Histamin

Histamin ist ein biogenes Amin und fungiert als Neurotransmitter und Hormon. Es könnte eine relevante Bedeutung bei ADHS haben.
Histamin reguliert die Dopaminausschüttung mit. Fast alle ADHS-Medikamente erhöhen Histamin. Bei ADHS scheint Histamin häufig erhöht zu sein.

Das Histaminsystem besteht im wesentlichen aus den histaminergen Nervenzellen im Tuberomammillären Nukleus (TMN), die in fast alle Gehirnregionen senden und dort an 4 Arten von Histaminrezeptoren binden. Aktivierte H1R und H2R wirken Histamin erhöhend, während aktivierte präsynaptische H3R (Autorezeptoren) Histamin, Acetylcholin und Dopamin hemmen.¹
Histamin ist stark mit dem Immunsystem verbunden. ADHS, wie auch ASS, werden unter anderem mit Neuroinflammation in Verbindung gebracht.²

Histamin ist in höheren Dosen giftig. Verdorbener Fisch löst binnen 20 Minuten eine Histaminvergiftung aus.
Histamin ist ein starker Entzündungsmediator mit pleiotropen Wirkungen und an der Regulierung der angeborenen und adaptiven Immunität beteiligt.³ ADHS, wie auch ASS, werden unter anderem mit Neuroinflammation in Verbindung gebracht.²

H3-Antagonisten, die im Ergebnis Histamin erhöhen, wirken vorteilhaft auf verschiedene ADHS-Symptome sowie auf soziale Symptome bei ASS. ADHS und ASS treten sehr häufig komorbid auf. Zudem könnte Histamin bei den bei ADHS häufigen Störungen des Tag-Nacht-Rhythmus eine Rolle spielen.

Ein intaktes Histaminsystem ist für die antidepressive Wirkung von SSRI erforderlich.⁴

• 1. Entstehung von Histamin
  • 1.1. Entstehungsweg von Histamin
    • 1.2. Entstehungsort von Histamin im Gehirn
  • 1.3. Histamin im Körper (peripher)
  • 1.4. Histamin und Blut-Hirn-Schranke
• 2. Speicherung von Histamin
• 3. Freisetzung von Histamin
• 4. Abbau / Wiederaufnahme von Histamin
  • 4.1. Abbau
    • 4.1.1. Abbau im Gehirn (ZNS) primär durch HNMT
    • 4.1.2. Abbau im Körper primär durch Diaminoxidase (DAO, Histaminase)
  • 4.2. Wiederaufnahme
    • 4.2.1. Plasmamembran-Monoamintransporter (PMAT)
    • 4.2.2. Kationentransporter 3, Organic cation transporter 3 (OCT3, SLC22A3)
    • 4.4.3. Kationentransporter 2, Organic cation transporter 2 (OCT2, SLC22A2)
• 5. Histamin-Rezeptoren
  • 5.1. H1-Histamin-Rezeptor
  • 5.2. H2-Histamin-Rezeptor
  • 5.3. H3-Histamin-Rezeptor
  • 5.4. H4-Histamin-Rezeptor
  • 5.5. Histamin-Rezeptor-Heteromere
• 6. Wirkung von Histamin
• 7. Wodurch Histamin beeinflusst wird
• 8. Störungen des Histamin-Systems
  • 8.1. Histamin-Mangel
  • 8.2. Histamin-Überschuss / Histamin-Intoleranz
    • 8.2.1. Entstehung von Histamin-Intoleranz
    • 8.2.2. Häufigkeit von Histamin-Intoleranz
    • 8.2.3. Mögliche Symptome einer Histamin-Intoleranz
    • 8.2.4. Lebensmittel, die Histamin erhöhen
      • 8.2.4.1. Wirkungsweisen der Histaminerhöhung
        • 8.2.4.1.1. Histamin enthaltend
        • 8.2.4.1.2. Histamin-Liberatoren
        • 8.2.4.1.3. DAO-Hemmung
        • 8.2.4.1.4. DAO-Abbau-Konkurrenten
        • 8.2.4.1.5. Erhöhung der Darmdurchlässigkeit für Histamin
      • 8.2.4.2. Liste von Auslösern bei Histaminintoleranz und MCAD
    • 8.2.5. Behandlung einer Histamin-Intoleranz
• 9. Histamin und ADHS
  • 9.1. Histamin bei ADHS häufig erhöht
    • 9.1.1. Histamin-Abbau durch DAO bei ADHS häufig verringert
    • 9.1.2. Histamin-Abbau durch HNMT bei ADHS häufig verringert
  • 9.2. Histamin und Dopamin
  • 9.3. Habenula, ADHS und Histamin
  • 9.4. Histamin bei der Spontaneously hypertensive rat (SHR)
  • 9.5. Fast alle ADHS-Medikamente erhöhen Histamin
  • 9.6. H2R-Mangel kann ADHS-Symptome verursachen
  • 10. Histamin und Stress

1. Entstehung von Histamin¶

1.1. Entstehungsweg von Histamin¶

Umwandlung der Aminosäure L-Histidin zu Histamin durch

• Pyridoxalphosphat-abhängige oxidative Decarboxylierung unter Verwendung des Enzyms Histidindecarboxylase ( L-Histidin-Decarboxylase, EC 4.1.1.22) oder
• unspezifische Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase

α-fluoromethyl-Histidin unterdrückt die Histaminsynthese.⁵

Histamin wird von Mastzellen, Basophilen, Thrombozyten und einigen Neuronen gebildet, in Vesikel eingelagert und bei Stimulation freigesetzt.

1.2. Entstehungsort von Histamin im Gehirn¶

Nur wenige Nervenzellen im Gehirn produzieren Histamin.⁶ Synthese von Histamin und Speicherung in Vesikeln von:⁷

• Tuberomammillärer Nukleus (TMN) im hinteren Drittel des Hypothalamus
  • Neuronales Histamin-Kompartment²
    • beinhaltet 60 bis 80 % des Gehirn-Histamins
  • Hauptort der Histaminneuronen
    • Mensch: 60.000 bis 125.000 histaminerge Neuronen im TMN²¹
    • Ratten: 2.300¹⁸ bis 4.600 histaminerge Neuronen (im gesamten Gehirn)
  • Senden über Axone in nahezu alle Gehirnregionen², u.a. in
    • Großhirnrinde⁷, hauptsächlich Frontal-, Parietal- und Okzipitallappen²
    • Cerebellum⁷²
    • Hypophysenhinterwand⁷
    • Rückenmark⁷²
    • Hippocampus²
    • Amygdala²
    • VTA²
    • Nucleus accumbens²
    • Substantia nigra²
    • mittlere Thalamusregion²
    • Striatum²
    • Medulla oblongata²
  • TMH-Zellen produzieren neben Histamin auch GABA
  • regulieren maßgeblich Arousal und Wachheit
  • Es scheint 5 Gruppen von TMN-Zellen zu geben, die sich unter anderem in der Expression des H3-Rezeptors und in der Co-Aussendung von GABA unterscheiden
  • Eine Deaktivierung der TMN durch den GABA-Agonisten Muscimol führt zu einem langen REM-freien Schlaf; eine optogenetische Aktivierung einer Subpopulation von TMN-Neuronen induziert Wachheit⁹
  • Die Aktivität von TMN-Neuronen variiert je nach Wachzustand: Sie ist im ruhigen Wachzustand gering, im aktiven Wachzustand mäßig und im aufmerksamen Wachzustand am höchsten.¹⁰
  • Histamin erhält die Wachsamkeit durch direkte Projektionen der TMN-Zellen auf den Thalamus und den Cortex und indirekt durch Aktivierung cholinerger (via H1- und H2-Rezeptoren)¹¹, GABAerger¹²¹³ und noradrenerger Zellen (im Locus coeruleus).¹⁴
• Mastozyten (Mastzellen)
  • dauerhaft im Gehirn ansässige Mastzellen sowie die BBB durchquerende, das Gehirn durchreisende Mastzellen¹⁵
  • enthalten beträchtliche Mengen an Histamin aus dem Gehirn (ca. 20 bis 40 %)²
  • finden sich nur in
    • Thalamus
    • Hypothalamus
    • Dura mater
    • Leptomeninx
    • Plexus choroideus
    • im embryonalen Histaminsystem nur in¹⁶
      • Pia
      • Hirnparenchym
• Mikroglia
• mikrovaskuläre Endothelzellen

Histaminspiegel im Gehirn:²

• höchste Spiegel:
  • hinterer Hypothalamus: über 3,0 pmol/mg Ausgangsgewebe = in den histaminergen Neuronen
  • vorderer Hypothalamus: über 1,5 pmol/mg
• mittlere Spiegel im gesamten Gehirn
• niedrigste Spiegel in Cerebellum und Medulla oblongata: ca. 0,12 pmol/mg

1.3. Histamin im Körper (peripher)¶

Synthese von Histamin und Speicherung in Vesikeln peripher in⁷

• Mastzellen
• Basophilen (Basophile Granulozyten, eine kleine Untergruppe der weißen Blutkörperchen (Leukozyten))
• Epidermis-Zellen
• Magenschleimhaut
  • enterochromaffinähnliche Zellen, steuern die Freisetzung von Magensäure

Peripheres Histamin ist hauptsächlich beteiligt an³

• lokalen Immunreaktionen
• Verdauungssystem

1.4. Histamin und Blut-Hirn-Schranke¶

Während Histamin bei Erwachsenen eine gesunde Blut-Hirn-Schranke nicht durchqueren kann, ist Histamin in der Entwicklung in der Lage, die Blut-Hirnschranke zu überwinden.¹⁷

2. Speicherung von Histamin¶

Speicherung an Heparin gebunden in Vesikeln, vornehmlich in

• Mastzellen
• basophilen Granulozyten
• Schleimhäuten
• Bronchien
• Magen-Darm-Trakt

3. Freisetzung von Histamin¶

Freisetzung aus Vesikeln peripher durch

• IgE-vermittelte allergische Reaktionen vom „Soforttyp“ (Typ I)
• Komplementfaktoren (z. B. bei einem Endotoxin-bedingten Schock)

Freisetzung im ZNS ist davon zu unterscheiden.

4. Abbau / Wiederaufnahme von Histamin¶

Der Histaminabbau erfolgt

• extrazellulär (insb. Nahrungs-Histamin)
  • mittels Diaminoxidasen (DOA, extrazellulär; früherer Name: Histaminase) und Aldehydoxidasen (intrazellulär) zu Imidazolylessigsäure.
  • Nach Ribosylierung Ausscheidung durch Niere.
• intrazellulär (z.B. in der Leber)
  • durch Histaminmethylierung (Ringmethylierung durch Histamin-N-Methyltransferase)
  • Nur geringer Anteil am Histaminabbau
  • Bei HNMT-Mangel kann der Abbau durch DAO ansteigen.

4.1. Abbau¶

4.1.1. Abbau im Gehirn (ZNS) primär durch HNMT¶

Histamin wird im Gehirn mittels des Enzyms Histamin-N-Methyltransferase (intrazellulär) zu inaktivem Nτ-Methylhistamin inaktiviert.
HNMT (EC 2.1.1.8) katalysiert die Übertragung einer Methylgruppe von S-Adenosyl-l-methionin (SAM) auf Histamin, wodurch Nτ-Methylhistamin und S-Adenosyl-l-homocystein entstehen.¹⁸ Nτ-Methylhistamin wird oxidativ über Monoaminoxidasen, Diaminoxidasen (extrazellulär) und Aldehydoxidasen (intrazellulär) zur Nτ-Methylimidazolylessigsäure abgebaut.¹⁹

HNMT findet sich im humanen Gehirn in Neuronen und Gliazellen in:¹⁸

• Cerebellum (hohe Menge)
• frontale Kortizes (mittlere Menge)
• parietale Kortizes
  • Hippocampus (mittlere Menge)
  • Nucleus caudatus (mittlere Menge)
• temporale Kortizes
• okzipitale Kortizes

HNMT zeigt beim Menschen Bindungsaffinität zu:¹⁸

• S-Adenosyl-l-methionin (SAM) (Km: 2.0–6.2 µM)
• Histamin (Km: 13–20 µM)

Menschen ohne funktionierendes HNMT zeigen nicht-syndromale autosomal-rezessive geistige Behinderung.²⁰²¹

HNMT-Knockout-Mäuse zeigten:²²

• drastisch erhöhte Histaminspiegel im Gehirn, intrazellulär und extrazellulär
• andere Monoamine im Gehirn unverändert
• hohe Aggressivität aufgrund übermäßiger H2R-Aktivierung
• verminderte Bewegungsaktivität in Heimkäfigen
  • vermutlich aufgrund gestörtem Schlaf-Wach-Zyklus durch übermäßige H1R-Aktivierung
• keine angstähnlichen Verhaltensweisen
• keine depressionsähnlichen Verhaltensweisen
• keine Gedächtnisstörungen
• keine motorische Beeinträchtigungen

Inhibitoren von HNMT:¹⁸

• Metoprin
  • Blut-Hirn-Schranken-gängig
  • Antinozizeption
  • Unterdrückung der Energieaufnahme
  • hyperglykämische Wirkung
  • Verbesserung der kognitiven Funktionen
  • antiepileptische Wirkung
  • Abschwächung von Methamphetamin-induzierten Verhaltensauffälligkeiten
  • Hemmung der Dihydrofolatreduktase
  • Verringerung des zellulären Folatstoffwechsels, was das Zellwachstum hemmt
• SKF91488
  • kann Blut-Hirn-Schranke nur schlecht überwinden
• Amodiaquine
• Chloroquine
• Dimaprit
• Etoprine
• Quinacrine
• Tacrine

4.1.2. Abbau im Körper primär durch Diaminoxidase (DAO, Histaminase)¶

Diaminoxidase (DAO, auch als Histaminase bezeichnet) ist ein homodimeres Protein und wird durch das AOC1-Gen codiert. DAO findet sich vor allem in den Mikrovilli der Enterozyten.
DAO desaminiert verschiedene Amine oxidativ, unter anderem:¹⁸

• Histamin (Km: 19 µM im Darm)²³
• Cadaverin (1,5-Diaminopentan)
• Putrescin (Km: 83 µM)
• N Tau-Methylhistamin (N-Methylhistamin, 1-Methylhistamine) (Km: 97 µM)
• Spermidin
• Benzylamin (gering)
• Methylamin (gering).
  (Km: Michaelis-Konstante; Substratkonzentration, bei der die Reaktionsgeschwindigkeit halbmaximal wird)

DAO wird überwiegend im Verdauungstrakt exprimiert und dient dort der Entgiftung von Histamin aus der Nahrung, um die Histaminaufnahme der Enterozyten zu verringern. Ist DAO beeinträchtigt, bewirkt dies eine höhere Histaminaufnahme und damit einen erhöhten Histamin-Blutspiegel.¹⁸
Daneben wird DAO in geringerem Maße in Nieren, Plazenta²⁴ und Lunge exprimiert. Im Gehirn spielt DAO nur eine geringe bis keine Rolle.²⁵
Der optimale pH-Wert zum Abbau von Histamin durch DAO beträgt 6,4 bis 6,6.²³
DAO-Fehlfunktionen scheinen bei verschiedenen Krankheiten eine Rolle zu spielen.

Im Darm:

• Histaminintoleranz²⁶
• ischämisches Darmsyndrom²³
• Mesenterialinfarkt²³
• Colitis ulcerosa²³

In der Plazenta:²⁴

• Schwangerschaftsdiabetes
• drohende und verpasste Fehlgeburten
• trophoblastische Störungen.

4.2. Wiederaufnahme¶

Astrozyten und Endothelzellen spielen eine wichtige Rolle bei der Histaminausscheidung.²⁷²⁸
Der Plasmamembran-Monoamintransporter (PMAT) und der organischen Kationentransporter 3 (OCT3) transportieren Histamin beim Menschen hauptsächlich in Astrozyten, wo es durch HNMT metabolisiert wird.²⁹
PMAT und OCT 1 bis 3 sind polyspezifische Transporter. Sie transportieren verschiedene Monoamine, darunter Serotonin, Dopamin, Noradrenalin und Histamin.
Anders als bei den Katecholaminen (z.B. DAT, NET) und Serotonin (SERT) wurde für Histamin bislang kein hochaffiner “Uptake 1”-Transporter identifiziert. Während Uptake-1-Transporter idR starke Affinität mit Km-Werten unter 5 μM zeigen, ist die Affinität von Uptake-2-Transportern erheblich schwächer mit Km-Werten Km (hier: für Histamin) von mindestens 100 μM.²⁹ PMAT und OCT 1 bis 3 sind also niedrigaffine “Uptake 2”-Transporter.³⁰ Gleichwohl tragen “Uptake 2”-Transporter wie der OCR3 nicht nur bei hohen Konzentrationen, sondern bei jeder Konzentration zur Wiederaufnahme bei.

4.2.1. Plasmamembran-Monoamintransporter (PMAT)¶

Die Hauptdarstellung des PMAT findet sich unter Dopaminwiederaufnahme durch Plasmamembran Monoamintransporter (PMAT) im Beitrag Dopaminwiederaufnahme, Dopaminabbau

Der 2004 entdeckte³¹ PMAT (codiert durch das SLC29A4 Gen) ist im menschlichen Gehirn weitverbreitet und scheint neben der Histamin-Wiederaufnahme auch an der Dopamin- und Serotonin-Clearance beteiligt zu sein.¹⁸
PMAT ist deutlich stärker an der Histamin-Wiederaufnahme beteiligt als OCT3²⁸ in humane Astrozyten.²⁹
Ob PMAT Histamin nicht nur in Astrozyten auch präsynaptisch in Histamin-Neuronen wiederaufnimmt, ist offen.
Km für Histamin ist mindestens 100 μM.²⁹
PMAT-Gen-Polymorphismen mit einer verringerten Transportaktivität für die Monoamine Serotonin und Dopamin sowie das Neurotoxin 1-Methyl-4-Phenylpyridinium (MPP(+)) korrelieren mit Autismus-Spektrum-Störungen (ASS).³²
PMAT-KO-Mäuse (die deshalb einen PMAT-Mangel aufweisen) zeigen außerhalb von Stresssituationen weder eine starke Veränderung des Gehirn-Histamin-Spiegels noch Verhaltensauffälligkeiten.³³¹⁸

4.2.2. Kationentransporter 3, Organic cation transporter 3 (OCT3, SLC22A3)¶

Die Hauptdarstellung der OCT findet sich unter Dopaminwiederaufnahme durch Organische Kationentransporter (OCT) im Beitrag Dopaminwiederaufnahme, Dopaminabbau

Km von OCT3 für Histamin ist mindestens 100 μM.²⁹
Ob OCT3 Histamin nicht nur in Astrozyten auch präsynaptisch in Histaminneuronen wiederaufnimmt, ist offen.²⁹

4.4.3. Kationentransporter 2, Organic cation transporter 2 (OCT2, SLC22A2)¶

Neben dem OCT3 nimmt auch der Organic cation transporter 2 (OCT2, SLC22A2) Histamin wieder auf, wurde aber in menschlichen Astrozyten nicht gefunden,²⁸ jedoch im humanen Gehirn, ebenso wie der OCT1 (SLC22A1), OCTN1 (SLC22AN1) und OCTN2 (SLC22AN2).³⁴
Der humane OCT2 transportiert:²⁹

• Kationen
  • Tetraethylammonium
  • 1-Methyl-4-Phenylpyridinium (MPP)
• Medikamente
  • Cimetidin (H2R-Antagonist)
• Neurotransmitter
  • Histamin
  • Acetylcholin
  • Dopamin
  • Noradrenalin
  • Serotonin
    Der OCT2 findet sich im Gehirn an präsynaptischen Nervenendigungen in²⁹
• Kortex
• Hippocampus
• Thalamus
• Hypothalamus
• dorsalen Raphe-Kern
• Locus coeruleus

Km für Histamin:²⁹

• 111 μM (Maus)
• 0,89 mM (Ratte)
• 0,94 mM bis 1,3 mM (Mensch).

5. Histamin-Rezeptoren¶

5.1. H1-Histamin-Rezeptor¶

• in etwa so häufig wie H2R⁷
  • dennoch funktional bedeutsam als H2R
• postsynaptisch²⁹
  • auf nicht-neuronalen Zielzellen (wie auch H2R, anders als H3R)²
• niedrige Histamin-Affinität³
• wird in verschiedenen Zellen exprimiert, einschließlich Mastzellen³
• beteiligt an Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktionen³
• gekoppelt an⁷
  • Gq/11-Protein¹
  • Phospholipase C
    • fördert die Inositoltrisphosphat (IP3)-abhängige Ca2+-Freisetzung aus intrazellulären Ca2+-Speichern
    • ist direkt an der Diacylglycerinbildung beteiligt
      • aktiviert Proteinkinase C, die intrazelluläre Proteine phosphoryliert
  • aktiviert⁷
    • AMP-Kinase
    • Nuklearfaktor Kappa B
    • Stickstoffmonoxid-Synthasen
    • Phospholipase A2 (PLA2)
      • induziert die Bildung von Arachidonsäure
• Regelungsbereich
  • systemische Vasodilatation (Gefäßerweiterung)
  • Hautrötung
  • Tag-Nacht-Rhythmus
    • Mäuse ohne H1-Rezeptor haben einen gestörten Tag-Nacht-Rhythmus und werden durch H3-Antagonisten nicht geweckt.⁶
    • Schlaf³⁵
  • Erbrechen
  • Bronchokonstriktion
  • Neurotransmission
  • möglicherweise antidepressiv
  • möglicherweise antikonvulsiv
  • möglicherweise appetitzügelnd
• Agonisten
  • Histamin
  • Histaprodifen (selektiver Agonist)
• Antagonisten
  • alle H1-Antihistaminergika wirken als inverse Agonisten. Der Begriff Antagonist ist daher irreführend.³⁶
  • Loratadin
  • Cetirizin²
  • Fexofenadin
  • Doxylamin
  • Diphenhydramin²
  • Chlorpheniramin (Antagonist / inverser Agonist)³⁷²
  • Mepyramin²
  • Clemastin²
  • Pyrilamin²
  • Triploidin²

5.2. H2-Histamin-Rezeptor¶

• in etwa so häufig wie H1R⁷
  • dennoch funktional weniger bedeutsam als H1R
• postsynaptisch²⁹
  • auf nicht-neuronalen Zielzellen (wie auch H1R, anders als H3R)²
• niedrige Histamin-Affinität³
• gekoppelt an⁷
  Gαs¹
• stimuliert Adenylylcyclase⁷
  • was das intrazelluläre zyklische Adenosinmonophosphat (cAMP) erhöht
    • was Proteinkinase A (PKA) und den Transkriptionsfaktor cAMP response element-binding protein (CREB) aktiviert
• blockiert die Ca2+-aktivierte Kaliumleitfähigkeit⁷
• hemmt PLA2⁷
• hemmt die Freisetzung von Arachidonsäure⁷
• Regelungsbereich
  • Aggression³⁸
  • Verbesserung des motorischen Gleichgewichts und der motorischen Koordination über H2-Rezeptoren im Cerebellum³⁹
  • motorische Aktivität/Explorationsverhalten wird via H2-Rezeptoren erhöht, nicht via H1-Rezeptoren⁵
  • Ängstlichkeit wird vornehmlich über H2R und nur begleitend über H1R erhöht⁵
  • ist hauptsächlich an der Zytokinproduktion der Th1-Lymphozyten beteiligt³
  • Magensäuresekretion
  • Reflextachykardie
• Agonisten
  • Histamin
  • Betazol
  • Amthamine²
  • Dimaprit²
  • Impromidine²
• Antagonisten
  • Cimetidin
  • Famotidin
  • Ranitidin
  • Roxatidin
  • Nizatidine²

5.3. H3-Histamin-Rezeptor¶

• hohe Histamin-Affinität³
• fast ausschließlich im Gehirn, nur wenige im Herz¹
  • häufig in⁴⁰
    • insbesondere in dopaminreichen Bereichen wie
      • dorsales Striatum
        • überwiegende Mehrheit der H3R findet sich postsynaptisch im dorsalen Striatum auf den mittelgroßen stacheligen Ausgangsneuronen⁴¹⁴⁰
        • 95 % (+/- 12 %) aller D1-positiven und 89 % (+/- 12 %) aller D2-positiven Zellen im Striatum enthalten auch H3R⁴²
      • ventrales Striatum
      • Substantia nigra⁴³
      • olfaktorische Tuberkel
      • nicht aber
        • in den Calleja-Inseln
        • in VTA
    • PFC
    • Hippocampus
    • Amygdala
    • TMN
• short (präsynaptisch)
  • findet sich auf histaminergen Neuronen (präsynaptischer Autorezeptor, seltener)⁷²⁹
    • auf⁷
      • Soma
      • Dendriten
      • Axonen
  • nicht auf allen histaminergen Neuronen¹
    • präsynaptisch = negative Rückkopplung zur Hemmung der Synthese und der Freisetzung des vom jeweilgen Neuron produzierten Neurotransmitters
    • scheinbar zwar in TMN, im Meynert-Kern (Nucleus basalis Magnocellularis) und Kortex , nicht jedoch im dorsalen und ventralen Striatum oder Nucleus accumbens⁴⁴⁴⁵
  • auch auf Terminalen nichthistaminerger Neuronen präsynaptisch¹ (präsynaptischer Heterorezeptor)²
  • H1R und H2R finden sich dagegen auf nicht-neuronalen Zielzellen² Daher ist nur der H3R für die Wirkung von Histamin als Neurotransmitter relevant
  • andere Quellen berichten H3R nur als Autorezeptor²⁹
• long (postsynaptisch)
  • die meisten H3Rs sind postsynaptisch auf Zellen außerhalb des neuronalen histaminergen Systems angesiedelt²’
  • findet sich auf
    • anderen Neuronen, u.a. Glutamat, Acetylcholin, GABA (Heterorezeptor), große Mehrheit⁷²
    • auf Axonen anderer Nervenzellen² der Basalganglien⁷
    • findet sich insbesondere im dorsalen und ventralen Striatum
• H3R sowie HNMT, H1R und H2R scheinen bei ASS häufig verändert exprimiert zu werden.⁴⁶
• Signalpfade:⁷
  • primär gekoppelt an Gi/o¹
    • hemmt Adenylylcyclase und aktiviert Ca2+-Kanäle
    • steuert damit Histaminsynthese und Neurotransmitterfreisetzung
    • sehr hohe konstitutive Aktivität:³⁶
      • Gi/o-Protein ist kontinuierlich aktiviert, auch wenn kein Histamin an den Rezeptor bindet
      • noch höher als bei den anderen Histaminrezeptoren
      • das bedeutet, dass es neben Agonisten und Antagonisten auch inverse Agonisten gibt¹
  • sekundär auch an Gq/11-Signalübertragung beteiligt¹
    • aktiviert PLA2
    • aktiviert Akt/Glykogensynthasekinase-3- (GSK3)
    • aktiviert MAP-Kinase-Signalwege
  • Hemmung der Na+/H+-Pumpe
  • Verstärkung von G-Protein-gesteuerten einwärts gerichteten K+-Kanälen
  • Aktivierung von Phospholipase C
  • steuert Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Weg
  • steuert Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-Weg
• Regelungsbereich
  • Neurotransmission
    • H3-Antagonisten erhöhen die Freisetzung von Histamin (Autoregulation) ⁵
    • H3R-Agonisten
      • hemmen Acetylcholin²
      • hemmen Noradrenalin²
      • hemmen Serotonin²
      • hemmen Dopamin²
    • Glutamat
  • Regulierung der circadianen Rhythmik
  • beteiligt an Funktion der Blut-Hirn-Schranke³
• Agonisten
  • Histamin
  • α-Methylhistamin²
  • Immepip²
  • Imetit²
• Antagonisten / inverse Agonisten
  • verstärken die Aktivität der histaminergen Neuronen im Gehirn und fördern dadurch Erregung und Kognition⁴⁷
  • erhöhen wohl Dopamin im frontalen Kortex, während Agonisten Dopamin verringern, zumindest im Kombination mit dopaminergen Drogen¹
  • Ciproxifan
  • Thioperamid
    • Parkinson⁴⁸
    • erhöht motorische Aktivität / Explorationsverhalten⁵
    • erhöht Ängstlichkeit⁵
  • Pitolisant (Antagonist/inverser Agonist); Wakix® (Pitolisanthydrochlorid)⁴⁸, selektiver H3R-Antagonist / inverser Agonist⁴⁹
    • Narkolepsie, Schlafstörungen
      • Bei Narkolepsie fand sich ein deutlich verringerter Histaminspiegel im Gehirn⁵⁰
    • keine Auswirkungen auf:⁴⁹
      • striatales Dopamin
        • anders als AMP, Modafinil, Solriamfetol
      • Lokomotion
        • dämpfte sogar durch Modafinil oder Solriamfetol ausgelöste Hyperlokomotion
      • Nahrungsaufnahme
  • H3RA 2-18⁴⁸
    • Epilepsie
  • Clobenpropit (Antagonist, inverser Agonist)
    • hemmte in vitro offenbar unmittelbar die Dopaminwiederaufnahme, sowie etwas schwächer die Noradrenalinwiederaufnahme in striatalen und zerebro-kortikalen Synaptosomen⁵¹
  • Iodophenpropit
    • hemmte in vitro offenbar unmittelbar die Dopaminwiederaufnahme, sowie etwas schwächer die Noradrenalinwiederaufnahme⁵¹
  • ABT-288 (selektiver H3R-Antagonist)⁵²
  • ABT-239 [4-(2-{2-[(2R)-2-Methylpyrrolidinyl]ethyl}-benzofuran-5-yl)benzonitrile] (selektiver H3R-Antagonist)⁵³⁵⁴
    • zeigte volle Wirksamkeit im fünfmaligen inhibitorischen Vermeidungserwerbsmodell bei Rattenwelpen bei 0,1 mg/kg
    • volle Wirksamkeit im sozialen Erkennungsgedächtnismodell bei erwachsenen Ratten bei 0,01 mg/kg.
    • stimulierte die Lokomotorik nicht
    • geringe Nebenwirkungen
    • hoher Affinität für Ratten-H3R (pK(i) = 8,9) und humane H3R (pK(i) = 9,5)
  • A-349821 (((4’-(3-((R,R)2,5-Dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-propoxy)-biphenyl-4-yl)-morpholin-4-yl-methanon))⁵⁵
  • A-304121 [4-(3-((2R)-2-aminopropanoyl-1-piperazinyl)propoxy)phenyl)cyclopropylmethanone]⁵⁶
    • verbesserte kognitive Leistung in einem Fünf-Versuche-Vermeidungstest für Rattenjunge (10 mg/kg); ähnlich stark wie bei Thioperamid (10 mg/kg), Ciproxifan (3 mg/kg) und GT-2331 (1 mg/kg)⁵⁷
    • soziales Gedächtnis bei der erwachsenen Ratte durch 3 und 10 mg/kg signifikant verbessert⁵⁷
  • A-317920 [N-((1R)-2-(4-(3-(4-(cyclopropylcarbonyl)phenoxy)propyl)-1-piperazinyl)-1-methyl-2-oxo-ethyl-)-2-furamide]⁵⁶
    • verbesserte kognitive Leistung in einem Fünf-Versuche-Vermeidungstest für Rattenjunge (3 mg/kg); ähnlich stark wie bei Thioperamid (10 mg/kg), Ciproxifan (3 mg/kg) und GT-2331 (1 mg/kg)⁵⁷
    • soziales Gedächtnis bei der erwachsenen Ratte bei 1 und 3 mg/kg signifikant verbessert⁵⁷
  • GT-2331 [(1R,2R)-4-(2-(5,5-Dimethylhex-1-ynyl)cyclopropyl)imidazol] (1 mg/kg)⁵⁷
  • Enerisant (kompetitiver Antagonist, inverser Agonist)⁴⁷
    • [1-(4-{3-[(2R)-2-Methylpyrrolidin-1-yl]propoxy}phenyl)-1H-pyrazol-4-yl](morpholin-4-yl)Methanon Monohydrochlorid (Enerisant Hydrochlorid)
    • bindet dosisabhängig und selektiv an den Histamin-H3-Rezeptor im frontalen Kortex
    • erhöhte extrazellulären Histaminspiegel im hinteren Hypothalamus
    • erhöhte Dopamin- und Acetylcholinspiegel im medialen präfrontalen Kortex
    • verbesserte Kognition
    • behob die durch Scopolamin induzierte kognitive Beeinträchtigung in einem sozialen Anerkennungstest und einem Test zur Erkennung neuer Objekte bei 0,03 bis 0,3 mg/kg, p.o.
    • wachmachende Effekte bei 3 bis 10 mg/kg, p.o.
  • ST-713
    • H3-Antagonist (Ki = 1,21 nM)
    • D2-Antagonist (Ki = 41 nM)
    • D3-Antagonist (Ki = 50 nM)
    • geringe Affinität zu anderen Rezeptoren
      • H1 (Ki = 205 nM)
      • H4 (Ki = 210 nM)
      • D1 (Ki = 232 nM)
      • D5 (Ki = 105 nM)
    • verringerte autistisches Verhalten in männlichen BTBR T+tf/J-Mäusen.⁵⁸⁵⁹
      • ST-713 (3-(2-Chlor-10H-phenothiazin-10-yl)-N-methyl-N-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)benzyl)propan-1-amin) verbesserte bei 2,5, 5 und 10 mg/kg, i.p. dosisabhängig
        • soziale Defizite
        • repetitive/zwanghafte Verhaltensweisen
        • gestörte Angstzustände
        • nicht aber die Hyperaktivität der getesteten Mäuse
        • 5 mg dämpften die erhöhten Proteinwerte im Hippocampus und Cerebellum von
          • NF-κB p65
          • COX-2
          • iNOS
        • Eine gleichzeitige Gabe eines HR-Agonisten oder eines Anticholinergikums hob die Verbesserung der sozialen Parameter auf
  • ST-2223⁶⁰⁶¹
    • H3R/D2R/D3R-Rezeptor-Antagonist
    • 2,5, 5 und 10 mg/kg, i.p. milderten signifikant und dosisabhängig soziale Defizite und gestörte Angstzustände von BTBR-Mäusen
    • Anstieg von Histamin in
      • Cerebellum
      • Striatum
    • Anstieg von Dopamin in
      • PFC
      • Striatum
    • Anstieg von Acetylcholin in
      • PFC
      • Striatum
      • Hippocampus

5.4. H4-Histamin-Rezeptor¶

• hohe Histamin-Affinität³
• findet sich vorwiegend in¹
  • Blut
  • Milz
  • Lunge
  • Leber
  • Darm⁶²
  • ZNS⁶³
• auf nicht-neuronalen Zellen⁷
  • Immunzellen
    • Mastzellen
    • Eosinophile
    • dendritische Zellen
  • Mikroglia (Gehirn)
  • Makrophagen²
  • T-Lymphozyten²
  • Bislang auf Neuronen nicht nachgewiesen (vermutlich Problem der Nachweismethoden)
• Homologie zu H3R von ca. 40 %⁷
• Signalpfade:⁷
  • Gi/Go-gekoppelter GPCRs
    • reduziert die cAMP-Akkumulation
    • reduziert Adenylatzyklaseaktivität¹
  • erhöht Ca2+-Mobilisierung
  • aktiviert Kinasen (ERK, PI3K und MAPK)
  • aktiviert das Transkriptionsfaktor aktivierende Protein-1
• Regelungsbereich
  • Mastzell-Chemotaxis
  • Entzündungen⁶⁴
    • H4R-Stimulation erhöht die Histamin- und Zytokinproduktion³
  • Schmerzen⁶⁵⁶⁶⁶⁷
• Agonisten
  • Histamin
  • 4-Methylhistamin
  • Immepip⁶⁸
  • Clobenopropit (Partialagonist)²
  • Clozapin³⁶
• Antagonisten
  • Thioperamid²
  • JNJ-7777120
    • hemmt proinflammatorische Mikroglia und Parkinson-Entwicklung in Rattenmodell⁶⁹²
  • 2-aminopyrimidine²
  • VUF-6002²
  • JNJ-10191584²
  • Toreforant (JNJ-38518168)²
  • CZC-13788²
  • PF-2988403²
  • A-940894²
  • A-987306²
  • JNJ-39220675⁷⁰

5.5. Histamin-Rezeptor-Heteromere¶

Rezeptor-Heteromere sind Rezeptorenverbünde aus mehreren Rezeptoren unterschiedlicher Neurotransmitter.
Histaminrezeptoren bilden Heteromere unter anderem als:⁷¹
H3R/Dopamin-D2R
H3R/Dopamin-D1R
H3R/Adenosin-A2A

Während D1R normalerweise mittels Gs-Protein an Adenylatzyklase gekoppelt sind, wechselt dies zu einer Gi/o-Kopplung, wenn das D1-Dimer mit dem H3-Rezeptor dimerisiert.⁷²
Während H3R und D1R also alleine gegeneinander wirken, weil D1R an ein Gs- und H3R an ein Gi/o-Protein gekoppelt ist, wirken sie als Heteromer synchron wie H3R. Während Dopamin normalerweise über D1R die Aktivität des direkten Pfades verstärkt, hemmt es diejenigen Zellen des direkten Pfades, die mit dem D1-H3-Heterodimer ausgestattet sind. Dies erhöht das Ungleichgewicht zwischen dem direkten Pfad (der Bewegung fördert) und dem indirekten Pfad (der Bewegung hemmt). Obwohl nachgewiesen wurde, dass diese Heterodimere tatsächlich in vivo existieren (Moreno et al., 2011), ist derzeit nicht bekannt, wie verbreitet sie sind und inwieweit sie zur Gesamtwirkung von Dopamin im dorsalen Striatum beitragen.

6. Wirkung von Histamin¶

Histamin ist ein potenter Mediator vieler biologischer Reaktionen, insbesondere von Entzündungsprozessen
Histamin ist an der Immunantwort auf fremde Pathogene beteiligt und wird von Basophilen und Mastzellen im Bindegewebe um das Pathogen produziert.²

• IgE-abhängige Freisetzung (allergische Reaktion)
  • nach Bindung des Allergens auf der Zelloberfläche wird durch Kreuzvernetzung von IgE-Antikörpern Histamin aus der sekretorischen Granula von Mastzellen freigesetzt
• IgE-unabhängige Freisetzung (Allergieunabhängig)⁷³
  • wird durch die zyklischen Nukleotide cAMP und cGMP als „second messenger“ reguliert
  • Histamin oder b-adrenerge Stimuli erhöhen die cAMP-Konzentration
    • cAMP hemmt die Degranulation von Mastzellen
  • Histamin-Freisetzung wird erhöht durch
    • a-adrenerge und cholinerge Einflüsse
      • senkt cAMP
      • fördert Histamin-Ausschüttung
    • bestimmte Entzündungs-Zytokine
    • Bindung der Komplementfaktoren C5a, C3a an Rezeptoren auf Mastzellen
  • „nichtallergische“ Histaminliberatoren können sein
    • Medikamente
    • Nahrungsmittel
    • chemische Reize
    • physikalische Reize
    • Hypoxie
    • Neuropeptide
    • Enzyme
      • Phospholipase

Histamin bewirkt unter anderem:²

• eine erhöhte Durchlässigkeit der Kapillaren. Das ermöglicht es weißen Blutkörperchen und einigen Proteine (z. B. Glykoproteine wie Immunglobuline) in infizierte Gewebe einzudringen, um dort die Krankheitserreger zu bekämpfen.
• Juckreiz als Folge direkter Stimulation sensorischer (Schmerz-)Nervenenden
• Aktivierung und Migration von Endothelzellen, was für die Angiogenese unerlässlich ist.

Auch die menschliche Darmmikrobiota kann Histamin produzieren.²

Wirkung von Histamin

• im Gehirn⁷
  • Arousal (Erregung)
  • Erwachen
    • Aktivierung von TMN-Neuronen fördert Wachheit
    • während des Nicht-REM-Schlafs (Nonrapid Eye Movement) feuern TMN nur wenig
    • im REM-Schlaf (Rapid Eye Movement) sind TMN inaktiv
  • Aufrechterhaltung der Wachsamkeit³⁵
  • Lernen und Gedächtnis⁷⁷⁴⁶
    • Histamin scheint über H1R und H2R eine wichtige Rolle beim Lernen und Gedächtnis zu spielen
    • HDC-defiziente Mäuse zeigen
      • spezifische Veränderungen im aufgabenbezogenen Lernen und Gedächtnis
      • verbesserte Leistung bei der passiven Vermeidung und dem Furchtgedächtnis
      • geschlechtsspezifischen Mangel oder eine Verbesserung bei der Erkennung von Wasserlabyrinthen und neuen Orten
    • Eine pharmakologische Blockade von H1R beeinträchtigt
      • das räumliche Gedächtnis
      • die Konsolidierung des Objekterkennungsgedächtnisses
      • das Vermeidungsgedächtnis
    • H2R-Antagonisten blockieren die Konsolidierung des Objekterkennungsgedächtnisses und des hemmenden Vermeidungsgedächtnisses
    • Histamin verbessert sowohl die Funktionen des räumlichen Arbeits- als auch des Referenzgedächtnisses durch H1R und H2R in der Radiallabyrinth-Aufgabe nach Scopolamin-induzierten Gedächtnisdefiziten
    • Bildung oder der Abruf von Erinnerungen benötigen ein gewisses Maß tonischer TMN-Aktivität.
      • Möglicherweise könnte eine Verstärkung der histaminergen Signalübertragung im Gehirn die Wiederherstellung scheinbar verlorener Erinnerungen fördern⁷⁵
    • H1R- oder H2R-Knockout-Mäuse zeigen
      • Beeinträchtigungen bei der Objekterkennung
      • Beeinträchtigungen beim Erwerb des räumlichen Gedächtnisses
      • Verbesserungen beim auditiven und kontextuellen Einfrieren
    • H1R-Knockout-Mäuse zeigen auch
      • schwerwiegende Beeinträchtigungen des Gedächtnisses für zeitliche Abläufe
      • Fütterung
      • Energie
    • H3R-Antagonisten
      • zeigen Schutzwirkung bei verschiedenen kognitiven Beeinträchtigungen in Y-Labyrinth, Objekterkennung, passiver Vermeidung, Radialarm-Labyrinth und Wasserlabyrinth-Tests
      • Verbesserte Erkennung durch den H3R-Antagonisten Ciproxifan scheint zumindest teilweise von H1R und H2R abhängig
      • zeigten Gedächtnisverbesserungen bei Alzheimer
• Immunsystem⁷⁶
  • Histamin stimuliert Rekrutierung von Mastzellen und Basophilen am Entzündungsort
    • Reaktion auf verschiedene Reize wie Allergene, Krankheitserreger und Stress
  • im angeborenen Immunsystem
    • verstärkt Entzündungsreaktion
    • kann Entstehung chronischer Entzündungen fördern, offenbar via H1R
  • adaptive Immunreaktion
    • Histamin reguliert adaptive Immunreaktionen auf systemischer Ebene (d. h. Gefäßsystem, Atemwege, Darm, Mikrobiota, Haut und Nervensystem)
  • Neuroinflammation: Histamin kann je nach Zytokinprofil lokal proinflammatorisch oder antiinflammatorisch wirken, ebenso je nach Entwicklungsstand des ZNS²
• das Verdauungssystem⁷⁶
  • H2R-Antagonisten wirken gastroprotektiv
    • Gastritis
    • gastroösophagealer Reflux
    • Vorbeugung und Behandlung von peptischen Geschwüren / Blutungen bei Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs)
• Sozialverhalten
  • H3R-Antagonisten zeigten Verbesserungen autistischer Verhaltensweisen
• Migräne
  • Histamin wirkt gefäßerweiternd
  • Migräneanfälle sind abends seltener, korrelierend mit geringerer zentraler histaminerger Erregung korrespondiert
  • Histamin ist über Entzündungswege an Migränepathogenese beteiligt
  • über einen Entzündungsweg eine entscheidende Rolle spielt
    • H3R-Agonisten sollen antinozizeptive und antineurogene entzündungshemmende Wirkungen haben
• Motivation und Stressreaktion⁷⁷
  • akuter Immobilisierungsstress wirkt über Histamin-Signalisierung an glutamatergen Synapsen von D1-Rezeptor-exprimierenden [D1(+)] medium spiny neurons (MSNs) im Nucleus accumbens Kern
  • Histamin hemmt die exzitatorische Verstärkung auf D1(+)-MSNs mittels präsynaptischer H3-Rezeptor-abhängige Langzeitdepression, die eine Gβγ-gesteuerte Akt-GSK3β-Signalisierung erfordert
  • Histamin reguliert asymmetrisch die glutamaterge Übertragung aus dem PFC und dem mediodorsalen Thalamus, wobei die Eingänge aus dem PFC Kortex durch Histamin eine robuste Langzeitdepression erfahren
  • akuter Immobilisationsstress schwächt diese Langzeitdepression ab, indem er die endogene H3-Rezeptor-Signalgebung im Nucleus accumbens an glutamatergen Synapsen auf D1(+)-MSNs rekrutiert

Histamin kann weiter beeinflussen

• Lern- und Gedächtnisprozesse⁷⁸
• Thermoregulation⁷⁸
• Sättigung (durch Histamin im Gehirn)⁷⁹
• Energieverbrauch wird erhöht durch Histamin im Hypothalamus⁷⁸
• Glukoseaufnahme und Insulinfunktion im Körper⁷⁸
• Fütterungsverhalten wird verringert durch Histamin im Hypothalamus⁷⁸, während Histamin allgemein das Arousal für das Füttern erhöht⁷⁹
• Verbesserung des motorischen Gleichgewichts und der motorischen Koordination über H2-Rezeptoren im Cerebellum³⁹
• erhöht motorische Aktivität/Explorationsverhalten via H2-Rezeptoren, nicht via H1-Rezeptoren⁵
• erhöht Ängstlichkeit vornehmlich über H2- und begleitend über H1-Rezeptoren⁵

7. Wodurch Histamin beeinflusst wird¶

Die Freisetzung Histamin in Gehirnneuronen wird erhöht durch²

• Stimulation von N-Methyl-D-Aspartat- oder N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren
• Stimulation von μ-Opioid-Rezeptoren
• Stimulation von Dopamin-D2-Rezeptoren
• Stimulation mancher Serotonin-Rezeptoren.

8. Störungen des Histamin-Systems¶

Fehlfunktionen sind mit neuropathologischen Störungen verbunden, z.B.¹⁹

• Narkolepsie
  • Bei Narkolepsie fand sich ein deutlich verringerter Gehirn-Histamin-Spiegel⁵⁰
• Halluzinationen
• Schizophrenie-ähnliche Zustände
  Ein Einfluss von Histamin auf Schizophrenie selbst konnte bisher nicht nachgewiesen werden.⁸⁰
• Schlafprobleme
  • Histamin-Neurone⁷
    • stoppen die Feuerung beim Übergang vom Wachzustand zum Schlaf
    • schweigen während Slow-Wave-Schlafs und REM-Schlafs
    • beginnen mit Feuerung wieder nach dem Übergang in Wachzustand
    • niedrigste Feuerung im wachen Ruhezustand
    • moderate Feuerung bei aktivem Wachsein
    • maximale Feuerung bei hoher Vigilanz
  • HDC-Knockout-Mäuse (gestörte Histamin-Synthese) zeigen
    • Schlaffragmentierung
    • erhöhten REM-Schlaf während der hellen Periode
    • signifikante Wachsamkeitsdefiziten beim Einsetzen der Dunkelheit
  • H1-Rezeptor-Antagonisten können bei Schlaflosigkeit helfen⁸⁰
  • H1R-Antagonisten fördern den Schlaf
  • Wirkwege von Histamin auf Schlaf:⁷
    • Der ventrolaterale präoptische Nukleus (VLPO) wird mit der Förderung des Schlafs in Verbindung gebracht
    • Histamin hemmt VLPO-Neuronen indirekt durch die Aktivierung GABAerger Interneuronen, was wiederum histaminerge Neuronen enthemmt, um den Wachzustand zu fördern
    • histaminerge Axone setzen im Neokortex parakrines GABA frei, um eine Überaktivierung durch Histamin zu verhindern und den Wachheitsgrad zu regulieren
    • Histamin kann auch glutamaterge Neuronen des Thalamus direkt modulieren und eine allgemeine Erregungswirkung in mehreren Hirnregionen hervorrufen
    • Histamin löst kortikale Aktivierung aus, durch:
      • Aktivierung cholinerger Neuronen im basalen Vorderhirn
      • Aktivierung cholinerger Neuronen im mesopontinen Tegmentum
      • Aktivierung serotonerger Neuronen im dorsalen Raphe-Kern
      • direkte Projektionen in den Kortex
    • Das Hypocretin-System hält Wachzustand weitgehend über histaminerge Neuronen aufrecht
    • HCRT-Neuronen und histaminerge Neurone
      • liegen im menschlichen Hypothalamus nebeneinander
      • überschneiden sich in ihren Projektionen
      • HCRT-Neuronen erregen histaminerge Neuronen über den HCRT-Rezeptor 2 direkt
    • Histamin reguliert HCRT-Neuronen möglicherweise über den H1R
      • Der H1R-Antagonist Pyrilamin hemmt die HCRT-induzierte Erregung bei Ratten
      • H1R-Knockout-Mäuse zeigen keine HCRT-induzierte Steigerung der Wachheit
• Tourette (selten)
• Alzheimer und Parkinson
  • hohe Histaminspiegel in der Substantia nigra korrelieren mit einer verringerten Anzahl dopaminerger Zellen
  • dabei scheint der H1-Rezeptor betroffen zu sein⁸⁰
• Huntington
• Depression
  • verringerte H1-Rezeptor-Bindung

8.1. Histamin-Mangel¶

• Tourette-Syndrom⁸¹⁸²
  Histidin-Decarboxylase-Knockout-Mäuse (HDC-KO) weisen stereotype lokomotorische Verhaltensweisen auf, die die Kernphänomenologie von Tourette wiedergeben.⁸³
• Seltene Genvarianten des Histamin-Rezeptor-Gens scheinen bei Tourette und Autismus-Spektrum-Störungen involviert zu sein.⁸⁴⁸⁵
• Ein Histamin-H2-Rezeptor-Mangel auf Parvalbumin-positiven Neuronen in der Substantia nigra pars recticulata⁸⁶
  • schwächt die neuronale Aktivität dieser Neuronen
  • verursacht bei Mäusen Hyperaktivität, Impulsivität und Unaufmerksamkeit
  • Bei ADHS-Betroffenen und bei Mäusen mit DAT-Defiziten zeigten eine verminderte H2R-Expression auf Parvalbumin-positiven Neuronen in der Substantia nigra pars recticulata
    • H2R-Agonisten verbesserten deren ADHS-Symptome

8.2. Histamin-Überschuss / Histamin-Intoleranz¶

8.2.1. Entstehung von Histamin-Intoleranz¶

Eine sehr gute deutschsprachige Darstellung zu Histaminintoleranz findet sich unter⁸⁷.

Histaminintoleranz basiert auf einem Übergewicht von Histamin im Verhältnis zum Histaminabbau.
Histamin-Übergewicht kann verschieden Ursachen haben:

• zu hohe Histaminaufnahme (Lebensmittel, Fischvergiftung)
• zu geringer Histaminabbau
  • meist Diaminoxidase-Mangel (peripher)
  • HNMT-Mangel (ZNS)
• Rauchen scheint den Histaminspiegel zu erhöhen^8889909192
  Histamin moderiert Reaktionen auf Zigarettenrauch.⁹³ Berichte, wonach Rauchen den Histaminspiegel verringert⁹⁴ oder unverändert lässt⁹⁵ sind dagegen die Ausnahme. Denkbar wäre allerdings, dass Rauchen die Reaktion auf Histamin erhöht.^96979899
• Ursache kann weiter eine systemische Mastzellaktivierungserkrankung sein (MCAD, mast cell activation disease)
  Dabei produzieren krankhaft veränderte Mastzellen (Mastozyten, eine Immunzellenart zur Fremdkörperabwehr) Histamin und andere Botenstoffe (Mediatoren). Die Häufigkeit von MCAD wird zwischen 1 und 17 % geschätzt.¹⁰⁰
  Sehr gute Darstellung zu MCAD unter https://www.mastzellaktivierung.info/¹⁰¹
  MCAD wirkt vornehmlich, aber nicht nur mittels Histamin.
  • Arten von MCAD:
    • Mastzellaktivierungssyndrom (MCAS)
    • systemische Mastozytose (SM) (selten)
    • Mastzelleukämie (MCL) (selten)
  • Wirkmechanismen einer MCAD:¹⁰²
    Prozentzahlen geben den Konsensus an, dass die genannten Mediatoren eine Rolle bei MCAD spielen.
    • Histamin
      • Kopfschmerzen
      • niedriger Blutdruck
      • Nesselsucht (rote Quaddeln, Urtikaria)
        • mit oder ohne Angioödem (schnell entstehende schmerzlose Schwellungen)
      • Juckreiz (Pruritus)
      • Durchfall
    • Prostaglandin-D2 (PGD2) (95 %)
      • Schleimsekretion
      • verengte Luftwege (Bronchokonstriktion)
        • in Zusammenwirkung mit Thromboxan und PGF2α
      • Gefäßinstabilität (Erweiterung der Blutgefäße)
      • schlafinduzierend
      • Körpertemperatur senkend
      • mögliche Ursache für erblich bedingten Haarausfall bei Männern zusammen mit dem Steroidhormon Dihydrotestosteron (DHT)¹⁰³
    • PAF2 (platelet-activating factor, Plättchenaktivierender Faktor) (90 %)
      • Bauchkrämpfe
      • Lungenödem
      • Urtikaria
      • Bronchokonstriktion
      • Hypotonie
      • Herzrhythmusstörungen
    • Proinflammatorische Zytokine (80 %)
      • lokale Entzündung
      • Ödembildung
      • Leukozytenmigration 80 %
    • LTC4 und LTD4 (80 %)
      • Schleimsekretion
      • Ödembildung
      • Gefäßinstabilität
    • Chemokine (70 %)
      • akute Entzündung
      • Leukozytenrekrutierung
      • Leukozytenmigration
    • Tryptase (65 %)
      • Endothelaktivierung mit nachfolgenden Entzündungsreaktionen
    • Leukotriene¹⁰⁴
      • allergische Reaktionen
      • Entzündungsreaktionen

Ein überhöhter Histaminspiegel verursacht pseudoallergische Symptome. Diese sind individuell sehr unterschiedlich, sodass eine Diagnose anhand einer Symptomliste sehr schwierig ist.

8.2.2. Häufigkeit von Histamin-Intoleranz¶

Die Prävalenz beträgt 1 % der Bevölkerung. 80 % der Betroffenen sind Frauen mittleren Alters, 20 % Männer.⁷³
Jüngere Untersuchungen kommen zu höheren Prävalenzwerten.

8.2.3. Mögliche Symptome einer Histamin-Intoleranz¶

• Haut
  • Hautrötung
  • Nesselsucht
  • Ekzeme
  • Juckreiz[7]
• Kopf
  • Kopfschmerzen
  • Hitzegefühl
  • Migräne
  • Schwindel
• Atemwege
  • verengte oder rinnende Nase
  • Atembeschwerden
  • Asthma bronchiale
  • Halsschmerzen
• Verdauungssystem
  • Blähungen (Flatulenz)
  • Durchfall
  • Verstopfung
  • Übelkeit/Erbrechen
  • Bauchschmerzen
  • Magenstechen
  • Sodbrennen
• Herz-/Kreislaufsystem
  • Blutdruckveränderungen
    • Bluthochdruck (Hypertonie)
    • niedriger Blutdruck (Hypotonie)
  • Herzrasen (Tachykardie)
  • Herzrhythmusstörungen
• Urologie
  • Menstruationsbeschwerden (Dysmenorrhoe)
  • Blasenentzündung
  • Harnröhrenentzündung
  • Schleimhautreizungen der weiblichen Geschlechtsteile
• Gewebe
  • Wassereinlagerungen (Ödeme)
  • Knochenmarködeme (KMÖ)
  • Gelenkschmerzen
• Energiehaushalt
  • Erschöpfungszustände
  • Seekrankheit
  • Müdigkeit
  • Schlafstörungen
• Geistige Symptome
  • Verwirrtheit
  • Nervosität
  • depressive Verstimmungen

8.2.4. Lebensmittel, die Histamin erhöhen¶

Eine Liste von Histamin erhöhenden Lebensmitteln findet sich unter ¹⁰⁵
Es gibt verschiedene Wege, über die Lebensmittel Histamin erhöhend wirken können.

8.2.4.1. Wirkungsweisen der Histaminerhöhung¶

8.2.4.1.1. Histamin enthaltend¶

Lebensmittel, die Histamin enthalten, erhöhen den Histaminspiegel.

8.2.4.1.2. Histamin-Liberatoren¶

Manche Lebensmittel bewirken eine erhöhte Freisetzung von Histamin aus den Speichervesikeln.

8.2.4.1.3. DAO-Hemmung¶

Bestimmte Stoffe hemmen den Abbau von Histamin durch Diaminoxidase (DAO).

8.2.4.1.4. DAO-Abbau-Konkurrenten¶

Manche Lebensmittel enthalten Stoffe, die ebenfalls Diaminoxidase (DAO) zum Abbau benötigen, sodass diese entsprechend geringer zum Abbau von Histamin zur Verfügung steht.

8.2.4.1.5. Erhöhung der Darmdurchlässigkeit für Histamin¶

Stoffe, die die Permeabilität der Darmwand erhöhen, erhöhen dadurch zugleich die Aufnahme von Histamin.

8.2.4.2. Liste von Auslösern bei Histaminintoleranz und MCAD¶

Eine sehr gute Zusammenstellung von Auslösern einer MCAD findet sich bei https://www.mastzellaktivierung.info/¹⁰⁶

Lebensmittel mit hohen Histaminwerten listet Quade, Bailly, Bartling, Bliesener, Springer: Histamin-Unverträglichkeit.¹⁰⁷ Diese Darstellung betrifft nur die Lebensmittel mit hohem Histamingehalt, nicht z.B. Histamin-Liberatoren oder DAO-Abbau-Konkurrenten.

8.2.5. Behandlung einer Histamin-Intoleranz¶

Die Behandlung erster Wahl ist eine histaminarme Diät.

Häufig hilft bereits eine einmonatige streng histaminarme Diät, die die Histaminspeicher vollständig leert. Danach sei meist ein begrenzter Konsum von einzelnen histaminerhöhenden Lebensmittel möglich. Rauchen erhöht den Histaminspiegel erheblich und unterläuft dadurch die Histamindiät.⁸⁹

Ergänzend kann das fehlende DAO-Enzym 15 bis 30 Minuten vor Mahlzeiten eingenommen werden. Eine DAO-Einnahme kann nur einzelne “Sünden” ausgleichen, nicht aber eine Diät grundsätzlich vermeiden.

9. Histamin und ADHS¶

Es bestehen kaum positive Kenntnisse über eine Korrelation zwischen Histaminintoleranz und ADHS. NCBI / Pubmed fand unter “histamine intolerance adhd” keinen einzigen Artikel.¹⁰⁸

Eine Einnahme von Antihistaminika (insbesondere H1R-Antihistaminika der ersten Generation) in den ersten Lebensjahren scheint das Risiko einer späteren ADHS signifikant zu erhöhen. Als mögliche Ursache wurde eine Störung des REM-Schlafs genannt, die sekundär die Hirnreifung beeinträchtige.^109110111
Nach einer anderen Studie erhöhte eine ehemalige Einnahme von Antihistaminika bei Neurodermitis-Betroffenen die ADHS-Symptomatik.¹¹²

Lebensmittelzusatzstoffe (hier: Sonnengelb, Carmoisin, Tartrazin, Ponceau 4R, Chinolingelb, Allurarot, Natriumbenzoat) können eine Histaminfreisetzung aus zirkulierenden Basophilen verursachen. Diese ist nicht allergisch, d.h. nicht von Immunglobulin E abhängig. Die erhöhte Histaminfreisetzung kann - bei Trägern bestimmter Genvarianten der Gene, die Histamin abbauende Enzyme codieren - ADHS-Symptome erhöhen.¹¹³

Ein Bericht über 4 Einzelfälle von lernbehinderten Kindern mit ADHS beschreibt eine sehr große Verbesserung der ADHS-Symptome durch Antihistaminika.¹¹⁴

Der H3-Histaminrezeptor soll bei Arousal, Kontrolle der Hypophysenhormonausschüttung, kognitiven Funktionen, Motivation, zielgerichtetem Verhalten, Gedächtnis und Schlaf-Wach-Rhythmus involviert sein. Jedoch waren klinische Versuche von H3-Rezeptor-Medikamenten für ADHS (MK-0249, Bavisant, PF-03654746) in Phase-2-Studien erfolglos oder wurden in Phase 2 nicht mehr getestet (Betahistin).¹¹⁵

9.1. Histamin bei ADHS häufig erhöht¶

Eine Case-Study berichtet einen Einzelfall, bei dem Methylphenidat eine chronische eosinophile Lungenentzündung verursacht. Nach dem Absetzen von MPH und Abklingen der Lungenentzündung trat diese bei Wiedereinnahme von MPH zusammen mit Hautrötung (Rush) erneut auf.¹¹⁶ Rush kann eine Zeichen einer Histaminunverträglichkeit sein. Eosinophile sind eng mit dem Histaminsystem verbunden.
30 % der Kinder mit ADHS zeigten erhöhte Histamin-Urin-Spiegel. Die Histaminspiegel korrelierten jedoch nicht mit der Schwere der ADHS-Symptome.¹¹⁷

Ein Histaminmangel könnte ebenfalls zu einer Dysregulation des Dopaminsystems beitragen.¹¹⁸

9.1.1. Histamin-Abbau durch DAO bei ADHS häufig verringert¶

Eine spanische Studie fand unter 40 Kindern mit ADHS bei 82,1 % eine genetisch verringerte Diaminoxidase (DAO)-Aktivität, bei 15,2 % eine stark verringerte DAO-Aktivität (mithin einen verringerten Histaminabbau und folglich einen (peripher) erhöhten Histaminspiegel).⁷⁶ Die Studie soll auf 200 Kinder mit ADHS und 100 Kontrollen ausgeweitet werden. DAO wird auch ABP1 genannt.
Unter 303 Kindern mit ADHS fand sich bei 78,8 % mindestens eine verringert aktive DAO-Allele. Die Schwere des ADHS war nicht von DAO beeinflusst. Bestimmte DAO-Gen-Varianten beeinflussten das Arbeitsgedächtnis negativ und den IQ teils negativ, teils positiv.¹¹⁹

9.1.2. Histamin-Abbau durch HNMT bei ADHS häufig verringert¶

Weiter wird eine Korrelation zwischen ADHS und verringerter Histamin N-Methyltransferase beschrieben, was ebenfalls zu einem verringerten Histaminabbau und erhöhtem Histamin führt.¹⁸
Verschiedene HNMT-Gen-Polymorphismen sind bei ADHS und anderen Störungsbildern relevant:

• Thr105Ile (rs11558538) zeigte¹¹³
  • verringerte thermische Stabilität
  • verminderte Aktivität von HNMT¹²⁰, folglich geringerer Histaminabbau
  • mehr nachteilige Wirkung von Lebensmittelzusatzstoffen auf ADHS-Symptome bei 3- und 8/9-jährigen Kindern
  • ein verringertes Parkinson-Risiko¹²¹
• T939C zeigte
  • mehr Hyperaktivität¹¹³
  • mehr nachteilige Wirkung von Lebensmittelzusatzstoffen auf ADHS-Symptome bei 3- und 8/9-jährigen Kindern¹¹³

Weitere Genvarianten und ihre Einflüsse auf die HNMT-Enzymaktivität sind bekannt, jedoch ohne Berichte zu einer ADHS-Korrelation:

• G179A zeigte
  • beeinträchtigte HNMT-Enzymaktivität
  • geistige Behinderung²⁰
• C314T zeigte
  • verminderte HNMT-Enzymaktivität
  • Km-Wert für Histamin um das 1,3-fache erhöht (= geringere Bindungsaffinität)
  • Km-Wert für SAM um das 1,8-fache erhöht (= geringere Bindungsaffinität)
  • eher keine Korrelation mit Asthma oder Rhinitis
• T632C zeigte
  • beeinträchtigte HNMT-Enzymaktivität
  • geistige Behinderung²⁰
• A939G (auch C939T/ rs1050891 genannt)¹¹³ zeigt
  • erhöhte HNMT-mRNA-Stabilität
  • erhöhte HNMT-Enzym-Aktivität¹²²

9.2. Histamin und Dopamin¶

Tierstudien fanden eine Korrelation zwischen hohen Histaminspiegeln in der Substantia nigra und einem Abbau von dopaminergen Zellen, was einen verringerten Dopaminspiegel verursacht.¹⁹ Bislang fand sich kein therapeutischer Nutzen von H3-Antagonisten (die den Histaminspiegel senken und den Dopaminspiegel erhöhen) auf Alzheimer oder ADHS.⁸⁰

Rezeptorheteromere:⁷

• H3R - D1R - Heteromere
  • D1R-Aktivierung hemmt die Produktion von cAMP, anstatt sie wie üblich zu stimulieren
  • H3R-Aktivierung sollte D13-Affinität verringern
• H3R - D2R - Heteromere
  • scheinen lediglich die Dopaminaffinität des Rezeptor zu verringern

Das histaminerge System scheint eng mit dem dopaminergen System und der synaptischen Übertragung im Striatum verknüpft (Sammlung nach Hu, Chen (2017), soweit keine andere Quelle angegeben):⁷

• H3-Antagonisten/inverse Agonisten erhöhen die Freisetzung von Dopamin
  • im frontalen Kortex⁵³ in Gegenwart dopaminerger Drogen oder Medikamente¹ und ACC¹²³
  • nicht jedoch im dorsalen oder ventralen Striatum (dort unverändert)⁵³⁴⁴¹ oder Nucleus accumbens^12412570
  • verstärkte aber die Dopaminausschüttung auf Methamphetamin im Nucleus accumbens¹²⁵¹²⁶
  • H3R scheinen im Striatum¹
    • die durch Dopamin (D2R) induzierte Hemmung des indirekten Pfades zu verstärken (da beide an ein Gi/o-Protein gekoppelt sind)
      • H3R-Agonisten wie D2R-Agonisten verringern GABA im Striatum reduzieren, während
    • die durch Dopamin (D1R) induzierte Erregung des direkten Pfades zu hemmen (da D1R an ein Gs- und H3R an ein Gi/o-Protein gekoppelt ist)
      • D1R-Agonisten verstärken GABA
      • H3R-Agonisten hemmten D1R-Agonisten¹²⁷ möglicherweise über postsynaptische Wirkung¹
• Histaminerge Neuronen können auch Dopamin (oder GABA) mit freisetzen
  • Die synergetischen Effekte von Ciproxifan und Halperidol deuten auf eine direkte, funktionelle H3/D2-Rezeptor-Interaktion in striatopallidalen Neuronen hin, sodass H3R-Antagonisten hilfreiche Instrumente zur Verbesserung der symptomatischen Behandlung von Schizophrenie sein könnten
• Histamin kann selektiv Mikroglia aktivieren, was zu einer verstärkten Entzündung führt, die für die PD-Pathologie charakteristisch ist, und dopaminerge Neuronen des SNc schädigen
• Der H3R-Agonist Immepip lindert das durch Apomorphin ausgelöste Drehverhalten bei 6-Hydroxydopamin (6-OHDA)-läsionierten Ratten
• Eine gleichzeitige Gabe von Immepip oder Imetit mit L-DOPA lindert L-DOPA-induzierte Dyskinesie oder Chorea, nicht aber Dystonie
• Intranigrale Injektion von Immepip erhöht das Drehen nach systemischer Apomorphin-Verabreichung bei Ratten
• Der H3R-Antagonist Thioperamid lindert bei Ratten mit 6-OHDA-Läsionen das durch Apomorphin ausgelöste stereotype Verhalten
• Der H3R-Antagonist Pitolisant lindert die exzessive Tagesschläfrigkeit von Patienten mit Parkinson; die motorische Leistung bleibt unverändert.
• Die Histamin-H2R-Spiegel im Striatum bei Patienten mit Parkinson sind unverändert. Dennoch verstärken die H2R-Antagonisten Famotidin und Ranitidin die antiparkinsonistische Wirkung von L-DOPA im 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP)-Modell der Parkinson-Krankheit bei Makaken und im 6-OHDA-Modell bei Ratten. H2R-Antagonisten könnten daher als Hilfsmittel für die Behandlung von Parkinson dienen.
• Das TMN enthält eine Gruppe dopaminerger Neuronen, die elektrophysiolgische Eigenschaften mit histaminergen Neuronen teilen
• H3Rs werden auf GABAergen Eingangsterminals aus der Substantia nigra reticulata exprimiert. Eine Stimulation dieser Rezeptoren verringert die GABA-Freisetzung, was eine erhöhte Erregung der dopaminergen Zellen in der Substantia Nigra pars compacta bewirkt
• Histamin hemmt die Dopaminfreisetzung im Striatum der Maus über H3R, anders als H3R-Antagonisten
• H3R regulieren das Striatum¹²⁸
• Die meisten H3R im dorsalen und ventralen Striatum finden sich postsynaptisch auf mittelgroßen stacheligen Ausgangsneuronen. Diese Zellen enthalten auch eine große Anzahl von D1R und D2R. H3R bilden mit D1R und D2R Rezeptor-Heterodimere.¹
• Über 85 % der D1R- und D2R-exprimierenden MSN im dorsalen und ventralen Striatum enthalten H3R¹²⁹
• H3R-Antagonisten (GT-233, 1 mg/kg s.c. und Ciproxifan, 3 mg/kg s.c.) verbesserten signifikant und dosisabhängig die Lernleistung von SHR-Welpen, ebenso wie Methylphenidat (1 und 3 mg/kg s.c.) und ABT-418 (Agonist an nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, 0,03 mg/kg s.c.). Der H3R-Agonist (R)-alpha-Methylhistamin (3 mg/kg s.c.) blockierte die kognitionsfördernde Wirkung von Ciproxifan.¹³⁰
• ein H3R-Antagonist¹³¹
  • schwächte die D1R-induzierte Zelltodsignalisierung und neuronale Degeneration ab, die bei Huntington besteht
  • verringerte kognitive und motorische Lerndefizite und den Verlust der D1R-H3R-Heteromer-Expression im Huntington-Mausmodell
• Histamin erregt Dopamin D1R- und D2R-exprimierende Neuronen im Striatum gleich stark. Dies erfolgt über postsynaptische H1R und H2R.¹³²
• Der H3R-Agonist α-Methylhistamin verminderte die Dopaminfreisetzung im ventralen (nicht aber im dorsalen) Striatum durch Verringerung der Aktivität striataler cholinerger Interneuronen¹³³
• H3R werden gemeinsam mit D1R von striato-nigralen medium spiny GABAergen Neuronen exprimiert, wo sie D1R-vermittelte Reaktionen funktionell antagonisieren⁶⁸
• H3R-Agonisten modulierten in D2R-SPNs (aber nicht in D1R-SPNs)¹²⁹
  • die Akt (Serin/Threonin PKB)-Glykogensynthase-Kinase 3 beta-Signalisierung als Reaktion auf die D2R-Aktivierung über einen β-Arrestin 2 abhängigen Mechanismus
  • die Phosphorylierung von mitogen- und stressaktivierter Proteinkinase 1 und rpS6 (ribosomales Protein S6) blieb unverändert
• der selektive H3R-Agonist R-(-)-α-Methylhistamin-Dihydrobromid mildert durch D2R-Agonisten ausgelöste Bewegungsaktivität und stereotypes Verhalten¹²⁹
• H3R-KO-Fische zeigen einen verringerten Dopamin und Serotoninspiegel¹³⁴
• Histamin hemmt über präsynaptische H3R sowohl die kortikalen als auch die thalamischen erregenden Projektionen zu MSNs
• Histamin kann die Dynamik thalamostriataler Synapsen selektiv modulieren, um den thalamischen Inputs zu erleichtern
• Histamin depolarisiert beide MSN-Klassen über die Wirkung des H2R
• Histamin unterdrückt die laterale Rückkopplungshemmung zwischen MSN durch den H3R oder H2R
• Die Wirkung durch H2R kann indirekt durch die Aktivierung des H2R in cholinergen Interneuronen verursacht werden, um die Acetylcholinfreisetzung im Striatum zu erhöhen
• H1R und H2R sind auf D1R- und D2R-exprimierenden MSNs gemeinsam lokalisiert und vermitteln die durch Histamin ausgelöste Erregung der beiden Neuronenarten¹³²
• Genetisch bedingter Histaminmangel bewirkt eine Upregulation der Dopamin-Neurotransmission¹³⁵
• Eine verstärkte histaminerge Innervation des Nucleus entopeduncularis (EPN) im Mausmodell der Parkinson-Krankheit aktiviert Parvalbumin-Neuronen (PV) des EPN, die über durch Hyperpolarisation aktivierte zyklische Nukleotid-gesteuerte Kanäle (HCN), die an postsynaptische H2R gekoppelt sind, in den thalamischen Motorkern projizieren. Präsynaptische H3R-Aktivierung in den glutamatergen Neuronen des subthalamischen Kerns (STN), die in den EPN projizieren, hemmt dies. Die Aktivierung beider Rezeptortypen verbessert die mit Parkinsonismus verbundene motorische Dysfunktion. Eine pharmakologische Aktivierung von H2R wie eine genetische Hochregulierung von HCN2 in EPNPV-Neuronen, die die neuronale Burst-Feuerung reduzieren, verbessern die mit Parkinsonismus einhergehende motorische Dysfunktion unabhängig von Veränderungen der neuronalen Feuerungsrate. Eine optogenetische Hemmung von EPNPV-Neuronen und die pharmakologische Aktivierung oder genetische Hochregulierung von H3R in EPN-projizierenden STNGlu-Neuronen verbessert die Parkinsonismus-assoziierte motorische Dysfunktion, indem sie die Feuerungsrate reduzieren, anstatt das Feuerungsmuster der EPNPV-Neuronen zu verändern.¹³⁶
• Bei Embryos scheint Histamin die dopaminerge Gentranskription durch die Veränderung mehrerer epigenetischer Komponenten im Zusammenhang mit DNA- und Histonmodifikationen zu verringern, was die Entwicklung von mDA-Neuronen während der Entwicklung beeinflusst. Histamin zeigte eine langfristige Auswirkung auf die Bildung der nigrostriatalen und mesolimbischen/mesokortikalen Bahnen. Histamin bewirkte:¹³⁷
  • eine signifikante Abnahme der TH-Immunreaktivität im Mittelhirn
  • Veränderungen in dopaminergen neuronalen Fasern
  • eine signifikant geringere TH-positive Fläche im Vorderhirn bei Ganzkörperfärbungen
• HDC-KO-Mäusen fehlt das Histamin produzierende Enzym Histidindecarboxylase (HDC) und damit auch Histamin. HDC-KO-Mäuse zeigten:¹³⁸
  • ein ausgeprägtes Verhaltensmuster bei der Erkundung einer neuen Umgebung, insbesondere
  • eine erhöhte Häufigkeit des Aufrichtens im Sitzen an der Wand, des Springens und des Kopf-/Körperschüttelns.
  • verringerte Dopamin- und Serotoninspiegel im Striatum
  • erhöhten DOPAC Dopamin-Metaboliten-Spiegel
  • verringerte Genexpression von Dynorphin und Enkephalin
  • nach Behandlung mit der Dopaminvorstufe l-Dopa einen erhöhten striatalen Dopaminumsatz
• Ein HNMT-Hemmer verringerte den Dopamin- und Histaminumsatz im Striatum, im Nucleus accumbens und im Hypothalamus¹³⁹
• Die Dopaminmodulation der Basalganglien scheint geschlechtsspezifisch:¹¹⁸
  • Histamin in den Hirnventrikeln (intrazerebroventrikulär) bewirkte
    • bei Mäusemännchen reduziertes Dopamin im Striatum
      • Wirkung war abhängig von H2R in der Substantia nigra pars compacta (SNc)
      • Knockdown von H2R in GABAergen SNc-Neuronen hob die Wirkung auf
    • bei Mäuseweibchen erhöhtes Dopamin im Striatum
      • H2R beeinflusste Wirkung von Histamin auf Dopamin nicht
      • H3R-Agonisten im Striatum erhöhten Dopaminspiegel im Striatum
      • Wirkung von Histamin auf Dopamin wurde bei Weibchen durch den Östruszyklus moduliert trat nur im Proöstrus, wenn der Östrogenspiegel hoch ist, und im Östrus auftrat

9.3. Habenula, ADHS und Histamin¶

Frühkindliche Läsionen der Habenula bewirken Verhaltens- und Hirnveränderungen, die denen bei ADHS ähneln.¹⁴⁰
Histamin H3-Rezeptor-Antagonisten beheben diese Symptome.¹⁴¹

Die Habenula

• überträgt limbische Informationen in das Mittelhirn-Monoaminsystem
  • ist dadurch an der Regulierung der Monoaminfreisetzung in den Zielhirnarealen wie dem Striatum beteiligt ist, wo ein Teil der biologischen Substrate die Zeitwahrnehmung verarbeitet.
• ist Teil des zirkadianen Rhythmusnetzwerks und an der Schlafregulierung beteiligt

ADHS zeigt häufig Veränderungen im circadianen Rhythmus, Schlafstörungen und Zeitwahrnehmung.

9.4. Histamin bei der Spontaneously hypertensive rat (SHR)¶

Die SHR ist das meistgenutzte Modelltier für ADHS.
Im Vergleich zu WKY zeigte die SHR:¹⁴²

• Histamin
  • erhöht in
    - Hypothalamus (vorderer und hinterer) junger und erwachsener SHR
    - Hirnstamm junger SHR
  • unverändert in
    • Kortex-Mittelhirn
      • aber bei erwachsener WKY und SHR höher als bei jungen
  • verringerter Histaminstoffwechsel in:¹⁴³
    • Hypothalamus
    • Hirnstamm
    • Eine chronische L-Histidin-Gabe beeinflusste den Bluthochdruck der SHR nicht
      • anders: Eine chronische L-Histidin-Gabe (100 mg / kg 2 mal täglich über 4 Wochen) an junge SHR verhinderte den SHR-typischen altersbedingten Blutdruckanstieg und Urinnoradrenalinspiegelanstieg.¹⁴⁴
  • erhöhte Histaminausschüttung aus Mastzellen¹⁴⁵¹⁴⁶
    • bei verringerter Stickoxidausschüttung aus Mastzellen¹⁴⁵
• Histidindecarboxylase-Aktivität
  • unverändert in
    • Hypothalamus posterior junger und erwachsener SHR
    • Medulla oblongata junger und erwachsener SHR
    • Hypothalamus anterior junger SHR
    • Kortex-Mittelhirn und im Hirnstamm erwachsener SHR (aber höher als bei jungen SHR und WKY)
  • leicht erhöht
    • Hypothalamus anterior erwachsener SHR
  • erhöht
    • im Kortex-Mittelhirn junger und erwachsener SHR
• Histamin-N-Methyltransferase
  • erhöht
    • im Kortex-Mittelhirn junger SHR
  • verringert
    • im Kortex-Mittelhirn erwachsener SHR
• H3-Rezeptor¹⁴⁷
  • verringerte Zahl von Amplifikaten
  • zunehmende H3-Rezeptordichte im Kortex mit dem Alter bei abnehmender Zahl exprimierter Amplifikate
  • trotz der Abnahme der Zahl der exprimierten Amplifikate des H3-Rezeptors nahm die Expression des größeren Amplifikats (~500 bp) zu

Eine Depletion von Histamin in jungen SHR bewirkte eine Verzögerung des alterstypischen Blutdruckanstiegs.¹⁴⁸
Eine chronische L-Histidin-Gabe (100 mg / kg 2 mal täglich über 4 Wochen) an junge SHR verhinderte den SHR-typischen altersbedingten Blutdruckanstieg und Urinnoradrenalinspiegelanstieg.¹⁴⁴
Histamin scheint bei SHR den Blutdruck zu senken, indem es die sympathische Produktion über den zentralen Histamin-H3-Rezeptor dämpft. Die blutdrucksenkenden Wirkungen von L-Histidin korrelierten mit einem Anstieg von Stickstoffmonoxid in der rostralen ventrolateralen Medulla.

H3R-Antagonisten (GT-233, 1 mg/kg s.c. und Ciproxifan, 3 mg/kg s.c.) (die im Ergebnis Histamin erhöhend wirken) verbesserten signifikant und dosisabhängig die Lernleistung von SHR-Welpen ebenso wie Methylphenidat (1 und 3 mg/kg s.c.) und ABT-418 (Agonist an nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, 0,03 mg/kg s.c.). Der H3R-Agonist (R)-alpha-Methylhistamin (3 mg/kg s.c.) blockierte die kognitionsfördernden Wirkungen von Ciproxifan.¹³⁰

Bei SHR weichen die Histamindosen, die die Blut-Hirn-Schranke durchlässiger machen, nach oben oder unten ab.¹⁴⁹

9.5. Fast alle ADHS-Medikamente erhöhen Histamin¶

Alle gängigen ADHS-Medikamente erhöhen Histamin.¹⁵⁰
AMP (Lisdexamfetamin erhöhte zugleich den Histaminabbau durch DAO, indem es DAO stark hochregulierte.¹⁵¹
Die chronische Gabe von Psychostimulanzien erhöht die Histaminfreisetzung im Striatum.¹⁵²

Lediglich Viloxazin scheint Histamin nicht zu erhöhen und das Histaminsystem wenig zu beeinflussen.¹⁵³

Mehr hierzu unter Histaminintoleranz / Mastzellaktivierungssyndrom im Beitrag Medikamentenwahl bei ADHS oder ADHS mit Komorbidität

Wir überlegen:
Da hypothalamisches neuronales Histamin (so wie auch Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1), Corticotropin-freisetzendes Hormon (CRH)) die Nahrungsaufnahme unterdrücken¹⁵⁴, könnte die durch ADHS-Medikamente vermittelte Histaminerhöhung, sofern sie auch im Hypothalamus erfolgt, ein Pfad sein, der den bekannten Effekt der Appetitverringerung durch Stimulanzien vermittelt.

9.6. H2R-Mangel kann ADHS-Symptome verursachen¶

Ein Histamin-H2-Rezeptor-Mangel auf Parvalbumin-positiven Neuronen in der Substantia nigra pars recticulata⁸⁶

• schwächt die neuronale Aktivität dieser Neuronen
• verursacht bei Mäusen Hyperaktivität, Impulsivität und Unaufmerksamkeit
• ADHS-Betroffene und Mäuse mit DAT-Defiziten zeigten eine verminderte H2R-Expression auf Parvalbumin-positiven Neuronen in der Substantia nigra pars recticulata
  • H2R-Agonisten verbesserten deren ADHS-Symptome

10. Histamin und Stress¶

Histamin ist an der Regulation der HPA-Stressachse in Stresssituationen beteiligt.¹⁵⁵³⁶
Histaminausschüttung ist ein sensitiver Stressindikator. Immobilisierungsstress und Kälte verringern Histamin¹⁵⁶ bzw. den Histaminumsatz.¹⁵⁷ Kurzzeitiger Stress (5 Minuten) verringert Histamin im Mittelhirn, länger anhaltender Stress (30 bis 60 Minuten) oder wiederholter Stress (zu je 15 Minuten) dagegen nicht.¹⁵⁸ Die Exposition von Ratten gegenüber Luftstößen für 1, 5 und 15 Minuten erhöhte Histamin im Hypothalamus. Der Histamingehalt im Mittelhirn war nach 1 und 5 Minuten Exposition erhöht, während der Histaminspiegel in der Hirnrinde nur nach 1 Minute Exposition anstieg. Längerer Stress (30 Minuten) beeinflusste die Histaminkonzentration in den drei untersuchten Hirnregionen nicht, obwohl der Corticosteronspiegel im Plasma weiterhin sehr signifikant (14,5-fach) erhöht war. Die wiederholte Exposition von Ratten gegenüber Luftstößen von 15 Minuten Dauer führte zu einem signifikanten Anstieg der Histaminkonzentration im Hypothalamus, während das Histamin im Mittelhirn und in der Hirnrinde nicht signifikant verändert war.¹⁵⁹
Bei erwachenen Ratten (12 Monate) erhöhte 15 Minuten Stress Histamin im Hypothalamus, nicht aber im Kortex oder im Mittelhirn.¹⁶⁰
Akuter Stress erhöhte den Histaminumsatz im Zwischenhirn, im Nucleus accumbens und im Striatum. Chronischer Immobilisationsstress erhöhte den Histaminumsatz im Nucleus accumbens und im Striatum, nicht jedoch im Zwischenhirn.¹⁵²
Ratten haben fünf verschiedene Gruppen von Histaminneuronen (E1-E5) im tuberomammillären Nukleus (TMN) im hinteren Hypothalamus. Immobilisationsstress, Insulin-induzierte Hypoglykämie und Fußschock aktivierten insbesondere die Histamin synthetisierenden Neuronen in E4 und E5. Bis zu 36 % der HDC-mRNA-exprimierenden Zellen zeigen c-Fos-Immunreaktivität in der E5-Region. Immobilisationsstress aktivierte daneben einige Neuronen der histaminergen Gruppen E1, E2 und E3. Ätherstress, akuter hyperosmotischer Reiz oder die Injektion von bakteriellem Lipopolysaccharid aktivierten die hypothalamischen Histamin-Neuronen nicht.¹⁵⁵

TMN-Neuronen können verschiedene Stresssignale (endokrine Signale, Außenreize, Körperwahrnehmung) integrieren.¹⁵⁴
Stress löst über Histamin die neuroendokrine Ausschüttung von ACTH, beta-Endorphin und AVP aus der Hypophyse aus.¹⁶¹

Eine zentrale Gabe von CRH erhöhte den Histaminumsatz. Auf dem Zellkörper von Histamin-Neuronen finden sich CRH-1-Rezeptoren.¹⁵⁴

Histamininjektionen in den PVN aktivieren die HPA-Achse mittels CRH-Ausschüttung. Bei systemischem Stress werden aus Mastzellen in den Leptomeningen und entlang der Hirnkapillaren Histamin und CRH
freigesetzt und regulieren stressabhängig die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke.¹⁶²