Spurenamine

Spurenamine (trace amines, TAs) sind endogene biogene Amine und eng verwandt mit biogenen Amin-Neurotransmittern.¹ Sie entstehen durch Decarboxylierung von aromatischen Aminosäuren und kommen bei Wirbeltieren nur in geringen Mengen im vor (Größenordnung 1/100 der korrespondierenden Neurotransmitter). Bei Wirbellosen sind sie dagegen häufig und sind dort an einem Äquivalent zum adrenergen System von Säugetieren und der Fight-and-Flight-Antwort beteiligt. Wirbellose besitzen keine TAAR.²
Spurenamine sind an der Regulation des Dopamin-, Glutamat- und Serotoninneurotransmitterstoffwechsels im Gehirn beteiligt.²
In hoher Konzentration wirken sie ähnlich wie Amphetamine an der Präsynapse auf die Freisetzung, Wiederaufnahme und Biosynthese von Katecholaminen und Indolaminen. In niedriger Konzentration zeigen sie an der Postsynapse modulierende Wirkungen, die die Aktivität anderer Neurotransmitter, insbesondere von Dopamin und Serotonin, verstärken.³

• 1. Spurenamine
  • 1.1. Dopamin-verwandte Spurenamine
  • 1.2. Noradrenalin-verwandte Spurenamine
  • 1.3. Serotonin-verwandte Spurenamine
  • 1.4. TAAR-Agonisten
  • 1.5. Quellen von Spurenaminen
  • 1.6. Regulierung der AADC
  • 1.7. Speicherung von Spurenaminen
• 2. Spurenamin-Rezeptoren
  • 2.1. hTAAR1 (TA-1, TAR-1, TRAR-1)
    • 2.1.1. TAAR1-Agonisten
    • 2.1.2. TAAR1-Antagonisten
    • 2.1.3. Auftreten von TAAR1
    • 2.1.4. TAAR1 und das dopaminerge System
  • 2.2. hTAAR2 (GPR58)
  • 2.3. hTAAR3 (GPR57P)
  • 2.4. hTAAR4 (TA2, TA2P, 5-HT4P)
  • 2.5. hTAAR5 (PNR)
  • 2.6. hTAAR6 (TA4, TRAR4)
  • 2.7. hTAAR7 (TA12, TAAR7a u.a.)
  • 2.8. hTAAR8 (TA5, TRAR5, TAR5, GPR102)
  • 2.9. hTAAR9 (TA3, TRAR3, TAR3)
• 3. Abbau von Spurenaminen
  • 3.1. Wiederaufnahme
  • 3.1. Metabolisierung
• 4. Interaktion Dopaminsystem / Spurenaminsystem
• 5. Spurenamine und ADHS

1. Spurenamine¶

1.1. Dopamin-verwandte Spurenamine¶

• β-Phenylethylamin
• N-Methylphenylethylamin
  • sekundäres Spurenamin
  • N-Methylphenylethylamin-Derivate, die teilweise die Hirn-Blut-Schranke überwinden können, finden sich in Ginkgo biloba-Extrakten⁴
• p-Tyramin
• N-Methylptryramin
  • sekundäres Spurenamin
• 3-Methoxytyramin
  • Dopamin-Metabolit

1.2. Noradrenalin-verwandte Spurenamine¶

• Octopamin
• Synephrin
  • sekundäres Spurenamin

1.3. Serotonin-verwandte Spurenamine¶

• Tryptamin
• N-Methylptryptamin
  • sekundäres Spurenamin

1.4. TAAR-Agonisten¶

• 3-Methoxytyramin (3-MT)⁵
  • Katecholamin-Neurotransmitter-Metabolit
  • Hauptabbaustoff von Dopamin im Extrazellulärraum
• Normetanephrin⁶
  • Katecholamin-Neurotransmitter-Metabolit
• Dimethylethylamin (DMEA)⁷
• Trimethylamin⁷
  • Katecholamin-Neurotransmitter-Metabolit
• Isoamylamin⁸
  • Katecholamin-Neurotransmitter-Metabolit
  • insbesondere am mTAAR3 (Maus-TAAR-3)
• 3-Jodthyronamin (3IT)⁹
  • ein endogener Schilddrüsenhormon-Metabolit
• Putrescin¹⁰
  • Polyamin
• Kadaverin¹⁰
  • Polyamin
• möglicherweise Agmatin, Spermin und Spermidin²
• N-Methylphenylethylamin¹
  • N-methylierten Metaboliten von PEA
• N-Methyltyramin¹¹
  • N-methylierten Metaboliten von TYR
• N,N-Dimethyltryptamin (DMT)²
  • N-Methyl-Metabolit von TRP
• Dopamin
• Serotonin

1.5. Quellen von Spurenaminen¶

Gereifte Käsesorten, fermentiertes Fleisch, Rotwein, Sojaprodukte und Schokolade sind nachweislich mit einem oder mehreren der aromatischen Aminosäuren PEA, TYR und TRP angereichert. Meeresfrüchte zeigten hohe Spiegel von Gmatin, Kadaverin, OCT, PEA, Putrescin, Spermidin, Spermin, TRP und TYR.² Tofu beinhaltet ebenfalls hohe Anteile aromatischer Aminosäuren.¹² Aromatische Aminosäuren in Nahrungsmitteln erreichen gleichwohl kaum die Konzentration, um hTAAR zu binden, mit Ausnahme von hTAAR1 und hTAAR9 im Magen.¹²

• Decarboxylierung von aromatischen Aminosäuren tritt in verschiedenen Zelltypen auf, sodass Spurenamine theoretisch in diesen entstehen können:²
  • Nervenzellen
  • Gliazellen
  • Blutgefäße
  • Zellen des Magen-Darm-Trakts
  • Niere
  • Leber
  • Lunge
  • Magen
    • serotonerge AADC, insbesondere im Pylorus¹²

Im Gehirn fanden sich in folgenden Bereichen Zellen, die mittels aromatischer L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC) Spurenamine produzieren können:¹³

• Raphe-Kerne (serotonerg, sehr starke AADC)
• Pons ventral (serotonerg, sehr starke AADC)
• Medulla ventral (serotonerg, sehr starke AADC)
• mesenzephale retikuläre Formation (dopaminerg, moderate bis starke AADC)
• Substantia nigra (dopaminerg, moderate bis starke AADC)
• VTA (domapinerg, moderate bis starke AADC)
• Locus coeruleus (noradrenerg, moderate bis starke AADC)
• Subcoeruleus-Kerne (noradrenerg, moderate bis starke AADC)
• mediane und ventrolaterale Teile des intermediären retikulären Kerns in der Medulla oblongata (noradrenerg / adrenerg, mäßige AADC)
• Vorderhirn: wenige nichtaminerge AADC-positive Neuronen (D-Neuronen); diese waren in anderen Gehirnteilen beim Menschen nicht feststellbar.

Das vom AADC-Gen kodierte Enzym aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase tritt in unterschiedlichen Formen auf, welche die dopaminerge und die serotonerge Decarboxylase bewirken:

• Dopaminerg: 3,4-Dihydroxyphenylalanin Decarboxylase
• Serotonerg: 5-Hydroxytryptophan Decarboxylase

1.6. Regulierung der AADC¶

Die aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC), mittels der Spurenamine aus Vorstoffen produziert werden, unterliegt ihrerseits regulierenden Einflüssen:

• PH-Wert-Änderungen¹⁴
• Denaturierung¹⁴
• Zerstörung dopaminerger Zellen verringerte nur die dopaminerge 3,4-Dihydroxyphenylalanin Decarboxylase, nicht die serotonerge 5-Hydroxytryptophan Decarboxylase-Aktivität, die sich dabei sogar verstärkte.¹⁵ Eine andere Studie fand dagegen, dass die Zerstörung dopaminerger ebenso wie die Zerstörung serotonerger Nervenzellen beide jeweils dopaminerge wie serotonerge AADC gleichermaßen reduzierten.¹⁶
• Die serotonerge 5-Hydroxytryptophan Decarboxylase-Aktivität und die dopaminerge 3,4-Dihydroxyphenylalanin Decarboxylase zeigten voneinander abweichende Aktvitätsmaxima je nach ph-Wert, Temperatur und Substratkonzentrationen:¹⁷
  • Die serotonerge AADC Aktivität:
    • in löslichen wie partikulären Zellfraktionen¹⁷
    • Pyridoxal-5-Phosphat verdoppelt diese¹⁷
    • Pyridoxal-P-Antagonisten beeinflussen sie kaum¹⁷
    • Serotonerge AADC wird durch 3-Isobutyl-1-Methylxanthin potenziert.¹²
  • Die dopaminerge AADC Aktivität:
    • nur in löslichen Zellfraktionen¹⁷
    • Verteilung entsprach Milchsäure Dehydrogenase¹⁷
    • Pyridoxal-5-Phosphat steigert diese um das 20-fache¹⁸
    • Carboxyl-Fänger hemmen sie vollständig¹⁷

1.7. Speicherung von Spurenaminen¶

Anders als Dopamin und Noradrenalin werden Spurenamine nicht in synaptischen Vesikeln gespeichert. Sie diffundieren aus der Nervenzelle direkt und leicht durch die Plasmamembranen.²

2. Spurenamin-Rezeptoren¶

Spurenamin-Rezeptoren (seit 2005: TAAR, Trace amine associated receptor) wurden in Nucleus accumbens und Substantia nigra gefunden. Es handelt sich überwiegend um G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die also bei Bindung an Spurenamine cAMP erhöhen.
Während andere Tiere über mehr TAAR verfügen können (Fische haben über 100), gibt es beim Menschen als hTAAR:
hTAAR sind jeweils durch eigene Gene gesteuerte funktionale Rezeptoren, bis auf hTAAR3, -4 und -7, die durch Pseudogene kodiert werden. Daneben soll es hunderte orphan hTAAR geben.¹²

2.1. hTAAR1 (TA-1, TAR-1, TRAR-1)¶

TAAR1 finden sich bei Maus wie Mensch im Gehirn am häufigsten in der Amygdala.
TAAR1 sind überwiegend intrazellulär lokalisiert, was präsynaptische und postsynaptische Wirkung ermöglicht.²

2.1.1. TAAR1-Agonisten¶

• Bindungsaffinität:
  • Tyramin > β-Phenylethylamin > Dopamin = Octopamin¹⁹
  • β-PEA > Tyramin > Tryptamin > Synephrin > Dopamin > Octopamin > Serotonin > Histamin > Noradrenalin²⁰.
  • S(+)-Amphetamin >> P-Hydroxymethamphetamin > R(−)-Amphetamine > (+)-Methamphetamin > R(−)-Apomorphin >> 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin > Selegilin > d-LSD > Haloperidol > Chlorpromazin > Phencyclidin > Fluoxetin > Kokain > Pargylin, Promazin, Clozapin, Risperidon, Clorgylin²⁰.
• Tyramin (TYR)¹⁹
• β-Phenylethylamin (PEA)¹⁹
• Dopamin (DA)²¹
• Octopamin (OCT)¹⁹
• Amphetamin (AMP)⁶²²
  • Methylphenidat (MPH) ist kein TAAR-1-Agonist, könnte ihn aber indirekt aktivieren, indem es den Transport von Spurenaminen durch Monoamintransporter oder orphane Transporter blockiert.²²
• 3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDMA)⁶²²
• Lysergsäurediethylamid (LSD)⁶²²
• Ergolin-Derivate⁶²²
• Ractopamin²³, ein Zusatzstoff in Viehfutter für Schweine, Rinder und Truthhähne in den USA (dort nicht unkritisch gesehen und zunehmend seltener verwendet); verboten in EU und Russland
• L-Isoleucin könnte ein TAAR1-Ligand sein
  • Isoleucin ist eine Blut-Hirn-Schranke-gängige Aminsosäure, die besonders in Geflügel, Fleisch, Hülsenfrüchten und Käse enthalten ist.
• Phenylethanolamin scheint ein schwacher TAAR1-Ligand zu sein²
• Mephedron²⁴
  • Cathinon-Derivat
  • schwacher TAAR1-Agonist
• Methylenedioxypyrovaleron²⁴
  • Cathinon-Derivat
  • schwacher TAAR1-Agonist
• manche Monoamintransporter scheinen die Aktivierung von TAAR-1 zu unterstützen
• Dopamintransporter (DAT)²¹
• Noradrenalintransporter (NET)²¹
• Serotonintransporter (SERT)²¹
• D2-Autorezeptoren scheinen TAAR-1 zu hemmen²¹
• Im Körper reguliert TAAR1 die nährstoffinduzierte Hormonsekretion, was TAAR1 zu einem potenziellen therapeutischen Ziel in Bezug auf Diabetes und Fettleibigkeit macht²
• TAAR1 kann Immunreaktionen regulieren, indem es die Differenzierung und Aktivierung von Leukozyten steuert.²

Wirkung von TAAR-Agonisten.

Der selektive TAAR1-Partialagonist RO5203648 wirkt antipsychotisch, antidepressiv und etwas anxiolytisch. Er erhöhte Dopamin im VTA und Serotonin in den Raphekernen. RO5203648 dämpfte Suchtverhalten und förderte deutlich Aufmerksamkeit, kognitive Leistung und Wachheit.²⁵
Der selektive TAAR1-Agonist RO5166017 hemmte die Feuerungsfrequenz von dopaminergen Neuronen in der VTA und serotonergen Neuronen in den Raphe-Kernen. Die Feuerungsfrequenz noradrenerger Neuronen im Locus coeruleus blieb unverändert. RO5166017 veränderte die Desensibilisierungsrate und die Agonistenpotenz an 5-HT(1A)-Rezeptoren in den dorsalen Raphe-Kernen. RO5166017 verringerte durch Wirkung an TAAR1 die stressinduzierte Hyperthermie. RO5166017 verringerte die dopaminabhängige Hyperaktivität bei mit Kokain behandelten, bei DAT-KO- sowie bei mit NMDA-Antagonisten behandelten Mäusen.²⁶
Der partielle TAAR1-Agonist RO5263397 verringerte bei Nagetieren mit chronischen Exposition gegenüber Psychostimulanzien die intravenöse Selbstverabreichung von METH.²⁷

2.1.2. TAAR1-Antagonisten¶

EPPTB (N-(3-Ethoxy-phenyl)-4-pyrrolidin-1-yl-3-trifluoromethyl-benzamid)²⁸

2.1.3. Auftreten von TAAR1¶

• Hypothalamus²⁹
• präoptischer Bereich²⁹
• VTA²⁹
• Amygdala²⁹
• dorsaler Raphe-Kern²⁹
• Nucleus tractus solitarii²⁹
• parahippocampaler Bereich (rhinale Cortices)²⁹
• Nucleus tractus solitaire²⁹
• Subiculum²⁹
• nicht in
  • Riechkolben²⁹
  • Purkinje-Zellen des Kleinhirns²⁹
• hTAAR1 tritt (auch) im Magen und dort insbesondere im Pylorus auf¹²

2.1.4. TAAR1 und das dopaminerge System¶

Spurenamine und Dopamin zeigen komplexe Wechselwirkungen. TAAR1 regulieren Dopamin, was mit der hohen Expression von TAAR1 in VTA und Substantia nigra einhergeht.²

• Die Spurenamine β-PEA und TYR werden in dopaminergen Terminals synthetisiert, jedoch nicht in Vesikeln gespeichert. β-PEA und TYR diffundieren leicht durch Plasmamembranen.
• β-PEA- und TYR-Wiederaufnahme erfolgt über OCT2
• D2R präsynaptisch hemmt die PEA/TYR-Synthese.
• Der Abbau von Dopamin durch COMT erzeugt 3-MT (TAAR1-Agonist).
• extrazelluläres 3-M, extrazelluläres PEA und extrazelluläres TYR sind Agonisten des TAAR1/D2R-Heteromerkomplexes präsynaptisch wie postsynaptisch.
• Dopamin scheint via TAAR1 die c-FOS-Luciferase-Expression zu induzieren, allerdings nur in Anwesenheit von DAT²¹
• TAAR1-Agonisten verringern die Feuerrate dopaminerger Neuronen in der VTA²⁸

2.2. hTAAR2 (GPR58)¶

2.3. hTAAR3 (GPR57P)¶

2.4. hTAAR4 (TA2, TA2P, 5-HT4P)¶

2.5. hTAAR5 (PNR)¶

Agonisten des hTAAR5 sind:

• Dimethylethylamin (DMEA)⁷
• Trimethylamin (TRA)⁷
• Nicht am hTAAR5 binden:⁷
  • Dimethylamin
  • Methylamin
  • Trimethylphosphin
  • Cyclohexylamin
  • N-methylpiperidin
  • Pyridin
  • β-Phenylethylamin
  • Skatol
  • Ethanolamin
  • Putrescin
  • Isobutylamine
  • Dimethylbutylamin

2.6. hTAAR6 (TA4, TRAR4)¶

TAAR-6³⁰
* wird beim Menschen mit Schizophrenie und Bipolarer Störung assoziiert
* nicht G-Protein-gekoppelt
* bindet nicht an Monoamine (anders als TAAR-1)
* tritt beim Rhesusaffen nicht in monoaminergen Gehirnregionen auf

2.7. hTAAR7 (TA12, TAAR7a u.a.)¶

Weitere frühere Bezeichnungen und Isoformen sind TA15 (TAAR7d), TA14 (TAAR7e), TA13P (TAAR7f), TA9 (TAAR 7g), TA6 (TAAR7h).²

2.8. hTAAR8 (TA5, TRAR5, TAR5, GPR102)¶

Weitere frühere Bezeichnnungen und Isoformen sind TA11 (TAAR8a), TA7 (TAAR8b), TA10 (TAAR8c).²

2.9. hTAAR9 (TA3, TRAR3, TAR3)¶

• hTAAR9 ist nicht G-Protein-gekoppelt¹²
• hTAAR9 tritt (auch) im Magen auf¹²

3. Abbau von Spurenaminen¶

3.1. Wiederaufnahme¶

Möglicherweise wird PEA durch den OCT2-Transporter wiederaufgenommen.³¹
Sollte sich dies bewahrheiten, ergäbe sich hieraus ein Ansatz für medikamentöse Eingriffe.

3.1. Metabolisierung¶

Der Abbau von Spurenaminen erfolgt primär über MAO-A und MAO-B,³² sowie Semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO; auch als Vascular adhesion protein-1 (VAP-1) Amine oxidase, copper containing 3 (AOC3) bekannt). Die Katabolisierung über Cytochrome P450 scheint möglich, aber nachrangig.²

4. Interaktion Dopaminsystem / Spurenaminsystem¶

Das Dopaminsystem und das TAAR1-System stehen in komplexen Wechselwirkungen:²³³

• TAAR1 ist ein Dopamin- und Amphetamin-Rezeptor, der mit DAT- und D2-Rezeptoren interagiert. TAAR1 spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der suchtbezogenen Wirkungen von Stimulanzien³⁴ und des dopaminergen Systems³⁵
• TAAR1 kann nach der Heterodimerisierung mit D2R an die Zelloberfläche wandern, ein Effekt, der die D2R-Signalisierung fördert, wobei dies eher durch die Gi-Signaltransduktionskaskade als über den β-Arrestin-2-Weg erfolgt.
• Die präsynaptische D2R-Aktivierung über die Gi-Signaltransduktionskaskade führt zu einer Hemmung der PEA/TYR-Synthese.
• Dopamin wird extrazellulär durch COMT zu 3-MT abgebaut. 3-MT ist ein TAAR-1 Agonist, der wie extrazelluläres PEA und TYR den TAAR1/D2R-Heteromerkomplex sowohl an prä- als auch an postsynaptischen Membranen aktivieren kann.
• Zwischen D1R und TAAR1 bestehen keine Wechselwirkungen.

Die TAAR1-Liganden PEA und TYR zeigen indirekte sympathomimetische Wirkungen, ähnlich denen von Amphetamin,³⁶³⁷³⁸ z.B. Wiederaufnahmehemmung und Verdrängung von Monoamin-Neurotransmittern aus den Vesikeln. Dies tritt jedoch erst bei sehr hohen Spiegeln von mindestens 10 µM auf, (wohl das 100-fache der üblichen physiologischen Konzentrationen)³³³⁹⁴⁰ oder bei einer Gabe von extrem hohen Dosen von mehr als 25 mg/kg) PEA/TYR.⁴¹
Octapamin zeigt ähnliche indirekte sympathomimetische Reaktionen⁴²
Verschiedene Amphetaminderivate binden an den TAAR1, siehe oben.
Anders als Amphetamin (und anderen Drogen) löst PEA keine konditionierte Geschmacksaversionsreaktion aus.⁴³

5. Spurenamine und ADHS¶

Endogene Spurenamine werden seit Mitte der 1980er Jahre mit ADHS in Verbindung gebracht.
Einige Studien fanden deutlich verringerte Spiegel von β-Phenethylamin (PEA), Phenylacetylsäure (PAA), Phenylanalin und P-Tyrosin im Urin von Kindern mit ADHS oder ASS, ebenso wie PAA, Phenylanalin und Tyramin im Plasma.^{474849 32}
MPH wie AMP normalisieren die PEA-Konzentrationen im Urin von Jungen mit ADHS.⁴⁹
Eine andere kleine Studie fand erhöhte Tryptophan-Blutspiegel bei ADHS-HI, die mit Hyperaktivität korrelierten.⁵⁰

Eine sehr kleine Studie fand bei ADHS:⁵¹

• 4-Pyridoxinsäure (4PA) / Tryptophan (TRP)-Verhältnis verringert
• Indoxylsulfat (IND) / Tryptophan (TRP)-Verhältnis verringert
• Indoxylsulfat (IND) / Kynurenin (KYN)-Verhältnis verringert
• TRP (Tryptophan) verdreifacht
• KYN (Kynurenin) mehr als verdoppelt
• 3-HOKYN (3-Hydroxykynurenin) mehr als verdoppelt
  • 3-HOKYN ist toxisch.
• KA (Kynureninsäure) stark erhöht
• IND (Indoxylsulfat) verringert

was auf eine dramatisch beeinträchtigte Aktivität der pyridoxinabhängigen Enzyme und eine angeborene Störung des B6-Stoffwechsels (wie bei Epilepsie) hinweise. Das KYN / TRP – Verhältnis stellt einen Index für die Indolamin-2,3-Dioxygenase-Aktivität dar, das den Tryptohanabbau limitierende Enzym. Das 3-HOAA / 3-HOKYN -Verhältnis gilt als Index der Kynureninaseaktivität. MPH scheint bei ADHS im Plasma Kynureninsäure zu erhöhen und Chinolinsäure zu verringern. MPH veränderte den TRP-Abbau nicht, schuf jedoch eine Art Gleichgewicht zwischen einigen der nachgewiesenen Metaboliten, nicht jedoch beim 4PA/TRP-, IND/TRP- oder IND/KYN-Verhältnis. Eine Langzeitbehandlung mit Pyridoxin normalisierte die ADHS-Symptome ohne ernsthafte Nebenwirkungen.⁵¹

Eine andere Studie fand keine signifikanten Abweichungen von Tryptophan, Tyrosin oder Phenylalanine bei Kindern mit ADHS, auch wenn verringerte Blutspiegel dieser Stoffe eher mit ADHS korrelierten.⁵²

Eine Metastudie fand bei ADHS:⁵³

• höhere Kynureninspiegel (SMD = 0,56), auch bei medikamentennaiven Kindern mit ADHS (SMD = 0,74)
• verringerte Kynurensäurespiegel (SMD = -0,33), auch bei medikamentennaiven Kindern mit ADHS (SMD = -0,37)
• erhöhte Tryptophanspiegel bei medikamentennaiven Kindern mit ADHS (SMD = 0,31)