Histamin ist ein Neurotransmitter und Hormon.
Es hat keine primäre Bedeutung bei ADHS, könnte aber bei den bei ADHS häufigen Störungen des Tag-Nacht-Rhythmus eine Rolle spielen.
1. Entstehung von Histamin¶
1.1. Entstehungsweg von Histamin¶
Umwandlung der Aminosäure Histidin zu Histamin durch
- Pyridoxalphosphat-abhängiger Decarboxylierung unter Verwendung des Enzyms Histidindecarboxylase oder
- unspezifischer Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase
Produktion in
- Mastzellen
- Blutplättchen
- Epidermis-Zellen
- Magenschleimhaut
- Nervenzellen
α-fluoromethyl-Histidin unterdrückt die Histaminsynthese.
1.2. Entstehungsort von Histamin im Gehirn¶
Nur wenige Zellen im Gehirn produzieren Histamin:
- Nucleus tuberomammillaris (tuberomamillary nuclei, TMN), ein größerer Kern des posterioren Hypothalamus.
Diese Zellen produzieren auch GABA. Sie projizieren zur Großhirnrinde und regulieren massgeblich Arousal und Wachheit. Es scheint 5 Gruppen von TMN-Zellen zu geben, die sich unter anderem in der Expression des H3-Rezeptors und in der Co-Aussendung von GABA unterscheiden.
Eine Deaktivierung der TMN durch den GABA-Agonisten Muscimol führt zu einem langen REM-freien Schlaf und die optogenetische Aktivierung einer Subpopulation von TMN-Neuronen induziert Wachheit.
Die Aktivität von TMN-Neuronen variiert je nach Wachzustand: Sie ist im ruhigen Wachzustand gering, im aktiven Wachzustand mäßig und im aufmerksamen Wachzustand am höchsten.
Histamin erhält die Wachsamkeit durch direkte Projektionen der TMN-Zellen auf den Thalamus und den Cortex und indirekt durch Aktivierung cholinerger (via H1- und H2-Rezeptoren), GABAerger und noradrenerger Zellen (im Locus coeruleus).
- Mastozyten (Mastzellen)
-
Mikroglia
- mikrovaskuläre Endothelzellen
2. Speicherung von Histamin¶
Speicherung an Heparin gebunden in Vesikeln, vornehmlich in
- Mastzellen
- basophilen Granulozyten
- Schleimhäuten
- Bronchien
- Magen-Darm-Trakt
3. Freisetzung von Histamin¶
Freisetzung aus Vesikeln durch
- IgE-vermittelte allergische Reaktionen vom „Soforttyp“ (Typ I)
- Komplementfaktoren (z. B. bei einem Endotoxin-bedingten Schock)
4. Abbau von Histamin¶
4.1. Abbau im Gehirn (ZNS) primär durch HNMT¶
Histamin wird mittels des Enzyms Histamin-N-Methyltransferase (intrazellulär) zu inaktivem Nτ-Methylhistamin inaktiviert.
HNMT-Knockout-Mäuse zeigen:
- drastisch erhöhte Histaminspiegel im Gehirn
- hohe Aggressivität aufgrund einer abnormalen Aktivierung des Histamin-H2-Rezeptors (H2R)
- gestörten Schlaf-Wach-Zyklus aufgrund einer übermäßigen Aktivierung des Histamin-H1-Rezeptors (H1R).
Nτ-Methylhistamin wird oxidativ über Monoaminooxidasen, Diaminoxidasen (extrazellulär) und Aldehydoxidasen (intrazellulär) zur Nτ-Methylimidazolylessigsäure abgebaut.
4.2. Abbau im Körper primär durch DAO¶
Abbau mittels Diaminoxidasen (DOA, extrazellulär) und Aldehydoxidasen (intrazellulär) zur Imidazolylessigsäure.
Nach Ribosylierung Ausscheidung durch Niere.
Nur geringer Abbau durch Histaminmethylierung.
5. Histamin-Rezeptoren¶
Histamin kann weiter beeinflussen
- Lern- und Gedächtnisprozesse
- Thermoregulation
- Sättigung (durch Histamin im Gehirn)
- Energieverbrauch wird erhöht durch Histamin im Hypothalamus
- Glukoseaufnahme und Insulinfunktion im Körper
- Fütterungsverhalten wird verringert durch Histamin im Hypothalamus während Histamin allgemein das Arousal für das Füttern erhöht
- Verbesserung des motorischen Gleichgewichts und der motorischen Koordination über H2-Rezeptoren im Cerebellum
- erhöht motorische Aktivität/Explorationsverhalten via H2-Rezeptoren, nicht via H1-Rezeptoren
- erhöht Ängstlichkeit vornehmlich über H2- und begleitend über H1-Rezeptoren
5.1. H1-Histamin-Rezeptor¶
- Regelungsbereich
- systemische Vasodilatation (Gefässerweiterung)
- Hautrötung
- Tag-Nacht-Rhythmus
- Mäuse ohne H1-Rezeptor haben einen gestörten Tag-Nacht-Rhythmus und werden durch H3-Antagonisten nicht geweckt.
- Schlaf
- Erbrechen
- Bronchokonstriktion
- Neurotransmission
- möglicherweise antidepressiv
- möglicherweise antikonvulsiv
- möglicherweise appetitzügelnd
-
Agonisten
-
Antagonisten
- Loratadin
- Cetirizin
- Fexofenadin
- Doxylamin
- Diphenhydramin
5.2. H2-Histamin-Rezeptor¶
- Regelungsbereich
- Magensäuresekretion
- Reflextachykardie
-
Agonisten
-
Antagonisten
- Cimetidin
- Famotidin
- Ranitidin
- Roxatidin
5.3. H3-Histamin-Rezeptor¶
- Regelungsbereich
- Neurotransmission
Regulierung der Freisetzung von
- Histamin (Autoregulation)
- H3-Antagonisten erhöhen die Freisetzung von Histamin
-
Acetylcholin
-
Noradrenalin
- Serotonin
-
Dopamin
-
Glutamat
- Regulierung der circadianen Rhythmik
-
Agonisten
- Histamin
- α-Methylhistamin
- Immepip
- Imetit
-
Antagonisten
- Ciproxifan
- Thioperamid
- erhöht motorische Aktivität / Explorationsverhalten
- erhöht Ängstlichkeit
- Clobenpropit
5.4. H4-Histamin-Rezeptor¶
- Regelungsbereich
-
Agonisten
- Histamin
- 4-Methylhistamin
-
Antagonisten
6. Störungen des Histamin-Systems¶
Histamin beeinflusst
-
Arousal (Erregung)
- Erwachen
- Aufrechterhaltung der Wachsamkeit
Fehlfunktionen sind mit neuropathologischen Störungen verbunden, z.B.
- Narkolepsie
- Halluzinationen
- Schizophrenie-ähnliche Zustände
Ein Einfluss von Histamin auf Schizophrenie selbst konnte bisher nicht nachgewiesen werden.
- Schlafprobleme
- H1-Rezeptor-Antagonisten können bei Schlaflosigkeit helfen
- Tourette (selten)
- Alzheimer und Parkinson
- hohe Histaminspiegel in der Substantia nigra korrelieren mit einer verringerten Anzahl von dopaminergen Zellen
- dabei scheint der H1-Rezeptor betroffen zu sein
- Huntington
- Depression
- verringerte H1-Rezeptor-Bindung
6.1. Histamin-Mangel¶
- Tourette-Syndrom
Histidin-Decarboxylase-Knockout-Mäuse (HDC-KO) weisen stereotype lokomotorische Verhaltensweisen auf, die die Kernphänomenologie von Tourette wiedergeben.
- Seltene Genvarianten des Histamin-Rezeptor-Gens scheinen bei Tourette und Autismus-Spektrum-Störungen involviert zu sein.
6.2. Histamin-Überschuss / Histamin-Intoleranz¶
6.2.1. Entstehung von Histamin-Intoleranz¶
Sehr gute Darstellung zu Histaminintoleranz unter www.histaminintoleranz.ch
Histamin-Übergewicht kann verschieden Ursachen haben:
- zu hohe Histaminaufnahme (Lebensmittel, Fischvergiftung)
- zu geringen Histaminabbau (meist Diaminoxidase-Mangel)
- Rauchen scheint den Histaminspiegel zu erhöhen
Histamin moderiert Reaktionen auf Zigarettenrauch. Berichte, wonach Rauchen den Histaminspiegel verringert oder unverändert lässt sind dagegen die Ausnahme. Denkbar wäre allerdings, dass Rauchen die Reaktion auf Histamin erhöht.
- Ursache kann weiter eine systemische Mastzellaktivierungserkrankung sein (MCAD, mast cell activation disease)
Dabei produzieren krankhaft veränderte Mastzellen (Mastozyten, eine Immunzellenart zur Fremdkörperabwehr) Histamin und andere Botenstoffe (Mediatoren). Die Häufigkeit von MCAD wird zwischen 1 und 17 % geschätzt.
Sehr gute Darstellung zu MCAD unter https://www.mastzellaktivierung.info/
MCAD wirkt vornehmlich, aber nicht nur mittels Histamin.
- Arten von MCAD:
- Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS)
- systemische Mastozytose (SM) (selten)
- Mastzelleukämie (MCL) (selten)
- Wirkmechanismen einer MCAD:
Prozentzahlen geben den Konsensus an, dass die genannten Mediatoren eine Rolle bei MCAD spielen.
- Histamin
- Kopfschmerzen
- niedriger Blutdruck
- Nesselsucht (rote Quaddeln, Urtikaria)
- mit oder ohne Angioödem (schnell entstehende schmerzlose Schwellungen)
- Juckreiz (Pruritus)
- Durchfall
- Prostaglandin-D2 (PGD2) (95 %)
- Schleimsekretion
- verengte Luftwege (Bronchokonstriktion)
- in Zusammenwirkung mit Thromboxan und PGF2α
- Gefäßinstabilität (Erweiterung der Blutgefässe)
- schlafinduzierend
- Körpertemperatur senkend
- mögliche Ursache für erblich bedingten Haarausfall bei Männern zusammen mit dem Steroidhormon Dihydrotestosteron (DHT)
- PAF2 (platelet-activating factor, Plättchenaktivierender Faktor) (90 %)
- Bauchkrämpfe
- Lungenödem
-
Urtikaria
- Bronchokonstriktion
-
Hypotonie
- Herzrhythmusstörungen
- Proinflammatorische Zytokine (80 %)
- lokale Entzündung
- Ödembildung
- Leukozytenmigration 80 %
- LTC4 und LTD4 (80 %)
- Schleimsekretion
- Ödembildung
- Gefäßinstabilität
- Chemokine (70 %)
-
akute Entzündung
- Leukozytenrekrutierung
- Leukozytenmigration
- Tryptase (65 %)
- Endothelaktivierung mit nachfolgenden Entzündungsreaktionen
- Leukotriene
- allergische Reaktionen
- Entzündungsreaktionen
Ein überhöhter Histaminspiegel verursacht pseudoallergische Symptome. Diese sind individuell sehr unterschiedlich, sodass eine Diagnose anhand einer Symptomliste sehr schwierig ist.
6.2.2. Häufigkeit von Histamin-Intoleranz¶
Die Prävalenz beträgt 1 % der Bevölkerung. 80 % der Betroffenen sind Frauen, 20 % Männer.
Jüngere Untersuchungen kommen zu höheren Prävalenzwerten.
6.2.3. Mögliche Symptome einer Histamin-Intoleranz¶
- Haut
- Hautrötung
- Nesselsucht
- Ekzeme
- Juckreiz[7]
- Kopf
- Kopfschmerzen
- Hitzegefühl
- Migräne
- Schwindel
- Atemwege
- verengte oder rinnende Nase
- Atembeschwerden
- Asthma bronchiale
- Halsschmerzen
- Verdauungssystem
- Blähungen (Flatulenz)
- Durchfall
- Verstopfung
- Übelkeit/Erbrechen
- Bauchschmerzen
- Magenstechen
- Sodbrennen
- Herz-/Kreislaufsystem
- Blutdruckveränderungen
- Bluthochdruck (Hypertonie)
- niedriger Blutdruck (Hypotonie)
- Herzrasen (Tachykardie)
- Herzrhythmusstörungen
- Urologie
- Menstruationsbeschwerden (Dysmenorrhoe)
- Blasenentzündung
- Harnröhrenentzündung
- Schleimhautreizungen der weiblichen Geschlechtsteile
- Gewebe
- Wassereinlagerungen (Ödeme)
- Knochenmarködeme (KMÖ)
- Gelenkschmerzen
- Energiehaushalt
- Erschöpfungszustände
- Seekrankheit
- Müdigkeit
- Schlafstörungen
- Geistige Symptome
- Verwirrtheit
- Nervosität
- depressive Verstimmungen
6.2.4. Lebensmittel, die Histamin erhöhen¶
Lebensmittel können auf verschiedene Weise Histamin erhöhend wirken.
6.2.4.1. Wirkungsweisen der Histaminerhöhung¶
6.2.4.1.1. Histamin enthaltend¶
Lebensmittel, die Histamin enthalten, erhöhen den Histaminspiegel.
6.2.4.1.2. Histamin-Liberatoren¶
Manche Lebensmittel bewirken eine erhöhte Freisetzung von Histamin aus den Speichervesikeln.
6.2.4.1.3. DAO-Hemmung¶
Bestimmte Stoffe hemmen den Abbau von Histamin durch Diaminoxidase (DAO).
6.2.4.1.4. DAO-Abbau-Konkurrenten¶
Manche Lebensmittel enthalten Stoffe, die ebenfalls Diaminoxidase (DAO) zum Abbau benötigen, sodass diese entsprechend geringer zum Abbau von Histamin zur Verfügung steht.
6.2.4.1.5. Erhöhung der Darmdurchlässigkeit für Histamin¶
Stoffe, die die Permeabilität der Darmwand erhöhen, erhöhen dadurch zugleich die Aufnahme von Histamin.
6.2.4.2. Liste von Auslösern bei Histaminintoleranz und MCAD¶
Eine sehr gute Zusammenstellung von Auslösern einer MCAD findet sich bei https://www.mastzellaktivierung.info/
Lebensmittel mit hohen Histaminwerten (1) listet Quade, Bailly, Bartling, Bliesener, Springer: Histamin-Unverträglichkeit. Diese Darstellung betrifft nur die Lebensmittel mit hohem Histamingehalt, nicht z.B. Histamin-Liberatoren oder DAO-Abbau-Konkurrenten.
6.2.5. Behandlung einer Histamin-Intoleranz¶
Die Behandlung erster Wahl ist eine histaminarme Diät.
Häufig hilft bereits eine einmonatige streng histaminarme Diät, die die Histaminspeicher vollständig leert. Danach sei meist ein begrenzter Konsum von einzelnen histaminerhöhenden Lebensmittel möglich. Rauchen erhöht den Histaminspiegel erheblich und unterläuft dadurch die Histamindiät.
Ergänzend kann das fehlende DAO-Enzym 15 bis 30 Minuten vor Mahlzeiten eingenommen werden. Eine DAO-Einnahme kann nur einzelne “Sünden” ausgleichen, nicht aber eine Diät grundsätzlich vermeiden.
7. Histamin und ADHS¶
Es bestehen kaum positive Kenntnisse über eine Korrelation zwischen Histaminintoleranz und ADHS. NCBI / Pubmed fand unter “histamine intolerance adhd” keinen einzigen Artikel.
Eine große Kohortenstudie fand, dass eine Einnahme von Antihistaminika (insbesondere Antihistaminika der ersten Generation) in den ersten Lebensjahren das Risiko einer späteren ADHS signifikant erhöhte. Als mögliche Ursache wurde eine Störung des REM-Schlafs genannt, die sekundär die Hirnreifung beeinträchtige.
Nach einer anderen Studie erhöhte eine frühere (ehemalige) Einnahme von Antihistaminika bei Neurodermitis-Betroffenen die ADHS-Symptomatik.
Bestimmte Polymorphismen von Genen, die den Histaminabbau steuern, könnten die Korrelation von ADHS und die Unverträglichkeit von Nahrungszusatzstoffen moderieren.
Ein Bericht über 4 Einzelfälle von lernbehinderten Kindern mit ADHS beschreibt eine sehr große Verbesserung der ADHS-Symptome durch Antihistaminika.
Der H3-Histaminrezeptor soll bei Arousal, Kontrolle der Hypophysenhormonausschüttung, kognitiven Funktionen, Motivation, zielgerichtetem Verhalten, Gedächtnis und Schlaf-Wach-Rhythmus involviert sein. Jedoch waren klinische Versuche von H3-Rezeptor-Medikamenten für ADHS (MK-0249, Bavisant, PF-03654746) in Phase-2-Studien erfolglos oder wurden in Phase 2 nicht mehr getestet (Betahistin).
7.1. Histamin bei ADHS häufig erhöht¶
7.1.1. Histamin-Abbau durch DAO bei ADHS häufig verringert¶
Eine spanische Studie fand unter 40 Kindern mit ADHS bei 82,1 % eine genetisch verringerte Diamin-Oxidase (DAO)-Aktivität, 15,2 % eine stark verringerte DAO-Aktivität (mithin einen verringerten Histaminabbau und folglich einen erhöhten Histaminspiegel).FEHLER_UNBEKANNTE_FUSSNOTE:88. doi: 10.31766/revpsij.v39s1, Page 104.](https://www.aepnya.eu/index.php/revistaaepnya/article/view/878/809))) Die Studie soll auf 200 Kinder mit ADHS und 100 Kontrollen ausgeweitet werden. DAO wird auch ABP1 genannt.
7.1.2. Histamin-Abbau durch HNMT bei ADHS häufig verringert¶
Weiter wird eine Korrelation zwischen ADHS und verringerter Histamin N-Methyltransferase beschrieben, was ebenfalls den Histaminabbau verringert und Histamin erhöht.
Verschiedene HNMT-Gen-Polymorphismen sind bei ADHS und anderen Störungsbildern relevant:
- Thr105Ile (rs11558538) zeigte
- verringerte thermische Stabilität
- verminderte Aktivität von HNMT, folglich geringerer Histaminabbau
- mehr nachteilige Wirkung von Lebensmittelzusatzstoffen auf ADHS-Symptome bei 3- und 8/9-jährigen Kindern
- ein verringertes Parkinson-Risiko
- T939C zeigte
- mehr Hyperaktivität
- mehr nachteilige Wirkung von Lebensmittelzusatzstoffen auf ADHS-Symptome bei 3- und 8/9-jährigen Kindern
Weitere Genvarianten und ihre Einflüsse auf die HNMT-Enzymaktivität sind bekannt, jedoch ohne Berichte zu einer ADHS-Korrelation:
- G179A zeigte
- beeinträchtigte HNMT-Enzymaktivität
- geistige Behinderung
- C314T zeigte
- verminderte HNMT-Enzymaktivität
- Km-Wert für Histamin um das 1,3-fache erhöht (= geringere Bindungsaffinität)
- Km-Wert für SAM um das 1,8-fache erhöht (= geringere Bindungsaffinität)
- T632C zeigte
- beeinträchtigte HNMT-Enzymaktivität
- geistige Behinderung
- A939G (auch C939T/ rs1050891 genannt zeigt
- erhöhte HNMT-mRNA-Stabilität
- erhöhte HNMT-Enzym-Aktivität
7.2. Histamin verringert Dopamin¶
Tierstudien fanden eine Korrelation zwischen hohen Histaminspiegeln in der Substantia nigra und einem Abbau von dopaminergen Zellen, was einen verringerten Dopaminspiegel verursacht. Bislang fand sich kein therapeutischer Nutzen von H3-Antagonisten (die den Histaminspiegel senken und den Dopaminspiegel erhöhen) auf Alzheimer oder ADHS.
7.3. Habenula, ADHS und Histamin¶
Frühkindliche Läsionen der Habenula bewirken Verhaltens- und Hirnveränderungen, die denen bei ADHS ähneln.
Die Habenula
- überträgt limbische Informationen in das Mittelhirn-Monoaminsystem
- ist dadurch an der Regulierung der Monoaminfreisetzung in den Zielhirnarealen wie dem Striatum beteiligt ist, wo ein Teil der biologischen Substrate die Zeitwahrnehmung verarbeitet.
- ist Teil des zirkadianen Rhythmusnetzwerks und an der Schlafregulierung beteiligt
Histamin H3-Rezeptor-Antagonisten beheben diese Symptome.
ADHS zeigt häufig Veränderungen im zirkadianen Rhythmus, Schlafstörungen und Zeitwahrnehmung.
8. ADHS-Medikamente erhöhen Histamin¶
Folgende (ADHS-)Medikamente scheinen Histamin zu erhöhen:
- Atomoxetin
- Methylphenidat
- die Histamin-Erhöhung scheint nicht durch Diaminoxidase-Hemmung zu erfolgen
-
MPH induzierte Diaminoxidase, was den Histaminabbau erhöht
- Amphetamin
- die Histamin-Erhöhung scheint nicht durch Diaminoxidase-Hemmung zu erfolgen
- Lisdexamfetamin bewirkte in Caco-2-Zellen eine starke Hochregulierung der DAO-mRNA-Spiegel, was den Histaminabbau erhöht
- Modafinil
- Nikotin
- Koffein
Eine ADHS-Betroffene mit Histaminintoleranz berichtete, dass sie AMP und retardiertes MPH gar nicht vertrug, unretardiertes MPH in geringen Dosen jedoch tolerieren konnte.
