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Cortisol ist kein Neurotransmitter, sondern ein (Stress-)Hormon. Es ist das wichtigste Hormon der HPA-Achse.
Cortisol ist das wichtigste Stresshormon der HPA-Achse. Seine Wirkung geht weit über Stresssymptome hinaus.
Die Bedeutung von Cortisol betrifft primär die Regelung der HPA-Achse (insbesondere deren Wiederabschaltung), die Steuerung des Immunsystems (Beendigung der Entzündungsreaktion und Erhöhung der Fremdkörperbekämpfung, TH1-/TH2-Shift) sowie auch die Vermittlung von Stressreaktionen.
Mehr hierzu unter ⇒ Die HPA-Achse / Stressregulationsachse.
Das für Stress ebenfalls höchst relevante Katecholaminsystem (Katecholamine: Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin) reagiert schnell über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren.
Das Cortisolsystem reagiert demgegenüber
einerseits langsam über eine Regulation der Genexpression und
ausserdem schnell durch nicht-genexpressionsverändernde Mechanismen (Rezeptorbindung)
Das von der Nebenniere ins Blut abgegebene Cortisol wird zu 90 % an Proteine gebunden. Erst wenn die Bindungskapazität dieser Proteine überschritten ist, bindet Cortisol unspezifisch an Albumin und wird im Blut frei.1
Erhöhungen von Cortisol korrelieren mit einer gleichzeitigen stressinduzierten Freisetzung von Noradrenalin und der α1-adrenergen Rezeptoraktivierung.23
Höhere Aggressivität korreliert mit geringerer Erregung nach einer persönlichen Zurückweisung als Stressor.4
Aggressivität korreliert demnach mit einer abgeflachten Cortisolstressantwort.
Hohe Zurückhaltung und soziale Erwünschtheit korrelieren in den meisten Studien mit einer erhöhten Cortisolstressantwort auf den Stressor einer sozialen Ablehnung.5
Männer zeigen eine höhere Cortisolstressantwort als Frauen67
Cortisol beeinflusst das Lernen bei Angst, Furcht und anderem Stress.8
Cortisol bindet an zwei Rezeptortypen, den Mineralocorticoidrezeptor (MR) und den Glucocorticoidrezeptor (GR). Diese sind unterschiedlich cortisolaffin und bilden daher gemeinsam ein Rezeptorsystem, das unterschiedliche Aufgaben hat.9
Nach der Balancehypothese bilden der durch Stimulation an Erregbarkeit zunehmende MR-Typ und der durch Stimulation an Erregbarkeit verlierende GR-Typ ein Gleichgewicht. Dieses Gleichgewicht kann durch lang anhaltende Cortisolausschüttung (bei chronischem Stress) gestört werden.10
Die beiden Rezeptoren haben außerdem unterschiedliche Wirkungen auf das Gedächtnis.
Die MR- und GR-Rezeptoren werden bei Cortisolbindung auf verschiedene Weisen aktiv:
Der MR und der GR sind mit Hitzeschockproteinen assoziiert.
Der Mineralocorticoidrezeptor (MR, Aldosteron-Rezeptor, NR3C2) regelt vornehmlich:
Sind MR unter Laborbedingungen isoliert, binden sie das Mineralocorticoid Aldosterol genauso stark wie Cortisol, letzteres jedoch 10 Mal stärker als der GR.
Im Körper (überwiegend) sowie im Gehirn (teilweise) tritt jedoch das Enzym HSD-11β in unmitlelbarer Nähe der MR auf. HSD-11β Typ 2 verwandelt Cortisol prä-rezeptorisch in das inaktive Cortison, sodass die MR kaum an Cortisol und ganz überwiegend an Adlosteron bindet,13 während HSD-11β Typ 1 die Cortisolregeneration fördert.
Im Gehirn scheinen MR (außer in Bezug auf Blutdruck und Salzappetit) vorwiegend Glucocorticoide zu binden14, weil im Gehirn der prä-Rezeptor-Metabolismus von Cortisol zum inaktiven Cortison durch 11β-HSD Typ 2 weniger ausgeprägt ist.13 Im Gehirn sind die MR also häufig 10 mal stärker Cortisol-affin als die GR, was dazu führt, dass GR im Gehirn erst bei sehr starkem Cortisolasuschpttungen adressiert werden.
11β-HSD Typ 2 ist eine hochaffine Dehydrogenase, die Glucocorticoide deaktiviert und so die Wirkung von Cortisol und Cortiscosteron abschwächt, sodass MR stärker oder nur noch an Aldosteron binden
11β-HSD Typ 2 findet sich in
Nach unserem Verständnis erfolgt die cortisolerge Wiederabschaltung der HPA-Achse primär durch GR im Hypothalamus, sodass die MR hier nicht oder nur gering mit 11β-HSD Typ 2 - assoziiert sein dürften, um eine selektive Adressierung der Hypothalamus-GR nur bei hohen Cortisolspiegeln zu ermöglichen. Im Hypothalamus finden sich Kolokationen von GR und MR in parvozellulären, nicht aber in magnozellulären Regionen des PVN.16
11β-HSD Typ 1, das in den meisten intakten Zellen vorkommt, katalysiert die Regeneration aktiver Glucocorticoide und verstärkt so die zelluläre Wirkung von Cortisol und Corticosteron.
11β-HSD1 findet sich in:15
MR treten mit größter Dichte auf:
Agonisten von MR sind
Der Glucocorticoidrezeptor (GR, NR3C1) spielt eine zentrale Rolle bei der Stressreaktion. Wenn Stress die HPA-Achse aktiviert, werden aus der Nebenniere Cortisol und andere Glucocorticoide ausgeschüttet, die an den GR binden.20 Daneben ist der GR auch an der Gehirnentwicklung und Neuroplastizität beteiligt.12 Ratten, die in den ersten 21 Tagen je 3 Minuten einer neuen Umgebung ausgesetzt wurden, zeigten eine erhöhte Empfindlichkeit des GR, was den hemmenden Effekt von Glucocorticoiden auf die neuronale Erregbarkeit und Plastizität des CA1-Feldes verstärkte.21
Dies geht Hand in Hand damit, dass frühkindlicher Stress die Expression von GR und MR beeinflusst.
Der GR ist mit 2 Hitzeschockproteinen assoziiert9
Der GR tritt mit größter Dichte auf:17
Bindungsaffinität: Dexamethason > Cortisol, Corticosteron > Aldosteron18
Mifepriston (RU 486) ist ein GR-Antagonist.25
Der GR regelt / beeinflusst:1726
Der GR-9β-Haplotyp des Glucocorticoid-Rezeptor-Gens NR3C1 bewirkt eine erhöhte GRβ-Expression30 und wurde mit AD(H)S in Verbindung gebracht.31 Die GRβ-Variante bindet jedoch kein Cortisol, ist transkriptionell inaktiv und gilt als dominant-negativer Inhibitor der funktionellen GRα-Variante.32 Der GR-9β-stabilisierende Polymorphismus wurde mit einer erhöhten ACTH- und Cortisolstressantwort in Verbindung gebracht.33
Der Bcll GG-Haplotyp des GR dagegen zeigte bei Männern eine abgeflachte Cortisolstressantwort und bei Frauen eine stark erhöhte Cortisolstressantwort (wobei die Probandinen alle hormonell verhüteten).33
Eine langanhaltende Stressbelastung verringert die GR-Expression. Das könnte eine verminderten negativen Rückkopplung der HPA-Achse bewirken. Beobachtet wurde ein langsameres Absinken des Cortisolspiegels zum Ausgangswert nach einem akuten Stressor, also eine verlängerte Zeit bis zur Erholung.34
Die kombinierte hemmende Wirkung des GR-9β-Haplotyps und der Stressbelastung kann die GR-Aktivität auf ein pathologisch niedriges Niveau reduzieren und so zu AD(H)S-bedingtem Verhalten beitragen. Der GR-9β-Haplotyp des Glucocorticoidrezeptor-Gens NR3C1 ist mit einem erhöhten AD(H)S-Risiko assoziiert. Bei Trägern dieses Haplotyps korreliert Stressbelastung und AD(H)S-Schweregrad stärker als bei Nicht-Trägern. Diese Gen-Umwelt-Interaktion ist nochmals verstärkt, wenn die Betroffenen zugleich Träger des homozygoten 5-HTTLPR L-Allels anstatt des S-Allels waren. Diese zwei- und dreiseitigen Wechselwirkungen spiegelten sich im Volumen der grauen Substanz des Kleinhirns, des parahippocampalen Gyrus, des intracalcarinen Kortex und des Gyrus angularis. Dies belegt, dass Genvarianten im Stressreaktionsweg der HPA-Achse beeinflussen, wie Stressbelastung auf den Schweregrad von AD(H)S und die Gehirnstruktur wirkt.20
Der beim Menschen SXR genannte nukleare Rezeptor kommt in mehreren Untertypen vor. PRX.1 bindet
Pregnenolon und seine Metaboliten
Cholesterin (schwach)
synthetische Glucocorticoid-Agonisten
Glucocorticoid-Antagonisten
nicht aber
Insgesamt bindet PXR mit deutlich geringerer Affinität als GR und MR.35 Von den PXR-1 Agonisten bindet nur Dexamethason-t-butylacetat an den PXR2.
Der PXR-Rezeptor kommt in der Leber häufig und im Gehirn selten vor. Der Rezeptor ist ZNS-Kapillaren zu finden, wo er p-Glykoprotein direkt hochreguliert, was einen Schutzmechanismus bei chronisch hohen Plasmacortisolspiegeln darstellen könnte.13
Wenn sich MR- und GR-Rezeptoren zugleich in einer Zelle befinden, können sie heterodimerisieren, d.h. MRGR, GRGR oder MRGR bilden.
Möglicherweise dienen die drei verschiedene Dimere aufgrund unterschiedlicher Affinität zu Corticosteroiden dazu, die zelluläre Sensibilität auf unterschiedliche Corticoidkonzentrationen zu erhöhen. Die Cortisolspiegel differieren über den zirkadianen Rhythmus und nach Stressbelastung stark.36
Cortisol hat über den basalen (tonischen) Cortisolspiegel, der einem circadianen Tagesrhythmus unterliegt, Regelungsfunktionen außerhalb der Stressregulation.
Die phasische (akute) Cortisolstressantwort hat dagegen spezifische Aufgaben hinsichtlich der Stressregulation.
Die Tagesaufgaben von Cortisol werden über den Mineralocorticoidrezeptor (MR) abgewickelt, der 10 mal cortisolaffiner ist als der Glucocorticoidrezeptor (GR). Da niedrigere Cortisolspiegel zunächst eine Bindung an den MR eingehen, wird der GR nur bei sehr hohen Cortisolspiegeln aktiviert, wie sie als Reaktion auf einen akuten schweren Stressor auftreten (Cortisolstressantwort).
Cortisol verstärkend sind:
Cortisol hemmend sind:
Cortisol überwindet die Blut-Hirn-Schranke (anders als Adrenalin und Noradrenalin) und kann so im Körper als Hormon und im Gehirn als Neurotransmitter agieren.
Cortisol verändert:
Dopamin606162
* eine stressinduzierte Cortisolfreisetzung führt im PFC zu einer Überstimulation der Dopamin D1-Rezeptoren. Dies wurde mit einer beeinträchtigten PFC-Funktion und Defiziten im Arbeitsgedächtnis in Verbindung gebracht.59
Cortisol blockiert im PFC Katecholamintransporter auf Gliazellen ausserhalb der Synapsen, die den Abtransport überschüssigen Dopamins und Noradrenalins aus den Zellen bewirken. Fällt dieser Abtransport aus, erhöht dies den Dopamin- und Noradrenalinspiegel in den Zellen und damit deren Wirkung.59
* Glucocorticoide regulieren die Dopaminfreisetzung im PFC und im ventralen Tegmentum (VTA, eine der wichtigsten Hirnregionen der Dopaminproduktion) über Glucocorticoidrezeptoren (GR) im PFC (und nicht im VTA) und verändern das Abfeuern von dopaminergen Projektionen.59
* Cortisol aktiviert das mesocorticolimbische dopaminerge System63
Cortisol blockiert im PFC Katecholamintransporter auf Gliazellen ausserhalb der Synapsen, die den Abtransport überschüssigen Dopamins und Noradrenalins aus den Zellen bewirken. Fällt dieser Abtransport aus, erhöht dies den Dopamin und Noradrenalinspiegel in den Zellen und damit deren Wirkung. Erhöhte Noradrenalinspiegel im PFC beeinträchtigen die Funktion des PFC.59
Zumindest kurzfristig erhöhen Cortisol und Stress den Serotoninspiegel.64
Cortisol aktiviert den peptidergen CRH-Kern der Amygdala63
Cortisol stimuliert die Energiemobilisierung durch Aktivierung von:58
Cortisol potentiert die Vasokonstriktion.58
Cortisol wirkt hemmend auf:
Cortisol ist das (zeitlich) letzte Stresshormon der HPA-Achse und hat neben einigen Stressaktivierungen auch die Aufgabe, die auf eine begrenzte Aktivitätsdauer ausgelegte HPA-Achse wieder herunterzuregeln. Dies funktioniert, indem lediglich die Glucocortikoid-Rezeptoren (GR) - die etwa nur 1/10 so empfindlich auf Cortisol sind wie die Mineralocorticoid-Rezeptoren (MR) - die Herunterregulation der HPA-Achse bewirken. Niedrige Cortisolspiegel, die nur die MR auslasten, bewirken keine HPA-Achsen-Hemmung, sondern nur besonders hohe Cortisolspiegel (bei denen nach der Sättigung der empfindlicheren MR-Rezeptoren auch die unempfindlichen GR-Rezeptoren angesprochen werden).67
Sind die GR aktiviert, regeln sie die HPA-Achse herunter, indem sie die Ausschüttung von
und (zumindest bei Ratten) die Informationsabspeicherung erleichtern.68 Dadurch werden erfolgreiche Stressbewältigungsstrategien leichter im Gedächtnis verankert.
Cortisol verringert die Aktivität des Sympathikus:58
Cortisol beeinflusst alle wichtigen homöostatischen Systeme des Körpers, einschließlich der angeborenen und erworbenen Immunität69
Insbesondere hemmt Cortisol das innate Immunsystem:58
Cortisol ist der stärkste körpereigene Immunsystemunterdrücker, vorwiegend durch Hemmung des entzündungsfördernden Transkriptionsfaktors NF-kappa B (NF-kB)
Bei Stress fördert der Sympathikus (aktivierender Teil des bei Stress früh eingreifenden vegetativen Nervensystems) die Entstehung pro-inflammatorischer (entzündungsfördernder) Zytokine (Entzündungsproteine oder T-Helfer-Typ1-Zytokine = TH1-Zytokine), z.B. Tumor-Nekrose-Faktor alpha, Interleukin IL-1, IL-2 und IL-12, Interferon gamma), die jedoch nur kurzfristig vorteilhaft sind. Sind sie (aufgrund langanhaltendem Stress) zu lange aktiv, greifen sie Zellen und Gewebe an, was neben der Entartung von Zellen (Krebs) und der Schädigung des Immunsystems zu chronisch entzündlichen Darmerkrankungen führen kann.
Um die Wirkung der von CRH geförderten pro-inflammatorischen Zytokine zeitlich zu begrenzen, wirkt das von der HPA-Achse (bei Stress spät eingreifend) ausgeschüttete Cortisol hemmend auf die pro-inflammatorischen Zytokine:
Cortisol aktiviert Abwehr von Fremdkörpern (Bakterien, Parasiten)7170
* Cortisol fördert TH2-Antworten
* dies ist gekennzeichnet durch Förderung anti-inflammatorischer (entzündungshemmender) Zytokine (T-Helfer-Typ2-Zytokine / TH-2-Zytokine), z.B.
* Interleukin IL-4,
* Interleukin IL-5
* Interleukin IL-6
* Stress verursacht eine erhöhte Cortisol- und TNF-α-Stressantwort. Bei Gewöhnung an den Stressor verringert sich die Cortisolstressantwort, scheinbar aber nicht (oder langsamer?) die IL-6-Stressantwort.72
* Interleukin IL-10
* Interleukin IL-13.
* diese TH-2-Zytokine wehren extrazelluläre Erreger (Bakterien, Parasiten) ab und fördern Basophile, Mastzellen und Eosinophile, was bei einem Überschießen Allergien fördern kann.
* TH1-Hemmung und TH2-Förderung wird auch TH1/TH2-Shift genannt
* Neben Cortisol scheint auch Noradrenalin eine Verschiebung TH1 nach TH2 zu bewirken, während Serotonin und Melatonin eine Verschiebung von TH2 nach TH1 vermitteln könnten.73
* Die Modulation der Neurotransmitters auf das TH1 / TH2-Gleichgewicht könnte relativ sein, mit dem Ziel, physiologische Spiegel zu einem früheren Ungleichgewicht in der Rezeptorsensitivität und Cytokinproduktion wiederherzustellen.73 Dies könnte in Bezug auf die Wirksamkeit von Antidepressiva und anderen Medikamenten, die diese Neurotransmitter beeinflussen, relevant sein.
Entzündungsprobleme,71 z.B.:
Allergien71
Glucocorticoide (beim Menschen ist dies vorrangig Cortisol) sind die wichtigsten Stresshormone, die grundsätzlich nicht nur Stressantworten erlauben, stimulieren oder unterdrücken, sondern auch eine Vorbereitung einer körperlichen Reaktion auf einen nachfolgenden (zu erwartenden) Stressor bewirken.75 Glucocorticoide wirken (bei geringen Pegeln und kurzen Wirkzeiten) neuroprotektiv, sodass sie vor schädlichen Folgen von Stress schützen,76 beispielsweise, indem sie bestimmte mRNA-Expressionen erhöhen.767776
Glucocorticoide (Cortisol) dämpfen Hypothalamus und Hypophyse in zwei Phasen. In der schnellen Phase wird der Ausstoß und in der langsamen Phase die Synthese von CRH und ACTH gehemmt.78
Cortisol hat eine Blutplasmahalbwertzeit von ca. 1,7 Stunden, wird über die Leber enzymatisch abgebaut und verestert mit dem Urin ausgeschieden. Im Urin ist nur etwa 1 % des Cortisols frei nachweisbar.79
Schädlich wird Cortisol jedoch, wenn es zu lange ausgeschüttet wird, ganz besonders in der frühen Kindheit und in der Jugend.
Glucocorticoide (z.B. Cortisol) beeinflussen das Verhalten und bewirken im Gehirn neurochemische und neurodegenerative Veränderungen.8081
Cortisol beeinflusst
Langanhaltende hohe Cortisolausschüttung bewirkt spezifische Stresssymptome:87
Durch die Bindung von Hormonen an die Corticosteroidrezeptoren werden Genexpressionen beeinflusst.91
Glucocorticoide beeinflussen die Entwicklung des Gehirns vor und nach der Geburt und sind für eine gesunde Gehirnreifung unabdingbar.13 Glucocorticoide92
Die Regulierung von Glucocorticoiden erfolgt durch
Da AD(H)S auch als Gehirnentwicklungsstörung umschrieben wird, sollte der mögliche Einfluss von Glucocorticoiden als endogene Stresshormone des Kindes vor oder nach der Geburt, aus Übertragung via Plazenta durch die Mutter oder durch Medikamenteneintrag, im Auge behalten werden.
Cortisol beeinflusst
Cortisol beeinflusst
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