonist WAY 100635 hob die immobilitätshemmende Wirkung von AM404 auf
    • MA-404 mildert Entzugssymptome192
  • Schmerz107193
    • Diclofenac hemmt Schmerzen über CB1R, GPR55-Rezeptoren und Mu-Opioid-Rezeptoren von mPFC und ventrolateralem periaquäduktalen Grau im Hirnstamm194
    • Systemisch verabreichte Cannabinoide wirken schmerzlindernd über CB1R (nicht aber über CB2R) mittels spinalen 5-HT7- und 5-HT(2A)-Rezeptoren195
    • CB1R beeinflusst Migräne, Clusterkopfschmerzen196
    • Kopfschmerzen gehen mit erhöhten FAAH- und AMT-Spiegeln (bei Frauen) und verringerten AEA-Spiegeln einher85
    • FAAH-KO-Mäuse zeigen stark erhöhte Anandamidspiegel und ein stark verringertes Schmerzempfinden197
    • AM404 verringerte die mechanische und kalte Hyperalgesie mit minimalen Auswirkungen auf die motorische Koordination. AM251 hemmte signifikant die schmerzlinderne Wirkung von AM404. Capsazepin verstärkte die schmerzindernde Wirkung. AM404 wirkt m Rückenmark schmerzlindern primär über CB1R, nicht über CB2R.198
    • TRPV1-Rezeptoren scheinen bei CCI-Ratten eine schmerzerhöhend Rolle zu spielen198
  • Juckreiz
    • URB597 und JZL184, aber nicht AM404, dämpften ein Serotonin-induziertes Kratzen. SR144528 neutralisierte die hemmende Wirkung von URB597.199
  • Hemmung einer überhöhten Signalweitergabe durch Neurotransmitter
  • Hemmung der Ejakulation200
  • HPA-Achse / Stress
    • Eine Störung des CB1R-Gens (CNR1) bewirkte eine Hyperaktivität der HPA-Achse201
    • Stress reduziert CB1R202
    • Stress verringert Anandamid (AEA) und erhöht AG-2.202
    • Endogene Cannabinoide scheinen die HPA-Achse über CB1R im Gehirn zu hemmen
    • Anandamid (AEA)
      • senkt den Corticosteronspiegel bei gestressten Tieren179
      • verringert die endokrine Stressreaktion der HPA-Achse109
      • verringert die durch das Stresshormon CRF verursachte Noradrenalinausschüttung203 hier: via AM-404, das AEA erhöht, sowie durch den CB1R-Agonisten ACEA. Der CB1R-Antagonist AM 241 erhöhte dagegen die CRF-induzierte Noradrenalinfreisetzung
      • Der CBR1- und CBR2-Agonist WIN55212-2 verringerte Corticosteron, während der Endocannabinoid-Wiederaufnahmehemmer AM404 wie auch der Endocannabinoid-Abbauenzym-Inhibitor URB597 Corticosteron erhöhte204
    • Endogene Cannabinoide hemmen die basale und unterdrücken die stressinduzierte Aktivität der HPA-Achse via Hypothalamus, der Hypophyse und Nebennierenrinde. Die Stimulation der zentralen Cannabinoidrezeptoren führt zu einer Aktivierung des Sympathikus179
    • Eine Aktivierung der peripheren CB1R hemmt die Noradrenalinausschüttung aus den sympathischen Terminals und die Adrenalinausschüttung aus den Nebennieren179
    • CB1R beeinflussen möglicherweise nicht die Adaption an täglichen chronischen Stress205
    • CB1R vermittelt die schnelle Herunterregulierung der HPA-Achse durch GR-Agonisten (endokrine Feedbackschleife), hier durch Dexamethason206207 CB1R-Antagonisten unterbinden die Herabregulierung.
    • Eine Gabe des CB1R-Agonisten WIN55,212-2 bei singulärem Stress in einem PSTD-Mausmodell:208
      • intraperitoneal gegeben, verhinderte die traumabedingten Veränderungen:
        • in der Konditionierung der hemmenden Vermeidung (IA)
        • in der Konditionierung der Extinktion
        • die akustische Startle-Response-Potenzierung (ASR)
        • die Hemmung der HPA-Achse
      • in die basolaterale Amygdala gegeben verhinderte
        • die SPS-induzierten Veränderungen in IA und ASR.
      • Der CB1R-Antagonist AM251 in die basolaterale Amygdala blockierte die beschriebenen Wirkungen von WIN55,212-2
  • Schlaf / Circadianer Rhythmus209
    • CB1R-Antagonisten oder FAAH-Hemmung fördern das Wachsein
    • Erhöhte AEA-Spiegel, durch AEA-Gabe210 oder AMT-Wiederaufnahmehemmung211, fördern Schlaf
    • Schlafmangel verstärkte den 2-AG Rhythmus212

CB1R zeigen in vitro eine signifikante konstitutive Aktivität (d.h. eine spontane Aktivierung in Abwesenheit von Liganden).152

Aktivierte CB1-Rezeptoren:

  • hemmen GABA-Neuronen (signifikanten Hemmung der evozierten und der spontanen GABA-vermittelten synaptischen Ereignisse85.)
    • Folge: geringere Hemmung von Dopamin-Neuronen führt. Dadurch erhöhen Cannabinoide indirekt den Dopaminspiegel.
    • Die durch Stimulation des CB1R veränderte Empfindlichkeit der GABA-Synapsen bewirkte einer verstärkte GABA-Freisetzung. Dies deutet darauf hin, dass die CB1R wesentlich zur Regulierung der hemmenden Übertragung im Striatum beitragen.85
    • Der synthetische CB1R-Agonist HU210 bewirkte jedoch keine Verringerung der GABA-Übertragung im Striatum, sondern zu einer signifikanten Erhöhung der GABA-Freisetzung213
      • Entweder können CB1R unter bestimmten Umständen die Freisetzung von Transmittern begünstigen, oder HU210-vermittelt seine Effekte noch über andere Wege als CB1R.
    • Während hemmender Synapsen nach chronischer Inaktivität überwiegend homöostatisch verkleinert wurden, stärkte ein verminderter Endocannabinoid-Tonus eine Untergruppe GABAerger Synapsen im Hippocampus in vitro und damit die Wahrscheinlichkeit der GABA-Freisetzung214
  • hemmen eine Überaktivität der Schmerzregelung und wirken so schmerzlindernd
  • THC als CB1R-Agonist wirkt Dopamin erhöhend im Nucleus accumbens. Adenosin A2A-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Koffein) wirken dem entgegen.215
  • CB1R (nicht TRPV1) vermittelt den amnestischen Effekt, der durch erhöhtes AEA verursacht wird. AM-404 störte sowohl die Gedächtniskonsolidierung als auch den Gedächtnisabruf bei kontextueller Angstkonditionierung und hob die LTP-Induktion auf.216
  • CB1R erhöhen Histamin217
    • Die CB1R-Agonisten ACEA und mAEA erhöhten die Histaminfreisetzung aus dem hinteren Hypothalamus, wo sich die histaminergen tuberomamillären Kerne (TMN) befinden, sowie aus den istaminergen Projektionsgebieten Nucleus basalis magnocellularis und dorsales Striatum
    • AM404 im TMN begrenzte die erhöhte Histaminfreisetzung auf den TMN
    • Der CB1R-Antagonisten AM251 blockierte die Histaminfreisetzung

Da der CB1R im Hirnstamm, der Atmung und Herzkreislaufsystem reguliert, nicht vorhanden ist, soll eine Überdosis an THC nicht zu hiermit in Verbindung stehenden Todesfällen führen können.

THC verursacht eine Überstimulation der CB1R, was diese beeinträchtigt, ihren physiologischen Aufgaben nachzukommen, wie der Regulierung der Nahrungsaufnahme, des Stoffwechsels, der kognitiven Prozesse und des Vergnügens. Dies führt zu einer Verringerung von Gedächtnisleistung und Motivation sowie langfristig zur Abhängigkeit. In der Folge wird schwerer Langzeit-Cannabiskonsum mit einem erhöhten Risiko für psychische Störungen assoziiert, darunter Psychosen, Sucht, Depressionen, Suizidalität und Beeinträchtigung von Kognition und Motivation.135

Bei Epilepsie scheint ein Mangel an Cannabinoid-Rezeptoren zu einer Übererregung zu führen.131 Paracetamol konnte in vitro den status epilepticus in Nervenzellen beenden, was über den CB1R vermittelt wurde.218
Huntington geht mit einem schweren Verlust von CB1R einher.85
Parkinson (zerstörte Dopamin-Neuronen) zeigt eine erhöhte CB1R-Expression in den Basalganglien101112 sowie erhöhte Anandamid-Spiegel9. Bei ADHS sind Anandamid-Spiegel ebenfalls erhöht, was allerdings aus einem veränderten Anandamid-Abbau resultieren soll.219 DAT-KO-Mäuse zeigen dagegen massiv verringerte Anandamid-Spiegel, was darauf hindeutet, dass Anadamid vom Dopaminspiegel beeinflusst wird.220
Unserer Ansicht nach könnte eine erhöhte CB1R-Expression rein theoretisch eine neurophysiologische Erklärung für die Verringerung des Suchtrisikos durch Stimulanzien bei ADHS sein, da diese Dopamin erhöhen. Dagegen spricht allerdings, dass bei Parkinson, das ebenfalls von Dopaminmangel geprägt ist, kein erhöhtes Risiko einer THC-Sucht bekannt ist. Denkbar wäre, dass bei Parkinson nicht durch einen CB1R-Mangel gekennzeichnet ist.

Omega 3 soll CB1R erhöhen.221

CB1R-Agonisten sind u.a.:

- 2-Arachidonylglycerol (2-AG)
- CB1R- und CB2R-Agonist119122

  • ACEA (Arachidonyl-2’chlorethylamid/N-(2chlorethyl)-5Z,8Z,11Z,14Z-Eicosatetraenamid)123
    • hochselektiver CB1R-Agonist132
  • ACPA (Arachidonoylcyclopropylamid), selektiver CB1R-Agonist132
    - Anandamid (AEA, N-Arachidonoylethanolamin)
    • Partialagonist von CB1R und CB2R85
  • AM2389 [9β-hydroxy-3-(1-hexyl-cyclobut-1-yl)-hexahydrocannabinol]169
  • AM-356 ((R)-Methanandamid), ein synthetisches Anandamid-Analog
  • AM4054 [9β-(hydroxymethyl)-3-(1-adamantyl)-hexahydrocannabinol]169
  • Catechine aus der Teepflanze (Camellia sinensis)68
  • CP 55940 CP 55,940 ((-)-cis-3-[2-hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-trans-4-(3-hydroxy-propyl)cyclohexanol), auch CB1-Agonist222
  • HU210213
  • mAEA (R(+)-Methanandamid)217
    - THC (Δ9-Tetrahydrocannabinol), Partialagonist73
    • Δ9-Tetrahydrocannabinol hat psychoaktive Metaboliten, wie 11-hydroxy-THC223
  • WIN 55,212 [R-(1)-[2,3-dihydro-5-methyl-3-[(morpholinyl)methyl]pyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazinyl]-(1-naphthalenyl)methanon mesylat]169
  • Yangonin aus der Kavapflanze (Piper methysticum)67

CB1R-Antagonisten sind u.a.:

  • Rimonabant (SR 141716A Hydrochloride, N-(piperidin-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide)
    • CB1R Rezeptor-Antagonist/Partialagonist22221897 inverser Agonist
  • AM251 (N-(piperidin-1-yl)-5-(4-iodophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1-H-pyrazole-3-carboxamide)193118
    • verringert die Alkoholselbstadministration bei Mäusen118
  • O-Arachidonylethanolamid (Virodhamin)
    • partieller CB1R-Antagonist76
  • AM 281141

Langfristige Agonistengabe führt zunächst zur Desensibilisierung und später unter Mitwirkung von Clathrin-beschichteten Pits zur Internalisierung von CB1R. Bei Abwesenheit eines Agonisten wird der Rezeptor wieder an die Zelloberfläche geführt.55

CB1R-Wirkung im Zeitverlauf

  • zig-Sekunden86
    Eine einer kurze (5 bis 10 Sekunden) postsynaptische Depolarisation bewirkt eine kurzfristige Depression (STD - eine durch Depolarisation induzierte Unterdrückung der Hemmung (DSI) oder Erregung (DSE))
    • des Glutamat-Eingangs in MSN oder FSI oder
    • des GABAergen Eingangs von FSI in MSN.
    • entsteht durch retrograde Endocannabinoid-Mobilisierung an präsynaptischen CB1R-Rezeptoren und ermöglicht eine fein abgestimmte Regulierung des laufenden präsynaptischen Inputs
  • langfristige Wirkung: Langzeitdepression (LTD)86
    • von CB1R-exprimierenden
      • glutamatergen Terminals aus dem PFC, der basolateralen Amygdala und dem ventralen Hippocampus
      • GABAergen Terminals aus CB1-exprimierenden FSIs

2.2. CB2-Rezeptor (CB2R)

Der CB2R (Cannabinoid-2-Rezeptor) ist wie der CB1RG-Protein-gekoppelt, jedoch seltener im Gehirn zu finden107 und vornehmlich mit dem Immunsystem verbunden.
Der CB2R findet sich:139154

  • im Gehirn in:
    • PFC
    • Striatum
    • Basalganglien
    • Amygdala
    • Hippocampus224
    • VTA
    • Stammhirn
    • Gliazellen, die mit neuritischen Plaques in Alzheimer-Gehirnen assoziiert sind
      • Im gesunden Gehirn finden sich in den Mikrogliazellen und Astrozyten nur wenige CB2R. Pathologische Zustände wie Hirnverletzungen, Schlaganfall oder neurodegenerative Erkrankungen erhöhen die CB2R-Expression stark.132
    • Gehirnkapillaren und Mikrogefäße
  • peripher
    • Immunzellen55
      • Mastzellen
        • Palmitoylethanolamid, nicht aber Anandamid, hemmt via CB2R die Aktivität von Mastzellen.225
      • B-Zellen
      • T-Zellen
      • Makrophagen
      • Neutrophilen

CB2R ist involviert in55

  • Schmerzregulation
    • akuter Schmerzen sowie neuropathische Schmerzen
    • die CB2R-Anzahl erhöht sich bei neuropathischen und entzündlichen Schmerzen.107
  • Symptome von Angst und Depression werden durch CB1R- und CB2R-Signale vermittelt.
  • neuroprotektive Wirkung
  • Neuromodulation
  • Osteoporose
  • Allergische Dermatitis
  • Leberprobleme
  • Arteriosklerose
  • Multiple Sklerose
  • keine psychoaktive Wirkung (anders CB1R)

CB2-Agonisten hemmen das Feuern von Dopamin-Neuronen und die terminale Dopamin-Freisetzung.226227228

CP55,940 bewirkt Internalisierung von CB2R229
WIN55, 212-2 und andere Aminoalkylindole bewirken keine Internalisierung von CB2R229
WIN55,212-2 antagonisierte konkurrierend die durch CP55,940 induzierte CB2R-Internalisierung229

Echinacin enthält N-Isobutylamide, die als potente Cannabinoidmimetika an periphere CB2R auf Immunzellen binden, nicht aber an CB1R im ZNS.69
Verschiedene Gewürzpflanzen enthalten Beta-Caryophyllen, die an CB2R binden.70
Immunreaktionen werden nicht alleine durch den CB2R, sondern auch durch CB1R und TRPV1 vermittelt.230

CB2 Agonisten sind u.a.:

  • AM1241 [1-(methylpiperidin-2-ylmethyl)-3-(2-iodo-5-nitrobenzoyl)indol]169
  • CP 55,940 ((-)-cis-3-[2-hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-trans-4-(3-hydroxy-propyl)cyclohexanol), auch CB1-Agonist222
  • THC (Partialagonist)73
    • an CB2R wohl nicht psychoaktiv
  • Vicasinabin (RG7774)
    • selektiver CB2R-Agonist231232

CB2 Antagonisten sind u.a.:

  • AM630 (6-iodo-2-methyl-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indol-3-yl](4-methoxyphenyl) methanon)169
  • SR 144528 (N-[(1S)-endo-1,3,3-trimethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-yl]5-(4-chloro-3-methyl-phenyl)-1-(4-methybenzyl)pyrazole-3-carboxamide)222

Eine wiederholte und längere Exposition von GPCRs, einschließlich CBRs, ist für die Veränderungen der Rezeptorreaktion im Vergleich zur kurzfristigen Aktivierung verantwortlich. Der CB2R ist zwar noch nicht gut erforscht, weist aber aufgrund seiner Aktivierung häufig eine basale Internalisierung auf. Atwood et al. charakterisierten die Rolle von Agonisten und inversen Agonisten bei der Internalisierung des CB2R [159]. Es scheint, dass die Internalisierung des Rezeptors eine entscheidende Determinante für die funktionelle Aktivität des Agonisten ist.
Agonistenabhängige Internalisierung des CB2R, die in Gegenwart eines Antagonisten blockiert wird [160].
Synthetisches Cannabinoide sollen die Internalisierung effektiver verursachen als Phyto- oder Endocannabinoide.[159].

2.3. CB3-Rezeptor?

Neben CB1R und CB2R wurde zuweilen GPR55 als CB3R bezeichnet.85 GPR55 habe jedoch zu geringe Übereinstimmung mit CB1R und CB2R um als CB-Rezeptor gelten zu können.166

Mehr zum Thema Medizinisches Cannabis als Medikament bei ADHS unter Medizinisches Cannabis bei ADHS

2.4. Downregulation, Upregulation, Desensitisierung

Cannabinoidrezeptoren sind Mitglieder der GPCR-Familie. GPCR unterliegen häufig einer dynamischen Veränderung ihrer Aktivität.
Ein Mangel an Agonisten kann zu einer Upregulation führen
Eine langanhaltender Überschuss an Agonisten kann eine Desensitivierung und Downregulation bewirken.233
Agonisten können eine zeit- und temperaturabhängige Endozytose (Internalisierung) auslösen. Während der Endozytose werden einige Rezeptorproteine wieder in die Zellmembran integriert (Recycling), während andere aussortiert und durch Lysosomen abgebaut werden, was die Rezeptoranzahl verringert.234235

Homologe Desensitisierung
Der Rezeptor, der einen Liganden gebunden hat, wird durch eine Kinase (G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase, GRK) phosphoryliert. Diese Phosphorylierung stabilisiert die Bindung zwischen dem Rezeptor und Arrestinen. Dies verhindert die Interaktion mit dem G-Protein und unterbricht die Signalweiterleitung.

Heterologe Desensitisierung
Die Signalkette eines Rezeptors wird (unabhängig von der Ligandenbindung) aufgrund einer Aktivierung anderer Rezeptoren auf der Zelloberfläche unterbrochen bzw. verringert. Die aktivierten Rezeptoren aktivieren über Second messenger Kinasen (z.B. Proteinkinase A, Proteinkinase C), die nicht den aktivierten Rezeptors selbst, sondern andere Rezeptoren phosphorylieren.

3. Wiederaufnahme durch Cannabinoidtransporter

Der Cannabinoid-Membrantransporter nimmt Cannabinoide wieder in die Nervenzelle auf. Danach hydrolysieren die Endocannabinoide sofort.236

Der Abbau von AEA durch FAAH scheint entweder andere Wirkpfade zu bedienen oder deutlich stärker zu sein als der Abbau durch Wiederaufnahme. Jedenfalls zeigen FAAH-Inhibitorennandere bzw. stärkere Wirkungen als AEA-Wiederaufnahmehemmer.237

3.1. Wiederaufnahmehemmer

Cannabinoid-Wiederaufnahmehemmer sind unter anderen:

  • AM404238239240
    • aktiver Metabolit von Paracetamol
      • AM-404 wie Paracetamol verhindern Dyskinesien, die durch Dopamin-D2-Rezeptorantagonisten (Antipsychotika wie Haloperidol) ausgelöst werden241
      • bindet an Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1)241
      • verhinderte die Haloperidol-induzierte Abnahme der c-Fos+Preproenkephalin+-Striatum-Neuronen in Wildtyp-Mäusen, aber nicht in TRPV1-defizienten Mäusen241
      • wirkt schmerzhemmend über 5-HT1A-Rezeptoren242
      • verringert die Alkoholselbstadministration bei Mäusen118243
      • wirkte antidepressiv und antikompulsiv und verstärkte die Wirkung von Fluoxetin244245
      • bindet an TRPV1 über die Vanilloid-Bindungsstelle; TRPV1 ist der Hauptrezeptor für AM404 in DRG-Neuronen246
    • schmerzhemmend
    • angstlösend247
  • AM1172248249
  • Guineensin250
  • Linvanil239
  • LY-2183240251252
  • O-2093, O-2247, O-2248, O-3246, O-3262253
  • OMDM-2
    • verringerte soziale Isolation254
  • Olvanil255
  • RX-055
  • SYT-510
  • UCM-707 (N-(3-furylmethyl)eicosa-5,8,11,14-tetraenamide)237
  • VDM-11256
  • WOBE437257258
  • OMDM-1259260

4. Abbau

Der Abbau von AEA durch FAAH scheint entweder andere Wirkpfade zu bedienen oder deutlich stärker zu sein als der Abbau durch Wiederaufnahme. Jedenfalls zeigen FAAH-Inhibitoren andere bzw. stärkere Wirkungen als AEA-Wiederaufnahmehemmer.237

Endocannabinoide werden vornehmlich abgebaut durch

  • FAAH (Fatty-acid amide hydrolase 1, N-arachidonoylethanolamin amidohydrolase, Fettsäureamidohydrolase, auch Oleamid-Hydrolase, Anandamid-Amidohydrolase) baut ab:
    • AEA85261 zu Arachidonsäure und Ethanolamid209
    • 2-AG261
    • Oleamid (cis-9,10-octadecenoamide), ein schlafinduzierendes Lipid262
      • unklar, ob Oleamid mit FAAH interagiert263
    • N-acyltaurin264
    • N-acylethanolamin
      • N-oleoylethanolamin
      • N-palmitoylethanolamine
  • FLAT (FAAH-like anandamide transporter)
    • verkürzte und katalytisch inaktive Variante von FAAH265
    • bindet Anandamid mit geringer mikromolarer Affinität259
    • erleichtert dessen Verlagerung in die Zellen259
    • wird von den Anandamid-Transporter-Hemmern AM404 und OMDM-1 blockiert259
    • das Phthalazin-Derivat ARN272 ist ein kompetitiver Antagonisten der Interaktion von Anandamid mit FLAT und verhinderte die Aufnahme von Anandamid in Zellen259
    • pharmakologische Hemmung von FLAT verstärkte die AEA-Signalisierung und deren antinozizeptiven Wirkung265
    • bisher in keinem Gewebe nachgewiesen265
    • ist in erster Linie an intrazellulären Membranen lokalisiert265
    • zeigt keinen Kontakt zur Plasmamembran hat265
      • Verstärkung der AEA-Aufnahme daher eher aufgrund enzymatischer Wirkung als aufgrund von Transportaktivität
  • MAGL, Monoacylglycerin-Lipase209
    • 2-AG zu Arachidonsäure und Glycerin)

Bei Alzheimer scheint FAAH insgesamt erhöht266 aber im PFC verringert zu sein209.

4.1. Abbauhemmer

Auch bei Cannabinoiden ist eine Hemmung des Abbaus von besonderem pharmakologischem Interesse.
Ein Abbauhemmer ist

4.1.1. FAAH-Inhibitoren

Synthetische FAAH-Inhibitoren zeigten massive bis tödliche Nebenwirkungen, insbesondere bei Langzeiteinnahme, wie Beeinträchtigungen der kognitiven und motorischen Funktionen und erhöhtes Psychoserisiko267 (angegebene Quellen waren für uns indes nicht verifizierbar). Die Erprobung des synthetischen FAAH-Hemmers BIA 10-2474 am Menschen zeigte bei einer Einmalgabe bei 86 Probanden keine Nebenwirkungen. In einer folgenden Phase einer täglichen oralen Gabe wurde jedoch ein Proband nach wenigen Tagen ins Krankenhaus eingeliefert und starb kurz darauf durch Hirntod, 4 von 5 weiteren Probanden erlitten im Gehirn schwere Blutungen und absterbendes Gewebe mit vermutlich irreversiblen Beeinträchtigungen.268
Auch wenn es sich dabei um ein sehr seltenes Unglück in einer Phase 1-Studie handelt, sollte es eine deutliche Warnung davor sein, mit nicht erprobten Substanzen Selbstversuche zu betreiben.
Biologische FAAH sollen diese Nebenwirkungen nicht aufweisen.267

Organophosphate hemmen FAAH, das den CB1R- und CB2R-Agonisten Anandamid (AEA) abbaut und führen bei Mäusen zu ADHS-Symptomen. Eine überstarke FAAH-Hemmung erhöht AEA so stark, dass es neurotoxisch wirkt.269

Weitere FAAH-Inhibitoren:139

  • biologische FAAH-Inhibitoren267
    • Biochanin A (Flavonoid in Rotklee; Trifolium pretense)
    • Daidzein (Flavonoid in Rotklee; Trifolium pretense)
    • Formononetin (Flavonoid in Rotklee; Trifolium pretense)
    • Genistein (Flavonoid in Rotklee; Trifolium pretense)
    • Guineensin (Alkaloid in Mönchspfeffer; Piper longum)
    • Kaempferol270271 (Brokkoli, Rosenkohl, Tomaten, Weintrauben, grüner Tee, Rittersporn, Hamamelis, Grapefruit, roten Weintrauben, Ginkgo, Grapefruits, Passionsblumen, Seidelbast, Äpfeln, Kartoffeln, Zwiebeln, Kürbis, Salatgurke, Salat, grünen Bohnen, Pfirsich, Brombeeren, Himbeeren, Spinat, Hopfen, Aloe vera, Coccinia grandis, Cuscuta chinensis, Euphorbia pekinensis, Glycine max, Hypericum perforatum, Pinus sylvestris, Moringa oleifera, Rosmarin, Sambucus nigra, Toona sinensis, Ilex, Endivie, Gewürzlilie)
    • (N-BenzylOctadeca-9Z, 12Z-dienamid) (Maca, Lepidium meyenii)
    • N-Benzylstearamid (Maca, Lepidium meyenii)
    • Macamide (Maca, Lepidium meyenii)
    • Myristicin (Muskatnuss, Anis, Petersilie, Dill),
    • Pelargonidin (alle Beeren, Pflaumen, Granatäpfel)
  • synthetische FAAH-Inhibitoren267
    • BIA 10-2474268
    • JNJ-42165279
    • JZL195 (zugleich MAGL-Inhibitor)
    • LY-2183240
    • PF-04457845272
    • URB597 (KDS-4103, Cyclohexyl carbamic acid 3’-carbamoyl-biphenyl-3-yl ester)237
      • potenzierte die Fähigkeit von Anandamid, den Dopaminspiegel in der Nucleus accumbens shell zu erhöhen237
      • erhöhte FAAHs auch im Gehirn, wenn subkutan oder intraperitoneal gegeben273
  • unbekannt, ob natürlicher oder synthetischer FAAH-Inhibitor
    • 4-Nonylphenylboronsäure
    • (9Z)-1-(5-pyridin-2-yl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)octadec-9-en-1-one274
    • MK-4409275
    • PF-622 (N-phenyl-4-(quinolin-2-ylmethyl)piperazine-1-carboxamide)276
    • PF-750 (N-phenyl-4-(quinolin-3-ylmethyl)piperidine-1-carboxamide)276
    • PF3845277
    • SA-57 (zugliech MAGL-Inhibitor)
    • ST4070278

4.1.2. FLAT-Inhibitoren

Guineensin soll als FLAT-Inhibitor wirken.274

4.1.3. MAGL-Inhibitoren

MAGL baut 2-AG ab.

  • JZL195 ist FAAH- und MAGL-Inhibitor139
  • JZL184 ist ein MAGL-Inhibitor118
    • erhöhte die Alkoholselbstadministration bei Mäusen118
  • SA-57 (zugliech FAAH-Inhibitor)

5. Cannabinoidmedikamente

Seit April 2024 unterliegt medizinisches Cannabis wie Sativex (das Nabiximols enthält, was aus Hanf gewonnen wird) in Deutschland nicht mehr dem Betäubungsmittelgesetz. Vollsynthetische Cannabinoide wie Nabilon unterliegen weiter dem BtmG.279

5.1. CB1R-Antagonisten

Der CB1R-Antagonist Rimonabant (Acomplia) wurde 2006 in Europa zur Behandlung von Adipositas und anderen Stoffwechselkrankheiten zugelassen.
2008 wurde die Zulassung wegen Selbstmorden und Depressionen als Nebenwirkungen bei gefährdeten Personen ausgesetzt.166 Das Medikament wurde daraufhin vom Markt genommen.
Wegen des erhöhten Suizidrisikos wurde Rimonabant in den USA nicht zugelassen.

5.2. CB1R- / CB2R-Agonisten

  • Dronabinol (Marinol)
    • ein synthetisches Delta-9-THC
    • partieller CB1R- und CB2R-Agonist
    • in Europa als Betäubungsmittel zugelassen zur Behandlung chronischer Schmerzen bei Krebspatienten
    • in den USA von der FDA zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei Krebspatienten zugelassen
  • Nabilon
    • in den USA von der FDA zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei Krebspatienten zugelassen
  • Nabiximols (Sativex)
    • Mischung aus Δ9-THC und Cannabidiol
    • wird häufig (off label) bei Multipler Sklreose zur Behandlung von Spastiken verwendet
    • scheint bei Ticstörungen, insbesondere bei solchen als ADHS-Komorbidität, hilfreich zu sein.280

5.3. Cannabidiol, CBD

Zur Rezeptorwirkung siehe oben unter Ohytocannabinode.
CBD wird in verschiedenen Formen als Medikament getestet. Im Gegensatz zu THC wirkt es nicht psychoaktiv.
In Mäusen reduzierte injiziertes CBD Angstverhalten, insbesondere bei Männchen.281

Bei Mäusen mit einer gezielten Gendeletion eines spannungsabhängigen Kaliumkanals, Kv1.3, reduzierte es auch ADHS-Symptome.281

5.4. Weitere Cannabinoidmedikamente

Es werden Wiederaufnahmehemmer und Abbauhemmer erforscht.

6. Cannabinoide regulieren wichtige Neurotransmittersysteme

6.1. Dopamin

6.1.1. Das Dopamin-Endocannabinoid-System

Etliche Verhaltensweisen und Störungsbilder, die bisher als dopaminerg verursacht betrachtet wurden, lassen sich heute besser als Folge von Wechselwirkungen zwischen dem Endocannabinpoid- und dem Dopaminssystem erklären:282 z.B.:

  • motorische Kontrolle / motorische Störungen (Parkinson, Dyskinesie, Dystonie)283
  • Belohnung284
  • Sucht284

6.1.2. Dopaminerge Störungen, bei denen Endocannabinoide involviert sind

Das Endocannabinoid-System wird mit verschiedenen Störungen in Verbindung gebracht, die mit Dopaminmangel zusammenhängen, darunter ADHS, ASS, Schizophrenie, Parkinson und Huntington.4
Das Cannabinoid THC erhöht bei akutem Konsum die Dopaminausschüttung und die dopaminerge Feuerung im Gehirn indirekt. Langfristiger Konsum verringert das dopaminerge Niveau.73 THC wirkt nicht direkt auf Dopamin-Neuronen, sondern indirekt über Cannabinoidrezeptoren. Diese finden sich in vielen Hirnarealen, die Dopaminneuronen haben.
Unter Umständen scheinen präsynaptische CB1R die Dopaminfreisetzung aus dopaminergen Neuronen auch hemmen zu können.285

6.1.3. Wie Endocannabinoide Dopamin regulieren

Endocannabinoide regulieren die dopaminerge Neurotransmission insbesondere über:282

  • die Effektorstellen der DA-Neuronen im Striatum
    • CB1R werden sehr stark auf striatalen Projektionsneuronen exprimiert sowie in einigen schnell-spingenden, Parvalbumin-haltigen Interneuronen160142286287
  • die Aktivität der DA-Neuronen im Mittelhirn
    • CB1R-Agonisten erhöhen in vivo
      • das Feuern von DA-Zellen im SNc und VTA in vivo288289290291
      • die DA-Freisetzung im Nucleus accumbens in vivo292293
      • die Single-Spike-Feuerungs- und Bursting-Raten von DA-Neuronen in vitro282
    • CB1R erleichtern oder unterdrücken die Aktivität von Dopamin-Neuronen je nach ihrem präsynaptischen Ort
      • CB1R verringern die Wahrscheinlichkeit der Neurotransmitterfreisetzung, was an GABAergen Terminals die dopaminerge Aktivität durch Unterdrückung des hemmenden Inputs auf GABA-A- oder GABA-B-Rezeptoren an Dopaminneuronen fördert294295296
      • an glutamatergen Synapsen unterdrücken CB1R den Erregungsantrieb auf AMPA- oder NMDA-Rezeptoren an DA-Neuronen296
    • 2-AG:282
      • wird von Dopamin-Neuronen über DGLα synthetisiert
      • wird danach von den Dopaminnreuronen postsynaptisch ausgeschüttet
      • bindet an präsynaptischen CB1R von
        • GABAergen Terminalen
        • glutamatergen Terminalen
      • DGLα-Aktivität wird beeinflusst von
        • erhöhter Ca2+-Fluss (z. B. nach iGluR-Signalisierung)
        • Gg/11-GPCR-Bindung
          • Orexin-1-Rezeptoren297298
          • Alpha1-Adrenorezeptoren299
          • mGluR5-Glutamatrezeptoren299
          • Insulinrezeptoren168
          • Neurotensinrezeptoren300301
  • die DA-Freisetzung an axonalen Endigungen282
    • Endocannabinode steuern die Dopaminausschüttung auch über eine lokale Modulation des afferenten Terminaleingangs an den Dopamin-Axonendigungen
    • MSN des Striatums können Endocannabinode „On-Demand“ synthetsieren und postsynaptisch ausschütten, die dann an präsynaptische CB1R (meist GABAergeroder glumaterger Neuronen) binden.
    • Eine potenzielle Quelle der Endocannabinpid-Modulation sind striatale cholinerge Interneuronen. Diese regulieren die Dopaminausschüttung unabhängig von der Zellkörperaktivierung.302303 Bislang wurden jedoch keine CB1R auf striatale cholinerge Interneuronen gefunden.

Endocannabinoide interagieren mit Dopamin zur Regulierung wichtiger Gehirnfunktionen wie motorische Kontrolle, Belohnung und Psychose. Dies erfolgt insbesondere in Nucleus accumbens, VTA, Substantia nigra, Striatum und PFC. Das motorischen Verhalten wird durch die Basalganglien mit hohen Konzentrationen von 2-AG und AEA zusammen mit anderen Neurotransmittern wie GABA, Glutamat, Dopamin und Acetylcholin gesteuert.55

Endocannabinoide, insbesondere 2-AG, beeinflussen über die mesolimbische Dopaminausschüttung das damit verbundene Verhalten:304

  • Belohnungssuche
    • 2-AG ist notwendig, um die durch einen Reiz ausgelöste Dopaminausschüttung zu beachten, die den Wert eines belohnenden Ergebnisses repräsentieren
  • Intervallsteuerung
    • 2-AG moduliert einzigartige Muster der Dopaminausschüttung und des Verhaltens unter Bedingungen periodischer Verstärkung
  • aktives Vermeidungsverhalten
    • die durch ein Warnsignal verursachte Dopamin-Konzentration repräsentiert den Wert eines Vermeidungsergebnisses. Eine Unterbrechung der 2-AG-Signalisierung verringert den DA-Spiegel des Vermeidungswertsignals und damit die aktive Vermeidung

THC aktiviert Dopamin. Dopaminneuronen werden durch GABA-Neuronen, die wiederum Cannabinoidrezeptoren haben, inhibiert. THC aktiviert CB1R auf GABA-Neuronen, die die GABA-Neuronen inaktivieren. Damit sind die GABA-Neuronen, die die Dopaminneuronen hemmen, deaktiviert. Die Dopaminneuronen sind dadurch weniger inhibiert und somit aktiver.305306307
THC als CB1R-Agonist wirkt Dopamin erhöhend im Nucleus accumbens. Adenosin A2A-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Koffein) wirken dem entgegen.215
Eine Vorbehandlung mit dem Cannabinoid-Antagonisten Rimonabant (SR141716A) verstärkte die durch Dopamin-Agonisten induzierte lokomotorische Aktivierung.116308, während CB1R-Antagonisten alleine keine Aktivierung bewirkten.
THC wirkt auch auf CB2R.73
Cannabinoid-Agonisten hemmten die Wirkung von Kokain.309
Dies deutet darauf hin, dass CB1R inhibitorisch auf motorische Aktivität wirkt.
Vor diesem Hintergrund erscheint es schlüssig, dass ein verringertes CB1R-Niveau mit Hyperaktivität und Impulsivität korreliert.145

Anandamid verringert die Aktivität des DAT.219 Anandamid reduziert die DAT-Aufnahme Vmax stark, bei zugleich geringer Abnahme von Km.310
Eine FAAH-Hemmung ließ sich im Striatum der Maus durch Stimulierung von D2-Dopaminrezeptoren, nicht aber von D1R, replizieren. Der D2R-/D3R-/D4R-Agonist Quinpirol erhöhte Ananadamid im dorsalen Striatum um das 8-fache und zugleich die motorische Hyperaktivität.116

Endocannabinoide142

  • wirken auf Dopamin-D1-Rezeptoren
    • der AEA-Wiederaufnahmehemmer AM404 blockierte das D1R-vermittelte Grooming
      • nicht aber bei D1R-KO-Mäusen
    • der AEA-Wiederaufnahmehemmer AM404 hemmt das kontralaterale Drehen, das durch einseitige intrastriatale Infusion von D1-Rezeptor-Agonisten ausgelöst wird
    • der Cannabinoid-Antagonist SR141716A verstärkt das kontralaterale Drehen, das durch einseitige intrastriatale Infusion von D1-Rezeptor-Agonisten ausgelöst wird
  • wirken auf Dopamin-D2-Rezeptoren
    • der AEA-Wiederaufnahmehemmer AM404 blockierte D2-Rezeptor-vermittelte oralen Stereotypien

CB2-Agonisten hemmen das Feuern von Dopamin-Neuronen und die terminale Dopamin-Freisetzung.226227228 Der CB2R-Agonist JWH133 verringerte die durch eine Zerstörung dopaminerger Neuronen verursachten Verhaltensdefizite und die Eisenakkumulation bei Parkinson-Modell-Ratten.311

Endocannabinoide steuern die Dopamin-Ausschüttung im Nucleus accumbens lokal.86
Eine optogenetische Stimulation cholinerger Interneuronen löste eine Dopamin-Ausschüttung im Nucleus accumbens aus
Ein CB1R-Agonist hemmte diese Dopamin-Ausschüttung
Die Stimulation cholinerger Interneuronen erleichterte die glutamaterge Übertragung über präsynaptische α7-exprimierende nAChRs, die sich auf PFC-Terminals befinden. Das erhöhte Glutamat steuert die DA-Freisetzung über mindestens mehrere Mechanismen:

  • direkt über die Glutamatfreisetzung an AMPA-Rezeptoren auf den DA-Terminals
  • indirekt über die Erregung von cholinergen Interneuronen und die Aktivierung von nAChRs auf DA-Terminals.
  • Im Nucleus accumbens erfolgt die durch cholinerge Interneuronen ausgelöste Endocannabinoid-Synthese auch durch die Erleichterung der Glutamatfreisetzung auf NAc-MSNs, die die eCB-Mobilisierung auf CB1-Rezeptor-exprimierende PFC-Terminals antreibt.

6.1.4. Regulieren Endocannabinoide phasisches, aber nicht tonisches Dopamin?

2-AG wird bei erhöhter Aktivität „auf Abruf“ synthetisiert und erhöht dann die phasische Dopaminausschüttung. 2-AG beeinflusst die tonische Dopaminausschüttung wenig.
Reize, die das Feuern von DA-Zellen verstärken (z. B. Belohnungen) fördern die Mobilisierung von 2-AG und setzen eine positive Rückkopplungsschleife in Gang, die die nachfolgende DA-Funktion und das appetitive Verhalten erleichtert.282
CB1R-Antagonisten oder 2-AG-Synthesehemmer beeinträchtigen nicht das Feuern dopaminerger Neuronen an sich312 oder den Dopaminanstieg im Nucleus accumbens an sich299, sondern begrenzen den durch Verhaltensveränderungen oder Medikamente verursachten Anstieg der dopaminergen Feuerung.313314
CB1R-Antagonisten hemmen die Fähigkeit von dopamindergen Drogen (z.B. Cannabinoiden, Nikotin, Ethanol, Kokain, Amphetamin) eine hohe phasische Dopaminausschüttung zu verursachen.315316

6.1.5. CB1R und CB2R auch auf dopaminergen Neuronen

Entgegen der früheren Annahme, dass Dopamin-Neuronen keine CB1R exprimieren317 finden sich CB1R auch auf dopaminergen Neuronen des VTA318319 sowie auf Neuronen, die DRD1 exprimieren.155 Der CB1R könnte die Dopaminfreisetzung daher direkt beeinflussen.132

CB2R-Rezeptoren auf dopaminergen Neuronen wurden ebenfalls berichtet.320321322
Eine Deletion von CB2Rs in Dopamin-Neuronen320

  • verbesserte die motorischen Aktivität
  • moduliert angst- und depressionsähnliche Verhaltensweisen
  • reduzierte die belohnenden Eigenschaften von Alkohol

6.1.6. Stimulanzien regulieren Dopamin via Endocannabinoide

Amphetamin erhöht den Dopaminspiegel im Nucleus accumbens über einen Aktionspotenzial-abhängigen Mechanismus, der durch Endocannabinoide moduliert wird.313
Stimulanzien wie Kokain323297299 und Nikotin 324 lösen die 2-AG-Synthese im VTA aus. Diese unterdrückt den GABAergen Input, was die Dopamin-Neuronen enthemmt.282
Der CB1-Rezeptor-Antagonist Rimonabant und der CB2-Rezeptor-Agonist JWH133 verhinderten eine durch Kokain induzierte Hypermotorik.325

6.2. Noradrenalin

Endocannabinoide beeinflussen das noradrenerge System.132326

  • FAAH-Inhibitoren erhöhen die noradrenerge Feuerung im Nucleus coeruleus327
  • CB1R finden sich in moderater Menge mRNA in den noradrenergen Kernen Locus coeruleus (66 % somatodendritisch, 22 % in Axonendigungen, 12 % in Glia und kleinen, nicht-myelinisierten axonähnlichen Strukturen) und NTS328
  • Die CB1R-Agonisten WIN55212-2, CP 55940 und THC erhöhen dosisabhängig die spontane Feuerungsrate von Neuronen im Locus coeruleus329330
    • möglicherweise durch die Aktivierung von CB1R im Präpositus hypoglossi und nicht auf die Aktivierung von CB1R im LC zurückzuführen ist
  • Der CB1R-Antagonist Rimonabant verringert die Feuerungsrate der noradrenergen Neuronen im LC330
  • Cannabinoide können die phasische Aktivität von Locus coeruleus-Neuronen via Glutamat verringern326

6.3. Serotonin

Endocannabinoide beeinflussen das serotonerge System.132326 Endocannabinoide können die Effizienz der serotonergen Neurotransmission nicht nur durch Hemmung der Serotoninfreisetzung, sondern (mindestens peripher) auch durch Hemmung der Serotoninwiederaufnahme regulieren.331

CB1R finden sich auch auf serotonergen Neuronen in der Substantia nigra und den Raohekernen.319

  • Serotonin erhöhend:

    • THC systemisch gegeben erhöht den 5-HT-Spiegel bei Ratten332
    • WIN55212-2 in niedriger Dosis erhöht, in hoher Dosis verringert das spontane Feuern von 5-HT-Neuronen im dorsalen Raphe-Nukleus (DRN)333
    • CB1R-Agonisten wie WIN55212-2 und CP55940 erhöhen den 5-HT-Efflux im Nucleus Acumbens durch eine Hemmung von GABAergen Interneuronen im DRN via CB1R; 5-HT im DRN blieb unverändert334335
    • Ein FAAH-Inhibitor fördert die Aktivität von 5-HT-Neuronen im DRN327
    • FAAH-KO-Mäuse zeigten336
      • erhöhte 5-HT-Feuerung in den dorsalen Raphekernen
      • desensibilisierte 5-HT(2A/2C)-Rezeptoren im PFC
      • verstärkten Tonus an den 5-HT(1A)-Heterorezeptoren des Hippocampus
  • Serotonin verringernd

    • THC verringert den 5-HT-Spiegel im ventralen Hippocampus337
    • THC verringert 5-HT-Spiegel im Nucleus Accumbens über aktivierte Glutamatneuronen338
    • WIN55212-2 und R-methanandamide verringerten die 5-HT-Freisetzung im frontalen Kortex339
    • CB1R-KO-Mäuse zeigen340
      • erhöhte basale extrazelluläre 5-HT-Spiegel im PFC
      • einen abgeschwächten Fluoxetin-induzierten Anstieg der extrazellulären 5-HT-Spiegel im PFC
      • eine signifikanten Verringerung der Dichte der 5-HT-Transporter-Bindungsstellen im PFC und Hippocampus
      • veränderte 5-HT-Rezeptoren:
        • funktionelle Desensibilisierung des 5-HT(1A)-Autorezeptors
        • verringerte Expression des 5-HT(2C)-Rezeptors in dorsalen Raphekernen, Nucleus accumbens und dem paraventrikulären Nucleus des Hypothalamus, die alle mit der Kontrolle emotionaler Reaktionen in Zusammenhang stehen
        • erhöhte Expression des 5-HT(2C)-Rezeptors im CA3-Bereich des ventralen Hippocampus

6.4. Gaba

  • Endocannabinoide beeinflussen das GABAergeSystem.132
    • via CB1R eigentlich Hemmung von GABA-Neuronen (signifikanten Hemmung der evozierten und der spontanen GABA-vermittelten synaptischen Ereignisse85.)
      • Folge: geringere Hemmung von Dopamin-Neuronen. Dadurch erhöhen Cannabinoide indirekt den Dopaminspiegel.
      • Der synthetische CB1R-Agonist HU210 bewirkte jedoch eine signifikanten Erhöhung der GABA-Freisetzung213
        • Entweder können CB1R unter bestimmten Umständen die Freisetzung von Transmittern begünstigen, oder HU210-vermittelt seine Effekte noch über andere Wege als CB1R

6.5. Glutamat

CB1R vermittelt die glutamaterge synaptische Unterdrückung im Hippocampus.341
Der CB1R-Agonist THC erhöhte die extrazellulären Glutamatspiegel in Nucleus accumbens shell, VTA und mPFC.342

6.6. Acetylcholin

7. Cannabinoidsystem und ADHS

7.1. CB1R bei SHR verringert

Die SHR zeigt eine deutlich verringerte basale CB1R-Gen- und -Proteinexpression im Hirnstamm.343145344 Ein CB1R-Agonist verringerte bei Ihnen zugleich die Wahlimpulsivität (Delay aversion).145
Amphetamin verliert seine Dopamin und Noradrenalin erhöhende Wirkung, wenn der CB1R blockiert wird.345 Wir überlegen, ob mangelnde CB1R eine mögliche Ursache für AMP-Nonresponding sein könnten.

Unklar ist, wie eine Studie damit vereinbar istm, die an SHR fand, dass eine Hemmung von CB1R im PVN Bluthochdruck senken konnte.346

Chronische Einnahme von Methylphenidat (MPH) in Drogendosis bewirkte bei Ratten nach 4 Wochen erhöhte CB1R, während 4 Wochen nach chronischem niedrig dosiertem MPH die CB1-Werte sanken.347

Der synthetische CB2R-Agonist (schwächer auch CB1R)-Agonist WIN55,212-2 (WIN) löste bei jugendlichen als auch bei erwachsenen SHR-Ratten eine konditionierte Platzpräferenz, bei Wistar-Kontrolltieren dagegen nur bei Erwachsenen eine konditionierte Platzaversion aus. Die Verhaltenseffekte von WIN wurden über den CB1R vermittelt. Die gegensätzlichen Wirkungen von WIN bei Wistar- und SHR-Ratten und die höhere Resistenz der heranwachsenden Ratten gegenüber den aversiven und belohnenden Wirkungen von WIN deutet darauf hin, dass sowohl die Adoleszenz als auch das ADHS-ähnliche Profil der SHR Faktoren darstellen, die die motivierenden Eigenschaften von Cannabinoiden beeinflussen.348
WIN (0,25 und 1,25 mg/kg i.p.) förderte nur bei jugendlichen SHR die Stimulation der Lokomotorik im offenen Feld, nicht jedoch bei erwachsenen SHR oder jugendlichen oder erwachsenen Wistar-Kontoll-Ratten. Eine Vorbehandlung mit dem selektiven CB1R-Antagonisten AM 251 (0,25 mg/kg, i.p.) verhinderte die Wirkung bei jugendlichen SHR.349

7.2. CB1-Rezeptor und Impulsivität

Bei SHR (dem Haupt-Modelltier für ADHS) fanden sich verringerte CB1R. Ein CB1R-Agonist verringerte bei Ihnen zugleich die Wahlimpulsivität (Delay aversion).145
Eine andere Studie fand dagegen, dass ein CB1R-Antagonist Wahlimpulsivität verringerte, während ein CB1R-Agonist diese erhöhte.350
THC, ein CB1R-Agonist, erhöhte manche, aber nicht alle Formen von Impulsivität bei Menschen.351
Der CB1R-Antagonist Rimonabant (SR141716A) verringerte Handlungsimpulsivität in Ratten, der Agonist WIN55,212-2 verschlechterte sie nur leicht und beeinflusste die Wahlimpulsivität nicht.352

Täglicher Cannabis-Konsum findet sich häufiger unter ADHS-HI-Betroffenen, also solchen mit Hyperaktivität und Impulsivität.353 Dies deckt sich mit den Daten des ADxS-Symptomtests, bei dem rund 650 Probanden die Frage nach häufigem Cannabiskonsum beantworteten. Positive Antworten korrelierten mit Hyperaktivität und Impulsivität.

Die Wirkung von Endocannabinoiden auf Hyperaktivität scheint einer inverted U Kurve zu folgen.

Mäuse mit einem Schädel-Hirn-Trauma zeigten eine erhöhte Hyperaktivität, die mit einem verringerten Spiegel an Ethanolamid-Endocannabinoiden (AEA, OEA, PEA) im perilesionalen und subkortikalen ipsilateralen Hirngewebe korrelierte.354

7.3. CB2-Rezeptor und Hyperaktivität/Impulsivität

DAT-CNR2-Mäuse haben keine Cannabinoid-CB2-Rezeptoren (CB2R) auf Dopamin-Neuronen des Mittelhirns.
DAT-CNR2-Mäuse zeigen:355

  • Hyperaktivität (Männchen wie Weibchen)
  • Wahlimpulsivität
  • verringertes Angstverhalten
  • erhöhtes Risikoverhalten

Amphetamin in Medikamentendosierung (2 mg / kg) verringert die Hyperaktivität und die ADHS-Symptome. Dies entspricht der typischen paradoxen Wirkung von Stimulanzien bei ADHS.

7.4. Hemmung der Reizüberflutung

Endocannabinoide (körpereigene Cannabinoide) bewirken über ihre Bindung an CB1R unter anderem einen Schutz vor Reizüberflutung.131

7.5. Aufmerksamkeit und Ablenkbarkeit

Der AEA-Abbauhemmer URB597 verbesserte bei gesunden Mäusen die Aufmerksamkeit und verringerte die Ablenkbarkeit.356

7.6. Anandamidspiegel bei ADHS erhöht

Messung von AEA und 2-AG

Eine Messung von AEA benötigt mit 12 ml357 eine recht große Menge Blut.85. Eine neuere Methode scheint geringere Mengen zu benötigen.358 Dennoch hängen die Konzentrationen peripherer Endocannabinoide stark von den Bedingungen der Probenentnahme und -verarbeitung ab. Aufgrund der Instabilität der Endocannabinoid-Konzentrationen im Blut sind strenge harmonisierte Protokolle für die Probenentnahme und -verarbeitung erforderlich, um künstliche Unterschiede zwischen den Proben zu vermeiden.358
Wir konnten bisher keine Labore finden, die Anandamid oder 2-AG-Analysen als Standard anbieten.

Etliche Studien deuten darauf hin, dass bei ADHS Anandamid (und 2-AG) erhöht sind, aufgrund eines Mangels des diese abbauenden FAAH.

Bei Kindern mit ADHS fand sich in peripheren mononuklearen Blutkörperchen ein erhöhter Anandamid (AEA)-Spiegel durch einen verringerten AEA-Abbau durch vermindertes FAAH. Die AEA-Synthetase NAPEPLD war unverändert.35785 Eine weitere Studie fand ebenfalls erhöhte AEA-Spiegel bei Kindern mit ADHS.359
Der FAAH-Mangel bei ADHS veränderte im Striatum selektiv die synaptische Glutamat-Übertragung, nicht aber die von GABA. Dies könnte darauf hindeuten, dass die ADHS-Symptome zumindest teilweise auf einer differenzierten Fehlregulierung der erregenden und hemmenden synaptischen Übertragung im Striatum beruhen könnten.85

Organophosphate verringern FAAH, erhöhen mithin Anandamid und verursachen dadurch ADHS-Symptome bei Mäusen.360269

Da Endocannabinoide über den CB1R die Schmerzwahrnehmung verringern, ist dies bei einem erhöhten Anandamidspiegel ebenso der Fall. Extrembeispiel ist die FAAH-KO-Maus. Bei ADHS ist die Schmerzwahrnehmung jedoch häufig erhöht.

AM-404 verringerte ADHS-Symptome bei Mäusen.361362
Eine Erhöhung von Anandamid durch eine Verringerung des Abbaus von AEA mittels eines FAAH-Inhibitors normalisierte den Blutdruck in SHR.99100
Die Anandamid-Wiederaufnahmehemmer AM404 und VDM11 sowie der FAAH-Inhibitor AA5HT dämpften die spontane Hyperlokomotion bei DAT-KO-Mäusen.220
Eine pränatale Gabe von AM-404 bei Naples-Ratten (einem ADHS-Modelltier) verringerte deren Hyperaktivität um 20 %.363

AM-404 (N-(4-hydroxyphenyl)-arachidonylamid) ist ein Anandamid-Wiederaufnahmehemmer364216, wobei dies nicht unumstritten ist. Dagegen: 365366. AM-404 hemmt zudem FAAH367216.
Eine Wiederaufnahmehemmung wie auch eine Hemmung des Abbaustoffes führen zu erhöhten extrazellulären Spiegeln (hier: von Anandamid).

Möglicherweise könnte die Wirksamkeit von AM-404 auf ADHS-Symptome auch an anderen Wirkpfaden liegen.
AM-404 wirkt zwar als AEA-Wiederaufnahmehemmer und schwacher CB1R und CB2R-Agonist.368. AM-404 verringerte die Atemfrequenz im Wildtyp-Mäusen bei gleichzeitiger Senkung der arteriellen Sauerstoffsättigung und einer Zunahme der Atemdilatation. Dies wurde über CB1R vermittelt.369

AM-404 bedient daneben jedoch auch etliche Wirkpfade außerhalb von AEA.370 und AM-404 wirkt stärker über TRPV1-Rezeptoren als über CB1R.362 Der anxiolytische Effekt von AM-404 sowie von THC scheint via 5-HT1A-Rezeptoren vermittelt zu werden.371

AM-404 entsteht durch Deacetylierung von Paracetamol zu 4-Aminophenol (p-Aminophenol) in der Leber sowie nachfolgender Konjugation von 4-Aminophenol mit Arachidonsäure durch FAAH. AM-404 ist ein potenter Aktivator von TRPV1 und Transient Receptor Potential Ankyrin 1 (TRPA1) sowie ein schwacher Agonist von CB1R und CB2R. Die Aktivierung dieser Rezeptoren durch AM404 könnte die analgetischen Wirkungen vermitteln.368
Paracetamol soll durch seinen Metaboliten AM-404 in relevanter Weise Endocannabinoide erhöhen218 bzw. auf den Endocannabinoidpfad einwirken372. Bisher wurde jedoch keine Wirkung von Paracetamol auf ADHS-Symptome berichtet.

AM-404 und Paracetamol wirkten dosisabhängig antidepressiv und gegen Zwänge und in vergleichbarer Weise wie Fluoxetin und verstärkten dessen Wirkung. Fenclonin (pCPA, ein Serotonin-Synthese-Hemmer) hob diese Wirkung von Paracetamol und AM-404 auf. Eine Vorbehandlung mit dem CB1R-Antagonisten AM251 schwächte die Wirkung von Paracetamol und AM-404 ab.244

AM-404 wirkt antibakteriell. AM-404 hemmte das Wachstum und die Biofilmbildung von P. gingivalis durch eine ungesättigte Kohlenstoffkette. AM404 war für die getesteten Säugetierzellen nicht toxisch. Die primäre antibakterielle Wirkungsweise von AM404 scheint die Membranpermeabilisierung zu sein.373

Vorsicht: Paracetamol wirkt bereits in normalen Dosen leberschädigend. Es wird an Paracetamol-Analoga geforscht, die via TRPV1 schmerzlindernd wirken, ohne leberschädigend zu sein.374
Vor einer dauerhaften Einnahme von Paracetamol ist daher zu warnen.

Erhöhtes AEA wurde auch beobachtet bei Ticstörung375 und PTSD376.
Endocannabinoide sind bei Adipositas ebenfalls erhöht.80
Bei Parkinson schein AEA ebenso wie 2-AG erhöht zu sein.209

Es fand sich keine Korrelation zwischen dem FAAH-Genpolymorphismus rs324420 (C385A) und ADHS.377

7.7. 2-AG-Spiegel bei ADHS erhöht

2-AG in der Gehirnflüssigkeit korrelierte mit der Schwere der ADHS-Symptome.375

7.8. MPH verringert Anandamid und 2-AG

MPH verringert dosisabhängig die Endocannabinoide Anandamid und 2-AG im limbischen Vorderhirn. Eine optimale Dosis verringerte den Ananadamidspiegel um 30 % und den 2-AG-Spiegel um 45 %. Bei höheren Dosen stiegen Anandamid und 2-AG wieder an.378
Der selektive Dopamin-Wiederaufnahmehemmer GBR 12909 (1-[2-[Bis(4-fluorphenyl)methoxy]ethyl]-4-(3-phenylpropyl)piperazin) verringerte ebenfalls signifikant den Anandamid- und tendenziell auch den 2-AG-Spiegel.
Der D1-Rezeptor-Antagonist SCH 23390 (R-(+)-7-Chlor-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin) erhöhte Anandamid und veränderte 2-AG nicht.
Der D1-Rezeptor-Agonist SKF 33939 (2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-1H-3-benzazepin) verringerte Anandamid
Der D2-Rezeptor-Antagonisten Eticloprid erhöhte 2-AG signifikant und veränderte Anandamid nicht.
Der D2-Agonist Quinpirol in niedriger Dosierung (wie sie Autorezeptoren bevorzugen) erhöhte Anandamid, höhere Dosen reduzierten Anandamid annähernd auf das Niveau von Kontrollen. Quinpirole beeinflusste 2-AG nicht signifikant
Endogenes Dopamin scheint über die Aktivierung von D1- bzw. D2-Rezeptoren eine unterschiedliche, unterdrückende Wirkung auf den Anandamid- und 2-AG-Gehalt auszuüben, wobei die Modulation des Endocannabinoidgehalts durch Dopamin sekundär zu Veränderungen der glutamatergen Übertragung sein soll.378

Sieben Tage nach der Gabe von Methamphetamin in neurotoxischer Höhe waren sowohl der Dopaminspiegel als auch die Dichte der Dopamintransporter im limbischen Vorderhirn gesunken. Die CB1R-Dichte und CB1R-Aktivität war unverändert. Der 2-AG-Spiegel war erhöht. Die MAGL-Aktivität war verringert.379

  • CBR1-Antagonisten blockieren dosisabhängig die Amphetaminvermittelte LTD in der Amygdala.182 Dies deutet auf eine Erhöhung von CBR1-Agonisten durch AMP hin.
    In einer anderen Studie erhöhte das Amphetamin MDMA unerwartet weder AEA noch 2-AG.380

Andererseits erhöht das Cannabinoidsystem über den CB1R Dopamin. Mehr hierzu siehe oben unter CB1R und Dopamin.
Bei ADHS dürfte der Wirkpfad gleichwohl nicht von den Endocannabinoiden ausgehen. Da bei ADHS Anandamid und 2-AG erhöht sind, und beide CB1R-Agonisten sind, müsste dies (über die CB1R-Wirkuing an GABA ebenso wie über die DAT-Hemmung durch AEA Dopamin erhöhend wirken. Das zentrale Problem bei ADHS ist indes der verringerte Dopaminspiegel.

Chronische Einnahme von Methylphenidat (MPH) in Drogendosis bewirkte bei Ratten nach 4 Wochen erhöhte CB1R, während 4 Wochen nach chronischem niedrig dosiertem MPH die CB1R-Werte sanken.347

7.9. FAAH-Genvarianten moderieren die Wirkung von Amphetamin

Je nach FAAH-Genvariante reagierten gesunde Probanden unterschiedlich auf 0, 10 oder 20 mg D-Amp.381

8. Endocannabinoide und Stress

8.1. Frühkindlicher Stress verändert CB1R

Frühkindlicher Stress bewirkt verringerte CB1R und FAAH sowie epigenetische Veränderungen im mPFC männlicher Ratten.167 Bei weiblichen Ratten fanden sich ebenfalls epigenetische Veränderungen, jedoch keine Verringerung von CB1R und FAAH.382

Eine CB1R-Blockade führt zu einer Umkehrung des ansonsten übliche Rückgangs der neuronalen Aktivierung in kortikostriatalen Regionen als Reaktion auf wiederholte Stressbelastung.383 CB1R-KO-Mäuse zeigen eine unangemessene Verhaltensanpassung an wiederholt dargebotene Stressoren.384385

8.2. Endocannabinoide regulieren Stress

Endocannabinoide tragen entscheidend zur Regulation der Stressreaktion bei, indem sie die Empfindlichkeit und Aktivierung der HPA-Achse modulieren.79386387
Diese Regulation erfolgt insbesondere über den CB1R.388
Endocannabinoide sind auch am Prozess der Stressgewöhnung beteiligt.389

Endocannabinoide hemmen die HPA-Achse deutlich.390391

Stress reduziert Anandamid (AEA) und CB1R und erhöht AG-2.202
AEA und AG-2 vermitteln bei chronischem Stress unterschiedliche Anpassungsreaktionen:79
Nach wiederholtem Stress zeigt sich:

  • AEA ist dauerhaft verringert im gesamten kortikolimbischen Stresskreislauf
  • 2-AG ist erhöht, nur in der Amygdala, in stressabhängiger Weise
  • Hemmung der AEA-Hydrolyse verhinderte die Entwicklung einer basalen Hypersekretion von Corticosteron nach wiederholtem Stress
  • CB1R-Antagonisten vor der letzten Stressbelastung verringerten den durch wiederholten Stress ausgelösten Rückgang der Corticosteronreaktionen

AEA wurde verringert 30 min nach akutem und 24 Stunden nach letztem chronischem Stress (30 min täglich über 9 Tage) in:79

  • Amygdala
  • Hypothalamus
  • PFC
  • Hippocampus
  • Thalamus (Rückgang, aber nicht signifikant)

Nur im PFC bewirkte chronischer Stress einen Anstieg der basalen Kortikosteronausschüttung bei Rückgang des AEA-Gehalts.79

AG-2 war erhöht 30 min nach akutem, nicht aber 24 Stunden nach letztem chronischem Stress (30 min täglich über 9 Tage) nur in:79

  • Amygdala
  • unverändert dagegen in Hypothalamus, PFC, Hippocampus, Thalamus

Der AG2-Anstieg in der Amygdala korrelierte mit einer verringerten Corticosteron-Antwort nach dem letzten chronischen Stress.79

Chronischer Stress (30 min täglich über 9 Tage) bewirkte einen erhöhten basalen Corticosteronspiegel.79
Der CB1R-Antagonist AM251 verhinderte diesen Anstieg nicht.
Der AEA-Abbau-Hemmer URB597 halbierte diesen Anstieg.
Der AEA-Wiederaufnahmehemmer AM-404 verhinderte den Anstieg.

Der CB1R-Antagonist AM251, jeweils vor dem täglichen Stress gegeben, verhinderte jedoch den Rückgang der unmittelbaren Corticisteronstressantwort. Der AEA-Abbau-Hemmer URB597 und der AEA-Wiederaufnahmehemmer AM-404 verhinderten den Rückgang nicht.79

Der Rückgang der Corticosteron-Stressantwirt als Reaktion auf wiederholte Zurückhaltung scheint durch eine verstärkte 2-AG-vermittelte Aktivierung von CB1-Rezeptoren in der basolateralen Amygdala vermittelt zu werden.79

Bei Stress bewirkt / vermittelt:202

  • der AEA-Rückgang
    • eine Manifestation der Stressreaktion
    • Aktivierung der HPA-Achse
    • Zunahme des Angstverhaltens
  • der 2-AG-Anstieg
    • Beendigung und Anpassung der HPA-Achse
    • Veränderungen in der Schmerzwahrnehmung
    • Veränderungen im Gedächtnis
    • Veränderungen in der synaptischen Plastizität

8.3. Stress beeinflusst das Cannabinoidsystem

Chronischer unvorhersehbarer Stress bewirkt eine Herabregulierung des CB1R und des 2-AG-Spiegels im Hippocampus. Beide Werte blieben im Frontalhirn unverändert.392

8.4. Cannabinoide in der späten Jugend können Schäden von frühkindlichem Stress beheben

Der FAAH-Inhibitor URB597 beseitigte, wenn im späten Jugendalter (P45-60, äquivalent 18 bis 25 Jahre beim Menschen) gegeben, die Auswirkungen von frühkindlichem Stress (verminderte soziale Präferenz, beeinträchtigte soziale Anerkennung, erhöhte erlernte Hilflosigkeit und angstähnliches Verhalten) bei Ratten. Im frühen Jügendalter gegeben beseitigte URB597 diese nicht.393 Im mPFC regulierte frühkindlcher Stress miR-16 bei Männchen und miR-135a bei Weibchen herunter, was URB597 im späten Jugendalter beseitigte. Bei Weibchen bewirkte frühkindlicher Stress erhöhte CB2R und verringerte FAAH im mPFC. URB597 im späten Jugendalter beseitigte auch dies.394

Frühkindlicher Stress bewirkte bei männlichen und weiblichen Ratten im Erwachsenenalter Leistungseinbußen im Kurzzeitgedächtnis bei den Aufgaben zur räumlichen Lokalisierung und zur sozialen Wiedererkennung. Bei Männchen war zusätzlich die Erkennung neuer Objekte beeinträchtigt. Der synthetische CB2R-Agonist (schwächer auch CB1R)-Agonist WIN55,212-2 in der späten Adoleszenz (entsprechend 18 bis 25 Jahren beim Menschen) verhinderte diese stressbedingten Beeinträchtigungen und verringerte die Angstzustände. Bei Weibchen normalisierte WIN die durch den frühkindlichen Stress induzierte Hochregulierung von Glucocorticoidrezeptoren im PFC und CB1R in CA1. Bei Männchen normalisierte WIN die durch frühkindlichen Stress induzierte Hochregulierung von Glucocorticoidrezeptoren im PFC und Herunterregulierung von CB1R in der basolateralen Amygdala.395

Frühkindlicher Stress kann die Veranlagung zu Depressionen erhöhen. Männliche und weibliche Ratten, die frühkindlichem Stress ausgesetzt waren, erhielten während der späten Adoleszenz (P45-60) zwei Wochen lang den FAAH-Inhibitor URB597 oder den MAGL-Inhibitor JZL184 injiziert. FAAH- und MAGL-Inhibitoren in der späten Adoleszenz verhinderten:396

  • das durch frühkindlichen Stress induzierte depressions- und angstähnliche Verhalten bei Männchen ud Weibchen
  • die Beeinträchtigung des Sozialverhaltens und der neuronalen Plastizität bei Männchen ud Weibchen
  • durch frühkindliche Stress induzierte Veränderungen der MAGL-Aktivität im Hippocampus von Männchen und im Hippocampus und NAc von Weibchen
  • durch frühkindliche Stress induzierte Veränderungen von BDNF im Hippocampus und NAc von Männchen und im Hippocampus von Weibchen

Ene weitere Studie zu URB597 fand gleichartige Ergebnisse.397

Escitalopram in PT 35 bis 55 behob bei durch Entzug der Mutter frühkindlich gestressten Ratten Angst und Verzweiflungsverhalten mittes einer Veränderung der Genexpression von u.a. CB1R.398

THC82, CBD399400 und ein CB1R-Antagonost400 während der Pubertät behoben die erhöhte CB1R-, DRD2- und DRD3-Expression im PFC von Ratten, die pränatal mit Methylazoxymethanol-Acetat (MAM) behandelt wurden und die dadurch verursachten Verhaltensveränderrngen. Pränatales MAM verursacht Gehirnentwicklungsstörungen, die Schizophreniesymptome verursachen.401


  1. Parrella NF, Hill AT, Enticott PG, Barhoun P, Bower IS, Ford TC (2023): A systematic review of cannabidiol trials in neurodevelopmental disorders. Pharmacol Biochem Behav. 2023 Aug 3:173607. doi: 10.1016/j.pbb.2023.173607. PMID: 37543051.

  2. Di Marzo V, Melck D, Bisogno T, De Petrocellis L (1998): Endocannabinoids: endogenous cannabinoid receptor ligands with neuromodulatory action. Trends Neurosci. 1998 Dec;21(12):521-8. doi: 10.1016/s0166-2236(98)01283-1. Erratum in: Trends Neurosci 1999 Feb;22(2):80. PMID: 9881850. REVIEW

  3. Di Marzo V (2020): The endocannabinoidome as a substrate for noneuphoric phytocannabinoid action and gut microbiome dysfunction in neuropsychiatric disorders
. Dialogues Clin Neurosci. 2020 Sep;22(3):259-269. doi: 10.31887/DCNS.2020.22.3/vdimarzo. PMID: 33162769; PMCID: PMC7605024. REVIEW

  4. Dawson D, Persad C (2021): Targeting the Endocannabinoid System in the Treatment of ADHD. Genet Mol Med. 2021;3(1): 1-7.

  5. Cristino L, Bisogno T, Di Marzo V (2020): Cannabinoids and the expanded endocannabinoid system in neurological disorders. Nat Rev Neurol. 2020 Jan;16(1):9-29. doi: 10.1038/s41582-019-0284-z. PMID: 31831863. REVIEW

  6. Issa CTMI, Castro RD, Albuquerque KLGD (2025): Cannabis oil in treating Parkinson’s disease: improvement of motor and non-motor symptoms: a case report. Braz J Biol. 2025 Jan 17;84:e290305. doi: 10.1590/1519-6984.290305. PMID: 39841751.

  7. Han QW, Yuan YH, Chen NH (2020): The therapeutic role of cannabinoid receptors and its agonists or antagonists in Parkinson’s disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2020 Jan 10;96:109745. doi: 10.1016/j.pnpbp.2019.109745. PMID: 31442553. REVIEW

  8. Gómez-Gálvez Y, Palomo-Garo C, Fernández-Ruiz J, García C (2016): Potential of the cannabinoid CB(2) receptor as a pharmacological target against inflammation in Parkinson’s disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2016 Jan 4;64:200-8. doi: 10.1016/j.pnpbp.2015.03.017. PMID: 25863279.

  9. Gubellini P, Picconi B, Bari M, Battista N, Calabresi P, Centonze D, Bernardi G, Finazzi-Agrò A, Maccarrone M (2002): Experimental parkinsonism alters endocannabinoid degradation: implications for striatal glutamatergic transmission. J Neurosci. 2002 Aug 15;22(16):6900-7. doi: 10.1523/JNEUROSCI.22-16-06900.2002. PMID: 12177188; PMCID: PMC6757864.

  10. Lastres-Becker I, Cebeira M, de Ceballos ML, Zeng BY, Jenner P, Ramos JA, Fernández-Ruiz JJ (2001): Increased cannabinoid CB1 receptor binding and activation of GTP-binding proteins in the basal ganglia of patients with Parkinson’s syndrome and of MPTP-treated marmosets. Eur J Neurosci. 2001 Dec;14(11):1827-32. doi: 10.1046/j.0953-816x.2001.01812.x. PMID: 11860478.

  11. Mailleux P, Vanderhaeghen JJ (1993): Dopaminergic regulation of cannabinoid receptor mRNA levels in the rat caudate-putamen: an in situ hybridization study. J Neurochem. 1993 Nov;61(5):1705-12. doi: 10.1111/j.1471-4159.1993.tb09807.x. PMID: 7901331.

  12. Romero J, Berrendero F, Pérez-Rosado A, Manzanares J, Rojo A, Fernández-Ruiz JJ, de Yebenes JG, Ramos JA (2000): Unilateral 6-hydroxydopamine lesions of nigrostriatal dopaminergic neurons increased CB1 receptor mRNA levels in the caudate-putamen. Life Sci. 2000;66(6):485-94. doi: 10.1016/s0024-3205(99)00618-9. PMID: 10794065.

  13. Oddi S, Scipioni L, Totaro A, Giacovazzo G, Ciaramellano F, Tortolani D, Leuti A, Businaro R, Armeli F, Bilkei-Gorzo A, Coccurello R, Zimmer A, Maccarrone M (2025): Fatty-acid amide hydrolase inhibition mitigates Alzheimer’s disease progression in mouse models of amyloidosis. FEBS J. 2025 Jan 16. doi: 10.1111/febs.17403. PMID: 39822137.

  14. Doumar H, Mostafi HE, Elhessni A, Ebn Touhami M, Mesfioui A (2024): Exploring the diversity of cannabis cannabinoid and non-cannabinoid compounds and their roles in Alzheimer’s disease: A review. IBRO Neurosci Rep. 2024 Dec 20;18:96-119. doi: 10.1016/j.ibneur.2024.12.011. PMID: 39866750; PMCID: PMC11763173. REVIEW

  15. Talarico G, Trebbastoni A, Bruno G, de Lena C (2019): Modulation of the Cannabinoid System: A New Perspective for the Treatment of the Alzheimer’s Disease. Curr Neuropharmacol. 2019;17(2):176-183. doi: 10.2174/1570159X16666180702144644. PMID: 29962346; PMCID: PMC6343203. REVIEW

  16. Navarro G, Borroto-Escuela D, Angelats E, Etayo Í, Reyes-Resina I, Pulido-Salgado M, Rodríguez-Pérez AI, Canela EI, Saura J, Lanciego JL, Labandeira-García JL, Saura CA, Fuxe K, Franco R (2018): Receptor-heteromer mediated regulation of endocannabinoid signaling in activated microglia. Role of CB1 and CB2 receptors and relevance for Alzheimer’s disease and levodopa-induced dyskinesia. Brain Behav Immun. 2018 Jan;67:139-151. doi: 10.1016/j.bbi.2017.08.015. PMID: 28843453.

  17. Fernández-Ruiz J, Romero J, Ramos JA (2015): Endocannabinoids and Neurodegenerative Disorders: Parkinson’s Disease, Huntington’s Chorea, Alzheimer’s Disease, and Others. Handb Exp Pharmacol. 2015;231:233-59. doi: 10.1007/978-3-319-20825-1_8. PMID: 26408163. REVIEW

  18. Páez JA, Campillo NE (2019): Innovative Therapeutic Potential of Cannabinoid Receptors as Targets in Alzheimer’s Disease and Less Well-Known Diseases. Curr Med Chem. 2019;26(18):3300-3340. doi: 10.2174/0929867325666180226095132. PMID: 29484980. REVIEW

  19. Centonze D, Bari M, Rossi S, Prosperetti C, Furlan R, Fezza F, De Chiara V, Battistini L, Bernardi G, Bernardini S, Martino G, Maccarrone M (2007): The endocannabinoid system is dysregulated in multiple sclerosis and in experimental autoimmune encephalomyelitis. Brain. 2007 Oct;130(Pt 10):2543-53. doi: 10.1093/brain/awm160. PMID: 17626034.

  20. Lutz B, Marsicano G, Maldonado R, Hillard CJ (2015): The endocannabinoid system in guarding against fear, anxiety and stress. Nat Rev Neurosci. 2015 Dec;16(12):705-18. doi: 10.1038/nrn4036. PMID: 26585799; PMCID: PMC5871913. REVIEW

  21. Hill MN, Campolongo P, Yehuda R, Patel S (2018): Integrating Endocannabinoid Signaling and Cannabinoids into the Biology and Treatment of Posttraumatic Stress Disorder. Neuropsychopharmacology. 2018 Jan;43(1):80-102. doi: 10.1038/npp.2017.162. PMID: 28745306; PMCID: PMC5719095. REVIEW

  22. Neumeister A, Normandin MD, Pietrzak RH, Piomelli D, Zheng MQ, Gujarro-Anton A, Potenza MN, Bailey CR, Lin SF, Najafzadeh S, Ropchan J, Henry S, Corsi-Travali S, Carson RE, Huang Y (2013): Elevated brain cannabinoid CB1 receptor availability in post-traumatic stress disorder: a positron emission tomography study. Mol Psychiatry. 2013 Sep;18(9):1034-40. doi: 10.1038/mp.2013.61. PMID: 23670490; PMCID: PMC3752332.

  23. Neumeister A, Seidel J, Ragen BJ, Pietrzak RH (2015): Translational evidence for a role of endocannabinoids in the etiology and treatment of posttraumatic stress disorder. Psychoneuroendocrinology. 2015 Jan;51:577-84. doi: 10.1016/j.psyneuen.2014.10.012. PMID: 25456347; PMCID: PMC4268027. REVIEW

  24. Hill MN, Bierer LM, Makotkine I, Golier JA, Galea S, McEwen BS, Hillard CJ, Yehuda R (2013): Reductions in circulating endocannabinoid levels in individuals with post-traumatic stress disorder following exposure to the World Trade Center attacks. Psychoneuroendocrinology. 2013 Dec;38(12):2952-61. doi: 10.1016/j.psyneuen.2013.08.004. PMID: 24035186; PMCID: PMC3870889.

  25. Gowatch LC, Evanski JM, Ely SL, Zundel CG, Bhogal A, Carpenter C, Shampine MM, O’Mara E, Mazurka R, Barcelona J, Mayo LM, Marusak HA (2024): Endocannabinoids and Stress-Related Neurospsychiatric Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis of Basal Concentrations and Response to Acute Psychosocial Stress. Cannabis Cannabinoid Res. 2024 Oct;9(5):1217-1234. doi: 10.1089/can.2023.0246. PMID: 38683635; PMCID: PMC11535454. REVIEW

  26. Crombie KM, Leitzelar BN, Brellenthin AG, Hillard CJ, Koltyn KF (2019): Loss of exercise- and stress-induced increases in circulating 2-arachidonoylglycerol concentrations in adults with chronic PTSD. Biol Psychol. 2019 Jul;145:1-7. doi: 10.1016/j.biopsycho.2019.04.002. PMID: 30978371.

  27. Bright U, Akirav I (2025): Cannabidiol Modulates Neuroinflammatory and Estrogen-Related Pathways in a Sex-Specific Manner in a Chronic Stress Model of Depression. Cells. 2025 Jan 10;14(2):99. doi: 10.3390/cells14020099. PMID: 39851527; PMCID: PMC11763596.

  28. Poleszak E, Wośko S, Sławińska K, Szopa A, Wróbel A, Serefko A (2018): Cannabinoids in depressive disorders. Life Sci. 2018 Nov 15;213:18-24. doi: 10.1016/j.lfs.2018.09.058. PMID: 30290188. REVIEW

  29. Smaga I, Bystrowska B, Gawliński D, Przegaliński E, Filip M (2014): The endocannabinoid/endovanilloid system and depression. Curr Neuropharmacol. 2014 Sep;12(5):462-74. doi: 10.2174/1570159X12666140923205412. PMID: 25426013; PMCID: PMC4243035.

  30. Arjmand S, Behzadi M, Kohlmeier KA, Mazhari S, Sabahi A, Shabani M (2019): Bipolar disorder and the endocannabinoid system. Acta Neuropsychiatr. 2019 Aug;31(4):193-201. doi: 10.1017/neu.2019.21. PMID: 31159897. REVIEW

  31. Scherma M, Fattore L, Castelli MP, Fratta W, Fadda P (2014): The role of the endocannabinoid system in eating disorders: neurochemical and behavioural preclinical evidence. Curr Pharm Des. 2014;20(13):2089-99. doi: 10.2174/13816128113199990429. PMID: 23829365. REVIEW

  32. Jager G, Witkamp RF (2014): The endocannabinoid system and appetite: relevance for food reward. Nutr Res Rev. 2014 Jun;27(1):172-85. doi: 10.1017/S0954422414000080. PMID: 24933167. REVIEW

  33. Bermudez-Silva FJ, Viveros MP, McPartland JM, Rodriguez de Fonseca F (2010): The endocannabinoid system, eating behavior and energy homeostasis: the end or a new beginning? Pharmacol Biochem Behav. 2010 Jun;95(4):375-82. doi: 10.1016/j.pbb.2010.03.012. PMID: 20347862. REVIEW

  34. Bassir Nia A, Gibson CL, Spriggs SA, Jankowski SE, DeFrancisco D, Swift A, Perkel C, Galynker I, Honrao C, Makriyannis A, Hurd YL (2023): Cannabis use is associated with low plasma endocannabinoid Anandamide in individuals with psychosis. J Psychopharmacol. 2023 May;37(5):484-489. doi: 10.1177/02698811221148604. PMID: 36633290.

  35. Appiah-Kusi E, Wilson R, Colizzi M, Foglia E, Klamerus E, Caldwell A, Bossong MG, McGuire P, Bhattacharyya S (2020): Childhood trauma and being at-risk for psychosis are associated with higher peripheral endocannabinoids. Psychol Med. 2020 Aug;50(11):1862-1871. doi: 10.1017/S0033291719001946. PMID: 31422779.

  36. Fakhoury M (2017): Role of the Endocannabinoid System in the Pathophysiology of Schizophrenia. Mol Neurobiol. 2017 Jan;54(1):768-778. doi: 10.1007/s12035-016-9697-5. PMID: 26768595. REVIEW

  37. Haddad NM, De Jesus LP, Serpa M, Van De Bilt M, Talib L, Costa A, Gattaz W, Loch AA (2024): Endocannabinoid system alterations in schizophrenia: association with cannabis use and antipsychotic medication. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2024 Mar 19. doi: 10.1007/s00406-024-01788-x. PMID: 38502208.

  38. Koethe D, Pahlisch F, Hellmich M, Rohleder C, Mueller JK, Meyer-Lindenberg A, Torrey EF, Piomelli D, Leweke FM (2019): Familial abnormalities of endocannabinoid signaling in schizophrenia. World J Biol Psychiatry. 2019 Feb;20(2):117-125. doi: 10.1080/15622975.2018.1449966. PMID: 29521179.

  39. Cortez IL, Rodrigues da Silva N, Guimarães FS, Gomes FV (2020): Are CB2 Receptors a New Target for Schizophrenia Treatment? Front Psychiatry. 2020 Oct 30;11:587154. doi: 10.3389/fpsyt.2020.587154. PMID: 33329132; PMCID: PMC7673393. REVIEW

  40. Ferranti AS, Foster DJ (2022): Cannabinoid type-2 receptors: An emerging target for regulating schizophrenia-relevant brain circuits. Front Neurosci. 2022 Aug 11;16:925792. doi: 10.3389/fnins.2022.925792. PMID: 36033626; PMCID: PMC9403189. REVIEW

  41. Jana A, Nath A, Sen P, Kundu S, Alghamdi BS, Abujamel TS, Saboor M, Woon-Khiong C, Alexiou A, Papadakis M, Alam MZ, Ashraf GM (2024): Unraveling the Endocannabinoid System: Exploring Its Therapeutic Potential in Autism Spectrum Disorder. Neuromolecular Med. 2024 May 14;26(1):20. doi: 10.1007/s12017-024-08781-6. PMID: 38744725; PMCID: PMC11093854. REVIEW

  42. de Camargo RW, de Novais Júnior LR, da Silva LM, Meneguzzo V, Daros GC, da Silva MG, de Bitencourt RM (2022): Implications of the endocannabinoid system and the therapeutic action of cannabinoids in autism spectrum disorder: A literature review. Pharmacol Biochem Behav. 2022 Nov;221:173492. doi: 10.1016/j.pbb.2022.173492. PMID: 36379443. REVIEW

  43. Zou M, Liu Y, Xie S, Wang L, Li D, Li L, Wang F, Zhang Y, Xia W, Sun C, Wu L (2021): Alterations of the endocannabinoid system and its therapeutic potential in autism spectrum disorder. Open Biol. 2021 Feb;11(2):200306. doi: 10.1098/rsob.200306. PMID: 33529552; PMCID: PMC8061688.

  44. Carbone E, Manduca A, Cacchione C, Vicari S, Trezza V (2021): Healing autism spectrum disorder with cannabinoids: a neuroinflammatory story. Neurosci Biobehav Rev. 2021 Feb;121:128-143. doi: 10.1016/j.neubiorev.2020.12.009. PMID: 33358985. REVIEW

  45. Nezgovorova V, Ferretti CJ, Taylor BP, Shanahan E, Uzunova G, Hong K, Devinsky O, Hollander E (2021): Potential of cannabinoids as treatments for autism spectrum disorders. J Psychiatr Res. 2021 May;137:194-201. doi: 10.1016/j.jpsychires.2021.02.048. PMID: 33689997. REVIEW

  46. Zou M, Li D, Li L, Wu L, Sun C (2019): Role of the endocannabinoid system in neurological disorders. Int J Dev Neurosci. 2019 Aug;76:95-102. doi: 10.1016/j.ijdevneu.2019.03.002. PMID: 30858029. REVIEW

  47. Zamberletti E, Gabaglio M, Parolaro D (2017): The Endocannabinoid System and Autism Spectrum Disorders: Insights from Animal Models. Int J Mol Sci. 2017 Sep 7;18(9):1916. doi: 10.3390/ijms18091916. PMID: 28880200; PMCID: PMC5618565. REVIEW

  48. Yeh ML, Levine ES (2017): Perspectives on the Role of Endocannabinoids in Autism Spectrum Disorders. OBM Neurobiol. 2017;1(2):005. doi: 10.21926/obm.neurobiol.1702005. Epub 2017 Apr 27. PMID: 30854511; PMCID: PMC6407886.

  49. Chakrabarti B, Persico A, Battista N, Maccarrone M (2015): Endocannabinoid Signaling in Autism. Neurotherapeutics. 2015 Oct;12(4):837-47. doi: 10.1007/s13311-015-0371-9. PMID: 26216231; PMCID: PMC4604173. REVIEW

  50. Aran A, Eylon M, Harel M, Polianski L, Nemirovski A, Tepper S, Schnapp A, Cassuto H, Wattad N, Tam J (2019): Lower circulating endocannabinoid levels in children with autism spectrum disorder. Mol Autism. 2019 Jan 30;10:2. doi: 10.1186/s13229-019-0256-6. PMID: 30728928; PMCID: PMC6354384.

  51. Karhson DS, Krasinska KM, Dallaire JA, Libove RA, Phillips JM, Chien AS, Garner JP, Hardan AY, Parker KJ (2018): Plasma anandamide concentrations are lower in children with autism spectrum disorder. Mol Autism. 2018 Mar 12;9:18. doi: 10.1186/s13229-018-0203-y. PMID: 29564080; PMCID: PMC5848550.

  52. Cooper, Williams, Seegobin, Tye, Kuntsi, Asherson (2017): Cannabinoids in attention-deficit/hyperactivity disorder: A randomised-controlled trial, European Neuropsychopharmacology, Volume 27, Issue 8, 2017, Pages 795-808, ISSN 0924-977X, https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2017.05.005. n = 30

  53. Brunkhorst-Kanaan N, Trautmann S, Schreiber Y, Thomas D, Kittel-Schneider S, Gurke R, Geisslinger G, Reif A, Tegeder I (2021): Sphingolipid and Endocannabinoid Profiles in Adult Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Biomedicines. 2021 Sep 6;9(9):1173. doi: 10.3390/biomedicines9091173. PMID: 34572359; PMCID: PMC8467584.

  54. Chandy M, Jimenez-Tellez N, Wu JC (2025): The relationship between cannabis and cardiovascular disease: clearing the haze. Nat Rev Cardiol. 2025 Jan 23. doi: 10.1038/s41569-025-01121-6. PMID: 39849111. REVIEW

  55. Kumar U (2024): Cannabinoids: Role in Neurological Diseases and Psychiatric Disorders. Int J Mol Sci. 2024 Dec 27;26(1):152. doi: 10.3390/ijms26010152. PMID: 39796008; PMCID: PMC11720483. REVIEW

  56. Turner CE, Elsohly MA, Boeren EG (1980): Constituents of Cannabis sativa L. XVII. A review of the natural constituents. J Nat Prod. 1980 Mar-Apr;43(2):169-234. doi: 10.1021/np50008a001. PMID: 6991645. REVIEW

  57. Gülck T, Møller BL (2020): Phytocannabinoids: Origins and Biosynthesis. Trends Plant Sci. 2020 Oct;25(10):985-1004. doi: 10.1016/j.tplants.2020.05.005. PMID: 32646718. REVIEW

  58. Qian Y, Markowitz JS (2022): Prediction of Carboxylesterase 1-mediated In Vivo Drug Interaction between Methylphenidate and Cannabinoids using Static and Physiologically Based Pharmacokinetic Models. Drug Metab Dispos. 2022 Jul;50(7):968-979. doi: 10.1124/dmd.121.000823. PMID: 35512806; PMCID: PMC11022897.

  59. Radwan MM, Chandra S, Gul S, ElSohly MA (2021): Cannabinoids, Phenolics, Terpenes and Alkaloids of Cannabis. Molecules. 2021 May 8;26(9):2774. doi: 10.3390/molecules26092774. PMID: 34066753; PMCID: PMC8125862. REVIEW

  60. Lucindo MSS, Albuquerque ALS, Pereira KA, Salgado KDCB, Oliveira LAM, Engel DF, Nogueira KOPC (2025): Chronic cannabidiol administration modulates depressive and cognitive alterations induced by social isolation in male mice. Behav Brain Res. 2025 Mar 5;480:115408. doi: 10.1016/j.bbr.2024.115408. PMID: 39725273.

  61. Remiszewski P, Jarocka-Karpowicz I, Biernacki M, Jastrząb A, Schlicker E, Toczek M, Harasim-Symbor E, Pędzińska-Betiuk A, Malinowska B (2020): Chronic Cannabidiol Administration Fails to Diminish Blood Pressure in Rats with Primary and Secondary Hypertension Despite Its Effects on Cardiac and Plasma Endocannabinoid System, Oxidative Stress and Lipid Metabolism. Int J Mol Sci. 2020 Feb 14;21(4):1295. doi: 10.3390/ijms21041295. PMID: 32075117; PMCID: PMC7072941.

  62. Turner SE, Williams CM, Iversen L, Whalley BJ (2017): Molecular Pharmacology of Phytocannabinoids. Prog Chem Org Nat Prod. 2017;103:61-101. doi: 10.1007/978-3-319-45541-9_3. PMID: 28120231. REVIEW

  63. De Petrocellis L, Ligresti A, Moriello AS, Allarà M, Bisogno T, Petrosino S, Stott CG, Di Marzo V (2011): Effects of cannabinoids and cannabinoid-enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes. Br J Pharmacol. 2011 Aug;163(7):1479-94. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.01166.x. PMID: 21175579; PMCID: PMC3165957.

  64. D’Aniello E, Fellous T, Iannotti FA, Gentile A, Allarà M, Balestrieri F, Gray R, Amodeo P, Vitale RM, Di Marzo V (2019): Identification and characterization of phytocannabinoids as novel dual PPARα/γ agonists by a computational and in vitro experimental approach. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2019 Mar;1863(3):586-597. doi: 10.1016/j.bbagen.2019.01.002. PMID: 30611848.

  65. Udoh M, Santiago M, Devenish S, McGregor IS, Connor M (2019): Cannabichromene is a cannabinoid CB2 receptor agonist. Br J Pharmacol. 2019 Dec;176(23):4537-4547. doi: 10.1111/bph.14815. PMID: 31368508; PMCID: PMC6932936.

  66. Zulfiqar F, Ross SA, Slade D, Ahmed SA, Radwan MM, Ali Z, Khan IA, ElSohly MA (2012): Cannabisol, a novel Δ9-THC dimer possessing a unique methylene bridge, isolated from Cannabis sativa. Tetrahedron Lett. 2012 Jul 11;53(28):3560-3562. doi: 10.1016/j.tetlet.2012.04.139. PMID: 27695140; PMCID: PMC5045039.

  67. Ligresti A, Villano R, Allarà M, Ujváry I, Di Marzo V (2012): Kavalactones and the endocannabinoid system: the plant-derived yangonin is a novel CB₁ receptor ligand. Pharmacol Res. 2012 Aug;66(2):163-9. doi: 10.1016/j.phrs.2012.04.003. PMID: 22525682.

  68. Korte G, Dreiseitel A, Schreier P, Oehme A, Locher S, Geiger S, Heilmann J, Sand PG (2010): Tea catechins’ affinity for human cannabinoid receptors. Phytomedicine. 2010 Jan;17(1):19-22. doi: 10.1016/j.phymed.2009.10.001. PMID: 19897346.

  69. Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (2006): Alkylamides from Echinacea are a new class of cannabinomimetics. Cannabinoid type 2 receptor-dependent and -independent immunomodulatory effects. J Biol Chem. 2006 May 19;281(20):14192-206. doi: 10.1074/jbc.M601074200. PMID: 16547349.

  70. Gertsch J, Leonti M, Raduner S, Racz I, Chen JZ, Xie XQ, Altmann KH, Karsak M, Zimmer A (2008): Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jul 1;105(26):9099-104. doi: 10.1073/pnas.0803601105. PMID: 18574142; PMCID: PMC2449371.

  71. Castillo PE, Younts TJ, Chávez AE, Hashimotodani Y (2012): Endocannabinoid signaling and synaptic function. Neuron. 2012 Oct 4;76(1):70-81. doi: 10.1016/j.neuron.2012.09.020. PMID: 23040807; PMCID: PMC3517813. REVIEW

  72. Ohno-Shosaku T, Tanimura A, Hashimotodani Y, Kano M (2012): Endocannabinoids and retrograde modulation of synaptic transmission. Neuroscientist. 2012 Apr;18(2):119-32. doi: 10.1177/1073858410397377. PMID: 21531987. REVIEW

  73. Bloomfield MA, Ashok AH, Volkow ND, Howes OD (2016): The effects of Δ9-tetrahydrocannabinol on the dopamine system. Nature. 2016 Nov 17;539(7629):369-377. doi: 10.1038/nature20153. PMID: 27853201; PMCID: PMC5123717. REVIEW

  74. Hind WH, Tufarelli C, Neophytou M, Anderson SI, England TJ, O’Sullivan SE (2015): Endocannabinoids modulate human blood-brain barrier permeability in vitro. Br J Pharmacol. 2015 Jun;172(12):3015-27. doi: 10.1111/bph.13106. PMID: 25651941; PMCID: PMC4459020.

  75. Kruk-Slomka M, Dzik A, Budzynska B, Biala G (2017): Endocannabinoid System: the Direct and Indirect Involvement in the Memory and Learning Processes-a Short Review. Mol Neurobiol. 2017 Dec;54(10):8332-8347. doi: 10.1007/s12035-016-0313-5. PMID: 27924524; PMCID: PMC5684264. REVIEW

  76. Porter AC, Sauer JM, Knierman MD, Becker GW, Berna MJ, Bao J, Nomikos GG, Carter P, Bymaster FP, Leese AB, Felder CC (2002): Characterization of a novel endocannabinoid, virodhamine, with antagonist activity at the CB1 receptor. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Jun;301(3):1020-4. doi: 10.1124/jpet.301.3.1020. PMID: 12023533.

  77. Ghanbari MM, Loron AG, Sayyah M (2021): The ω-3 endocannabinoid docosahexaenoyl ethanolamide reduces seizure susceptibility in mice by activating cannabinoid type 1 receptors. Brain Res Bull. 2021 May;170:74-80. doi: 10.1016/j.brainresbull.2021.02.011. PMID: 33581310.

  78. Blanco E, Galeano P, Holubiec MI, Romero JI, Logica T, Rivera P, Pavón FJ, Suarez J, Capani F, Rodríguez de Fonseca F (2015): Perinatal asphyxia results in altered expression of the hippocampal acylethanolamide/endocannabinoid signaling system associated to memory impairments in postweaned rats. Front Neuroanat. 2015 Nov 3;9:141. doi: 10.3389/fnana.2015.00141. PMID: 26578900; PMCID: PMC4630311.

  79. Hill MN, McLaughlin RJ, Bingham B, Shrestha L, Lee TT, Gray JM, Hillard CJ, Gorzalka BB, Viau V (2010): Endogenous cannabinoid signaling is essential for stress adaptation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 May 18;107(20):9406-11. doi: 10.1073/pnas.0914661107. PMID: 20439721; PMCID: PMC2889099.

  80. Kim J, Carlson ME, Kuchel GA, Newman JW, Watkins BA (2016): Dietary DHA reduces downstream endocannabinoid and inflammatory gene expression and epididymal fat mass while improving aspects of glucose use in muscle in C57BL/6J mice. Int J Obes (Lond). 2016 Jan;40(1):129-37. doi: 10.1038/ijo.2015.135. PMID: 26219414; PMCID: PMC4722239.

  81. Di Bartolomeo M, Stark T, Maurel OM, Iannotti FA, Kuchar M, Ruda-Kucerova J, Piscitelli F, Laudani S, Pekarik V, Salomone S, Arosio B, Mechoulam R, Maccarrone M, Drago F, Wotjak CT, Di Marzo V, Vismara M, Dell’Osso B, D’Addario C, Micale V (2021): Crosstalk between the transcriptional regulation of dopamine D2 and cannabinoid CB1 receptors in schizophrenia: Analyses in patients and in perinatal Δ9-tetrahydrocannabinol-exposed rats. Pharmacol Res. 2021 Feb;164:105357. doi: 10.1016/j.phrs.2020.105357. PMID: 33285233.

  82. Di Bartolomeo M, Stark T, Di Martino S, Iannotti FA, Ruda-Kucerova J, Romano GL, Kuchar M, Laudani S, Palivec P, Piscitelli F, Wotjak CT, Bucolo C, Drago F, Di Marzo V, D’Addario C, Micale V (2023): The Effects of Peripubertal THC Exposure in Neurodevelopmental Rat Models of Psychopathology. Int J Mol Sci. 2023 Feb 15;24(4):3907. doi: 10.3390/ijms24043907. PMID: 36835313; PMCID: PMC9962163.

  83. Okamoto Y, Wang J, Morishita J, Ueda N (2007): Biosynthetic pathways of the endocannabinoid anandamide. Chem Biodivers. 2007 Aug;4(8):1842-57. doi: 10.1002/cbdv.200790155. PMID: 17712822. REVIEW

  84. Di Marzo V, De Petrocellis L (2012): Why do cannabinoid receptors have more than one endogenous ligand? Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2012 Dec 5;367(1607):3216-28. doi: 10.1098/rstb.2011.0382. PMID: 23108541; PMCID: PMC3481524. REVIEW

  85. Centonze D, Battistini L, Maccarrone M (2008): The endocannabinoid system in peripheral lymphocytes as a mirror of neuroinflammatory diseases. Curr Pharm Des. 2008;14(23):2370-42. doi: 10.2174/138161208785740018. PMID: 18781987. REVIEW

  86. Covey DP, Yocky AG (2021): Endocannabinoid Modulation of Nucleus Accumbens Microcircuitry and Terminal Dopamine Release. Front Synaptic Neurosci. 2021 Aug 23;13:734975. doi: 10.3389/fnsyn.2021.734975. PMID: 34497503; PMCID: PMC8419321. REVIEW

  87. Hillard CJ, Huang H, Vogt CD, Rodrigues BE, Neumann TS, Sem DS, Schroeder F, Cunningham CW (2017): Endocannabinoid Transport Proteins: Discovery of Tools to Study Sterol Carrier Protein-2. Methods Enzymol. 2017;593:99-121. doi: 10.1016/bs.mie.2017.06.017. PMID: 28750817; PMCID: PMC6904209.

  88. Liedhegner ES, Vogt CD, Sem DS, Cunningham CW, Hillard CJ (2014): Sterol carrier protein-2: binding protein for endocannabinoids. Mol Neurobiol. 2014 Aug;50(1):149-58. doi: 10.1007/s12035-014-8651-7. PMID: 24510313; PMCID: PMC4450258.

  89. Lin YF (2021): Potassium channels as molecular targets of endocannabinoids. Channels (Austin). 2021 Dec;15(1):408-423. doi: 10.1080/19336950.2021.1910461. PMID: 34282702; PMCID: PMC8293965. REVIEW

  90. Hanske A, Nazaré M, Grether U (2025): Chemical Probes for Investigating the Endocannabinoid System. Curr Top Behav Neurosci. 2025 Jan 3. doi: 10.1007/7854_2024_563. PMID: 39747798.

  91. Ueda N, Tsuboi K, Uyama T (2010): N-acylethanolamine metabolism with special reference to N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase (NAAA). Prog Lipid Res. 2010 Oct;49(4):299-315. doi: 10.1016/j.plipres.2010.02.003. PMID: 20152858. REVIEW

  92. Snider NT, Walker VJ, Hollenberg PF (2010): Oxidation of the endogenous cannabinoid arachidonoyl ethanolamide by the cytochrome P450 monooxygenases: physiological and pharmacological implications. Pharmacol Rev. 2010 Mar;62(1):136-54. doi: 10.1124/pr.109.001081. PMID: 20133390; PMCID: PMC2835397. REVIEW

  93. Sridar C, Snider NT, Hollenberg PF (2011): Anandamide oxidation by wild-type and polymorphically expressed CYP2B6 and CYP2D6. Drug Metab Dispos. 2011 May;39(5):782-8. doi: 10.1124/dmd.110.036707. PMID: 21289075; PMCID: PMC3082373.

  94. Li J, Kaminski NE, Wang DH (2003): Anandamide-induced depressor effect in spontaneously hypertensive rats: role of the vanilloid receptor. Hypertension. 2003 Mar;41(3 Pt 2):757-62. doi: 10.1161/01.HYP.0000051641.58674.F7. PMID: 12623992.

  95. Malinowska B, Kwolek G, Göthert M (2001): Anandamide and methanandamide induce both vanilloid VR1- and cannabinoid CB1 receptor-mediated changes in heart rate and blood pressure in anaesthetized rats. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2001 Dec;364(6):562-9. doi: 10.1007/s00210-001-0498-6. PMID: 11770012.

  96. Martín Giménez VM, Moretton MA, Chiappetta DA, Salgueiro MJ, Fornés MW, Manucha W (2023): Polymeric Nanomicelles Loaded with Anandamide and Their Renal Effects as a Therapeutic Alternative for Hypertension Treatment by Passive Targeting. Pharmaceutics. 2023 Jan 3;15(1):176. doi: 10.3390/pharmaceutics15010176. PMID: 36678805; PMCID: PMC9864428.

  97. Calignano A, La Rana G, Beltramo M, Makriyannis A, Piomelli D (1997): Potentiation of anandamide hypotension by the transport inhibitor, AM404. Eur J Pharmacol. 1997 Oct 15;337(1):R1-2. doi: 10.1016/s0014-2999(97)01297-1. PMID: 9389389.

  98. Wheal AJ, Bennett T, Randall MD, Gardiner SM (2007): Cardiovascular effects of cannabinoids in conscious spontaneously hypertensive rats. Br J Pharmacol. 2007 Nov;152(5):717-24. doi: 10.1038/sj.bjp.0707410. PMID: 17700721; PMCID: PMC2190006.

  99. Bátkai S, Pacher P, Osei-Hyiaman D, Radaeva S, Liu J, Harvey-White J, Offertáler L, Mackie K, Rudd MA, Bukoski RD, Kunos G (2004): Endocannabinoids acting at cannabinoid-1 receptors regulate cardiovascular function in hypertension. Circulation. 2004 Oct 5;110(14):1996-2002. doi: 10.1161/01.CIR.0000143230.23252.D2. PMID: 15451779; PMCID: PMC2756479.

  100. Godlewski G, Alapafuja SO, Bátkai S, Nikas SP, Cinar R, Offertáler L, Osei-Hyiaman D, Liu J, Mukhopadhyay B, Harvey-White J, Tam J, Pacak K, Blankman JL, Cravatt BF, Makriyannis A, Kunos G (2010): Inhibitor of fatty acid amide hydrolase normalizes cardiovascular function in hypertension without adverse metabolic effects. Chem Biol. 2010 Nov 24;17(11):1256-66. doi: 10.1016/j.chembiol.2010.08.013. PMID: 21095576; PMCID: PMC3003779.

  101. Fride E, Mechoulam R (1993): Pharmacological activity of the cannabinoid receptor agonist, anandamide, a brain constituent. Eur J Pharmacol. 1993 Feb 9;231(2):313-4. doi: 10.1016/0014-2999(93)90468-w. PMID: 8384116.

  102. Martín Giménez VM, Mocayar Marón FJ, García S, Mazzei L, Guevara M, Yunes R, Manucha W (2021): Central nervous system, peripheral and hemodynamic effects of nanoformulated anandamide in hypertension. Adv Med Sci. 2021 Mar;66(1):72-80. doi: 10.1016/j.advms.2020.12.003. PMID: 33388673.

  103. Beltramo M, de Fonseca FR, Navarro M, Calignano A, Gorriti MA, Grammatikopoulos G, Sadile AG, Giuffrida A, Piomelli D (2000): Reversal of dopamine D(2) receptor responses by an anandamide transport inhibitor. J Neurosci. 2000 May 1;20(9):3401-7. doi: 10.1523/JNEUROSCI.20-09-03401.2000. PMID: 10777802; PMCID: PMC6773117.

  104. Jiang HX, Ke BW, Liu J, Ma G, Hai KR, Gong DY, Yang Z, Zhou C (2019): Inhibition of Fatty Acid Amide Hydrolase Improves Depressive-Like Behaviors Independent of Its Peripheral Antinociceptive Effects in a Rat Model of Neuropathic Pain. Anesth Analg. 2019 Aug;129(2):587-597. doi: 10.1213/ANE.0000000000003563. PMID: 29863609.

  105. Murillo-Rodriguez E, Blanco-Centurion C, Sanchez C, Piomelli D, Shiromani PJ (2003): Anandamide enhances extracellular levels of adenosine and induces sleep: an in vivo microdialysis study. Sleep. 2003 Dec 15;26(8):943-7. doi: 10.1093/sleep/26.8.943. PMID: 14746372.

  106. Jones MR, Haggarty CJ, Petrie GN, Lunge AR, Morrison I, Hill MN, Heilig M, Mayo LM (2025): Endocannabinoid contributions to the perception of socially relevant, affective touch in humans. Neuropsychopharmacology. 2025 Jan 22. doi: 10.1038/s41386-025-02053-y. PMID: 39843850.

  107. Zhang M, Wang T, Meng F, Jiang M, Wu S, Xu H (2024): The endocannabinoid system in the brain undergoes long-lasting changes following neuropathic pain. iScience. 2024 Nov 22;27(12):111409. doi: 10.1016/j.isci.2024.111409. PMID: 39717086; PMCID: PMC11664153. REVIEW

  108. Almeida V, Levin R, Peres FF, Suiama MA, Vendramini AM, Santos CM, Silva ND, Zuardi AW, Hallak JEC, Crippa JA, Abílio VC (2019): Role of the endocannabinoid and endovanilloid systems in an animal model of schizophrenia-related emotional processing/cognitive deficit. Neuropharmacology. 2019 Sep 1;155:44-53. doi: 10.1016/j.neuropharm.2019.05.015. PMID: 31103618.

  109. Surkin PN, Gallino SL, Luce V, Correa F, Fernandez-Solari J, De Laurentiis A (2018): Pharmacological augmentation of endocannabinoid signaling reduces the neuroendocrine response to stress. Psychoneuroendocrinology. 2018 Jan;87:131-140. doi: 10.1016/j.psyneuen.2017.10.015. PMID: 29065362.

  110. Di Marzo V, Stella N, Zimmer A (2015): Endocannabinoid signalling and the deteriorating brain. Nat Rev Neurosci. 2015 Jan;16(1):30-42. doi: 10.1038/nrn3876. PMID: 25524120; PMCID: PMC4471876. REVIEW

  111. Cravatt BF, Demarest K, Patricelli MP, Bracey MH, Giang DK, Martin BR, Lichtman AH (2001): Supersensitivity to anandamide and enhanced endogenous cannabinoid signaling in mice lacking fatty acid amide hydrolase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Jul 31;98(16):9371-6. doi: 10.1073/pnas.161191698. PMID: 11470906; PMCID: PMC55427.

  112. Mendiguren A, Pineda J (2004): Cannabinoids enhance N-methyl-D-aspartate-induced excitation of locus coeruleus neurons by CB1 receptors in rat brain slices. Neurosci Lett. 2004 Jun 3;363(1):1-5. doi: 10.1016/j.neulet.2004.02.073. PMID: 15157983.

  113. Roberts LA, Christie MJ, Connor M (2002): Anandamide is a partial agonist at native vanilloid receptors in acutely isolated mouse trigeminal sensory neurons. Br J Pharmacol. 2002 Oct;137(4):421-8. doi: 10.1038/sj.bjp.0704904. PMID: 12359623; PMCID: PMC1573524.

  114. Borsani E, Labanca M, Bianchi R, Rodella LF (2007): AM404 decreases Fos-immunoreactivity in the spinal cord in a model of inflammatory pain. Brain Res. 2007 Jun 4;1152:87-94. doi: 10.1016/j.brainres.2007.03.071. PMID: 17459353.

  115. Baker D, Pryce G, Croxford JL, Brown P, Pertwee RG, Makriyannis A, Khanolkar A, Layward L, Fezza F, Bisogno T, Di Marzo V (2001): Endocannabinoids control spasticity in a multiple sclerosis model. FASEB J. 2001 Feb;15(2):300-2. doi: 10.1096/fj.00-0399fje. PMID: 11156943.

  116. Giuffrida A, Parsons LH, Kerr TM, Rodríguez de Fonseca F, Navarro M, Piomelli D (1999): Dopamine activation of endogenous cannabinoid signaling in dorsal striatum. Nat Neurosci. 1999 Apr;2(4):358-63. doi: 10.1038/7268. PMID: 10204543.

  117. Aretxabala X, García Del Caño G, Barrondo S, López de Jesús M, González-Burguera I, Saumell-Esnaola M, Goicolea MA, Sallés J (2023): Endocannabinoid 2-Arachidonoylglycerol Synthesis and Metabolism at Neuronal Nuclear Matrix Fractions Derived from Adult Rat Brain Cortex. Int J Mol Sci. 2023 Feb 5;24(4):3165. doi: 10.3390/ijms24043165. PMID: 36834575; PMCID: PMC9965625.

  118. Gianessi CA, Groman SM, Thompson SL, Jiang M, van der Stelt M, Taylor JR (2020): Endocannabinoid contributions to alcohol habits and motivation: Relevance to treatment. Addict Biol. 2020 May;25(3):e12768. doi: 10.1111/adb.12768. PMID: 31056846; PMCID: PMC7790504.

  119. Bedse G, Hill MN, Patel S (2020): 2-Arachidonoylglycerol Modulation of Anxiety and Stress Adaptation: From Grass Roots to Novel Therapeutics. Biol Psychiatry. 2020 Oct 1;88(7):520-530. doi: 10.1016/j.biopsych.2020.01.015. PMID: 32197779; PMCID: PMC7486996. REVIEW

  120. Sigel E, Baur R, Rácz I, Marazzi J, Smart TG, Zimmer A, Gertsch J (2011): The major central endocannabinoid directly acts at GABA(A) receptors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Nov 1;108(44):18150-5. doi: 10.1073/pnas.1113444108. PMID: 22025726; PMCID: PMC3207709.

  121. Lisboa SF, Resstel LB, Aguiar DC, Guimarães FS (2008): Activation of cannabinoid CB1 receptors in the dorsolateral periaqueductal gray induces anxiolytic effects in rats submitted to the Vogel conflict test. Eur J Pharmacol. 2008 Sep 28;593(1-3):73-8. doi: 10.1016/j.ejphar.2008.07.032. PMID: 18691568.

  122. Almeida-Santos AF, Gobira PH, Rosa LC, Guimaraes FS, Moreira FA, Aguiar DC (2013): Modulation of anxiety-like behavior by the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol (2-AG) in the dorsolateral periaqueductal gray. Behav Brain Res. 2013 Sep 1;252:10-7. doi: 10.1016/j.bbr.2013.05.027. PMID: 23714073.

  123. Shimizu T, Lu L, Yokotani K (2011): Endogenously generated 2-arachidonoylglycerol plays an inhibitory role in bombesin-induced activation of central adrenomedullary outflow in rats. Eur J Pharmacol. 2011 May 11;658(2-3):123-31. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.02.023. PMID: 21371452.

  124. Long JZ, Nomura DK, Cravatt BF (2009): Characterization of monoacylglycerol lipase inhibition reveals differences in central and peripheral endocannabinoid metabolism. Chem Biol. 2009 Jul 31;16(7):744-53. doi: 10.1016/j.chembiol.2009.05.009. PMID: 19635411; PMCID: PMC2867454.

  125. Du H, Kwon IK, Kim J (2013): Neuregulin-1 impairs the long-term depression of hippocampal inhibitory synapses by facilitating the degradation of endocannabinoid 2-AG. J Neurosci. 2013 Sep 18;33(38):15022-31. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5833-12.2013. PMID: 24048832; PMCID: PMC3776056.

  126. Fuss J, Bindila L, Wiedemann K, Auer MK, Briken P, Biedermann SV (2017): Masturbation to Orgasm Stimulates the Release of the Endocannabinoid 2-Arachidonoylglycerol in Humans. J Sex Med. 2017 Nov;14(11):1372-1379. doi: 10.1016/j.jsxm.2017.09.016. PMID: 29110806.

  127. Roque-Bravo R, Silva RS, Malheiro RF, Carmo H, Carvalho F, da Silva DD, Silva JP (2023): Synthetic Cannabinoids: A Pharmacological and Toxicological Overview. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2023 Jan 20;63:187-209. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-031122-113758. PMID: 35914767. REVIEW

  128. Almeida AS, Pinho PG, Remião F, Fernandes C (2025): Uncovering the Metabolic Footprint of New Psychoactive Substances by Metabolomics: A Systematic Review. Molecules. 2025 Jan 13;30(2):290. doi: 10.3390/molecules30020290. PMID: 39860158; PMCID: PMC11767662. REVIEW

  129. Mechoulam R, Parker LA (2013): The endocannabinoid system and the brain. Annu Rev Psychol. 2013;64:21-47. doi: 10.1146/annurev-psych-113011-143739. PMID: 22804774. REVIEW

  130. O’Neill B, Gu HH (2013): Amphetamine-induced locomotion in a hyperdopaminergic ADHD mouse model depends on genetic background. Pharmacol Biochem Behav. 2013 Jan;103(3):455-9. doi: 10.1016/j.pbb.2012.09.020. PMID: 23026058; PMCID: PMC3545065.

  131. Gießen (2007): Endocannabinoide als Schutz vor Reizüberflutung, Pharmazeutische Zeitung, 27.04.2007 german

  132. Zhao S, Gu ZL, Yue YN, Zhang X, Dong Y (2024): Cannabinoids and monoaminergic system: implications for learning and memory. Front Neurosci. 2024 Aug 14;18:1425532. doi: 10.3389/fnins.2024.1425532. PMID: 39206116; PMCID: PMC11349573. REVIEW

  133. Gomes TM, Dias da Silva D, Carmo H, Carvalho F, Silva JP (2020): Epigenetics and the endocannabinoid system signaling: An intricate interplay modulating neurodevelopment. Pharmacol Res. 2020 Dec;162:105237. doi: 10.1016/j.phrs.2020.105237. PMID: 33053442. REVIEW

  134. Grotenhermen (2018): Das Endocannabinoidsystem: Körpereigene Cannabinoide und Cannabinoidrezeptoren.

  135. Tomaselli G, Vallée M (2019): Stress and drug abuse-related disorders: The promising therapeutic value of neurosteroids focus on pregnenolone-progesterone-allopregnanolone pathway. Front Neuroendocrinol. 2019 Oct;55:100789. doi: 10.1016/j.yfrne.2019.100789. PMID: 31525393. REVIEW

  136. McMahon LR (2006): Discriminative stimulus effects of the cannabinoid CB1 antagonist SR 141716A in rhesus monkeys pretreated with Delta9-tetrahydrocannabinol. Psychopharmacology (Berl). 2006 Oct;188(3):306-14. doi: 10.1007/s00213-006-0500-6. PMID: 16953389.

  137. Maldonado R, Rodríguez de Fonseca F (2002): Cannabinoid addiction: behavioral models and neural correlates. J Neurosci. 2002 May 1;22(9):3326-31. doi: 10.1523/JNEUROSCI.22-09-03326.2002. PMID: 11978807; PMCID: PMC6758395. REVIEW

  138. Tsou K, Brown S, Sañudo-Peña MC, Mackie K, Walker JM (1998): Immunohistochemical distribution of cannabinoid CB1 receptors in the rat central nervous system. Neuroscience. 1998 Mar;83(2):393-411. doi: 10.1016/s0306-4522(97)00436-3. PMID: 9460749.

  139. Navarrete F, García-Gutiérrez MS, Jurado-Barba R, Rubio G, Gasparyan A, Austrich-Olivares A, Manzanares J (2020): Endocannabinoid System Components as Potential Biomarkers in Psychiatry. Front Psychiatry. 2020 Apr 27;11:315. doi: 10.3389/fpsyt.2020.00315. PMID: 32395111; PMCID: PMC7197485. REVIEW

  140. Winters BD, Krüger JM, Huang X, Gallaher ZR, Ishikawa M, Czaja K, Krueger JM, Huang YH, Schlüter OM, Dong Y (2012): Cannabinoid receptor 1-expressing neurons in the nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Oct 2;109(40):E2717-25. doi: 10.1073/pnas.1206303109. PMID: 23012412; PMCID: PMC3479600.

  141. Morera-Herreras T, Ruiz-Ortega JA, Taupignon A, Baufreton J, Manuel I, Rodriguez-Puertas R, Ugedo L (2010): Regulation of subthalamic neuron activity by endocannabinoids. Synapse. 2010 Sep;64(9):682-98. doi: 10.1002/syn.20778. PMID: 20336631.

  142. Martín AB, Fernandez-Espejo E, Ferrer B, Gorriti MA, Bilbao A, Navarro M, Rodriguez de Fonseca F, Moratalla R (2008): Expression and function of CB1 receptor in the rat striatum: localization and effects on D1 and D2 dopamine receptor-mediated motor behaviors. Neuropsychopharmacology. 2008 Jun;33(7):1667-79. doi: 10.1038/sj.npp.1301558. PMID: 17957223.

  143. Lafenêtre P, Chaouloff F, Marsicano G (2009): Bidirectional regulation of novelty-induced behavioral inhibition by the endocannabinoid system. Neuropharmacology. 2009 Dec;57(7-8):715-21. doi: 10.1016/j.neuropharm.2009.07.014. PMID: 19607846.

  144. Ferreira-Junior NC, Fedoce AG, Alves FH, Corrêa FM, Resstel LB (2012): Medial prefrontal cortex endocannabinoid system modulates baroreflex activity through CB(1) receptors. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012 Apr;302(7):R876-85. doi: 10.1152/ajpregu.00330.2011. PMID: 22204950.

  145. Adriani W, Laviola G (2004): Windows of vulnerability to psychopathology and therapeutic strategy in the adolescent rodent model. Behav Pharmacol. 2004 Sep;15(5-6):341-52. doi: 10.1097/00008877-200409000-00005. PMID: 15343057. REVIEW

  146. Herkenham M, Lynn AB, Johnson MR, Melvin LS, de Costa BR, Rice KC (1991): Characterization and localization of cannabinoid receptors in rat brain: a quantitative in vitro autoradiographic study. J Neurosci. 1991 Feb;11(2):563-83. doi: 10.1523/JNEUROSCI.11-02-00563.1991. PMID: 1992016; PMCID: PMC6575215.

  147. {Adriani W, Laviola G (2004): Windows of vulnerability to psychopathology and therapeutic strategy in the adolescent rodent model. Behav Pharmacol. 2004 Sep;15(5-6):341-52. doi: 10.1097/00008877-200409000-00005. PMID: 15343057. REVIEW

  148. Molina-Holgado E, Vela JM, Arévalo-Martín A, Almazán G, Molina-Holgado F, Borrell J, Guaza C (2002): Cannabinoids promote oligodendrocyte progenitor survival: involvement of cannabinoid receptors and phosphatidylinositol-3 kinase/Akt signaling. J Neurosci. 2002 Nov 15;22(22):9742-53. doi: 10.1523/JNEUROSCI.22-22-09742.2002. PMID: 12427829; PMCID: PMC6757831.

  149. Gomez O, Sanchez-Rodriguez A, Le M, Sanchez-Caro C, Molina-Holgado F, Molina-Holgado E (2011): Cannabinoid receptor agonists modulate oligodendrocyte differentiation by activating PI3K/Akt and the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathways. Br J Pharmacol. 2011 Aug;163(7):1520-32. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01414.x. PMID: 21480865; PMCID: PMC3165960.

  150. Romero J, Garcia-Palomero E, Berrendero F, Garcia-Gil L, Hernandez ML, Ramos JA, Fernández-Ruiz JJ (1997): Atypical location of cannabinoid receptors in white matter areas during rat brain development. Synapse. 1997 Jul;26(3):317-23. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199707)26:3<317::AID-SYN12>3.0.CO;2-S. PMID: 9183820.

  151. Irving AJ, Coutts AA, Harvey J, Rae MG, Mackie K, Bewick GS, Pertwee RG (2000): Functional expression of cell surface cannabinoid CB(1) receptors on presynaptic inhibitory terminals in cultured rat hippocampal neurons. Neuroscience. 2000;98(2):253-62. doi: 10.1016/s0306-4522(00)00120-2. PMID: 10854756.

  152. Leterrier C, Lainé J, Darmon M, Boudin H, Rossier J, Lenkei Z (2006): Constitutive activation drives compartment-selective endocytosis and axonal targeting of type 1 cannabinoid receptors. J Neurosci. 2006 Mar 22;26(12):3141-53. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5437-05.2006. PMID: 16554465; PMCID: PMC6674101.

  153. McDonald NA, Henstridge CM, Connolly CN, Irving AJ (2007): An essential role for constitutive endocytosis, but not activity, in the axonal targeting of the CB1 cannabinoid receptor. Mol Pharmacol. 2007 Apr;71(4):976-84. doi: 10.1124/mol.106.029348. PMID: 17182888.

  154. Kibret BG, Ishiguro H, Horiuchi Y, Onaivi ES (2022): New Insights and Potential Therapeutic Targeting of CB2 Cannabinoid Receptors in CNS Disorders. Int J Mol Sci. 2022 Jan 17;23(2):975. doi: 10.3390/ijms23020975. PMID: 35055161; PMCID: PMC8778243. REVIEW

  155. Terzian AL, Drago F, Wotjak CT, Micale V (2011): The Dopamine and Cannabinoid Interaction in the Modulation of Emotions and Cognition: Assessing the Role of Cannabinoid CB1 Receptor in Neurons Expressing Dopamine D1 Receptors. Front Behav Neurosci. 2011 Aug 17;5:49. doi: 10.3389/fnbeh.2011.00049. PMID: 21887137; PMCID: PMC3156975.

  156. Terzian AL, Micale V, Wotjak CT (2014): Cannabinoid receptor type 1 receptors on GABAergic vs. glutamatergic neurons differentially gate sex-dependent social interest in mice. Eur J Neurosci. 2014 Jul;40(1):2293-8. doi: 10.1111/ejn.12561. PMID: 24698342.

  157. Scheyer A, Yasmin F, Naskar S, Patel S (2023): Endocannabinoids at the synapse and beyond: implications for neuropsychiatric disease pathophysiology and treatment. Neuropsychopharmacology. 2023 Jan;48(1):37-53. doi: 10.1038/s41386-022-01438-7. PMID: 36100658; PMCID: PMC9700791. REVIEW

  158. Freund TF, Katona I, Piomelli D (2003): Role of endogenous cannabinoids in synaptic signaling. Physiol Rev. 2003 Jul;83(3):1017-66. doi: 10.1152/physrev.00004.2003. PMID: 12843414. REVIEW

  159. Busquets-Garcia A, Bains J, Marsicano G (2018): CB1 Receptor Signaling in the Brain: Extracting Specificity from Ubiquity. Neuropsychopharmacology. 2018 Jan;43(1):4-20. doi: 10.1038/npp.2017.206. PMID: 28862250; PMCID: PMC5719111. REVIEW

  160. Van Waes V, Beverley JA, Siman H, Tseng KY, Steiner H (2012): CB1 Cannabinoid Receptor Expression in the Striatum: Association with Corticostriatal Circuits and Developmental Regulation. Front Pharmacol. 2012 Mar 12;3:21. doi: 10.3389/fphar.2012.00021. PMID: 22416230; PMCID: PMC3298893.

  161. Heng L, Beverley JA, Steiner H, Tseng KY (2011): Differential developmental trajectories for CB1 cannabinoid receptor expression in limbic/associative and sensorimotor cortical areas. Synapse. 2011 Apr;65(4):278-86. doi: 10.1002/syn.20844. PMID: 20687106; PMCID: PMC2978763.

  162. Herkenham M (1992): Cannabinoid receptor localization in brain: relationship to motor and reward systems. Ann N Y Acad Sci. 1992 Jun 28;654:19-32. doi: 10.1111/j.1749-6632.1992.tb25953.x. PMID: 1385932.

  163. Wang H, Lupica CR (2014): Release of endogenous cannabinoids from ventral tegmental area dopamine neurons and the modulation of synaptic processes. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2014 Jul 3;52:24-7. doi: 10.1016/j.pnpbp.2014.01.019. PMID: 24495779; PMCID: PMC4018213. REVIEW

  164. Razmovski-Naumovski V, Luckett T, Amgarth-Duff I, Agar MR (2022): Efficacy of medicinal cannabis for appetite-related symptoms in people with cancer: A systematic review. Palliat Med. 2022 Jun;36(6):912-927. doi: 10.1177/02692163221083437. PMID: 35360989. METASTUDY

  165. Riggs PK, Vaida F, Rossi SS, Sorkin LS, Gouaux B, Grant I, Ellis RJ (2012): A pilot study of the effects of cannabis on appetite hormones in HIV-infected adult men. Brain Res. 2012 Jan 11;1431:46-52. doi: 10.1016/j.brainres.2011.11.001. PMID: 22133305; PMCID: PMC6200580.

  166. Onaivi ES (2009): Cannabinoid receptors in brain: pharmacogenetics, neuropharmacology, neurotoxicology, and potential therapeutic applications. Int Rev Neurobiol. 2009;88:335-69. doi: 10.1016/S0074-7742(09)88012-4. PMID: 19897083. REVIEW

  167. Reyes-Cabello C, Alen F, Gómez R, Serrano A, Rivera P, Orio L, Rodríguez de Fonseca F, Pavón FJ (2012): Effects of the anandamide uptake blocker AM404 on food intake depend on feeding status and route of administration. Pharmacol Biochem Behav. 2012 Mar;101(1):1-7. doi: 10.1016/j.pbb.2011.11.011. PMID: 22133635.

  168. Labouèbe G, Liu S, Dias C, Zou H, Wong JC, Karunakaran S, Clee SM, Phillips AG, Boutrel B, Borgland SL (2013): Insulin induces long-term depression of ventral tegmental area dopamine neurons via endocannabinoids. Nat Neurosci. 2013 Mar;16(3):300-8. doi: 10.1038/nn.3321. PMID: 23354329; PMCID: PMC4072656.

  169. Paronis CA, Thakur GA, Bajaj S, Nikas SP, Vemuri VK, Makriyannis A, Bergman J (2013): Diuretic effects of cannabinoids. J Pharmacol Exp Ther. 2013 Jan;344(1):8-14. doi: 10.1124/jpet.112.199331. PMID: 23019138; PMCID: PMC3533417.

  170. Vaseghi S, Babapour V, Nasehi M, Zarrindast MR (2018): The role of CA1 CB1 receptors on lithium-induced spatial memory impairment in rats. EXCLI J. 2018 Sep 20;17:916-934. doi: 10.17179/excli2018-1511. PMID: 30564071; PMCID: PMC6295625.

  171. Goonawardena AV, Sesay J, Sexton CA, Riedel G, Hampson RE (2011): Pharmacological elevation of anandamide impairs short-term memory by altering the neurophysiology in the hippocampus. Neuropharmacology. 2011 Oct-Nov;61(5-6):1016-25. doi: 10.1016/j.neuropharm.2011.07.003. PMID: 21767554; PMCID: PMC3156972.

  172. Rutkowska M, Jamontt J, Gliniak H (2006): Effects of cannabinoids on the anxiety-like response in mice. Pharmacol Rep. 2006 Mar-Apr;58(2):200-6. PMID: 16702621.

  173. Kathuria S, Gaetani S, Fegley D, Valiño F, Duranti A, Tontini A, Mor M, Tarzia G, La Rana G, Calignano A, Giustino A, Tattoli M, Palmery M, Cuomo V, Piomelli D (2003): Modulation of anxiety through blockade of anandamide hydrolysis. Nat Med. 2003 Jan;9(1):76-81. doi: 10.1038/nm803. PMID: 12461523.

  174. Lisboa SF, Borges AA, Nejo P, Fassini A, Guimarães FS, Resstel LB (2015): Cannabinoid CB1 receptors in the dorsal hippocampus and prelimbic medial prefrontal cortex modulate anxiety-like behavior in rats: additional evidence. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2015 Jun 3;59:76-83. doi: 10.1016/j.pnpbp.2015.01.005. PMID: 25595265.

  175. Llorente-Berzal A, Terzian AL, di Marzo V, Micale V, Viveros MP, Wotjak CT (2015): 2-AG promotes the expression of conditioned fear via cannabinoid receptor type 1 on GABAergic neurons. Psychopharmacology (Berl). 2015 Aug;232(15):2811-25. doi: 10.1007/s00213-015-3917-y. PMID: 25814137.

  176. Pakkhesal S, Shakouri M, Mosaddeghi-Heris R, Nasab SK, Salehi N, Sharafi A, Ahmadalipour A (2025): Bridging the gap: The endocannabinoid system as a functional fulcrum for benzodiazepines in a novel frontier of anxiety pharmacotherapy. Pharmacol Ther. 2025 Jan 23:108799. doi: 10.1016/j.pharmthera.2025.108799. PMID: 39862927. REVIEW

  177. Bitencourt RM, Pamplona FA, Takahashi RN (2014): Corticosteroid-endocannabinoid loop supports decrease of fear-conditioned response in rats. Eur Neuropsychopharmacol. 2014 Jul;24(7):1091-102. doi: 10.1016/j.euroneuro.2014.01.010. PMID: 24491954.

  178. Lin QS, Yang Q, Liu DD, Sun Z, Dang H, Liang J, Wang YX, Chen J, Li ST (2011): Hippocampal endocannabinoids play an important role in induction of long-term potentiation and regulation of contextual fear memory formation. Brain Res Bull. 2011 Oct 10;86(3-4):139-45. doi: 10.1016/j.brainresbull.2011.07.011. PMID: 21801815.

  179. Krylatov AV, Serebrov VY (2016): [THE ROLE OF THE ENDOGENOUS CANNABINOID SYSTEM IN THE FORMATION OF THE GENERAL ADAPTATION SYNDROME]. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. 2016 Nov;102(11):1265-79. Russian. PMID: 30193444. REVIEW

  180. Hill MN, Kambo JS, Sun JC, Gorzalka BB, Galea LA (2006): Endocannabinoids modulate stress-induced suppression of hippocampal cell proliferation and activation of defensive behaviours. Eur J Neurosci. 2006 Oct;24(7):1845-9. doi: 10.1111/j.1460-9568.2006.05061.x. PMID: 17067290.

  181. Micale V, Stepan J, Jurik A, Pamplona FA, Marsch R, Drago F, Eder M, Wotjak CT (2017): Extinction of avoidance behavior by safety learning depends on endocannabinoid signaling in the hippocampus. J Psychiatr Res. 2017 Jul;90:46-59. doi: 10.1016/j.jpsychires.2017.02.002. PMID: 28222356.

  182. Huang YC, Wang SJ, Chiou LC, Gean PW (2003): Mediation of amphetamine-induced long-term depression of synaptic transmission by CB1 cannabinoid receptors in the rat amygdala. J Neurosci. 2003 Nov 12;23(32):10311-20. doi: 10.1523/JNEUROSCI.23-32-10311.2003. PMID: 14614090; PMCID: PMC6741012.

  183. Trezza V, Damsteegt R, Manduca A, Petrosino S, Van Kerkhof LW, Pasterkamp RJ, Zhou Y, Campolongo P, Cuomo V, Di Marzo V, Vanderschuren LJ (2012): Endocannabinoids in amygdala and nucleus accumbens mediate social play reward in adolescent rats. J Neurosci. 2012 Oct 24;32(43):14899-908. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0114-12.2012. PMID: 23100412; PMCID: PMC3496852.

  184. Hill MN, Gorzalka BB (2005): Pharmacological enhancement of cannabinoid CB1 receptor activity elicits an antidepressant-like response in the rat forced swim test. Eur Neuropsychopharmacol. 2005 Dec;15(6):593-9. doi: 10.1016/j.euroneuro.2005.03.003. PMID: 15916883.

  185. Shubina L, Aliev R, Kitchigina V (2015): Attenuation of kainic acid-induced status epilepticus by inhibition of endocannabinoid transport and degradation in guinea pigs. Epilepsy Res. 2015 Mar;111:33-44. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2015.01.003. PMID: 25769371.

  186. Gomes FV, Casarotto PC, Resstel LB, Guimarães FS (2011): Facilitation of CB1 receptor-mediated neurotransmission decreases marble burying behavior in mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011 Mar 30;35(2):434-8. doi: 10.1016/j.pnpbp.2010.11.027. PMID: 21111767.

  187. Umathe SN, Manna SS, Jain NS (2012): Endocannabinoid analogues exacerbate marble-burying behavior in mice via TRPV1 receptor. Neuropharmacology. 2012 Apr;62(5-6):2024-33. doi: 10.1016/j.neuropharm.2011.12.030. PMID: 22248639.

  188. Solinas M, Panlilio LV, Tanda G, Makriyannis A, Matthews SA, Goldberg SR (2005): Cannabinoid agonists but not inhibitors of endogenous cannabinoid transport or metabolism enhance the reinforcing efficacy of heroin in rats. Neuropsychopharmacology. 2005 Nov;30(11):2046-57. doi: 10.1038/sj.npp.1300754. PMID: 15870833.

  189. Scherma M, Justinová Z, Zanettini C, Panlilio LV, Mascia P, Fadda P, Fratta W, Makriyannis A, Vadivel SK, Gamaleddin I, Le Foll B, Goldberg SR (2012): The anandamide transport inhibitor AM404 reduces the rewarding effects of nicotine and nicotine-induced dopamine elevations in the nucleus accumbens shell in rats. Br J Pharmacol. 2012 Apr;165(8):2539-48. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01467.x. PMID: 21557729; PMCID: PMC3423245.

  190. Mohammadi M, Omidiani SE, Azizbeigi R, Haghparast A (2024): Cannabidiol Plays a Modulatory Function on the Methamphetamine-Induced Reward Through Hippocampal D2-Like Dopamine Receptors. Neurochem Res. 2024 Nov 14;50(1):6. doi: 10.1007/s11064-024-04256-z. PMID: 39540967.

  191. Mannucci C, Navarra M, Pieratti A, Russo GA, Caputi AP, Calapai G (2011): Interactions between endocannabinoid and serotonergic systems in mood disorders caused by nicotine withdrawal. Nicotine Tob Res. 2011 Apr;13(4):239-47. doi: 10.1093/ntr/ntq242. PMID: 21324836.

  192. Del Arco I, Navarro M, Bilbao A, Ferrer B, Piomelli D, Rodríguez De Fonseca F (2002): Attenuation of spontaneous opiate withdrawal in mice by the anandamide transport inhibitor AM404. Eur J Pharmacol. 2002 Nov 1;454(1):103-4. doi: 10.1016/s0014-2999(02)02483-4. PMID: 12409011.

  193. Gühring H, Hamza M, Sergejeva M, Ates M, Kotalla CE, Ledent C, Brune K (2002): A role for endocannabinoids in indomethacin-induced spinal antinociception. Eur J Pharmacol. 2002 Nov 15;454(2-3):153-63. doi: 10.1016/s0014-2999(02)02485-8. PMID: 12421642.

  194. Tamaddonfard, Erfanparast, Salighedar, Tamaddonfard (2020): Medial prefrontal cortex diclofenac-induced antinociception is mediated through GPR55, cannabinoid CB1, and mu-opioid receptors of this area and periaqueductal gray. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2020 Mar;393(3):371-379. doi: 10.1007/s00210-019-01735-x. PMID: 31641818.

  195. Seyrek M, Kahraman S, Deveci MS, Yesilyurt O, Dogrul A (2010): Systemic cannabinoids produce CB₁-mediated antinociception by activation of descending serotonergic pathways that act upon spinal 5-HT(7) and 5-HT(2A) receptors. Eur J Pharmacol. 2010 Dec 15;649(1-3):183-94. doi: 10.1016/j.ejphar.2010.09.039. PMID: 20868676.

  196. Akerman S, Holland PR, Goadsby PJ (2007): Cannabinoid (CB1) receptor activation inhibits trigeminovascular neurons. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Jan;320(1):64-71. doi: 10.1124/jpet.106.106971. PMID: 17018694.

  197. Cravatt BF, Lichtman AH (2004): The endogenous cannabinoid system and its role in nociceptive behavior. J Neurobiol. 2004 Oct;61(1):149-60. doi: 10.1002/neu.20080. PMID: 15362158. REVIEW

  198. Haranishi Y, Hara K, Terada T (2021): Inhibitory effect of intrathecally administered AM404, an endocannabinoid reuptake inhibitor, on neuropathic pain in a rat chronic constriction injury model. Pharmacol Rep. 2021 Jun;73(3):820-827. doi: 10.1007/s43440-021-00250-2. PMID: 33783763.

  199. Tosun NC, Gunduz O, Ulugol A (2015): Attenuation of serotonin-induced itch responses by inhibition of endocannabinoid degradative enzymes, fatty acid amide hydrolase and monoacylglycerol lipase. J Neural Transm (Vienna). 2015 Mar;122(3):363-7. doi: 10.1007/s00702-014-1251-x. PMID: 24915981.

  200. Gorzalka BB, Morrish AC, Hill MN (2008): Endocannabinoid modulation of male rat sexual behavior. Psychopharmacology (Berl). 2008 Jul;198(4):479-86. doi: 10.1007/s00213-007-0901-1. PMID: 17694389.

  201. Barna I, Zelena D, Arszovszki AC, Ledent C (2004): The role of endogenous cannabinoids in the hypothalamo-pituitary-adrenal axis regulation: in vivo and in vitro studies in CB1 receptor knockout mice. Life Sci. 2004 Oct 29;75(24):2959-70. doi: 10.1016/j.lfs.2004.06.006. PMID: 15454346.

  202. Morena M, Patel S, Bains JS, Hill MN (2016): Neurobiological Interactions Between Stress and the Endocannabinoid System. Neuropsychopharmacology. 2016 Jan;41(1):80-102. doi: 10.1038/npp.2015.166. PMID: 26068727; PMCID: PMC4677118. REVIEW

  203. Shimizu T, Lu L, Yokotani K (2010): Possible inhibitory roles of endogenous 2-arachidonoylglycerol during corticotropin-releasing factor-induced activation of central sympatho-adrenomedullary outflow in anesthetized rats. Eur J Pharmacol. 2010 Sep 1;641(1):54-60. doi: 10.1016/j.ejphar.2010.05.007. PMID: 20519139.

  204. Saber-Tehrani A, Naderi N, Hosseini Najarkolaei A, Haghparast A, Motamedi F (2010): Cannabinoids and their interactions with diazepam on modulation of serum corticosterone concentration in male mice. Neurochem Res. 2010 Jan;35(1):60-6. doi: 10.1007/s11064-009-0030-9. PMID: 19590959.

  205. Rabasa C, Pastor-Ciurana J, Delgado-Morales R, Gómez-Román A, Carrasco J, Gagliano H, García-Gutiérrez MS, Manzanares J, Armario A (2015): Evidence against a critical role of CB1 receptors in adaptation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and other consequences of daily repeated stress. Eur Neuropsychopharmacol. 2015 Aug;25(8):1248-59. doi: 10.1016/j.euroneuro.2015.04.026. PMID: 26092203.

  206. Evanson NK, Tasker JG, Hill MN, Hillard CJ, Herman JP (2010): Fast feedback inhibition of the HPA axis by glucocorticoids is mediated by endocannabinoid signaling. Endocrinology. 2010 Oct;151(10):4811-9. doi: 10.1210/en.2010-0285. PMID: 20702575; PMCID: PMC2946139.

  207. Di S, Malcher-Lopes R, Halmos KC, Tasker JG (2003): Nongenomic glucocorticoid inhibition via endocannabinoid release in the hypothalamus: a fast feedback mechanism. J Neurosci. 2003 Jun 15;23(12):4850-7. doi: 10.1523/JNEUROSCI.23-12-04850.2003. PMID: 12832507; PMCID: PMC6741208.

  208. Ganon-Elazar E, Akirav I (2012): Cannabinoids prevent the development of behavioral and endocrine alterations in a rat model of intense stress. Neuropsychopharmacology. 2012 Jan;37(2):456-66. doi: 10.1038/npp.2011.204. PMID: 21918506; PMCID: PMC3242307.

  209. Murillo-Rodriguez E, Pastrana-Trejo JC, Salas-Crisóstomo M, de-la-Cruz M (2017): The Endocannabinoid System Modulating Levels of Consciousness, Emotions and Likely Dream Contents. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2017;16(4):370-379. doi: 10.2174/1871527316666170223161908. PMID: 28240187. REVIEW

  210. Murillo-Rodríguez E, Sánchez-Alavez M, Navarro L, Martínez-González D, Drucker-Colín R, Prospéro-García O (1998): Anandamide modulates sleep and memory in rats. Brain Res. 1998 Nov 23;812(1-2):270-4. doi: 10.1016/s0006-8993(98)00969-x. PMID: 9813364.

  211. Murillo-Rodríguez E, Palomero-Rivero M, Millán-Aldaco D, Di Marzo V (2013): The administration of endocannabinoid uptake inhibitors OMDM-2 or VDM-11 promotes sleep and decreases extracellular levels of dopamine in rats. Physiol Behav. 2013 Jan 17;109:88-95. doi: 10.1016/j.physbeh.2012.11.007. PMID: 23238438.

  212. Hanlon EC, Tasali E, Leproult R, Stuhr KL, Doncheck E, de Wit H, Hillard CJ, Van Cauter E (2016): Sleep Restriction Enhances the Daily Rhythm of Circulating Levels of Endocannabinoid 2-Arachidonoylglycerol. Sleep. 2016 Mar 1;39(3):653-64. doi: 10.5665/sleep.5546. PMID: 26612385; PMCID: PMC4763355.

  213. Centonze D, Rossi S, Prosperetti C, Tscherter A, Bernardi G, Maccarrone M, Calabresi P (2005): Abnormal sensitivity to cannabinoid receptor stimulation might contribute to altered gamma-aminobutyric acid transmission in the striatum of R6/2 Huntington’s disease mice. Biol Psychiatry. 2005 Jun 15;57(12):1583-9. doi: 10.1016/j.biopsych.2005.03.008. PMID: 15953496.

  214. Kim J, Alger BE (2010): Reduction in endocannabinoid tone is a homeostatic mechanism for specific inhibitory synapses. Nat Neurosci. 2010 May;13(5):592-600. doi: 10.1038/nn.2517. PMID: 20348918; PMCID: PMC2860695.

  215. Justinová, Ferré, Redhi, Mascia, Stroik, Quarta, Yasar, Müller, Franco, Goldberg (2011): Reinforcing and neurochemical effects of cannabinoid CB1 receptor agonists, but not cocaine, are altered by an adenosine A2A receptor antagonist. Addict Biol. 2011 Jul;16(3):405-15. doi: 10.1111/j.1369-1600.2010.00258.x. PMID: 21054689; PMCID: PMC3115444.

  216. Scienza-Martin K, Lotz FN, Zanona QK, Santana-Kragelund F, Crestani AP, Boos FZ, Calcagnotto ME, Quillfeldt JA (2022): Memory Consolidation Depends on Endogenous Hippocampal Levels of Anandamide: CB1 and M4, but Possibly not TRPV1 Receptors Mediate AM404 effects. Neuroscience. 2022 Aug 10;497:53-72. doi: 10.1016/j.neuroscience.2022.04.009. PMID: 35436517.

  217. Cenni G, Blandina P, Mackie K, Nosi D, Formigli L, Giannoni P, Ballini C, Della Corte L, Mannaioni PF, Passani MB (2006): Differential effect of cannabinoid agonists and endocannabinoids on histamine release from distinct regions of the rat brain. Eur J Neurosci. 2006 Sep;24(6):1633-44. doi: 10.1111/j.1460-9568.2006.05046.x. PMID: 17004927; PMCID: PMC1769340.

  218. Deshpande LS, DeLorenzo RJ (2011): Acetaminophen inhibits status epilepticus in cultured hippocampal neurons. Neuroreport. 2011 Jan 5;22(1):15-8. doi: 10.1097/WNR.0b013e3283413231. PMID: 21037491; PMCID: PMC3052417.

  219. Centonze D, Bari M, Di Michele B, Rossi S, Gasperi V, Pasini A, Battista N, Bernardi G, Curatolo P, Maccarrone M (2009): Altered anandamide degradation in attention-deficit/hyperactivity disorder. Neurology. 2009 Apr 28;72(17):1526-7. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181a2e8f6. PMID: 19398708.

  220. Tzavara ET, Li DL, Moutsimilli L, Bisogno T, Di Marzo V, Phebus LA, Nomikos GG, Giros B (2006): Endocannabinoids activate transient receptor potential vanilloid 1 receptors to reduce hyperdopaminergia-related hyperactivity: therapeutic implications. Biol Psychiatry. 2006 Mar 15;59(6):508-15. doi: 10.1016/j.biopsych.2005.08.019. PMID: 16199010.

  221. Serrano M, Saumell-Esnaola M, Ocerin G, García Del Caño G, Puente N, Sallés J, Rodríguez de Fonseca F, Rodríguez-Arias M, Gerrikagoitia I, Grandes P (2024): Impact of Omega-3 on Endocannabinoid System Expression and Function, Enhancing Cognition and Behavior in Male Mice. Nutrients. 2024 Dec 17;16(24):4344. doi: 10.3390/nu16244344. PMID: 39770965; PMCID: PMC11676180.

  222. Zaniewska M, McCreary AC, Przegaliński E, Filip M (2006): Evaluation of the role of nicotinic acetylcholine receptor subtypes and cannabinoid system in the discriminative stimulus effects of nicotine in rats. Eur J Pharmacol. 2006 Jul 1;540(1-3):96-106. doi: 10.1016/j.ejphar.2006.04.034. PMID: 16730696.

  223. Hollister LE, Gillespie HK (1975): Action of delta-9-tetrahydrocannabinol. An approach to the active metabolite hypothesis. Clin Pharmacol Ther. 1975 Dec;18(6):714-9. doi: 10.1002/cpt1975186714. PMID: 1204277.

  224. Stempel AV, Stumpf A, Zhang HY, Özdoğan T, Pannasch U, Theis AK, Otte DM, Wojtalla A, Rácz I, Ponomarenko A, Xi ZX, Zimmer A, Schmitz D (2016): Cannabinoid Type 2 Receptors Mediate a Cell Type-Specific Plasticity in the Hippocampus. Neuron. 2016 May 18;90(4):795-809. doi: 10.1016/j.neuron.2016.03.034. PMID: 27133464; PMCID: PMC5533103.

  225. Facci L, Dal Toso R, Romanello S, Buriani A, Skaper SD, Leon A (1995): Mast cells express a peripheral cannabinoid receptor with differential sensitivity to anandamide and palmitoylethanolamide. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995 Apr 11;92(8):3376-80. doi: 10.1073/pnas.92.8.3376. PMID: 7724569; PMCID: PMC42169.

  226. Ma Z, Gao F, Larsen B, Gao M, Luo Z, Chen D, Ma X, Qiu S, Zhou Y, Xie J, Xi ZX, Wu J (2019): Mechanisms of cannabinoid CB2 receptor-mediated reduction of dopamine neuronal excitability in mouse ventral tegmental area. EBioMedicine. 2019 Apr;42:225-237. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.03.040. PMID: 30952618; PMCID: PMC6491419.

  227. Zhang HY, Gao M, Shen H, Bi GH, Yang HJ, Liu QR, Wu J, Gardner EL, Bonci A, Xi ZX (2017): Expression of functional cannabinoid CB2 receptor in VTA dopamine neurons in rats. Addict Biol. 2017 May;22(3):752-765. doi: 10.1111/adb.12367. PMID: 26833913; PMCID: PMC4969232.

  228. Zhang HY, Gao M, Liu QR, Bi GH, Li X, Yang HJ, Gardner EL, Wu J, Xi ZX (2014): Cannabinoid CB2 receptors modulate midbrain dopamine neuronal activity and dopamine-related behavior in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Nov 18;111(46):E5007-15. doi: 10.1073/pnas.1413210111. PMID: 25368177; PMCID: PMC4246322.

  229. Atwood BK, Wager-Miller J, Haskins C, Straiker A, Mackie K (2012): Functional selectivity in CB(2) cannabinoid receptor signaling and regulation: implications for the therapeutic potential of CB(2) ligands. Mol Pharmacol. 2012 Feb;81(2):250-63. doi: 10.1124/mol.111.074013. PMID: 22064678; PMCID: PMC3263955.

  230. Roche M, Kelly JP, O’Driscoll M, Finn DP (2008): Augmentation of endogenous cannabinoid tone modulates lipopolysaccharide-induced alterations in circulating cytokine levels in rats. Immunology. 2008 Oct;125(2):263-71. doi: 10.1111/j.1365-2567.2008.02838.x. PMID: 18393970; PMCID: PMC2561133.

  231. Grether U, Foxton RH, Gruener S, Korn C, Kimbara A, Osterwald A, Zirwes E, Uhles S, Thoele J, Colé N, Rogers-Evans M, Röver S, Nettekoven M, Martin RE, Adam JM, Fingerle J, Bissantz C, Guba W, Alker A, Szczesniak AM, Porter RF, Toguri TJ, Revelant F, Poirier A, Perret C, Winther L, Caruso A, Fezza F, Maccarrone M, Kelly MEM, Fauser S, Ullmer C (2024): RG7774 (Vicasinabin), an orally bioavailable cannabinoid receptor 2 (CB2R) agonist, decreases retinal vascular permeability, leukocyte adhesion, and ocular inflammation in animal models. Front Pharmacol. 2024 Jul 12;15:1426446. doi: 10.3389/fphar.2024.1426446. PMID: 39070793; PMCID: PMC11272598.

  232. Armendariz BG, Luhman UFO, Berger B, Hernandez-Sanchez J, Bogman K, Mitrousis N, Wollenhaupt M, Kent D, Wenzel A, Fauser S (2024): CANBERRA: A Phase II Randomized Clinical Trial to Test the Therapeutic Potential of Oral Vicasinabin in Diabetic Retinopathy. Ophthalmol Sci. 2024 Nov 8;5(2):100650. doi: 10.1016/j.xops.2024.100650. PMID: 39802207; PMCID: PMC11719906.

  233. Tsao P, von Zastrow M (2000): Downregulation of G protein-coupled receptors. Curr Opin Neurobiol. 2000 Jun;10(3):365-9. doi: 10.1016/s0959-4388(00)00096-9. PMID: 10851176. REVIEW

  234. von Zastrow M (2003): Mechanisms regulating membrane trafficking of G protein-coupled receptors in the endocytic pathway. Life Sci. 2003 Dec 5;74(2-3):217-24. doi: 10.1016/j.lfs.2003.09.008. PMID: 14607249. REVIEW

  235. Hanyaloglu AC, von Zastrow M (2008): Regulation of GPCRs by endocytic membrane trafficking and its potential implications. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2008;48:537-68. doi: 10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094830. PMID: 18184106. REVIEW

  236. Dias-de Freitas, Pimenta, Soares, Gonzaga, Vaz-Matos, Prior (2022): The role of cannabinoids in neurodevelopmental disorders of children and adolescents. Rev Neurol. 2022 Oct 1;75(7):189-197. Spanish, English. doi: 10.33588/rn.7507.2022123. PMID: 36169325. spanish

  237. Solinas M, Tanda G, Justinova Z, Wertheim CE, Yasar S, Piomelli D, Vadivel SK, Makriyannis A, Goldberg SR (2007): The endogenous cannabinoid anandamide produces delta-9-tetrahydrocannabinol-like discriminative and neurochemical effects that are enhanced by inhibition of fatty acid amide hydrolase but not by inhibition of anandamide transport. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Apr;321(1):370-80. doi: 10.1124/jpet.106.114124. PMID: 17210800.

  238. Costa B, Siniscalco D, Trovato AE, Comelli F, Sotgiu ML, Colleoni M, Maione S, Rossi F, Giagnoni G (2006): AM404, an inhibitor of anandamide uptake, prevents pain behaviour and modulates cytokine and apoptotic pathways in a rat model of neuropathic pain. Br J Pharmacol. 2006 Aug;148(7):1022-32. doi: 10.1038/sj.bjp.0706798. PMID: 16770320; PMCID: PMC1751928.

  239. Bisogno T, MacCarrone M, De Petrocellis L, Jarrahian A, Finazzi-Agrò A, Hillard C, Di Marzo V (2001): The uptake by cells of 2-arachidonoylglycerol, an endogenous agonist of cannabinoid receptors. Eur J Biochem. 2001 Apr;268(7):1982-9. doi: 10.1046/j.1432-1327.2001.02072.x. PMID: 11277920.

  240. Giuffrida A, Rodriguez de Fonseca F, Nava F, Loubet-Lescoulié P, Piomelli D (2000): Elevated circulating levels of anandamide after administration of the transport inhibitor, AM404. Eur J Pharmacol. 2000 Nov 17;408(2):161-8. doi: 10.1016/s0014-2999(00)00786-x. PMID: 11080522.

  241. Nagaoka K, Nagashima T, Asaoka N, Yamamoto H, Toda C, Kayanuma G, Siswanto S, Funahashi Y, Kuroda K, Kaibuchi K, Mori Y, Nagayasu K, Shirakawa H, Kaneko S (2021): Striatal TRPV1 activation by acetaminophen ameliorates dopamine D2 receptor antagonist-induced orofacial dyskinesia. JCI Insight. 2021 May 24;6(10):e145632. doi: 10.1172/jci.insight.145632. PMID: 33857021; PMCID: PMC8262333.

  242. Nakamura S, Nonaka T, Komatsu S, Yamada T, Yamamoto T (2022): Oral acetaminophen-induced spinal 5-hydroxytriyptamine release produces analgesic effects in the rat formalin test. Biomed Pharmacother. 2022 Feb;146:112578. doi: 10.1016/j.biopha.2021.112578. PMID: 34959121.

  243. Cippitelli A, Bilbao A, Gorriti MA, Navarro M, Massi M, Piomelli D, Ciccocioppo R, Rodríguez de Fonseca F (2007): The anandamide transport inhibitor AM404 reduces ethanol self-administration. Eur J Neurosci. 2007 Jul;26(2):476-86. doi: 10.1111/j.1460-9568.2007.05665.x. PMID: 17650118.

  244. Manna SS, Umathe SN (2015): Paracetamol potentiates the antidepressant-like and anticompulsive-like effects of fluoxetine. Behav Pharmacol. 2015 Apr;26(3):268-81. doi: 10.1097/FBP.0000000000000104. PMID: 25340977.

  245. Umathe SN, Manna SS, Jain NS (2011): Involvement of endocannabinoids in antidepressant and anti-compulsive effect of fluoxetine in mice. Behav Brain Res. 2011 Sep 30;223(1):125-34. doi: 10.1016/j.bbr.2011.04.031. PMID: 21549765.

  246. Stueber T, Meyer S, Jangra A, Hage A, Eberhardt M, Leffler A (2018): Activation of the capsaicin-receptor TRPV1 by the acetaminophen metabolite N-arachidonoylaminophenol results in cytotoxicity. Life Sci. 2018 Feb 1;194:67-74. doi: 10.1016/j.lfs.2017.12.024. PMID: 29273526.

  247. Bortolato M, Campolongo P, Mangieri RA, Scattoni ML, Frau R, Trezza V, La Rana G, Russo R, Calignano A, Gessa GL, Cuomo V, Piomelli D (2006): Anxiolytic-like properties of the anandamide transport inhibitor AM404. Neuropsychopharmacology. 2006 Dec;31(12):2652-9. doi: 10.1038/sj.npp.1301061. PMID: 16541083.

  248. Marzęda P, Wróblewska-Łuczka P, Florek-Łuszczki M, Góralczyk A, Łuszczki JJ (2024): AM1172 (a hydrolysis-resistant endocannabinoid analog that inhibits anandamide cellular uptake) reduces the viability of the various melanoma cells, but it exerts significant cytotoxic effects on healthy cells: an in vitro study based on isobolographic analysis. Pharmacol Rep. 2024 Feb;76(1):154-170. doi: 10.1007/s43440-023-00557-2. PMID: 38019413; PMCID: PMC10830817.

  249. Fegley D, Kathuria S, Mercier R, Li C, Goutopoulos A, Makriyannis A, Piomelli D (2004): Anandamide transport is independent of fatty-acid amide hydrolase activity and is blocked by the hydrolysis-resistant inhibitor AM1172. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jun 8;101(23):8756-61. doi: 10.1073/pnas.0400997101. PMID: 15138300; PMCID: PMC423268.

  250. Nicolussi S, Viveros-Paredes JM, Gachet MS, Rau M, Flores-Soto ME, Blunder M, Gertsch J (2014): Guineensine is a novel inhibitor of endocannabinoid uptake showing cannabimimetic behavioral effects in BALB/c mice. Pharmacol Res. 2014 Feb;80:52-65. doi: 10.1016/j.phrs.2013.12.010. PMID: 24412246.

  251. Sun L, Tai L, Qiu Q, Mitchell R, Fleetwood-Walker S, Joosten EA, Cheung CW (2017): Endocannabinoid activation of CB1 receptors contributes to long-lasting reversal of neuropathic pain by repetitive spinal cord stimulation. Eur J Pain. 2017 May;21(5):804-814. doi: 10.1002/ejp.983. PMID: 28107590.

  252. Moore SA, Nomikos GG, Dickason-Chesterfield AK, Schober DA, Schaus JM, Ying BP, Xu YC, Phebus L, Simmons RM, Li D, Iyengar S, Felder CC (2005): Identification of a high-affinity binding site involved in the transport of endocannabinoids. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Dec 6;102(49):17852-7. doi: 10.1073/pnas.0507470102. PMID: 16314570; PMCID: PMC1295594.

  253. Ligresti A, Cascio MG, Pryce G, Kulasegram S, Beletskaya I, De Petrocellis L, Saha B, Mahadevan A, Visintin C, Wiley JL, Baker D, Martin BR, Razdan RK, Di Marzo V (2006): New potent and selective inhibitors of anandamide reuptake with antispastic activity in a mouse model of multiple sclerosis. Br J Pharmacol. 2006 Jan;147(1):83-91. doi: 10.1038/sj.bjp.0706418. PMID: 16284631; PMCID: PMC1615845.

  254. Seillier A, Giuffrida A (2018): The cannabinoid transporter inhibitor OMDM-2 reduces social interaction: Further evidence for transporter-mediated endocannabinoid release. Neuropharmacology. 2018 Mar 1;130:1-9. doi: 10.1016/j.neuropharm.2017.11.032. PMID: 29169961.

  255. Di Marzo V, Bisogno T, Melck D, Ross R, Brockie H, Stevenson L, Pertwee R, De Petrocellis L (1998): Interactions between synthetic vanilloids and the endogenous cannabinoid system. FEBS Lett. 1998 Oct 9;436(3):449-54. doi: 10.1016/s0014-5793(98)01175-2. PMID: 9801167.

  256. Vandevoorde S, Fowler CJ (2005): Inhibition of fatty acid amide hydrolase and monoacylglycerol lipase by the anandamide uptake inhibitor VDM11: evidence that VDM11 acts as an FAAH substrate. Br J Pharmacol. 2005 Aug;145(7):885-93. doi: 10.1038/sj.bjp.0706253. PMID: 15895107; PMCID: PMC1576210.

  257. Gagestein B, Stevens AF, Fazio D, Florea BI, van der Wel T, Bakker AT, Fezza F, Dulk HD, Overkleeft HS, Maccarrone M, van der Stelt M (2022): Chemical Proteomics Reveals Off-Targets of the Anandamide Reuptake Inhibitor WOBE437. ACS Chem Biol. 2022 May 20;17(5):1174-1183. doi: 10.1021/acschembio.2c00122. PMID: 35482948; PMCID: PMC9127799.

  258. Reynoso-Moreno I, Chicca A, Flores-Soto ME, Viveros-Paredes JM, Gertsch J (2018): The Endocannabinoid Reuptake Inhibitor WOBE437 Is Orally Bioavailable and Exerts Indirect Polypharmacological Effects via Different Endocannabinoid Receptors. Front Mol Neurosci. 2018 May 28;11:180. doi: 10.3389/fnmol.2018.00180. PMID: 29910713; PMCID: PMC5992379.

  259. Fu J, Bottegoni G, Sasso O, Bertorelli R, Rocchia W, Masetti M, Guijarro A, Lodola A, Armirotti A, Garau G, Bandiera T, Reggiani A, Mor M, Cavalli A, Piomelli D (2011): A catalytically silent FAAH-1 variant drives anandamide transport in neurons. Nat Neurosci. 2011 Nov 20;15(1):64-9. doi: 10.1038/nn.2986. Erratum in: Nat Neurosci. 2013 Dec;16(12):1907. PMID: 22101642; PMCID: PMC3245783.

  260. Beltramo M, Piomelli D (1999): Anandamide transport inhibition by the vanilloid agonist olvanil. Eur J Pharmacol. 1999 Jan 1;364(1):75-8. doi: 10.1016/s0014-2999(98)00821-8. PMID: 9920187.

  261. Ueda N, Puffenbarger RA, Yamamoto S, Deutsch DG (2000): The fatty acid amide hydrolase (FAAH). Chem Phys Lipids. 2000 Nov;108(1-2):107-21. doi: 10.1016/s0009-3084(00)00190-0. PMID: 11106785. REVIEW

  262. Cravatt BF, Prospero-Garcia O, Siuzdak G, Gilula NB, Henriksen SJ, Boger DL, Lerner RA (1995): Chemical characterization of a family of brain lipids that induce sleep. Science. 1995 Jun 9;268(5216):1506-9. doi: 10.1126/science.7770779. PMID: 7770779.

  263. Lees G, Dougalis A (2004): Differential effects of the sleep-inducing lipid oleamide and cannabinoids on the induction of long-term potentiation in the CA1 neurons of the rat hippocampus in vitro. Brain Res. 2004 Jan 30;997(1):1-14. doi: 10.1016/j.brainres.2003.10.019. PMID: 14715144.

  264. Saghatelian A, McKinney MK, Bandell M, Patapoutian A, Cravatt BF (2006): A FAAH-regulated class of N-acyl taurines that activates TRP ion channels. Biochemistry. 2006 Aug 1;45(30):9007-15. doi: 10.1021/bi0608008. PMID: 16866345.

  265. Leung K, Elmes MW, Glaser ST, Deutsch DG, Kaczocha M (2013): Role of FAAH-like anandamide transporter in anandamide inactivation. PLoS One. 2013 Nov 4;8(11):e79355. doi: 10.1371/journal.pone.0079355. PMID: 24223930; PMCID: PMC3817039.

  266. D’Addario C, Di Francesco A, Arosio B, Gussago C, Dell’Osso B, Bari M, Galimberti D, Scarpini E, Altamura AC, Mari D, Maccarrone M (2012): Epigenetic regulation of fatty acid amide hydrolase in Alzheimer disease. PLoS One. 2012;7(6):e39186. doi: 10.1371/journal.pone.0039186. PMID: 22720070; PMCID: PMC3373611.

  267. Dawson D A, Persad C P (2021): Targeting the Endocannabinoid System in the Treatment of ADHD. Genet Mol Med, 3(1), 1-7.

  268. Kaur R, Sidhu P, Singh S (2016): What failed BIA 10-2474 Phase I clinical trial? Global speculations and recommendations for future Phase I trials. J Pharmacol Pharmacother. 2016 Jul-Sep;7(3):120-6. doi: 10.4103/0976-500X.189661. PMID: 27651707; PMCID: PMC5020770.

  269. Terajima T, Inoue H, Shimomura K, Iwasaki F, Sasaki A, Ito Y, Kamijima M, Tomizawa M (2023): Organophosphate agent action at the fatty acid amide hydrolase enhancing anandamide-induced apoptosis in NG108-15 cells. J Toxicol Sci. 2023;48(7):421-428. doi: 10.2131/jts.48.421. PMID: 37394655.

  270. Ahmad H, Rauf K, Zada W, McCarthy M, Abbas G, Anwar F, Shah AJ (2020): Kaempferol Facilitated Extinction Learning in Contextual Fear Conditioned Rats via Inhibition of Fatty-Acid Amide Hydrolase. Molecules. 2020 Oct 14;25(20):4683. doi: 10.3390/molecules25204683. PMID: 33066366; PMCID: PMC7587337.

  271. Thors L, Belghiti M, Fowler CJ (2008): Inhibition of fatty acid amide hydrolase by kaempferol and related naturally occurring flavonoids. Br J Pharmacol. 2008 Sep;155(2):244-52. doi: 10.1038/bjp.2008.237. PMID: 18552875; PMCID: PMC2538700.

  272. Chen C, Wang W, Poklis JL, Li PL, Lichtman AH, Gewirtz DA, Li N (2024): Mitigation of cisplatin-induced acute kidney injury through oral administration of FAAH Inhibitor PF-04457845. J Pharmacol Exp Ther. 2024 Aug 21:JPET-AR-2024-002282. doi: 10.1124/jpet.124.002282. PMID: 39168649.

  273. Larauche M, Mulak A, Ha C, Million M, Arnett S, Germano P, Pearson JP, Currie MG, Taché Y (2024): FAAH inhibitor URB597 shows anti-hyperalgesic action and increases brain and intestinal tissues fatty acid amides in a model of CRF1 agonist mediated visceral hypersensitivity in male rats. Neurogastroenterol Motil. 2024 Dec;36(12):e14927. doi: 10.1111/nmo.14927. PMID: 39344695.

  274. Tou WI, Chang SS, Lee CC, Chen CY (2013): Drug design for neuropathic pain regulation from traditional Chinese medicine. Sci Rep. 2013;3:844. doi: 10.1038/srep00844. PMID: 23378894; PMCID: PMC3558695.

  275. Chobanian HR, Guo Y, Liu P, Chioda MD, Fung S, Lanza TJ, Chang L, Bakshi RK, Dellureficio JP, Hong Q, McLaughlin M, Belyk KM, Krska SW, Makarewicz AK, Martel EJ, Leone JF, Frey L, Karanam B, Madeira M, Alvaro R, Shuman J, Salituro G, Terebetski JL, Jochnowitz N, Mistry S, McGowan E, Hajdu R, Rosenbach M, Abbadie C, Alexander JP, Shiao LL, Sullivan KM, Nargund RP, Wyvratt MJ, Lin LS, DeVita RJ (2014): Discovery of MK-4409, a Novel Oxazole FAAH Inhibitor for the Treatment of Inflammatory and Neuropathic Pain. ACS Med Chem Lett. 2014 Apr 10;5(6):717-21. doi: 10.1021/ml5001239. PMID: 24944750; PMCID: PMC4060928.

  276. Ahn K, Johnson DS, Fitzgerald LR, Liimatta M, Arendse A, Stevenson T, Lund ET, Nugent RA, Nomanbhoy TK, Alexander JP, Cravatt BF (2007): Novel mechanistic class of fatty acid amide hydrolase inhibitors with remarkable selectivity. Biochemistry. 2007 Nov 13;46(45):13019-30. doi: 10.1021/bi701378g. PMID: 17949010.

  277. de Ceglia M, Romano A, Micioni Di Bonaventura MV, Gavito A, Botticelli L, Micioni Di Bonaventura E, Friuli M, Cifani C, Rodríguez de Fonseca F, Gaetani S (2024): Cafeteria Diet Abstinence Induces Depressive Behavior and Disrupts Endocannabinoid Signaling in Dopaminergic Areas: A Preclinical Study. Curr Neuropharmacol. 2024 Nov 22. doi: 10.2174/1570159X23666241107160840. PMID: 39582223.

  278. Marco EM, Rapino C, Caprioli A, Borsini F, Laviola G, Maccarrone M (2015): Potential Therapeutic Value of a Novel FAAH Inhibitor for the Treatment of Anxiety. PLoS One. 2015 Sep 11;10(9):e0137034. doi: 10.1371/journal.pone.0137034. PMID: 26360704; PMCID: PMC4567375.

  279. Dorsch (2024): Cannabis kein BtM mehr – was heißt das für die Fertigarzneimittel? DAZ. 19.01.2025, german

  280. Müller-Vahl KR, Pisarenko A, Szejko N, Haas M, Fremer C, Jakubovski E, Musil R, Münchau A, Neuner I, Huys D, van Elst LT, Schröder C, Ringlstetter R, Koch A, Jenz EB, Großhennig A (2023): CANNA-TICS: Efficacy and safety of oral treatment with nabiximols in adults with chronic tic disorders - Results of a prospective, multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled, phase IIIb superiority study. Psychiatry Res. 2023 May;323:115135. doi: 10.1016/j.psychres.2023.115135. PMID: 36878177.

  281. Huffstetler CM, Cochran B, May CA, Maykut N, Silver CR, Cedeno C, Franck E, Cox A, Fadool DA (2022): Single cannabidiol administration affects anxiety-, obsessive compulsive-, object memory-, and attention-like behaviors in mice in a sex and concentration dependent manner. Pharmacol Biochem Behav. 2022 Nov 29;222:173498. doi: 10.1016/j.pbb.2022.173498. PMID: 36455670.

  282. Covey DP, Mateo Y, Sulzer D, Cheer JF, Lovinger DM (2017): Endocannabinoid modulation of dopamine neurotransmission. Neuropharmacology. 2017 Sep 15;124:52-61. doi: 10.1016/j.neuropharm.2017.04.033. PMID: 28450060; PMCID: PMC5608040. REVIEW

  283. García C, Palomo-Garo C, Gómez-Gálvez Y, Fernández-Ruiz J (2016): Cannabinoid-dopamine interactions in the physiology and physiopathology of the basal ganglia. Br J Pharmacol. 2016 Jul;173(13):2069-79. doi: 10.1111/bph.13215. PMID: 26059564; PMCID: PMC4908199. REVIEW

  284. Parsons LH, Hurd YL (2015): Endocannabinoid signalling in reward and addiction. Nat Rev Neurosci. 2015 Oct;16(10):579-94. doi: 10.1038/nrn4004. PMID: 26373473; PMCID: PMC4652927. REVIEW

  285. Schlicker E, Timm J, Göthert M (1996): Cannabinoid receptor-mediated inhibition of dopamine release in the retina. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1996 Dec;354(6):791-5. doi: 10.1007/BF00166907. PMID: 8971741.

  286. Hohmann AG, Herkenham M (2000): Localization of cannabinoid CB(1) receptor mRNA in neuronal subpopulations of rat striatum: a double-label in situ hybridization study. Synapse. 2000 Jul;37(1):71-80. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(200007)37:1<71::AID-SYN8>3.0.CO;2-K. PMID: 10842353.

  287. Marsicano G, Lutz B (1999): Expression of the cannabinoid receptor CB1 in distinct neuronal subpopulations in the adult mouse forebrain. Eur J Neurosci. 1999 Dec;11(12):4213-25. doi: 10.1046/j.1460-9568.1999.00847.x. PMID: 10594647.

  288. Cheer JF, Kendall DA, Mason R, Marsden CA (2003): Differential cannabinoid-induced electrophysiological effects in rat ventral tegmentum. Neuropharmacology. 2003 Apr;44(5):633-41. doi: 10.1016/s0028-3908(03)00029-7. PMID: 12668049.

  289. Pistis M, Porcu G, Melis M, Diana M, Gessa GL (2001): Effects of cannabinoids on prefrontal neuronal responses to ventral tegmental area stimulation. Eur J Neurosci. 2001 Jul;14(1):96-102. doi: 10.1046/j.0953-816x.2001.01612.x. PMID: 11488953.

  290. French ED, Dillon K, Wu X (1997): Cannabinoids excite dopamine neurons in the ventral tegmentum and substantia nigra. Neuroreport. 1997 Feb 10;8(3):649-52. doi: 10.1097/00001756-199702100-00014. PMID: 9106740.

  291. Miller AS, Walker JM (1995): Effects of a cannabinoid on spontaneous and evoked neuronal activity in the substantia nigra pars reticulata. Eur J Pharmacol. 1995 Jun 12;279(2-3):179-85. doi: 10.1016/0014-2999(95)00151-a. PMID: 7556399.

  292. Sperlágh B, Windisch K, Andó RD, Sylvester Vizi E (2009): Neurochemical evidence that stimulation of CB1 cannabinoid receptors on GABAergic nerve terminals activates the dopaminergic reward system by increasing dopamine release in the rat nucleus accumbens. Neurochem Int. 2009 Jun;54(7):452-7. doi: 10.1016/j.neuint.2009.01.017. PMID: 19428788.

  293. Cheer JF, Wassum KM, Heien ML, Phillips PE, Wightman RM (2004): Cannabinoids enhance subsecond dopamine release in the nucleus accumbens of awake rats. J Neurosci. 2004 May 5;24(18):4393-400. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0529-04.2004. PMID: 15128853; PMCID: PMC6729440.

  294. Szabo B, Siemes S, Wallmichrath I (2002): Inhibition of GABAergic neurotransmission in the ventral tegmental area by cannabinoids. Eur J Neurosci. 2002 Jun;15(12):2057-61. doi: 10.1046/j.1460-9568.2002.02041.x. PMID: 12099913.

  295. Wallmichrath I, Szabo B (2002): Analysis of the effect of cannabinoids on GABAergic neurotransmission in the substantia nigra pars reticulata. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2002 Apr;365(4):326-34. doi: 10.1007/s00210-001-0520-z. PMID: 11919658.

  296. Riegel AC, Lupica CR (2004): Independent presynaptic and postsynaptic mechanisms regulate endocannabinoid signaling at multiple synapses in the ventral tegmental area. J Neurosci. 2004 Dec 8;24(49):11070-8. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3695-04.2004. PMID: 15590923; PMCID: PMC4857882.

  297. Tung LW, Lu GL, Lee YH, Yu L, Lee HJ, Leishman E, Bradshaw H, Hwang LL, Hung MS, Mackie K, Zimmer A, Chiou LC (2016): Orexins contribute to restraint stress-induced cocaine relapse by endocannabinoid-mediated disinhibition of dopaminergic neurons. Nat Commun. 2016 Jul 22;7:12199. doi: 10.1038/ncomms12199. PMID: 27448020; PMCID: PMC4961842.

  298. Chou YH, Hor CC, Lee MT, Lee HJ, Guerrini R, Calo G, Chiou LC (2021): Stress induces reinstatement of extinguished cocaine conditioned place preference by a sequential signaling via neuropeptide S, orexin, and endocannabinoid. Addict Biol. 2021 May;26(3):e12971. doi: 10.1111/adb.12971. PMID: 33078457.

  299. Wang H, Treadway T, Covey DP, Cheer JF, Lupica CR (2015): Cocaine-Induced Endocannabinoid Mobilization in the Ventral Tegmental Area. Cell Rep. 2015 Sep 29;12(12):1997-2008. doi: 10.1016/j.celrep.2015.08.041. PMID: 26365195; PMCID: PMC4857883.

  300. Kortleven C, Bruneau LC, Trudeau LE (2012): Neurotensin inhibits glutamate-mediated synaptic inputs onto ventral tegmental area dopamine neurons through the release of the endocannabinoid 2-AG. Neuropharmacology. 2012 Nov;63(6):983-91. doi: 10.1016/j.neuropharm.2012.07.037. PMID: 22884466.

  301. Tschumi CW, Beckstead MJ (2019): Diverse actions of the modulatory peptide neurotensin on central synaptic transmission. Eur J Neurosci. 2019 Mar;49(6):784-793. doi: 10.1111/ejn.13858. PMID: 29405480; PMCID: PMC6078827. REVIEW

  302. Cachope, Mateo, Mathur, Irving, Wang, Morales, Lovinger, Cheer (2012): Selective activation of cholinergic interneurons enhances accumbal phasic dopamine release: setting the tone for reward processing. Cell Rep. 2012 Jul 26;2(1):33-41. doi: 10.1016/j.celrep.2012.05.011. PMID: 22840394; PMCID: PMC3408582.

  303. Threlfell, Lalic, Platt, Jennings, Deisseroth, Cragg (2012): Striatal dopamine release is triggered by synchronized activity in cholinergic interneurons. Neuron. 2012 Jul 12;75(1):58-64. doi: 10.1016/j.neuron.2012.04.038. PMID: 22794260.

  304. Everett TJ, Gomez DM, Hamilton LR, Oleson EB (2021): Endocannabinoid modulation of dopamine release during reward seeking, interval timing, and avoidance. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021 Jan 10;104:110031. doi: 10.1016/j.pnpbp.2020.110031. PMID: 32663486. REVIEW

  305. Leafscience (2018): Marijuana and Dopamine: What’s The Link?

  306. Friend, Weed, Sandoval, Nufer, Ostlund, Edwards (2017): CB1-Dependent Long-Term Depression in Ventral Tegmental Area GABA Neurons: A Novel Target for Marijuana. J Neurosci. 2017 Nov 8;37(45):10943-10954. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0190-17.2017.

  307. Gessa GL, Melis M, Muntoni AL, Diana M (1998): Cannabinoids activate mesolimbic dopamine neurons by an action on cannabinoid CB1 receptors. Eur J Pharmacol. 1998 Jan 2;341(1):39-44. doi: 10.1016/s0014-2999(97)01442-8. PMID: 9489854.

  308. Masserano JM, Karoum F, Wyatt RJ (1999): SR 141716A, a CB1 cannabinoid receptor antagonist, potentiates the locomotor stimulant effects of amphetamine and apomorphine. Behav Pharmacol. 1999 Jul;10(4):429-32. doi: 10.1097/00008877-199907000-00010. PMID: 10780811.

  309. Hayase T, Yamamoto Y, Yamamoto K (2001): Protective effects of cannabinoid receptor agonists against cocaine and other convulsant-induced toxic behavioural symptoms. J Pharm Pharmacol. 2001 Nov;53(11):1525-32. doi: 10.1211/0022357011777891. PMID: 11732755.

  310. Chen N, Appell M, Berfield JL, Reith ME (2003): Inhibition by arachidonic acid and other fatty acids of dopamine uptake at the human dopamine transporter. Eur J Pharmacol. 2003 Oct 8;478(2-3):89-95. doi: 10.1016/j.ejphar.2003.08.045. PMID: 14575792.

  311. Liu M, Pan D, Wang M, Deng H, Ma Z (2024): JWH133 attenuates behavior deficits and iron accumulation in 6-OHDA-induced Parkinson’s disease model rats. J Neurophysiol. 2024 Sep 1;132(3):733-743. doi: 10.1152/jn.00137.2024. PMID: 39015077.

  312. Cheer JF, Kendall DA, Marsden CA (2000): Cannabinoid receptors and reward in the rat: a conditioned place preference study. Psychopharmacology (Berl). 2000 Jul;151(1):25-30. doi: 10.1007/s002130000481. PMID: 10958113.

  313. Covey DP, Bunner KD, Schuweiler DR, Cheer JF, Garris PA (2016): Amphetamine elevates nucleus accumbens dopamine via an action potential-dependent mechanism that is modulated by endocannabinoids. Eur J Neurosci. 2016 Jun;43(12):1661-73. doi: 10.1111/ejn.13248. PMID: 27038339; PMCID: PMC5819353.

  314. Cheer JF, Wassum KM, Sombers LA, Heien ML, Ariansen JL, Aragona BJ, Phillips PE, Wightman RM (2007): Phasic dopamine release evoked by abused substances requires cannabinoid receptor activation. J Neurosci. 2007 Jan 24;27(4):791-5. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4152-06.2007. PMID: 17251418; PMCID: PMC6672925.

  315. Lupica CR, Riegel AC (2005): Endocannabinoid release from midbrain dopamine neurons: a potential substrate for cannabinoid receptor antagonist treatment of addiction. Neuropharmacology. 2005 Jun;48(8):1105-16. doi: 10.1016/j.neuropharm.2005.03.016. PMID: 15878779. REVIEW

  316. Perra S, Pillolla G, Melis M, Muntoni AL, Gessa GL, Pistis M (2005): Involvement of the endogenous cannabinoid system in the effects of alcohol in the mesolimbic reward circuit: electrophysiological evidence in vivo. Psychopharmacology (Berl). 2005 Dec;183(3):368-77. doi: 10.1007/s00213-005-0195-0. PMID: 16228194.

  317. Julian MD, Martin AB, Cuellar B, Rodriguez De Fonseca F, Navarro M, Moratalla R, Garcia-Segura LM (2003): Neuroanatomical relationship between type 1 cannabinoid receptors and dopaminergic systems in the rat basal ganglia. Neuroscience. 2003;119(1):309-18. doi: 10.1016/s0306-4522(03)00070-8. PMID: 12763090.

  318. Han X, Liang Y, Hempel B, Jordan CJ, Shen H, Bi GH, Li J, Xi ZX (2023): Cannabinoid CB1 Receptors Are Expressed in a Subset of Dopamine Neurons and Underlie Cannabinoid-Induced Aversion, Hypoactivity, and Anxiolytic Effects in Mice. J Neurosci. 2023 Jan 18;43(3):373-385. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1493-22.2022. PMID: 36517243; PMCID: PMC9864584.

  319. Lau T, Schloss P (2008): The cannabinoid CB1 receptor is expressed on serotonergic and dopaminergic neurons. Eur J Pharmacol. 2008 Jan 14;578(2-3):137-41. doi: 10.1016/j.ejphar.2007.09.022. PMID: 17931621.

  320. Liu QR, Canseco-Alba A, Zhang HY, Tagliaferro P, Chung M, Dennis E, Sanabria B, Schanz N, Escosteguy-Neto JC, Ishiguro H, Lin Z, Sgro S, Leonard CM, Santos-Junior JG, Gardner EL, Egan JM, Lee JW, Xi ZX, Onaivi ES (2017): Cannabinoid type 2 receptors in dopamine neurons inhibits psychomotor behaviors, alters anxiety, depression and alcohol preference. Sci Rep. 2017 Dec 12;7(1):17410. doi: 10.1038/s41598-017-17796-y. PMID: 29234141; PMCID: PMC5727179.

  321. Canseco-Alba A, Schanz N, Sanabria B, Zhao J, Lin Z, Liu QR, Onaivi ES (2019): Behavioral effects of psychostimulants in mutant mice with cell-type specific deletion of CB2 cannabinoid receptors in dopamine neurons. Behav Brain Res. 2019 Mar 15;360:286-297. doi: 10.1016/j.bbr.2018.11.043. PMID: 30508607; PMCID: PMC6327973.

  322. Liu QR, Canseco-Alba A, Liang Y, Ishiguro H, Onaivi ES (2020): Low Basal CB2R in Dopamine Neurons and Microglia Influences Cannabinoid Tetrad Effects. Int J Mol Sci. 2020 Dec 21;21(24):9763. doi: 10.3390/ijms21249763. PMID: 33371336; PMCID: PMC7767340.

  323. Tong J, Liu X, Vickstrom C, Li Y, Yu L, Lu Y, Smrcka AV, Liu QS (2017): The Epac-Phospholipase Cε Pathway Regulates Endocannabinoid Signaling and Cocaine-Induced Disinhibition of Ventral Tegmental Area Dopamine Neurons. J Neurosci. 2017 Mar 15;37(11):3030-3044. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2810-16.2017. PMID: 28209735; PMCID: PMC5354337.

  324. Buczynski MW, Herman MA, Hsu KL, Natividad LA, Irimia C, Polis IY, Pugh H, Chang JW, Niphakis MJ, Cravatt BF, Roberto M, Parsons LH (2016): Diacylglycerol lipase disinhibits VTA dopamine neurons during chronic nicotine exposure. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Jan 26;113(4):1086-91. doi: 10.1073/pnas.1522672113. PMID: 26755579; PMCID: PMC4743781.

  325. Gobira PH, Oliveira AC, Gomes JS, da Silveira VT, Asth L, Bastos JR, Batista EM, Issy AC, Okine BN, de Oliveira AC, Ribeiro FM, Del Bel EA, Aguiar DC, Finn DP, Moreira FA (2019): Opposing roles of CB1 and CB2 cannabinoid receptors in the stimulant and rewarding effects of cocaine. Br J Pharmacol. 2019 May;176(10):1541-1551. doi: 10.1111/bph.14473. PMID: 30101419; PMCID: PMC6487550.

  326. Mendiguren A, Aostri E, Pineda J (2018): Regulation of noradrenergic and serotonergic systems by cannabinoids: relevance to cannabinoid-induced effects. Life Sci. 2018 Jan 1;192:115-127. doi: 10.1016/j.lfs.2017.11.029. PMID: 29169951. REVIEW

  327. Gobbi G, Bambico FR, Mangieri R, Bortolato M, Campolongo P, Solinas M, Cassano T, Morgese MG, Debonnel G, Duranti A, Tontini A, Tarzia G, Mor M, Trezza V, Goldberg SR, Cuomo V, Piomelli D (2005): Antidepressant-like activity and modulation of brain monoaminergic transmission by blockade of anandamide hydrolysis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Dec 20;102(51):18620-5. doi: 10.1073/pnas.0509591102. PMID: 16352709; PMCID: PMC1317988.

  328. Scavone JL, Mackie K, Van Bockstaele EJ (2010): Characterization of cannabinoid-1 receptors in the locus coeruleus: relationship with mu-opioid receptors. Brain Res. 2010 Feb 2;1312:18-31. doi: 10.1016/j.brainres.2009.11.023. PMID: 19931229; PMCID: PMC2835571.

  329. Mendiguren A, Pineda J (2006): Systemic effect of cannabinoids on the spontaneous firing rate of locus coeruleus neurons in rats. Eur J Pharmacol. 2006 Mar 18;534(1-3):83-8. doi: 10.1016/j.ejphar.2006.01.002. PMID: 16483566.

  330. Muntoni AL, Pillolla G, Melis M, Perra S, Gessa GL, Pistis M (2006): Cannabinoids modulate spontaneous neuronal activity and evoked inhibition of locus coeruleus noradrenergic neurons. Eur J Neurosci. 2006 May;23(9):2385-94. doi: 10.1111/j.1460-9568.2006.04759.x. PMID: 16706846.

  331. Kenney SP, Kekuda R, Prasad PD, Leibach FH, Devoe LD, Ganapathy V (1999): Cannabinoid receptors and their role in the regulation of the serotonin transporter in human placenta. Am J Obstet Gynecol. 1999 Aug;181(2):491-7. doi: 10.1016/s0002-9378(99)70583-1. PMID: 10454705.

  332. Segawa T, Takeuchi S, NAkano M (1976): Mechanism for the increase of brain 5-hydroxy-tryptamine and 5-hydroxyindoleacetic acid following delta9-tetrahydrocannabinol administration to rats. Jpn J Pharmacol. 1976 Jun;26(3):377-9. doi: 10.1254/jjp.26.377. PMID: 978851.

  333. Bambico FR, Katz N, Debonnel G, Gobbi G (2007): Cannabinoids elicit antidepressant-like behavior and activate serotonergic neurons through the medial prefrontal cortex. J Neurosci. 2007 Oct 24;27(43):11700-11. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1636-07.2007. PMID: 17959812; PMCID: PMC6673235.

  334. Tao R, Ma Z (2012): Neural Circuit in the Dorsal Raphe Nucleus Responsible for Cannabinoid-Mediated Increases in 5-HT Efflux in the Nucleus Accumbens of the Rat Brain. ISRN Pharmacol. 2012;2012:276902. doi: 10.5402/2012/276902. PMID: 22830043; PMCID: PMC3399462.

  335. Tao R, Ma Z, Auerbach SB (1996): Differential regulation of 5-hydroxytryptamine release by GABAA and GABAB receptors in midbrain raphe nuclei and forebrain of rats. Br J Pharmacol. 1996 Dec;119(7):1375-84. doi: 10.1111/j.1476-5381.1996.tb16049.x. PMID: 8968546; PMCID: PMC1915829.

  336. Bambico FR, Cassano T, Dominguez-Lopez S, Katz N, Walker CD, Piomelli D, Gobbi G (2010): Genetic deletion of fatty acid amide hydrolase alters emotional behavior and serotonergic transmission in the dorsal raphe, prefrontal cortex, and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2010 Sep;35(10):2083-100. doi: 10.1038/npp.2010.80. PMID: 20571484; PMCID: PMC3055302.

  337. Egashira N, Mishima K, Katsurabayashi S, Yoshitake T, Matsumoto Y, Ishida J, Yamaguchi M, Iwasaki K, Fujiwara M (2002): Involvement of 5-hydroxytryptamine neuronal system in Delta(9)-tetrahydrocannabinol-induced impairment of spatial memory. Eur J Pharmacol. 2002 Jun 12;445(3):221-9. doi: 10.1016/s0014-2999(02)01755-7. PMID: 12079687.

  338. Sano K, Mishima K, Koushi E, Orito K, Egashira N, Irie K, Takasaki K, Katsurabayashi S, Iwasaki K, Uchida N, Egawa T, Kitamura Y, Nishimura R, Fujiwara M (2008): Delta 9-tetrahydrocannabinol-induced catalepsy-like immobilization is mediated by decreased 5-HT neurotransmission in the nucleus accumbens due to the action of glutamate-containing neurons. Neuroscience. 2008 Jan 24;151(2):320-8. doi: 10.1016/j.neuroscience.2007.10.026. PMID: 18083311.

  339. Ferreira SG, Teixeira FM, Garção P, Agostinho P, Ledent C, Cortes L, Mackie K, Köfalvi A (2012): Presynaptic CB(1) cannabinoid receptors control frontocortical serotonin and glutamate release–species differences. Neurochem Int. 2012 Jul;61(2):219-26. doi: 10.1016/j.neuint.2012.05.009. PMID: 22609378; PMCID: PMC3408788.

  340. Aso E, Renoir T, Mengod G, Ledent C, Hamon M, Maldonado R, Lanfumey L, Valverde O (2009): Lack of CB1 receptor activity impairs serotonergic negative feedback. J Neurochem. 2009 May;109(3):935-44. doi: 10.1111/j.1471-4159.2009.06025.x. PMID: 19302195.

  341. Takahashi KA, Castillo PE (2006): The CB1 cannabinoid receptor mediates glutamatergic synaptic suppression in the hippocampus. Neuroscience. 2006;139(3):795-802. doi: 10.1016/j.neuroscience.2006.01.024. PMID: 16527424.

  342. Secci ME, Mascia P, Sagheddu C, Beggiato S, Melis M, Borelli AC, Tomasini MC, Panlilio LV, Schindler CW, Tanda G, Ferré S, Bradberry CW, Ferraro L, Pistis M, Goldberg SR, Schwarcz R, Justinova Z (2019): Astrocytic Mechanisms Involving Kynurenic Acid Control Δ9-Tetrahydrocannabinol-Induced Increases in Glutamate Release in Brain Reward-Processing Areas. Mol Neurobiol. 2019 May;56(5):3563-3575. doi: 10.1007/s12035-018-1319-y. PMID: 30151725; PMCID: PMC6393222.

  343. Haspula D, Clark MA (2016): Heterologous regulation of the cannabinoid type 1 receptor by angiotensin II in astrocytes of spontaneously hypertensive rats. J Neurochem. 2016 Nov;139(4):523-536. doi: 10.1111/jnc.13776. PMID: 27529509.

  344. Haspula D, Clark MA (2017): MAPK activation patterns of AT1R and CB1R in SHR versus Wistar astrocytes: Evidence of CB1R hypofunction and crosstalk between AT1R and CB1R. Cell Signal. 2017 Dec;40:81-90. doi: 10.1016/j.cellsig.2017.09.002. PMID: 28887229.

  345. Kleijn J, Wiskerke J, Cremers TI, Schoffelmeer AN, Westerink BH, Pattij T (2012): Effects of amphetamine on dopamine release in the rat nucleus accumbens shell region depend on cannabinoid CB1 receptor activation. Neurochem Int. 2012 Jun;60(8):791-8. doi: 10.1016/j.neuint.2012.03.002. PMID: 22426202.

  346. Gao HL, Yang Y, Tian H, Fu LY, Liu KL, Jia XY, Shi XL, Kang YM, Yu XJ (2025): Inhibition of CB1R in the Hypothalamic Paraventricular Nucleus Ameliorates Hypertension Through Wnt/β-Catenin/RAS Pathway. Cardiovasc Toxicol. 2025 Jan;25(1):9-23. doi: 10.1007/s12012-024-09938-2. PMID: 39467886.

  347. Connor C, Hamilton J, Robison L, Hadjiargyrou M, Komatsu D, Thanos P (2022): Abstinence from Chronic Methylphenidate Exposure Modifies Cannabinoid Receptor 1 Levels in the Brain in a Dose-dependent Manner. Curr Pharm Des. 2022;28(4):331-338. doi: 10.2174/1381612827666210127120411. PMID: 33504296.

  348. Pandolfo P, Vendruscolo LF, Sordi R, Takahashi RN (2009): Cannabinoid-induced conditioned place preference in the spontaneously hypertensive rat-an animal model of attention deficit hyperactivity disorder. Psychopharmacology (Berl). 2009 Aug;205(2):319-26. doi: 10.1007/s00213-009-1542-3. PMID: 19407992.

  349. Pandolfo P, Pamplona FA, Prediger RD, Takahashi RN (2007): Increased sensitivity of adolescent spontaneously hypertensive rats, an animal model of attention deficit hyperactivity disorder, to the locomotor stimulation induced by the cannabinoid receptor agonist WIN 55,212-2. Eur J Pharmacol. 2007 Jun 1;563(1-3):141-8. doi: 10.1016/j.ejphar.2007.02.013. PMID: 17374533.

  350. Leffa, Ferreira, Machado, Souza, Rosa, de Carvalho, Kincheski, Takahashi, Porciúncula, Souza, Cunha, Pandolfo (2019): Caffeine and cannabinoid receptors modulate impulsive behavior in an animal model of attentional deficit and hyperactivity disorder. Eur J Neurosci. 2019 Jun;49(12):1673-1683. doi: 10.1111/ejn.14348. PMID: 30667546.

  351. McDonald J, Schleifer L, Richards JB, de Wit H (2003): Effects of THC on behavioral measures of impulsivity in humans. Neuropsychopharmacology. 2003 Jul;28(7):1356-65. doi: 10.1038/sj.npp.1300176. PMID: 12784123.

  352. Pattij T, Janssen MC, Schepers I, González-Cuevas G, de Vries TJ, Schoffelmeer AN (2007): Effects of the cannabinoid CB1 receptor antagonist rimonabant on distinct measures of impulsive behavior in rats. Psychopharmacology (Berl). 2007 Jul;193(1):85-96. doi: 10.1007/s00213-007-0773-4. PMID: 17387457; PMCID: PMC1915592.

  353. Loflin M, Earleywine M, De Leo J, Hobkirk A (2014): Subtypes of attention deficit-hyperactivity disorder (ADHD) and cannabis use. Subst Use Misuse. 2014 Mar;49(4):427-34. doi: 10.3109/10826084.2013.841251. PMID: 24093525. n = 2.811

  354. Vogel A, Wilken-Schmitz A, Hummel R, Lang M, Gurke R, Schreiber Y, Schäfer MKE, Tegeder I (2020): Low brain endocannabinoids associated with persistent non-goal directed nighttime hyperactivity after traumatic brain injury in mice. Sci Rep. 2020 Sep 10;10(1):14929. doi: 10.1038/s41598-020-71879-x. PMID: 32913220; PMCID: PMC7483739.

  355. Canseco-Alba A, Sanabria B, Hammouda M, Bernadin R, Mina M, Liu QR, Onaivi ES (2022): Cell-Type Specific Deletion of CB2 Cannabinoid Receptors in Dopamine Neurons Induced Hyperactivity Phenotype: Possible Relevance to Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. Front Psychiatry. 2022 Feb 8;12:803394. doi: 10.3389/fpsyt.2021.803394. PMID: 35211038; PMCID: PMC8860836.

  356. Contarini G, Ferretti V, Papaleo F (2019): Acute Administration of URB597 Fatty Acid Amide Hydrolase Inhibitor Prevents Attentional Impairments by Distractors in Adolescent Mice. Front Pharmacol. 2019 Jul 19;10:787. doi: 10.3389/fphar.2019.00787. PMID: 31379568; PMCID: PMC6658611.

  357. Centonze D, Bari M, Di Michele B, Rossi S, Gasperi V, Pasini A, Battista N, Bernardi G, Curatolo P, Maccarrone M (2009): Altered anandamide degradation in attention-deficit/hyperactivity disorder. Neurology. 2009 Apr 28;72(17):1526-7. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181a2e8f6. PMID: 19398708. n = 30

  358. Pastor A, Farré M, Fitó M, Fernandez-Aranda F, de la Torre R (2014): Analysis of ECs and related compounds in plasma: artifactual isomerization and ex vivo enzymatic generation of 2-MGs. J Lipid Res. 2014 May;55(5):966-77. doi: 10.1194/jlr.D043794. PMID: 24610889; PMCID: PMC3995474.

  359. Brunkhorst-Kanaan N, Trautmann S, Schreiber Y, Thomas D, Kittel-Schneider S, Gurke R, Geisslinger G, Reif A, Tegeder I (2021): Sphingolipid and Endocannabinoid Profiles in Adult Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Biomedicines. 2021 Sep 6;9(9):1173. doi: 10.3390/biomedicines9091173. PMID: 34572359; PMCID: PMC8467584. n = 169

  360. Ito Y, Tomizawa M, Suzuki K, Shirakawa Y, Ono H, Adachi K, Suzuki H, Shimomura K, Nabeshima T, Kamijima M (2020): Organophosphate Agent Induces ADHD-Like Behaviors via Inhibition of Brain Endocannabinoid-Hydrolyzing Enzyme(s) in Adolescent Male Rats. J Agric Food Chem. 2020 Feb 26;68(8):2547-2553. doi: 10.1021/acs.jafc.9b08195. PMID: 31995978.

  361. Giuffrida A, Beltramo M, Piomelli D (2001): Mechanisms of endocannabinoid inactivation: biochemistry and pharmacology. J Pharmacol Exp Ther. 2001 Jul;298(1):7-14. PMID: 11408519. REVIEW

  362. Rawls SM, Ding Z, Cowan A (2006): Role of TRPV1 and cannabinoid CB1 receptors in AM 404-evoked hypothermia in rats. Pharmacol Biochem Behav. 2006 Apr;83(4):508-16. doi: 10.1016/j.pbb.2006.03.011. PMID: 16647109.

  363. Viggiano D, Ruocco LA, Pignatelli M, Grammatikopoulos G, Sadile AG (2003): Prenatal elevation of endocannabinoids corrects the unbalance between dopamine systems and reduces activity in the Naples High Excitability rats. Neurosci Biobehav Rev. 2003 Jan-Mar;27(1-2):129-39. doi: 10.1016/s0149-7634(03)00015-0. PMID: 12732229.

  364. Tóth VE, Fehér Á, Németh J, Gyertyán I, Zádori ZS, Gyires K (2018): Modulation of central endocannabinoid system results in gastric mucosal protection in the rat. Brain Res Bull. 2018 May;139:224-234. doi: 10.1016/j.brainresbull.2018.02.012. PMID: 29438780.

  365. Gifford AN, Bruneus M, Lin S, Goutopoulos A, Makriyannis A, Volkow ND, Gatley SJ (1999): Potentiation of the action of anandamide on hippocampal slices by the fatty acid amide hydrolase inhibitor, palmitylsulphonyl fluoride (AM 374). Eur J Pharmacol. 1999 Oct 21;383(1):9-14. doi: 10.1016/s0014-2999(99)00609-3. PMID: 10556675.

  366. Chen WC, Huang JK, Cheng JS, Tsai JC, Chiang AJ, Chou KJ, Liu CP, Jan CR (2001): AM-404 elevates renal intracellular Ca(2+), questioning its selectivity as a pharmacological tool for investigating the anandamide transporter. J Pharmacol Toxicol Methods. 2001 May-Jun;45(3):195-8. doi: 10.1016/s1056-8719(01)00148-4. PMID: 11755382.

  367. Coleman RA, Muli CS, Zhao Y, Bhardwaj A, Newhouse TR, Trader DJ (2019): Analysis of chain length, substitution patterns, and unsaturation of AM-404 derivatives as 20S proteasome stimulators. Bioorg Med Chem Lett. 2019 Feb 1;29(3):420-423. doi: 10.1016/j.bmcl.2018.12.030. PMID: 30587447; PMCID: PMC6348054.

  368. Bührer C, Endesfelder S, Scheuer T, Schmitz T (2021): Paracetamol (Acetaminophen) and the Developing Brain. Int J Mol Sci. 2021 Oct 15;22(20):11156. doi: 10.3390/ijms222011156. PMID: 34681816; PMCID: PMC8540524. REVIEW

  369. Iring A, Hricisák L, Benyó Z (2017): CB1 receptor-mediated respiratory depression by endocannabinoids. Respir Physiol Neurobiol. 2017 Jun;240:48-52. doi: 10.1016/j.resp.2017.02.011. PMID: 28254562.

  370. Meneses CCB, Pizzatto LN, Sipert CR, Diogenes A (2021): Endocannabinoids Regulate Stem Cells of the Apical Papilla via a Cannabinoid Receptor and TRPV1-Independent Mechanism. J Endod. 2021 Oct;47(10):1617-1624. doi: 10.1016/j.joen.2021.07.010. PMID: 34293356.

  371. Braida D, Limonta V, Malabarba L, Zani A, Sala M (2007): 5-HT1A receptors are involved in the anxiolytic effect of Delta9-tetrahydrocannabinol and AM 404, the anandamide transport inhibitor, in Sprague-Dawley rats. Eur J Pharmacol. 2007 Jan 26;555(2-3):156-63. doi: 10.1016/j.ejphar.2006.10.038. PMID: 17116299.

  372. Abdel Mageed SS, Ammar RM, Nassar NN, Moawad H, Kamel AS (2022): Role of PI3K/Akt axis in mitigating hippocampal ischemia-reperfusion injury via CB1 receptor stimulation by paracetamol and FAAH inhibitor in rat. Neuropharmacology. 2022 Apr 1;207:108935. doi: 10.1016/j.neuropharm.2021.108935. PMID: 34968475.

  373. Gerits E, Spincemaille P, De Cremer K, De Brucker K, Beullens S, Thevissen K, Cammue BPA, Vandamme K, Fauvart M, Verstraeten N, Michiels J (2017): Repurposing AM404 for the treatment of oral infections by Porphyromonas gingivalis. Clin Exp Dent Res. 2017 Apr 7;3(2):69-76. doi: 10.1002/cre2.65. PMID: 29744181; PMCID: PMC5719815.

  374. Å Nilsson JL, Mallet C, Shionoya K, Blomgren A, Sundin AP, Grundemar L, Boudieu L, Blomqvist A, Eschalier A, Nilsson UJ, Zygmunt PM (2021): Paracetamol analogues conjugated by FAAH induce TRPV1-mediated antinociception without causing acute liver toxicity. Eur J Med Chem. 2021 Mar 5;213:113042. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.113042. PMID: 33257173.

  375. Müller-Vahl KR, Bindila L, Lutz B, Musshoff F, Skripuletz T, Baumgaertel C, Sühs KW (2020): Cerebrospinal fluid endocannabinoid levels in Gilles de la Tourette syndrome. Neuropsychopharmacology. 2020 Jul;45(8):1323-1329. doi: 10.1038/s41386-020-0671-6. PMID: 32272483; PMCID: PMC7297729.

  376. Marusak HA, Ely SL, Zundel CG, Gowatch LC, Shampine M, Carpenter C, Tamimi R, Jaster AM, Shakir T, May L, deRoon-Cassini TA, Hillard CJ (2024): Endocannabinoid dysregulation and PTSD in urban adolescents: Associations with anandamide concentrations and FAAH genotype. Psychopharmacology (Berl). 2024 Nov 16. doi: 10.1007/s00213-024-06717-3. PMID: 39547971.

  377. Anvar LH, Alejafar A, Moosavi SE, Charsouei S, Zeynalzadeh N, Fanid LM, Emamalizadeh B, Aydinlou ZH, Vaezi H, Kashefi A, Tomaz C, Nikanfar M, Ahmadalipour A (2023): The study of rs324420 (C385A) polymorphism of the FAAH gene of the endocannabinoid system in patients with epilepsy and ADHD. Epilepsy Res. 2023 May;192:107100. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2023.107100. PMID: 37018974.

  378. Patel S, Rademacher DJ, Hillard CJ (2003): Differential regulation of the endocannabinoids anandamide and 2-arachidonylglycerol within the limbic forebrain by dopamine receptor activity. J Pharmacol Exp Ther. 2003 Sep;306(3):880-8. doi: 10.1124/jpet.103.054270. PMID: 12808005.

  379. Gutierrez-Lopez MD, Llopis N, Feng S, Barrett DA, O’Shea E, Colado MI (2010): Involvement of 2-arachidonoyl glycerol in the increased consumption of and preference for ethanol of mice treated with neurotoxic doses of methamphetamine. Br J Pharmacol. 2010 Jun;160(3):772-83. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00720.x. PMID: 20590579; PMCID: PMC2931575.

  380. Haijen E, Farre M, de la Torre R, Pastor A, Olesti E, Pizarro N, Ramaekers JG, Kuypers KPC (2018): Peripheral endocannabinoid concentrations are not associated with verbal memory impairment during MDMA intoxication. Psychopharmacology (Berl). 2018 Mar;235(3):709-717. doi: 10.1007/s00213-017-4787-2. PMID: 29143869; PMCID: PMC5847074.

  381. Dlugos AM, Hamidovic A, Hodgkinson CA, Goldman D, Palmer AA, de Wit H (2010): More aroused, less fatigued: fatty acid amide hydrolase gene polymorphisms influence acute response to amphetamine. Neuropsychopharmacology. 2010 Feb;35(3):613-22. doi: 10.1038/npp.2009.166. PMID: 19890266; PMCID: PMC2945903.

  382. Demaili A, Portugalov A, Dudai M, Maroun M, Akirav I, Braun K, Bock J (2023): Epigenetic (re)programming of gene expression changes of CB1R and FAAH in the medial prefrontal cortex in response to early life and adolescence stress exposure. Front Cell Neurosci. 2023 Feb 22;17:1129946. doi: 10.3389/fncel.2023.1129946. PMID: 36909279; PMCID: PMC9992175.

  383. Patel S, Roelke CT, Rademacher DJ, Hillard CJ (2005): Inhibition of restraint stress-induced neural and behavioural activation by endogenous cannabinoid signalling. Eur J Neurosci. 2005 Feb;21(4):1057-69. doi: 10.1111/j.1460-9568.2005.03916.x. PMID: 15787710.

  384. Kamprath K, Marsicano G, Tang J, Monory K, Bisogno T, Di Marzo V, Lutz B, Wotjak CT (2006): Cannabinoid CB1 receptor mediates fear extinction via habituation-like processes. J Neurosci. 2006 Jun 21;26(25):6677-86. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0153-06.2006. PMID: 16793875; PMCID: PMC6673838.

  385. Fride E, Suris R, Weidenfeld J, Mechoulam R (2005): Differential response to acute and repeated stress in cannabinoid CB1 receptor knockout newborn and adult mice. Behav Pharmacol. 2005 Sep;16(5-6):431-40. doi: 10.1097/00008877-200509000-00016. PMID: 16148448.

  386. Gorzalka BB, Hill MN, Hillard CJ (2008): Regulation of endocannabinoid signaling by stress: implications for stress-related affective disorders. Neurosci Biobehav Rev. 2008 Aug;32(6):1152-60. doi: 10.1016/j.neubiorev.2008.03.004. PMID: 18433869. REVIEW

  387. Steiner, Wotjak (2008): Role of the endocannabinoid system in regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis. Prog Brain Res. 2008;170:397-432. doi: 10.1016/S0079-6123(08)00433-0.

  388. Cota D, Steiner MA, Marsicano G, Cervino C, Herman JP, Grübler Y, Stalla J, Pasquali R, Lutz B, Stalla GK, Pagotto U (2007): Requirement of cannabinoid receptor type 1 for the basal modulation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function. Endocrinology. 2007 Apr;148(4):1574-81. doi: 10.1210/en.2005-1649. PMID: 17194743.

  389. Patel S, Hillard CJ (2008): Adaptations in endocannabinoid signaling in response to repeated homotypic stress: a novel mechanism for stress habituation. Eur J Neurosci. 2008 Jun;27(11):2821-9. doi: 10.1111/j.1460-9568.2008.06266.x. PMID: 18588527; PMCID: PMC2593941. REVIEW

  390. Wolf, Calabrese (2020): Stressmedizin & Stresspsychologie; Seite 84

  391. Patel S, Roelke CT, Rademacher DJ, Cullinan WE, Hillard CJ (2004): Endocannabinoid signaling negatively modulates stress-induced activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Endocrinology. 2004 Dec;145(12):5431-8. doi: 10.1210/en.2004-0638. PMID: 15331569.

  392. Hill MN, Patel S, Carrier EJ, Rademacher DJ, Ormerod BK, Hillard CJ, Gorzalka BB (2005): Downregulation of endocannabinoid signaling in the hippocampus following chronic unpredictable stress. Neuropsychopharmacology. 2005 Mar;30(3):508-15. doi: 10.1038/sj.npp.1300601. PMID: 15525997.

  393. Alteba S, Portugalov A, Hillard CJ, Akirav I (2021): Inhibition of Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) During Adolescence and Exposure to Early Life Stress may Exacerbate Depression-like Behaviors in Male and Female Rats. Neuroscience. 2021 Feb 10;455:89-106. doi: 10.1016/j.neuroscience.2020.12.022. PMID: 33359656.

  394. Portugalov A, Zaidan H, Gaisler-Salomon I, Hillard CJ, Akirav I (2022): FAAH Inhibition Restores Early Life Stress-Induced Alterations in PFC microRNAs Associated with Depressive-Like Behavior in Male and Female Rats. Int J Mol Sci. 2022 Dec 17;23(24):16101. doi: 10.3390/ijms232416101. PMID: 36555739; PMCID: PMC9782513.

  395. Alteba S, Korem N, Akirav I (2016): Cannabinoids reverse the effects of early stress on neurocognitive performance in adulthood. Learn Mem. 2016 Jun 17;23(7):349-58. doi: 10.1101/lm.041608.116. PMID: 27317195; PMCID: PMC4918780.

  396. Alteba S, Mizrachi Zer-Aviv T, Tenenhaus A, Ben David G, Adelman J, Hillard CJ, Doron R, Akirav I (2020): Antidepressant-like effects of URB597 and JZL184 in male and female rats exposed to early life stress. Eur Neuropsychopharmacol. 2020 Oct;39:70-86. doi: 10.1016/j.euroneuro.2020.08.005. PMID: 32891517.

  397. Portugalov A, Akirav I (2024): FAAH Inhibition Reverses Depressive-like Behavior and Sex-Specific Neuroinflammatory Alterations Induced by Early Life Stress. Cells. 2024 Nov 14;13(22):1881. doi: 10.3390/cells13221881. PMID: 39594629; PMCID: PMC11593135.

  398. Dragon J, Gołyszny M, Zieliński M, Popiołek-Barczyk K, Starowicz K, Obuchowicz E (2025): Escitalopram reverses anxiety-like and despair behavior and affects endocannabinoid-related genes expression in the brain of adolescent male rats subjected to early life stress. Neuroscience. 2025 Jan 4;567:96-108. doi: 10.1016/j.neuroscience.2025.01.001. PMID: 39761822.

  399. Stark T, Di Bartolomeo M, Di Marco R, Drazanova E, Platania CBM, Iannotti FA, Ruda-Kucerova J, D’Addario C, Kratka L, Pekarik V, Piscitelli F, Babinska Z, Fedotova J, Giurdanella G, Salomone S, Sulcova A, Bucolo C, Wotjak CT, Starcuk Z Jr, Drago F, Mechoulam R, Di Marzo V, Micale V (2020): Altered dopamine D3 receptor gene expression in MAM model of schizophrenia is reversed by peripubertal cannabidiol treatment. Biochem Pharmacol. 2020 Jul;177:114004. doi: 10.1016/j.bcp.2020.114004. PMID: 32360362.

  400. Stark T, Ruda-Kucerova J, Iannotti FA, D’Addario C, Di Marco R, Pekarik V, Drazanova E, Piscitelli F, Bari M, Babinska Z, Giurdanella G, Di Bartolomeo M, Salomone S, Sulcova A, Maccarrone M, Wotjak CT, Starcuk Z Jr, Drago F, Mechoulam R, Di Marzo V, Micale V (2019): Peripubertal cannabidiol treatment rescues behavioral and neurochemical abnormalities in the MAM model of schizophrenia. Neuropharmacology. 2019 Mar 1;146:212-221. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.11.035. PMID: 30496751.

  401. Jongen-Rêlo AL, Leng A, Lüber M, Pothuizen HH, Weber L, Feldon J (2004): The prenatal methylazoxymethanol acetate treatment: a neurodevelopmental animal model for schizophrenia? Behav Brain Res. 2004 Mar 2;149(2):159-81. doi: 10.1016/s0166-4328(03)00228-6. PMID: 15129780.

Diese Seite wurde am 09.02.2025 zuletzt aktualisiert.