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Wärhend der
sind Menschen besonders vulnerabel für Stressoren. Während dieser kritischen Perioden können Stressoren Auswirkungen haben, wie etwa eine anhaltende Kakostase (Dyshomeostase), die lebenslänglich anhalten. In diesen Phasen sind Individuen zugleich besonders empfänglich für ein günstiges Umfeld, das eine Hyperstase auslösen und zur Entwicklung von Resistenz gegen Stressoren im Erwachsenenalter führen kann.1
Daher besteht ein erheblicher Unterschied, ob Stress während einer Entwicklungsphase einer Gehirnregion oder außerhalb dieser (insbesondere nach dem Ende der Gehirnentwicklung, beim Menschen mit ca. 24 Jahren) erfolgt.
Beispiele:
Die für Aufmerksamkeit, Motorik und Stressresistenz besonders wichtigen dopaminergen und noradrenergen Systeme entwickeln sich insbesondere in den ersten Lebensjahren (von Zeugung bis ca. 3 Jahren) sowie nochmals in der mittleren Jugend. Daher sind negative Umwelteinflüsse (Stress) in dieser Zeit besonders schädlich für die dopaminergen und noradrenergen Systeme.
Dies erfolgt auf mehrere Weisen, unter anderem:
Anhand der Beschreibung von Rensing et al. zum Two-Hit-Modell, nach dem psychische Störungen wie Angststörungen, Depressionen, Autismus, Schizophrenie auf Schädigungen im Jugendalter zurückgehen, die auf bereits vorgeschädigte Stresssysteme treffen,8 wäre es vorstellbar, AD(H)S als das Ergebnis des First Hit zu betrachten.
Gegen die Annahme von AD(H)S als First hit für weitere Störungsbilder spricht möglicherweise eine Untersuchung, die keine erhöhte Spezifizität von Symptomen eines Störungsbilds bei zunehmender Störungsschwere feststellen konnte.9
Stressbelastungen in der Pubertät eine Potenzierung von frühkindlichen Stressbelastungen bewirken können.10 Eine weitere Studie belegt, dass Erwachsene, die mehr als fünf AD(H)S-Symptome aus ihrer Kindheit berichteten, überdurchschnittlich häufig psychischen Störungen oder Sucht entwickelten.11
Nicht nur die Art und die Intensität der frühkindlichen Stressbelastung, sondern auch der Zeitpunkt der Belastung entscheidet über das spätere Störungsbild. Dies ergibt sich daraus, dass die Entwicklung des Gehirns von Säugetieren einem bestimmten zeitlichen Ablauf folgt. Die einzelnen Gehirnregionen entwickeln sich nicht gleichzeitig, sondern in jeweils eigenen Zeitfenstern. In einer Phase der Entwicklung sind die jeweiligen Gehirnregionen erheblich anfälliger für externe Störungen.
Die Hauptentwicklungszeiten, in denen die jeweiligen Gehirnregionen besonders vulnerabel (verletzlich) sind, sind (in Lebensjahren)25
Dabei waren geschlechtsspezifische Unterschiede zu berücksichtigen. Bei Mädchen entwickelte sich die Amygdala wesentlich früher als bei Jungen, bei denen noch im Erwachsenenalter eine Zunahme des Amygdalavolumens beobachtet werden konnte.28
Früher Stress erhöht das Risiko für psychische Störungen.2930 Kindliche emotionale, körperliche oder sexuelle Misshandlung wie auch Traumata bewirken eine langanhaltende (über die Zeit der Misshandlung hinausgehende) tiefgreifende Störung der Stressregulation.31 Es spricht einiges dafür, dass Kinder, deren Mutter während der Schwangerschaft einer besonderen Stressbelastung ausgesetzt waren, eine persistierende erhöhte Vulnerabilität für psychische Störungen haben.32
Bei Kindern von Frauen, die im Libanonkrieg 2006 innerhalb eines Monats einem wiederholten Raketenbeschuss der Zivilbevölkerung ausgesetzt waren, wurden keine erhöhten psychiatrischen Störungen im Alter von 9 Jahren festgestellt.14 Dies deutet darauf hin, dass einmonatiger wiederholter Stress kein ausreichend chronischer Stressor ist um das ungeborene Kind zu schädigen..
Früh von der Mutter getrennte Rattenbabys haben lang anhaltend eine erhöhte physiologische und verhaltenmässige Stressreaktion auf weitere Stressoren. Der Schwellwert für den Eintritt der Stressreaktion ist verringert.33 Gleiches gilt für Rattenbabys, deren Mütter ein schwaches Pflegeverhalten zeigten.3435
Eine Studie an adoptierten AD(H)S-Betroffenen beschäftigt sich ebenfalls mit der Frage, wie viel von AD(H)S vererbt und wie viel anerzogen wird.36
Auch bei frühkindlichem Stress kommt es auf das Maß an, ob dieser vorteilhaft ist oder nachteilig wirkt. Ein sehr kurzes Handling (entfernen von Rattenbabys von der Mutter durch in die Hand nehmen) ist ein vorteilhafter Stimulus, vor allem weil es die Rate des mütterlichen Lecken und Pflegens erhöht. Längere Perioden der Trennung neugeborener Ratten von der Mutter sind belastend, vor allem, weil sie das mütterliche Lecken und Pflegen abschwächen,37 das mit Oxytocinausschüttung verbunden ist.
Frühkindliche Belastungen beeinträchtigen Gehirn und Körper ein Leben lang. So bewirkt z.B. früher körperlicher oder sexueller Missbrauch lebenslängliche Verhaltens- und pathophysiologische Probleme.3839 Ebenso führen kalte und gleichgültige Familien oder Chaos in der häuslichen Umgebung zu dauerhaften emotionalen Problemen bei Kindern.4041
AD(H)S und PTSD / PTBS sind die am häufigsten diagnostizierten Störungen bei sexuell missbrauchten Kindern. Es gibt ein hohes Maß an Symptomüberlappung und Komorbidität zwischen AD(H)S, PTSD und Sexuellem Missbrauch.42
Frühkindlicher Stress verändert die Gehirnstruktur und Gehirnfunktion und erhöht das Risiko für spätere Depressionen.4344
Früher Stress erhöht das Risiko für spätere posttraumatische Belastungsstörungen,4344
Früher Stress erhöht das Risiko für Fettleibigkeit und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.4546
Früher Stress erhöht die Wahrscheinlichkeit für eine erhöhte subjektive Stressempfindlichkeit im Erwachsenenalter, was mit einem erhöhten Risiko von Angststörungen und Depressionen einhergeht.47
Die Entwicklung eienr erhöhten Sressempfindlichkeit scheint dabei genabhängig zu sein. Frühkindlicher Stress erhöht die Stressresilienz, die Exploration und ein weniger ängstliches Verhalten bei männlichen Cdh13 + / + – und Cdh13 +/- -Mäusen. Bei Mäusen mit Cdh13 – / – bewirkte frühkindlicher Stress dagegen eine verzögerte Gewöhnung, keine Reduktion von angstähnlichem Verhalten und eine verringerte Angstlöschung.48
Durch frühkindliche (nichtsexuelle) Misshandlung wird die Aufmerksamkeit im Alter von 14 wie von 21 Jahren beeinträchtigt.49
Beeinträchtigtes latentes Lernen und Aufmerksamkeitsdefizit aufgrund frühkindlichem Stress korreliert mit Veränderungen im cholinergen System in Bezug auf den muscarinischen und nikotinischen Rezeptor.50
Räumliches lernen und Gedächtnisprobleme aufgrund frühkindlichem Stress korrelieren mit neurophysiologischen Veränderungen im
Die soziale Isolierung von Nagetieren in den ersten Tagen nach der Entwöhnung bewirkt eine erhöhte Aggressivität,51 verknüpft mit verschiedenen neurophysiologischen Korrelaten:
Die soziale Isolierung von Nagetieren in den ersten Tagen nach der Entwöhnung bewirkt eine erhöhte Motorik,6051 verknüpft mit verschiedenen neurophysiologischen Korrelaten:
Frühkindlicher Stress verursacht Defizite des Angstgedächtnisses,51, die neurophysiologisch verknüpft sind mit
Frühkindlicher Stress verursacht Defizite des Sozialverhaltens, die neurophysiologisch verknüpft sind mit dem dopaminergen System und dort mit dem D1-Rezeptor.64
Die Exposition gegenüber frühkindlichem Stress37
Die verschiedenen Hirnregionen unterscheiden sich dabei in ihrer Empfindlichkeit, die zum Teil von Genetik, Geschlecht, Zeitpunkt, Entwicklungsrate und Dichte des Glucocorticoidrezeptors abhängt.37
Frühkindlicher Stress “programmiert” die HPA-Achse lebenslänglich,6637 mittels epigenetischer Mechanismen.67
Eine umfassende Metaanalyse von 210 Untersuchungen zu biochemischen Stoffen (Biomarkern) bei AD(H)S wies darauf hin, dass bei AD(H)S (neben dem Monoaminsystem des Gehirns) die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) betroffen bzw. fehlreguliert ist.68
Pränataler mütterlicher Stress beeinflusst das Gehirn und das Verhalten des Kindes. Stressige Lebensereignisse, Naturkatastrophen, mütterliche Angst oder Depression erhöhen das Risiko emotionaler, verhaltensbezogener und/oder kognitiver Probleme des Kindes, wie z.B. Depressionen, Angstzustände, AD(H)S der Verhaltensstörungen. Studien über die biologischen Korrelate und Vermittler dieser Befunde legen nahe, dass die HPA-Achse bei der Vermittlung der Auswirkungen von mütterlichem Stress auf das fetale Gehirn eine Rolle spielt und dass mütterlicher Stress mit Veränderungen in den limbischen und frontotemporalen Netzwerken und den funktionellen und mikrostrukturellen Verbindungen, die diese verbinden, assoziiert ist. Mütterlicher Stress koreliert mit einem dünneren Cortex und vergrößerte Amygdala der Kinder.69 Pränataler mütterlicher Stress erhöht das Risiko von Frühgeburten und verkürzten Telomerlängen.
Dauerhafte Veränderungen der HPA-Achse im Ungeborenen könnten der Schlüsselmechanismus sein, der die Verbindung zwischen vorgeburtlichem Stress, nachteiligen Geburtsergebnissen (insbesondere niedrigem Geburtsgewicht) und einer erhöhten Anfälligkeit für verschiedene Krankheiten im späteren Erwachsenenalter erklärt.
Früh von der Mutter getrennte oder von der Mutter weniger gepflegte Ratten zeigten84
Junge Affen, die unter frühem Bindungsstress aufwuchsen, hatten im Alter von 4 Jahren erhöhte CRH und erniedrigte Adrenalinwerte.8586
Die soziale Isolierung von Nagetieren in den ersten Tagen nach der Entwöhnung bewirkt funktionelle Veränderungen imCRH-System.87
In einer Studie wurden bei sexuell missbrauchten Mädchen verringerte basale ACTH-Werte sowie verringerte ACTH-Antworten auf eine CRH-Stimulation gefunden, während die Cortisolantwort unauffällig war.88
Bei frühen Stresserfahrungen können Störungen der ACTH-Rezeptorsysteme entstehen, die eine Löschung der Angsterfahrung verhindern und so langfristige Stressbelastung verursachen. Dies kann durch ACTH-Gabe verbessert werden.89 Die Veränderung der ACTH-Rezeptorsysteme könnte unserer Auffassung nach möglicherweise eine Folge einer Down-/Upregulationsreaktion sein. ⇒ Downregulation / Upregulation
Früh von der Mutter getrennte oder von der Mutter weniger gepflegte Ratten zeigen84
Ratten, die früh länger von ihren Müttern getrennt wurden, hatten eine erhöhte Messenger-RNA-Dichte des Hippocampus-Mineralocorticoid-Rezeptors, während die Glucocorticoid-Rezeptor-Messenger-RNA-Dichte im PFC sowie im Hippocampus verringert war.91 Diese Verschiebung bewirkt eine verschlechterte Abschaltung der HPA-Achse durch Cortisol an den GR am Ende der Stressreaktion. Dies bestätigt, dass frühkindlicher Stress den Mechanismus der Downregulation in Bezug auf die für Reaktionen auf akuten Stress relevanten Cortisolrezeptoren auslöst, während die diurnale Feedback-Regulation der HPA-Achse (die den basalen Cortisolwert ausserhalb einer akuten Stressreaktion über die Mineralocorticoidrezeptoren reguliert) kaum verändert wird.92
Intensive Stresserfahrungen in der Kindheit bewirken epigenetische Veränderungen (Methylierungen) am Glucocortioid-Rezeptor-Gen NR3C1. Diese Veränderungen sorgen für eine verringerte Anzahl von Andockstellen für das Hormon Cortisol im Gehirn.93 In der Folge ergibt sich ein dauerhaft erhöhter Cortisolspiegel im Gehirn, weil das vorhandene Cortisol nicht andocken kann. Das Gehirn befindet sich dadurch in einer andauernden Alarmbereitschaft.
Frühkindlicher Stress verändert die Expression von Cortisolrezeptoren im Hippocampus und die Reaktion der HPA-Achse auf akuten und chronischen Stress permanent.9495
Desensibilisierte Corticoidrezeptoren haben darüber hinaus Einfluss auf andere Reaktionsketten, u.a. auf das noradrenerge und das adrenerge System.96
Epidemiologische und präklinische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Störung der HPA-Achse bei AD(H)S aus einer übermäßigen Cortisol-Exposition in der fetalen und frühen postnatalen Phase (frühkindlicher Stress) resultieren kann. Die Verabreichung von Glucocorticoid in diesem Lebensabschnitt kann die Glucocorticoidrezeptoren im Gehirn dauerhaft verändern und dadurch eine Dysregulation der HPA-Achsenaktivität, Störungen in der Biosynthese der Neurotransmitter und ihrer Rezeptoren und Veränderungen der intrazellulären Wege hervorrufen. Glucocorticoide (Cortisol) verstärken die Aktivität des dopaminergen Systems. Eine verringerte Expression von Glucocorticoiden könnte dadurch die Unterfunktion des dopaminergen Systems verursachen.97
Früher Stress verändert die Funktionalität der Glucocortioid-(Cortisol)-Rezeptoren (hier: im Hippocampus). Dadurch wird die Hemmung der HPA-Achse nach einer Stressreaktion beeinträchtigt. Die Expression von Glucocortioid-(Cortisol)-Rezeptoren wird durch höhere Serotoninspiegel verstärkt, was wiederum durch höhere cAMP-Spiegel moderiert wird.98 Dies bewirkt Veränderungen der HPA-Achse bis ins Erwachsenenalter.99
Frühkindlicher Stress verändert bei Mäusen das Stressbewältigungsverhalten im Erwachsenenalter und bei erwachsenen männlichen Nachkommen. Die Verhaltensänderungen werden von einer erhöhten Glucocorticoidrezeptor (GR)-Expression und verringerter DNA-Methylierung des GR-Promotors im Hippocampus begleitet. DNA-Methylierung ist auch in Spermien von exponierten Männchen im Erwachsenenalter vermindert. Wachsen Tiere mit genetischer Belastung ohne frühkindlichen Stress in einer sicheren Umgebung mit vielen sozialen Kontaktmöglichkeiten (enriched environment) auf, werden keine Verhaltensveränderungen beobachtet. Zugleich werden die genannten Veränderungen in der GR-Genexpression und der DNA-Methylierung im Hippocampus der männlichen Nachkommen umgekehrt.100
Fürsorgliche Brutpflege bei Rattenjungen in der ersten Woche bewirkt eine Methylierung von Promotoren, die an der Expression von Genen beteiligt sind, die die Stressreaktionen und das Verhalten lebenslänglich beeinflussen (hier positiv).101
Bei genetisch identischen Ratten zeigte allein eine unterschiedliche Brutpflege eine unterschiedliche Ausprägung der Stresssysteme:
Bei erwachsenen Ratten, die im Alter von 6, 9 oder 12 Tagen einmalig für 24 Stunden von der Mutter getrennt wurden, war die durch die GR vermittelte Cortisolrückkopplung mangelhaft und beeinträchtigt.103 Neben einer gleichzeitigen Erhöhung der MR und Verringerung der GR im Hippocampus trat ausserdem eine erhöhte Aktivierung der Nebenniere als Folge eines erhöhten ACTH-Spiegels auf.104
Intensive Stresserfahrungen in der Kindheit bewirken epigenetische Veränderungen (Methylierungen) am Glucocortioid-Rezeptor-Gen NR3C1. Diese Veränderungen sorgen für eine verringerte Anzahl von Glucocorticoidrezeptoren (GR) im Gehirn.93 In der Folge ergibt sich ein dauerhaft erhöhter Cortisolspiegel, weil das vorhandene Cortisol nicht andocken kann. Das Gehirn befindet sich dadurch in einer andauernden Alarmbereitschaft.
Mütterliche Vernachlässigung und chronischer Stress hemmen die Entwicklung von Glucocorticoid-Rezeptoren im Hippokampus. Dies
Die Autoren schliessen daraus, dass früher Stress die Stressregulation programmiert und das Säugetiergehirn darauf vorbereitet, ängstlicher zu sein und eine erhöhte noradrenerge, Corticosteroid- und Vasopressinreaktion auf Stress zu haben.105106
Frühe Stresserfahrung bei Mäusen (am 10. Lebenstag) bewirkte eine DNA-Hypomethylierung, die die Vasopressin-Ausschüttung des hierfür zuständigen Gens lebenslang verringerte und eine dauerhafte Hyperaktivierung der HPA-Achse unterstützte.122
Frühkindlicher Stress (z.B. postnatale Deprivation, mütterliche Trennung) führte bei erwachsenen Ratten und Affen zu einer verminderten Motivation, Belohnungen zu verfolgen und einem verringerten mesolimbischen Dopaminspiegel im Striatum.123 Bei Affen mit frühkindlicher Stresserfahrung zeigte sich ebenfalls eine verringertes Interesse an Belohungen. Der Belohnungskonsum blieb jedoch unverändert. Es fanden sich erhöhte Noradrenalinabbaustoffe im Urin.124
Auch bei Menschen ist frühkindlicher Stress mit einer verringerten Aktivität in Bezug auf Belohnung im ventralen Striatum verbunden125, was mit verstärkten Symptomen von Anhedonie einhergeht,126 wobei die Daten nicht zwischen Belohnungserwartung und Belohnungserhalt differenzierten. Es wäre denkbar, dass insbesondere eine verringerte Reaktivität auf erhaltene Belohnungen mit Anhedonie bzw. Depression korreliert.
Misshandelte Jugendliche zeigten eine verringerte dopaminerge Aktivierung des Pallidums (Teil des Striatums) bei Belohnungserwartung bei zugleich stärkeren Depressionssymptomen.127
Weitere Studien bestätigen, dass frühkindlicher Stress (ohne direkte Verknüpfung zu Depression) mit einer verringerten Aktivierung des Striatums während der Belohnungserwartung, nicht aber während des Belohnungserhalts korreliert.128129 Dies deckt sich mit den Veränderungen bei AD(H)S sowohl in Bezug auf Belohnungserwartung als auch Belohnungserhalt. ⇒ Neurophysiologische Korrelate von Belohnung bei AD(H)S
Stress und hohe Glucocorticoidspiegel vorgeburtlich und in den ersten Lebensjahren scheinen Entwicklungsprogramme zu verändern, die die dopaminerge Transmission in den mesolimbischen, mesocortikalen und nigrostriatalen Systemen sicherstellen. Die induzierten Veränderungen werden wahrscheinlich durch den ontogenetischen Entwicklungszustand dieser Gehirnregionen zum Zeitpunkt der Stressbelastung bestimmt und ihre Stabilität ist offenbar mit einer erhöhten Lebenszeitanfälligkeit für psychiatrische Störungen, einschließlich Drogenabhängigkeit, verbunden.23 Auch in Bezug auf Schizophrenie wird eine durch chronischen (sozialen) Stress ausgelöste Veränderung des mesolimischen Dopaminsystems als Ursache dirkutiert.130 Frühkindliche Vernachlässigung korrelierte mit einer erhöhten mesolimbischen Dopaminausschüttung im ventralen Striatum auf akuten Stress.131
In Bezug auf AD(H)S wurden bei Kindern, deren Mütter in der Schwangerschaft länger mit Cortisol behandelt wurden, eine lebenslange Veränderung des dopaminergen Systems und der HPA-Achse nachgewiesen (Änderungen der Menge der MR- und GR-Rezeptoren, die Aktivität und Abschaltung der HPA-Achse steuern).132 Die bei diesen Kindern beschriebenen AD(H)S-Symptome stehen somit mit Veränderungen der HPA-Achse in Verbindung.
Die soziale Isolierung von Nagetieren in den ersten Tagen nach der Entwöhnung von der Mutter bewirkt reproduzierbaren, langfristigen Veränderungen51
Rhesusaffen, die ohne Mutter und nur mit Peers aufwuchsen, zeigten als Reaktion auf soziale Trennung erhöhte Werte des Dopamin-Metaboliten Homovanillasäure (HVA).144
Trennung von Rattenjungen von der Mutter erhöhte bei SHR-Ratten (einem Modell für ADHS-HI) die durch GABA-Rezeptoren vermittelte Ausschüttung von Noradrenalin, während diese bei Wystar-KyotoRatten (die als Kontrollmodell für Nicht-AD(H)S gelten) verringert wurde.145
Frühkindliche Trennung von der Mutter führte bei Ratten zu lebenslänglichen Veränderungen des noradrenergen und dopaminergen Systems.140
Stress der Mutter (Restriktion für 1 h pro Tag am 15-21. Tag der Schwangerschaft) führte bei Ratten zu einer Abnahme der hypothalamischen Noradrenalin- und der Blutplasma-Corticosteron-Reaktion auf akuten Stress bei erwachsenen männlichen Nachkommen.146
Frühkindlich von der Mutter getrennte Affen zeigten einen verringerten basalen Noradrenalinspiegel in der Hirnflüssigkeit. Dies korrelierte mit gestörtem Sozialverhalten, Impulsivität, erhöhter Aggression und verringertem Interesse an schmackhaften Belohnungen.147
Bei anderen Affen mit frühkindlicher Stresserfahrung zeigte sich ein verringertes Interesse an Belohungen. Der Belohnungskonsum blieb jedoch unverändert. Es fanden sich erhöhte Noradrenalinabbaustoffe im Urin.124 Erhöhte Abbaustoffe im Urin deuten auf einen verringerten Spiegel im Gehirn hin.
Rhesusaffen, die ohne Mutter und nur mit Peers aufwuchsen, zeigtenals Reaktion auf soziale Trennung verringerte Werte des Noradrenalin-Metaboliten 3-Methoxy-4-Hydroxyphenylglykol (MHPG).144
Serotonin beeinflusst das sich entwickelnden Gehirn. Während bestimmter Gehirnentwicklungsphasen reguliert 5-HT in Verbindung mit anderen Transmittern die Gehirnzytoarchitektur und die Knotenkonnektivität durch Modulation einer Vielzahl von Entwicklungsprozessen, einschließlich neuronaler Progenitorzellproliferation, Migration und Differenzierung, Reifung postmitotischer Neuronen und Apoptose. Umweltfaktoren, die die serotonerge Modulation während der Entwicklung oder Variation von Genen, die an der 5-HT-Signalübertragung beteiligt sind, verändern, können Störungen verursachen, die mit fehlerhafter Innervation, Schaltungsbildung und Netzwerkkonnektivität verbunden sind.148
Akuter und chronischer Stress beeinflusst die serotonerge Kommunikation:
Rhesusaffen, die ohne Mutter und nur mit Peers aufwuchsen, zeigten144
Frühkindliche Stresserfahrungen sind mit einer Herabregulierung des Sympathikus assoziiert, jedoch wohl nicht mit einer Veränderung der parasympathischen kardiovaskulären Stressreaktivität im Erwachsenenalter.152
Die räumliche Verteilung der globalen Konnektivität ist am höchsten in den Regionen der Salienz- und Default-Mode-Netzwerke, und der Schweregrad der frühkindlichen Stresserfahrung prognostizierte eine erhöhte globale Konnektivität des linken Thalamus.163
Frühkindlicher Stress verändert die Adressierung der Amygdala durch den Thalamus.164
Misshandelte Kinder und Jugendliche weisen strukturelle Entwicklungsschäden auf, u.a. in:157
Misshandelte Kinder und Jugendliche wiesen strukturelle Entwicklungsschäden u.a. im Corpus callosum auf.157
Das Corpus callosum ist wie alle myelinisierten Regionen potenziell anfällig für frühkindlichen Stress, da hohe Konzentrationen von Stresshormonen die für die Myelinisierung kritische Gliazellteilung unterdrücken.168 Die Größe des Corpus callosum wird geschlechtsspezifisch durch frühe Erfahrungen stark beeinflusst. Handling führte bei männlichen Ratten zu einer signifikant größeren Breite des Corpus callosum.169
Werden männliche Affen isoliert aufgezogen, schwächt dies die Entwicklung des Corpus callosum und bewirkt eine4 verminderte Größe, die mit Defekten bei bestimmten Lernaufgaben korreliert.106
Kindheitstraumata wie starke Vernachlässigung oder Missbrauch scheinen mit einer deutlichen Verringerung der mittleren Anteile des Corpus callosum zu korrelieren, insbesondere bei Jungen.170171 Das Corpus callosum soll bei Jungen eher für Vernachlässigung anfällig sein, bei Mödchen stärker für sexuellen Missbrauch.106
Pränataler mütterlicher Stress verzögert die Wanderung der GABAergen Zellvorläufer von ihrem Entstehungsort in der medialen ganglionären Eminentia (im Vorderhirn) zu ihrem Ziel im Cortex.172173 Diese GABAerge Zellwanderung ist entscheidend für die spätere kortikale Funktion, z.B. bei Schizophrenie.172174175 Die anschließende Reifung von GABAergen Zellen wird durch pränatalen Stress ebenfalls beeinflusst und korreliert mit verändertem sozialen und angstähnlichen Verhalten nach pränatalem Stress.172173176 Ein IL-6-Antagonist konnte bei Mäusen eine durch mütterlichen Stress verursachte Verzögerung der Wanderung der GABAergen Zellvorläufer vermeiden.172
Die soziale Isolierung von Nagetieren in den ersten Tagen nach der Entwöhnung bewirkt funktionelle Veränderungen im GABAergen System5153177
Frühkindlicher Stress durch längere Trennung von der Mutter, Endotoxine oder Vernachlässigung (z.B. durch weniger aufmerksames Stillen) verändert die molekulare Zusammensetzung des supramolekularen Komplexes aus Gamma-Aminobuttersäure (GABA)-Benzodiazepin und supramolekularem Benzodiazepin. Dies bewirkte:178106
Handling (kurzes in die Hand nehmender Neugeborenen) erhöhte dagegen alle drei Werte. Bekannt ist, dass kurzzeitiges Handling zu erhöher mütterliches Pflege und Zuwendung führt, was erhöhte (statt wie durch starken Stress verringerte) Oxytocinwerte verursacht.
Auch hier zeigten Nachkommen von Müttern, die hohe Zuwendung aufbrachten, als Erwachsene:179
Die Autoren schließen daraus, dass die mütterliche Fürsorge während des Säuglingsalters dazu dient, Verhaltensantworten auf Stress bei den Nachkommen zu “programmieren”, indem die Entwicklung der neuronalen Systeme, die Ängstlichkeit vermitteln, verändert wird.179106
Der Glucocorticoidrezeptor (GR) kommt in nahezu allen Zellen vor und ist ein Corticosteroid-abhängiger Transkriptionsfaktor. Im hormonfreien Zustand liegt er in der Zelle im Komplex mit dem Hitzeschockprotein 90 und einer Reihe weiterer Helferproteine wie zum Beispiel FKBP51 vor, durch die die Steroidsignaltransduktion beeinflusst wird. 180
Früher wie langanhaltender Stress erhöht die Vulnerabilität für oxidativen Stress.184
Mittelschwere und schwere Misshandlung im Kindesalter (MAL) korreliert positiv mit der Gesamtveränderung der Stressantwort des Zytokins IL-6 sowie der maximalen IL-6-Konzentration während des TSST.185
Traumatische Erfahrungen im Kindesalter bewirken erhöhte CRP-Werte.186
Dies könnte auf dem Kindling-Effekt beruhen. Eine frühere Aktivierung von Zytokinen (Proteine, die Entzündungen bekämpfen) führt bei einer erneuten Aktivierung zu einer intensiveren Zytokinantwort.
⇒ Kindling-Hypothese der Depression. Da Zytokine die Neurotransmittersysteme beeinflussen können, bewirken frühkindliche Zytokinintoxikationen langanhaltende Veränderungen der Katecholaminsysteme (Dopamin, Noradrenalin, Serotonin).
So bewirkten bereits geringe Dosen des Zytokins IL-2 bei neugeborenen Mäusen dauerhaft verringerte Dopaminspiegel im Hypothalamus im Erwachsenenalter.187
Epigenetische Veränderungen beschreiben Mechanismen, mittels der die Expression von Genen und damit ihre Aktivität beeinflusst werden. Die Auswirkung einer epigenetischen Veränderung kann mithin in jeder der bisher beschriebenen Weisen eintreten, z.B. eine Veränderung der Cortisolrezeptoren oder eine Veränderung des dopaminergen Systems.
Kinder, die im Heim aufwuchsen, zeigen gegenüber Kindern, die in Familien aufwuchsen, signifikante Veränderungen der DNA-Methylierung. Diese Veränderungen der DNA-Methylierung können etwa 7 bis 14 % der Verhaltensveränderungen erklären.188
Stress in den ersten 4 Lebensjahren, also in der Zeit, in der das Gehirn sich am schnellsten entwickelt, führt zu verkürzten Telomeren, den DNA-Wiederholungen an den Chromosomenenden. Cortisol und oxidativer Stress erhöhen die Telomerverkürzung und behindern die Telomerase (das Enzym, das Telomere repariert).189190191 Verkürzte Telomere bewirken veränderte Verhaltensweisen. Es ist dagegen unwahrscheinlicher, dass bestimmte spätere Verhaltensweisen Einfluss auf die Telomerlänge haben, da eine Verkürzung der Telomere vornehmlich in den ersten Lebensjahren erfolgt und bei Erwachsenen kaum noch auftritt. Die Länge von Telomeren beeinflusst die Expression von Genen erheblich.192193 Eine umfassende und erhellende Darstellung findet sich bei Bateson, Nettle.194 Pränataler mütterlicher Stress korreliert mit verkürzten Telomerlängen der Kinder.69
Deprivation in den ersten Lebensjahren (hier: bei rumänischen Heimkindern) bewirkte ein verringertes Gehirnvolumen im Erwachsenenalter. Dies ist auch durch ein enriched Environement (hier: Adoption) nicht reversibel.195
Frühkindlicher Stress führte bei Ratten zu einer veränderten Entwicklung der Blut-Hirn-Schranke durch Erhöhung des Caveolae-vermittelten Transports in Hirnendothelzellen.196
Eine Untersuchung der Stressbelastung von Kindern mit AD(H)S fand, dass starke Stressbelastung in der Kindheit und Jugend mit einem schwererem ADHS-HI- bzw. ADHS-I-Verlauf bis ins Erwachsenenalter einherging, während Kinder mit einer schwachen Stressbelastung häufig ein remittierendes AD(H)S zeigten.203
Dass die Jugend ein sehr verletzliches Alterssegment ist, zeigt sich umgekehrt bei Untersuchungen über die altersabhängige Wirkung von Enriched Environments bei Nagetieren. Zwar zeigen sich bereits in der Kindheit positive Wirkungen. Der grösste Vorteil wurde jedoch in der mittleren Jugend beobachtet. Enriched Environment bewirkte eine verbesserte selektive und auditive Daueraufmerksamkeitsleistung, erhöhtes Erkundungs- und Nahrungssammlungsverhalten sowie einen signifikanten Rückgang des Corticosteronspiegels sowie reduzierte Angstwerte.204
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