Noradrenalin

• 1. Adrenalin und Noradrenalin im Körper (Hormon)
• 2. Noradrenalin im Gehirn (Neurotransmitter)
  • 2.1. Regelbereiche von Noradrenalin
  • 2.2. Noradrenalinspiegel
  • 2.3. Noradrenalin bei ADHS
• 3. Noradrenerge Kommunikation des Gehirns
  • 3.1. Corticaler Noradrenalinpfad des Nucleus coeruleus
  • 3.2. Cortical-tegmentaler Noradrenalinpfad
  • 3.3. Interaktion Cortisol – Locus coeruleus
• 4. Noradrenalin – Entstehung – Kommunikationswege
• 5. Noradrenalinausschüttung
• 6. Rezeptoren
  • 6.1. Postsynaptische Noradrenalinrezeptoren
    • 6.1.1. Noradrenerge α-1-Rezeptoren
      • 6.1.1.1. Alpha 1-Rezeptor-Typen:
        • 6.1.1.1.1. α-1-A-Rezeptor
        • 6.1.1.1.2. α-1-B-Rezeptor
        • 6.1.1.1.3. α-1-C-Rezeptor (1-D)
        • 6.1.1.1.4. α-1-L-Rezeptor
      • 6.1.1.2. α1-Rezeptor-Agonisten
      • 6.1.1.3. α1-Rezeptor-Antagonisten
    • 6.1.2. Noradrenerge α-2-Rezeptoren
      • 6.1.2.1. Alpha 2-Rezeptor-Typen
        • 6.1.2.1.1. α-2-A-Rezeptor
        • 6.1.2.1.2. α-2-B-Rezeptor
        • 6.1.2.1.3. α-2-C-Rezeptor
    • 6.1.3. Noradrenerge β-Rezeptoren
      • 6.1.3.1. β-1-Rezeptor
      • 6.1.3.2. β-2-Rezeptor
      • 6.1.3.3. β-3-Rezeptor
      • 6.1.3.4. β-4-Rezeptor
  • 6.2. Präsynaptische Noradrenalin-Autorezeptoren
  • 6.3. Noradrenalin adressiert auch Dopamin D2-Typ Rezeptoren (D2, D3, D4)
• 7. Abbau von Noradrenalin
  • 7.1. (Wieder-)Aufnahme von Noradrenalin
    • 7.1.1. Noradrenalintransporter (NET)
    • 7.1.2. Plasmamembran Monoamin-Transporter (PMAT)
    • 7.1.3. Organische Kationentransporter (OCT)
  • 7.2. Noradrenalinabbau durch Metabolisierung
    • 7.2.1. PFC: Noradrenalinabbau durch COMT
      • 7.2.1.1. COMT-Genvarianten verändern Noradrenalinspiegel im PFC
      • 7.2.1.2. Östrogen verringert Dopaminabbau durch COMT im PFC
    • 7.2.2. Noradrenalinabbau durch Monoaminoxidase (MAO-A)
  • 7.3. Noradrenalinabbau durch Diffusion
• 8. Behandlungsmöglichkeiten noradrenerger Störungen
  • 8.1. Medikamente
  • 8.2. Nichtmedikamentöse Behandlung
    • 8.2.1. Strukturierter Tagesablauf (iSv Pausenrythmus)

1. Adrenalin und Noradrenalin im Körper (Hormon)¶

Übersicht hierzu bei Hässler, Irmisch.¹

Adrenalin und Noradrenalin (auch Norephinephrin genannt, englisch: Norephinephrine, NE) sind (wie Dopamin) biogene Amine und Katecholamine. Sie werden im Körper kontinuierlich hergestellt und verstoffwechselt und befinden sich stets in geringen Mengen im arteriellen Blut.

Adrenalin wird vorwiegend im Nebennierenmark hergestellt sowie, in geringen Mengen, in chromaffinen Zellen anderer Organe. Adrenalin unterstützt den Körper bei der Einstellung auf Stress, stimuliert das Herz, weitet Herz- und Muskelarteriolen, mobilisiert Glukose und stellt den Darm ruhig.

Noradrenalin wirkt im Körper als Hormon. Das Noradrenalin im Körper hat aber keinen Einfluss auf das Gehirn, weil es die Blut-Hirnschranke nicht überwinden kann.

Im Körper wird Noradrenalin vorwiegend in sympathischen Nervenenden und daneben in geringen Mengen im Nebennierenmark generiert. Noradrenalin wirkt grundsätzlich vasokonstruktiv (nur auf die Herzkranzgefäße nicht) und erhöht sowohl den systolischen und diastolischen Blutdruck.

Noradrenalin und Adrenalin fördern den Sauerstoffumsatz, aktivieren den Fettabbau und erhöhen die freien Fettsäuren (FFS) im Plasma.²

2. Noradrenalin im Gehirn (Neurotransmitter)¶

2.1. Regelbereiche von Noradrenalin¶

Die unterschiedliche Noradrenalinaffinität der Adrenozeptoren steuert verschiedene Aktivitätsphasen:³

• Schlaf: Noradrenalinspiegel auf Null
• Ruhige Wachheit: α2-Rezeptoren sind aktiviert
• Aktive Wachheit, körperlicher Stress: α2- und α1-Rezeptoren sind aktiviert
• belastender Stress: α2-, α1-, und β-Rezeptoren sind aktiviert.

Noradrenalin regelt:

• Aufmerksamkeit
  Noradrenalin wirkt auf das hintere Aufmerksamkeitszentrum.⁴
  Werden bei Tieren durch das Neurotoxin DSP-4 die Noradrenalinrezeptoren zerstört, entwickeln diese eine erhöhte Ablenkbarkeit.⁵
  Noradrenalin moduliert Aufmerksamkeit auf 2 Wegen:
  • direkt via Verbesserung Signal-/Rauschabstand⁶⁷
  • Indirekt via mesacorticolimibischer DA-Freisetzung⁶ Mehr zu den beiden Aufmerksamkeitszentren des Gehirns ⇒ Das dopaminerge und das noradrenerge Aufmerksamkeitssystem
• Vigilanz⁸
• Aktivität iSv allgemeiner Verhaltensaktivierung⁹
• Arbeitsgedächtnis⁸
• Motivation¹⁰
• Reizwahrnehmung¹¹
• Beeinflussung des aufsteigenden retikulären Aufmerksamkeitssystems (ARAS, aufsteigendes retikuläres aktivierendes System)⁸
• Impulssteuerung¹⁰
• Inhibition¹²
• Stimmung¹⁰
  • Noradrenalin begrenzt Stimmungsschwankungen¹⁰
• Gedächtnis
  • für Gefühle¹⁰
  • für aversive Gedächtnisinhalte⁷
• exekutive Funktionen¹³
• erhöht Risikobereitschaft¹⁴
• macht unkritischer¹⁴
• erhöht Wachheit, verringert Müdigkeit¹⁴
• erhöht Sexualtrieb¹⁴
• erhöht Selbstwertempfinden¹⁴
• verringert Appetit¹⁴
• ist bei Stresssymptomen involviert⁶
  • sympathomimetisch¹⁴
    • erweitert Bronchien (Bronchiendilatation)
    • erhöht Blutdruck
  • Bei (generalisierter) Angststörung und PTBS ist der Noradrenalinspiegel im autonomen Nervensystem (hier: Sympathikus) erhöht.¹⁵¹⁶
    • Noradrenalin-Agonisten (z.B. Yohimbin) verstärken die Angst- (und Stress-)Reaktion⁹
  • Noradrenalin ist eng mit den endokrinen Stresssystemen verbunden, dort insbesondere mit CRH- und ACTH-Systemen⁹(Vegetatives Nervensystem, HPA-Achse)
  • Noradrenalin beeinflusst den CRH-Ausstoß im Hypothalamus (HPA-Achse) über dort häufige noradrenerge alpha1-Rezeptoren, während CRH aus dem Hypothalamus wiederum (wie Stressoren selbst) den Noradrenalinausstoß im Locus coeruleus erhöht, das in den PFC freigesetzt wird.¹⁷
    • körpereigene Opioide dämpfen neben Schmerzen auch die durch CRH vermittelte noradrenerge Stressreaktion¹⁸
  • Der Locus coeruleus (der Ursprungsort von Noradrenalin) adressiert den Sympathikus mittelbar.¹⁸
    • indem Noradrenalin von dort aus Neuronen in der Medulla oblongata beeinflusst, die wiederum präganglionäre Neuronen anregen.¹⁸
  • akuter Stress erhöht den Noradrenalinspiegel¹⁹
    • Amygdala und PFC (relevant für emotionales Erleben).¹⁹Dauerstress führt zu dauerhaft erhöhten Noradrenalinspiegeln und in der Folge zu einer Downregulation der entsprechenden Adrenozeptoren (Noradrenalin-Rezeptoren) in
      • periaqueduktes Grau (relevant für Verhaltenssteuerung)¹⁹
      • Hypothalamus¹⁹
      • dorsomediale Medulla oblongata (Markhirn; relevant für Steuerung autonomer Funktionen)¹⁹
    • Dagegen berichten Rensing et al unter Berufung auf die vorgenannten Quellen von einer Upregulation der Noradrenalinrezeptoren im limbischen System²⁰
      Downregulation und Upregulation schließen sich nicht zwingend aus, sondern können nach der Noradrenalinrezeptorhypothese zu verschiedenen Phasen einer Stressreaktion nacheinander entstehen.
      Upregulation wäre danach typisch für den Endzustand der Depression, während eine Downregulation dem ersten Schritt entspricht (siehe Phasen der Stressentwicklung).
      ⇒ Noradrenalinrezeptor-Hypothese der Depression
    • Downregulation ist eine allgemeine Reaktion auf einen zu lange zu hohen Neurotransmitterspiegel und führt zu einer Desensibilisierung der jeweiligen Rezeptoren, wobei zuerst die postsynaptischen Rezeptoren und danach die (den Neurotransmitter freisetzenden) präsynaptischen Autorezeptoren abnehmen. Dies stört die Freisetzungshemmung des Neurotransmitters. Daraufhin kommt es zu einer dauerhaften Überaktivität der Neurotransmitterneuronen (Widerstandsphase). Bei weiterer Fortdauer der Stresssituation kommt es zu einem Zusammenbruch der Neurotransmitterproduktion in den Nervenzellen (Erschöpfungsphase). Als Folge dieser regulieren sich die Rezeptoren wieder hoch.
      Zu Downregulation und Upregulation ⇒ Stressschäden durch frühkindlichen oder langanhaltenden Stress.
      Zu den Phasen einer Stressreaktion: ⇒ ADHS als chronifizierte Stressregulationsstörung.
  • Noradrenalin beeinflusst (neben CRH und Vasopressin) den ACTH-Ausstoss in der Hypophyse (HPA-Achse). ACTH wird durch Stimulation der noradrenergen alpha2-Rezeptoren verringert und durch Stimulation der noradrenergen beta-Rezeptoren erhöht.⁹
• Körpereigene Opioide können die noradrenalinanregende Wirkung von CRH im Nucleus coeruleus verringern.²¹
• Noradrenalin erhöht den Vasopressinausstoß.²²
• Im Schlaf wird im Gehirn kein Noradrenalin ausgeschüttet.²³

2.2. Noradrenalinspiegel¶

• Bei akutem Stress sind die Zielneuronen nur vorübergehend, bei chronischem Stress dauerhaft hohen Konzentrationen von Noradrenalin ausgesetzt.
  • Elektrische Schocks erhöhen den Adrenalin- und Noradrenalinausstoß, und zwar um so mehr, je weniger Kontrolle die Betroffenen hierüber haben.
• Noradrenalin und Adrenalinspiegel werden durch geistige Tätigkeit ebenso erhöht wie durch körperliche Tätigkeit.
  • Bei unangenehm unterfordernder Tätigkeit sind Noradrenalin und Adrenalin ebenfalls erhöht, weitaus mehr jedoch bei einer als genauso unangenehm wahrgenommenen überfordernden Tätigkeit.
  • Bei einer langweiligen, unterstimulierenden Aufgabe schnitten Probanden mit höheren Adrenalinwerten besser ab als diejenigen mit niedrigeren Adrenalinwerten. Bei einer fordernden, überstimulierenden Aufgabe schnitten dagegen die Probanden mit einem niedrigeren Adrenalinspiegel besser ab.²
  • Mit der Beeinflussung des ARAS ist Noradrenalin an unterschiedliche Stufen von Erregung (Arousal) gekoppelt.
    Das Maß des Arousals (Erregung) steuert das Verhalten mit. Ein zu wenig (Unteraktivierung) und ein zu viel an Arousal (Stress) beeinträchtigt die Leistungsfähigkeit. Individuen streben daher das für sie optimale Maß an Arousal an. Dieses Arousal wird noradrenerg geregelt.²³
    Mehr zu den Mechanismen der Aktivierung (ARAS u.a.): ⇒ Aktivierung neurologisch betrachtet

• Ein hoher Adrenalinwert korreliert mit schnelleren Entscheidungen, weniger Fehlern in kognitiven Tests, ein verringerter Adrenalinwert mit langsameren Entscheidungen und höheren Fehlerquoten.²

2.3. Noradrenalin bei ADHS¶

Noradrenalin hat nach Dopamin den zweitgrößten Einfluss bei ADHS.

Das noradrenerg gesteuerte hintere Aufmerksamkeitszentrum ist auch für die Regulation des Motivation, der Stimmung und des Gedächtnisses für Gefühle verantwortlich.
Es ist vom dopaminerg gesteuerten vorderen Aufmerksamkeitszentrum zu unterscheiden.
⇒ Das dopaminerge und das noradrenerge Aufmerksamkeitszentrum

Nur das ADHS-Symptom der mangelnden Inhibition der exekutiven Funktionen sei dopaminerg durch das Striatum vermittelt, während die mangelnde Inhibition der Emotionsregulierung noradenerg durch den Hippocampus verursacht werde.²⁴ Daher sei nur ersteres einer dopaminergen Behandlung zugänglich.
Emotionsregulierung und Affektkontrolle seien dagegen noradrenerg besser zu behandeln.

Die Menge der Noradrenalin-Metaboliten (NE-Abbauprodukte) im Urin normalisiert sich mit und weiter nach der Pubertät, parallel zur Abnahme der (kindtypischen) ADHS-HI-Symptome. Dies könnte ein Hinweis auf eine Gehirnreifungsverzögerung bei ADHS sein.²⁵
Eine derartige Gehirnreifungsverzögerung wird überdurchschnittlich häufig bei Trägern des DRD4 7R-Polymorphismus festgestellt²⁶ Ob es sich um eine krankhafte Gehirnreifungsverzögerung oder um die für höher begabte Menschen typische verlängerte Gehirnreifung (⇒ Hochbegabung und ADHS) handelt ist offen. Hochsensibilität wird mit dem DRD4 7R-Polymorphismus als Risiko-/Chance-Gen in Verbindung gebracht. Mehr hierzu unter ⇒ Wie ADHS entsteht: Gene + Umwelt.

Der Noradrenalintransporter, der ebenfalls Dopamin aufnimmt, scheint bei ADHS in den Aufmerksamkeitsnetzwerken der rechten Gehirnhemisphäre verringert.²⁷

3. Noradrenerge Kommunikation des Gehirns¶

Das Gehirn beinhaltet etliche Kommunikationssysteme, mittels derer bestimmte Gehirnareale untereinander Informationen austauschen (ähnlich wie Autobahnen innerhalb des gesamten Straßennetzes) und die jeweils bestimmte Neurotransmitter nutzen.
Zwei dieser Kommunikationssysteme basieren auf einem Informationsaustausch mittels Noradrenalin (noradrenerge Pfade).

3.1. Corticaler Noradrenalinpfad des Nucleus coeruleus¶

Quelle²⁸

• Neurotransmitter: Noradrenalin
• Ursprung: Noradrenalinbildung im Locus coeruleus
• Ziel: Viele Areale des Vorderhirns, Hippocampus, Amygdala, Zerebellum und Rückenmark

Die Noradrenalinfreisetzung im Locus coeruleus wird durch das Arousal gesteuert.²⁹

• Schlaf:
  • REM-Schlaf:
    • keine Noradrenalinfreisetzung
  • Slow-wave-Schlaf:
    • tonisch: wenig Noradrenalinfreisetzung
• Bei niedrigem Arousal (Schläfrigkeit):
  • tonisch: wenig Noradrenalinfreisetzung
  • phasisch: wenig Noradrenalinfreisetzung
• Reaktion auf relevante Stimuli in unbelasteten Wachzustand:
  • tonisch: moderat
  • phasisch: deutlich
• bei Stress:
  • tonisch: stark
  • phasisch: wenig bis dysreguliert

Phasische Noradrenalinaktivität wird durch das Ergebnis aufgabenbezogener Entscheidungsprozesse im vorderen cingulären Cortex (ACC) und in orbitofrontalen Cortices (OFC) gesteuert. Phasische Adrenalinaktivität wird verwendet, um das aus den aufgabenbezogenen Entscheidungsprozessen resultierende Verhalten zu erleichtern und die Aufgabenleistung zu optimieren.
Lässt der Nutzen einer Aufgabe nach, zeigt der Nucleus coeruelus einen tonischen Aktivitätsmodus, was zur Abwendung von der aktuellen Aufgabe und zur Suche nach alternativen Verhaltensweisen führt. Phasische und tonische Noradrenalinauschüttung regulieren damit eine Leistungsoptimierung auf unterschiedlich langen Zeitskalen.³⁰ Vertiefend Devilbiss, Waterhouse.³¹

3.2. Cortical-tegmentaler Noradrenalinpfad¶

Quelle²⁸

• Neurotransmitter: Noradrenalin
• Ursprung: Noradrenalinbildung im lateralen Tegmentum des Stammhirns
• Ziel: Mehrere Areale des basalen Vorderhirns incl. Hypothalamus und Amygdala

3.3. Interaktion Cortisol – Locus coeruleus¶

Cortisol übt einen inhibitorischen Einfluss nicht nur auf die HPA-Achse, sondern auch auf den Locus coeruleus und damit auf die Noradrenalin-Ausschüttung im ZNS aus (negative Rückkopplung). Ist diese Hemmung (durch Hypocortisolismus) eingeschränkt, fehlt dem Betroffenen eine wichtige “Stressbremse”.³²
Wie auch bei Dopamin kommt es nicht allein auf die Anwesenheit oder Abwesenheit des Neurotransmitters Noradrenalin an, sondern es ist zwischen phasischer (kurzfristiger) und tonische (langfristiger) Anwesenheit zu unterscheiden.
Eine erhöhte phasische Aktivität im Nucleus coeruleus bewirkt eine gute Aufmerksamkeit.
Eine erhöhte tonische Noradrenalin-Aktivität führt dagegen zu einer schlechteren Leistung.⁶
Clonidin soll geeignet sein, eine phasische Noradrenalin-Aktivität im Nucleus coeruleus zu verbessern.⁶ Dies müsste daher auch auf Guanfacin zutreffen.

4. Noradrenalin – Entstehung – Kommunikationswege¶

Noradrenalin entsteht aus einer Umwandlung der Aminosäure Tyrosin, die über den Blutkreislauf in das zentrale Nervensystem gelangt. Tyrosin wird durch drei Enzyme nach und nach zu Noradrenalin verarbeitet. Das erste und wichtigste Enzym ist Tyrosinhydroxylase (TOH). Es verwandelt die Aminosäure Tyrosin in Dopa.
Das zweite Enzym, Dopa Decarboxylase (DDC), verwandelt Dopa in Dopamin.
Dopamin ist selbst ein Neurotransmitter. Er ist zugleich der Stoff, aus dem Noradrenalin entsteht. Durch das Enzym Dopamin-Beta-Hydroxylase (DBA) wird Dopamin in Noradrenalin umgewandelt. Das Noradrenalin wird dann (wie jeder Neurotransmitter) in den synaptischen Vesikeln (Lager für Neurotransmitter in den Nervenenden) eingelagert, bis es durch einen Nervenimpuls aktiviert wird.

Die Wirkung von Noradrenalin wird durch zwei Enzyme beendet, die Noradrenalin in einen aktiven Metaboliten umwandeln.
Das erste ist Monoaminoxidase (MAO) A oder B, das andere ist Catechol-O-Methyl-Transferase (COMT).
Die Einschränkung der Wirkung von Noradrenalin kann außerdem durch zu viele / zu aktive Noradrenalintransporter erfolgen, die über eine erhöhte Wiederaufnahme zu einem zu geringen Noradrenalinpegel im synaptischen Spalt führt, ohne dass das Noradrenalin hierdurch zerstört würde.

5. Noradrenalinausschüttung¶

Eine Studie replizierte andere Studien, wonach Kinder mit ASS eine erhöhte tonische (Ruhepupillendurchmesser) und eine verringerte phasische (PDR und ERP) Aktivität des Locus coreuleus-Noradrenalin-Systems aufweisen. Die tonischen und phasischen LC-NE-Indizes korrelierten vorrangig mit ADHS-Symptomen und nicht mit der ASS-Symptomatik.³³

Die grundlegenden Unterschiede von tonischer und phasischer Ausschüttung finden sich unter => Tonisches Dopamin / Phasisches Dopamin im Beitrag => Dopamin.

6. Rezeptoren¶

6.1. Postsynaptische Noradrenalinrezeptoren¶

Noradrenalinrezeptoren werden auch Adrenozeptoren genannt. Die drei Noradrenalinrezeptortypen unterscheiden sich anhand der Noradrenalinaffinität:³

• α1 Adrenozeptoren: mittlere Affinität zu NA
• α2 Adrenozeptoren: hohe Affinität zu NA
• β Adrenozeptoren: niedrige Affinität zu NA

6.1.1. Noradrenerge α-1-Rezeptoren¶

• mittlere Noradrenalin-Affinität
  erst hohe Noradrenalinspiegel aktivieren α-1-Rezeptoren
• Noradrenalinwirkung am α-1-Rezeptor:
  • erregend, indem es Kaliumströme reduziert.³⁴
  • Aktivierung der Phospholipase C
    • → Bildung von Inositoltrisphosphat (IP3) (Second Messenger)
    • → Bildung von Diacylglycerin (DAG) (Second Messenger)

6.1.1.1. Alpha 1-Rezeptor-Typen:¶

6.1.1.1.1. α-1-A-Rezeptor¶

• α2ARs modulieren die hemmende Wirkung von P-Neuronen.
• α2ARs bilden Rezeptorheteromere mit D4R³⁵
  • D4R modulieren dadurch die hemmende Wirkung der P-Neuronen
    • Dies könnte zumindest einen Teil der schützenden Wirkung von D4.4R bei ADHS erklären, ebenso wie die durch D4.7R vermittelte erhöhte Anfälligkeit für die Entwicklung von ADHS. Wie bei den pinealen β1R-D4R- und α1B-D4R-Heteromeren könnte das
    • Kortikale α2AR-D4.4R-Heteromere könnten als Noradrenalinsensoren fungieren, die bei hohen Noradrenalinspiegeln aktiviert werden und die dann der die Aktivierung des α2AR im Heteromer hemmen, was wiederum die durch α2AR vermittelte Hemmung der P-Neuronen verringert.
    • Im α2AR-D4.7R-Heteromer erleichtert die (via D4.7R) erhöhte Potenz von Noradrenalin für α2AR die α2AR-vermittelte hemmende Wirkung auf P-Neuronen

• Agonisten:
  * Adrenalin
  * Noradrenalin
  * Phenylephrin
  * A-61603
  * Oxymetazolin
• Antagonisten:
  * Prazosin
  * Doxazosin
  * Terazosin
  * Alfuzosin
  * Urapidil
  * Sertralin
  * Tamsulosin
  * 5-Methylurapidil
  * B8805-033
  * SNAP 5089
  * RS-17053

6.1.1.1.2. α-1-B-Rezeptor¶

• Agonisten:
  * Adrenalin
  * Noradrenalin
  * Phenylephrin
• Antagonisten:
  * Prazosin
  * Doxazosin
  * Terazosin
  * Alfuzosin
  * Urapidil
  * Sertralin
  * Tamsulosin
  * Chloroethylclonidin
  * L-765314

6.1.1.1.3. α-1-C-Rezeptor (1-D)¶

• Agonisten:
  * Adrenalin
  * Noradrenalin
  * Phenylephrin
  * Buspiron
• Antagonisten:
  * Prazosin
  * Doxazosin
  * Terazosin
  * Alfuzosin
  * Urapidil
  * Sertralin
  * Tamsulosin
  * BMY 7378
  * MDL 73005EF

6.1.1.1.4. α-1-L-Rezeptor¶

• offen, ob eigener Subtyp oder Konformationsvariante des Alpha 1A-Rezeptors
• Agonisten:
  * Adrenalin
  * Noradrenalin
  * Phenylephrin
  * A-61603
• Antagonisten:
  * Prazosin
  * Doxazosin
  * Terazosin
  * Alfuzosin
  * Urapidil
  * Sertralin
  * Tamsulosin

6.1.1.2. α1-Rezeptor-Agonisten¶

• können die Auswirkungen hoher NA- bzw. DA-Spiegel nachahmen³⁶
  * Phenylephrin
  * SKF81297 in hoher Konzentration
  • fahren PFC herunter³⁶³⁷
    • ähnliches Modell wie bei Cortisol, das an hochaffinen Mineralocorticoidrezeptoren den “normalen” Modus steuert und erst bei hohem Cortisolspiegel, der die MR völlig auslastet, an den niedrigaffinen Glucocorticoidrezeptoren die HPA-Achse abschaltet

6.1.1.3. α1-Rezeptor-Antagonisten¶

• verbessern die anhaltende Aufmerksamkeit und die Leistung in stop-signal tasks³⁸

6.1.2. Noradrenerge α-2-Rezeptoren¶

• überwiegend postsynaptisch an Noradrenalin-Zellen
• hohe Noradrenalin-Affinität
  werden daher auch bei niedrigen Noradrenalinspiegeln angesprochen
• Noradrenalinwirkung am α-2-Rezeptor: hemmend, indem es Kaliumströme vergrößert³⁹

6.1.2.1. Alpha 2-Rezeptor-Typen¶

6.1.2.1.1. α-2-A-Rezeptor¶

• Noradrenalin

  • erhöht Aktivität des PFC
  • verringert Noradrenalinausschüttung (Autorezeptor = negatives Feedback)
  • phasische Stimulation in Alarmsituationen⁴⁰
    diese auf phasische Stimulation ausgelegte Reaktivität könnte der Grund sein, warum eine dauerhafte (tonische) Erhöhung des Noradrenalinspiegels durch noradrenerge Medikamente keine dauerhafte Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten des PFC bewirkt, eben weil diese auf phasische Stimulation ausgelegt sind und bei einer tonischen Stimulation downregulieren. Dies könnte die häufige Erfahrung erklären, warum manche noradrenerge Medikamente anfangs sehr gut wirken, diese Wirkung jedoch schnell verlieren.
  • hemmt Beta 2 – Rezeptoren

• Dopamin

  • Dopamin kann α2-Adrenozeptoren im Locus coeruleus und Hippocampus direkt aktivieren⁴¹⁴²⁴³

• in PFC und Nucleus coeruleus

• Im Kortex bevorzugt postsynaptisch in P-Neuronen der tiefen Schichten lokalisiert⁴⁴⁴⁵

• potenziell mit D4R kolokalisiert (Heteromere)³⁵

  • α2AR-D4R-Heteromere in signifikanter Menge im Maus-Cortex⁴⁶

• Aktivierung kortikaler postsynaptischer α2AR zeigte zwei gegensätzliche neuronale Effekte:³⁵

  • beide abhängig von Gi-Protein-vermittelter Abnahme der cAMP-Bildung
  • Vermutlich existieren zwei verschiedene funktionelle Populationen von α2AR:
    • erregender Effekt
      • abhängend von der Inaktivierung hyperpolarisationsaktivierter zyklischer Nukleotid-gesteuerter Kanäle (HCN)⁴⁷
      • vermittelt vermutlich die therapeutische Wirkung von α2AR-Agonisten, indem sie der kortikalen frontalen Hypoaktivität von ADHS entgegenwirkt⁴⁴
    • hemmender Effekt
      • abhängend von der Inaktivierung von AMPA-Rezeptoren⁴⁸⁴⁹
      • könnte durch eigene Population von α2AR vermittelt werden, die einen Schutzmechanismus bei Überstimulation durch hohe Noradrenalinausschüttungen unter Stressbedingungen darstellt⁴⁸

• α-2-Agonisten

  • Thyronamin
  • [3H]RX821002⁵⁰
  • wirken an präsynaptischen α-2A-Rezeptoren: Veränderung der Erregungsmechanismen im basalen Vorderhirn und im Hypothalamus

• α-2-Antagonisten bewirken

  • verbesserte anhaltende Aufmerksamkeit und Response-Inhibition³⁸

6.1.2.1.2. α-2-B-Rezeptor¶

• im Thalamus
• Schlafregulierung
• α-2-Agonisten wirken sedierend / schlaffördernd

6.1.2.1.3. α-2-C-Rezeptor¶

• PFC
• Nucleus coeruleus

6.1.3. Noradrenerge β-Rezeptoren¶

• niedrige Noradrenalin-Affinität
• erst hohe Noradrenalinspiegel aktivieren β-Rezeptoren
  • ähnliches Modell wie bei Cortisol, das an hochaffinen Mineralocorticoidrezeptoren den “normalen” Modus steuert und erst bei hohem Spiegel an den niedrigaffinen Glucocorticoidrezeptoren die HPA-Achse abschaltet
  • Diesseits noch unklar ist, was durch β-Rezeptoren abgeschaltet wird.
  • Die Aktivierung von Mikroglia durch Stress scheint mittels Noradrenalin über β1- und β2-Adrenozeptoren, nicht aber via β1-Adrenozeptoren oder α-Adrenozeptoren vermittelt zu werden.⁵¹
• Noradrenalinwirkung am β-Rezeptor: erregend, indem es Kaliumströme reduziert.³⁴
• β-Antagonisten
  • bewirken verbesserte anhaltende Aufmerksamkeit und die Leistung in stop-signal tasks (SST).³⁸

6.1.3.1. β-1-Rezeptor¶

• in Herz, Niere, Fettgewebe und anderen Geweben
• höhere Affinität zu Adrenalin als zu Noradrenalin
• cAMP-Regelkreis
  • Beta 1 steigert cAMP-Synthese
  • hohes cAMP phosphoryliert Serin- und Threoninreste des Beta 1 Rezeptors, was diesen desensibilisiert
• Steigerung der Herzkraft und -frequenz
• Lipolyse
• vermehrte Ausschüttung von Renin
  • → Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
  • → Erhöhung des peripheren Blutdrucks
• β1-Agonisten
  • Adrenalin
  • Isoprenalin (Isoproterenol)
  • Noradrenalin
  • Xamoterol
  • Denopamin
• β1-Antagonisten
  • Alpha-2-Rezeptoren im Locus coeruleus (Autoinhibiton)
  • Propanolol
  • Metoprolol
  • Bisoprolol
  • Atenolol
  • Betaxolol

6.1.3.2. β-2-Rezeptor¶

• Entspannung der glatten Muskulatur in Bronchien, Gebärmutter, Blutgefäßen, Darm
• β2-Agonisten
  • Adrenalin
  • Isoprenalin (Isoproterenol)
  • Noradrenalin
  • Salbutamol
  • Salmeterol
  • Clenbuterol
  • Terbutalin
  • Formoterol
  • Fenoterol
• β2-Antagonisten
  • Alpha-2-Rezeptoren im Locus coeruleus (Autoinhibiton)
  • Propanolol
  • ICI 118551

6.1.3.3. β-3-Rezeptor¶

• Lipolyse und Thermogenese im brauen Fettgewebe
• β3-Agonisten
  • Adrenalin
  • Isoprenalin (Isoproterenol)
  • Noradrenalin
  • Amibegron
  • Mirabegron
  • Solabegron
• Antagonisten
  • Alpha-2-Rezeptoren im Locus coeruleus (Autoinhibiton)
  • Propanolol
  • SR59230A

6.1.3.4. β-4-Rezeptor¶

• unklar, ob ein eigenständiger Beta 4-Rezeptortyp existiert oder ob es sich um einen Affinitätszustand des Beta 1-Rezeptors handelt

6.2. Präsynaptische Noradrenalin-Autorezeptoren¶

Diese sind stets Alpha 2 Rezeptoren.⁵² Autorezeptoren dienen der Regulation (Hemmung) der eigenen Ausschüttung (hier: von Noradrenalin).

6.3. Noradrenalin adressiert auch Dopamin D2-Typ Rezeptoren (D2, D3, D4)¶

Noradrenalin bindet zugleich an D2-Typ-Rezeptoren mit unterschiedlicher Affinität: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2LR.⁵³
Dopamin wiederum kann α2-Adrenozeptoren im Locus coeruleus und Hippocampus direkt aktivieren.⁴¹⁴²⁴³

7. Abbau von Noradrenalin¶

7.1. (Wieder-)Aufnahme von Noradrenalin¶

7.1.1. Noradrenalintransporter (NET)¶

Noradrenalintransporter befinden sich (wie die DAT) stets an der Präsynapse.

Der Noradrenalintransporter nimmt ebenfalls Dopamin auf. Der Noradrenalintransporter scheint bei ADHS in den Aufmerksamkeitsnetzwerken der rechten Gehirnhemisphäre verringert.²⁷

7.1.2. Plasmamembran Monoamin-Transporter (PMAT)¶

Noradrenalin wird - wenn auch erheblich schwächer als Dopamin - weiter durch den Plasmamembran Monoamin-Transporter (PMAT) aufgenommen. Dieser wird auch als human equilibrative nucleoside transporter-4 (hENT4) bezeichnet. Er wird durch das Gen SLC29A4 kodiert. Seine Bindungsaffinität ist niederiger als die von DAT oder NET. Er bindet hochaffin Dopamin und Serotonin sowie, sehr viel schwächer, Noradrenalin, Adrenalin und Histamin.⁵⁴

7.1.3. Organische Kationentransporter (OCT)¶

Noradrenalin (schwächer auch Dopamin) wird aus dem extrazellulären Bereich weiter in geringerem Maße durch die organischen Kationentransporter (OCT1, OCT2, OCT3) aufgenommen. Diese werden auch als Solute carrier family 22 member 1/2/3 oder Extraneuronale Monoamin-Transporter (EMT) bezeichnet. OTC2 und OTC3 finden sich in Nervenzellen und Astrozyten und binden Histamin > Noradrenalin und Adrenalin > Dopamin > Serotonin.⁵⁴ Die Aufnahme erfolgt nicht wie bei DAT und NET in die präsynaptische Zelle, sondern in Gliazellen. Dort werden Dopamin und Noradrenalin durch COMT zu Methoxytyramin abgebaut.⁵⁵
OCT3 scheint vor allem peripher und kaum im Gehirn aufzutreten.⁵⁴

Die kodierenden Gene sind:⁵⁶

• OCT1: SLC22A1
• OCT2: SLC22A2
• OCT3: SLC22A3

Antagonisten von OCT sind z.B.⁵⁵

• Amantadin
• Memantin

7.2. Noradrenalinabbau durch Metabolisierung¶

Während Noradrenalintransporter und Dopamintransporter die Wiederaufnahme von Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt zurück in die sendende Zelle bewirken, wo sie durch VMAT2-Transporter wieder in Vesikel eingelagert werden, wird Dopamin auch durch Umwandlung in andere Stoffe abgebaut. Hier sind vornehmlich COMT und MAO-B zu nennen.

7.2.1. PFC: Noradrenalinabbau durch COMT¶

Insbersondere im PFC wird Noradrenalin neben der Wiederaufnahme durch NET besonders durch das Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT) abgebaut.

Zu den Details siehe unter => Dopaminabbau durch COMT im Beitrag => Dopamin.

7.2.1.1. COMT-Genvarianten verändern Noradrenalinspiegel im PFC¶

Zu den Details siehe unter => Dopaminabbau durch COMT im Beitrag => Dopamin.

7.2.1.2. Östrogen verringert Dopaminabbau durch COMT im PFC¶

Zu den Details siehe unter => Dopaminabbau durch COMT im Beitrag => Dopamin.

7.2.2. Noradrenalinabbau durch Monoaminoxidase (MAO-A)¶

Noradrenalin (wie auch Adrenalin) wird weiterhin durch MAO-A abgebaut. Dopamin wird dagegen durch MAO-B abgebaut.⁵⁵

7.3. Noradrenalinabbau durch Diffusion¶

Bei der DAT-KO-Maus veränderte eine Hemmung von Serotonintransportern, Noradrenalintransportern, MAOA oder COMT den Dopaminabbau im Striatum der DAT-KO-Maus nicht. Dieser scheint in Abwesenheit von DAT im Striatum eher durch Diffusion zu erfolgen.⁵⁷ Dies düprfte auch für Noradrenalin zutreffen.

8. Behandlungsmöglichkeiten noradrenerger Störungen¶

8.1. Medikamente¶

Noradrenalinwiederaufnahmehemmer erhöhen die Verfügbarkeit von Noradrenalin im synaptischen Spalt, indem es die (z.B. bei ADHS) problematische Überaktivität der Noradrenalinwiederaufnahmetransporter hemmt.
Stimulanzien (Amphetamin-Medikamente, MPH und Atomoxetin) wirken als Dopaminwiederaufnahmehemmer und bewirken zusätzlich eine erhöhte Produktion von Dopamin und Noradrenalin sowie, in geringerem Maße, von Serotonin.
Stimulanzien wirken dopaminerg auf den Nucleus accumbens und verbessern die Symptome von Hyperaktivität und Eigenaktivierungs-/Verstärkungsprozessen, während die Probleme der Antwortverzögerung und des Arbeitsgedächtnisses durch noradrenerge Auswirkungen des Locus coeruleus auf den PFC vermittelt werden. Auswirkungen von Stimulanzien auf Aufmerksamkeit und Verhaltenskontrolle werden dopaminerg und noradrenerg vermittelt.⁵⁸

8.2. Nichtmedikamentöse Behandlung¶

8.2.1. Strukturierter Tagesablauf (iSv Pausenrythmus)¶

Das noradrenerge System des Gehirns ist im Schlaf vollständig deaktiviert. Beim Aufwachen wird es durch den Nucleus coeruleus aktiviert.

Die Fähigkeit des Nucleus coeruleus zur Aktivierungssteuerung soll durch einen klaren Tagesrhythmus mit angemessenen Pausen (nicht aufgezwungen, sondern sinnvoll selbst gesetzt, aber auch konsequent durchgeführt) trainierbar sein.²³