Noradrenalin

Adrenalin und Noradrenalin sind Hormone, die kontinuierlich im Körper (= peripher) produziert und verstoffwechselt werden. Adrenalin wird hauptsächlich im Nebennierenmark hergestellt und unterstützt den Körper bei Stressreaktion. Noradrenalin wird vorwiegend in sympathischen Nervenenden generiert. Adrenalin und Noradrenalin fördern den Sauerstoffumsatz und aktivieren den Fettabbau.

Im Gehirn spielt Noradrenalin (englisch: Norepinephrine, NE) als Neurotransmitter eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Aufmerksamkeit, kognitiver Leistungsfähigkeit, Vigilanz, Motivation, Gedächtnis und Stimmung. Noradrenalin beeinflusst das retikuläre Aktivierungssystem und die Impulssteuerung. Die Ausschüttung von Noradrenalin im Gehirn wird z.B. durch Stress oder Schlaf beeinflusst. Der Noradrenalinspiegel kann durch geistige oder körperliche Aktivität erhöht werden.

Bei ADHS hat Noradrenalin nach Dopamin den zweitgrößten Einfluss. Es spielt eine Rolle in den Aufmerksamkeitszentren des Gehirns und beeinflusst die Motivation, Stimmung und die Gedächtnisfähigkeit. Es wird vermutet, dass bei ADHS eine Gehirnreifungsverzögerung vorliegt, die mit einer erhöhten Noradrenalinaktivität im Gehirn einhergeht. Die Menge an Noradrenalin-Metaboliten im Urin normalisiert sich mit dem Alter.
Wie Dopamin ist auch Noradrenalin ein neurotropher Faktor, beeinflusst also die Gehirnentwicklung und die Neuroplastizität.

Es gibt verschiedene Arten von noradrenergen Rezeptoren, die sogenannten Adrenozeptoren: α1-, α2- und β-Rezeptoren. Diese Rezeptoren können durch Agonisten aktiviert oder Antagonisten blockiert werden. Noradrenalin bindet auch an einige Dopaminsrezeptoren, so wie Dopamin an manche Adrenozeptoren bindet.

• 1. Adrenalin und Noradrenalin im Körper (Hormon)
• 2. Noradrenalin im Gehirn (Neurotransmitter)
  • 2.1. Regelbereiche von Noradrenalin
• 3. Noradrenerge Kommunikation des Gehirns
  • 3.1. Noradrenerge Systeme des Gehirns
    • 3.1.1. Kortikaler Noradrenalinpfad des Locus coeruleus
    • 3.1.2. Cortical-tegmentaler Noradrenalinpfad
  • 3.2. Gehirnentwicklung und Noradrenalin
    • 3.2.1. Störungen der Entwicklung noradrenerger Systeme
    • 3.2.2. Folgestörungen der Gehirnentwicklung aufgrund Störungen noradrenerger Systeme
• 4. Noradrenalin – Entstehung – Kommunikationswege
• 5. Tonisches und phasisches Noradrenalin
  • 5.1. Tonisches Noradrenalin
  • 5.2. Phasisches Noradrenalin
  • 5.3. Tonisches und phasisches Noradrenalin bei ADHS und ASS
    • 5.3.1. Tonisches und phasisches Noradrenalin bei ADHS
      • 5.3.1.1. Tonisches Noradrenalin bei ADHS
      • 5.3.1.2. Phasisches Noradrenalin bei ADHS
    • 5.3.2. Tonisches und phasisches Noradrenalin bei ASS
      • 5.3.2.1. Tonisches Noradrenalin bei ASS
      • 5.3.2.2. Phasisches Noradrenalin bei ASS
• 6. Noradrenalin-Rezeptoren
  • 6.1. α-1-Adrenozeptoren
    • 6.1.1. Alpha 1-Rezeptor-Typen:
      • 6.1.1.1. α-1-A-Adrenozeptor
      • 6.1.1.2. α-1-B-Adrenozeptor
      • 6.1.1.3. α-1-C-Adrenozeptor (1-D)
      • 6.1.1.4. α-1-L-Adrenozeptor
    • 6.1.2. α1-Adrenozeptor-Agonisten
      • 6.1.3. α1-Adrenozeptor-Antagonisten
  • 6.2. α-2-Rezeptoren
    • 6.2.1. Alpha 2-Adrenozeptor-Typen
      • 6.2.1.1. α-2-A-Adrenozeptor
      • 6.2.1.2. α-2-B-Adrenozeptor
      • 6.2.1.3. α-2-C-Adrenozeptor
  • 6.3. β-Adrenozeptoren
    • 6.3.1. β-1-Adrenozeptor
    • 6.3.2. β-2-Adrenozeptor
    • 6.3.3. β-3-Adrenozeptor
    • 6.3.4. β-4-Adrenozeptor
  • 6.4. Noradrenalin adressiert auch Dopamin-D2-Typ-Rezeptoren (D2, D3, D4)
• 7. Wiederaufnahme und Abbau von Noradrenalin
  • 7.1. (Wieder-)Aufnahme von Noradrenalin
    • 7.1.1. Noradrenalintransporter (NET)
    • 7.1.2. Plasmamembran Monoamin-Transporter (PMAT)
    • 7.1.3. Organische Kationentransporter (OCT)
  • 7.2. Noradrenalinabbau durch Metabolisierung
    • 7.2.1. PFC: Noradrenalinabbau durch COMT
      • 7.2.1.1. COMT-Genvarianten verändern Noradrenalinspiegel im PFC
      • 7.2.1.2. Östrogen verringert Dopaminabbau durch COMT im PFC
    • 7.2.2. Noradrenalinabbau durch Monoaminoxidase (MAO-A)
  • 7.3. Noradrenalinabbau durch Diffusion
• 8. Regulation von Noradrenalin
  • 8.1. Geistige und körperliche Tätigkeit
  • 8.2. Stress
  • 8.3. Fieber
• 9. Behandlungsmöglichkeiten noradrenerger Störungen
  • 9.1. Medikamente
  • 9.2. Nichtmedikamentöse Behandlung
    • 9.2.1. Strukturierter Tagesablauf (iSv Pausenrythmus)
• 10. Störungen des Noradrenalinsystems
  • 10.1. Noradrenalin bei ADHS
  • 10.2. Noradrenalin bei ASS

1. Adrenalin und Noradrenalin im Körper (Hormon)¶

Übersicht hierzu bei Hässler, Irmisch.¹

Adrenalin und Noradrenalin sind (wie Dopamin) biogene Amine und Katecholamine. Sie werden im Körper kontinuierlich hergestellt und verstoffwechselt und befinden sich stets in geringen Mengen im arteriellen Blut.

Adrenalin wird vorwiegend im Nebennierenmark hergestellt sowie, in geringen Mengen, in chromaffinen Zellen anderer Organe. Adrenalin unterstützt den Körper bei der Einstellung auf Stress, stimuliert das Herz, weitet Herz- und Muskelarteriolen, mobilisiert Glukose und stellt den Darm ruhig.

Noradrenalin wirkt im Körper als Hormon. Das Noradrenalin im Körper hat aber keinen Einfluss auf das Gehirn, weil es die Blut-Hirnschranke nicht überwinden kann.

Im Körper wird Noradrenalin vorwiegend in sympathischen Nervenenden und daneben in geringen Mengen im Nebennierenmark generiert. Noradrenalin wirkt grundsätzlich vasokonstruktiv (nur auf die Herzkranzgefäße nicht) und erhöht sowohl den systolischen und diastolischen Blutdruck.

Noradrenalin und Adrenalin fördern den Sauerstoffumsatz, aktivieren den Fettabbau und erhöhen die freien Fettsäuren (FFS) im Plasma.²

2. Noradrenalin im Gehirn (Neurotransmitter)¶

Im ZNS wirkt Noradrenalin als Neurotransmitter.
Mit zunehmendem Alter gehen bei Menschen, Primaten und Nagetieren 40 bis 60 % der noradrenergen Neuronen im Nucleus coeruleus verloren. Bei Primaten fand sich dennoch kein Verlust an Noradrenalin im PFC.³

2.1. Regelbereiche von Noradrenalin¶

Die unterschiedliche Noradrenalinaffinität der Adrenozeptoren steuert verschiedene Aktivitätsphasen:⁴

• Schlaf: im Gehirn wird kein Noradrenalin ausgeschüttet⁵
• Ruhige Wachheit: α2-Rezeptoren sind aktiviert
• Aktive Wachheit, körperlicher Stress: α2- und α1-Rezeptoren sind aktiviert
• belastender Stress: α2-, α1-, und β-Rezeptoren sind aktiviert.

Noradrenalin regelt:

• Aufmerksamkeit
  • 2 Aufmerksamkeitssysteme:⁶⁷ Im Ruhezustand agieren beide Netzwerke getrennt. Aktiviertes dorsales Netzwerk (fokussierte Aufmerksamkeit, Konzentration) unterdrückt ventrales Netzwerk, um Umorientierung auf ablenkende Ereignisse zu verhindern
    • Das dorsale frontoparietale Aufmerksamkeitsnetzwerk steuert
      • Ausrichtung der Aufmerksamkeit auf zentrale, erwartete und ausbeutbare Reize (Konzentration)
      • Verknüpfung von Stimuli und Reaktionen
      • Top-down-Aufmerksamkeitskontrolle
      • Noradrenalin wirkt auf das dorsale Aufmerksamkeitszentrum.⁸
    • Das ventrale frontoparietale Aufmerksamkeitsnetzwerk steuert
      • Unterbrechung laufender Aktivitäten und deren Wiederaufnahme (Ablenkbarkeit)
      • Umlenkung der Aufmerksamkeit auf periphere, unerwartete (z.B. alarmierende) und erforschbare Reize (Taskwechsel)
      • Zerstörung der Noradrenalinrezeptoren bewirkt erhöhte Ablenkbarkeit⁹
      • Steuerung noradrenerg via Locus coeruleus-System¹⁰¹¹
        • Locus coeruleus - phasisches Noradrenalin aktiviert über ventrales Aufmerksamkeitsnetzwerk die erregungsabhängige sensorische und kognitive Verarbeitung auffälliger Informationen, wie z.B. Schmerz- oder Schreckreize¹², und reguliert dadurch verschiedene Aufmerksamkeitsfunktionen während der Aufgabenausführung.¹³
    • Noradrenalin moduliert Aufmerksamkeit auf 2 Wegen:
      • direkt via Verbesserung Signal-/Rauschabstand¹⁴¹⁵
      • Indirekt via mesocorticolimibischer DA-Freisetzung¹⁴ Mehr zu den beiden Aufmerksamkeitszentren des Gehirns ⇒ Das dopaminerge und das noradrenerge Aufmerksamkeitssystem
• Vigilanz¹⁶
  • Wachheit in Form von Daueraufmerksamkeit, bei der der Aufmerksamkeitsfokus unter Einsatz mentaler Anstrengung über eine längere Zeitspanne aufrechterhalten werden soll
  • Wesentlicher Aspekt für die Leistung unter Vigilanzbedingungen ist der Monotonieeffekt, der das Vigilanzparadigma von Aufgabenstellungen mit höheren kognitiven Anforderungen unterscheidet
• Arousal
  • Allgemeine Aktivierungsgrad des zentralen Nervensystems. Merkmale sind z.B. Aufmerksamkeit, Wachheit, Reaktionsbereitschaft.
• Aktivität iSv allgemeiner Verhaltensaktivierung¹⁷
• Arbeitsgedächtnis¹⁶
• Motivation¹⁸
• Reizwahrnehmung¹⁹
• Beeinflussung des aufsteigenden retikulären Aufmerksamkeitssystems (ARAS, aufsteigendes retikuläres aktivierendes System)¹⁶
• Impulssteuerung¹⁸
• Inhibition²⁰
• Stimmung¹⁸
  • Noradrenalin begrenzt Stimmungsschwankungen¹⁸
• Gedächtnis
  • für Gefühle¹⁸
  • für aversive Gedächtnisinhalte¹⁵
• exekutive Funktionen²¹
• erhöht Risikobereitschaft²²
• macht unkritischer²²
• erhöht Wachheit, verringert Müdigkeit²²
• circadianer Rhythmus
  • durch Beeinflussung der Genexpression der Clock-Gene PER1, PER2, PER3²³
• erhöht Sexualtrieb²²
• erhöht Selbstwertempfinden²²
• verringert Appetit²²
• ist bei Stresssymptomen involviert¹⁴
  • sympathomimetisch²²
    • erweitert Bronchien (Bronchodilatation)
    • erhöht Blutdruck
  • Bei (generalisierter) Angststörung und PTBS ist der Noradrenalinspiegel im autonomen Nervensystem (hier: Sympathikus) erhöht.²⁴²⁵
    • Noradrenalin-Agonisten (z.B. Yohimbin) verstärken die Angst- (und Stress-)Reaktion¹⁷
  • Noradrenalin ist eng mit den endokrinen Stresssystemen verbunden, dort insbesondere mit CRH- und ACTH-Systemen¹⁷(Vegetatives Nervensystem, HPA-Achse)
  • Noradrenalin beeinflusst den CRH-Ausstoß im Hypothalamus (HPA-Achse) über dort häufige noradrenerge alpha1-Rezeptoren, während CRH aus dem Hypothalamus wiederum (wie Stressoren selbst) den Noradrenalinausstoß im Locus coeruleus erhöht, das in den PFC freigesetzt wird.²⁶
    • körpereigene Opioide dämpfen neben Schmerzen auch die durch CRH vermittelte noradrenerge Stressreaktion²⁷²⁸
  • Der Locus coeruleus (der Ursprungsort von Noradrenalin) adressiert den Sympathikus mittelbar.²⁷
    • indem Noradrenalin von dort aus Neuronen in der Medulla oblongata beeinflusst, die wiederum präganglionäre Neuronen anregen.²⁷
  • akuter Stress erhöht den Noradrenalinspiegel²⁹
    • Amygdala und PFC (relevant für emotionales Erleben).²⁹Dauerstress führt zu dauerhaft erhöhten Noradrenalinspiegeln und in der Folge zu einer Downregulation der entsprechenden Adrenozeptoren (Noradrenalin-Rezeptoren) in
      • periaquäduktales Grau (relevant für Verhaltenssteuerung)²⁹
      • Hypothalamus²⁹
      • dorsomediale Medulla oblongata (Markhirn; relevant für Steuerung autonomer Funktionen)²⁹
    • Dagegen berichten Rensing et al unter Berufung auf die vorgenannten Quellen von einer Upregulation der Noradrenalinrezeptoren im limbischen System³⁰
      Downregulation und Upregulation schließen sich nicht zwingend aus, sondern können nach der Noradrenalinrezeptorhypothese zu verschiedenen Phasen einer Stressreaktion nacheinander entstehen und in verschiedenen Gehirnregionen gegenläufig sein.
      Upregulation wäre danach typisch für den Endzustand der Depression, während eine Downregulation dem ersten Schritt entspricht (siehe Phasen der Stressentwicklung).
      ⇒ Noradrenalinrezeptor-Hypothese der Depression
    • Downregulation ist eine allgemeine Reaktion auf einen zu lange zu hohen Neurotransmitterspiegel und führt zu einer Desensibilisierung der jeweiligen Rezeptoren, wobei zuerst die postsynaptischen Rezeptoren und danach die (den Neurotransmitter freisetzenden) präsynaptischen Autorezeptoren abnehmen. Dies stört die Freisetzungshemmung des Neurotransmitters. Daraufhin kommt es zu einer dauerhaften Überaktivität der Neurotransmitterneuronen (Widerstandsphase). Bei weiterer Fortdauer der Stresssituation kommt es zu einem Zusammenbruch der Neurotransmitterproduktion in den Nervenzellen (Erschöpfungsphase). Als Folge dieser regulieren sich die Rezeptoren wieder hoch.
      Zu Downregulation und Upregulation ⇒ Stressschäden durch frühkindlichen oder langanhaltenden Stress.
      Zu den Phasen einer Stressreaktion: ⇒ ADHS als chronifizierte Stressregulationsstörung.
  • Noradrenalin beeinflusst (neben CRH und Vasopressin) den ACTH-Ausstoß in der Hypophyse (HPA-Achse). ACTH wird durch Stimulation der noradrenergen alpha2-Rezeptoren verringert und durch Stimulation der noradrenergen beta-Rezeptoren erhöht.¹⁷
• Körpereigene Opioide können die noradrenalin-anregende Wirkung von CRH im Locus coeruleus verringern.³¹
• Noradrenalin erhöht den Vasopressin-Ausstoß.³²

Noradrenalin ist an verschiedenen Störungsbildern beteiligt:³³

• posttraumatische Belastungsstörung (PTSD)
• neurodegenerativen Erkrankungen
  • Alzheimer
  • Parkinson
• Schizophrenie
• Depression
• ADHS
• ASD

3. Noradrenerge Kommunikation des Gehirns¶

Das Gehirn beinhaltet etliche Kommunikationssysteme, mittels derer bestimmte Gehirnareale untereinander Informationen austauschen (ähnlich wie Autobahnen innerhalb des gesamten Straßennetzes) und die jeweils bestimmte Neurotransmitter nutzen.
Zwei dieser Kommunikationssysteme basieren auf einem Informationsaustausch mittels Noradrenalin (noradrenerge Pfade).

3.1. Noradrenerge Systeme des Gehirns¶

3.1.1. Kortikaler Noradrenalinpfad des Locus coeruleus¶

Quelle³⁴

• Neurotransmitter: Noradrenalin
• Ursprung: Noradrenalinbildung im Locus coeruleus
• Ziel: Viele Areale des Vorderhirns, Hippocampus, Amygdala, Zerebellum und Rückenmark

Die Noradrenalinfreisetzung im Locus coeruleus wird durch das Arousal gesteuert.³⁵

• Schlaf:
  • REM-Schlaf:
    • keine Noradrenalinfreisetzung
  • Slow-wave-Schlaf:
    • tonisch: wenig Noradrenalinfreisetzung
• Bei niedrigem Arousal (Schläfrigkeit):
  • tonisch: wenig Noradrenalinfreisetzung
  • phasisch: wenig Noradrenalinfreisetzung
• Reaktion auf relevante Stimuli in unbelasteten Wachzustand:
  • tonisch: moderat
  • phasisch: deutlich
• bei Stress:
  • tonisch: stark
  • phasisch: wenig bis dysreguliert

3.1.2. Cortical-tegmentaler Noradrenalinpfad¶

Quelle³⁴

• Neurotransmitter: Noradrenalin
• Ursprung: Noradrenalinbildung im lateralen Tegmentum des Stammhirns
• Ziel: Mehrere Areale des basalen Vorderhirns incl. Hypothalamus und Amygdala

3.2. Gehirnentwicklung und Noradrenalin¶

3.2.1. Störungen der Entwicklung noradrenerger Systeme¶

Während der Entstehung und der postnatalen Entwicklung ist der Locus coeruleus für bestimmte Schädigungen besonders anfällig:³⁶

• Hypoxie³⁷³⁸
  • kann während Ontogenese und postnataler Entwicklung morphologische und zelluläre Störungen des Zellkerns bewirken:³⁹
    • Zunahme der Bereiche mit granuliertem zytoplasmatischem Reticulum
    • Verfärbung der Mitochondrienmatrix
    • Verringerung der Anzahl der Cristae
    • erhöhte Porenanzahl in der Kernmembran
    • keine strukturellen Veränderungen im synaptischen Apparat und an den Fortsätzen der Neuronen
  • Locus coeruleus wird durch Hypoxie stärker geschädigt als andere monoamine Kerne³⁷
  • Schädigung durch Hypoxie ggf. Folge von mütterlichem Rauchen⁴⁰
    • direkt durch hohen CO-Gehalt im Blut der Mutter
    • indirekt durch gefäßverengende Wirkung von Nikotin
  • Schädigung des Locus coeruleus durch perinatale Hypoxie erhöht Risiko für psychische Störungen im Leben⁴⁰⁴¹
• Toxine³⁶
  • Bisphenol A (BPA)⁴²
    • Noradrenalinspiegel im Kortex, Hypothalamus und Thalamus bei Weibchen erhöht⁴³
• Unterernährung der Mutter⁴⁴

3.2.2. Folgestörungen der Gehirnentwicklung aufgrund Störungen noradrenerger Systeme¶

Das Noradrenalinsystem des Gehirns spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung und Stimulierung der Entstehung und Entwicklung anderer Bereiche des ZNS.³⁶ Bereits beim Fötus bilden sich die Projektionen des Locus coeruleus und wirken auf andere Gehirnregionen. Noradrenerge Zellen bilden sich bereits in der 5, Schwangerschaftswoche.⁴⁵

Noradrenalin als neurotropher Faktor spielt eine wichtige Rolle bei der Gehirnentwicklung:

• fördert offenbar die Zelldifferenzierung⁴⁶⁴⁷
• die korrekte NET-Expression und -Funktion des NET ist wichtig für die physiologische neuronale Differenzierung von noradrenergen wie nicht-noradrenergen Zellen im sich entwickelnden Gehirn.⁴⁸⁴⁹
• Differenzierung und strukturelle Entwicklung des Kortex⁵⁰, des visuellen Kortex (inhibitorischer Einfluss)⁵¹
• Differenzierung der kortikalen Neuronen der Schicht IV bis II⁵²
• Reifung der motorischen Netzwerke und des Rückenmarks⁵³
• Förderung der Neurogenese im Hippocampus⁵⁴](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6751403/))⁵⁵
• Hemmung der Neurogenese im periventrikulärem Hypothalamus und im periaqueduktalen Mittelhirn(Weselek G, Keiner S, Fauser M, Wagenführ L, Müller J, Kaltschmidt B, Brandt MD, Gerlach M, Redecker C, Hermann A, Storch A (2020): Norepinephrine is a negative regulator of the adult periventricular neural stem cell niche. Stem Cells. 2020 Sep;38(9):1188-1201. doi: 10.1002/stem.3232. PMID: 32473039.))

4. Noradrenalin – Entstehung – Kommunikationswege¶

Noradrenalin entsteht aus einer Umwandlung der Aminosäure Tyrosin, die über den Blutkreislauf in das zentrale Nervensystem gelangt. Tyrosin wird durch drei Enzyme nach und nach zu Noradrenalin verarbeitet. Das erste und wichtigste Enzym ist Tyrosinhydroxylase (TOH). Es verwandelt die Aminosäure Tyrosin in Dopa.
Das zweite Enzym, Dopa-Decarboxylase (DDC), verwandelt Dopa in Dopamin.
Dopamin ist selbst ein Neurotransmitter. Er ist zugleich der Stoff, aus dem Noradrenalin entsteht.
Durch das Enzym Dopamin-Beta-Hydroxylase (DBA) wird Dopamin in Noradrenalin umgewandelt. Das Noradrenalin wird dann (wie jeder Neurotransmitter) in den synaptischen Vesikeln (Lager für Neurotransmitter in den Nervenenden) eingelagert, bis es durch einen Nervenimpuls aktiviert und ausgeschüttet wird.

5. Tonisches und phasisches Noradrenalin¶

Die Grundlagen von tonischer und phasischer Ausschüttung sowie von extrazellulären Spiegeln eines Neurotransmitters haben wir bereits zu Dopamin unter Tonisches / phasisches / extrazelluläres Dopamin erläutert. Wir beschränken uns daher im Folgenden auf die diesbezüglichen Besonderheiten von Noradrenalin, basierend auf der Darstellung von Holland et al.⁵⁶
Das Zusammenspiel zwischen tonischer und phasischer Aktivität ermöglicht ein adaptives Verhalten, indem je nach Bedeutung und erwarteter Belohnung oder Bestrafung das Engagement oder den Ausstieg aus der Aufgabe unterstützt wird.

5.1. Tonisches Noradrenalin¶

Die tonische Noradrenalinaktivität hängt ab von Vigilanz (Schlaf / Wachsein) und äußerer Umgebung (ruhig / stressig).³⁶
Die tonische noradrenerge Aktivität variiert während der Wachsamkeit. Bei Verhaltensunruhe war die LC-Aktivität höher als bei zielgerichtetem Verhalten. Eine verringerte tonische Noradrenalinausschüttung ging mit Schläfrigkeit und eine Pause der tonischen Feuerung wenige Sekunden später mit Schlaf einher.⁵⁷

Tonische und phasische Noradrenalinfeuerung stehen miteinander in Beziehung.
Niedrige tonische Aktivität in unbelasteten Bedingungen

• ermöglicht eine auf die Anforderungen (Reiz oder Aufgabe) fein abgestimmte, adäquate phasische Noradrenalinfeuerung des Nucleus coeruleus.⁵⁸⁵⁹³⁵
• dämpft global die neuronale Reaktionsfähigkeit und ist mit einer adaptiven Verengung der Aufmerksamkeit auf aufgabenrelevante Reize verbunden⁶⁰
  Eine erhöhte tonische Noradrenalinausschüttung
• erhöht die neuronale Reaktionsfähigkeit im gesamten Kortex⁶⁰
• bewirkt eine Ausweitung der Aufmerksamkeit auf Umweltreize unabhängig von ihrer Aufgabenrelevanz⁶⁰
• beeinträchtigte die Fähigkeit, Reize von Ablenkern zu unterscheiden. Dies führte zu mehr Fehlern durch eine erhöhte Ablenkbarkeit bzw. durch ein erhöhtes Signalrauschen. Das wiederum verringerte die Beteiligung an den Aufgaben. Auch bei Ratten bewirkte eine Stimulierung der tonischen Noradrenalinfeuerung ein erhöhtes Entscheidungsrauschen und einer geringere Beteiligung an der Aufgabe.⁶¹
• Eine durch Stress erhöhte basale tonische Feuerung im Nucleus coeruleus bewirkt:³⁶
  • einen erhöhten Wachheitszustand und eine verbesserte Fähigkeit, unerwartete Reize zu erkennen
  • einen erschwerten Übergang zur phasischen Aktivität, was die Fähigkeit behindert, sich auf ein bestimmtes Ziel zu konzentrieren

5.2. Phasisches Noradrenalin¶

Phasische Noradrenalinaktivität wird ausgelöst durch³⁶⁵⁷

• neue oder unerwartete Reize
• kognitive Aufgaben, die eine Konzentration der Aufmerksamkeit erfordern

Phasische Noradrenalin-Aktivität wird durch das Ergebnis aufgabenbezogener Entscheidungsprozesse im vorderen cingulären Cortex (ACC) und in orbitofrontalen Cortices (OFC) gesteuert. Phasische Adrenalinaktivität wird verwendet, um das aus den aufgabenbezogenen Entscheidungsprozessen resultierende Verhalten zu erleichtern und die Aufgabenleistung zu optimieren. Lässt der Nutzen einer Aufgabe nach, zeigt der Locus coeruleus einen tonischen Aktivitätsmodus, was zur Abwendung von der aktuellen Aufgabe und zur Suche nach alternativen Verhaltensweisen führt. Phasische und tonische Noradrenalin-Ausschüttung regulieren damit eine Leistungsoptimierung auf unterschiedlich langen Zeitskalen.⁶² Vertiefend Devilbiss, Waterhouse.⁶³

In einer visuell-motorischen Aufgabe mit Belohnung und Bestrafung folgten bei Affen noradrenerge phasische Signale auf auffällige Reize, nicht aber auf Ablenkungen. Bei Versuchen mit schlechter Leistung war die noradrenerge phasische Reaktion vermindert oder inexistent. Phasisches Noradrenalin könnte zur Optimierung von Verhaltensreaktionen und von Wachsamkeit gegenüber nachfolgenden sensorischen Reizen dienen.⁵⁷

Außerhalb der aktiven Durchführung von Aufgaben kehrt der Locus coeruleus zu einer tonischen (konstanten, gleichbleibend niedrigen) Feuerrate zurück.⁵⁷

5.3. Tonisches und phasisches Noradrenalin bei ADHS und ASS¶

Tonische und phasische Noradrenalinfeuerung lässt sich anhand des Pupillendurchmessers erkennen.
Dabei entspricht die basale Größe des Pupillendurchmessers der tonischen Noradrenalinfeuerung und eine Veränderung des Pupillendurchmesser einer phasischen noradrenergen Aktivität. Eine phasische Pupillenerweiterung korrelierte mit korrekten Antworten, eine tonische Pupillenerweiterung mit Perioden von geringem Belohnungswert.⁶⁴ Eine Zunahme des Pupillen-Grundliniendurchmessers korrelierte mit einer Abnahme des Aufgabennutzens und einer Loslösung von der Aufgabe (Exploration), eine Verringerung des Grundliniendurchmessers bei Zunahme der durch die Aufgabe hervorgerufenen Dilatation korrelierte mit dem Engagement bei der Aufgabe (Exploitation).⁶⁵
Studien am Menschen zeigen, dass der Pupillendurchmesser auch die Konnektivität zwischen frontoparietalen, striatalen und thalamischen Gerhirnregionen widerspiegelt.⁶⁶.

Bei Neuroentwicklungsstörungen wie ADHS oder ASS zeigt der Nucleus coeruleus eine basale Hyperaktivität mit höherer tonischer Feuerungsfrequenz (erkennbar an dem erhöhten Pupillendurchmesser im Ruhezustand (resting-state pupil diameter RSPD), was die phasischen Entladungen und folglich die Fokussierung oder Verschiebung der Aufmerksamkeit beeinträchtigt. Die Aufmerksamkeitsstörungen bei Neuroentwicklungsstörungen dürften eine Folge dieses Ungleichgewichts sein.³⁶
Bei Alzheimer fanden Pupillenmessungen ebenfalls eine erhöhte tonische und eine verringerte phasische Noradrenalinaktivität.⁶⁷

5.3.1. Tonisches und phasisches Noradrenalin bei ADHS¶

ADHS korreliert mit einer Überaktivität des Locus coeruleus, insbesondere in der rechten Hemisphäre. Die Kinetik des Pupillendurchmessers und spiegelt die neuronale Aktivität des Locus coeruleus im Zusammenhang mit kognitiven Funktionen wie Aufmerksamkeit und Erregung wider. Dabei haben zeitliche Muster des Pupillendurchmessers eine eigene Aussagekraft. Eine Studie fand asymmetrische Pupillendurchmesser, die mit dem Schweregrad von Unaufmerksamkeit, Impulsivität und Hyperaktivität bei ADHS korreliert, könnte auf ein Links-Rechts-Ungleichgewicht der Locus coeruleus-Aktivität zurückgeführt werden.⁶⁸

5.3.1.1. Tonisches Noradrenalin bei ADHS¶

Bei ADHS zeigte sich demgegenüber

• ein erhöhter Pupillendurchmesser im Ruhezustand (insoweit identisch zu ASS)⁶⁹⁷⁰⁷⁰.
  • Stimulanzien erhöhten die Pupillengröße weiter⁷¹

5.3.1.2. Phasisches Noradrenalin bei ADHS¶

Bei ADHS fand sich

• eine verringerte (unterdrückte) Pupillenreaktion in einer auditiven Dauerleistungsaufgabe⁷⁰
• eine verringerte Pupillengröße auf eine erhöhte Reizmenge⁶⁹
  • Stimulanzien verringerten die Pupillendilation weiter⁷¹
• verringerte Veränderung des Pupillendurchmessers auf Lichtreize beider Augen und verringerte Konstriktionsgeschwindigkeit des linken Auges bei ADHS⁷²
  • Kinder mit ADHS, die auf Stimulanzien gut ansprechen, zeigten entweder ungewöhnlich große oder ungewöhnlich kleine Pupillenverengungen auf einen Lichtreiz, die sich bei der Einnahme von Stimulanzien tendenziell normalisierten, Nonresponder zeigten eher gleichmäßigere Werte, die sich unter Stimulanzien wenig veränderten⁷¹
• verringerte Pupillenerweiterung (als Zeichen verringerter Zugriffe auf Gehirnkapazitäten) während einer ressourcenintensiven Aufgabe⁷³
• unveränderte noradrenerge phasische Pupillendurchmesserreaktionen⁷⁴ Die Ausmaße der Veränderung von RSPD und EPDR standen in direktem Zusammenhang miteinander, was die Hypothese einer globalen Dysfunktion des LC-NA-Systems unterstützt.
• eine erhöhte Pupillendilation auf soziale Reize, z.B. auf glückliche Gesichter⁷⁵

ADHS und ASS zeigten Unterschiede in der visuellen Orientierung: Eine atypische Orientierung an relativ unerwarteten Zielen bei ASS und eine atypische Verarbeitung von Warnhinweisen bei ADHS. Die aufgabenbedingte Pupillenerweiterung während der visuellen Orientierung zeigte:⁷⁶

• bei ADHS kürzere Latenzen der Pupillenerweiterung im Vergleich zu ASS, ASS + ADHS und Kontrollen
• bei ASS langsamere Orientierungsreaktionen auf relativ unerwartete räumliche Zielreize, was mit höheren Pupillenerweiterungs-Amplituden im Vergleich zu ADHD-Betroffenen und Kontrollen einherging

Die bisher genannten Studien zeigen uneinheitliche Ergebnisse. Bislang wurde nicht nach ADHS-Präsentationsformen (Subtypen) unterschieden.
Eine Studie fand bei Kindern im Alter von 8 bis 13 Jahren einen Zusammenhang zwischen verringerten Pupillendilationsreaktionen auf Reize und externalisierenden Verhaltensweisen 2 Jahre später.⁷⁷ Wir halten hier eine Deckung mit der verringerten Cortisolstressantwort bei externalisierenden Symptomen (ADHS-HI, ADHS-C wie auch anderen externalisierenden Störungsbildern) für denkbar.

Externalisierende Symptome gehen mit einer verminderten Reaktivität des autonomen Nervensystems einher, was sich auch in einer verringerten Pupillendilationsreaktion⁷⁸ oder einer abgeflachten fehlerbedingten Negativität (ΔERN)⁷⁹⁸⁰ als Prädiktor bzw. Biomarker externalisierender Symptome zeigt, z.B. bei Conduct disorder.⁸¹

Internalisierende Störungen zeigen demgegenüber tendenziell eine erhöhte autonome Reaktivität und Hyperarousal,⁸² z.B. eine erhöhte fehlerbedingte Negativität (ΔERN).⁷⁹⁸⁰
Studien zur Reaktivität des autonomen Nervensystems bei ADHS berücksichtigen leider die Unterschiede der Präsentationsformen (Subtypen) von ADHS nicht,⁸³ obwohl sich diese als externalisierende und internalisierende Varianten geradezu aufdrängen. In der Folge sind die indifferenten Ergebnisse für uns nicht überraschend.

Stimulanzien erhöhen das Arousal.⁸⁴ Kleberg et al hypothetisieren, dass bei ADHS - unabhängig von einem bestehenden verringerten oder erhöhten Arousal - Stimulanzien durch eine weitere Arousal-Erhöhung für die ADHS-Betroffenen die Reaktion auf phasische Reize erleichtern könnte. Dies könnte erklären, warum Stimulanzien bei einem ADHS-bedingt verringerten wie auch bei einem ADHS-bedingt erhöhten Arousal vorteilhaft sein können.⁷⁷ Dies deckt sich mit einer Studie derselben Autoren, wonach ein akustisches Warnsignal (was das Arousal erhöht) die nachfolgende Leistungen bei ADHS-Betroffenen normalisierte.⁸⁵

5.3.2. Tonisches und phasisches Noradrenalin bei ASS¶

5.3.2.1. Tonisches Noradrenalin bei ASS¶

Kinder mit ASS zeigen im Ruhezustand einen größeren Pupillendurchmesser (RSPD, ein Biomarker für eine erhöhte tonischen Aktivität des Nucleus coeruleus) bei ASS^74868788

5.3.2.2. Phasisches Noradrenalin bei ASS¶

Kinder mit ASS zeigen auf Reize oder Aufgaben abnormale Veränderungen des Pupillendurchmessers (task/stimulus-evoked pupil dilation response, EPDR oder SEPR, einem Biomarker für erhöhte phasische Noradrenalinfeuerung des Nucleus coeruleus^89907691

Bei ASS zeigte sich die EPDR in verschiedenen Studien

• erhöht
  • bei visuellen Reizen⁹¹
  • bei nicht-sozialen Reizen^89929386
• verringert
  • bei sozialen Reizen⁸⁹
  • in einem ein Oddball-Paradigma mit drei Stimuli⁸⁸ Die tonischen und phasischen LC-NE-Indizes korrelierten dabei vorrangig mit ADHS-Symptomen und nicht mit der ASS-Symptomatik.
  • In einer Aufgabe des visuellen Arbeitsgedächtnisses zeigten sich bei ASS verringerte Amplituden der aufgabenerregten Pupillenreaktion⁶⁰

Bei ASS ist zudem die Anpassung der Pupille an Helligkeitsveränderungen (luminance-adaptation pupillary response, LAPR) verringert.⁸⁹

Die

6. Noradrenalin-Rezeptoren¶

Noradrenalinrezeptoren werden auch Adrenozeptoren genannt. Die drei Noradrenalinrezeptortypen unterscheiden sich anhand der Noradrenalinaffinität:⁴

• α1 Adrenozeptoren: mittlere Affinität zu NA
• α2 Adrenozeptoren: hohe Affinität zu NA
• β Adrenozeptoren: niedrige Affinität zu NA

Noradrenalin wirkt:⁵⁶

• erregend via postsynaptische α1- und β-Adrenorezeptoren
  • niedrig affin
  • nur bei hohen Noradrenalinspiegeln (akuter Stress)
• hemmend über die primär präsynaptischen α2-Adrenorezeptoren
  • hauptsächlich im PFC
  • hoch affin
  • schon bei niedrigen Noradrenalinspiegeln adressiert
    (uns ist derzeit unklar, wieso niedrige Noradrenalinspiegel die hemmenden Autorezeptoren adressieren; das würde ja schon bei niedrigen Noradrenalinspiegel zu einer weiteren Verringerung der Noradrenalinausschüttung führen; vermutlich wirken α2-Adrenorezeptorennicht hemmend auf die Noradrenalinausschüttung)

6.1. α-1-Adrenozeptoren¶

• postsynaptisch
• mittlere Noradrenalin-Affinität
  erst hohe Noradrenalinspiegel aktivieren α-1-Rezeptoren
• Noradrenalinwirkung am α-1-Rezeptor:
  • erregend, indem es Kaliumströme reduziert.⁹⁴
  • Aktivierung der Phospholipase C
    • → Bildung von Inositoltrisphosphat (IP3) (Second Messenger)
    • → Bildung von Diacylglycerin (DAG) (Second Messenger)

6.1.1. Alpha 1-Rezeptor-Typen:¶

6.1.1.1. α-1-A-Adrenozeptor¶

• Agonisten:
  * Adrenalin
  * Noradrenalin
  * Phenylephrin
  * A-61603
  * Oxymetazolin
• Antagonisten:
  * Prazosin
  * Doxazosin
  * Terazosin
  * Alfuzosin
  * Urapidil
  * Sertralin
  * Tamsulosin
  * 5-Methylurapidil
  * B8805-033
  * SNAP 5089
  * RS-17053

6.1.1.2. α-1-B-Adrenozeptor¶

• Agonisten:
  * Adrenalin
  * Noradrenalin
  * Phenylephrin
• Antagonisten:
  * Prazosin
  * Doxazosin
  * Terazosin
  * Alfuzosin
  * Urapidil
  * Sertralin
  * Tamsulosin
  * Chloroethylclonidin
  * L-765314

6.1.1.3. α-1-C-Adrenozeptor (1-D)¶

• Agonisten:
  * Adrenalin
  * Noradrenalin
  * Phenylephrin
  * Buspiron
• Antagonisten:
  * Prazosin
  * Doxazosin
  * Terazosin
  * Alfuzosin
  * Urapidil
  * Sertralin
  * Tamsulosin
  * BMY 7378
  * MDL 73005EF

6.1.1.4. α-1-L-Adrenozeptor¶

• offen, ob eigener Subtyp oder Konformationsvariante des Alpha 1A-Rezeptors
• Agonisten:
  * Adrenalin
  * Noradrenalin
  * Phenylephrin
  * A-61603
• Antagonisten:
  * Prazosin
  * Doxazosin
  * Terazosin
  * Alfuzosin
  * Urapidil
  * Sertralin
  * Tamsulosin

6.1.2. α1-Adrenozeptor-Agonisten¶

• α1-Rezeptor-Agonisten können die Auswirkungen hoher NA- bzw. DA-Spiegel nachahmen⁹⁵
  • Phenylephrin
  • SKF81297 in hoher Konzentration
• fahren PFC herunter⁹⁵⁹⁶
  • ähnliches Modell wie bei Cortisol, das an hochaffinen Mineralocorticoidrezeptoren den “normalen” Modus der HPA-Achse steuert und erst bei hohem Cortisolspiegel, der die MR völlig auslastet, an den niedrigaffinen Glucocorticoidrezeptoren die HPA-Achse abschaltet

6.1.3. α1-Adrenozeptor-Antagonisten¶

• verbessern die anhaltende Aufmerksamkeit und die Leistung in stop-signal tasks⁹⁷

6.2. α-2-Rezeptoren¶

• überwiegend präsynaptisch an Noradrenalin-Zellen⁵⁶⁹⁸
• hohe Noradrenalin-Affinität
  werden daher auch bei niedrigen Noradrenalinspiegeln angesprochen
• Noradrenalinwirkung am α-2-Rezeptor: hemmend, indem es Kaliumströme vergrößert⁹⁹

• α2ARs modulieren die hemmende Wirkung von P-Neuronen.
• α2ARs bilden Rezeptorheteromere mit D4R¹⁰⁰
  • D4R modulieren dadurch die hemmende Wirkung der P-Neuronen
    • Dies könnte zumindest einen Teil der schützenden Wirkung von D4.4R bei ADHS erklären, ebenso wie die durch D4.7R vermittelte erhöhte Anfälligkeit für die Entwicklung von ADHS.
    • Kortikale α2AR-D4.4R-Heteromere könnten als Noradrenalinsensoren fungieren, die bei hohen Noradrenalinspiegeln aktiviert werden und die dann der die Aktivierung des α2AR im Heteromer hemmen, was wiederum die durch α2AR vermittelte Hemmung der P-Neuronen verringert.
    • Im α2AR-D4.7R-Heteromer erleichtert die (via D4.7R) erhöhte Potenz von Noradrenalin für α2AR die α2AR-vermittelte hemmende Wirkung auf P-Neuronen

6.2.1. Alpha 2-Adrenozeptor-Typen¶

6.2.1.1. α-2-A-Adrenozeptor¶

• vornehmlich präsynaptisch⁵⁶

• hohe Noradrenalin-Affinität

• Agonisten: Noradrenalin und Dopamin

  • Noradrenalin
    • erhöht Aktivität des PFC
    • verringert Noradrenalinausschüttung (Autorezeptor = negatives Feedback)
    • phasische Stimulation in Alarmsituationen¹⁰¹
    • hemmt Beta 2 – Rezeptoren
  • Dopamin
    • Dopamin kann α2-Adrenozeptoren im Locus coeruleus und Hippocampus direkt aktivieren^102103104

• im gesamten Gehirn weitverbreitet¹⁰⁵

  • in PFC und Locus coeruleus
  • Im Kortex bevorzugt postsynaptisch in P-Neuronen der tiefen Schichten lokalisiert¹⁰⁶¹⁰⁷
  • potenziell mit D4R kolokalisiert (Heteromere)¹⁰⁰
    • α2AR-D4R-Heteromere in signifikanter Menge im Maus-Cortex¹⁰⁸

• Aktivierung kortikaler postsynaptischer α2AR zeigte zwei gegensätzliche neuronale Effekte:¹⁰⁰

  • beide abhängig von Gi-Protein-vermittelter Abnahme der cAMP-Bildung
  • Vermutlich existieren zwei verschiedene funktionelle Populationen von α2AR:
    • erregender Effekt
      • abhängend von der Inaktivierung hyperpolarisationsaktivierter zyklischer Nukleotid-gesteuerter Kanäle (HCN)¹⁰⁹
      • vermittelt vermutlich die therapeutische Wirkung von α2AR-Agonisten, indem sie der kortikalen frontalen Hypoaktivität von ADHS entgegenwirkt¹⁰⁶
    • hemmender Effekt
      • abhängend von der Inaktivierung von AMPA-Rezeptoren¹¹⁰¹¹¹
      • könnte durch eigene Population von α2AR vermittelt werden, die einen Schutzmechanismus bei Überstimulation durch hohe Noradrenalinausschüttungen unter Stressbedingungen darstellt¹¹⁰

• α-2-Agonisten
  wirken an präsynaptischen α-2A-Rezeptoren: Veränderung der Erregungsmechanismen im basalen Vorderhirn und im Hypothalamus

  • Noradrenalin
  • Dopamin
  • Thyronamin
  • [3H]RX821002¹¹²

• α-2-Antagonisten bewirken

  • verbesserte anhaltende Aufmerksamkeit und Response-Inhibition⁹⁷

6.2.1.2. α-2-B-Adrenozeptor¶

• tritt vor allem im Thalamus auf¹⁰⁵
• Schlafregulierung
• α-2-Agonisten wirken sedierend / schlaffördernd

6.2.1.3. α-2-C-Adrenozeptor¶

• im gesamten Gehirn weitverbreitet¹⁰⁵
  • PFC
  • Locus coeruleus

6.3. β-Adrenozeptoren¶

• postsynaptisch
• niedrige Noradrenalin-Affinität
• erst hohe Noradrenalinspiegel aktivieren β-Rezeptoren
  • ähnliches Modell wie bei Cortisol, das an hochaffinen Mineralocorticoidrezeptoren den “normalen” Modus der HPA-Achse steuert und erst bei hohem Spiegel an den niedrigaffinen Glucocorticoidrezeptoren die HPA-Achse abschaltet
  • Diesseits noch unklar ist, was durch β-Rezeptoren abgeschaltet wird.
  • Die Aktivierung von Mikroglia durch Stress scheint mittels Noradrenalin über β1- und β2-Adrenozeptoren, nicht aber via β1-Adrenozeptoren oder α-Adrenozeptoren vermittelt zu werden.¹¹³
• Noradrenalinwirkung am β-Rezeptor: erregend, indem es Kaliumströme reduziert.⁹⁴
• β-Antagonisten (Beta-Blocker)
  • bewirken verbesserte anhaltende Aufmerksamkeit und Leistung in stop-signal tasks (SST).⁹⁷
  • erhöhen bei gesunden Probanden die Impulsivität⁵⁶

6.3.1. β-1-Adrenozeptor¶

• in Herz, Niere, Fettgewebe und anderen Geweben
• höhere Affinität zu Adrenalin als zu Noradrenalin
• cAMP-Regelkreis
  • Beta 1 steigert cAMP-Synthese
  • hohes cAMP phosphoryliert Serin- und Threoninreste des Beta 1 Rezeptors, was diesen desensibilisiert
• Steigerung der Herzkraft und -frequenz
• Lipolyse
• vermehrte Ausschüttung von Renin
  • → Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
  • → Erhöhung des peripheren Blutdrucks
• β1-Agonisten
  • Adrenalin
  • Isoprenalin (Isoproterenol)
  • Noradrenalin
  • Xamoterol
  • Denopamin
• β1-Antagonisten
  • Alpha-2-Rezeptoren im Locus coeruleus (Autoinhibiton)
  • Propanolol
  • Metoprolol
  • Bisoprolol
  • Atenolol
  • Betaxolol

6.3.2. β-2-Adrenozeptor¶

• Entspannung der glatten Muskulatur in Bronchien, Gebärmutter, Blutgefäßen, Darm
• Im Gehirn häufig im Hippocampus anzutreffen¹¹⁴
  • Eine β2-Rezeptor-Genvariante verlängert die NA-Bindung und ist bei PTSD häufiger beobachtet¹¹⁴
• β2-Agonisten
  • Adrenalin
  • Isoprenalin (Isoproterenol)
  • Noradrenalin
  • Salbutamol
  • Salmeterol
  • Clenbuterol
  • Terbutalin
  • Formoterol
  • Fenoterol
• β2-Antagonisten
  • Alpha-2-Rezeptoren im Locus coeruleus (Autoinhibiton)
  • Propanolol
  • ICI 118551

6.3.3. β-3-Adrenozeptor¶

• Lipolyse und Thermogenese im brauen Fettgewebe
• β3-Agonisten
  • Adrenalin
  • Isoprenalin (Isoproterenol)
  • Noradrenalin
  • Amibegron
  • Mirabegron
  • Solabegron
• Antagonisten
  • Alpha-2-Rezeptoren im Locus coeruleus (Autoinhibiton)
  • Propanolol
  • SR59230A

6.3.4. β-4-Adrenozeptor¶

• unklar, ob ein eigenständiger Beta 4-Rezeptortyp existiert oder ob es sich um einen Affinitätszustand des Beta 1-Rezeptors handelt

6.4. Noradrenalin adressiert auch Dopamin-D2-Typ-Rezeptoren (D2, D3, D4)¶

Noradrenalin bindet zugleich an D2-Typ-Rezeptoren mit unterschiedlicher Affinität: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2LR.¹¹⁵
Dopamin wiederum kann α2-Adrenozeptoren im Locus coeruleus und Hippocampus direkt aktivieren.^102103104

7. Wiederaufnahme und Abbau von Noradrenalin¶

7.1. (Wieder-)Aufnahme von Noradrenalin¶

7.1.1. Noradrenalintransporter (NET)¶

Noradrenalintransporter befinden sich (wie alle Transporter) stets an der Präsynapse und nehmen Neurotransmitter in die Zelle wieder auf. Noradrenalintransporter finden sich stets auf noradrenergen Zellen.
Der Noradrenalintransporter nimmt neben Noradrenalin auch Dopamin wieder auf. Der Noradrenalintransporter scheint bei ADHS in den Aufmerksamkeitsnetzwerken der rechten Gehirnhemisphäre verringert.¹¹⁶

7.1.2. Plasmamembran Monoamin-Transporter (PMAT)¶

Noradrenalin wird - wenn auch erheblich schwächer als Dopamin - weiter durch den Plasmamembran Monoamin-Transporter (PMAT) aufgenommen. Dieser wird auch als human equilibrative nucleoside transporter-4 (hENT4) bezeichnet. Er wird durch das Gen SLC29A4 kodiert. Seine Bindungsaffinität ist niederiger als die von DAT oder NET. Er bindet hochaffin Dopamin und Serotonin sowie, sehr viel schwächer, Noradrenalin, Adrenalin und Histamin.¹¹⁷

7.1.3. Organische Kationentransporter (OCT)¶

Noradrenalin (schwächer auch Dopamin) wird aus dem extrazellulären Bereich weiter in geringerem Maße durch die organischen Kationentransporter (OCT1, OCT2, OCT3) aufgenommen. Diese werden auch als Solute carrier family 22 member 1/2/3 oder Extraneuronale Monoamin-Transporter (EMT) bezeichnet. OTC2 und OTC3 finden sich in Nervenzellen und Astrozyten und binden Histamin > Noradrenalin und Adrenalin > Dopamin > Serotonin.¹¹⁷ Die Aufnahme erfolgt nicht wie bei DAT und NET in die präsynaptische Zelle, sondern in Gliazellen. Dort werden Dopamin und Noradrenalin durch COMT zu Methoxytyramin abgebaut.¹¹⁸
OCT3 scheint vor allem peripher und kaum im Gehirn aufzutreten.¹¹⁷

Die kodierenden Gene sind:¹¹⁹

• OCT1: SLC22A1
• OCT2: SLC22A2
• OCT3: SLC22A3

Antagonisten von OCT sind z.B.¹¹⁸

• Amantadin
• Memantin

7.2. Noradrenalinabbau durch Metabolisierung¶

Während Noradrenalintransporter und Dopamintransporter die Wiederaufnahme von Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt zurück in die sendende Zelle bewirken, wo sie durch VMAT2-Transporter wieder in Vesikel eingelagert werden, wird Dopamin auch durch Umwandlung in andere Stoffe abgebaut. Hier sind vornehmlich COMT und MAO-B zu nennen.

7.2.1. PFC: Noradrenalinabbau durch COMT¶

Insbesondere im PFC wird Noradrenalin neben der Wiederaufnahme durch NET besonders durch das Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT) abgebaut.

Zu den Details siehe unter => Dopaminabbau durch COMT im Beitrag => Dopaminmiederaufnahme und Abbau.

7.2.1.1. COMT-Genvarianten verändern Noradrenalinspiegel im PFC¶

Zu den Details siehe unter => Dopaminabbau durch COMT im Beitrag => Dopaminmiederaufnahme und Abbau.

7.2.1.2. Östrogen verringert Dopaminabbau durch COMT im PFC¶

Zu den Details siehe unter => Dopaminabbau durch COMT im Beitrag => Dopaminmiederaufnahme und Abbau.

7.2.2. Noradrenalinabbau durch Monoaminoxidase (MAO-A)¶

Noradrenalin (wie auch Adrenalin) wird weiterhin durch MAO-A abgebaut. Dopamin wird dagegen durch MAO-B abgebaut.¹¹⁸

7.3. Noradrenalinabbau durch Diffusion¶

Bei der DAT-KO-Maus veränderte eine Hemmung von Serotonintransportern, Noradrenalintransportern, MAOA oder COMT den Dopaminabbau im Striatum der DAT-KO-Maus nicht. Dieser scheint in Abwesenheit von DAT im Striatum eher durch Diffusion zu erfolgen.¹²⁰ Dies dürfte auch für Noradrenalin zutreffen.

8. Regulation von Noradrenalin¶

8.1. Geistige und körperliche Tätigkeit¶

Noradrenalin und Adrenalinspiegel werden durch geistige Tätigkeit ebenso erhöht wie durch körperliche Tätigkeit.

• Bei unangenehm unterfordernder Tätigkeit sind Noradrenalin und Adrenalin ebenfalls erhöht, weitaus mehr jedoch bei einer als genauso unangenehm wahrgenommenen überfordernden Tätigkeit.
• Bei einer langweiligen, unterstimulierenden Aufgabe schnitten Probanden mit höheren Adrenalinwerten besser ab als diejenigen mit niedrigeren Adrenalinwerten. Bei einer fordernden, überstimulierenden Aufgabe schnitten dagegen die Probanden mit einem niedrigeren Adrenalinspiegel besser ab.²
• Die optimale Noradrenalin-Signalisierung ist an ein bestimmtes Maß an Noradrenalin gebunden. Ein zu wenig ist ebenso wie ein zu viel an Noradrenalin beeinträchtigt die noradrenerge Signalisierung.⁵⁶ Dies entspricht dem bekannten Inverted-U-Modell, das auch für Dopamin und Serotonin gilt.
• Mit der Beeinflussung des ARAS ist Noradrenalin an unterschiedliche Stufen von Erregung (Arousal) gekoppelt.
  Das Maß des Arousals (Erregung) steuert das Verhalten mit. Ein zu wenig (Unteraktivierung) und ein zu viel an Arousal (Stress) beeinträchtigt die Leistungsfähigkeit. Individuen streben daher das für sie optimale Maß an Arousal an. Dieses Arousal wird noradrenerg geregelt.⁵
  Mehr zu den Mechanismen der Aktivierung (ARAS u.a.): ⇒ Aktivierung neurologisch betrachtet

8.2. Stress¶

Elektrische Schocks erhöhen den Adrenalin- und Noradrenalinausstoß, und zwar umso mehr, je weniger Kontrolle die Betroffenen hierüber haben.

Ein hoher Adrenalinwert korreliert mit schnelleren Entscheidungen, weniger Fehlern in kognitiven Tests, ein verringerter Adrenalinwert mit langsameren Entscheidungen und höheren Fehlerquoten.²

Cortisol übt einen inhibitorischen Einfluss nicht nur auf die HPA-Achse, sondern auch auf den Locus coeruleus und damit auf die Noradrenalin-Ausschüttung im ZNS aus (negative Rückkopplung). Ist diese Hemmung (durch Hypocortisolismus) eingeschränkt, fehlt dem Betroffenen eine wichtige “Stressbremse”.¹²¹
Wie auch bei Dopamin kommt es nicht allein auf die Anwesenheit oder Abwesenheit des Neurotransmitters Noradrenalin an, sondern es ist zwischen phasischer (kurzfristiger) und tonische (langfristiger) Anwesenheit zu unterscheiden.
Eine erhöhte phasische Aktivität im Locus coeruleus bewirkt eine gute Aufmerksamkeit.
Eine erhöhte tonische Noradrenalin-Aktivität führt dagegen zu einer schlechteren Leistung.¹⁴
Clonidin soll geeignet sein, eine phasische Noradrenalin-Aktivität im Locus coeruleus zu verbessern.¹⁴ Dies müsste daher auch auf Guanfacin zutreffen.

8.3. Fieber¶

Fieber beeinflusst das noradrenerge System.
Es wird berichtet, dass manche ASS-Betroffene bei Fieber geringere oder keine autistischen Symptome haben.³³ ASS-Symptome werden unter anderem auch noradrenerg vermittelt.

9. Behandlungsmöglichkeiten noradrenerger Störungen¶

9.1. Medikamente¶

Noradrenalinwiederaufnahmehemmer erhöhen die Verfügbarkeit von Noradrenalin im synaptischen Spalt, indem es die (z.B. bei ADHS) problematische Überaktivität der Noradrenalinwiederaufnahmetransporter hemmt.
Stimulanzien (Amphetamin-Medikamente, MPH und Atomoxetin) wirken als Dopaminwiederaufnahmehemmer und bewirken zusätzlich eine erhöhte Produktion von Dopamin und Noradrenalin sowie, in geringerem Maße, von Serotonin.
Stimulanzien wirken dopaminerg auf den Nucleus accumbens und verbessern die Symptome von Hyperaktivität und Eigenaktivierungs-/Verstärkungsprozessen, während die Probleme der Antwortverzögerung und des Arbeitsgedächtnisses durch noradrenerge Auswirkungen des Locus coeruleus auf den PFC vermittelt werden. Auswirkungen von Stimulanzien auf Aufmerksamkeit und Verhaltenskontrolle werden dopaminerg und noradrenerg vermittelt.¹²²
Während bei ADHS Noradrenalin wie Dopamin im PFC verringert ist, ist Noradrenalin bei PTSD im PFC erhöht, was (ab einem bestimmten Maß) den PFC deaktiviert und die Amygdala aktiviert, weshalb PTSD typischerweise mit Alpha-1- oder Beta-Adrenozeptor-Antagonisten behandelt wird, die der Abschaltung des PFC durch zu viel Noradrenalin entgegenwirken.¹⁰⁵
Das Korsakoff-Syndrom ist eine Störung mit einer ausgeprägten andauernden Beeinträchtigung des Kurz- und Langzeitgedächtnisses (amnestische Störung) aufgrund von Thiaminmangel, der meist als Folge von chronischem Alkoholkonsum auftritt. Bei Korsakoff sind die Spiegel des Noradrenalin-Abbauprodukts MHPG im Liquor verringert, was mit einer Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses korreliert. Der Alpha-2-Rezeptor-Agonist Clonidin verbessert die Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsdefizite bei Korsakoff, während er es bei Gesunden verschlechtert.¹²³

9.2. Nichtmedikamentöse Behandlung¶

9.2.1. Strukturierter Tagesablauf (iSv Pausenrythmus)¶

Das noradrenerge System des Gehirns ist im Schlaf vollständig deaktiviert. Beim Aufwachen wird es durch den Locus coeruleus aktiviert.

Die Fähigkeit des Locus coeruleus zur Aktivierungssteuerung soll durch einen klaren Tagesrhythmus mit angemessenen Pausen (nicht aufgezwungen, sondern sinnvoll selbst gesetzt, aber auch konsequent durchgeführt) trainierbar sein.⁵

10. Störungen des Noradrenalinsystems¶

10.1. Noradrenalin bei ADHS¶

Noradrenalin hat nach Dopamin den zweitgrößten Einfluss bei ADHS.

Das noradrenerg gesteuerte hintere Aufmerksamkeitszentrum ist auch für die Regulation des Motivation, der Stimmung und des Gedächtnisses für Gefühle verantwortlich.
Es ist vom dopaminerg gesteuerten vorderen Aufmerksamkeitszentrum zu unterscheiden.
⇒ Das dopaminerge und das noradrenerge Aufmerksamkeitszentrum

Nur das ADHS-Symptom der mangelnden Inhibition der exekutiven Funktionen sei dopaminerg durch das Striatum vermittelt, während die mangelnde Inhibition der Emotionsregulierung noradrenerg durch den Hippocampus verursacht werde.¹²⁴ Daher sei nur Ersteres einer dopaminergen Behandlung zugänglich.
Emotionsregulierung und Affektkontrolle seien dagegen noradrenerg besser zu behandeln.

Die Menge der Noradrenalin-Metaboliten (NE-Abbauprodukte) im Urin normalisiert sich mit und weiter nach der Pubertät, parallel zur Abnahme der (kindtypischen) ADHS-HI-Symptome. Dies könnte ein Hinweis auf eine Gehirnreifungsverzögerung bei ADHS sein.¹²⁵
Eine derartige Gehirnreifungsverzögerung wird überdurchschnittlich häufig bei Trägern des DRD4 7R-Polymorphismus festgestellt¹²⁶ Ob es sich um eine krankhafte Gehirnreifungsverzögerung oder um die für höher begabte Menschen typische verlängerte Gehirnreifung (⇒ Hochbegabung und ADHS) handelt, ist offen. Hochsensibilität wird mit dem DRD4 7R-Polymorphismus als Risiko-/Chance-Gen in Verbindung gebracht. Mehr hierzu unter ⇒ Wie ADHS entsteht: Gene + Umwelt.

Der Noradrenalintransporter, der ebenfalls Dopamin aufnimmt, scheint bei ADHS in den Aufmerksamkeitsnetzwerken der rechten Gehirnhemisphäre verringert.¹¹⁶

Eine Studie replizierte andere Studien, wonach Kinder mit ASS eine erhöhte tonische (Ruhepupillendurchmesser) und eine verringerte phasische (PDR und ERP) Aktivität des Nucleus coreuleus-Noradrenalin-Systems aufweisen. Die tonischen und phasischen LC-NE-Indizes korrelierten vorrangig mit ADHS-Symptomen und nicht mit der ASS-Symptomatik.⁸⁸

10.2. Noradrenalin bei ASS¶

Siehe hierzu oben unter Tonisches Noradrenalin bei ASS und Phasisches Noradrenalin bei ASS.