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4. Biomarker bei ADHS - theoretische Ansätze für objektive Messverfahren?

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4. Biomarker bei ADHS - theoretische Ansätze für objektive Messverfahren?

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Autor: Ulrich Brennecke
Review: Dipl.-Psych. Waldemar Zdero (08/2024)

Bislang ist noch kein Biomarker in Sicht, der für eine Diagnose von ADHS durch Messung objektiver biologischer oder neurologischer Werte nutzbar wäre.1

Messverfahren sind jedoch bereits weit genug erforscht, um Diagnosen abzusichern und zu unterstützen. Der Vorteil bei Messverfahren liegt darin, dass das Ergebnis nicht durch Vorwissen, Training oder besondere Motivationslagen (Interesse, Hyperfokussierung) verzerrt wird.
Allerdings ist bekannt, dass ADHS-Betroffene die Funktionen gestörter Gehirnareale in andere Gehirnbereiche “auslagern”, um das Defizit auszugleichen. Ebenso werden Symptome durch Coping verringert, indem z.B. Situationen vermieden werden, in der das belastende Symptom auftreten kann, oder es werden einzelne Symptome durch intensives Training verringert. Wird nur nach Symptomen gefragt, wird das durch Auslagerung in andere Gehirnareale oder durch Coping maskierte Symptom möglicherweise nicht auffallen. Dies ist einer der Gründe, warum Tests (auch unsere eigenen Onlinetests) niemals allein ausreichen können, um ADHS sicher zu diagnostizieren oder auszuschließen.
Es bleibt zu hoffen, dass mit einer weiteren Verfeinerung der Messverfahren und der Erkenntnisse über Ergebnisbewertung in absehbarer Zeit eine objektivere Diagnose als durch Fragebögen und Tests möglich wird.

Wir vermuten, dass - wie bei der Testung durch Abfragen von Symptomen auch - es keinen einzelner Biomarker geben wird, mit dem ADHS bei Individuen mit ausreichender Sicherheit diagnostiziert werden kann. ADHS ist ein Syndrom, was beinhaltet, dass die Symptome aus vielen verschiedenen Ursachen entstehen können. Aus dem Blickwinkel eines Syndroms sind Biomarker den Ursachen wesentlich näher als die Symptome. Daher ist es noch wesentlich unwahrscheinlicher, einen einzelnen eindeutiger Biomarker zu finden, der ADHS eindeutig identifiziert, als ein einziges Symptom.
Wir halten es jedoch durchaus für möglich, dass eine Auswertung einer größeren Anzahl von Biomarkern einen Gesamtscore ergeben kann, der für eine objektive Diagnostik oder zu deren Unterstützung nutzbar ist. Dies entspräche der Methodik der heutigen Diagnostik anhand von Symptomen, bei der das Erreichen einer bestimmten Anzahl von Symptomen aus einer größeren Gruppe als Diagnosekriterium verwendet wird.

Das grundsätzliche Problem der Messung von Biomarkern ist jedoch, dass sie stets nur eine Momentaufnahme fertigen können. Die Ergebnisse dieser Momentaufnahme sind auch davon abhängig, ob der Betroffene im Messzeitpunkt akuten Stress hat oder nicht. Die übliche ADHS-Diagnose stellt daher richtigerweise darauf ab, ob die (Stress-/ADHS-)Symptome langfristig, d.h. auch außerhalb akuter, besonderen Stress auslösender Umstände bestehen.
Bislang wird in der einschlägigen Literatur noch nicht thematisiert, inwieweit Biomarker zuverlässig langfristige Veränderungen von lediglich akuten oder chronischen Stressreaktionen unterscheiden können.
Da ADHS ein Syndrom ist, die Symptomatik also durch hunderte verschiedene Störungen ausgelöst werden kann, vermuten wir, dass es keinen alleinstehenden Biomarker für ADHS geben wird, der diagnostisch ausreichend valide wäre, dass aber ein multidimensionaler Ansatz eine gute diagnostische Qualität erreichen kann. So ist es schließlich auch bei die Diagnostik anhand von Symptomen, bei denen ebenfalls nicht auf einzelne Symptome, sondern auf eine bestimmte Anzahl von Symptomen aus einer Symptomgruppe abgestellt wird. Studien zeigen, dass eine Zusammenschau mehrerer Biomarker die diagnostische Genauigkeit verbessert.2

1. EEG / QEEG-Messung

Die Messung von QEEG oder EEG kann Diagnosen unterstützen. Weitere Informationen zu QEEG und Therapie von ADHS mittels Neurofeedback unter ⇒ Neurofeedback als ADHS-Therapie im Kapitel Behandlung und Therapie.

Eine “ADHD-AID” genannte multifaktorielle 19-Kanal-EEG-Analyse berichtete eine ADHS-Diagnose-Genauigkeit von:3

  • Genauigkeit: 0,991
  • Sensitivität: 0,989
  • Spezifität: 0,992
  • F1-Score: 0,989
  • Mathew-Korrelationskoeffizienten: 0,982.
  • AUC: 0,9958

Ältere Studien berichteten eine ADHS-Erkennungsrate eines EEG-Transformator-Modells mit einer durchschnittliche Genauigkeit von 95,85% und einem durchschnittlichen AUC-Wert von 0,9926.4 Ein EEG-Klassifikationsmodell mit maschinellem Lernen berichtet eine Klassifizierungsgenauigkeit von 98,28 % bis 98,86 %.5 Auf der Grundlage der phasenbasierten Analyse ermittelte eine Studie zwei Biomarker vor, die ADHS bei Kindern mit einer Genauigkeit von 99,174 % von gesunden Kindern unterscheiden:6

  • die Subgraphenzentralität des Phasenverschiebungsindexes der Gehirnkonnektivität innerhalb der Beta- und Delta-Frequenzbänder
  • die Knoten-Zentralität (node betweenness centrality) der Inter-Site-Phasencluster-Konnektivität innerhalb der Delta- und Theta-Bänder

In der Praxis müssen jedoch ADHS-Betroffene nicht von Gesunden unterschieden werden, sondern ADHS von anderen Störungsbildern unbekannter Zusammensetzung. Dies ist eine wesentlich komplexere Aufgabe, als alle vorgestellten Methoden bisher zu lösen imstande waren.

1.1. Beta-Theta-Verhältnis als Diagnoseinstrument

Es wurde versucht, das Theta-Beta-Verhältnis als Diagnoseinstrument für ADHS zu nutzen.
Obwohl einzelne Untersuchungen hierzu vielversprechend erschienen, scheint dieser Diagnoseansatz bislang nicht geeignet, ADHS zu diagnostizieren.

Das Theta-Beta-Verhältnis soll bei ADHS signifikant verändert sein.

Mittels quantitativer encephalographischer Messungen (QEEG) wurde festgestellt, dass bei ADHS-Betroffenen bei geistiger Beanspruchung eine zu geringe Aktivierung im Bereich der für konzentrierte Wachheit bedeutsamen Betawellen (13-30 Hz) besteht, während Thetawellen (4-8 Hz), die mit Tagträumen, weggleitender Aufmerksamkeit, Übergang zu Schlaf, Kreativität assoziiert sind, zu stark sind.
Das erhöhte Theta-Beta-Verhältnis war in einer Studie an ADHS-Betroffenen so eindeutig, dass anhand des Theta-Beta-Verhältnisses bei Kindern 98 % der ADHS-Betroffenen (vom rein unaufmerksamen Typ, ADHS-I, genauso wie vom gemischten Typ) von Gesunden unterschieden werden konnte. Das Maß der Abweichung des Theta-Beta-Verhältnisses korrelierte dabei mit der Intensität der ADHS-Symptome.7

Dieses Ergebnis konnte jedoch nicht in allen Folgestudien repliziert werden. Ogirim et al 2012 konnten von n = 101 Testpersonen, darunter 63 ADHS-Betroffene, nur rund 60 % korrekt mittels des Theta-Beta-Verhältnisses identifizieren, wogegen Auslassungsfehler in einer Daueraufmerksamkeitsaufgabe immerhin 85 % richtige Diagnosen erbrachte.8 Eine weitere Studie fand bei Erwachsenen mit ADHS, dass das Theta-Beta-Verhältnis ADHS nicht diagnostizieren konnte, wogegen die absolute und relative EEG-Power bei geöffneten Augen ADHS von Kontrollen differenzierte. Als beste ADHS-Prädiktoren wurden genannt:9

  • erhöhte Power in Delta, Theta und Low-Alpha über zentralen parietalen Regionen
  • erhöhte Power in Low-Beta in frontalen Regionen
  • erhöhte Power in Mid-Beta über parietalen Regionen.

Eine neuere Metauntersuchung von 17 Studien stellte eine Effektstärke der Gesamtprobe für absolute Theta mit p = 0,58 und für relative Theta mit p = 0,92 fest. Das Beta-Theta-Verhältnis bzw. der erhöhte Theta-Wert sei damit in einer bestimmten Entwicklungsphase als diagnostisches Instrument tauglich und könnte als diagnostisches Instrument weiterentwickelt werden.10

Das übergroße Theta-Beta-Verhältnis reduziert sich im Erwachsenenalter,1112 sodass eine Diagnose hiermit, wenn überhaupt, wohl eher nur für Kinder in Betracht kommen könnte.

Eine Metauntersuchung fand keinen schlüssigen Zusammenhang zwischen dem Theta-Beta-Verhältnis und ADHS. Leider wurde allerdings nicht nach Subtypen unterschieden.13 Ein erhöhtes Theta-Beta-Verhältnis soll allerdings ein Responding auf eine Behandlung mit Stimulanzien oder Neurofeedback vorhersagen.13

Aus unseren Gesprächen mit einer Neurofeedback-Therapeutin ergaben sich dazu interessante Feststellungen:

  • Nicht nur bei ADHS, sondern auch bei etlichen anderen psychischen Störungen, wie Depressionen, Zwängen, Traumata oder auch Migräne-Betroffene steigt im Zustand der Entspannung das Beta an, während es bei Gesunden bei Entspannung absinkt.
    Dieses – charakteristische – Ansteigen der Beta-Werte bei Entspannung könnte möglicherweise die Symptome des Gedankenkreisens und der Schlafprobleme erklären.
    Wir ziehen daraus den Schluss, dass das Theta-Beta-Verhältnis im Laborumfeld eine eindeutige Diagnosestellung als Abgrenzung einer Gruppe von ADHS-Betroffenen allenfalls im Vergleich zu einer Gruppe von (erwiesenermaßen) Gesunden ermöglichen kann. Als Diagnoseinstrument im echten Leben – gegenüber Personen, bei denen nicht bekannt ist, ob sie an ADHS oder einer anderen Störung leiden, oder gesund sind – ist es jedoch vermutlich deshalb nicht geeignet, weil Abweichungen im Theta und Beta-Bereich bei einer Vielzahl psychischen Störungen auftreten und die Alternative zu einem Vorliegen von ADHS, anders als in der Testumgebung, eben nicht zwingend ein “Gesund” ist, sondern die Möglichkeit etlicher anderer psychischen Störungen oder Tendenzen beinhaltet.
  • ADHS-HI und ADHS-I haben charakteristisch unterschiedliche Theta/Beta-Profile.
    • Bei ADHS-HI und ADHS-C (mit Hyperaktivität) ist Theta typischerweise zu niedrig und Beta typischerweise zu hoch
    • Bei ADHS-I-Betroffenen (ohne Hyperaktivität, Träumerchen) ist Theta typisch zu hoch und Beta typisch zu niedrig. Hier müsste also das Theta-Beta-Verhältnis – anders als in den oben zitierten Untersuchungen postuliert – eher zu niedrig sein.
    • Bei beiden Gruppen erweist sich ein Theta/Beta-Training (Entspannungstraining) als hilfreich – bei ADHS-HI wird Theta hochtrainiert und gleichzeitig Beta heruntertrainiert, bei ADHS-I genau umgekehrt eine Verringerung von Theta und Erhöhung von Beta (Konzentrationstraining). Therapeutisch wirksam ist in beiden Fällen nicht allein die objektive Veränderung der Werte, sondern die erlernte Beeinflussbarkeit der Werte, auch wenn diese im Ergebnis die Werte in Richtung von Mittelwerten verändert.

Gemeinsame Versuche mit einer Neurofeedback-Therapeutin ergaben einen signifikanten Einfluss von Medikamenten und Nahrungsmitteln (Zucker) auf die QEEG-Werte.

  • Methylphenidat bewirkt innerhalb von einigen Minuten eine größere Unruhe innerhalb der QEEG-Werte. Methylphenidat erschwerte erwartungsgemäß die durch Neurofeedback angestrebte Theta-Erhöhung und Beta-Verringerung bei ADHS-HI. Dies verwundert nicht, da MPH ein Stimulanz ist. Es begründet, warum MPH so eingenommen werden sollte, dass die Wirkung bis zur Schlafenszeit abgeklungen ist.
  • Zucker (2 Schokoriegel binnen 5 Minuten bei 90 kg Körpergewicht) bewirkten bei einem ADHS-HI-Probanden signifikante Veränderungen im QEEG.
    • innerhalb von 10 Minuten stiegt Beta1 erheblich an.
      Die Schwellwerte beim Theta hoch / Beta runter – Training mussten erheblich verringert werden. Die vor der Zuckereinnahme erreichten 85 % der Zielwerte waren auf 50 % abgesunken. Dies bedeutet, dass die Fähigkeit zur Entspannung drastisch abgenommen hatte.
    • Nach 20 Minuten waren alle Werte (Theta, Alpha, Beta1, Beta 2, Hi-Beta) deutlich verringert. Relativ betrachtet lag Beta 1 nun aber deutlich über SMR. (Beta1 sollte unter SMR liegen, weshalb SMR-Training (das darauf abzielt) der erste Schritt einer Neurofeedbackbehandlung von ADHS darstellt).
    • Nach 30 Minuten hatte Beta1 gegenüber SMR wieder etwas aufgeholt. Dafür war nun Hi-Beta signifikant erhöht.

Es handelt sich um einen einzelnen Test mit einem einzelnen Probanden und kann daher nicht verallgemeinert werden. Der Proband wusste um die erwartete Reaktion. Die Verschärfung seiner ADHS-Symptome nach Zuckerkonsum war dem Probanden von etlichen Personen gespiegelt worden und deckte sich mit seiner eigenen Beobachtung.

Die Beobachtung passt nach unserem Verständnis zu der Beschreibung der Wirkung von oligoantigener Diät für eine Person, die auf Zucker empfindlich reagiert. Mehr zu oligoantigener Diät und anderen Nahrungsmitteleinflüssen auf ADHS unter ⇒ Ernährung und Diät bei ADHS

Anlässlich eines Gesprächs zu diesem Ergebnis wurde uns von einem anderen ADHS-HI-Betroffenen berichtet, dass dieser bei sich reproduzierbar nach Zuckerkonsum (Schokolade) einen erheblichen Anstieg seiner ADHS-Symptome, hier insbesondere Prokrastination, feststellen kann.

Weiterhin besteht das Problem, dass verschiedene EEG-Mess-Software-Produkte offenbar unterschiedliche Berechnungsweisen zur Ermittlung des Beta-Theta-Ratios verwenden und daher bei gleichen Daten zu erheblich unterschiedlichen Ergebnissen kommen.14 Daher wurde in der randomisierten klinischen Studie der International Collaborative ADHD Neurofeedback (ICAN) ein fester Theta-Beta-Ration-Cutoff von ≥ 4,5 verwendet, der mit der Thought Technology Monastra-Lubar Assessment Suite gemessen werden musste, 1,5 SD über den mit diesem System erhobenen Normen.

Eine Untersuchung kam zu dem Ergebnis, dass das Theta-Beta-Verhältnis des EEG bei Nichtbetroffenen wie bei ADHS-C-Betroffenen ein Abbild der kognitiven Verarbeitungstätigkeit darstellt und anhand der P 300-Latenz im akustischen Oddball-Test gemessen werden kann. Die absolute Alpha-Power korrelierte dagegen bei ADHS-C-Betroffenen nicht mit der P 300 Latenz oder Amplitude.15

1.2. EEG-Alpha Power frontal

Bei 5 Monaten alten Kindern, die später mit ADHS diagnostiziert wurden, zeigte sich eine verringerte mittlere frontale EEG-Aktivität während einer Aufmerksamkeitsaufgabe. Da sich nur die Gruppenwerte unterschieden, war eine diagnostische Nutzung nicht möglich.
16

1.3. Veränderte Steigung / Offset des 1/f-Rauschen im EEG

“1/f-Rauschen” im EEG sind arrhythmische Signale im Cortex, die als neuronales Rauschen für ADHS typisch sind. Erhöhte individuelle Reaktionszeitvarianz ist ein Zeichen von erhöhtem neuralem Rauschen. MPH verbessert dies.17

Bei 3- bis 7-jährigen Kindern mit ADHS wurde bezüglich des “1/f-Rauschen” im EEG eine steilere Steigung und ein größeres Offset festgestellt. Diese Daten korrelierten mit veränderten Theta/Beta-Ratios. Beide Werte wurden durch Medikation normalisiert. Daneben wurde eine größere Alpha-Power gefunden.18

1.4. Messung von evozierten Potenzialen

Ereigniskorrelierte Potentiale sind Wellenformen im Elektroenzephalogramm (EEG), die mit einem beobachtbaren Ereignis (Sinnesreiz, Bewegung) zusammenhängen (korrelieren).
Evozierte Potenziale sind ereigniskorrelierte Potenziale, bei denen eine Testperson einen immer gleiche Reiz ohne weitere Instruktion erhält, sodass dieser rein wahrnehmungsbezogen ist.

Die Messung evozierter Potenziale stellt ein objektiviertes Diagnoseverfahren dar. Hierbei werden charakteristische, durch Reize ausgelöste EEG-Amplitudenverläufe in verschiedenen, typischerweise bei ADHS betroffenen Gehirnregionen gemessen. Aus einer Vielzahl von Testdurchgängen wird dabei ein typischer Durchschnittsamplitudenverlauf ermittelt. Diese EEG-Verläufe können mit Daten von Nichtbetroffenen und Daten von Betroffenen anderer Störungen abgeglichen werden, die in sogenannten QEEG-Datenbanken gesammelt werden.
Die Diagnose mittels evozierter Potenziale ist leider aufwendig (4 Stunden Tests, die nachfolgend ausgewertet werden) und folglich nicht billig. Bei der Gehirn- und Traumastiftung Graubünden Schweiz in Chur kostete eine Diagnose anhand evozierter Potenziale rund 1250 Franken (Stand 2015).

Die Diagnosegenauigkeit der Messung evozierter Potenziale wächst rasant. Während Strehl et al Untersuchungen von 2005 mit einer (noch nicht befriedigenden) Diagnosegenauigkeit von 70 bis 80 % zitieren, reklamieren Müller et al 201119 bereits 89 % Diagnosegenauigkeit: aus einer Gruppe von 212 Erwachsenen mit 106 ADHS Betroffenen wurden mittels eines 19-Kanal-Systems durch automatische Auswertung von EVP 89 % der Betroffenen korrekt diagnostiziert. Modelle mit Machine Learning erreichen 94 %.20
Diese Ergebnisse wurden allerdings in Laborsituationen ermittelt, in denen lediglich ADHS von Nichtbetoffenen zu unterscheiden war. In der realen Diagnostik ist ADHS von einer Vielzahl weiterer Störungsbilder zu unterscheiden. Es bleibt abzuwarten, wann dies in der Praxis durch derartige Modelle möglich sein wird.

Zum Vergleich: Ausgebildete Diagnostiker und erfahrene Kliniker erreichten eine Diagnoseübereinstimmung von 88 %.21

Eine Untersuchung fand keine signifikanten Unterschiede evozierter Potenziale zwischen Zwillingen mit und ohne ADHS bei einem continuous performance task.22

Eine Metaanalyse von 52 Studien mit 3.370 Probanden zu frühen (P100, N100, P200, N200, ERNNe) und späten (P300, Pe, CNV) evozierten Potentialen fand bei ADHS23

  • kürzere Go-P100-Latenzen
  • kleinere Cue-P300-Amplituden
  • längere Go-P300-Latenzen
  • kleinere NoGo-P300-Amplituden
  • längere NoGo-P300-Latenzen
  • kleinere CNV-Amplituden
  • kleinere Pe-Amplituden.

bei zugleich erheblicher Heterogenität der Ergebnisse und moderaten Effektgrößen (d<0,6).

Eine weitere Studie kam zu dem Ergebnis, dass evozierte Potenziale je nach Alter der Probanden (Kindheit oder Jugend) sehr unterschiedliche Korrelationen zu Symptomen zeigen.24

Die Mismatch-Negativität (MMN) ist eine negative Komponente der ereigniskorrelierten Antwort in einem EEG-Signal, die durch eine wahrnehmbare Änderung eines sich wiederholenden Aspekts einer auditorischen Stimulation (z. B. Stimulustonhöhe, Stimulusdauer) ausgelöst wird.25
Kinder mit ADHS zeigten reduzierte Mismatch Negativity (MMN)-Amplituden als Reaktion auf zwei Blöcke von Dauer- und ISI-basierten Abweichungen:26

  • MMN-Amplitudenmessungen:
    • Fz
      • ADHS: -1,2097 ± 0,2938 (Dauer-Block); -0,8553 ± 0,4423 (ISI-Block)
      • Kontrollen: -1,8325 ± 0,3689 (Dauer-Block) und -2,0855 ± 0,3802 (ISI-Block)
    • Cz
      • ADHS: -1,2515 ± 0,3261 (Dauer-Block) und -0,9367 ± 0,3432
      • Kontrollen: -2,1319 ± 0,4445 (Dauer-Block) und -2,7561 ± 0,4883
  • MMN-Latenzen
    Kinder mit ADHS zeigten in beiden Versuchsblöcken längere MMN-Latenzen, was auf atypische Reaktionen hindeutet.
    • Fz:
    • ADHS: 239,68 ± 5,059 (Dauer-Block) bzw. 226,88 ± 4,885 (ISI-Block)
    • Kontrollen: 228,56 ± 6,584 (Dauer-Block) bzw. 213,56 ± 4,153 (ISI-Block)
    • Cz
      • ADHS: 234,40 ± 5,741 (Dauer-Block) und 231,44 ± 5,464 (ISI-Block)
      • Kontrollen: 227,52 ± 6,710 (Dauer-Block) und 218,00 ± 5,261 (ISI-Block)

1.5. Messung von rsEEG

Die Messung von 14 resting state EEG-Parametern konnte in einem durch maschinelles Lernen optimierten Prozess die teilnehmenden ADHS-Betroffenen mit einer Genauigkeit von rund 85 % erkennen.27 Da in freier Wildbahn nicht nur gegen Gesunde, sondern auch gegen andere Störungsbilder zu diagnostizieren ist, ist fraglich, ob das Ergebnis in der Praxis genau genug sein wird, um eine sinnvolle Anwendung zu ermöglichen.

1.6. Messung von nicht linearen EEG-Werten

Eine Messung von nicht linearen EEG-Werten zeigte nach einer Untersuchung eine bessere Diagnosequalität von ADHS als andere EEG-Diagnoseverfahren.28

1.7. Phase space Reconstruction des EEG

Eine Untersuchung fand, dass eine Phase space Reconstruction des EEG sehr gut ADHS von Nichtbetroffenen unterscheiden kann. 29 Zur diagnostischen Anwendung muss eine Methode jedoch auch von anderen Störungsbildern gut differenzieren können.

1.8. Gamma-Werte bei ADHS verringert

Eine Studie berichtet bei Erwachsenen mit ADHS von erhöhten Gamma-Werten im Ruhezustand im Bereich von 30 bis 39 Hz (Gamma1), nicht aber im Bereich 39 – 48 Hz (Gamma2). Die ruhende Gamma1-Leistung nahm mit dem Alter zu und war bei ADHS signifikant niedriger als bei Kontrollpersonen im frühen Erwachsenenalter.30

1.9. EPSPatNet86: 8-Punkt EEG-Messung an 85 Wavelets

Eine Untersuchung von 85 EEG-Wavelet-Faktoren konnte durch maschinelles Lernen 87 % der ADHS-Betroffenen richtig klassifizieren.31 Es wird abzuwarten sein, welche Erklennungsquote sich bei einer offenen Probandengruppe ergibt.

1.10. EEG-Analyse mittels VMD-HT

Eine Studie konnte mittels VMD-HT sowie anderen sekundären EEG-Merkmalen 61 ADHS-Betroffene und 60 gesunden Kontrollen unterscheiden mit:32

  • einer Genauigkeit von 99,81 %
  • einer Sensitivität von 99,78 %
  • einer Spezifität von 99,84 %
  • einem F-1-Maß von 99,83 %
  • einer Präzision von 99,87 %
  • einer Falscherkennungsrate von 0,13 %.
  • Erkennungsrate für ADHS von 99,87 %
  • Erkennungsrate für gesunde Kontrollen von 99,73 %

Diese beeindruckenden Zahlen werden sich in der realen Welt erst noch beweisen müssen, wenn sich nicht nur ADHS-Betroffene und gesunde Kontrollen, sondern auch Betroffene anderer Störungsbilder im Testfeld befinden.

1.11. Gehirnkomplexität

Eine Analyse der Gehirnkomplexität bei ADHS, unter anderem anhand von EEG, fand, dass die Gehirnkomplexität bei Kindern mit ADHS erhöht ist (wobei die Erhöhung schwächer ist als bei Schizophrenie (Positivmerkmale) und deutlich schwächer ist als bei Depression) und bei Erwachsenen mit ADHS verringert ist (wobei die Verringerung schwächer ist als bei Autismus und deutlich schwächer als bei Demenz).33

1.12. Dynamik zwischen Alpha-, Beta- und Gamma-Bursts

Die Dynamik zwischen Alpha/Beta- und Gamma-Bursts im dlPFC und im posterioren parietalen Kortex während einer visuellen Sternberg-Aufgabe zum räumlichen Arbeitsgedächtnis zeigte bei Jugendlichen mit ADHS eine komplementäre Rolle zu Prozessen des Arbeitsgedächtnisses. Alpha/Beta-Bursts nahmen während der Kodierung der Reize ab und während der Verzögerung zu, während Gamma-Bursts während der Kodierung erhöht waren und während der Verzögerung abnahmen. Abweichungen in den Bursting-Mustern standen im Zusammenhang mit Arbeitsgedächtnis-Fehlern und klinischen Symptomen.34

2. Funktionelle Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS)

Eine prospektive Studie an 30 Jungen mittels fNIRS der Stirn bei der Ausführung von Kopfrechenaufgaben konnte die 15 Jungen mit ADHS zu fast 100 % identifizieren.35 Dies ist bislang ein rein experimenteller Ansatz.
Eine andere Studie fand keine Unterschiede durch fNIRS bei ADHS.36

3. Gentests

Bislang existieren keine nutzbaren Gentests zur Diagnostik von ADHS.
Erste Stimmen befürworten indes inzwischen (2020), gewisse genetische Untersuchungen (hier: Array-CGH) in die Standards der ADHS-Diagnostik zu integrieren.37

Es bestehen mehrere Schwierigkeiten für eine Gendiagnostik bei ADHS:

  • ADHS wird meist nicht von einzelnen Genvarianten verursacht, sondern durch ein Zusammenwirken einer hohen Anzahl (mehrere hundert bis tausende) von Genvarianten (⇒ Genkandidaten bei ADHS)
  • Die (epigenetische) Expression von Genen (z.B. durch frühkindlichen oder chronischen schweren Stress) kann die Genwirkung unabhängig von der Genvariante zusätzlich verändern.
  • Es ist anzunehmen, dass bei verschiedenen Betroffenen jeweils andere Kombinationen der in Betracht kommenden Gene und Expressionsformen zusammentreffen, nicht jedoch alle Gene, die z.B. dazu beitragen, dass der Dopaminhaushalt gestört ist.
  • Es gibt bislang noch keine vollständige Zusammenstellung von in Betracht kommenden Genen, weshalb es bislang auch keinen Gentest für ADHS gibt. Wir haben über hundertfünfzig Genkandidaten gesammelt.
    ⇒ Genkandidaten bei ADHS.
  • Gentests sind bislang noch zu teuer, um die erforderliche Anzahl von Genen testen zu können.
    Möglicherweise werden Gentests in den kommenden Jahren so bezahlbar sein, dass diese auch in diagnostischer Hinsicht – und in der Folge zur Anpassung einer individualspezifischen Behandlung – eingesetzt werden können.

4.3.1. miRNA

Eine Studie untersuchte miRNAs von extrazellulären Vesikeln im Serum. Eine Längsschnittanalyse, die Veränderungen der miRNA-Expression im Laufe der Zeit zwischen vier Gruppen mit unterschiedlichen Diagnoseverläufen (persistierende Diagnose, erstes Auftreten, remittiert und typische Entwicklung/Kontrolle) untersuchte, fand keine statistisch signifikanten Ergebnisse. In der Querschnittsanalyse fand sich nur in einer von 2 ADHS-Gruppen eine Hochregulierung von miR-328-3p. Diese miRNAs könnten die Expression von Genen regulieren, die in genomweiten Assoziationsstudien mit diesen Merkmalen in Verbindung gebracht werden.38

Ein Review fand bei Kindern mit ADHS39

  • hochreguliert
    • miRNA-let-7d
    • miR-132-3p
    • miR-5692b
  • herabreguliert
    • miR34c-3p
    • miR-138-1
    • miR-107
    • miR-142-3p
    • miR-378
    • miR-30e-5p
    • miR-140-3
    • miR-1265p

Behandlungserfolge bei ADHS durch MPH (Responder) nach 12 Monaten korrelierten mit erhöhter Expression von miR-140-3p, miR-27a-3p, miR-486-5p und miR-151-5p.40

4. Endokrine und physikalische Biomarker

4.1. Messung von Cortisolwerten

Der Cortisolwert hat zwei Bedeutungen:

  • der basale = tonische = langfristige Wert stellt den Grundpegel dar, der sich über den Tag rhythmisch verändert (circadianer Rhythmus)
  • der phasische = kurzfristige Wert stellt eine Antwortreaktion auf einen akuten Stressor dar

4.1.1. Messung des basalen Cortisolspiegels

Der basale Cortisolwert ist bei ADHS gegenüber Nichtbetroffenen verringert, weil es sich um eine langfristig andauernde Stressbelastung handelt. Bei kurzfristigen Stressbelastungen steigt der basale Cortisolspiegel zunächst an.

Dieser Unterschied wäre rein theoretisch zur Unterscheidung von akuter Stressreaktion (erhöhte Cortisolwerte) und einer zusammengebrochenen HPA-Achsen-Regulierung (verringerter Wert) verwendbar – wenn nicht die individuellen Schwankungen zwischen den Personen innerhalb einer Gruppe größer wären als die Erhöhung bzw. Verringerung des Cortisolspiegels zu Werten in gesundem Zustand.

Nach diesseitiger Hypothese könnte sich jedoch eine individuelle Veränderung der Cortisolwerte nach oben oder nach unten feststellen lassen, sofern diese regelmäßig (jährlich) von frühestem Alter an (bei Kindern: anlässlich der Standarduntersuchungen) protokolliert würden.
Ohne historische Werte des basalen Cortisolspiegels ist eine solche Messung allerdings nutzlos.

Daneben könnte eine Messung der morgendlichen Cortisol-Aufwachreaktion (CAR) Aufschluss über den Zustand der HPA-Achse geben. Die CAR ist eine 20 bis 40 Minuten nach dem Aufwachen eintretende andauernde Erhöhung des Cortisolspiegels.

Eine vergleichende grafische Darstellung der Cortisol-Profile gesunder, akut gestresster, chronisch gestresster, im Teilburnout und im vollen Burnout befindlicher Menschen findet sich bei Bieger.41

Doch auch hier besteht die Schwierigkeit, dass ohne individuelle Vergleichsdaten eine Bewertung des 24-Stunden-Bildes der Cortisolwerte kaum diagnostisch verwertbar ist.

Eine Messung von Cortisol in Haaren (was den langfristigen Spiegel wiedergibt) zeigte, dass ein niedriges Cortisol-Niveau bei Vorschulkindern die Ausprägung von ADHS vorhersagte.42
Dies könnte möglicherweise ein Ergebnis einer langfristigen Stressreaktion sein. In der dritten Stressentwicklungsphase (Widerstandsphase) zeigt sich typischerweise ein Zusammenbruch der basalen Cortisolspiegel. Die vierte Phase (Erschöpfungsphase) ist dann von einem Zusammenbruch der Neurotransmittersysteme gekennzeichnet. Mehr hierzu unter ⇒ Widerstandsphase im Abschnitt ⇒ Die Stressreaktionskette / Stressphasen des Beitrags ⇒ Die Stresssysteme des Menschen – Grundlagen von Stress.

Veränderungen der basalen Cortisolwerte sind jedoch kein Spezifikum von ADHS und haben daher für eine ADHS-Diagnostik kaum Nutzen.

4.1.2. Messung der phasischen Cortisolantwort auf psychische Stressoren

Anhand der phasischen Cortisolantwort kann der cortisolerge Subtyp des ADHS festgestellt werden.

ADHS-I ist typischerweise mit einer gegenüber Nichtbetroffenen überhöhten Cortisolantwort verbunden, ADHS-HI mit einer gegenüber Nichtbetroffenen abgeflachten Cortisolantwort.

Die Unterschiede sind für die Behandlung relevant. Bei ADHS-I-Betroffenen sollten SSRI nur mit Bedacht eingesetzt werden. Bei ADHS-HI könnten möglicherweise niedrig dosierte SSRI (2 bis 4 mg, also 1/5 bis 1/10 des bei Depressionen verwendeten Maßes) Impulsivität verbessern und dadurch eine geringere Dosierung mit Stimulanzien ermöglichen.

Als psychischer Stressor wird typischerweise der Trierer Stresstest verwendet (TSST).
Dieser dürfte sich für eine (gar jährlich) wiederholende Untersuchung in Anbetracht der zu erwartenden Gewöhnung nicht eignen.

4.2. Dexamethason/ACTH/CRH-Test?

Mittels eines Dexamethason/ACTH/CRH-Tests kann festgestellt werden, ob auf einzelnen Ebenen der HPA-Achse eine dauerhafte Fehlregulation vorliegt.

Wenn ADHS durch eine dauerhafte Fehlregulation der Stressregulationssysteme, allen voran der HPA-Achse, gekennzeichnet ist, müsste sich die individuelle Fehlregulation durch eine entsprechende Testung der HPA-Achsen-Reaktionen (Spiegelveränderungen der Stresshormone CRH, ACTH, Cortisol auf akute Stressoren) belegen lassen. Zumindest sollten entsprechende Tests aufschlussreiche Hinweise für die individuelle Unterscheidung der Zugehörigkeit zu Subtypen ergeben.

Dexamethason ist ein Glucocorticoid, das selektiv an die Glucocorticoidrezeptoren bindet und dadurch (nach erfolgter Stressreaktion) die Herunterregulierung der HPA-Achse auslösen sollte. Bleibt diese Herunterregulation aus, ist dies ein starker Hinweis auf eine Störung der Abschaltung der HPA-Achse.

Mehr hierzu unter ⇒ Pharmakologische endokrine Funktionstests.

4.3. Mineralstoffanalyse

Eine Untersuchung konnte durch Analyse von Zink, Blei, Kupfer, Kobalt und Vanadium aus Zähnen eine beeindruckend klare Unterscheidung zwischen Nichtbetroffenen, ADHS, ASS und Betroffenen von Komorbiditäten erstellen.43

4.4. Axonschädigungen der weißen Substanz

Eine Untersuchung von 50 unbehandelten ADHS-Betroffenen im Vergleich zu ihren nicht betroffenen Zwillingen und 50 Kontrollprobanden fand bei den ADHS-Betroffenen höhere axonale Diffusität im44

  • Perpendicular fasciculus
  • Superior longitudinal fasciculus I
  • Tractus corticospinalis lateralis
  • Corpus callosum

Die Werte korrelierten (außer im Perpendicular fasciculus) signifikant mit ADHS-Symptomen wie Unaufmerksamkeit und Arbeitsgedächtnisproblemen und lagen bei den nicht betroffenen Zwillingen zwischen den von ADHS-Betroffenen und Nichtbetroffenen. Axiale Diffusität ist ein Marker für die Unbeschädigtheit von Axonen.

4.5. 24-Stunden-Bewegungsprofile

Eine Studie behauptet eine Diagnosegenauigkeit für ADHS-C von über 97 % erreicht zu haben, indem neuronale Netzwerkanalysen von 24-Stunden-Bewegungsprofile ausgewertet wurden.4546

4.6. Gesichtsmerkmale

4.6.1. Gesichtsmorphologie bei ADHS

Eine Studie kam zu dem Schluss, dass eine enge Beziehung zwischen ADHS und der Nasenbreite, der Ohrlänge und der Tiefe des Obergesichts bestehen könnte, die mit genetischen Signalprozessen und einer engen Beziehung zwischen dem Gehirn- und Gesichtsbildungsprozess in der Embryonalperiode zusammenhängen könnte.47

4.6.2. Gesichtsmorphologie bei ASS

Eine Studie berichtet über subtile phänotypische Gesichtsmorphologien bei ASS.48

4.7. Analyse von MRI-Gehirnbildern

Ein optimiertes maschinelles Lernen konnte anhand von MRI-Neuroimaging-Aufnahmen sehr gut zwischen ADHS und Kontrollen sowie zwischen persistierendem und remittierendem ADHS bei jungen Erwachsenen unterscheiden. Als relevante Merkmale von ADHS im Vergleich zu Kontrollen wurden ermittelt:49

  • Knoteneffizienz (nodal efficiency) im rechten inferioren frontalen Gyrus
  • funktionelle Konnektivität zwischen Gehirnregionen rechts medial frontal und inferior parietal
  • Volumen der rechten Amygdala

Die Remission von Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität/Impulsivität korrelierte mit

  • höhere Knoteneffizienz rechts medial frontal
  • geringere funktionelle Konnektivität zwischen Gehirnbereichen rechts medial frontal und inferior parietal

4.8. Analyse von Urinwerten (-)

Eine funktionierende Analyse von Urinwerten zur Diagnostik von ADHS wurde bislang nicht berichtet. Eine Studie fand auch bei Hunden keinen Zusammenhang zwischen Urinwerten und ADHS.50

4.9. Analyse von Augenwerten

4.9.1. Elektroretinographie (ERG)

Eine Studie fand Hinweise auf geschlechtsspezifische Biomarker in der Elektroretinographie bei ADHS.51

4.9.2. Pupillometrie

Pupillendurchmesser in Ruhe sind ein Biomarker für die tonische Noradrenalinfeuerung. Pupillenveränderungen bei Aufgaben und auf Reize sind ein Biomarker für die phasische Noradrenalinfeuerung. Mehr hierzu unter* Tonisches und phasisches Noradrenalin* im Beitrag Noradrenalin im Kapitel Neurologisches zu ADHS.
Eine Studie erreichte eine Sensitivität von 77,3% und eine Spezifität von 75,3% bei der Diagnose von ADHS im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe mit einem Verfahren maschinellen Lernens aus Pupillenmessungen.52

Mehrere Studien fanden keine Belege für die zuweilen kolportierte Korrelation zwischen Pupillendurchmesser und fluider Intelligenz.5354

4.9.3. Eyetracker: Dauer der Zielfixierung (?), Blickdauer auf irrelevante Areale

Die Untersuchung der Ablenkbarkeit mittels Aufzeichnung und Analyse von Augenbewegungen während einer aufgabenirrelevanten Ablenkung bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren zeigte eine signifikante (negative) Korrelation zwischen einer (verringerten) Dauer der Zielfixierung und von den Eltern berichteten (erhöhten) Aufmerksamkeitsproblemen (p < 0,001).55 Bei 5 Monaten alten Kindern, die später mit ADHS diagnostiziert wurden, zeigte sich indes eine positive Korrelation einer verlängerten Blickfixierungen während einer Aufmerksamkeitsaufgabe (21,2 Sekunden) im Vergleich zu den 5 Monate alten Kindern, die später kein ADHS zeigten (12,7 Sekunden). Da nur die Gruppenwerte so eindeutig waren, war eine diagnostische Nutzung nicht möglich.16

Zwei Studien berichten verlängerte Blickzeiten auf irrelevante Areale während eines Continuous Performance Task, die als Zusatzinformation diagnostischen Nutzen haben könnten.5657

4.10. Aktivitätsmessung / Aktigraphie

Eine sehr spannende Studie berichtet von einer höchstsignifikante Messung von Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität in einer Schulklasse (n = 39) mittels Aktigraphen (Beschleunigungsmesser) über 3 Wochen.58
Die Messung der Aktivitätssynchronie fand eine negative Korrelation zwischen Synchronie der Bewegungen und Unaufmerksamkeit, nicht aber Hyperaktivität (im Lehrerbericht).
Die Messung des Aktivitätsvolumens korrelierte mit Hyperaktivität (im Elternbericht), nicht aber mit Unaufmerksamkeit.

Andere kleine Studien beschäftigten sich mit der Diagnostik von Hyperaktivität durch eine Smart Watch mit einer speziellen App59, Aktigraphmessungen zur ADHS-Diagnostik6061, zur Differentialdiagnostik zu Bipolarer Störung62 und zur Erkennung von Aggression bei ADHS63

Die Messung der Pixelveränderungen in einer 4-minütigen Videoaufnahme zur Erkennung von ADHS im Vergleich zu Nichtbetroffenen zeigte eine Genauigkeit von 90,24 %, eine Sensitivität von 88,85 %, eine Spezifität von 91,75 % und eine Fläche unter der Kurve von 93,87 %.64

4.11. Entzündungsbiomarker

4.11.1. Thrombozyten-Lymphozyten-Verhältnis (PLR)

Das Thrombozyten-Lymphozyten-Verhältnis (Platelet/lymphocyte ratio, PLR) ist ein Biomarker für Entzündungen.6566

ADHS zeigt ein erhöhtes PLR.67656668 ADHS-Medikamente, Alter und Geschlecht beeinflussten das PLR nicht. Das Maß der PLR zeigte keinen Zusammenhang mit der Schwere der ADHS-Symptome.65
Eine Studie an n = 1.455 Kindern, davon 91 mit ADHS fand ein erhöhtes Thrombozyten-Lymphozyten-Verhältnis bei ADHS, insbesondere bei Männern, Kindern von Müttern im Alter von 20-29 Jahren und Kindern mit Asthma.69

4.11.2. Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis (NLR)

Das Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis ist ein Biomarker für Entzündungen.6566
ADHS zeigt ein erhöhtes NLR.67656668 ADHS-Medikamente, Alter und Geschlecht beeinflussten das NLR nicht. Das Maß der NLR zeigte keinen Zusammenhang mit der Schwere der ADHS-Symptome.65

4.11.3. Monozyten/Lymphozyten-Verhältnis (MLR)

Das Monozyten/Lymphozyten-Verhältnis (MLR) ist ein Biomarker für Entzündungen.66

Eine Metastudie fand keine Veränderung des MPR bei ADHS.67

Eine Studie fand bei Kindern mit ADHS ein signifikant erhöhtes MLR (n = 152).66
Die Lymphozytenzahlen bei ADHS war signifikant verringert.66

4.11.4. Mittleres Thrombozytenvolumen (MPV)

Das mittlere Thrombozytenvolumen (MPV) ist ein Biomarker für Entzündungen.66

Das MPV war bei Kindern mit ADHS signifikant erhöht (n = 152)66, ebenso bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS (n = 552)68.

4.11.5. Thrombozytenverteilungsbreite (PDW)

PDW war bei ADHS erhöht.68

4.11.5. Leukozytenzahl (MBC)

Die Leukozytenzahl (White blood cell, WBC) war bei ADHS erhöht.68

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