Depression und Dysphorie bei ADHS

Depression dürfte das am häufigsten mit ADHS verwechselte Störungsbild sein und den größten Anteil an Fehldiagnosen bei einem real bestehenden ADHS beitragen. ADHS hat mit dem Symptom der Dysphorie bei Inaktivität ein sehr ähnliches und in der Momentaufnahme eines diagnostischen Gesprächs von wenigen Minuten kaum unterscheidbares Erscheinungsbild. Dies bedeutet jedoch nicht, dass jede Dysphorie ein zwingender Beleg für ADHS wäre.
Eine “echte” Depression ist eine eigenständige Störung, die selbständig (ohne ADHS) oder komorbid neben ADHS besteht. Als Dysphorie bzw. Dysthymie wird eine langanhaltende chronische Verstimmung oder Niedergeschlagenheit bezeichnet.
Abzugrenzen von einer Dysphorie/Dysthymie ist die mittlere oder schwere Depression, die ein erheblich schwerwiegenderes Mass an depressiver Symptomatik ausweist, jedoch im Gegensatz zu Dysthymie / Dysphorie wesentlich seltener so lange anhält wie jene, sondern eher in wochen- bis monatelangen Phasen auftritt.

• 1. Depression oder ADHS – Differentialdiagnostik und Behandlung
  • 1.1. Dysphorie
  • 1.2. Dysphorie / Dysthymie bei Inaktivität als ADHS-Symptom
  • 1.3. Dysphorie als Stresssymptom
  • 1.4. Behandlungsresistente Depression verbirgt häufig unerkanntes ADHS
  • 1.5. Behandlungsreihenfolge: Schwere Depression vor ADHS vor Dysphorie
  • 1.6. Depression bei Kindern mit ADHS
• 2. Neurophysiologische Gemeinsamkeiten von Depression und ADHS
  • 2.1. Dopamin bei Depression
  • 2.2. Niedriger hedonischer Tonus bei ADHS und Depression
• 3. Symptome von Depression
  • 3.1. Diagnostische Manuale bei Depression
    • 3.1.1. Depression nach ICD 10
      • 3.1.1.1. Hauptsymptome
      • 3.1.1.2. Zusatzsymptome
    • 3.1.2. Depressives somatisches Syndrom nach ICD 10
    • 3.1.3. Major Depression nach DSM 5
    • 3.1.4. Persistierende depressive Störung (Dysphorie, Dysthymie) nach DSM 5
    • 3.1.5. Prämenstruelle Dysphorie (PMS, PMDS, BMDD)
      • 3.1.5.1. Darstellung nach Coryell
      • 3.1.5.2. Darstellung nach Pinkerton
  • 3.2. Gesamtliste der bei Depression möglichen Symptome
    • 3.2.1. Depressive Wahrnehmung
    • 3.2.2. Müdigkeit und Schlafprobleme
    • 3.2.3. Selbstwertprobleme
    • 3.2.4. Angst
    • 3.2.5. Schuldgefühle
    • 3.2.6. Anhedonie
    • 3.2.7. Nichts mehr fühlen können
    • 3.2.8. Antrieb verringert
    • 3.2.9. Innere Unruhe / Agitiertheit
    • 3.2.10. Zeitwahrnehmungsstörung / Jetzt ist immer
    • 3.2.11. Kognitive Beeinträchtigung
    • 3.2.12. Innere Leere
    • 3.2.13. Entscheidungsprobleme
    • 3.2.14. Wahnhaftes denken
    • 3.2.15. Suizidgedanken
    • 3.2.16. Körperliche Symptome
• 4. Schweregrade und Formen der Depression
  • 4.1. Schwere der Depression
  • 4.2. Subtypen der Depression: melancholische und atypische Depression
    • 4.2.1 Melancholische Depression (früher: “endogene”, “neurotische” oder “reaktive”Depression)
      • 4.2.1.1. Cortisolstressantwort bei melancholischer (internalisierender) Depression: erhöht
      • 4.2.1.2. Unterschied Depression / ADHS in Bezug auf Corticoidrezeptoren und DST
      • 4.2.1.3. Medikation melancholischer (internalisierender) Depression
    • 4.2.2. Atypische Depression
      • 4.2.2.1. Cortisolstressantwort bei atypischer Depression: abgeflacht
      • 4.2.2.2. Medikation atypischer (externalisierender) Depression
  • 4.3. Saisonale Depression (SAD)
• 5. Hypothesen zur Entstehung von Depressionen
  • 5.1. Hypothese der Depression als Folge einer chronischen Stressexposition
  • 5.2. Corticosteroid-Rezeptor-Hypothese der Depression
  • 5.3. CRH-Rezeptor-Hypothese der Depression
  • 5.4. Noradrenalinrezeptor-Hypothese der Depression
  • 5.5. Monoamin-Hypothesen der Depression
    • 5.5.1. Serotoninmangelhypothese / Noradrenalinmangelhypothese der Depression
    • 5.5.2. Serotoninüberschuss und Noradrenalinüberschuss und Depression
    • 5.5.3. Dopamin und Depression
  • 5.6. Immunologische Hypothese der Depression
    • 5.6.1. IFN-α kann Depression auslösen
      • 5.6.1.1. Wirkungspfade von IFN-α
      • 5.6.1.2. Wie IFN-α neurophysiologisch Depression auslöst (Kynurenin/ Glutamat-Hypothese der Depression)
      • 5.6.1.3. Wirkungen von IFN-gamma
    • 5.6.2. IL-6
    • 5.6.3. Stress bewirkt Depression mit korrelierend erhöhten Entzündungswerten
    • 5.6.4. NF-kB
  • 5.7. Kindling-Hypothese der Depression
  • 5.8. Neurotrophin-Hypothese der Depression
  • 5.9. Neurodegenerative Hypothese der Depression
  • 5.10. NRF2-Hypothese der Depression
  • 5.11. Chronischer Nikotinkonsum erhöht das Depressionsrisiko
  • 5.12. Chronischer Alkoholkonsum erhöht das Depressionsrisiko
• 6. Neurophysiologische Korrelate von Depressionssymptomen
  • 6.1. Neurophysiologische Korrelate von Anhedonie
  • 6.2. Neurophysiologische Korrelate von Depression
• 7. Depression und Stress
  • 7.1. Betroffene Hypothalamus-Hypophysen-Achsen
  • 7.2. Depressionssymptome und Cortisoltagesrhythmus
  • 7.3. Untersuchungen zu Cortisol bei Depression
    • 7.3.1. Depression und Cortisol bei Frauen
    • 7.3.2. Depression und Cortisol bei Kindern
    • 7.3.3. Cortisolstressantwort bei Asthma moduliert durch depressive Stimmung
  • 7.4. Untersuchungen zu anderen Stresshormonen bei Depression
  • 7.5. Depression und Testosteron
• 8. Diagnostik der Depression
  • 8.1. Diagnostische Manuale
  • 8.2. Endokrine Funktionstests
  • 8.3. Online-Selbsttests
• 9. Differentialdiagnostik von Depression und ADHS

1. Depression oder ADHS – Differentialdiagnostik und Behandlung¶

In Abgrenzung zur Dysphorie ist eine Depression mit einer wesentlich stärkeren Stimmungsbeeinträchtigung verbunden, die in Abgrenzung zum ADHS-Symptom der Dysphorie (nur) bei Inaktivität nicht nur in Phasen der Inaktivität, sondern durchgängig auftritt.
Vereinfacht gesagt ist Dysphorie bei Inaktivität ein langanhaltendes (schon jahrelang bestehendes oder immer bestehendes) Grau, das jedoch bei spannenden Aktivitäten regelmäßig vergessen wird und vor allem an ruhigen Abenden, Wochenenden oder in den ersten (aktivitätsfreien) Urlaubstagen deutlich hervortritt. Depression ist dagegen ein tiefes Schwarz, das phasenweise über Wochen oder Monate auftritt und das auch bei oder durch Aktivität kaum verdrängt werden kann.

Eine echte Depression ist kein Symptom einer ADHS, kann jedoch die Folge einer dauerhaften Überlastung aufgrund von ADHS sein.
Bei ADHS sind die basalen Cortisolwerte verringert. Bei stationär behandelten Depression sind die basalen Cortisolwerte dagegen erhöht (wie auch, etwas weniger stark, bei stationär behandelten Angststörungen und Zwangsstörungen).¹
Emotionale Dysregulation, Reizbarkeit, Wut und Unruhe bei ADHS korrelieren mit ADHS-spezifischen Genen und nicht mit Genen, die spezifisch mit affektiven Störungen (Depression) verbunden sind.²

1.1. Dysphorie¶

Nahezu jeder ADHS-Betroffene leidet an einer dysphorischen Symptomatik. Umgekehrt ist Dysphorie auch ohne ADHS anzutreffen. Insofern ist eine Dysphorie kein Beweis für ADHS, aber ein stetiger Begleiter einer bestehenden ADHS.

Kennzeichen von Dysphorie

• wenig Energie und Antrieb
• geringes Selbstwertgefühl
• geringe Kapazität für Freude im täglichen Leben (Anhedonie)
• Dauer von 2 Jahren und mehr

1.2. Dysphorie / Dysthymie bei Inaktivität als ADHS-Symptom¶

Als ADHS-Symptom nennen die Wender-Utah Kriterien das Symptom der Dysphorie bei Inaktivität. DSM und ICD benennen dieses Symptom dagegen nicht. Unserer Auffassung nach ist Dysphorie (nur) bei Inaktivität ein originäres phänotypisches ADHS-Symptom und von dem Störungsbild der Depression oder Dysphorie abzugrenzen.

1.3. Dysphorie als Stresssymptom¶

Der Stressnutzen von Dysphorie bei Inaktivität ist, den Betroffenen in Anbetracht eines vorhandenen lebensbedrohlichen Stressors aktiv zu halten. Inaktivität verringert die Wahrscheinlichkeit der Bewältigung einer lebensbedrohlichen Gefahr. Die emotionale Stimmung ist ein sehr starker Aktivitätslenker. Lebewesen versuchen eine positive, angenehme Stimmung zu erreichen und zu erhalten und eine negative Stimmung zu vermeiden.
Dies erklärt, warum die Stimmung bei langanhaltendem starkem Stress oder ADHS nur in Momenten der Passivität absinkt. Es wäre für das Überleben des Individuums nicht förderlich, wenn seine Stimmung auch in den Phasen der aktiven Bekämpfung des Stressors verringert wäre.
Entspannung, Genuss, Erholung sind in Zeiten einer relevanten Bedrohung nicht überlebensförderlich. Dies könnte den Nutzen der mit Dysphorie und Depression verbundenen Anhedonie erklären.

Insofern ist Dysphorie ein funktionales Stresssymptom, während die Symptome einer ausgewachsenen Depression eher dysfunktional sind, da sie nicht mehr dazu beitragen, den Kampf gegen den Stressor zu unterstützen.

1.4. Behandlungsresistente Depression verbirgt häufig unerkanntes ADHS¶

Bei 160 Erwachsenen mit einer behandlungsresistenten Depression wurde in einer Studie bei 34 % ein zuvor nicht diagnostiziertes ADHS festgestellt.³ Dies deckt sich mit Angaben aus anderen Quellen.⁴

Scheinbar besteht bei therapieresistenten Depressionen häufig eine unerkannte ADHS-Störung. Die mit unbehandeltem ADHS einhergehende Überlastung kann eine (Überlastungs-)Depression verursachen. Unabhängig davon fand eine Studie bei 58 % der stationären Psychiatriepatienten ein (in der Regel bis dahin nicht diagnostiziertes) ADHS.

1.5. Behandlungsreihenfolge: Schwere Depression vor ADHS vor Dysphorie¶

Eine echte mittlere oder schwere Depression (siehe hierzu unten unter melancholischer / atypischer Depression) sollte priorisiert behandelt werden.
Bei einer leichten Depression im Sinne einer Dysphorie / Dysthymie sollte dagegen ein komorbid bestehendes ADHS priorisiert behandelt werden, da durch die Beseitigung der ADHS-typischen Überlastung und der ADHS-typischen Symptome die ADHS-eigene Dysphorie sich oft mit vermindert.
Bei der Behandlung von dysphorischen Symptomen einer ADHS sind nach den uns zugänglichen Berichten Amphetaminmedikamente (Elvanse) gegenüber Methylphenidat meist überlegen.
Serotoninwiederaufnahmehemmer sind bei ADHS-I (ohne Hyperaktivität) grundsätzlich kontraindiziert, bei ADHS-HI (mit Hyperaktivität) können sie dagegen angezeigt sein.
⇒ Anmerkungen zu Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI) bei ADHS im Beitrag ⇒ Medikamente bei ADHS – Übersicht

1.6. Depression bei Kindern mit ADHS¶

Eine spätere Depression wurde bei Kindern mit ADHS durch die Intensität der Anhedonie in der Kindheit vorhergesagt.⁵ Depression scheint zudem erheblich geschlechtsspezifisch zu sein.

2. Neurophysiologische Gemeinsamkeiten von Depression und ADHS¶

2.1. Dopamin bei Depression¶

Als Ursache von Depressionen wird vorrangig eine Störung des Noradrenalin- und Serotoninstoffwechsels im Gehirn angenommen.
Daneben deuten Studien darauf hin, dass Störungen des Dopaminsystems (die auch bei ADHS bestehen) Depressionssymptome verursachen können. Vieles deutet auf die Beteiligung des Belohnungssystems (insbesondere des mesolimbischen dopaminergen Systems) an Anhedonie, Dysthymie und Amotivation bei Depression hin.^67891011

Die mit Depression korrelierende Hyperaktivität im subgenualen cingulären Gyrus (Brodman-Areal 25 des PFC) wird von wirksamer Depressions-Behandlung verringert.¹²
Das Brodman-Areal 25 ist extrem reich an Serotonin-Transportern und wirkt als Schaltstelle für ein ausgedehntes Netzwerk, das Traurigkeit reguliert. Dieses beinhaltet

• Hypothalamus und Hirnstamm
  • beeinflussen Veränderungen des Appetits und des Schlafs
• Amygdala und Insula
  • beeinflussen Stimmung und Angst
  • Amygdala reagiert bei Depressionen hyperaktiv auf (insbesondere negativ) emotional aufgeladene Reize.
• Hippocampus
  • wichtige Rolle in der Gedächtnisbildung
• einige Teile des frontalen Kortex
  • die für das Selbstwertgefühl verantwortlich sind

Einer akuten Aktivierung des Dopamin-Systems durch Amphetamin oder Stressoren folgt eine Depression der dopaminergen Neuronenfeuerung. Sind es chronische Stressoren, die enden, bleibt der depressionsähnliche Zustand über einen längeren Zeitraum bestehen.
Tiermodelle für Depressionen verwenden chronische unkontrollierbare oder unvorhersehbare Stressoren, die Hilflosigkeit auslösen. Die Dauer der Stressoren korreliert mit Ausmaß und Dauer des darauffolgenden depressiven Zustands sowie, parallel hierzu, mit einem längeren Rückgang der Aktivität der Dopamin-Neuronen im medialen VTA (um ca. 50 %). Das medialen VTA projiziert insbesondere in den (belohnungsrelevanten) ventromedialen Nucleus accumbens. Dieser Rückgang der phasischen Dopamin-Feuerung ließ sich vollständig beheben durch eine Inaktivierung des infralimbischen PFC oder der basolateralen Amygdala, deren Hyperaktivität die phasische Aktivität dopaminerger Neuronen hemmt. Die Aktivierung des infralimbischen präfrontalen Kortex (ilPFC) kann die tonische Aktivität von Dopamin-Neuronen über die basolaterale Amygdala stark verringern.
Die Inaktivierung des ilPFC erhöht die phasische Dopamin-Neuronenaktivität über das ventrale Subiculum des Hippocampus.
Möglicherweise wird die, im Depressions-Tiermodell durch chronische milde Stressoren verursachte, verringerte phasische dopaminerge Aktivität der DA-Neuronen durch eine Hyperaktivität im ilPFC verursacht, was zu einer Übersteuerung der Amygdala und über das ventrale Pallidum zu einer Abnahme der Anzahl der im medialen (belohnungsrelevanten) VTA feuernden Dopamin-Neuronen führt.⁶

Medikamente, die den Dopaminumsatz im Gehirn reduzieren, wie z.B. Neuroleptika oder Reserpin, können depressive Episoden auslösen.¹⁴
Umgekehrt zeigt der Dopaminagonist Bromocriptin in einigen Studien antidepressive Eigenschaften.¹⁵
Ebenso zeigte sich in einer Studie an (allerdings nur 5) Depressiven eine positive Wirkung von einer augmentierenden (ergänzend zu SSRI) Gabe von Methylphenidat, das bekanntlich durch Wiederaufnahmehemmung und DAT-Efflux den Dopamin- und Noradrenalinspiegel anhebt.¹⁶

Dass Anhedonie der Dysphorie ähnlicher ist als den Symptomen einer mittleren oder schweren Depression könnte als Hinweis darauf verstanden werden, dass die ADHS-typische Dysphorie (bei Inaktivität) originär durch den ADHS-typischen Dopaminmangel (vorrangig im Striatum) verursacht wird. Dies würde auch erklären, warum eine Stimulanzienbehandlung (insbesondere durch Amphetaminmedikamente) die Dysphorie positiv beeinflussen kann. Zudem tritt Anhedonie auch als originäres ADHS-Symptom auf.
Chronischer Stress korreliert mit einer Dopaminverarmung im Gehirn und ist mit dopaminerg wirksamen Substanzen therapierbar. Mehr hierzu unter ⇒ Veränderung des dopaminergen Systems durch chronischen Stress im Beitrag ⇒ ADHS als chronifizierte Stressregulationsstörung im Kapitel ⇒ Stress.

2.2. Niedriger hedonischer Tonus bei ADHS und Depression¶

Bei Anhedonie spielen die mit Belohnung und Motivation verbundenen dopaminergen Schaltungen eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung des hedonischen Tonus, insbesondere Bottom-up- und Top-down-Projektionen in das dopaminerge System von¹⁷

• PFC
• lateraler Habenula
• ventralem Tegmentum.

Depression, ADHS und Suchverhalten haben gemeinsam einen niedrigen hedonischen Tonus (Low hedonic tone).¹⁷¹⁸

3. Symptome von Depression¶

3.1. Diagnostische Manuale bei Depression¶

Diagnostische Manuale (DSM, ICD) beinhalten nicht die Gesamtheit aller Symptome, die bei einer Störung auftreten können, sondern lediglich diejenigen davon, die eine Störung besonders gut von anderen abgrenzen. Diagnostische Manuale sind daher lediglich zur Diagnostik, nicht aber zur Behandlung eines Störung sinnvoll.

3.1.1. Depression nach ICD 10¶

Die Darstellung der Symptome zur Diagnostik der Depression nach ICD-10 stammt aus den S-3-Leitlinien 2015.¹⁹

3.1.1.1. Hauptsymptome¶

• depressive, gedrückte Stimmung
• Interessenverlust und Freudlosigkeit
• Verminderung des Antriebs mit erhöhter Ermüdbarkeit (oft selbst nach kleinen Anstrengungen) und Aktivitätseinschränkung

Mindestens zwei davon müssen mindestens zwei Wochen anhalten.

3.1.1.2. Zusatzsymptome¶

• verminderte Konzentration und Aufmerksamkeit
• vermindertes Selbstwertgefühl und Selbstvertrauen
• Schuldgefühle und Gefühle von Wertlosigkeit
• negative und pessimistische Zukunftsperspektiven
• Suizidgedanken, erfolgte Selbstverletzung oder Suizidhandlungen
• Schlafstörungen
• verminderter Appetit

Leichte Episode: 2 Zusatzsymptome.
Mittlere Episode: 3 bis 4 Zusatzsymptome.
Schwere Episode: 5 und mehr Zusatzsymptome.

3.1.2. Depressives somatisches Syndrom nach ICD 10¶

• Interessenverlust oder Verlust der Freude an normalerweise angenehmen Aktivitäten
• mangelnde Fähigkeit, auf eine freundliche Umgebung oder freudige Ereignisse emotional zu reagieren
• frühmorgendliches Erwachen, zwei oder mehr Stunden vor der (gewohnten) Zeit
• Morgentief
• der objektive Befund einer psychomotorischen Hemmung oder Agitiertheit
• deutlicher Appetitverlust
• Gewichtsverlust, häufig mehr als 5 % des Körpergewichts im vergangenen Monat
• deutlicher Libidoverlust

Anmerkung:
Bei der eher selteneren atypischen Depression ist statt frühmorgendlichem Erwachen eine andauernde Tagesmüdigkeit üblich sowie anstatt einem Morgentief ein Abendtief. Dies wird von ICD 10 jedoch nicht berücksichtigt.

3.1.3. Major Depression nach DSM 5¶

Innerhalb von 2 Wochen müssen 5 oder mehr der nachfolgenden Symptome fast jeden Tag auftreten.
Eines davon muss depressive Stimmung oder Verlust von Interesse oder Freude sein.²⁰

• Depressive Stimmung fast den ganzen Tag
• Deutlich vermindertes Interesse oder Freude an allen oder fast allen Aktivitäten für die meiste Zeit des Tages
• Signifikante (> 5 %) Gewichtszu- oder abnahme oder verminderter oder gesteigerter Appetit
• Insomnia (Ein- oder Durchschlafstörung) oder Hypersomnie (Schlafsucht)
• Von anderen beobachtete psychomotorische Unruhe oder Retardierung (nicht selbst berichtet)
• Müdigkeit oder Antriebslosigkeit
• Gefühle der Wertlosigkeit oder übermäßige oder unangemessene Schuldgefühle
• Verminderte Fähigkeit zu denken oder sich zu konzentrieren oder Unentschlossenheit
• Wiederkehrende Gedanken an Tod oder Selbstmord, Selbstmordversuch oder einen bestimmten Plan, um Selbstmord zu begehen

3.1.4. Persistierende depressive Störung (Dysphorie, Dysthymie) nach DSM 5¶

Über 2 Jahre oder länger besteht für mehrere Tage über die meiste Zeit des Tages eine

• depressive Stimmung

sowie zusätzlich mindestens 2 der folgenden Symptome:

• Geringer Appetit oder übermäßiges Essen
• Insomnie (Ein- oder Durchschlafstörung) oder Hypersomnie (Schlafsucht)
• Wenig Energie oder Müdigkeit
• Geringes Selbstvertrauen
• Konzentrationsstörungen oder Schwierigkeiten, Entscheidungen zu fällen
• Gefühle der Hoffnungslosigkeit

3.1.5. Prämenstruelle Dysphorie (PMS, PMDS, BMDD)¶

3.1.5.1. Darstellung nach Coryell¶

Mindestens 5 der folgenden Symptome²⁰

• treten in der Woche vor der Menstruation auf und
• lassen innerhalb von wenigen Tagen nach Einsetzen der Menstruation nach und
• verschwinden in der Woche nach der Menstruation ganz oder fast

Mindestens 1 der 5 Symptome aus der Teilgruppe 1:

• Deutliche Stimmungsschwankungen (z.B. plötzlich traurig oder weinerlich)
• Ausgeprägte Reizbarkeit oder Wut oder vermehrte zwischenmenschliche Konflikte
• Ausgeprägte depressive Stimmung, Hoffnungslosigkeit oder fehlende Selbstachtung
• Deutliche Angst, Spannung oder ein nervöses Gefühl

Mindestens 2 der 5 Symptome aus der Teilgruppe 2:

• Vermindertes Interesse an gewohnten Aktivitäten
• Konzentrationsschwierigkeiten
• Wenig Energie oder Müdigkeit
• Deutliche Veränderung im Appetit, übermäßiges Essen oder spezieller Heißhunger
• Insomnie (Ein- oder Durchschlafstörung) oder Hypersomnie (Schlafsucht)
• Gefühl, überfordert zu sein oder die Kontrolle zu verlieren
• Körperliche Symptome wie Brustspannen oder Schwellungen, Gelenk- oder Muskelschmerzen, ein Gefühl des Aufgedunsenseins und Gewichtszunahme

Die Wahrscheinlichkeit von PMDS steigt vor der Menopause an.

3.1.5.2. Darstellung nach Pinkerton¶

Mindestens 5 der folgenden Symptome²¹

• Beginn 7 bis 10 Tage vor der Menstruation
• Ende mit Eintritt der Menstruation, oder nachlassen spätestens in der folgenden Woche

Mindestens 1 der 5 Symptome aus der Teilgruppe 1:

• Deutliche Stimmungsschwankungen (z.B. plötzliche Traurigkeit)
• Ausgeprägte Reizbarkeit oder Wut oder vermehrte zwischenmenschliche Konflikte
• Ausgeprägte depressive Verfassung, Gefühl der Hoffnungslosigkeit oder Gedanken über fehlende Selbstachtung
• Deutliche Angst, Spannung oder ein nervöses Gefühl

Mindestens 2 der 5 Symptome aus der Teilgruppe 2:

• Vermindertes Interesses an Alltagsaktivitäten, was möglicherweise zum sozialen Rückzug führt
• Konzentrationsschwierigkeiten
• Wenig Energie oder Müdigkeit
• Deutliche Veränderungen im Appetit, übermäßiges Essen oder spezieller Heißhunger
• Insomnia (Durchschlafstörung) oder Hypersomnie (Schlafsucht)
• Gefühl der Überforderung oder des Kontrollverlusts
• PMS begleitende körperliche Beschwerden (z.B. Empfindlichkeit der Brust, Ödem)

3.2. Gesamtliste der bei Depression möglichen Symptome¶

Die nachfolgende Auflistung umfasst die meisten bei Depression möglichen Symptome. Die Darstellung basiert maßgeblich auf Niklewski, Riecke-Niklewski.²² Nicht jeder Depressive hat alle genannten Symptome (wie auch bei ADHS nicht jeder Betroffene alle der möglichen Symptome hat).

3.2.1. Depressive Wahrnehmung¶

• länger andauernd
  • Wochen, Monate, Jahre
  • nicht nur kurzfristig negative Affekte wie
    • Zorn
    • Ärger
• Schwarz sehen
• gedrückte oder depressive Stimmung mit Tagesrhythmus
  • Stimmungstief morgens nach dem Aufstehen
    • melancholische / psychotische Depression
    • Regelfall
    • häufig überhöhte Cortisolstressantwort
  • Stimmungstief in erster Nachthälfte
    • atypische Depression
    • seltener
    • häufig abgeflachte Cortisolstressantwort
• Unterschiede zwischen Gefühlen verringert
• häufiges anlassloses Weinen
• Gefühl der Sinnlosigkeit

3.2.2. Müdigkeit und Schlafprobleme¶

• atypische Depression:
  • ständige Tagesmüdigkeit
• melancholische / psychotische Depression:
  • kurzer Schlaf
  • Erwachen in 2. Nachthälfte (mit Einsetzen des Anstiegs des basalen Cortisolspiegels)

Schlafprobleme sind bei ADHS ebenfalls erhöht.

Zum Risiko der Erhöhung von Schlafproblemen duch veschidene Antidepressiva siehe ⇒ Schlafstörende Wirkung von Medikamenten im Beitrag ⇒ Schlafprobleme bei ADHS im Abschnitt ⇒ Nichtmedikamentöse Behandlung und Therapie von ADHS im Kapitel ⇒ Behandlung und Therapie.

3.2.3. Selbstwertprobleme¶

• Wertlosigkeitsgefühl
• Unsicherheitsgefühl
  • Sicher sein, dass einem nichts mehr gelingt
• Abwertung eigener Leistungen

Selbstwertprobleme sind bei ADHS ebenfalls sehr häufig.

3.2.4. Angst¶

• Angst alles falsch zu machen
• Versagensängste
  • auch bei Dingen, die
    • früher problemlos bewältigt wurden
    • objektiv weiter bewältigt werden
• Trennungs- und Verlustängste
• Angst vor Einsamkeit
• Angst zu verarmen
• Somatische Angstzustände
  • Panikattacken
  • keine Luft mehr bekommen
  • Enge im Brustkorb
  • Enge im Hals
  • Schluckbeschwerden
  • Schmerzen in Herzgegend

Angst ist bei ADHS ebenfalls sehr häufig.

3.2.5. Schuldgefühle¶

• Angst vor den Folgen eigener Fehler
• Glaube, dass Strafe erforderlich wäre

3.2.6. Anhedonie¶

• Freudlosigkeit
• Unfähigkeit, Freude zu empfinden
• langandauernd
  • nicht nur einzelne Tage (das hat jeder mal)
• führt in negatives Lebensgefühl und Lebensüberdruss

Anhedonie tritt bei ADHS ebenfalls erhöht auf.

3.2.7. Nichts mehr fühlen können¶

• auch negative Gefühle nicht mehr wahrnehmen können
• Gefühl der Gefühllosigkeit
• Emotionen sind flach
• emotionale Erstarrung
  • freudlos
  • lustlos
  • hoffnungslos
  • mutlos
  • energielos
  • antriebslos
  • teilnahmslos
• keine Hoffnung, wieder positiv und stark fühlen zu können
• Erinnerung an frühere intensive Freude und Trauer ist abstrakt und intellektuell
• Erinnerungen an frühere Erfahrungen bleibt ohne Nachempfinden der damaligen Emotionen

Emotionsarmut tritt bei ADHS ebenfalls erhöht auf. Mehr hierzu unter ⇒ Selbstwahrnehmungsstörungen als ADHS-Symptom im Beitrag ⇒ Gesamtliste der ADHS-Symptome nach Erscheinungsformen im Kapitel ⇒ Symptome.

3.2.8. Antrieb verringert¶

• Lebensenergie fehlt
• jede Bewegung ist zuviel
• Kraft für einfache Alltagstätigkeiten fehlt
• als müsste man durch Wasser laufen
• Hemmung betrifft
  • körperliche Aktivitäten
  • geistige Aktivitäten

Antriebsprobleme sind bei ADHS ebenfalls sehr häufig.

3.2.9. Innere Unruhe / Agitiertheit¶

• quälende Unruhe erschwert gerichtete Aktivität
• getrieben sein
• innere Anspannung
  • schreckhaft
  • übererregt
  • spannungsabbauendes Verhalten
    z.B.
    • zielloses hin- und herlaufen
• intensive Mimik und Gestik
• leicht verwechselbar mit übertriebenem Jammern oder absichtlichem Mitleid heischen

Innere Unruhe tritt bei ADHS in verwechselbarer Form sehr häufig auf.

3.2.10. Zeitwahrnehmungsstörung / Jetzt ist immer¶

• Zeitabschätzung ist erschwert
  • Zeit vergeht nicht/steht still
  • Tritt bei ADHS ebenfalls sehr häufig auf, allerdings meist in anderer Form (Zeitwahrnehmung hat anderen Fokus)
• momentane Wahrnehmungen werden als endgültig aufgefasst (jetzt ist immer)

Zeitwahrnehmungsprobleme sind bei ADHS in identischer Form ebenfalls sehr häufig auf, siehe ⇒ Zeitwahrnehmungsprobleme bei ADHS (Chronasthenie) im Beitrag ⇒ Gesamtliste der ADHS-Symptome nach Erscheinungsformen im Kapitel ⇒ Symptome.

3.2.11. Kognitive Beeinträchtigung¶

• Aufmerksamkeit beeinträchtigt
• Konzentration beeinträchtigt
• Gedächtnis beeinträchtigt

Aufmerksamkeitsprobleme sind bei ADHS zentrale Symptome.

3.2.12. Innere Leere¶

Tritt bei ADHS ebenfalls auf.

3.2.13. Entscheidungsprobleme¶

• Entscheidungsfindung gestört
• selbst kleine Entscheidungen überfordern
• Angst vor Fehlern, Versagensängste, Schuldgefühle, Konzentrationsprobleme, Perfektionismus verschärfen Entscheidungsprobleme.

Entscheidungsprobleme sind ein häufiges ADHS-Symptom und treten bei ADHS-I häufiger auf als bei ADHS-HI und ADHS-C.
ADHS-I korreliert nach unserem Eindruck erhöht mit melancholischer Depression, ADHS-HI (mit Hyperaktivität / Impulsivität) korreliert dagegen eher mit atypischer Depression.

3.2.14. Wahnhaftes denken¶

Kennzeichen psychotischer Depression.
Wahn ist eine durch eine Erkrankung verursachte objektiv falsche Überzeugung, die von anderen Menschen nicht geteilt wird. Wahngedanken betreffen meist Urängste. Im Extremfall sind die Betroffenen vom Wahrheitsgehalt der Wahngedanken überzeugt.

Angst um

• Seelenheit (Angst, verrückt zu werden)
• Gesundheit (Angst vor unheilbaren Krankheiten)
• Leben (Angst vor nahem Tod)
• Verarmung (Angst, alles zu verlieren)
• Sünde (Angst, gesündigt zu haben)
• Schuld (Angst, unverzeihliches getan zu haben)
• Selbstwert (Angst, völlig wertlos / nichtig zu sein)
• Verfolgungswahn

3.2.15. Suizidgedanken¶

Gedankliches befassen mit Themen, die sich stufenweise auf Tod hinbewegen. Ablauf kann innerhalb von Stunden oder Monaten erfolgen.

• Schluss machen (meist zunächst noch nicht auf Tod bezogen)
• Erste Gedanken an Selbsttötung
• Sondierung von Selbsttötungsarten
• Sammeln von Tabletten, prüfen von Hochhäusern, Brücken etc.
• Gegenstände des Lebens erhalten immer den Kontext der Selbsttötung
• Versuch geht oft Zustand innerer Ruhe voraus
  • Äußerlich kann unmittelbar vor Versuch der Eindruck einer Besserung entstehen

10 bis 15 % aller unbehandelten Betroffenen einer schweren Depression töten sich selbst.

3.2.16. Körperliche Symptome¶

• somatische körperliche Angstsymptome
• Libido lässt nach / verschwindet
  • selten: erhöhte Libido; zuweilen auch nur zu Beginn einer Depression als Gegenbewegung, um noch etwas zu spüren
  • häufig weitere sexuelle Probleme
    • Erektionsprobleme
    • trockene Vagina
    • Schmerzen beim Geschlechtsverkehr
    • Orgasmusschwierigkeiten
• Stimmungstiefs mit typischem Tagesrhythmus (morgens oder nachts)
• Magenprobleme
  • aufstoßen
  • Oberbauchschmerzen
  • Druckgefühle
  • Übelkeit
  • Brechreiz
  • Verstopfung
  • eher selten Durchfall
• Spannungs- / Druckkopfschmerzen
• Spannungsgefühl der Kopfhaut (vor allem bei Frauen)
• starker Juckreiz am Kopf (vor allem bei Frauen)
• Atemprobleme
• Schmerzen im Herzbereich
  • Stiche
  • Brennen
  • Ziehen
  • Enge im Brustkorb
  • Herzunregelmäßigkeiten werden intensiver wahrgenommen
    (kardiologische Absicherung gleichwohl erforderlich)
• Schluckprobleme
• Allgemeine, nicht konkrete Schmerzen
• Hypochondrie
  • Angst vor unheilbarer Krankheit
• deutliche Appetitlosigkeit
• Gewichtsabnahme oder Gewichtszunahme („Kummerspeck“),

4. Schweregrade und Formen der Depression¶

4.1. Schwere der Depression¶

• Schwere Depression (Major Depression)
• Dysphorie / Dysthymie (leichte chronische Depression)
  Dysphorie und Dysthymie werden im Folgenden einheitlich als Dysphorie bezeichnet.
  • länger anhaltend bis lebenslang
    • meist schwächere Intensität
  • Abgrenzung zu ADHS: dort nur bei Inaktivität
• Anlassbezogene Depressionen
  • PMS/PMDS: depressive Symptome immer in den 2 Wochen vor der Menstruation, nicht in den anderen 2 Wochen
    • Hinweis auf Östrogene als Auslöser
  • Schwangerschaftsdepression
  • Stillzeitdepression
  • Jahreszeitlich: im Winterhalbjahr
    • überdurchschnittlich häufiges auftreten von²²
      • Hypersomnie (Schlafsucht)
      • Kohlenhydrathunger
    • Hinweis auf D3-Mangel oder Melatoninmangel als Auslöser
    • Regionales auftreten bei²²
      • 20 % der Bevölkerung in Alaska, 64. Breitengrad
      • 12,5 % der Bevölkerung in New York, 41. Breitengrad
      • 2,6 % der Bevölkerung in Florida, 28. Breitengrad

4.2. Subtypen der Depression: melancholische und atypische Depression¶

Neben den hier behandelten Subtypen der melancholischen und der atypischen Depression gibt es weitere Subtypen, wie z.B. die psychotische Depression (die eine Extremform der melancholischen Depression sein könnte) oder die bipolare Depression, die durch Wechsel von depressiven und manischen Phasen in unterschiedlichen Rhythmen und Intensitäten gekennzeichnet ist.

Depression ist wie ADHS nicht starr mit einer abgeflachten oder überhöhten endokrinen Stressantwort verbunden. So wie bei ADHS der ADHS-I-Subtyp häufig eine überhöhte und ADHS-HI und ADHS-C tendenziell eine abgeflachte endokrine Stressantwort zeigen, gibt es bei Depression ebenfalls (mindestens) zwei Subtypen:²³
1. die melancholische Depression (früher “endogene” Depression), und noch mehr die psychotische Depression,²⁴ die häufig eine überhöhte endokrine Stressantwort zeigen (u.a. Hypercortisolismus),²⁵ tritt bei 40 bis 60 % der Erwachsenen auf²⁶²⁷ und
2. die atypische oder chronische Depression, deren HPA-Achsen-Reaktion häufig einer (neutralen oder) abgeflachten endokrinen Stressantwort entspricht (u.a. Hypocortisolismus).^282930313233

Etwa 50 % aller schwer depressiven Patienten zeigen einen erhöhten basalen Tagescortisolspiegel. Etwa 35 % sind Nonsuppressoren beim Dexamethasontest.³⁴³⁵³⁶

Bei Burnout ist dagegen der Tagescortisolspiegel deutlich niedriger, das Morgencortisolhoch (CAR) entfällt und der Tagesverlauf ist insgesamt abgeflacht.³⁷ Dies zeigt den Zusammenbruch des cortisolergen Systems in den letzten Stressphasen. Mehr hierzu unter ⇒ Zusammenbruch des Cortisolystems über die Stressphasen im Beitrag ⇒ Die Stresssysteme des Menschen – Grundlagen von Stress im Kapitel ⇒ Stress.

Der PVN des Hypothalamus von depressiven Patienten hat 4 mal so viele CRH- und drei mal so viele Vasopressinneuronen wie der von Nichtbetroffenen.³⁸
Die HPA-Achse reagiert auf akute Stressoren verlangsamt und schaltet nicht sauber ab. Die Betroffenen zeigen eine fehlerhafte Abschaltung der HPA-Achse im Hypothalamus und in der Hypophyse.³⁹

Eine Metauntersuchung stellt (abweichend von meisten übrigen Untersuchungen) dar, dass die Cortisolantwort von depressiven Patienten auf einen akuten psychischen Stressor sich nicht von der Gesunder unterscheide, dass jedoch die erholungsbedingte Rückkehr zum Cortisolspiegel vor dem Stressor bei depressiven Patienten deutlich verlangsamt sei. Dieser Effekt sei ausserdem um so deutlicher, je schwerer die Depression ist.⁴³

Dass langanhaltender cortisolerger Stress Depressionen auslösen kann, wird durch die erhöhte Depressionsgefahr bei Gabe künstlicher Glucocorticoide bestätigt.⁴⁴

Männer mit erhöhter Cortisolstressantwort zeigen eine höhere Korrelation von Misshandlung als Kind und depressiven Symptomen als Männer mit mäßigen bis niedrigeren Cortisolreaktionen.⁴⁵

4.2.1 Melancholische Depression (früher: “endogene”, “neurotische” oder “reaktive”Depression)¶

• Hyperaktive Stressreaktion der HPA-Achse⁴⁶
  • Cortisolreaktion auf akuten Stressor ist überhöht
  • CRH-System ist aktiviert
• Patienten sind⁴⁶
  • ängstlich
  • fürchten die Zukunft
  • verlieren die Reaktionsfähigkeit gegenüber der Umwelt
  • leiden an Schlaflosigkeit
    • insbesondere um mehrere Stunden zu frühes aufwachen⁴⁷
    • CRH beeinträchtigt den Tiefschlaf.⁴⁸
      Die Schlafprobleme können insofern unmittelbare Folge der überaktivierten HPA-Achse sein.
  • verlieren ihren Appetit
  • die Depression ist morgens am schlimmsten⁴⁹
  • verringerte Aktivität der Wachstumshormone
  • verringerte Sexualität
  • gestörtes Zeitempfinden⁴⁷
  • Gefühl der Gefühllosigkeit⁵⁰
    • als quälend empfundenes Nicht-Traurig-Sein-Können⁵⁰
    • Versteinerung, Leere und Erstarrung⁵⁰
  • in extremer Form (schwere depressive Episode mit psychotischen Zügen) auch⁵⁰
    • Schuldgefühle
    • Verarmungswahn
    • hypochondrischer Wahn
    • weitere Wahnvorstellungen

Aufgrund der bei melancholischer Depression häufig überhöhten Cortisolantwort auf akute Stressoren sollten SSRI, die den Cortisolspiegel erhöhen, bei dieser Form der Depression nur mit Bedacht verwendet werden.
⇒ Anmerkungen zu Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI) bei ADHS

4.2.1.1. Cortisolstressantwort bei melancholischer (internalisierender) Depression: erhöht¶

Schon früh wurden bei depressiven Patienten erhöhte Cortisolwerte in Blut,⁵¹⁵²⁵³ im Liquor⁵⁴ (was mit dem Urin-Cortisol korrelierte und sich durch Clomipraminbehandlung verringerte⁵⁵ und was ebenso mit erhöhten CRH-Werten korrelierte)⁵⁶ und im Urin⁵⁷ festgestellt (Hypercortisolismus).
Die erhöhten Cortisolwerte korrelierten mit

• CRH erhöht⁵⁶
• ACTH erhöht
• Vasopressin erhöht
• Ungleichgewicht zwischen Mineralocorticoid- und / Glucocorticoidrezeptoren
• HPA-Achsen-Hyperfunktion⁵⁸⁵⁹

4.2.1.2. Unterschied Depression / ADHS in Bezug auf Corticoidrezeptoren und DST¶

Siehe hierzu unter ⇒ Diagnose und Behandlung von ADHS durch Cortisol / Dexamethason? im Kapitel ⇒ Cortisol und andere Stresshormone bei ADHS.

4.2.1.3. Medikation melancholischer (internalisierender) Depression¶

Das Handbuch der Psychopharmakotherapie ⁶⁰ weist darauf hin, dass bei schweren (dort: melancholischen) Depressionen eine Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva (vornehmlich Amitryptilin und Clomipramin) oder SSNRI (dort Duloxetin und Venlafaxin) der Behandlung mit SSRI überlegen ist.⁶¹⁶² Eine andere (diesseits nicht auffindbare) Metaanalyse sowie eine weitere Studie kommen dagegen zu keinem Vorteil von TZA gegenüber SSRI bei schwerer (melancholischer) Depression.⁶³
Die nicht optimale Wirkung von SSRI wurde weiter bei der Vorstellung des SSRI Sertralin thematisiert, welches besser als andere SSRI bei einer schweren melancholischen Depression wirken solle.⁶⁴ Ebenso äußerte sich Ritzmann in der schweizerischen Pharma-Kritik kritisch zu SSRI bei melancholischer Depression.⁶⁵
Eine andere Quelle nennt indes bei internalisierenden Depressionen die aktivierenden SSRI oder SNRI als Mittel der Wahl, während externalisierende Depressionsformen eher mit sedierenden Antidepressiva behandelt würden.⁶⁶

Bei melancholischer Depression wird eine geringe Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf Placebo und Psychotherapie⁶⁷ und ein besonders gutes Ansprechen von trizyklischen Antidepressiva, Lithium­augmentation und Elektrokrampftherapie berichtet.⁶⁸⁶⁹⁷⁰ Elektrokrampftherapie zeigte in Kombination mit medikamentöser Behandlung eine besonders gute Wiederherstellung der HPA-Achsen-Funktion.⁷¹
Eine medikamentöse Behandlung erwies sich einer verhaltenstherapeutischen Behandlung als deutlich überlegen.⁶³

Die bisherigen Erkenntnisse stammen allerdings nur aus kleinen Untersuchungen und klinischer empirischer Erfahrung. Es gibt bislang kaum systematische Direktvergleiche der verschiedenen Antidepressivaklassen an Patienten mit verschiedenen Depressionssubtypen.⁶⁷⁶⁸

4.2.2. Atypische Depression¶

4.2.2.1. Cortisolstressantwort bei atypischer Depression: abgeflacht¶

Erst lange nach der Entdeckung des Hypercortisolismus bei vielen depressiven Patienten offenbarte sich, dass es bei Depression neben der bekannten Variante mit Hypercortisolismus (überhöhte Cortisolstressantwort) auch eine Variante mit Hypocortisolismus (verringerte Cortisolstressantwort, verringerte CRH-Spiegel) gibt – die hier dargestellte atypische Depression.⁴⁶⁷²²³

Zwischen 15 %⁷³ und 40 % aller Depressionen sollen atypische Depressionen sein.

• Hypoaktive Stressreaktion der HPA-Achse⁴⁶⁷²
  • verringerte Cortisolantwort auf akuten Stressor
  • verringerte CRH-Spiegel
• Patienten sind⁴⁶⁷²⁷²
  • lethargisch
  • müde
  • hyperphagisch (Essstörung mit gesteigerter Nahrungsaufnahme)
  • hypersomnisch (“Schlafsucht”)
  • reaktiv auf Umwelt
  • tageszeitliche Variation der Depression, die morgens am wenigsten schlimm ist
  • Gefühl bleierner Schwere in Armen und Beinen (DSM IV)
  • Rejection Sensitivity (DSM IV)

Aufgrund der bei atypischer Depression abgeflachten Cortisolantwort auf akute Stressoren sind SSRI bei der Behandlung dieser Form der Depression die erste Wahl. Die Depressions-Liga empfiehlt SSRI besonders bei atypischer Depression.⁷⁴ Daneben können MAOA-Hemmer hilfreich sein.
Gleichwohl sollte beachtet werden, dass SSRI die Anzahl der DAT im Striatum erhöhen, was die ADHS-Symptomatik verschärfen könnte.
⇒ Anmerkungen zu Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI) bei ADHS

Das Bestehen einer Depression mit abgeflachter Cortisolantwort spricht nicht zwingend gegen die oben erläuterte Corticosteroid-Hypothese der Entstehung von Depression. Der Unterschied ist lediglich, dass der hier bestehende Hypocortisolismus eine Upregulation der Rezeptoren bewirkt.

Eine Veröffentlichung stellt eine abgeflachte Cortisolstressantwort bei (melancholischer) Depression als eine Folge eines langanhaltenden chronischen Bestehens der Depression dar.⁷⁵ Dass langanhaltender Stress eine Downregulation der Stresssysteme (des autonomen Nervensystems und der HPA-Achse) bewirkt, ist bekannt.⁷⁶⁷⁷ Offen ist, ob sich die Unterschiede zwischen einer chronischen melancholische Depression und einer atypischen Depression lediglich hinsichtlich der Cortisolstressantwort angleichen. Dies könnte darauf hindeuten, dass die Cortisolstressantworten keine kausale Rolle bei der Ätiologie der Depression spielen würden. Weiter müsste daraus folgen, dass die Cortisolstressantwort entgegen der bisherigen allgemeinen Auffassung keine entscheidende Rolle bei der Unterscheidung der Depressionssubtypen spielen dürfte.

4.2.2.2. Medikation atypischer (externalisierender) Depression¶

Bei atypischer Depression sollen SSRI (Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer) und TZA (Trizyklische Antidepressiva) schlecht wirken. Wirksam sollen irreversible MAO-Inhibitoren sein, die aber generell nur unter strenger Diät eingenommen werden dürfen.⁷⁸

4.3. Saisonale Depression (SAD)¶

Die saisonale Depression oder Winterdepression entsteht regelmäßig in der Herbst / Winterzeit und endet im Frühsommer, wenn die Tage wieder hell und die Sonneneinstrahlung wieder stark geworden ist.

Bei 27 % der erwachenen ADHS-Betroffenen fand sich eine saisonale Depression. Erwachsene ADHS-Betroffene haben das 10 fache Risiko, eine saisonale Depression zu entwickeln.⁷⁹⁸⁰

Für eine saisonale Depression sehen wir zwei Entstehungspfade, die beide mit der erhöhten Häufigkeit bei ADHS-Betroffenen gut vereinbar sind.

a. Durch die verringerte Sonneneinstrahlung verringert sich die Vitamin-D-Bildung. ADHS-Betroffene leiden häufig an einem Vitamin-D-Mangel. Zur Erläuterung siehe unter ⇒ Vitamin D3 im Beitrag ⇒ Vitamine, Mineralstoffe, Nahrungsergänzungsmittel bei ADHS im Abschnitt ⇒ Medikamente bei ADHS im Kapitel ⇒ Behandlung und Therapie.

b. Daneben dürfte eine Störung der Melatoninbildung aufgrund zu geringer Lichteinwirkung auf die entsprechenden ipRGC-Zellen der Retina des Auges, die für die Wahrnehmung des Maßes der Helligkeit zuständig sind. Sind diese Zellen überempfindlich, bewirken die nachlassenden Helligkeitsunterschiede im Spätherbst / Winter eine mangelhafte Steuerung des circadianen Rhythmus. Dies kann ein häufiger Grund für eine saisonale Depression sein.

Betroffene einer saisonalen Depression zeigten eine abweichende Funktion der ipRGC-Zellen. Sie reagierten mit einer reduzierte Pupillenerweiterung auf blaues Licht, nicht aber auf rotes Licht.⁸¹⁸² Das führt zu der Hypothese einer verringerten Lichtempfindlichkeit für blaues Licht, die eine schwächere Steuerung des Nucleus suprachiasmaticus mittels des natürlichen Tageslichts bewirkt.

Die Funktion der ipRGCs wird auch bei ADHS als suboptimal angenommen. Siehe hierzu unter ⇒ Dopamin und Melatonin: Wach-/Schlafverhalten, circadianer Rhythmus im Beitrag ⇒ Dopamin im Abschnitt ⇒ Neurotransmitter bei ADHS im Kapitel ⇒ Neurologische Aspekte.

69 % der Erwachsenen mit ADHS berichteten über eine erhöhte visuelle Lichtempfindlichkeit, gegenüber 24 % der Nichtbetroffenen. Zudem trugen ADHS-Betroffene häufiger eine Sonnenbrille als Nichtbetroffene. Möglicherweise spiegelt eine erhöhte visuelle Lichtempfindlichkeit von ADHS-Betroffenen eine abweichende retinale Entwicklung oder Funktion wider.⁸³

5. Hypothesen zur Entstehung von Depressionen¶

Die meisten Hypothesen bilden eine Störung der HPA-Achse ab.
Weitere Ursachen für Depressionen finden sich bei Corvell.⁸⁴

5.1. Hypothese der Depression als Folge einer chronischen Stressexposition¶

Diese Hypothese geht davon aus, dass eine chronischen Stressexposition eine lang anhaltend überhöhte Cortisolexposition und überhöhte ACTH-Exposition bewirkt, die dann Schädigungen der HPA-Achse und des limbischen Systems verursachen. Cortisol hat neurotoxische Effekte auf Hippocampus und PFC, die in der Depression beeinträchtigt sind. Depressionsbetroffene zeigen häufig eine vergrößerte Hypophyse und einen vergrößerten Hypothalamus. Langanhaltende Cortisolbelastungen bewirken häufig Insulinresistenz und abdominelle Fettablagerungen, wie sie bei Depressionen typisch sind.²³

Depression zeigt häufig eine Dysregulation der HPA-Achse:^85868788

• Cortisol:
  • erhöhte Cortisolwerte in Blut und Urin⁸⁹
  • erhöhte Anzahl an Sekretionsperioden von Cortisol⁸⁹
  • geringere Sensibilität der GR für Cortisol.
    Dadurch verringerte negativen Rückkopplung in der HPA-Achse (Abschaltung gestört). Dadurch bei Stress:
    • Überproduktion von CRH und Vasopressin
      und daraus resultierend
      • Überproduktion von Cortisol⁹⁰
      • Überproduktion von IL-1-beta⁹¹ Die IL-1-beta-Werte und die Cortisolwerte nach dem DST korrelierten bei Gesunden wie bei Depressiven.⁹² Siehe hierzu unten Immunhypothese der Depression.
• CRH
  • erhöhte Zahl CRH-produzierender Neuronen im Hypothalamus⁹³ und Frontalhirn,⁹⁴ dadurch:
  • erhöhte CRH-Werte in der Gehirnflüssigkeit⁹⁵
  • Downregulation der CRH-Rezeptor-Bindung⁹⁶
  • verringerte CRH-Rezeptor-Expression⁹⁴ im Frontalhirn

* Downregulation serotonerger/dopaminerger Synapsen im Nucleus accumbens
* Downregulation der MAPK/Calcium-Signalwege im Nucleus accumbens
* Downregulation mit Morphinabhängigkeit verbundeneer RNA
* Upregulation der cAMP/PI3K-Akt-Signalwege im Nucleus accumbens
* Upregulation des Aminosäurestoffwechsels

Cortisol und CRH können mittels a. Veränderung der Synthese und Ausschüttung und b. Veränderung der Rezeptoren von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin⁹⁹¹⁰⁰ in limbischen und neocorticalen Gehirnstrukturen die für Depression typischen Veränderungen in Stimmung und Verhalten auslösen.⁸⁶⁹⁹

Chronischer Stress verringert den GABA-Spiegel. ⇒ GABA und Stress
GABA ist ein inhibitorischer Neurotransmitter und steht im Wechselspiel zu Glutamat, einem exitatorischen Neurotransmitter. GABA und Glutamat hemmen sich gegenseitig. Ein langanhaltend verringerter GABA-Spiegel führt so zu einem überhöhten Glutamat-Spiegel. Ein erniedrigter GABA- und erhöhter Glutamatspiegel werden als eine Ursache von Depression betrachtet.¹⁰¹

Die Behandlung einer Depression durch Glutamat-Antagonisten ist ein neuer medikamentöser Ansatz der Depressionsbehandlung. Im März 2019 wurde durch die FDA in den USA erstmals der Glutamatantagonist Ketamin als Nasenspray zur Behandlung von Depression zugelassen (Esketamin). In Europa ist die Zulassung beantragt. In Deutschland wird Esketamin zur Behandlung von Depression derzeit off-label als Nasenspray oder Infusion verwendet. Die intravenöse Gabe erfolgt ambulant in einer Tagesstation. Die Erfahrungen sind positiv.¹⁰³

In einem uns bekannten Einzelfall zeigte sich bei einer Frau mit melancholischer Depression eine deutliche Verbesserung der bis dahin bestehenden Durchschlafstörung durch eine abendliche Einnahme von Glycin (wie GABA ein inhibitorischer Neurotransmitter).

5.2. Corticosteroid-Rezeptor-Hypothese der Depression¶

Die „Corticosteroid-Rezeptor-Hypothese der Depression“ besagt, dass die HPA-Achsen-Hyperfunktion der melancholischen Depression durch eine Störung der negativen Rückkopplung auf Cortisol entsteht (Cortisol als letztes Hormon der HPA-Achse hat unter anderem die Aufgabe, die HPA-Achse wieder abzuschalten; diese Funktion ist gestört) was mit einer Veränderung der Mineralocorticoid- (MR) und Glucocorticoid-(GR) Rezeptoren einhergeht.⁵⁸¹⁰⁶

Ein anhaltender Hypercortisolismus (zu viel Cortisol) kann eine Downregulation der Menge und Empfindlichkeit der MR und GR-Rezeptoren auslösen¹⁰⁷ oder eine genetische Veränderung der Struktur oder Funktion der Rezeptoren verursachen.¹⁰⁸

Ebenso kann eine Störung der Regulierung der Chaperone des Glucocorticoidrezeptors, z.B. via FKBP5, die Aktivierung des GRs, die Translokation des aktivierten Hormon-Rezeptor-Komplexes in den Zellkern, die Transkription des GRs und seine Wiederbereitstellung in der Zelle beeinträchtigen.²³

Eine Blockade der MR im Hippocampus durch intracerebroventriculare Gabe (nicht aber durch Gabe ins Blut) eines MR-Antagonisten erhöht die basalen Cortisolwerte innerhalb von 60 Minuten ebenso wie die Cortisolantwort auf akute Stressoren und hält diese für eine längere Zeit aufrecht. Eine intracerebroventriculare Gabe von GR-Antagonisten senkte die Cortisolstressantwort etwas, verkürzte sie aber nicht.¹¹⁵ Im CA1-Gebiet des Hippocampus regeln MR die Aufrechterhaltung der Erregbarkeit, während GR die Erregbarkeit unterdrücken. Eine Blockade von MR erhöht den basalen Cortisolspiegel sowie die Cortisolantwort der HPA-Achse auf akute Stressoren.¹¹⁶ MR regulieren daneben den Salzhunger.

Limbische MR scheinen vornehmlich die cortisolergen Auswirkungen auf die Behandlung von Informationen und die Organisation von Verhaltensstrategien zu regeln. GR vermitteln dagegen die Wirkung von Cortisol auf Angst, Hunger und die Speicherung von Informationen. Durch GR vermittelte Verhaltensweisen können im Erwachsenenalter wochenlang bestehen bleiben und während der Adoleszenz dauerhaft sein. Hohe Cortisolspiegel verringern die Anzahl der GR und erhöhen die Anzahl der MR im Hippocampus. Mineralocorticoide (wie das aktivierende Aldosteron und das deaktivierende Desoxycorticosteron) regulieren MR wie GR herunter.¹¹⁶

Erhöht sich die relative Anzahl der MR gegenüber den GR im limbischen System bewirkt dies bei Tieren

• verringerte emotionale Reaktivität¹¹⁶
• verringerte adrenocorticale Reaktivität¹¹⁶
• verringerte Fähigkeit, Verhalten mit Hilfe von äußeren Reizen zu organisieren¹¹⁶

5.3. CRH-Rezeptor-Hypothese der Depression¶

Die CRH-Rezeptor-Hypothese nimmt an, dass durch eine langanhaltende hohe CRH-Ausschüttung aus dem Hypothalamus eine Downregulation der CRH-Rezeptoren der Hypophyse erfolgt. Daraus folgt eine verringerte ACTH-Ausschüttung, die eine verringerte Cortisolausschüttung in der Nebenierenrinde bewirkt, sodass die durch Cortisol eigentlich vermittelte Abschaltung der HPA-Achse unterbleibt. Aufgrund der fehlenden Abschaltung der HPA-Achse bleibt die CRH-Ausschüttung ungebremst, die sich somit als Ursache und Folge zugleich erweist.

Unbehandelte Depressive zeigen erhöhte CRH-Konzentrationen in der Gehirnflüssigkeit. Depressive zeigen erhöhte CRH-Konzentrationen sowie eine erhöhte Expression des CRH-Gens im PVN des Hypothalamus, im Locus coeruleus und im PFC.²³

5.4. Noradrenalinrezeptor-Hypothese der Depression¶

Die Corticosteroidhypothese ist nicht der einzige Mechanismus, der Veränderungen durch dauerhaften Stress beschreibt. Die verschiedenen Mechanismen dürften nebeneinander stehen und als generelle Stressfolgemechanismen auch bei anderen Störungen als Depressionen greifen. Ein Beispiel ist die Noradrenalinrezeptor-Hypothese der Depression, die nachfolgend anhand der Beschreibung von Fuchs, Flügge (2004) dargestellt wird:¹¹⁷

1. Stress erhöht die Noradrenalin-Konzentration.
2. Bei dauerhaft erhöhtem Noradrenalinspiegel verringert sich zunächst die Anzahl der alpha2-Adrenozeptoren in den Zielregionen der noradrenergen Nervenzellen (Downregulation).
   Die Downregulation erfolgt präsynaptisch (an den noradrenergen Terminalen) wie postsynaptisch (z.B. an glutamatergen Neuronen).
3. Die präsynaptische Downregulation beeinträchtigt die negative Rückkopplungshemmung der Noradrenalinausschüttung. Deshalb bleiben die noradrenergen Nervenzellen bei einer Stressaktivierung nach der Downregulation der Noradrenalin-Rezeptoren dauerhaft aktiviert.
4. Die dauerhafte Aktivierung führt zu einer Erschöpfung der Noradrenalin-Nervenzellen, sodass die Noradrenalinmenge nun sinkt.
5. Als Reaktion hierauf können sich die postsynaptischen (noradrenergen) alpha2-Adrenozeptoren wieder heraufregulieren.

5.5. Monoamin-Hypothesen der Depression¶

Nach der Monoamin-Hypothese wird Depression durch ein Defizit an monoaminergen Neurotransmittern oder durch eine verringerte Empfindlichkeit der hierfür zuständigen Rezeptoren im zentralen Nervensystem (Gehirn) ausgelöst. Viele depressive Symptome, z.B. Schlafstörungen, Antriebslosigkeit oder Appetitverlust werden durch Fehlfunktionen monoaminerger Neurotransmittersysteme verursacht.²³

Monoamine sind z.B. Serotonin und Noradrenalin, jedoch auch Dopamin, Adrenalin und etliche andere.

5.5.1. Serotoninmangelhypothese / Noradrenalinmangelhypothese der Depression¶

Früher wurde die Monoaminhyothese primär auf die Monoamine Serotonin und Noradrenalin bezogen.

Richtig ist, dass die wichtigsten Antidepressiva Serotoninwiederaufnahmehemmer, Noradrenalinwiederaufnahmehemmer oder Serotonin-/Noradrenalinwiederaufnahmehemmer sind. Gleichwohl spricht rund ein Drittel der Betroffenen auf diese Antidepressiva nicht an.

5.5.2. Serotoninüberschuss und Noradrenalinüberschuss und Depression¶

Inzwischen wird ein Mangels an Serotonin oder Noradrenalin nur noch als eine von mehreren möglichen Ursachen von Depression betrachtet.
Bei Depressiven wurden erhöhte wie erniedrigte Noradrenalinwerte gefunden.²³
Ebenso wurden bei Depressiven Hinweise auf verringerte wie auf erhöhte Serotoninspiegel gefunden.²³

Der Wirkstoff Tianeptin wirkt u.a. als Serotonin-Wiederaufnahme-Förderer. Tianeptin hat jedoch noch etliche weitere Wirkugen, z.B. erhöht es Dopamin im Nucleus accumbens, sodass unklar ist, welche neurophysiologischen Effekte die antidepressive Wirkung von Tianeptin vermitteln.

Die Befunde zu Noradrenalin und Serotonin entsprechen den unterschiedlichen Befunden zur Cortisolstressantwort und könnten auf verschiedene Phänotypen der Depression hindeuten.

Gegen die Annahme, dass Depression unmittelbar durch einen Monoaminmangel (z.B. Serotoninmangel) selbst hervorgerufen wird, spricht die Tatsache, dass SSRI den Serotoninspiegel unmittelbar ab Einnahme anheben, während ein Wirkungseintritt von SSRI frühestens nach 2 bis 4 Wochen eintritt.

Eine Behandlung mit monoaminergen Medikamenten (z.B. Serotonin- oder Noradrenalinwiederaufnahmehemmern) bewirkt zudem bei lediglich ca. 30 % der Depressions-Betroffenen eine Remission der Symptome.²³ Andere Quellen sprechen von noch geringeren Quoten.¹¹⁸ Angaben, nach denen Antidepressiva bei 30 % der Betroffenen keine Wirkung zeigten,¹¹⁹ dürften in Bezug auf die verbleibenden 70 % auch eine lediglich geringfügige Besserung der Symptome einbeziehen.

5.5.3. Dopamin und Depression¶

Durch Noradrenalinmangel, Dopaminmangel und Serotoninmangel kann ein für Depression typisches Symptommuster ausgelöst werden. Beispielsweise löst Reserpin durch diese Wirkmechanismen psychomotorische Verlangsamung, Müdigkeit und Anhedonie aus, weshalb zunächst angenommen wurde, Reserpin würde Depressionen auslösen. Die kognitiven Depressionssymptome wie Hoffnungslosigkeit oder Schuldgefühle werden jedoch nicht induziert. Heute ist bekannt, dass die durch Reserpin verursachten Symptome durch eine Entleerung monoaminerger Speichervesikel²³ aufgrund des daraus folgenden Mangels an Noradrenalin (und Dopamin) entstehen, nicht aber aufgrund eines Mangels an Serotonin.¹²⁰ Die durch Reserpin hervorgerufenen Depressionssymptome können durch trizyklische Antidepressiva beseitigt werden.¹²¹ Dies ähnelt der Beschreibung der neurochemischen Ursachen von Dysthymie.¹²² Die durch Reserpin hervorgerufenen Symptome erinnern stark an die Beschreibung von SCT (sluggish cognitive tempo).
Durch einen Entzug von Tryptophan, das zur Serotoninsynthese unerlässlich ist, kann ein Serotoninmangel induziert werden. Mit diesem kann bei ehemals depressiven Patienten ein Rückfall verursacht werden.²³

Majore Depression zeigt, besonders bei wiederkehrenden Episoden, eine verringerte Expression der DAT im Striatum. Dies könnte Folge einer kompensatorische Downregulation aufgrund niedrigen Dopaminsignalübertragung innerhalb der mesolimbischen Signalwege sein.¹²³

Dopaminmangel im PFC und Striatum ist ein bekanntes neurophysiologisches Korrelat von ADHS. Bei rund 1/3 aller behandlungsresistenten Depressionen wird ein bis dahin nicht identifiziertes ADHS festgestellt. Ein solcher Dopaminmangel kann durch genetische Ursachen oder stressbedingt (epigenetisch) verursacht werden. Verschiedene Umwelteinflüsse verändern die dopaminerge Transmission durch epigenetische Veränderungen,¹²⁴ unter anderem die PAR-4 und DRD-2-Expression im Striatum.

5.6. Immunologische Hypothese der Depression¶

Bei Depression sind häufig verschiedene Entzündungsmarker verändert.

Depressive haben erhöhte Werte von

• IL‐1β,¹²⁷ insbesondere bei melancholischer Depression.⁹¹ Dexamethason verringerte IL-1β bei gesunden, nicht bei depressiven Probanden.⁹¹ Die IL-1β-Werte und die Cortisolwerte nach dem DST korrelierten bei Gesunden (beide niedrig) wie bei Depressiven (beide hoch).⁹² Das deutet darauf hin, dass eine hyperaktivierte HPA-Achse bzw. nicht ausreichend reaktive Glucocorticoidrezeptoren erhöhte IL-1β-Werte bewirken. Dies würde die Glucocorticoidhypothese und die Immunhypothese der Depression miteinander verknüpfen.
• IL‐2¹²⁷
• IL‐6¹²⁷
• IL‐10¹²⁷
• IFN‐7¹²⁷
• IFN‐γ¹²⁸
• sIL‐2R¹²⁷
• C-reaktives Protein (CRP)¹²⁷
• Haptoglobin (Hp)¹²⁷
• α2‐Macroglobulin (α2 M)¹²⁷
• Neopterin¹²⁸ was mit verringerten L-Tryptophanwerten korrelierte.

Antidepressiva bewirken, dass die Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen (wie IFN-α) verringert und die Produktion von anti-inflammatorischen Zytokinen erhöht wird.¹²⁹

5.6.1. IFN-α kann Depression auslösen¶

Interferon α löst als Medikament gegen Hepatitis C oder maligne Melanome bei 40 bis 50 % der Betroffenen dosisabhängig schwere Depression und bei bis zu 80 % Fatigue, Energieverlust und motorische Verlangsamung aus.¹³⁰ Anorexie, Fatigue und Schmerzen treten nicht unmittelbar, sondern erst innerhalb von 14 Tagen nach IFN-α-Behandlungsbeginn ein. Depressive Stimmung, Angst und kognitive Beeinträchtigungen traten dagegen erst später auf und vor allem bei Patienten, die die DSM-IV-Kriterien einer schweren Depression erfüllten.

5.6.1.1. Wirkungspfade von IFN-α¶

IFN-α hat zwei Wirkungspfade¹³¹

• schnell eintretende Folge: neurovegetatives Syndrom
  • psychomotorische Verlangsamung
  • Müdigkeit
  • Veränderungen im Dopaminstoffwechsel der Basalganglien
  • spricht nicht auf Antidepressiva an
• spät eintretende Folge: depressives Syndrom
  • Depressive Symptome
  • Aktivierung neuroendokriner Bahnen
  • veränderter Serotoninstoffwechsel
  • spricht auf Antidepressiva an

5.6.1.2. Wie IFN-α neurophysiologisch Depression auslöst (Kynurenin/ Glutamat-Hypothese der Depression)¶

Die durch IFN-α vermittelten depressiven Symptome (nicht aber die weiteren Symptome) dürften durch die Verringerung von Tryptophan (TRP) aufgrund dessen Umwandlung in Kynurenin (KYN) durch das Enzym Indoleamin-2,3-Dioxygenase (IDO) vermittelt werden.¹³² 90 % des Abbaus von Tryptophan erfolgt pber den Kynureninüüfad.¹³³
Plasmawerte von IFN-α korrelieren hoch mit Depressionsmerkmalen nach dem MADRS und Fatigue-Werten nach dem MFI.¹³⁴

IDO wandelt Tryptophan zu Kynurenin, dies (mittels Kynureninaminotransferase) zu Kynurensäure und Chinolinsäure.¹³⁵ In der Folge des verstärkten Abbaus von Tryptophan zu Kynurenin mittels (durch IFN-alpha und IFN-gamma geförderter) IDO und gleichzeitiger Förderung der Umwandlung von Kynurenin in Kynureninsäure mittels Kynurenin-Aminotransferase, die ebenfalls durch IFN-Gamma gefördert wird,¹¹⁹ kommt es weiter zu einer Hyperaktivierung des Glutamatsystems,¹³⁶ was für die mehrfach beobachtete Downregulation der Glutamatrezeptoren bei Depression verantwortlich sein dürfte.¹¹⁹

Tryptophan ist ein Vorstoff von Kynureninsäure (einem (Glutamat-)NMDA-Rezeptor-Antagonisten), das ein Vorstoff von Chinolinsäure ist (einem (Glutamat-)NMDA-Rezeptor-Agonisten und Neurotoxin¹³⁷, die in gesundem Zustand in einem Gleichgewicht zueinander stehen.
Ein weiterer Metabolit von Kynurenin ist 3-Hydroxykynurenin, das oxidativen Stress fördert.¹³⁸

Interessanterweise verringerte eine Gabe des Glutamat-Antagonisten Kynureninsäure in den medialen PVN die Cortisolstressantwort um 24 %, während eine Gabe in den dorsalen PVN die Cortisolstressantwort um 31 % erhöhte.¹³⁹ Diese Reaktion scheint jedoch von Stressor zu Stressor unterschiedlich.¹⁴⁰

Die antidepressive Wirkung von Glutamatantagonisten ist bereits lange bekannt.¹⁴¹ Als solche zeigen insbesondere Ketamin,¹⁴²¹⁴³ Amantadin und Cyloserin (weniger dagegen Memantin) antidepressive Wirkung bei Menschen.¹¹⁹ Glutamatantagonisten erhöhen den Dopamin-, Noradrenalin- und Serotoninspiegel im Gehirn.¹⁴⁴ Die Serotoninerhöhung in PFC und Hippocampus war höher als mit zusätzlicher Citalopram-Gabe.¹⁴⁵
Eine IFN-α induzierte Depression und eine “natürlich” entstandenen Depression zeigen¹⁴⁶

• identische Symptomschwere von
  • Angstzuständen
  • depressive Stimmung
  • beeinträchtigte Arbeitsaktivität
• abweichend bei IFN-α induzierter Depression
  • stärkere psychomotorische Verlangsamung
  • höhere Gewichtsabnahme
  • geringere Schuldgefühle

Parameter, die eine Depression nach einer antiviralen Behandlung mit Interferon wahrscheinlicher machen, sind:¹⁴⁷

• hohe Ausgangswerte von IL-6
• weibliches Geschlecht
• frühere Depressionen
• unterschwellige Depressionssymptome
• niedriges Bildungsniveau

5.6.1.3. Wirkungen von IFN-gamma¶

IFN-gamma erhöht das Enzym Kynurenin-Monoxygenase, das Kynureninsäure zu Chinolinsäure umwandelt.
Chinolinsäure und ein hohes Chinolinsäure / Kynurenin-Verhältnis korrelieren mit¹¹⁹

• verlängerten Reaktionszeiten beim Menschen¹⁴⁸¹⁴⁹
• kognitiven Defiziten (z.B. Lernschwierigkeiten) bei Menschen¹⁵⁰¹⁴⁹
• Angst bei Tieren¹⁵¹

5.6.2. IL-6¶

Personen mit schwerer Depression und frühen Stresserfahrungen reagierten auf psychischen Stress (TSST) mit einer überhöhten IL-6-Stressantwort und einer erhöhten DNA-Bindung von NF-kB in peripheren mononukleären Blutzellen.¹⁵²
Ein erhöhter IL-6-Spiegel bei Jugendlichen mit frühen Stresserfahrungen sagte die Entwicklung einer Depression 6 Monate später voraus.¹⁵³ Kindliche Stresserfahrungen scheinen die Bildung einer neuroimmunen Pipeline zu fördern, die die Entzündungssignalübertragung zwischen dem Gehirn und der Peripherie verstärkt. Einmal etabliert, führt diese Pipeline zu einer Kopplung von Depression und Entzündung, die später zu affektiven Schwierigkeiten und zu biomedizinischen Komplikationen führen kann.

5.6.3. Stress bewirkt Depression mit korrelierend erhöhten Entzündungswerten¶

Stress löst bei Mäusen depressives Verhalten aus. Dieses korreliert mit erhöhten Werten von

• IL-1β
• TNF-α
• IL-6
• reaktiven Mikroglia im Hippocampus
• TLR4p38-Rezeptoren im Hippocampus
• P2X7-Rezeptoren im Hippocampus
• Corticosteron im Blut

Der Glutamatantagonist Ketamin verringert diese Werte.¹⁵⁴

5.6.4. NF-kB¶

Personen mit schwerer Depression und frühen Stresserfahrungen reagieren auf psychischen Stress (TSST) mit einer überhöhten IL-6-Stressantwort und einer erhöhten DNA-Bindung von NFkB in peripheren mononukleären Blutzellen.¹⁵²

5.7. Kindling-Hypothese der Depression¶

Kindling ist die Bezeichnung für eine laufende Zunahme neuronaler Antworten auf eher seltene und schwache Stimulationen von Gehirnbereichen aufgrund von Lernprozessen im Rahmen der neuronalen Plastizität. Der Mechanismus wird mit der Lernfähigkeit des Immunsystems in Verbindung gebracht, das nach erstmaliger Ausbildung von Reaktionen auf ein Antigen bei erneutem Kontakt mit diesem schneller und stärker reagiert.¹⁵⁵
Die selben Muster sollen sich bei der Ausschüttung von IL-6 zeigen, das schneller und stärker ausgeschüttet wird, wenn die IL-6-Reaktion bereits pränatal (z.B. durch Stress der Mutter während der Schwangerschaft) angelegt wurde.¹⁵⁵ Dieses Modell ist auf andere Zytokine übertragbar.¹⁵⁶
Dieses Bild könnte zugleich das Two-Hit-Modell erklären, das bei bestehender frühkindlicher Belastung eine hinzutretende erneute Belastung (vornehmlich im Jugendalter) zu einer intensiveren inflammatorischen Reaktion führen kann, die wiederum eine Störung der dopaminergen, serotonergen, noradrenergen und glutamatergen Neurotransmission auslösen kann.¹⁵⁷ Im Alter ist die Immunantwort deshalb erhöht.¹⁵⁸ Mittelschwere und schwere Misshandlung im Kindesalter korreliert positiv mit der Gesamtveränderung der Stressantwort des Zytokins IL-6 sowie der maximalen IL-6-Konzentration während des TSST.¹⁵⁹

Die Kindling-Hypothese wurde für Epilepsie im Tiermodell belegt. Epilepsie konnte durch elektrische Stimulation zunächst angelegt werden; die Anfallsbereitschaft verstärkte sich danach von selbst immer weiter bis zum Vollbild epileptischer Anfälle. Beim Menschen gibt es hierfür keinen Beweis, aber Hinweise.

Es wird diskutiert, ob dieser Mechanismus auch für affektive Störungen (Depression, bipolare Störung, Manie) verantwortlich sein könnte.

5.8. Neurotrophin-Hypothese der Depression¶

Nach der Neurotrophin-Hypothese bewirken Glucocorticoide einen Mangel an neurotrophen Faktoren
(vornehmlich BDNF) was zu einer Schädigung von Nervenzellen (insbesondere im Hippocampus) führt.
Eine kurzzeitige Schädigung kann durch Antidepressiva beseitigt werden. Eine nicht behandelte Depression kann langanhaltende Schädigungen mit der Folge einer irreversible Hippocampusatrophie auslösen.¹³⁶

5.9. Neurodegenerative Hypothese der Depression¶

Ein Ungleichgewicht zwischen neuroprotektiven und neurodegenerativen Abbauprodukten des Tryptophanstoffwechsels (TRYCATs) kann morphologische Auswirkungen in Gehirnregionen bewirken, die bei affektiven Erkrankungen involviert sind.¹³⁶

5.10. NRF2-Hypothese der Depression¶

Eine Metaanalyse von 84 Studien fand, dass NRF2 bei Depressionen verringert zu sein scheint und dass NRF2 durch antidepressive Behandlung (Medikamente oder andere Methoden) erhöht wird. Antioxidative Systeme und plastizitätsfördernde Moleküle, wie diejenigen in den Signalpfaden Nrf2-HO-1, BDNF-TrkB und zyklisches AMP-CREB, könnten vor Depressionen schützen, während die Glykogensynthase-Kinase-3β und der Nuklearfaktor κB diesen Aktionen entgegenwirken und damit depressionsähnliche Verhaltensweisen verstärken. Da Nrf2 auch ein tumorerzeugendes und atherogenes Potenzial besitzt, wird bei der Entwicklung neuer Medikamente, die auf eine Erhöhung des intrazellulären Nrf2-Gehalts abzielen, das Gleichgewicht zwischen Nutzen und Schaden berücksichtigt werden müssen.¹⁶⁰

5.11. Chronischer Nikotinkonsum erhöht das Depressionsrisiko¶

Nikotinabhängigkeit erhöht das Depressionsrisiko.¹⁶¹
Depressive Raucher, die 6 Wochen nikotinärmere Zigaretten konsumierten¹⁶² oder die das Rauchen aufgaben, zeigten verringerte Depressionssymptome.¹⁶³

Bei Mäusen, die chronischem milden Stress ausgesetzt wurden, linderte einmalige Nikotingabe die durch den Stress verursachten Depressionssymptome und Gedächtnisschwierigkeiten. Diese Wirkung scheint auf einer antagonistischen Wirkung von Nikotin auf die CB1- und CB2-Cannabinoidrezeptoren zu beruhen.¹⁶⁴ Es ist also zwischen einmaligem und chronischem Nikotinkonsum zu unterscheiden.¹⁶⁵

5.12. Chronischer Alkoholkonsum erhöht das Depressionsrisiko¶

Metauntersuchungen zeigen eine hohe Korrelation zwischen Alkoholabhängigkeit und Depression. Sie deuten auf eine kausale Verursachung von Depression durch Alkohol hin, weniger auf eine umgekehrte Kausalität.¹⁶⁶ Eine durch (chronischen) Alkoholkonsum verursachte Depression verschwindet nach Beendigung des Alkoholkonsums.¹⁶⁷
Kurzfristiger Alkoholkonsum erhöht den Serotoninspiegel, während chronischer Alkoholkonsum den Serotoninspiegel in der Gehirnflüssigkeit verringert. Alkohol adressiert dabei die Serotoninrezeptoren 5-HT3, 5-HT1B und 5-HT1A sowie den Serotonintransporter.¹⁶⁸
Alkohol erhöht weiterhin den Dopaminspiegel im Gehirn, indem der Dopaminspiegel durch Serotonin moderiert wird. Serotonin bildet damit eine Art Hebel für den Dopaminspiegel im dorsalen Striatum, dem Belohnungszentrum des Gehirns.¹⁶⁸

Alkoholiker vom häufigeren Typ A / Typ 1 (Typen nach Cloninger, 1987) haben ein späteres Onset, der Alkoholismus ist eher umweltbedingt eingetreten, das Novelty seeking ist geringer und es bestehen häufiger dopaminerge Defizite. Sei benutzen Alkohol eher aufgrund der angstlösenden Wirkung. Alkoholiker vom selteneren Typ B / Typ 2 haben ein früheres Onset, der Alkoholismus ist häufiger vererblich, die Suchtprobleme sind größer, das Novelty seeking ist höher, es sind mehr Männer betroffen und es bestehen häufiger serotonerge Probleme.¹⁶⁸¹⁶⁹

SSRI und andere Antidepressiva werden erfolgreich zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit eingesetzt.¹⁶⁸

Bei Ratten erhöhte chronischer Stress, der depressive Reaktionen auslöste, den Alkoholkonsum. Guanfacin, das auch als ADHS-Medikament eingesetzt wird, verringerte die stressbedingte depressive Wirkung und die Wahrscheinlichkeit eines Alkoholrückfalls.¹⁷⁰

6. Neurophysiologische Korrelate von Depressionssymptomen¶

6.1. Neurophysiologische Korrelate von Anhedonie¶

Anhedonie ist bei gesunden Menschen verbunden mit

• einer Vergrößerung
  • des linken Pallidum¹⁷¹
  • des superioren frontalen Gyrus¹⁷¹
  • des postzentralen parietalen Gyrus¹⁷¹
  • des inferioren parietalen Gyrus¹⁷¹
  • der Aktivität des ventromedialen PFC während der Verarbeitung positiver Informationen¹⁷²
• einer Verringerung
  • der Größe des anterioren Nucleus caudatus¹⁷²
  • der Aktivität des Nucleus accumbens¹⁷³¹⁷⁴
  • der Aktivität des basalen Vorderhirns¹⁷⁴
  • der Aktivität des Hypothalamus¹⁷⁴
• 7 bis 8 Tage Immobilisationsstress (3 bis 4 Stunden / Tag) verringerte bei Mäusen die Stärke der erregenden Synapsen an D1-MSNs, aber nicht an D2-MSNs des Nucleus accumbens Kerns.¹⁷⁵ Dies könnte darauf hindeuten, dass eine D1-MSN-spezifische Veränderung der erregenden Übertragung für die Induktion von Anhedonie verantwortlich ist.¹⁷⁶

6.2. Neurophysiologische Korrelate von Depression¶

Depression ist als Reaktion auf positive Stimuli verbunden mit¹⁷⁷

• einer Verringerung der Aktivität von
  • PFC
    • ventral¹⁷⁸
    • Corpus callosum¹⁷⁸
    • medial
  • ventralem Striatum (incl. Nucleus accumbens)¹⁷⁹
• einer Erhöhung der Aktivität von
  • Thalamus
  • Putamen
  • Insula
  • inferiorem frontalem Cortex
  • anteriorem cingularem Cortex (ACC)
    • insb. subgenualem ACC, der negative Affekte verarbeitet¹⁸⁰
    • ACC ist verkleinert, bei erhöhter Stoffwechselaktivität¹⁷⁸
    • im rostralen ACC schwächere Aktivierung für positive Informationen und stärkere Aktivierung für negative Informationen¹⁸¹
    • im dorsalen ACC schwächere Aktivierung durch musikalische Stimuli, stärkere Aktivierung durch nichtmusikalische Stimuli bei Depressiven. Größte Reaktion auf negative nichtmusikalische Stimuli.¹⁸¹
    • anders: notorische Unteraktivierung des ACC bei Depression¹⁸²; hierzu konnten wir bislang keine Belege finden
    • Jugendliche mit Depressionen zeigen¹⁸⁰
      • größere funktionelle Konnektivität zwischen sgACC und Amygdala
      • verringerte funktionelle Konnektivität zwischen sgACC und PFC
      • erhöhte funktionelle Konnektivität zwischen dACC und Insula während der affektiven Verarbeitung
• Imbalance zwischen D1- und D2-Rezeptoraktivität
  • Mäuse reagieren auf chronischen sozialen Verteiligungsstress (CSDS) unterschiedlich: relilient oder depressionsanfällig. Bei den depressionsanfälligen Mäusen ist die Häufigkeit der exzitatorischen synaptischen Eingänge in D1-MSNs verringert und in D2-MSNs erhöht.¹⁸³ Auf CSDS resiliente Tiere zeigen eine Zunahme der synaptischen Stärke an den großen Pilzstacheln der D1-MSNs und eine gleichzeitige Abnahme der synaptischen Stärke an denen der D2-MSNs. In einer Studie zeigten anfällige Mäuse jedoch keine signifikante Veränderung der synaptischen Stärke an D1-MSNs oder D2-MSNs.¹⁸⁴
  • Nach 10 Tagen CSDS zeigte sich¹⁸⁵
    • bei resilienten Mäusen eine Zunahme der β-Catenin-Signalisierung in D2-MSNs zunimmt
    • bei depressionsaanfälligen Tieren eine Abnahme der β-Catenin-Signalisierung
  • 7 bis 9 Wochen chronischer unvorhersehbarer milder Stress (CUMS), wie er z.B. als Depressionsmodell bei Tieren genutzt wird, war mit dem Dopamin-D2-Agonisten Pramipexol (SND-919) therapierbar.¹⁸⁶

7. Depression und Stress¶

7.1. Betroffene Hypothalamus-Hypophysen-Achsen¶

Bei Depression sind mehrere Hypothalamus-Hypophysen-Achsen betroffen.¹⁸⁷

• HPA-Achse

  • Hypothalamus:
    • CRH (Corticotropin-Releasing-Hormon).
  • Hypophyse:
    • ACTH (Corticotropin)
    • MSH (Melanotropin, entsteht bei ACTH-Synthese aus POMC)
  • Nebennierenrinde:
    • Glucocorticoide (z.B. Cortisol)
    • Mineralocorticoide
    • Sexualhormone (z.B. DHEA)
  • Haut:
    • Melanin

• Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse (HHT-Achse)

  • Hypothalamus:
    • TRH (Thyreotropin-Releasing-Hormon)
  • Hypophyse:
    • Thyr(e)otropin (TSH)
  • Schilddrüse:
    • Thyroxin
  • Depression geht bei ca. 6 % der Betroffenen mit verringertem Trijodthyroxinspiegel (T3) einher, was mit augmentierender (= begleitender) T3-Gabe behandelt wird.¹⁸⁸

• Hypothalamus-Hypophysen-Leber Achse (HHS-Achse)

  • Hypothalamus:
    • GHRH (Growth-Hormone-Releasing-Hormon)
  • Hypophyse:
    • STH (Somatotropin)
    • GH (Growth Hormon)
  • Leber:
    • IGF-1
  • Erhöhte CRH-Spiegel tragen zur Hemmung der HHS-Achse bei.²³
    GHRH fördert den Tiefschlaf. Da jedoch bei atypischer Depression, die von stark erhöhtem Schlafbedürfnis gekennzeichnet ist, eher eine Unteraktivierung der HPA-Achse und damit des Hypothalamus vorliegt und bei melancholischer Depression, die von Störungen des Tiefschlafs gekennzeichnet ist, meist eine Überaktivierung der HPA-Achse und damit des Hypothalamus vorliegt, ist der Zusammenhang zu GHRH nicht direkt nachvollziehbar.
    Die Fachliteratur vermutet gleichwohl ein Ungleichgewicht zwischen HHS und HHG-Achse.¹⁸⁹

• Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden Achse (HHG-Achse)
  Das HHG-System dürfte vornehmlich bei Schwangerschafts- und Mutterbettdepressionen eine Rolle spielen

  • Hypophyse:
    • FSH (Follikelstimulierendes Hormon)
    • LH (Luteinisierendes Hormon)
  • Hoden / Ovar:
    • Sexualhormone
    • Ovulation
    • Spermatogenese
  • Erhöhte CRH-Spiegel tragen zur Hemmung der HHG-Achse bei.²³

Im vorliegenden Beitrag wird lediglich der Zusammenhang zwischen HPA-Achse und Depression weiter beschrieben.

7.2. Depressionssymptome und Cortisoltagesrhythmus¶

Bei melancholischer Depression treten die Depressionssymptome am stärksten morgens auf,⁴⁶⁴⁷⁴⁹ im Gegensatz zur atypischen Depression, bei der sie morgens am schwächsten sind und eher abends verstärkt auftreten.⁴⁶
Wir vermuten, dass die Depressionssymptome bei melancholischer Depression dann am stärksten sind, wenn der Tagescortisolspiegel am höchsten ist, also Morgens und Vormittags, während sie bei atypischer Depression am schlimmsten sind, wenn der Tagescortisolspiegel am niedrigsten ist, also Nachmittags bis in die erste Nachthälfte.
Auffällig ist weiter, dass die bei melancholischer Depression typischen Schlafprobleme in der zweiten Nachthälfte mit dem typischerweise dann wieder ansteigenden Cortisolspiegel zusammenfallen. Auch bei einer Nebennierenüberfunktion, bei der zu viel Cortisol produziert wird, ist der Schlaf gestört.
Atypische Depression ist gleichermaßen durch eine abgeflachte Cortisolstressantwort und ein insgesamt erhöhtes Schlafbedürfnis gekennzeichnet – ein Zusammenhang, wie er auch bei einer Nebennierenunterfunktion bekannt ist.

7.3. Untersuchungen zu Cortisol bei Depression¶

Die meisten Untersuchungen über die Cortisolantwort bei Depressionen unterscheiden leider nicht zwischen den Subtypen der melancholischen (meist überhöhte endokrine Stressantwort) und atypischen (häufig abgeflachte endokrine Stressantwort) Depression, weshalb die Ergebnisse mit Vorsicht zu betrachten sind.
Beispielsweise differenziert DSM IV die Kriterien von melancholischen und atypischer Depression nicht.

7.3.1. Depression und Cortisol bei Frauen¶

Erstaunlicherweise ergeben etliche Untersuchungen, dass Frauen eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für atypische Depressionen haben.⁷³¹⁹⁰
Das deckt sich nicht mit Erfahrungen aus dem Bereich der ADHS-Forschung, wonach Frauen häufiger eine internalisierende Stressreaktion zeigen, die in der Regel mit einer überhöhten Cortisolantwort auf akute Stressoren einhergeht. Eine atypische Depression korreliert indes häufig mit einer abgeflachten Cortisolantwort auf akute Stressoren.

7.3.2. Depression und Cortisol bei Kindern¶

Etwa die Hälfte aller depressiven Erwachsenen haben eine überhöhte Cortisolstressantwort.¹⁹¹
Kinder und Jugendliche mit Depression haben dagegen kaum eine überhöhte Cortisolantwort, reagieren folglich unauffällig auf den Dexamethason/CRH-Test¹⁹²¹⁹¹ und sprechen gar nicht auf trizyklische Antidepressiva an.^193191194

Dies deckt sich mit der unten dargestellten Erfahrung, dass trizyklische Antidepressiva bei melancholischer Depression überlegen sind, wenn man melancholische (endogene) Depression als durch eine überhöhte Cortisolstressantwort gekennzeichnet versteht.

7.3.3. Cortisolstressantwort bei Asthma moduliert durch depressive Stimmung¶

Asthmatiker zeigen häufig eine verringerte Cortisolstressantwort. Cortisol hemmt Entzündungen und stellt das Immunsystem auf die Bekämpfung externer Störfaktoren um. Ein häufige Folge von zu viel Cortisol sind Allergien. Interessanterweise scheint die grundsätzlich abgeflachte Cortisolstressantwort von Asthmatikern mit zunehmender depressiver Stimmung zu einer deutlich spürbaren Cortisolantwort zu wechseln.²⁰⁷

7.4. Untersuchungen zu anderen Stresshormonen bei Depression¶

Die meisten Untersuchungen über andere Stresshormone bei Depressionen unterscheiden ebenfalls nicht zwischen den Grundtypen der melancholischen (internalisierenden) und atypischen (externalisierenden) Depression. Daher sind auch diese Ergebnisse mit Vorsicht zu betrachten.

7.5. Depression und Testosteron¶

Eine Erhöhung des Testosteronspiegels kann (in geringem Maße) dazu beitragen, Depressionen zu lindern. Das betrifft auch Patienten mit einem normalen Testosteronspiegel.²¹² Bei Personen mit erhöhter Aggression sollte berücksichtigt werden, dass Aggression mit einem erhöhten Testosteron-Cortisol-Verhältnis einhergeht.
⇒ Die neurophysiologischen Korrelate von Aggression

8. Diagnostik der Depression¶

8.1. Diagnostische Manuale¶

Depression wird durch eine Anamnese der bestehenden Symptome diagnostiziert.

8.2. Endokrine Funktionstests¶

Weiter können endokrine Funktionstests die Diagnose unterstützen.
Mehr hierzu im Beitrag *⇒ Pharmakologische endokrine Funktionstests*im Kapitel ⇒ Diagnostik.

8.3. Online-Selbsttests¶

ADxS.org bietet einen Depression-Onlinetest zur Differentialdiagnostik. Dieser dauert gut 10 Minuten. Er dient dazu, erste Hinweise zu geben um eine mögliche Depression von einer möglichen ADHS-Störung abzugrenzen.

Online-Differential-Test Depression (85 Fragen)

Im Internet finden sich weiter z.B.:

• Beck-Depressions-Inventar (BDI-II)
• Selbsttest auf Depression nach Goldberg

9. Differentialdiagnostik von Depression und ADHS¶

Dysphorie bei Inaktivität ist ein originäres Symptom von ADHS. Tritt die Dysphorie bei Aktivität nicht auf oder ist Dysphorie stark interessengesteuert, sind dies deutliche Zeichen gegen Depression und für ADHS. Ist die Dysphorie dagegen unabhängig von der Aktivität und vom Interesse an der Aktivität und durchgehend vorhanden spricht dies unserer Ansicht nach eher für Depression. Damit ist nicht die stimmungsaufhellende Folge von Bewegung gemeint, die störungsunabhängig auftritt.

Differentialdiagnostik ADHS/Depression

Tabelle (modifiziert) nach Burleson Daviss (2018) Moodiness in ADHD – A Clinicians Guide, S. 95

D = diagnostische Symptime

b = behandlungsrelevante Symptome

n = mögliche Nebenwirkung von Störungsspezifischen Medikamenten

Etwa 50 % aller schwer depressiven Patienten zeigen einen erhöhten basalen Tagescortisolspiegel (überaktive HPA-Achse). Etwa 35 % sind Nonsuppressoren beim Dexamethasontest.³⁴³⁵³⁶

Bei Burnout ist dagegen der Tagescortisolspiegel deutlich niedriger, das Morgencortisolhoch (CAR) entfällt und der Tagesverlauf ist insgesamt abgeflacht.³⁷. Dies zeigt den Zusammenbruch des cortisolergen Systems in den letzten Stressphasen. Mehr hierzu unter ⇒ Zusammenbruch des Cortisolystems über die Stressphasen im Beitrag ⇒ Die Stresssysteme des Menschen – Grundlagen von Stress im Kapitel ⇒ Stress,