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Die HPA-Achse / Stressregulationsachse

Die HPA-Achse / Stressregulationsachse

HPA-Achse ist die Kurzform für Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (deutsche Abkürzung: HHNA-Achse). Englisch: hypothalamic–pituitary–adrenal axis (englische und gebräuchliche Abkürzung: HPA-Achse).
Sie wird auch Stressachse oder Stressreaktionsachse genannt.

1. Grundlagen der HPA-Achse – die Stressreaktion

1.1. Netzwerk Hypothalamus / Hypophyse / Nebennierenrinde

Neben dem vegetativen Nervensystem und dem noradrenergen Netzwerk (ausgehend vom Locus coeruleus) ist die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren (HPA)-Achse das wichtigste physiologische Stressreaktionssystem des Körpers.1

Die HPA-Achse stellt eine komplexe Abfolge direkter Einflüsse, Wechselwirkungen und Feedback-Schleifen zwischen drei Hormondrüsen dar, die durch verschiedene Hormone miteinander kommunizieren:

  • Hypothalamus
    • Steuerzentrale des inneren Milieus / der Homöostase. Er reguliert2
      • Schilddrüsenfunktion
      • Körpertemperatur
      • Wachstum
      • Schlaf-Wach-Rhythmus
      • die innere Uhr
      • Appetit
      • Sättigung
      • Energiehaushalt
      • Körpergewicht
      • Salz- und Wasserhaushalt
      • Sexualtrieb
  • Hypophyse
    • erbsenförmige Struktur unter dem Hypothalamus
  • Nebennierenrinde
    • kleine, konische Organe, die auf den Nieren sitzen

Die HPA-Achse ist Hauptteil des Hormonsystems, das Reaktionen auf Stress kontrolliert. Daneben reguliert es viele weitere Prozesse (z.B. Verdauung, Immunsystem, Stimmung und Gefühle, Sexualität, Energiespeicherung und -verwendung). Es handelt sich dabei um einen Mechanismus von Interaktionen zwischen Drüsen, Hormonen und Teilen des Mittelhirns, der das Allgemeine Anpassungssyndrom vermittelt.3

1.1.1. Hypothalamus (1. Stufe)

Der Hypothalamus ist beteiligt an der Regulierung von4

  • Körpertemperatur
  • Appetit und Gewicht
  • Geburt
  • Wachstum
  • Muttermilchproduktion
  • Schlaf-Wach-Zyklus (circadianer Rhythmus)
  • Sexualtrieb
  • Emotionen
  • Verhalten

Auslöser der Stresshormonbildung sind limbische, kortikale und andere Eingangssignale.
Die Bildung verschiedener Stresshormone durch den Hypothalamus wird aktiviert / verstärkt durch

  • Dopamin5
    • Die Aktivierung der HPA-Achse durch 6 Stunden anhaltenden Immobilisationsstress bei Ratten wurde durch selektive D1- und D2-Antagonisten verringert. Verringert waren insbesondere ACTH (Hypophyse) und Corticosteron (Nebennierenrinde).
  • Serotonin67
    • Läsionen der Raphekerne verringern die Reaktionen der HPA-Achse auf Stressoren wie Immobilisierung, Lichtstimulation, Glutamatgabe in den PVN oder Stimulation des dorsalen Hippocampus oder der zentralen Amygdala aus.8
  • Acetylcholin7
  • Noradrenalin7
    • Es bestehen reziproke (gegenseitige) neuronale Verbindungen zwischen CRH- und noradrenergen Locus Coeruleus-Zellen. CRH und Noradrenalin stimulieren sich dadurch gegenseitig, vornehmlich mittels noradrenerger α1-Rezeptoren.910
      Dies ermöglicht das Zusammenspiel von HPA-Achse, dem autonomen Nervensystem und dem Herz-Kreislauf-System, um kurzfristige und nachhaltigere Stressreaktionen zu erzeugen.
  • Histamin11

und gehemmt durch

  • CRH selbst, mittels präsynaptischer CRH-Rezeptoren9
    • Noradrenalin hemmt sich übrigens vergleichsweise selbst mittels noradrenerger α2-Rezeptoren910
  • GABA6 und dessen Agonisten, wie z.B. Benzodiazepine oder Barbiturate11

Der paraventrikuläre Kern des Hypothalamus (Nucleus paraventricularis, PVN)

  • kontrolliert das Lernen von Angst sowie den Ausdruck von Angst in der lateralen zentralen Amygdala.12 Dies wird durch BDNF vermittelt (das bei AD(H)S verringert ist). Verringertes BDNF im PVN unterdrückte die Angstreaktion und das Erlernen von Angst, während erhöhtes BDNF im PVN das Erlernen von Angstreaktionen erhöhte und unkonditionierter Angstreaktionen verursachte.
  • Der Nucleus coeruleus hemmt den dorsalen paraventrikulären Hypothalamus durch einen von ihm vermittelten Dopaminanstieg. Stress verringert diese Hemmung, sodass Stress den PVN desinhibiert. Damit reguliert der Nucleus coeruleus die Stressempfindlichkeit des paraventrikulären Hypothalamus.13
  • Der PVN erhält direkte Signale aus mehreren Bahnen ausserhalb des Hypothalamus, die homöostatische Funktionen regulieren:8
    • Regulierung von Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt:
      • Organum subfornicale (SFO, Subfornikalorgan)
      • medialer präoptischer Nucleus (mnPOA)
      • Organum vasculosum laminae terminalis (OVLT)
    • Weiterleitung von Afferenzen des autonomen Nervensystems und des Immunsystems
      • Noradrenalin
      • Adrenalin
      • Glucagonähnliches Peptid 1 (GLP-1)
      • Somatostatin
      • Substanz P
      • Enkephalin
      • Neuropeptiderge Neuronen im Nucleus tractus solitarii (NTS)
      • Neuropeptiderge Neuronen in den Parabrachialkernen (PBN)
    • hypothalamische Kerne (GABAerg, direkt an CRH-Neuronen des PVN; Gabe des GABA-A-Antagonisten Muscimol in den PVN unterbindet die Stressreaktion der HPA-Achse), die autonome, metabolische Immunologische und Arousal-Signale unterdrücken, u.a.
      • dorsomedialer Hypothalamus (DMH)

      • mediales präoptisches Areal (mPOA)

        • medial: GABAerg = Stress inhibierend auf PVN und damit auf HPA-Achse8
        • laterales präoptisches Areal = glutamaterg = anregend auf PVN und damit auf HPA-Achse8
        • medial: vermittelt möglicherweise die stresserhöhende Wirkung von Östrogenen, während in das mesiale präoptische Areal appliziertes Testosteron die HPA-Achsen-Reaktion verringert8
      • Lateraler Hypothalamus (LHA)

      • Nucleus arcuatus (ARC)

        • dieser ist sensitiv für Glucose, Leptin und Insulin und könnte die HPA-Achse mittels des PVN bei zu niedriger wie bei zu hoher Energiebilanz aktivieren
        • medialer ARC: GABAerg
      • Periventrikulärer Kern

      • vorderer hypothalamischer Nucleus (AHN)

      • ventraler Corpus mamillare (PMV, ventraler Mammilarkörper)

        • moderiert PVN bei Krankheiten
        • reaktiv wie antizipatorisch
        • wird von limbischen Vorderhirnstrukturen innerviert
    • Nucleus striae terminalis (Bed nucleus of the stria terminalis, externe Amygdala)
      • vornehmlich GABAerg, mithin hemmend auf PVN
  • Der PVN wird durch aufsteigende Signale von Pons und Mittelhirn adressiert, die für die Integration von reflexivem Stress relevant sind und die eng mit dem Autonomen Nervensystem verbunden8
    • parabrachiale Kerne (Teil des Pons, im Hinterhirn)
      • diese vermitteln
        • Erregung
        • Wachzustand (glutamaterg)
        • Blutzuckerkontrolle
        • Thermoregulierung
        • Geschmack
        • Vergnügen
    • periaquäduktales Grau (Teil des Tegmentum)
      • koordiniert Angst- und Fluchtreflexe
      • das ventrolaterale periaqäduktale Grau adressiert den medialen PVN, das bei etlichen Stressoren c-fos Signale erhält

GABA und der dorsomediale Hypothalamus

  • besitzt GABAerge und glutamaterge Neuronen, mittels der er die Stressreaktionen im PVN inhibieren oder anregen kann, je nach dem, welche Neuronen angesprochen werden.8
  • zeigt erhöhte c-fos-Werte auf Schwimmstress (besonders ventrolaterale GABAerge Neuronen).14
  • sendet GABAerg an den medialen PVN15
  • Läsionen des ventrolateralen dorsomedialen Hypothalamus erhöhen die Stressreaktionen der HPA-Achse, da der hemmende GABAerge Einfluss auf den PVN entfällt.1617
  • Stimulation GABAerger Neuronen im ventrolateralen dorsomedialen Hypothalamus wirkt dagegen stresshemmend auf den PVN.18
  • Die Gabe von Kynureninsäure (ein Glutamat-NMDA-Rezeptor-Antagonist) in den ventrolateralen dorsomedialen Hypothalamus verlängert dagegen die Cortisolstressantwort, weshalb angenommen wird, dass Glutamat aus dem ventrolateralen dorsomedialen Hypothalamus die HPA-Achse hemmt.8
  • Glutamat aus dem dorsalen Ende des dorsomedialen Hypothalamus scheint dagegen die ACTH-Ausschüttung zu erhöhen.19

Der Hypothalamus bildet daraufhin folgende Stresshormone:

1.1.1.1. CRH (Corticotropin-Releasing-Hormon)

CRH wird auch corticotropin-releasing factor (CRF) genannt.

Ausführliche Darstellung unter CRH.

1.1.1.2. POMC (Proopiomelanocortin)
  • POMC aktiviert in der Hypophyse die Generierung weiterer Hormone, z.B.
    • ACTH
    • Lipotropin
  • POMC ist Vorstoff von Beta-Endorphin
1.1.1.3. Beta-Endorphin
  • wird aus POMC synthetisiert
  • biologisches Äquivalent zu Morphin
  • hohe Bindungsaffinität zu M-Opioidrezeptoren
  • deutlich geringere Bindung an K-Opioidrezeptoren
  • wird durch Glucocorticoide (Cortisol) gehemmt10
1.1.1.4. TRH

Auch Thyreoliberin, Thyrotropin Releasing Hormon oder Protirelin genannt.

Eine zu geringe Produktion von TRH kann eine (tertiäre) Schilddrüsenunterfunktion auslösen (ebenso wie eine Unterbrechung des Portalgefäßsystems zwischen Hypothalamus und Hypophyse, sog. Pickardt-Syndrom.20

Serotonin und Adrenalin aktivieren die TRH-Produktion.

1.1.2. Hypophyse (2. Stufe): ACTH

Wird die Hypophyse durch Botenstoffe des Hypothalamus angeregt, bildet sie ebenfalls verschiedene Hormone.

1.1.2.1. Sekrete der Hypophyse
1.1.2.1.1. ACTH (Adrenocorticotropes Hormon)

Das wichtigste Hormon der Hypophyse ist ACTH.
Eine umfassende Darstellung des beim Menschen im Rahmen der HPA-Achse wichtigen Stresshormons ACTH findet sich unter ACTH.

ACTH stimuliert die Freisetzung von

  • Cortisol in der Nebennierenrinde
  • DHEA in der Nebennierenrinde
1.1.2.1.2. Beta-Endorphin
  • verringert Schmerzempfindung
  • erhöht Körpertemperatur
  • wird durch Glucocorticoide (Cortisol) gehemmt10
1.1.2.1.3. TSH, Thyroxin stimulierendes Hormon

Eine Unterfunktion der Hypophyse kann durch mangelnde TSH-Produktion eine (sekundäre) Schilddrüsenunterfunktion bewirken.20

1.1.2.2. Einflüsse auf die Hypophyse
1.1.2.2.1. Aktivierende Einflüsse auf die Hypophyse
  • Glutamat
  • Acetylcholin
  • Dopamin
  • Noradrenalin
    • insbesondere Oxytocinausschüttung während der Geburt
  • Adenosintriphosphat (ATP)
  • Cholecystokinin (CCK)
1.1.2.2.2. Hemmende Einflüsse auf die Hypophyse
  • GABA
  • Glyzin
  • Dopamin
  • Somatostatin
  • Endocannabinoide
    • insbesondere Oxytocinausschüttung während der Geburt

1.1.3. Nebennierenrinde (3. Stufe): Corticoide (u.a. Cortisol)

Die Nebennierenrinde bildet unter anderem

  • die Glucocorticoide
    • Cortisol
    • Kortikosteron
  • das Mineralocorticoid Aldosterol
  • das Steroidhormon DHEA
1.1.3.1. Kortikosteron

Kortikosteron ist bei Menschen wesentlich weniger relevant als Cortisol.

  • wirkt hemmend auf die Pyramidenzellen des Hippocampus
  • bildet als Gegenpol zu CRH mit diesem ein Erregungsgleichgewicht.21
  • hat beim Menschen eine nur schwache mineralocorticoide und glucocorticoide Wirkung
1.1.3.2. Cortisol

Eine umfassende Darstellung des beim Menschen im Rahmen der HPA-Achse überaus bedeutsamen Stresshormons Cortisol findet sich unter Cortisol.

1.2. Veränderungen der HPA-Achse nach Geschlecht und Alter

1.2.1. Funktionsunterschiede der HPA-Achse nach Geschlecht

Die physiologische Funktionsweise der HPA-Achse ist geschlechtsspezifisch.

Eine Studie untersuchte die cholinerge Stimulation der HPA-Achse.22
Sind die nikotinergen Acetylcholinrezeptoren gehemmt, wirkt Acetylcholin bei Männchen Vasopressin-verringernd, bei Weibchen Vasopressin-erhöhend. Zudem erhöht Acetylcholin bei Männchen die Ausschüttung von Vasopressin und ACTH stärker als bei Weibchen.

Untersuchungsdetails

Männliche und weibliche Ratten wurden 1. mit dem Acetylcholinesteraseinhibitor Physostigmin behandelt.
2. zuerst mit Scopolamin, einem Antagonisten der muscarinischen Cholinrezeptoren und nachfolgend mit dem Acetylcholinesteraseinhibitor Physostigmin behandelt.
3. zuerst mit Mecamylamin, einem Antagonisten der nikotinergen Cholinrezeptoren und nachfolgend mit dem Acetylcholinesteraseinhibitor Physostigmin behandelt.

Ein Acetylcholinesteraseinhibitor hemmt die Umwandlung von Acetylcholin in andere Stoffe, sodass mehr Acetylcholin vorhanden ist. Rezeptorantagonisten hemmen die jeweiligen Rezeptoren.

Physostigmin bewirkt:

  • Vasopressin erhöht (bei Männchen signifikant stärker als bei Weibchen)
  • ACTH erhöht (bei Männchen signifikant stärker als bei Weibchen)
  • Cortisol erhöht (bei Männchen wie bei Weibchen; Anstieg bei Männchen höher im Vergleich zum basalen Wert, bei Weibchen höherer absoluter Wert)

Physostigmin bei vorheriger Scolopamingabe bewirkt:

  • Vasopressin erhöht (bei Männchen signifikant stärker als bei Weibchen)
  • ACTH erhöht (bei Männchen signifikant stärker als bei Weibchen)
  • Cortisol erhöht (bei Männchen wie bei Weibchen)

Physostigmin bei vorheriger Mecamylamingabe bewirkt:

  • Vasopressin bei Männchen verringert, bei Weibchen erhöht
  • ACTH verringert (bei Männchen wie bei Weibchen)
  • Cortisol verringert (bei Männchen wie bei Weibchen)

1.2.2. Cortisolwertunterschiede nach Geschlecht

Cortisolwerte unterscheiden sich geschlechtsspezifisch.

Zum Beispiel sind die basalen Cortisolspiegel bei gesunden Mädchen offenbar niedriger als bei gesunden Jungen, während bei Disruptive-Behaviour-Disorder-Betroffenen der basale Cortisolspiegel bei Jungen niedriger zu sein scheinen als bei Mädchen.23

1.2.3. HPA-Achse und Alter

Mit zunehmendem Alter steigt die Aktivität der HPA-Achse an, wobei sie bei gesunden älteren Menschen einen höheren nächtlichen Cortisolanstieg zeigt und bei depressiven älteren Menschen einen höheren Cortisolanstieg aufweist.24252627 Dies könnte durch eine Abnahme des durch den Mineralcorticoidrezeptor (MR) gesteuerten Cortisolfeedbacks verursacht werden.28

1.3. Modi der HPA-Achse: Tagesgeschäft und Notfallreaktion (Stress)

Die HPA-Achse und ihre Sekretion von Stresshormonen, insbesondere Cortisol, kennt zwei verschiedene Modi. Der eine ist der Tagesrhythmus, auch circadianer Rhythmus genannt, der den Alltag moderiert, der andere die Reaktion auf erwarteten oder eingetretene Stressoren, die Stressreaktion.

1.3.1. Circadianer Tagesrhythmus der HPA-Achse

ACTH und Cortisol sind etwa 20 Minuten nach dem Aufwachen am höchsten (CAR, Cortisol-Aufwach-Reaktion). Der Tagesspiegel nimmt dann kontinuierlich ab, mit einem kleinen Zwischenhoch zur Mittagszeit, bis kurz nach Mitternacht. Dann steigt er langsam wieder an um nach dem Aufwachen kurz sprunghaft anzusteigen.

Der hohe CAR nach dem Aufwachen bewirkt, dass die Glucocorticoidrezeptoren teilweise belegt werden,829 was für die Funktion etlicher Systeme wichtig ist.30 Beispielsweise ist eine teilweise Besetzung der Glucocorticoidrezeptoren des Hippocampus für eine effiziente Durchführung von Lern- und Gedächtnisaufgaben erforderlich,3031 weshalb angenommen wird, dass Glucocorticoide den Tonus der Informationsverarbeitung im Gehirn bestimmen können.8 Die Kontrolle dieser rhythmischen Aktivität wird durch Beiträge aus dem suprachiasmatischen Kern3031 koordiniert, dem kritischen Schrittmacher zahlreicher Körperrhythmen.
Das negative Feedbacksystem zur Wiederabschaltung der HPA-Achse interagiert mit dem circadianen System.32 Möglicherweise könnten sich hieraus Zusammenhänge mit der Verschiebung des circadianen Rhythmus bei 75 % der AD(H)S-Betroffenen ergeben.

1.3.2. Stressreaktionen der HPA-Achse

Der zweite Modus der HPA-Achse ist eine sehr intensive Reaktion mit hohen Ausschüttungen der Stresshormone in Notfallsituationen: die Stressreaktion auf potenziell existenzbedrohende Gefahren. Dieser Abschnitt behandelt vornehmlich diese Stressreaktion. Diese kann in zwei Varianten auftreten: als Reaktion auf tatsächlich bestehende Stressoren oder als antizipierte Reaktion auf befürchtete Stressoren.8

1.3.2.1. Reaktion auf tatsächliche Stressoren

Die Reaktion auf tatsächliche Stressoren dient der Bewältigung von tatsächlich bestehenden / eingetretenen potenziell lebensbedrohlichen Umständen – den Stressoren.

1.3.2.2. Antizipierte Reaktion auf befürchtete Stressoren

Diese Reaktion dient als Vorsichtsmaßnahme, um erwarteten Stressoren adäquat begegnen zu können.

Als Trigger für derartige antizipatorische Reaktionen der HPA-Achse werden genannt:8

  • Angeborene Programme
    • Fressfeinde
    • Unbekannte Umgebungen/Situationen
    • Soziale Herausforderungen
    • Spezies-spezifische Bedrohungen (z.B. beleuchtete Räume für Nagetiere, dunkle Räume für Menschen)
  • erlernte Programme
    • Klassisch konditionierte Reize
    • Kontextabhängig konditionierte Reize
    • Negative Verstärkung/Frustration

Nach unserer Hypothese vermittelt AD(H)S seine Symptome über die selben neurophysiologischen Mechanismen wie chronischer Stress (Dopamin(wirk)-Mangel und Noradrenalin(wirk)-Mangel in dlPFC, Striatum und Cerebellum). Insoweit handelt es sich neurophysiologisch bei AD(H)S und chronischem Stress um identische Symptome. AD(H)S benötigt für die Auslösung der Symptome keine adäquaten Stressoren.
Vor diesem Hintergrund könnte man an eine aus dem Ruder laufende (antizipierte) Stressreaktion der HPA-Achse als eine mögliche Erklärung für AD(H)S denken. Dieser Gedanke beinhaltet durchaus noch eine Reaktion der HPA-Achse auf Stressoren, denn auch wenn die Reaktion der HPA-Achse überhöht ist, benötigt sie Stressoren, die die Reaktion auslösen. Wir vermuten eine Veränderung der Schwellwerte für das Ansprechen / Abschalten der HPA-Achse als Grund für die Vermittlung der AD(H)S-Symptome, sodass durchaus noch Stressoren erforderlich sind, um die Reaktionen der HPA-Achse (= Symptome) auszulösen. Dies deckt sich mit der Beobachtung, dass AD(H)S-Betroffene nach einigen Wochen in extrem reizarmer Umgebung (abgelegene Berghütte ohne Internet) ihre Symptome verlieren.

Die Reaktion der HPA-Achse stellt eine deutliche Belastung des Körpers dar, die erhebliche Energieressourcen verbraucht.33 Dies erklärt, warum unbehandeltes AD(H)S als Präkursor nachfolgender schwerwiegenderer psychischer Störungen dient, so das sich das Risiko von Angststörungen verdreifacht und das Risiko von Depressionen vervierfacht.

Das Gehirn erinnerungsgesteuert hemmende und anregende Pfade erzeugen, um die Glucocorticoidreaktionen zu kontrollieren. Beispielsweise können Gedächtnisschaltungen die Reaktionsfähigkeit auf kontextuelle Reize bei wiederholter Exposition verringern (Gewöhnung) oder Reaktionen auf harmlose Hinweise aktivieren, die eigentlich mit einer auftretenden Bedrohung verbunden sind. Das breite Spektrum dieser Reaktionen wird durch limbische Hirnregionen wie Hippocampus, Amygdala und PFC kontrolliert.8

1.4. Aktivierung, Deaktivierung und Regulation der HPA-Achsen-Stressreaktion

1.4.1. Beeinflussung der HPA-Achse durch Dopamin

Dieser Abschnitt beruht auf dem Abschnitt “Involvement of dopamine in the regulation of the HPA axis” von Ben-Jonathan.34

Dopamin beeinflusst die HPA-Achse via

  • Hypothalamus
    • Bei Ratten fand sich eine räumliche Nähe zwischen katecholaminergen Fasern und CRH-Neuronen innerhalb des Nucleus paraventricularis des Hypothalamus. Der Nucleus paraventricularis scheint eine selektive dopaminerge Innervation zu erhalten, die wahrscheinlich die Funktionen der Hypophyse und der Nebennieren über das hypothalamische CRH beeinflusst.
  • Hypophyse
    • Mehr als 75 % der Zellen der menschlichen Hypophyse verfügen über D2-Rezeptoren. Dies bedeutet, dass nicht nur die rund 30 % laktotropen und melanotropen Hypophysenzellzellen D2-Rezeptoren tragen.
    • Kortikotrophe Zellclustern des vorderen Hypophysenlappens zeigen unterschiedlich viele D2-Rezeptoren. Kortikotrope Adenome sind mit dem Cushing-Syndrom assoziiert.Dazu passt, dass
      eine Langzeitbehandlung mit Dopamin-Agonisten wie Cabergolin die Cortisolsekretion bei 30 - 40 % der Patienten wirksam kontrollieren kann.
    • Es gab auch Berichte über die gemeinsame Expression von Somatostatinrezeptoren und D2R in kortikotropen Adenomen.
    • Bei murinen kortikotropen Zellen der Hypophyse induzierte 9-cis-Retinsäure die Anzahl funktioneller D2-Rezeptoren und erhöhte ihre Empfindlichkeit gegenüber dem Dopamin-Agonisten Bromocriptin. Eine kombinierte Gabe von 9-cis-Retinsäure und Bromocriptin verringerte den POMC-Spiegel, die ACTH-Freisetzung und die Lebensfähigkeit der Zellen effizienter als jedes allein. Dies könnte eine mögliche Behandlung für Patienten mit ACTH-abhängigem Cushing-Syndrom darstellen.
      Dopastatin, das an SSTR wie an D2-Rezeptoren binden kann, zeigte in vitro eine antisekretorische Wirksamkeit bei menschlichen kortikotropen Tumoren zeigte. Die wiederholte Gabe von von Dopastatin beim Menschen erhöhte die Menge hochaktiver dopaminerger Metaboliten, was schließlich die Wirkung von Dopastatin blockierte. Die Weiterentwicklung von Dopastatin wurde daher gestoppt.

1.4.2. Aktivierung der HPA-Achse

1.4.2.1. Aktivierung der HPA-Achse nach Gehirnregionen
1.4.2.1.1. Amygdala

Die Amygdala ist der Dirigent der Stressregulation, wobei die Aktivierung der Stresssysteme im Vordergrund steht, sowie die zentrale Instanz zur Vermittlung von Emotionen.

Die Amygdala erhält Informationen aus vielen anderen Bereichen und ist die Hauptregion zur Bewertung dieser Informationen auf ihr Gefährdungspotential. Die Amygdala definiert damit, ob eine Situation ungefährlich ist (keine Stressreaktion), eine kleine Herausforderung ist (Aktivierung des vegetativen Nervensystems) oder eine potentielle Gefahr darstellt (Aktivierung der HPA-Achse). Da die Amygdala die Aktivität der HPA-Achse regelt, führt eine überaktivierte Amygdala, wie sie insbesondere bei Angststörungen häufig ist, zu einer Überaktivierung der HPA-Achse.

1.4.2.1.2. Sympathikus

Der Sympathikus (Teil des aus Sympathikus und Parasympathikus bestehenden autonomen Nervensystems) beeinflusst die HPA-Achsen-Aktivität, indem er die Reaktionsfähigkeit der Nebennierenrinde auf ACTH moduliert.353637

1.4.2.1.3. Hirnstamm

Dopaminerge und noradrenerge Bahnen aus dem Hirnstamm stimulieren die CRH-Produktion im Hypothalamus (Startpunkt der HPA-Achse).388

1.4.2.1.4. Nucleus solitarius (NTS, Kern des Tractus solitarius im Markhirn, Medulla oblongata)

Der Nucleus solitarius reguliert die HPA-Achse mittels39404142

  • Neuropeptid Y
  • Glucagon-ähnliches Peptid 1 (GLP-1)
    • bei psychischem und homöostatischem Stress
    • GLP-1 wird nur im NTS gebildet
    • GLP-1-Rezeptor-Antagonisten verhindern eine ACTH- und Kortikosteronausschüttung auf Stress bei Nagetieren im Freifeld.43
      Dies deutet darauf hin, dass GLP-1 für eine antizipierte Stressreaktion der HPA-Achse erforderlich ist.8
  • Inhibin-β
  • Somatostatin
  • Enkephalin und seine Analogons44
  • Noradrenalin (direkt am paraventrikulären Nucleus des Hypothalamus)8
  • Adrenalin (direkt am paraventrikulären Nucleus des Hypothalamus)8

Der Nucleus solitarius ist zudem wohl an der Regulierung des Parasympathikus durch den Nucleus ambiguus und den dorsalen motorischen Kern des Vagusnervs beteiligt.39

Darüber hinaus werde der NTS stark durch die Area postrema angeregt, die eine geschwächte Blut-Hirn-Schranke für Zytokine (hier: IL-1-β) aufweisen soll und zumindest teilweise für die Aktivierung der HPA-Achse durch Zytokine verantwortlich gemacht wird.845

1.4.2.1.5. Stria terminalis

Der vordere Teil des Bettkerns (Bed nucleus) der Stria terminalis aktiviert den dorsalen Teil des parvozellulären paraventrikulären Kerns des Hypothalamus39

Der anteroventrale Nucleus der Stria terminalis aktiviert den dorsalen Teil des parvozellulären paraventrikulären Kerns des Hypothalamus sowie den Nucleus paraventricularis des Hypothalamus.39

1.4.2.1.6. Dorsomediale Komponente des dorsomedialen Hypothalamus

Eine dorsomediale Komponente des dorsomedialen Hypothalamus aktiviert den dorsalen Teil des parvozellulären paraventrikulären Kerns des Hypothalamus.39

1.4.2.1.7. Nucleus arquates

Der Nucleus arquates aktiviert den dorsalen Teil des parvozellulären paraventrikulären Kerns des Hypothalamus39

1.4.2.1.8. Nucleus tractus solitarii

Der Nucleus tractus solitarii aktiviert den dorsalen Teil des parvozellulären paraventrikulären Kerns des Hypothalamus39

1.4.2.1.9. Dorsale Raphekerne

Die dorsalen Raphekerne aktivieren den Nucleus paraventricularis des Hypothalamus.39

1.4.2.1.10. Tuberomammillärer Kern des Hypothalamus

Der Tuberomammilläre Kern des Hypothalamus aktiviert den Nucleus paraventricularis des Hypothalamus.39

1.4.2.1.11. Supramammillärer Kern

Der Supramammilläre Kern aktiviert den Nucleus paraventricularis des Hypothalamus.39

1.4.2.1.12. Rückenmark

Das Rückenmark aktiviert den Nucleus paraventricularis des Hypothalamus.39

1.4.2.2. Aktivierung der HPA-Achse nach Mechanismen
1.4.2.2.1. Entzündungen

Bei (vermutlich melancholischen und psychotischen, nicht aber atypischen und bipolaren) Depressionen und Anorexie wird die HPA-Achse offenbar dauerhaft durch proinflammatorische Zytokine aus entzündlichen Prozessen aktiviert. Bei den genannten Depressionen sind in den depressiven Phasen erhöhte Cortisolblutwerte feststellbar.46

1.4.2.2.2. Absinkender Glucosespiegel (Unterzucker)

Ein absinkender Glucosespiegel (Unterzuckerung) aktiviert die HPA-Achse ebenfalls.46

1.4.2.3. Aktivierung der HPA-Achse nach Stresshormonen / Neurotransmittern
1.4.2.3.1. CRH (Hypothalamus)

Die Bildung von CRH wird verstärkt durch

  • Noradrenalin (vornehmlich)47
    • Noradrenalin aktiviert den paraventrikulären Kern des Hypothalamus mittels α1 Adrenozeptoren, nicht via beta-adrenergen Rezeptoren84849
    • jedoch moduliert durch weitere Botenstoffe8
      • Hohe Noradenalinwerte können hemmende Auswirkungen auf ACTH haben, was durch beta-adrenerge Rezeptoren vermittelt wird48
      • die Auswirkungen von Noradrenalin auf die Aktivität von parvozellulären neurosekretorischen Neuronen kann mit Tetrodotoxin oder Glutamatrezeptor-Antagonisten blockiert werden, was darauf hindeutet, dass Noradrenalineffekte eher durch Glutamat vermittelt werden als unmittelbar durch CRH50
      • Eine Studie deutet an, dass Reize, die die HPA-Stressreaktionen sensibilisieren, die Noradrenalin- und Adrenalin-Innervation der kleinen Zellgruppen (= parvozelluläre Neuronen) im paraventrikulären Kern des Hypothalamus (PVN) verringern, was darauf hindeutet, dass eine erhöhte Erregbarkeit mit einem Rückgang von Katecholaminen im PVN einhergeht.51
  • Adrenalin52
  • Neuropeptid Y47
  • Serotonin,5347 durch Aktivierung von Serotonin-2A-Rezeptoren im paraventrikulären Kern des Hypothalamus5439
  • Acetylcholin47
  • durch stressinduzierte POMC-Peptide (Propiomelanocorticotropine: ß-Endorphin, MSH) aus dem Nucleus arcuatus des Hypothalamus47
1.4.2.3.2. ACTH (Hypophyse)

Die Bildung von ACTH wird verstärkt durch

  • CRH (vornehmlich)
    • Noradrenalin (via CRH)52
    • Adrenalin (via CRH)52
  • Vasopressin55
  • Interleukin-2 (IL-2)
  • Tumor Nekrose Faktor (TNF)
  • Delta(9)-tetrahydrocannabinol
  • chronische Hemmung der Stickstoffmonoxid-Synthase
  • Glucagon-like peptide 1 (GLP-1), in den paraventrikulären Kern des Hypothalamus (PVN) gespritzt, erhöht ACTH, nicht jedoch, wenn in Amygdala gespritzt.43

Mehr hierzu unter ACTH.

1.4.2.3.3. Cortisol (Nebennierenrinde)

Die Wirkung von Cortisol wird verringert durch Cortisolantagonisten:

  • FKBP51
    • FKBP51 ist ein funktioneller Antagonist des Glucocorticoidrezeptors (GR)56
    • Die FKBP5-Gen-Polymorphismen rs1360780, rs4713916 und rs3800737 bewirken erhöhte FKBP51-Konzentrationen im Blut und damit eine verstärkte Cortisolreaktion auf psychosozialen Stress. Die Herunterregulierung der HPA-Achse ist verlangsamt und bleibt für längere Zeit unvollständig, auch bei wiederholter Stressexposition. Der FKBP5-Gen-Polymorphismus Bcl1 zeigt dagegen eine vorauseilende Cortisolantwort auf psychosozialen Stress.57

1.4.3. Deaktivierung der HPA-Achse

Diese Darstellung ist unvollständig und nennt nur einzelne mögliche Ansätze.

1.4.3.1. Deaktivierung der HPA-Achse nach Gehirnregionen
1.4.3.1.1. PFC

Die HPA-Achse wird durch verschiedene andere Gehirnteile kontrolliert und reguliert. Der PFC hat hemmende Wirkung auf die HPA-Achse.38 Der PFC wird durch leicht erhöhte Noradrenalin- und Dopaminspiegel aktiviert und durch sehr hohe Noradrenalinspiegel deaktiviert,58596061 wodurch der hemmende Einfluss auf die HPA-Achse entfällt. Ebenso hemmt CRH dosisabhängig die Leistungsfähigkeit des PFC (vor allem des Arbeitsgedächtnisses). CRH-Antagonisten heben diese Wirkung auf.6263

Der PFC ist (neben dem Hippocampus) in der Lage, die Cortisolausschüttung zu kontrollieren64. Folglich führt eine Blockade des PFC zu einer unkontrollierten Cortisolstressantwort.

1.4.3.1.2. Hippocampus

Der Hippocampus ist ebenfalls an der Hemmung der HPA-Achse beteiligt.3864

Der Hippocampus wird durch langanhaltend hohe Cortisolspiegel geschädigt. Langanhaltend hohe Cortisolspiegel schädigen somit zugleich die Hemmung der HPA-Achse, die der Hippocampus ausübt (Teufelskreis).

Weiter bestehen Wechselwirkungen zwischen Hippocampus und Amygdala, was insgesamt die Stresssysteme beeinflusst.10

Wird die Amygdala durch den PFC aktiviert, hemmt sie den PFC und Hippocampus, deren hemmende Wirkungen auf die HPA-Achse dadurch abgeschwächt werden.

1.4.3.1.3. Stria terminalis (pBST)

Posteriore Subregionen des Bettkerns (Bed nucleus) der Stria terminalis (pBST) hemmen den dorsalen Teil des parvozellulären paraventrikulären Kerns des Hypothalamus mittels meist GABAerger Einflüsse. Dies führt zu einer ausgeprägten Inhibition der HPA-Achsenreaktionen im Vorderhirn,39

1.4.3.1.4. Medialer präoptischer Bereich (mPOA)

Der mediale präoptische Bereich (mPOA) hemmt den dorsalen Teil des parvozellulären paraventrikulären Kerns des Hypothalamus mittels meist GABAerger Einflüsse.39

1.4.3.1.5. Ventrolateraler Teil des dorsomedialen Hypothalamus

Der ventrolaterale Teil des dorsomedialen Hypothalamus hemmt den dorsalen Teil des parvozellulären paraventrikulären Kerns des Hypothalamus mittels meist GABAerger Einflüsse.39

1.4.3.1.6. Peri-PVN-Region

Lokale Neuronen in der peri-PVN-Region hemmen den dorsalen Teil des parvozellulären paraventrikulären Kerns des Hypothalamus mittels meist GABAerger Einflüsse.39

1.4.3.2. Deaktivierung der HPA-Achse nach Hormonen / Neurotransmittern
1.4.3.2.1. Deaktivierung der HPA-Achse durch Cortisol

Cortisolwirkung auf akuten Stress: Hemmung der HPA-Achse.

Auf langanhaltenden Stress verstärkt Cortisol die Aktivität der HPA-Achse weiter (siehe oben zur Aktivierung der HPA-Achse).

  • Cortisol hemmt nach kurzzeitigem Stress Hypothalamus und Hypophyse, was die Freisetzung von CRH und ACTH hemmt und damit die weitere Cortisolproduktion wieder reduziert (negative Rückkopplung der HPA-Achse).1656667 Dadurch wird ein gesundes Stresssystem nach kurzzeitiger Aktivierung wieder heruntergeregelt.
  • Cortisol
    • hemmt die POMC Gentranskription68
    • senkt die Expression von Vasopressin68
    • blockiert die stimulatorischen Effekte von CRH68
    • hemmt die Expression der CRH-Rezeptoren in der Hypophyse68
    • Hydrocortisol hemmt (binnen 3 Stunden) nicht die Freisetzung von ACTH69
  • Cortisol hemmt den Locus coeruleus und damit die Noradrenalin-Ausschüttung im ZNS.
    Noradrenalin ist das Stresshormon des ZNS. Cortisol hemmt die Noradrenalinausschüttung im PVN (die vornehmlich aus der Medulla, weniger aus dem Locus coeruleus gespeit wird).70 Ist diese Hemmung (durch Hypocortisolismus) eingeschränkt, fehlt dem Betroffenen eine wichtige “Stressbremse”.7167 Dem entgegengesetzt fand eine Untersuchung an Ratten, dass Cortisol den Noradrenalinspiegel im Locus coeruleus (wie auch im PFC und im Striatum) erhöht.72 Ein Unterschied liegt also im Ursprungsort des Noradrenalins. Wir hypothetisieren, dass dieser Widerspruch sich möglicherweise weiter auflösen könnte, wenn zwischen unterschiedlich hohen Cortisolspiegeln und unterschiedlich langer Cortisoleinwirkung differenziert wird.
  • Bei ADHS-I ist die Cortisolreaktion auf akuten Stress sehr häufig überhöht, bei ADHS-HI ist sie häufig verringert, weshalb das (ohnehin geschädigte) Stresssystem überlastet wird (Tendenz bei ADHS-I) oder nicht wieder heruntergeregelt wird (Tendenz bei ADHS-HI).

Daraus ergibt sich diesseits die Überlegung (These), ob bei ADHS-HI-Betroffenen (nicht: ADHS-I-Betroffene) eine phasische (nicht: dauerhafte) Cortisolgabe (z.B. Dexamethason) eine kurzfristige Beruhigung und mittelfristig eine Regeneration der HPA-Achse bewirken könnte.

1.4.3.2.2. Deaktivierung der HPA-Achse durch Oxytocin

Oxytocin (OXT) ist ein Neuropeptid und wirkt als Hormon im Körper und als Neurotransmitter im Gehirn.

Oxytocinerge Bahnen führen aus dem Hypothalamus zum Vorderhirn. Oxytocin wirkt von dort aus hemmend auf Amygdala und HPA-Achse und wirkt damit angst- und stressreduzierend.73 Oxytocin und Vasopressin fördern die soziale Zugehörigkeit und Bindungsbildung.747576 77. Die Erhöhung der Stressresistenz durch enge soziale Interaktionen wird durch einen erhöhten Oxytocinspiegel im paraventrikulären Kern des Hypothalamus vermittelt. Eine dortige Oxytocinerhöhung verringert die Cortisolausschüttung auf akuten Stress. Dies eröffnet möglicherweise den Einsatz von Oxytocin bei stressinduzierten Störungen.78. Oxytocin vermittelt die angstverringernde Wirkung sexueller Interaktionen.79.

Bei sozioemotionalen Dysfunktionen wie Autismus-Spektrum-Störung, Borderline-Persönlichkeitsstörung, Angststörungen, PTSD und Schizophrenie wird insbesondere die soziale Angststörung durch Störungen der Oxytocin- / Vasopressinbalance im Gehirn verursacht.808182
Oxytocin wirkt dabei angsthemmend und antidepressiv, Vasopressin fördert dagegen Ängstlichkeit und depressives Verhalten.83 Oxytocin hemmt insbesondere soziale Ängste.82 Sozialphobien können die Folge einer Downregulation von Oxytocinrezeptoren aufgrund langanhaltender Behandlung mit Oxytocin sein.82

Oxytocin verringert die ACTH-Bildung.8485

Singen im Chor erhöht ebenfalls den Oxytocinspiegel im Gegensatz zu Singen allein, während beide Gesangsarten das Wohlbefinden erhöhten und den Cortisolspiegel senkten. Dabei scheint weniger die Tätigkeit des Singens den Oxytocinspiegel zu erhöhen als die stress- und arousalreduzierende Erfahrung des gemeinsamen Singens.86

Im Ergebnis sind soziale Kontakte und vertrauensvolle Zärtlichkeit Stresshemmer, indem sie den Oxytocinspiegel erhöhen.

1.4.3.2.3. Deaktivierung der HPA-Achse durch Melatonin

Melatonin ist ein Hormon.
Eine Untersuchung an Ratten, die durch atopische Dermatitis (Neurodermitis) induzierten psychischen Stress hatten, fand Hinweise, dass hochdosiertes Melatonin (20 mg / kg) die Stresswirkung auf die HPA-Achse, das autonome Nervensystem sowie die stressbedingten Veränderungen des Dopamin- und Noradrenalinspiegels egalisieren konnte und im Ergebnis die AD(H)S-Symptomatik beseitigte.72 Bei Menschen wird Melatonin in Dosierungen von 1 bis 5 mg insgesamt (und nicht pro kg) gegeben, sodass die in der Untersuchung verwendete Menge ein mehrhundertfaches der bei Menschen üblicherweise verwendeten Dosierung betrug. Eine Nutzung von Melatonin als Stressbremse ist daher vorerst nicht absehbar.
Dennoch würde es sich lohnen, die Frage einer Stressverringerung durch Melatonin näher zu untersuchen.

Melatonin verringert die Wirkungen von Cortisol in Bezug auf Dopamin und Noradrenalin:

Melatoninwirkung auf Dopamin:
Cortisol verringerte den Dopaminspiegel im Locus coeruleus, im PFC sowie im Striatum.
20 mg/kg Melatonin wirkte in allen drei Gehirnbereichen der Dopaminverringerung durch Cortisol entgegen.72

Melatoninwirkung auf Noradrenalin:
Cortisol erhöhte den Noradrenalinspiegel im Locus coeruleus, im PFC sowie im Striatum.
20 mg/kg Melatonin wirkte in allen drei Gehirnbereichen der Noradrenalinerhöhung durch Cortisol entgegen.72

Bei AD(H)S-Betroffenen wie bei Menschen mit Schlafproblemen ist der abendliche Anstieg von Melatonin verzögert.87 Bei Kindern zwischen 6 und 12 Jahren mit AD(H)S und Schlafproblemen war der Schlafbeginn um 50 Minuten verzögert, was der Verzögerung des Melatoninsanstiegs entsprach. Im übrigen unterschied sich der Schlaf nicht erheblich.
Da im Alltag der Schulbeginn für alle Kinder gleich ist, erklärt dies, dass AD(H)S-Betroffene mit Schlafproblemen erheblich größere Schwierigkeiten im Alltag haben.

Der nächtliche Melatoninanstieg korreliert mit dem nächtlichen Abbau von Cortisol88 und erfolgt bei Kindern später als bei älteren Menschen. Außerdem verschiebt sich der Schlafenszeitpunkt bei älteren Menschen im Verhältnis zum Zeitpunkt des abendlichen Melatoninanstiegs nach vorne.89

Bei AD(H)S wurde ein erhöhter Serummelatoninspiegel festgestellt.90

1.4.3.2.4. Deaktivierung der HPA-Achse durch Endocannabinoide

Endocannabinoide hemmen die HPA-Achse deutlich.91 Daneben hemmen sie leicht die Ausschüttung von

  • Noradrenalin
  • Glutamat
  • GABA
  • Acetylcholin
  • Serotonin
1.4.3.2.5. Deaktivierung der HPA-Achse durch endogene Opiate

Endogene Opiate bewirken:92

  • Verringerung der tonischen Erregungsaktivität (die von Noradrenalin und CRH ausgelöst wurde)
  • hohe phasische Aktivität
  • Initation von Erholung
  • verringertes Schmerzempfinden

Wiederholter sozialer Stress schüttet hohe Mengen endogener Opiate aus. Diese binden an den Opiatrezeptor. Bei gleichzeitiger Gabe des Opiatrezeptor-Antagonisten Naxolon kann psychosozialer Stress mithin Entzugserscheinungen auslösen.92

1.4.3.2.6. Deaktivierung der HPA-Achse durch endogene Morphine

Endogene Morphine werden maßgeblich durch Dopamin gesteuert. Ihre Wirkung hängt stark von der aktuellen Situation ab:93
Bei bestehender Exzitation erfolgt eine Umwandlung von Dopamin zu Noradrenalin zu Adrenalin mit der Folge erhöhter Aufmerksamkeit, Wachheit und Energie.
Bei eingeleiteter Relaxation erfolgt eine Hemmung des Locus coeruleus und der sympatho-medullären Stressachse sowie eine Hemmung von Noradrenalin und Erhöhung von Dopamin durch Hemmung von Dopamin-beta-Hydroxylase, was die Umwandlung von Dopamin zu Noradrenalin hemmt, sodass mehr Dopamin verbleibt.

1.4.3.2.7. Deaktivierung der HPA-Achse durch Neuropeptide

Neuropeptid-Y hemmt die Stressreaktion unter anderem durch Hemmung der CRH-Wirksamkeit.92

1.4.3.3. Deaktivierungswirkung auf Stresshormone
1.4.3.3.1. CRH

Bildung wird abgeschwächt durch

  • autoregulatorische noradrenerge und autoregulatorische CRH-Neurone über präsynaptische CRH1- bzw. α2-Rezeptoren47
  • GABA (Gamma-Aminobuttersäure)47
  • Substanz P, die in erster Linie über periphere Afferenzen aktiviert wird47
    • hemmt stressinduzierte Aktivierung der HPA-Achse9495 via Neurokinin-1-Rezeptoren96
  • Cortisol
1.4.3.3.2. ACTH

Bildung wird abgeschwächt durch

  • Cortisol
  • Oxytocin
1.4.3.3.3. Cortisol

Bildung wird abgeschwächt durch

  • Oxytocin

1.5. Prävention der HPA-Achsen-Aktivierung

Diese Darstellung ist unvollständig und nennt nur einzelne mögliche Ansätze.

1.5.1. Sport ist stresspräventiv

Trainierte Männer zeigten auf psychische Stressoren (TSST) im Vergleich zu untrainierten Männern97

  • erheblich geringere Cortisolantwort (bei etwas geringerem basalen Cortisolniveau)
  • erheblich geringerer Herzratenanstieg
  • deutlich höhere Ruhe, bessere Stimmung und tendenziell geringere Ängstlichkeitsreaktionen auf die psychische Stressbelastung

1.5.2. Massagen sind stresspräventiv

Massagetherapie bewirkt eine um 31 % verringerte Cortisolantwort auf Stress und einen Anstieg von Dopamin und Serotonin um rund 30 %.98

Es ist anzunehmen, dass dies vornehmlich durch die Ausschüttung von Oxytocin vermittelt wird.

1.5.3. Singen (insbesondere im Chor) könnte stresspräventiv sein

Die stressreduzierende Wirkung von Singen im Chor, die (anders als Singen allein) eine Oxytocinerhöhung und dadurch eine Cortisolverringerung bewirkt, könnte auch stresspräventiven Charakter haben. Sologesang reduziert den Oxytocinspiegel nicht, wohl aber den Cortisolspiegel.86

1.5.4. Soziale Unterstützung ist stresspräventiv

Probanden, die vor und beim TSST durch einen Freund begleitet wurden, hatten verringerte Cortisolwerte als Stressantwort.99

1.5.5. Oxytocin ist stresspräventiv

Probanden, die vor dem TSST Oxytocin als Nasenspray erhielten, wiesen geringere Stress- und Angstwerte auf. Die höchste Reduzierung von Angst und Cortisolreaktion ergab sich bei einer Kombination aus Begleitung durch einen Freund und Oxytocingabe.99

Weitere Ansätze, wie z.B. das besonders empfehlenswerte Achtsamkeitstraining, finden sich unter AD(H)S – Behandlung und Therapie.

2. Veränderungen der HPA-Achse durch chronischen Stress

Chronischer Stress bewirkt typische Veränderungen an der HPA-Achse.
Bei den nachfolgenden Darstellungen ist zu bedenken, dass es sich nur um Darstellungen momentaner Zustände handelt. Chronischer Stress ist jedoch von einer zeitlichen Veränderungskomponente geprägt – wie jeder Zustand, der durch einen langanhaltend erhöhten oder verringerten Spiegel von bestimmten Neurotransmittern, Hormonen, Peptiden oder anderen an Rezeptoren bindenden Stoffen bewirkt. Langanhaltende Spiegelveränderungen solcher Stoffe können Rezeptor- und Transporter-Down- oder Upregulationen auslösen. Die langanhaltende Gabe von Stoffen kann Gehirnbereiche, die bisher für die Produktion dieser Stoffe verantwortlich waren, deaktivieren.
Je nach Dauer des Stresses können die dargestellten Folgen daher verstärkt oder ins Gegenteil verkehrt werden.

2.1. Veränderungen an CRH durch chronischen Stress

  • ist erhöht im paraventrikulären Kern (PVN) des Hypothalamus100101102
  • erhöhte Anzahl von CRH-immunreaktiven Zellen, die Arginin-Vasopressin im PVN exprimieren103104105
  • CRH-Rezeptoren in der Hypophyse verringert106

2.2. Veränderungen an Vasopressin durch chronischen Stress

Vasopressin wird durch chronischen Stress erhöht.100

2.3. Veränderungen an Proopiomelanocortin durch chronischen Stress

Proopiomelanocortin wird in der Hypophyse durch chronischen Stress erhöht.107

2.4. Veränderungen an ACTH durch chronischen Stress

  • ACTH in der Hypophyse erhöht107108109
  • ACTH-Antwort auf CRH erhöht110111
  • basale Blut-ACTH-Spiegel unverändert112113114

2.5. Veränderungen an Cortisol durch chronischen Stress

  • Cortisolantwort auf ACTH erhöht112115
  • basale Blut-Cortisolspiegel erhöht (siehe unter Hypercortisolismus)
  • Glucocorticoid-Rezeptoren (GRs) im Hippocampus durch Downregulation verringert116117
    • dadurch verringertes Herunterfahren der HPA-Achse durch Cortisol (Feedbackschleife gestört)118119
  • GR-mRNA verringert100120
  • Mineralocorticoid-Rezeptor (MR) mRNA-Spiegel verringert120
  • Aktivierung zentraler Neurotransmittersysteme67121122
  • Verstärkung der Aktivität der HPA-Achse.67121122
  • Cortisol erhöht die mRNA-Expression von CRH in der zentralen Amygdala.123
  • Cortisol erhöht den Erfolg von angenehmen oder zwanghaften Aktivitäten (Einnahme von Saccharose, Fett und Drogen oder Radrennen). Dies motiviert die Einnahme von „Komfortnahrung“.123
  • Cortisol erhöht systemisch die Fettdepots im Bauchraum. Dies bewirkt123
    • eine Hemmung von Katecholaminen im Hirnstamm
    • eine Hemmung der CRH-Expression im Hypothalamus
  • Während chronischer Stress und hohe Glucocorticoide bei Ratten die Körpergewichtszunahme erhöhen, bewirkt dies bei Menschen entweder eine erhöhte Nahrungszufuhr und Gewichtszunahme oder eine verminderte Nahrungsaufnahme und Gewichtsabnahme.123124
  • Eine signifikanter Cortisolanstieg auf akuten Stress ist mit einer Deaktivierung des limbischen Systems verbunden.125

3. Überaktivierte und unteraktivierte HPA-Achse

Eine Überaktivität der HPA-Achse, insbesondere CRH-Überschuss, korreliert mit:126

  • Chronischer Stress
  • Cushing-Syndrom
  • Melancholische Depression
  • Angstzustände
  • Panikstörung
  • Posttraumatischer Stress bei Kindern
  • Zwangsneurosen
  • Übermäßiger Sport (Sportsucht)
  • Chronischer, aktiver Alkoholismus
  • Alkohol- und Betäubungsmittelentzug
  • Diabetes mellitus
  • Posttraumatische Belastungsstörung bei Kindern
  • Schilddrüsenüberfunktion
  • Schwangerschaft
  • hypothalamische Oligomenorrhöe und Amenorrhoe
  • verminderte Fruchtbarkeit
  • Essstörungen
    • Magersucht (Anorexia nervosa)
    • Adipositas
    • metabolisches Syndrom
      • Abdominelle Fettleibigkeit
      • Bluthochdruck
      • Fettstoffwechselstörung mit Hypertriglyzeridämie und erniedrigtem HDL-Cholesterin
      • Insulinresistenz
  • essentieller Bluthochdruck

Eine Unteraktivität der HPA-Achse, insbesondere CRH-Mangel, korreliert mit:126

  • Nebennieren-Insuffizienz
  • Atypische/saisonale Depression
  • Chronisches Müdigkeitssyndrom / Fatigue
  • Fibromyalgie
  • Prämenstruelles Spannungssyndrom
  • Klimakterische Depression
  • Nikotinentzug
  • Glucocorticoid-Absetzungs-/Entzugs-Folgen
  • nach Heilung des Cushing-Syndroms
  • Nach chronischem Stress
  • Postpartale Periode
  • Posttraumatische Belastungsstörung bei Erwachsenen
  • Hypothyreose
  • rheumatoide Arthritis
  • Allergien
    • Asthma
    • Ekzem

4. Hypercortisolismus und Hypocortisolismus

Die HPA-Achse kann bei einer dauerhaften Überaktivierung auf zwei Arten fehlreagieren – es entsteht

  • Hypercortisolismus (75 % – 80 %)
    oder
  • Hypocortisolismus. (20 % – 25 %)

Hypercortisolismus ist ein Überschuss an den Stresshormonen Cortisol, ACTH oder CRH
Hypocortisolismus ist dagegen ein Mengen- oder Wirkungs-Mangel der Stresshormone Cortisol, ACTH oder CRH an der HPA-Achse.127

4.1. Hypercortisolismus

Hypercortisolismus ist ein zu viel an Cortisol, ACTH oder CRH oder ein rezeptorseitiger Wirkungsüberschuss dieser Substanzen.

4.1.1. Störungen des Hypercortisolismusspektrums

Quelle128

  • Depression
    • melancholische Depression
    • psychotische Depression
    • Depressionsschmerz vornehmlich morgens, wenn der Cortisolspiegel relativ am höchsten ist (entsprechend zur überhöhten Cortisolstressantwort)
    • nicht: atypische Depression
    • nicht: bipolare Depression
  • Angststörung
  • Anorexie
  • Zwangsstörung
  • Panikstörung
  • Alkoholismus
    Exzessiver Alkoholkonsum verändert die HPA-Achse,129 wobei die Änderungen bereits auf der CRH und ACTH-Stufe der HPA-Achse in Form von verringerten Hormonreaktionsspiegeln erfolgen.130
  • Metabolisches Syndrom
    • Abdominelle Fettleibigkeit
    • Bluthochdruck
    • Fettstoffwechselstörung
      • Hypertriglyzeridämie
        • Fettstoffwechselstörung mit erhöhten Triacylglyceridblutspiegeln über 2 mmol/l (180 mg/dl)
      • verringertes HDL-Cholesterin
    • Insulinresistenz bzw. gestörte Glucosetoleranz (erhöhte Glucosekonzentration im Blut)
      Hauptursache für Diabetes mellitus Typ 2 (Altersdiabetes)
  • Immunsystem: TH1-/TH2-Shift
    • Cortisol hemmt die durch CRH ausgelösten Entzündungsbereitschaft (weniger TH1)
      • dadurch verringerte Entzündungsanfälligkeit 131
    • Cortisol erhöht die Fremdkörperbekämpfung (mehr TH2)
      • dadurch erhöhtes Risiko von Allergien132

4.2. Hypocortisolismus

Hypocortisolismus ist ein zu geringer Spiegel an Cortisol, ACTH oder CRH oder ein rezeptorseitiger Wirkungsmangel dieser Substanzen.

4.2.1. Auslöser von Hypocortisolismus

4.2.1.1. Gene und Umwelt
  • Genetische Ursachen (z.B. bestimmte FKBP-Gen-Polymorphismen)
  • Chronischer psychischer Stress
  • Psychisches Trauma (z.B. Missbrauch, Misshandlung, Kriegsopfer)
  • Intensiver körperlicher Stress (z.B. Infektionserkrankungen)
  • Körperliches Trauma (z.B. Verkehrsunfall)
4.2.1.2. Neurophysiologische Mechanismen
  • Verringerte Ausschüttung von CRH oder ACTH oder Cortisol133
  • Übermäßige Ausschüttung von CRH, ACTH oder Cortisol mit folgender Down-Regulation der Zielrezeptoren
    in der Folge verringerte Empfindlichkeit auf negatives Feedback der Hormone
  • Verringerte Verfügbarkeit von freiem Cortisol
  • Cortisolresistenz der Zielzellen133

4.2.2. Mögliche Symptome von Hypocortisolismus

Die Symptome unterscheiden sich, je nach dem, auf welcher Ebene der Hypocortisolismus sich manifestiert hat.133

  • Schmerzen
    • Schmerzempfindlichkeit133
      • Fibromyalgie134
      • Chronische Unterbauchschmerzen134
    • Krankheitsgefühl133
  • Müdigkeit
    • Chronic Fatigue Syndrome
    • Burnout
    • Hypersomnie (Schlafsucht, Tagesschläfrigkeit)
  • Lethargie
  • Hyperphagie
    • Essstörung
    • übermässiges Essen auch ohne Hungergefühl
  • Depression
    • Atypische Depression133134
      möglicherweise verursacht durch CRF-Rezeptor-Mangel
      Symptome treten insbesondere in der 2. Tageshälfte auf, wenn der Cortisolspiegel niedrig ist (entsprechend der Cortisolstressantwortschwäche)
    • Bipolare Depression
  • Stressintoleranz
    • Reizbarkeit133
    • Hochsensibilität133
      • Lärm
      • Temperaturen
      • Licht
      • Bewegung (auch: zu viele Menschen)
    • Posttraumatische Belastungsstörung
      • Intrusionen bei PTSD133
        Verringerte CRF- und Noradrenalinaktivität
    • Angstzustände133
  • erhöhte Herz-Kreislauf-Reaktivität133
  • fehlende Hemmung der durch CRH erhöhten Entzündungsbereitschaft
    • Folge: Entzündungsprobleme132 / chronisch entzündliche Prozesse131135
      • Neurodermitis136
      • ungehemmte Aktivierung von NF-kappa B131
      • Autoimmunkrankheiten131135
      • Fibromyalgie (?)
      • Darmentzündungsstörungen
      • Asthma
        • chronische Entzündlichkeit der Atemwege

Cortisol wirkt inhibierend (dämpfend) u.a. auf den Hypothalamus und verringert dadurch die CRH-Ausschüttung. Da CRH den Locus coeruleus aktiviert und so dessen Noradrenalinausschüttung erhöht, bewirkt Cortisol mittelbar eine Verringerung des (aufgrund der vorangegangenen Stressreaktion typischerweise stark erhöhten) Noradrenalinspiegels.137138
Weiter wirkt Cortisol beruhigend auf die Hypophyse (was die ACTH-Ausschüttung verringert).
Cortisol bremst damit insgesamt die Aktivierung der HPA-Achse und die Produktion von weiterem Cortisol.
Cortisol ist dadurch eine Art “Stressbremse” im Zentralen Nervensystem.
Diese Stressbremse ist bei Hypocortisolismus aufgrund der zu niedrigen Cortisolantwort auf Stress gestört.133

4.3. Beispiel: Traumata

Bei traumatischen Erfahrungen werden die Gehirnfunktionen, die bei Stressbelastung für überlebenswichtige Reaktionen erforderlich sind, regelrecht so überlastet, dass sie zusammenbrechen. Die massive Überlastung mit Cortisol bewirkt, dass bisherige Abläufe, die sich offenbar als nicht ausreichend zur Sicherung des Überlebens gezeigt haben, leichter gelöscht werden können, um durch neue (funktionalere) Abläufe ersetzt zu werden.139

5. Vermessung der HPA-Achse

Es gibt etliche endokrine Stimulations- und Suppressionstests, mit denen gemessen werden kann, ob die HPA-Achse sauber funktioniert.

Mehr hierzu unter Pharmakologische endokrine Funktionstests.

Verwandte Themen:

Cortisol bei AD(H)S Cortisol bei anderen Störungsbildern Das vegetative Nervensystem: Sympathikus / ParasympathikusDie Amygdala – der Stressdirigent


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