Histamin

Histamin ist ein Neurotransmitter und Hormon.
Es hat keine primäre Bedeutung bei ADHS, könnte aber bei den bei ADHS häufigen Störungen des Tag-Nacht-Rhythmus eine Rolle spielen.

• 1. Entstehung von Histamin
  • 1.1. Entstehungsweg von Histamin
  • 1.2. Entstehungsort von Histamin im Gehirn
• 2. Speicherung von Histamin
• 3. Freisetzung von Histamin
• 4. Abbau von Histamin
  • 4.1. Abbau im Gehirn (ZNS)
  • 4.2. Abbau im Körper
• 5. Histamin-Rezeptoren
  • 5.1. H1-Histamin-Rezeptor
  • 5.2. H2-Histamin-Rezeptor
  • 5.3. H3-Histamin-Rezeptor
  • 5.4. H4-Histamin-Rezeptor
• 6. Störungen des Histamin-Systems
  • 6.1. Histamin-Mangel
  • 6.2. Histamin-Überschuss / Histamin-Intoleranz
    • 6.2.1. Entstehung von Histamin-Intoleranz
    • 6.2.2. Häufigkeit von Histamin-Intoleranz
    • 6.2.3. Mögliche Symptome einer Histamin-Intoleranz
    • 6.2.4. Lebensmittel, die Histamin erhöhen
      • 6.2.4.1. Wirkungsweisen der Histaminerhöhung
        • 6.2.4.1.1. Histamin enthaltend
        • 6.2.4.1.2. Histamin-Liberatoren
        • 6.2.4.1.3. DAO-Hemmung
        • 6.2.4.1.4. DAO-Abbau-Konkurrenten
        • 6.2.4.1.5. Erhöhung der Darmdurchlässigkeit für Histamin
      • 6.2.4.2. Liste von Auslösern bei Histaminintoleranz und MCAD
    • 6.2.5. Behandlung einer Histamin-Intoleranz
• 7. Histamin und ADHS
  • 7.1. Dopamin und ADHS
  • 7.2. Hebanula, ADHS und Histamin
• 8. ADHS-Medikamente erhöhen Histamin

1. Entstehung von Histamin¶

1.1. Entstehungsweg von Histamin¶

Umwandlung der Aminosäure Histidin zu Histamin durch

• Pyridoxalphosphat-abhängiger Decarboxylierung unter Verwendung des Enzyms Histidindecarboxylase oder
• unspezifischer Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase

Produktion in

• Mastzellen
• Blutplättchen
• Epidermis-Zellen
• Magenschleimhaut
• Nervenzellen

α-fluoromethyl-Histidin unterdrückt die Histaminsynthese.¹

1.2. Entstehungsort von Histamin im Gehirn¶

Nur wenige Zellen im Gehirn produzieren Histamin:²

• Nucleus tuberomammillaris (tuberomamillary nuclei, TMN), ein größerer Kern des posterioren Hypothalamus.
  Diese Zellen produzieren auch GABA. Sie projizieren zur Großhirnrinde und regulieren massgeblich Arousal und Wachheit. Es scheint 5 Gruppen von TMN-Zellen zu geben, die sich unter anderem in der Expression des H3-Rezeptors und in der Co-Aussendung von GABA unterscheiden.
  Eine Deaktivierung der TMN durch den GABA-Agonisten Muscimol führt zu einem langen REM-freien Schlaf und die optogenetische Aktivierung einer Subpopulation von TMN-Neuronen induziert Wachheit.³
  Die Aktivität von TMN-Neuronen variiert je nach Wachzustand: Sie ist im ruhigen Wachzustand gering, im aktiven Wachzustand mäßig und im aufmerksamen Wachzustand am höchsten.⁴
  Histamin erhält die Wachsamkeit durch direkte Projektionen der TMN-Zellen auf den Thalamus und den Cortex und indirekt durch Aktivierung cholinerger (via H1- und H2-Rezeptoren),⁵ GABAerger⁶⁷ und noradrenerger Zellen (im Locus coeruleus).⁸
• Mastozyten (Mastzellen)
• Mikroglia
• mikrovaskuläre Endothelzellen

2. Speicherung von Histamin¶

Speicherung an Heparin gebunden in Vesikeln, vornehmlich in

• Mastzellen
• basophilen Granulozyten
• Schleimhäuten
• Bronchien
• Magen-Darm-Trakt

3. Freisetzung von Histamin¶

Freisetzung aus Vesikeln durch

• IgE-vermittelte allergische Reaktionen vom „Soforttyp“ (Typ I)
• Komplementfaktoren (z. B. bei einem Endotoxin-bedingten Schock)

4. Abbau von Histamin¶

4.1. Abbau im Gehirn (ZNS)¶

Abbau durch Histaminmethylierung:
Histamin wird mittels des Enzyms Histamin-N-Methyltransferase (intrazellulär) zu inaktivem Nτ-Methylhistamin inaktiviert.
Nτ-Methylhistamin wird oxidativ über Monoaminooxidasen, Diaminoxidasen (extrazellulär) und Aldehydoxidasen (intrazellulär) zur Nτ-Methylimidazolylessigsäure abgebaut.⁹

4.2. Abbau im Körper¶

Abbau mittels Diaminoxidasen (DOA, extrazellulär) und Aldehydoxidasen (intrazellulär) zur Imidazolylessigsäure.
Nach Ribosylierung Ausscheidung durch Niere.

Nur geringer Abbau durch Histaminmethylierung.

5. Histamin-Rezeptoren¶

Histamin kann weiter beeinflussen

• Lern- und Gedächtnisprozesse¹⁰
• Thermoregulation¹⁰
• Sättigung (durch Histamin im Gehirn)¹¹
• Energieverbrauch wird erhöht durch Histamin im Hypothalamus¹⁰
• Glukoseaufnahme und Insulinfunktion im Körper¹⁰
• Fütterungsverhalten wird verringert durch Histamin im Hypothalamus¹⁰ während Histamin allgemein das Arousal für das Füttern erhöht¹¹
• Verbesserung des motorischen Gleichgewichts und der motorischen Koordination über H2-Rezeptoren im Cerebellum¹²
• erhöht motorische Aktivität/Explorationsverhalten via H2-Rezeptoren, nicht via H1-Rezeptoren¹
• erhöht Ängstlichkeit vornehmlich über H2- und begleitend über H1-Rezeptoren¹

5.1. H1-Histamin-Rezeptor¶

• Regelungsbereich
  • systemische Vasodilatation (Gefässerweiterung)
  • Hautrötung
  • Tag-Nacht-Rhythmus
    • Mäuse ohne H1-Rezeptor haben einen gestörten Tag-Nacht-Rhythmus und werden durch H3-Antagonisten nicht geweckt.²
    • Schlaf¹³
  • Erbrechen
  • Bronchokonstriktion
  • Neurotransmission
  • möglicherweise antidepressiv
  • möglicherweise antikonvulsiv
  • möglicherweise appetitzügelnd
• Agonisten
  • Histamin
  • Histaprodifen
• Antagonisten
  • Loratadin
  • Cetirizin
  • Fexofenadin
  • Doxylamin
  • Diphenhydramin

5.2. H2-Histamin-Rezeptor¶

• Regelungsbereich
  • Magensäuresekretion
  • Reflextachykardie
• Agonisten
  • Histamin
  • Betazol
• Antagonisten
  • Cimetidin
  • Famotidin
  • Ranitidin
  • Roxatidin

5.3. H3-Histamin-Rezeptor¶

• Regelungsbereich
  • Neurotransmission
    Regulierung der Freisetzung von
    • Histamin (Autoregulation)
      • H3-Antagonisten erhöhen die Freisetzung von Histamin¹
    • Acetylcholin
    • Noradrenalin
    • Serotonin
    • Dopamin
    • Glutamat
  • Regulierung der circadianen Rhythmik
• Agonisten
  • Histamin
  • α-Methylhistamin
  • Immepip
  • Imetit
• Antagonisten
  • Ciproxifan
  • Thioperamid
    • erhöht motorische Aktivität / Explorationsverhalten¹
    • erhöht Ängstlichkeit¹
  • Clobenpropit

5.4. H4-Histamin-Rezeptor¶

• Regelungsbereich
  • Mastzell-Chemotaxis
• Agonisten
  • Histamin
  • 4-Methylhistamin
• Antagonisten
  • Thioperamid
  • JNJ 7777120

6. Störungen des Histamin-Systems¶

Histamin beeinflusst

• Arousal (Erregung)
• Erwachen
• Aufrechterhaltung der Wachsamkeit¹³

Fehlfunktionen sind mit neuropathologischen Störungen verbunden, z.B.⁹

• Narkolepsie
  • Halluzinationen
  • Schizophrenie-ähnliche Zustände
    Ein Einfluss von Histamin auf Schizophrenie selbst konnte bisher nicht nachgewiesen werden.¹⁴
• Schlafprobleme
  • H1-Rezeptor-Antagonisten können bei Schlaflosigkeit helfen¹⁴
• Tourette (selten)
• Alzheimer und Parkinson
  • hohe Histaminspiegel in der Substantia nigra korrelieren mit einer verringerten Anzahl von dopaminergen Zellen
  • dabei scheint der H1-Rezeptor betroffen zu sein¹⁴
• Huntington
• Depression
  • verringerte H1-Rezeptor-Bindung

6.1. Histamin-Mangel¶

• Tourette-Syndrom¹⁵¹⁶
  Histidin-Decarboxylase-Knockout-Mäuse (HDC-KO) weisen stereotype lokomotorische Verhaltensweisen auf, die die Kernphänomenologie von Tourette wiedergeben.¹⁷
• Seltene Genvarianten des Histamin-Rezeptor-Gens scheinen bei Tourette und Autismus-Spektrum-Störungen involviert zu sein.¹⁸¹⁹

6.2. Histamin-Überschuss / Histamin-Intoleranz¶

6.2.1. Entstehung von Histamin-Intoleranz¶

Sehr gute Darstellung zu Histaminintoleranz unter www.histaminintoleranz.ch²⁰

Histamin-Übergewicht kann verschieden Ursachen haben:

• zu hohe Histaminaufnahme (Lebensmittel, Fischvergiftung)
• zu geringen Histaminabbau (meist Diaminoxidase-Mangel)
• Rauchen scheint den Histaminspiegel zu erhöhen^2122232425
  Histamin moderiert Reaktionen auf Zigarettenrauch.²⁶ Berichte, wonach Rauchen den Histaminspiegel verringert²⁷ oder unverändert lässt²⁸ sind dagegen die Ausnahme. Denkbar wäre allerdings, dass Rauchen die Reaktion auf Histamin erhöht.^29303132
• Ursache kann weiter eine systemische Mastzellaktivierungserkrankung sein (MCAD, mast cell activation disease)
  Dabei produzieren krankhaft veränderte Mastzellen (Mastozyten, eine Immunzellenart zur Fremdkörperabwehr) Histamin und andere Botenstoffe (Mediatoren). Die Häufigkeit von MCAD wird zwischen 1 und 17 % geschätzt.³³
  Sehr gute Darstellung zu MCAD unter https://www.mastzellaktivierung.info/³⁴
  MCAD wirkt vornehmlich, aber nicht nur mittels Histamin.
  • Arten von MCAD:
    • Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS)
    • systemische Mastozytose (SM) (selten)
    • Mastzelleukämie (MCL) (selten)
  • Wirkmechanismen einer MCAD:³⁵
    Prozentzahlen geben den Konsensus an, dass die genannten Mediatoren eine Rolle bei MCAD spielen.
    • Histamin
      • Kopfschmerzen
      • niedriger Blutdruck
      • Nesselsucht (rote Quaddeln, Urtikaria)
        • mit oder ohne Angioödem (schnell entstehende schmerzlose Schwellungen)
      • Juckreiz (Pruritus)
      • Durchfall
    • Prostaglandin-D2 (PGD2) (95 %)
      • Schleimsekretion
      • verengte Luftwege (Bronchokonstriktion)
        • in Zusammenwirkung mit Thromboxan und PGF2α
      • Gefäßinstabilität (Erweiterung der Blutgefässe)
      • schlafinduzierend
      • Körpertemperatur senkend
      • mögliche Ursache für erblich bedingten Haarausfall bei Männern zusammen mit dem Steroidhormon Dihydrotestosteron (DHT)³⁶
    • PAF2 (platelet-activating factor, Plättchenaktivierender Faktor) (90 %)
      • Bauchkrämpfe
      • Lungenödem
      • Urtikaria
      • Bronchokonstriktion
      • Hypotonie
      • Herzrhythmusstörungen
    • Proinflammatorische Zytokine (80 %)
      • lokale Entzündung
      • Ödembildung
      • Leukozytenmigration 80 %
    • LTC4 und LTD4 (80 %)
      • Schleimsekretion
      • Ödembildung
      • Gefäßinstabilität
    • Chemokine (70 %)
      • akute Entzündung
      • Leukozytenrekrutierung
      • Leukozytenmigration
    • Tryptase (65 %)
      • Endothelaktivierung mit nachfolgenden Entzündungsreaktionen
    • Leukotriene³⁷
      • allergische Reaktionen
      • Entzündungsreaktionen

Ein überhöhter Histaminspiegel verursacht pseudoallergische Symptome. Diese sind individuell sehr unterschiedlich, sodass eine Diagnose anhand einer Symptomliste sehr schwierig ist.

6.2.2. Häufigkeit von Histamin-Intoleranz¶

Die Prävalenz beträgt 1 % der Bevölkerung. 80 % der Betroffenen sind Frauen, 20 % Männer.
Jüngere Untersuchungen kommen zu höheren Prävalenzwerten.

6.2.3. Mögliche Symptome einer Histamin-Intoleranz¶

• Haut
  • Hautrötung
  • Nesselsucht
  • Ekzeme
  • Juckreiz[7]
• Kopf
  • Kopfschmerzen
  • Hitzegefühl
  • Migräne
  • Schwindel
• Atemwege
  • verengte oder rinnende Nase
  • Atembeschwerden
  • Asthma bronchiale
  • Halsschmerzen
• Verdauungssystem
  • Blähungen (Flatulenz)
  • Durchfall
  • Verstopfung
  • Übelkeit/Erbrechen
  • Bauchschmerzen
  • Magenstechen
  • Sodbrennen
• Herz-/Kreislaufsystem
  • Blutdruckveränderungen
    • Bluthochdruck (Hypertonie)
    • niedriger Blutdruck (Hypotonie)
  • Herzrasen (Tachykardie)
  • Herzrhythmusstörungen
• Urologie
  • Menstruationsbeschwerden (Dysmenorrhoe)
  • Blasenentzündung
  • Harnröhrenentzündung
  • Schleimhautreizungen der weiblichen Geschlechtsteile
• Gewebe
  • Wassereinlagerungen (Ödeme)
  • Knochenmarködeme (KMÖ)
  • Gelenkschmerzen
• Energiehaushalt
  • Erschöpfungszustände
  • Seekrankheit
  • Müdigkeit
  • Schlafstörungen
• Geistige Symptome
  • Verwirrtheit
  • Nervosität
  • depressive Verstimmungen

6.2.4. Lebensmittel, die Histamin erhöhen¶

Lebensmittel können auf verschiedene Weise Histamin erhöhend wirken.

6.2.4.1. Wirkungsweisen der Histaminerhöhung¶

6.2.4.1.1. Histamin enthaltend¶

Lebensmittel, die Histamin enthalten, erhöhen den Histaminspiegel.

6.2.4.1.2. Histamin-Liberatoren¶

Manche Lebensmittel bewirken eine erhöhte Freisetzung von Histamin aus den Speichervesikeln.

6.2.4.1.3. DAO-Hemmung¶

Bestimmte Stoffe hemmen den Abbau von Histamin durch Diaminoxidase (DAO).

6.2.4.1.4. DAO-Abbau-Konkurrenten¶

Manche Lebensmittel enthalten Stoffe, die ebenfalls Diaminoxidase (DAO) zum Abbau benötigen, sodass diese entsprechend geringer zum Abbau von Histamin zur Verfügung steht.

6.2.4.1.5. Erhöhung der Darmdurchlässigkeit für Histamin¶

Stoffe, die die Permeabilität der Darmwand erhöhen, erhöhen dadurch zugleich die Aufnahme von Histamin.

6.2.4.2. Liste von Auslösern bei Histaminintoleranz und MCAD¶

Eine sehr gute Zusammenstellung von Auslösern einer MCAD findet sich bei https://www.mastzellaktivierung.info/³⁸

Lebensmittel mit hohen Histaminwerten (1) listet Quade, Bailly, Bartling, Bliesener, Springer: Histamin-Unverträglichkeit.³⁹ Diese Darstellung betrifft nur die Lebensmittel mit hohem Histamingehalt, nicht z.B. Histamin-Liberatoren oder DAO-Abbau-Konkurrenten.

6.2.5. Behandlung einer Histamin-Intoleranz¶

Die Behandlung erster Wahl ist eine histaminarme Diät.

Häufig hilft bereits eine einmonatige streng histaminarme Diät, die die Histaminspeicher vollständig leert. Danach sei meist ein begrenzter Konsum von einzelnen histaminerhöhenden Lebensmittel möglich. Rauchen erhöht den Histaminspiegel erheblich und unterläuft dadurch die Histamindiät.²²

Ergänzend kann das fehlende DAO-Enzym 15 bis 30 Minuten vor Mahlzeiten eingenommen werden. Eine DAO-Einnahme kann nur einzelne “Sünden” ausgleichen, nicht aber eine Diät grundsätzlich vermeiden.

7. Histamin und ADHS¶

Es bestehen keine positiven Kenntnisse über eine Korrelation zwischen Histaminintoleranz und ADHS. NCBI / Pubmed fand unter “histamine intolerance adhd” keinen einzigen Artikel.⁴⁰

Eine große Kohortenstudie fand, dass eine Einnahme von Antihistaminika (insbesondere Antihistaminika der ersten Generation) in den ersten Lebensjahren das Risiko einer späteren ADHS signifikant erhöhte. Als mögliche Ursache wurde eine Störung des REM-Schlafs genannt, die sekundär die Hirnreifung beeinträchtige.⁴¹
Nach einer anderen Studie erhöhte eine frühere (ehemalige) Einnahme von Antihistaminika bei Neurodermitis-Betroffenen die ADHS-Symptomatik.⁴²

Bestimmte Polymorphismen von Genen, die den Histaminabbau steuern, könnten die Korrelation von ADHS und die Unverträglichkeit von Nahrungszusatzstoffen moderieren.⁴³

Ein Bericht über 4 Einzelfälle von lernbehinderten Kindern mit ADHS beschreibt eine sehr große Verbesserung der ADHS-Symptome durch Antihistaminika.⁴⁴

Der H3-Histaminrezeptor soll bei Arousal, Kontrolle der Hypophysenhormonausschüttung, kognitiven Funktionen, Motivation, zielgerichtetem Verhalten, Gedächtnis und Schlaf-Wach-Rhythmus involviert sein. Jedoch waren klinische Versuche von H3-Rezeptor-Medikamenten für ADHS (MK-0249, Bavisant, PF-03654746) in Phase-2-Studien erfolglos oder wurden in Phase 2 nicht mehr getestet (Betahistin).⁴⁵

7.1. Dopamin und ADHS¶

Tierstudien fanden eine Korrelation zwischen hohen Histaminspiegeln in der Substantia nigra und einem Abbau von dopaminergen Zellen, was einen verringerten Dopaminspiegel verursacht.⁹ Bislang fand sich kein therapeutischer Nutzen von H3-Antagonisten (die den Histaminspiegel und den Dopaminspiegel erhöhen) auf Alzheimer oder ADHS.¹⁴

7.2. Hebanula, ADHS und Histamin¶

Frühkindliche Läsionen der Habula bewirken Verhaltens- und Hirnveränderungen, die denen bei ADHS ähneln.⁴⁶

Die Habenula

• überträgt limbische Informationen in das Mittelhirn-Monoaminsystem
  • ist dadurch an der Regulierung der Monoaminfreisetzung in den Zielhirnarealen wie dem Striatum beteiligt ist, wo ein Teil der biologischen Substrate die Zeitwahrnehmung verarbeitet.
• ist Teil des zirkadianen Rhythmusnetzwerks und an der Schlafregulierung beteiligt

Histamin H3-Rezeptor-Antagonisten beheben diese Symptome.⁴⁷

ADHS zeigt häufig Veränderungen im zirkadianen Rhythmus, Schlafstörungen und Zeitwahrnehmung.

8. ADHS-Medikamente erhöhen Histamin¶

ADHS-Medikamente scheinen Histamin zu erhöhen:

• Atomoxetin⁴⁸⁴⁹
• Methylphenidat⁴⁹
• Amphetamin⁵⁰⁵¹
• Modafinil⁵²
• Nikotin
• Koffein

Eine ADHS-Betroffene mit Histaminintoleranz berichtete, dass sie AMP und retardiertes MPH gar nicht vertrug, unretardiertes MPH in geringen Dosen jedoch tolerieren konnte.