Dopaminrezeptoren sind überwiegend (und bei Wirbeltieren sind ausschließlich) an G-Proteine gekoppelt. Es sind metabotrope Rezeptoren und damit um Größenordnungen langsamer als ionotrope Rezeptoren, und dafür länger anhaltend.
Während ionotrope Rezeptoren unmittelbar einen Ionenkanal öffnen, wird bei exzitatorischen Dopaminrezeptoren ein erregendes G-Protein aktiviert,
das sich an der Innenseite der Zellmembran in der Nähe des Rezeptors befindet. Dieses G-Protein aktiviert ein Enzym, das wiederum einen Second messager (einen sekundären Botenstoff) produziert. Dieser Second messenger diffundiert zu nahegelegenen Ionenkanälen, heftet sich dort an und öffnet diese. Die Stimulation eines inhibitorischen Dopaminrezeptors aktiviert dagegen hemmende G-Proteine, die die Produktion von Second messengern hemmen.
Ein wichtiger von Dopaminrezeptoren adressierter Second messenger ist das zyklische Adenosinmonophosphat, cAMP. cAMP kann neben der Öffnung von Ionenkanälen auch die Gentranskription auslösen und die Expression spezifischer Gene verändern.
Es existieren 2 Klassen von Dopaminrezeptoren, die sich nach G-Protein-Partnern und intrazellulären Signalmechanismen unterschieden:
Die D1-artigen Rezeptoren (D1 und D5) sind Gs/olf-gekoppelt. Ihre Aktivierung erhöht intrazelluläres cAMP und wirkt erregend.
Die D2-artigen Rezeptoren (D2, D3 und D4) sind Gi/o gekoppelt. Ihre Aktivierung verringert intrazelluläres cAMP und wirkt hemmend.
Die D1-ähnlichen Dopaminrezeptoren (D1 und D5) werden “postsynaptisch” durch Dopamin aktiviert, das vom präsynaptischen Neuron in den synaptischen Spalt freigesetzt wird. Bei Aktivierung verstärken sie die neuronale Aktivität. Dies ist eine phasische Reaktion.
Die D2-ähnlichen Dopaminrezeptoren sind teils postsynaptisch, können aber auch präsynaptisch auftreten. Präsynaptische Dopaminrezeptoren werden durch extrazelluläres Dopamin aktiviert, das aus der Synapse austritt. Diese Wirkung dient als hemmender Rückkopplungsmechanismus, wenn der Dopaminspiegel die Wiederaufnahmekapazität übersteigt. Postsynaptisch wirken D2-ähnliche Rezeptoren hemmend auf die Aktivität der Nervenzelle.
Dopaminrezeptoren sitzen überwiegend außerhalb von Synapsen.
Ratten mit geringer Dopaminrezeptordichte im Striatum, mit also geringerer dopaminerger Bindungskapazität, sind für belohnende / verstärkende Substanzen empfänglicher.
Neben der Signalübertragung über das Adenylylcyclase-cAMP-System (der wichtigste Wirkmechanismus), aktivieren Dopaminrezeptoren auch die Phospho-Lipase C über das Gq/11-System und erhöhen den intrazellulären Kalziumspiegel. Dopaminrezeptoren interagieren daneben mit Glutamatrezeptoren und mobilisieren intrazelluläre Ca2+ -Speicher.
Dopamin-Rezeptoren können als Monomere, als dimere und/oder als oligomere Komplexe auftreten. Dies kann durch Assoziation verschiedener Subtypen, entweder allein oder mit anderen GPCRs und ligandengesteuerten Kanälen erfolgen. Als Homodimere treten auf:
- D1R-D2R
- D2R-D4R
- D1R-D3R
- D2R-D3R
- D2R-D5R
Dimere/oligomere Komplexe weisen pharmakologische und funktionelle Eigenschaften auf, die sich von denen der sie bildenden Rezeptoren unterscheiden. Oligomere Komplexe mit Dopamin-Rezeptoren können mit Adenosin A1 und A2, serotonergen 5-HT2A-, histaminergen H3-, glutamatergen mGlu5- und NMDA-Rezeptoren assoziiert sein.
7.1. Rezeptoren in und außerhalb von Synapsen¶
Rezeptoren befinden sich meist, aber nicht ausschließlich, innerhalb von Synapsen.
Im Striatum bilden dopaminerge Fasern alle 4 mm En-Passant-Synapsen.
Aufgrund von Diffusion und Wiederaufnahme (nicht: durch Abbau) beträgt die Halbwertszeit extrazellulären Dopamins im Nucleus caudatus weniger als 50 ms, im Nucleus accumbens ist sie etwas länger. So können D1-Rezeptoren durch DA stimuliert werden, das bis zu 12 Mikrometer von den Freisetzungsstellen entfernt in den extrasynaptischen extrazellulären Raum diffundiert.
Die Dopaminaufnahme im mPFC, Nucleus accumbens und Nucleus Caudatus / Putamen korreliert mit der Menge der vorhandenen Dopaminrezeptoren. In der Amygdala ist die Dopaminaufnahme dagegen geringer und langsamer und entspricht der des neuroendokrinen tuberoinfundibulären Dopaminsystems.
7.2. Dopamin bindet an viele Rezeptoren und Transporter; Dopaminaffinität¶
Dopamin bindet nicht nur an Dopaminrezeptoren, sondern - sogar mit ähnlicher Affinität - auch an Dopaminrezeptoren, Noradrenalinrezeptoren, Serotonionrezeptoren und Melatoninrezeptoren sowie an Dopamintransporter und Noradrenalintransporter. (Sortierung von affin zu weniger affin). Innerhalb der Rezeptoren bestehen wiederum Affinitätsunterschiede je nach Genvariante (Sortierung von affin zu weniger affin).
-
Dopamin-Rezeptoren:
- D4: pKi 7,6; Kd 450 [nM]a
- D5: pKi 6,6; Kd 228 [nM]a
- D3: pKi 6,3 - 7,4; Kd 27 [nM]a
- D2: pKi 5,3 - 6,4; Kd 1705 [nM]a
- D2 short (Autorezeptoren)
- D2 long (Heterorezeptoren)
- D2-D4 Rezeptor-Heteromere
- D1: pKi 4,3 - 5,6; Kd 2340 [nM]a
- Dopamintransporter (DAT): pKi 5,3
-
Noradrenalin-Transporter (NET): pKi 4,55
-
Noradrenalin-Rezeptoren:
- α2-AR: pKi 6,01
- α1-AR-Rezeptoren: pKi 5,6
- β1-ARs: pKi 5,0
- β2-ARs: pKi 4,3
- Serotonin-Transporter (SERT): pKi 4,53
- Melatoninrezeptoren:
- MT1A: pKi 5,15
- MT1B: pKi 5,04
(Ki, Kd: Dissoziationskonstante. Je niedriger, desto affiner)
(pKi: negative logarithmische Dissoziationskonstante (negativer Logarithmus von Ki), je höher desto affiner)
D3 und D5-Rezeptoren sind hochaffin, D1- und D2-Rezeptoren niedrigaffin auf Dopamin. Das frühere Modell, dass D1 niedrigaffin und D2 hochaffin seien, ist überholt. Auch die aus dieser veralteten Auffassung abgeleitete Präferenz von D2-Rezeptoren für tonisches Dopamin und von D1R für phasisches Dopamin ließ sich nicht bestätigen. D1R wie D2R sprechen auf tonisches und phasisches Dopamin an.
7.3. Häufigkeitsverteilung der Dopaminrezeptoren¶
Die Verteilung der Rezeptoren (bei der Ratte) ist (von häufig nach selten):
- D1 (ca. 3 bis 5 Mal so häufig wie D2)
- D2
- D3 (D3 bis D5 sind erheblich seltener als D1 und D2)
- D5
- D4
Innerhalb der Gehirnregionen differiert die Häufigkeit der Dopaminrezeptoren:
PFC:
Striatum:
- D1 (dorsal und ventral)
- D2 (dorsal und ventral)
- D3 (ventral) (dorsal?)
- kaum D4
- kaum D5
- D1 und D2 finden sich getrennt auf D1- bzw. D2-MSNs
- D1-MSN
-
exprimieren überwiegend D2
- ca. 50 %
- direkter Weg
- projiziert GABAerg aus Striatum in inneres Pallidum und Substantia nigra pars reticulata
- von innerem Pallidum und Substantia nigra pars reticulata weiter GABAerg in Thalamus.
- Ergebnis: Steigerung der Thalamusaktivität (Disinhibition: Zwei hemmende Neurone hintereinandergeschaltet).
- ermöglicht Bewegung und Verstärkungslernen
- D2-MSN
-
exprimieren überwiegend D2
- ca. 50 %
- indirekter Weg
- projiziert GABAerg aus Striatum in äußeres Pallidum
- von äußerem Pallidum weiter GABAerg in Nucleus subthalamicus
- von Nucleus subthalamicus weiter glutamaterg zu den GABAergen Neuronen des inneren Pallidum und der pars reticulata des Nucleus niger
- hemmt, inhibiert Bewegung und Verstärkungslernen
- Beide MSN-Typen
- reagieren auf Dopaminfreisetzung aus nicht-synaptischen Varikositäten
- können Synapsen-ähnliche Eingänge von Dopamin-Axonen mit Verbindungen zwischen Dopamin-Varikositäten und GABAergen postsynaptischen Ansammlungen empfangen
- D2 werden auch auf Dopaminaxonen exprimiert
Nucleus accumbens:
Nucleus caudatus:
Putamen ventral:
Eine Blockade von Dopaminrezeptoren erhöht die Ausschüttung von Acetylcholin. Acetylcholin ist für die Entstehung von extrapyramidalen Symptomen mitverantwortlich.
7.4. Dopamin-Entbindung von Dopaminrezeptoren¶
DRD1 und DRD2 geben Dopamin sehr langsam wieder frei (“unbinding”). Die Halbwertszeit der Dopaminfreigabe von DRD1 und DRD2 beträgt 80 Sekunden und ist damit sehr viel länger als Bursts, die nur Sekundenbruchteile bis wenige Sekunden andauern.
7.5. Dopaminrezeptoren und DAT meist extrasynaptisch
Wie auch der für die Dopamin-Wiederaufnahme maßgebliche DAT befindet sich die Mehrheit der Dopaminrezeptoren - einschließlich des D2-Autorezeptors - nicht innerhalb von Synapsen, sondern extrasynaptisch.
7.6. Heterorezeptoren (postsynaptische Rezeptoren)¶
Freigesetzte Katecholamine wirken an postsynaptischen Heterorezeptoren (hier an hemmenden wie an aktivierenden), sowie an präsynaptischen Autorezeptoren (hier nur hemmende).
7.6.1. D1-ähnliche-Dopaminrezeptoren: aktivierend¶
D1R-ähnliche Rezeptoren (D1R und D5R)
- erhöhen Adenylatzyklase
- erhöhen den Phosphoinositid-Stoffwechsel
- befinden sich auf Nicht-Dopamin-Neuronen
- stimulieren die neuronale Signalübertragung durch Bindung an Gαs/olf, um die Adenylylcyclase zu aktivieren. Das Enzym Adenylylcyclase (AC) wandelt Adenosintriphosphat (ATP) in zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) um. cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA), die wiederum das cAMP-Response-Element-Binding Protein (CREB) phosphoryliert. CREB wird in den Zellkern verlagert und aktiviert die CREB-abhängige Transkription von Genen, die an der synaptischen Plastizität beteiligt sind. D1R erhöht Erregbarkeit in axonalen Endbereichen, indem es verschiedene Ionenkanäle moduliert, darunter spannungsaktivierte Na+-, K+- und Ca2+-Kanäle sowie den G-protein gated inwardly rectifying K+-Kanal (GIRK).
- D1R-ähnliche Rezeptoren enthalten keine Introns, anders als D2R-ähnliche Rezeptoren, die daher “long” und “short” D2-Rezeptor-Isoformen kennen.
7.6.1.1. D1-Rezeptor¶
Häufigster Dopaminrezeptor im dlPFC von Primaten. Vermittelt die meisten zellulären Dopaminwirkungen im dlPFC.
- niedrigaffin
- entzündungshemmend (Neuroinflammation)
-
postsynaptisch
- aktivierend
wenn Dopamin an die Rezeptoren D1 oder D5 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse aktiviert = depolarisiert (exzitatorisches postsynaptisches Potential)
- fördert die Produktion von cAMP
- Stimulierung von cAMP durch Dopamin im Striatum erfordert eine Dopaminkonzentration von mindestens 0,3 μM
- erhöht intrazelluläres Calcium (Ca2+)
- stimuliert PI-Hydrolyse
- Auftreten:
-
Nucleus accumbens (ventrales Striatum) (zusammen mit D3-Rezeptoren)
- Riechkolben
-
Basalganglien
-
Hypothalamus
- Thalamus
- (lediglich) in Projektionen (ohne mRNA) aus striatalen GABAergen Zellen, die zugleich Substanz P produzieren,
in
- Entopeduncularer Nucleus
- Globus pallidus
-
Substantia nigra pars reticulata
- geringer auch im PFC
-
Agonisten:
- Bromocriptin
- Fenoldopam
- SKF-38393
- SKF-82526
- A77636
- SKF-81297
- SKF-83959
-
Antagonisten:
- SCH-23390
- (+)Butaclamol
- cis-Fluopenthixol
- SKF-83566
- Ecopipam
- [125I]SCH23982
Beteiligt an der Entstehung aversiver Erinnerungen.
Reguliert das anhaltende Feuern von dlPFC-Neuronen während der Verzögerungsphase von Aufgaben mit verzögerter Reaktion, die ein Arbeitsgedächtnis erfordern.
Die Blockade von D1-Rezeptoren störte die kortikostriatale Long Term Potenzierung (LTP, “Lernen”), während die Blockade von D5-Rezeptoren die LTD (Long Term Depression, “Vergessen”) verhinderte.
Blockade von D1-Rezeptoren steigerte die motorische Aktivität, während eine Blockade von D1 und D5-Rezeptoren die motorische Aktivität verringerte.
In mPFC-Pyramiden-Neuronen sind D1-Rezeptoren auf dendritischen Stacheln und D5-Rezeptoren auf dendritischen Schäften stärker ausgeprägt. Eine gleichzeitige pharmakologische Aktivierung von D1- und D5-Rezeptoren im mPFC durch den D1- und D5-Agonisten SKF-38393 förderte die Entstehung aversiver Erinnerungen.
Nach der Geburt nimmt die Dichte der D1 und D2 Rezeptoren im Striatum zunächst zu. In der Adoleszenz sinkt die Anzahl dieser Rezeptoren auf 40 % des Ausgangsniveaus ab. Diese Abnahme ist bei Männern wiederum deutlich stärker als bei Frauen.
Eine hohe Expression von Dopamintransportern könnte möglicherweise eine erhöhte Expression von D1-, D2- und VMAT2-Rezeptoren bewirken.
Glucocorticoide bewirken eine Sensitivierung von D1-Rezeptoren in GABAergen Zellen des Striatums bei Ratten, ebenso wie Stress.
7.6.1.2. D5-Rezeptor¶
Beteiligt an der Entstehung aversiver Erinnerungen.
In mPFC-Pyramiden-Neuronen sind D1-Rezeptoren auf dendritischen Stacheln und D5-Rezeptor auf dendritischen Schäften stärker ausgeprägt. Eine gleichzeitige pharmakologische Aktivierung von D1- und D5-Rezeptoren im mPFC durch den D1- und D5-Agonisten SKF-38393 fördert die Entstehung aversiver Erinnerungen.
- hochaffin
- D5 ist bis zu 10-mal so Dopamin-affin wie D1
- entzündungsfördernd (Neuroinflammation)
-
postsynaptisch
- aktivierend: bindet Dopamin an die Rezeptoren D1 oder D5, wird die jeweils nachfolgende Synapse aktiviert = depolarisiert (exzitatorisches postsynaptisches Potential)
- fördert die Produktion von cAMP
- fördert die Produktion von Adenylylcyclase
- Auftreten:
- viel seltener als D1-Rezeptor
-
Hippocampus
-
Hypothalamus
-
Lateraler Mammilarkörper
- Parafascicularer Nucleus des Thalamus
-
Agonisten:
- Fenoldopam
- SKF-38393
-
Dopamin
-
Antagonisten:
7.6.2. D2-ähnliche Dopaminrezeptoren: hemmend¶
D2R-ähnliche Rezeptoren (D2R, D3R und D4R) sind hemmend. Sie induzieren durch Kopplung an Gi/o-Proteine:
- die Hemmung von AC- und PKA-abhängigen Signalwegen
- die Aktivierung von hemmenden G-Protein-aktivierte, einwärts gerichtete Kaliumkanäle (GIRK)
- das Schließen von spannungsaktivierten Ca2+-Kanälen.
- die Aktivierung der Phospholipase C
Die Mehrzahl der D2-Rezeptoren befindet sich auf Nicht-Dopamin-Neuronen.
D2R-ähnliche Rezeptoren enthalten Introns und kennen daher “long” und “short” D2-Rezeptor-Isoformen, anders als D1R-ähnliche Rezeptoren.
Für eine Aktivierung oder Deaktivierung der nachfolgenden Synapse muss ein bestimmter Prozentsatz der aktivierenden oder inhibierenden (hier: Dopamin-) Rezeptoren mittels Dopaminbindung initiiert werden. Befindet sich aufgrund der Überaktivität der Dopaminwiederaufnahmetransporter zu wenig Dopamin im synaptischen Spalt, werden nicht genug Rezeptoren initiiert. In der Folge unterbleibt die eigentlich fällige Aktivierung / Deaktivierung der nachfolgenden Synapse.
Das Gehirn trifft die Entscheidung zu einer Handlung bereits bis zu 7 Sekunden, bevor der Person die Entscheidung selbst bewusst wird. Diese 7 Sekunden stehen dem Menschen zur Verfügung, um eine bereits “getroffene” Entscheidung noch zu unterdrücken – mittels inhibitorischer Deaktivierung der Synapsen, die die Entscheidung weitergeben. Noch 200 Millisekunden vor der Ausführung kann der Mensch die bereits getroffene Entscheidung abbrechen.
Bildlich gesehen stellt ein Gehirnbereich beabsichtigte Entscheidungen “zur Diskussion” und gibt anderen Gehirnregionen die Möglichkeit, diese zu beurteilen und zuzulassen oder zu unterbinden.
Dieser Prüfungs- und Abbruch-Mechanismus wird ganz wesentlich von Dopamin gesteuert. Ist der Dopamin-Regelkreislauf gestört, ist der Mechanismus, der zu Abbruch von nachteiligen Entscheidungen führt, gehemmt.
7.6.2.1. D2-Rezeptor¶
- niedrigaffin, jedenfalls in vivo genauso niedrigaffin wie D1
- keine Aktivierung durch basale Dopaminspiegel (2 bis 20 nM)
- Aktivierung bei 100 μM durch phasische Dopaminausschüttung
- entzündungshemmend (Neuroinflammation)
-
präsynaptisch (short) und postsynaptisch (long)
- 2 Isoformen
- D2 short-Rezeptoren können als Autorezeptoren fungieren
- hemmender Rückkopplungsmechanismus durch Veränderung von
-
DA-Synthese
-
DA-Freisetzung
-
DA-Wiederaufnahme
als Reaktion auf zunehmende Menge an extrazellulärem synaptischen Dopamin.
- Präsynaptische D2-Autorezeptoren sind 6-mal so Dopamin-affin wie postsynaptische D2-Rezeptoren
- D2-Autorezeptoren auf Dopamin-Axonen reagieren auf tonisches und phasisches Dopamin
- Ihre Aktivierung
- hemmt die Dopaminsynthese
- steigert die Dopaminaufnahme
- reguliert die VMAT2-Expression
- D2-Autorezeptoren im Soma
- Aktivierung hemmt das Feuern von Dopaminneuronen
- bislang sind keine selektiven D2-Autorezeptor-Agonsiten oder -Antagonisten bekannt
- hemmend:
wenn Dopamin an die Rezeptoren D2, D3 oder D4 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse gehemmt = polarisiert (inhibitorisches postsynaptisches Potential)
- hemmt Adenylylcyclase
- hemmt cAMP-Produktion
- D2 short hemmt cAMP effektiver und benötigt hierfür weniger Agonisten als D2 long
- verstärkt die ATP- oder Calcium-Ionophor-induzierte Arachidonsäure-Freisetzung in CHO-Zellen
- erhöht den intrazellulären Calciumspiegel in
- Ltk-Zellen
- durch erhöhte PI-Hydrolyse
- CCL1.3-Zellen
- durch erhöhte PI-Hydrolyse
- CHO-Zellen
- hier allerdings nicht durch erhöhte PI-Hydrolyse
- Je mehr Dopaminrezeptoren vorhanden sind, desto größer ist der acetylcholinerge Überschuss, der im Falle einer Blockade dieser Rezeptoren entsteht.
- Eine Gabe von typischen Antipsychotika (= typische Neuroleptika, z.B. Haloperidol), die als D2 Antagonisten die postsynaptischen Dopamin-D2-Rezeptoren blockieren, bewirkt bei Betroffenen mit hoher Anzahl von Dopaminrezeptoren ausgeprägte acetylcholinerge Nebenwirkungen wie Extrapyramidalsymptome oder Akathisie (Taskinesie, Sitzunruhe). Der acetylcholinerge Überschuss bei Betroffenen mit hoher Anzahl von Dopaminrezeptoren erklärt den häufigen Konsum von anticholinerg wirkenden und sedierenden Substanzen sowie den häufigen Kokainkonsum.
- Auftreten:
-
Striatum (zusammen mit D1-Rezeptoren)
-
exprimiert durch GABAerge Neuronen, die zugleich Enkephaline exprimieren
- D2 werden auch auf Dopaminaxonen exprimiert
- Riechkolben
-
exprimiert durch GABAerge Neuronen, die zugleich Enkephaline exprimieren
-
Nucleus accumbens
-
exprimiert durch GABAerge Neuronen, die zugleich Enkephaline exprimieren
-
Substantia nigra pars compacta
-
exprimiert durch dopaminerge Neuronen
-
ventrales Tegmentum
-
exprimiert durch dopaminerge Neuronen
- Nebenniere
- hier reguliert der D2-Rezeptor die Produktion und Abgabe von PRL
-
Agonisten
- Bromocriptin
-
Dopamin
- Apomorphin
- N0437
-
Noradrenalin
-
Noradrenalin ist auf D2-Typ-Rezeptoren unterschiedlich affin: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2L
- MLS1547
- Rotigotine
- Ropinirole
- Pramipexole
- PD 128907
- PD168,077
- A412997
-
Antagonisten:
- Spiperon
- Racloprid
- Sulpirid
- Haliperidol
- Paliperidon, (RS)-3-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-Hydroxy-Risperidon
- L741626
- Clozapin
- stärkerer D4- als D2-Antagonist
- Pipotiazin
- Perospiron
- ML321
- Prochlorperazin
- NGB 2904
-
Antagonist und Agonist
- Aripiprazol
- D2-Rezeptor-Partialagonismus
- wirkt bei Dopamin-Überschuss als Antagonist, bei Dopaminmangel als Agonist.
- wirkt hemmend gegen dopaminerge Überfunktion im mesolimbischen System und aktivierend gegen dopaminerge Unterfunktion im mesocorticalen System. Dadurch geringe Gefahr von übermäßiger D2-Rezeptor-Blockade in Striatum oder Hypophyse
- Serotonin-5-HT1A-Rezeptor-Partialagonismus
- 5-HT2A-Rezeptor-Antagonismus
- nur sehr schwacher Prolaktin-Agonist
- Einsatz. Schizophrenie
- D2-, D3- und D4-Rezeptoren wirken
- Prolaktin aktivierend
-
Acetylcholin inhibierend
- Gifte
- Reduzierung der D2-Rezeptoren durch
- Pestizide
- Quecksilber
- Formaldehyd
Eine Blockade von D2-Auto-Rezeptoren führt zu einer Erhöhung des Dopaminspiegels.
Nach der Geburt nimmt die Dichte der D1 und D2 Rezeptoren im Striatum zunächst zu. Die Zunahme von D2 Rezeptoren nach der Geburt ist bei Männern stärker ausgeprägt als bei Frauen.
In der Adoleszenz sinkt die Anzahl dieser Rezeptoren auf 40 % des Ausgangsniveaus ab. Diese Abnahme ist bei Männern wiederum deutlich stärker als bei Frauen.
Mit zunehmendem Alter nimmt die Dichte der D2-Rezeptoren im Striatum ab.
Eine hohe Expression von Dopamintransportern könnte möglicherweise eine erhöhte Expression von D1-Rezeptoren, D2-Rezeptoren und VMAT2-Rezeptoren bewirken.
Eine recht kleine Studie an Kindern mit ADHS (von denen etliche eine Frühgeburt erfahren bzw. mit niedrigem Gewicht geboren wurden) fand bei ADHS-C-Betroffenen Hinweise auf eine geringere D2-/D3-Rezeptorbindung /-anzahl als bei Betroffenen des ADHS-I-Subtyps: ADHS-C: 2,9 (2,6 – 3,5); ADHS-I: 4,0 (3,3 – 4,5).
D2- und D3-Agonisten verstärken Kataplexie (Narkolepsie-Symptom), D2- und D3-Antagonisten verringern sie.
D2- und D3-Agonisten scheinen den REM-Schlaf nicht zu beeinflussen.
D2R reguliert positive Emotionalität und Extraversion.
7.6.2.3. D3-Rezeptor¶
Der DRD3 ist möglicherweise als einziger Dopaminrezeptor nicht mit ADHS assoziiert.
- hochaffin
- entzündungsfördernd (Neuroinflammation)
-
präsynaptisch und postsynaptisch
- hemmend:
wenn Dopamin an die Rezeptoren D2, D3 oder D4 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse gehemmt = polarisiert (inhibitorisches postsynaptisches Potential)
- hemmt Adenylylcyclasen
- geringer als D2-Rezeptoren in
- CHO 10001 Zellen
- 293 Zellen
- NG108-15 Zellen
- und gar nicht in
- GH4C1 Zellen
- MN9D Zellen
- SK-N-MC Zellen
- CHO-Kl Zellen
- NG108-15 Zellen
- CCL1.3 Zellen
- zumindest in CHO Zellen oder GH4CI Zellen wurde keine Verstärkung der ATP- oder Calcium-Ionophor-induzierten Arachidonsäure-Freisetzung festgestellt
- keine Stimulation der PI-Hydrolyse
- Auftreten
- vorwiegend im limbischen System
-
Nucleus accumbens
- Riechkolben
-
Cerebellum
-
da das Cerebellum über keine dopaminergen Projektionen (Kommunikationsbahnen) mit anderen Gehirnbereichen verbunden ist, wird angenommen, dass D3-Rezeptoren hier nichtsynaptische dopaminerge Funktionen ausüben
- Islands of Calleja (einer Gruppe dicht gepackter kleinen Zellen im Cortex des Gyrus Hippocampus)
- gering im Nucleus accumbens (ventrales Striatum)
- D3-Rezeptor-Agonisten
- Quinpirol
- 7-OH-DPAT
- Apormophin
- Pramipexol, (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)benzothiazol; (S)-2-Amino-6-(propylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol
- Ropinirol, 4-[2-(Dipropylamino)ethyl]indolin-2-on
- (+)-PD128907
-
Noradrenalin
-
Noradrenalin ist auf D2-Typ-Rezeptoren unterschiedlich affin: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2L
- Rotigotin
- PD 128907
- A412997
- [3H]PD128907
-
Antagonisten:
- Spiperon
- Racloprid
- Sulpirid
- SB-277011
- Perospiron
- Prochlorperazin
- S33084
- NGB 2904
- SB 277011-A
- (+)-S-14297
D2- und D3-Agonisten verstärken Kataplexie (Narkolepsie-Symptom), D2- und D3-Antagonisten verringern sie.
D2- und D3-Agonisten scheinen den REM-Schlaf nicht zu beeinflussen.
7.6.2.4. D4-Rezeptor¶
D4-Rezeptoren sind in die Kodierung der Erinnerung von Angst involviert, nicht aber in die Kodierung der Erinnerung von Belohnungen. D4R sind an der Regulation von Handlungsimpulsivität (Inhibitionsproblemen) und Wahlimpulsivität (Abwertung entfernter Belohnungen) beteiligt.
D4R findet sich bei Menschen, Primaten und Nagetieren vor allem im PFC, insbesondere in Neuronen der tiefen Schicht. Dagegen ist die DRD4-mRNA-Expression im Striatum viel geringer.
- eher hochaffin
-
präsynaptisch und postsynaptisch
- hemmend:
wenn Dopamin an die Rezeptoren D2, D3 oder D4 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse gehemmt = polarisiert (inhibitorisches postsynaptisches Potential)
- hemmt Adenylylcyclasen, jedoch nur in manchen Zelllinien
- verstärkt die ATP- oder Calcium-Ionophor-induzierte Arachidonsäure-Freisetzung in CHO-Zellen
- keine Stimulation der PI-Hydrolyse
- die Aktivierung von D4R im PFC hält das Ausgangssignal des PFC-Netzwerks niedrig
- D4R-KO-Mäuse zeigen eine Übererregbarkeit frontaler kortikaler P-Neuronen
- der Funktionsgewinn durch D4.7R zeigt dagegen eine Abnahme der kortiko-striatalen glutamatergen Übertragung
- D4R in frontalen kortiko-striatalen Terminalen vermitteln eine signifikante Hemmung der striatalen Glutamatfreisetzung
- Nagetiere mit neonatalen 6-OH-Dopamin-Läsionen zeigen typische ADHS-Symptome, darunter lokomotorische Hyperaktivität, bei zugleich erhöhter striataler D4R-Dichte
- D4R können indirekt die Funktion von Adrenozeptoren und anderen Dopaminrezeptor-Subtypen durch Heteromerisierung modulieren
- Auftreten:
- seltener als andere Dopaminrezeptoren
-
PFC
-
DRD4 bindet (mindestens im PFC) auch Noradrenalin
- Medulla
- Limbische Regionen
- Mittelhirn (Mesencelaphon)
- Herz
- Retina
- Pinealozyten der Zirbeldrüse
- diese sind durch die Melatoninausschüttung ins circadiane System involviert
- geringes Auftreten im Striatum und den übrigen Basalganglien
- Varianten
-
DRD4.2R: 2 Repeats (8 %)
-
DRD4.4R: 4 Repeats (60 %)
-
DRD4.7R: 7 Repeats (20 %)
- im Vergleich zu DRD4.4R:
- höhere Unterdrückung von Netzwerk-Bursts und NMDA-Rezeptor-vermittelten exzitatorischen postsynaptischen Strömen von P-Neuronen in vitro
- stärkere Downregulation von NR1-NMDA-Rezeptor-Oberflächenexpression in frontalkortikalen Zellen in vitro
- abgeschwächte Methamphetamin-induzierte kortikale Aktivierung
- abgeschwächte ontogenetische und Methamphetamin-induzierte Glutamatfreisetzung frontal kortiko-striatal
- stärkere Hemmung der frontalen kortiko-striatalen Neurotransmission durch:
- spezifisch höhere Dopamin-Potenz beim D2R-D4.7R-Heteromer als beim D2R-D4.4R-Heteromer, im Vergleich zum D2R-Homomer
- unterschiedliche Abnahme oder Zunahme der konstitutiven Aktivität von D2R, wenn es D2R-D4.4R bzw. D2R-D4.7R-Heteromere bildet
- häufigere Bildung von D4.7R-Homomeren statt Heteromeren als bei D4.4R
- D4.7R bildet seltener Heteromere mit D2R als D4.4R
- D4.7R bildet häufiger Homomere als D4.4.R
-
signifikant höhere Dopaminwirkung für D4.4R-D4.4R- und D4.7R-D4.7R-Homomere als für D2R-D4.4R- und D2R-D4.7R-Heteromere führt ebenfalls zu Funktionssteigerung von D4.7R im Vergleich zu D4.4R
- seltener Bildung von D4.7R-α2AR Heteromeren als von D4.4R-α2AR im Gehirn
- D4.7R-α2AR erhöht die Wirksamkeit von Noradrenalin bei der Aktivierung von α2AR, nicht aber D4.4R-α2AR
- D4.7R hemmt nicht allosterisch die α2AR-vermittelte Signalübertragung im Heteromer, im Vergleich zu D4.4R
- daher hemmt Dopamin die α2AR-Signalübertragung in α2AR-D4.7R nicht, wohl aber in α2AR-D4.4R-Heteromeren
- D4R kann auch durch endogenes Noradrenalin in der Großhirnrinde aktiviert werden
- hohes Dopamin sollte eine signifikante Hemmung der α2AR-Signalübertragung durch das α2AR-D4.4R, nicht aber durch das α2AR-D4.7R-Heteromer bewirken
- α2AR-D4R-Heteromere scheinen vornehmlich die Erregbarkeit von P-Neuronen zu verringern
- daher höher frontal-kortikale Hemmung durch D4.7R
- keine signifikanten Unterschiede zwischen D4.2R, D4.4R und D4.7R hinsichtlich Dopamin-induzierter Aktivierung der fünf Gi/o-Protein-Subtypen
-
Agonisten
- Apormophin
- Quinpirol
-
Dopamin
- FAUC 179
- (-)-(R)-N-Propylnorapomorphin
- L-745,870
-
Noradrenalin
-
Noradrenalin ist auf D2-Typ-Rezeptoren unterschiedlich affin: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2L
-
Noradrenalin bindet und aktiviert D4Rs bei submikromolaren Konzentrationen, die bis zu zehnmal höher sind als die Konzentration, die β1R oder α1BR in Zirbeldrüsen-Präparationen oder Zirbeldrüsengewebe aktivieren kann.
- Rotigotin
- PD168,077
- A412997
-
Antagonisten:
- Spiperon
- Clozapin
- stärkerer D4- als D2-Antagonist
- Serotonin-Rezeptor 5-HT2A-Antagonist
-
Antagonist weiterer Katecholamin-Rezeptoren
- Sulpirid
- NGD 94-1
- Perospiron
- Sonepiprazol
- L745870
- A-381393
- L741742
- ML398
- [125I]L750667
- [3H]NGD941
Selektive D4-Antagonisten erwiesen sich zur antipsychotischen Behandlung als ineffektiv. Offenbar bedarf es einer kombinierten Behandlung des dopaminergen und serotonergen Systems.
Injektionen des selektiven D4R-Agonisten A-412997 (5 und 10 mg/kg) und des Antagonisten L-745870 (5 und 10 mg/kg) veränderten die Aktivität von Hippocampus und PFC signifikant.
Der D4R-Agonist A-412997 verstärkte den langsamen Rhythmus des PFC (delta, 2-4 Hz) und unterdrückte den Theta-Rhythmus des Hippocampus.
Der D4R-Antagonist L-745870 hatte den entgegengesetzten Effekt. Analoge Veränderungen der beiden langsamen Rhythmen fanden sich auch im Nucleus reuniens des Thalamus, der Verbindungen zu beiden Vorderhirnstrukturen hat. Langsame Oszillationen spielen eine Schlüsselrolle bei der interregionalen kortikalen Kopplung; insbesondere wurde gezeigt, dass Delta- und Theta-Oszillationen das neuronale Feuern mitreißen und die Gamma-Aktivität in miteinander verbundenen Vorderhirnstrukturen modulieren, wobei das Hippocampus-Theta gegenüber dem PFC relativ dominiert. D4R-Aktivierung scheint somit eine anormale Verzerrung in der bidirektionalen PFC-Hippocampus-Kopplung hervorrufen zu können, die durch D4R-Antagonisten rückgängig gemacht werden kann.
D4R moderieren Handlungsimpulsivität und Wahlimpulsivität (zusammen mit DAT, COMT und α2AR).
7.7. Autorezeptoren (D2, D3, D4)¶
Die Darstellung diees Absatzes basiert auf Ruskin et al.
Freigesetzte Katecholamine wirken nicht nur an postsynaptischen Heterorezeptoren (hier an hemmenden wie an aktivierenden), sondern auch an präsynaptischen Autorezeptoren (hier nur hemmende).
Präsynaptische Autorezeptoren werden in den somatodendritischen Regionen der katecholaminergen Neuronen exprimiert. Ihre Aktivierung hemmt die Spike-Aktivität und die Transmitterfreisetzung dieser Neuronen stark. Die Regulation der dopaminergen Aktivität wird nicht in allen Gehirnregionen durch Autorezeptoren gesteuert. Während die Feuerungsrate der Dopaminneuronen der Substantia nigra pars compacta durch somatodendritische Autorezeptoren reguliert wird, erfolgt die Feuerungsregulerung des Globus pallidus durch postsynaptische Dopamin-Rezeptoren des Striatum und des Globus pallidus selbst.
Die Aktivierung der postsynaptischen Katecholaminrezeptoren, insbesondere der Dopaminrezeptoren, scheint motorische Aktivierung zu vermitteln.
Die Affinität zu direkt wirkende Dopamin-Agonisten (z.B. Apomorphin) ist bei präsynaptischen Dopaminrezeptoren gesunder Tiere höher als die von postsynaptischen Rezeptoren.
Daher sollten niedrige Dosen direkt wirkender Agonisten bevorzugt Autorezeptoren aktivieren, was eine verringerte tonische Spikebildung und verringerte Transmitterfreisetzung und somit eine verringerte Aktivierung postsynaptischer Dopamin-Rezeptoren bewirkt.
- Niedrige Dosen direkter Dopamin-Agonisten
- verringern das spontane motorische Verhalten
- höhere Dosen direkter Dopamin-Agonisten
- können postsynaptische Rezeptoren auch direkt zu aktivieren
- steigern damit die motorische Aktivität
Aus diesem Modell wurde die Hypothese abgeleitet, dass niedrige Stimulanziendosen bei ADHS beruhigend wirken, indem sie die Dopamin-Übertragung verringern.
Stimulanzien wie MPH und AMP sind jedoch keine direkt wirkenden Dopamin-Rezeptor-Agonisten, sondern wirken indirekt.
D-AMP wirkt in den Basalganglien gleich stark auf postsynaptische wie präsynaptische Rezeptoren.
Die Aktivierung von D2-Autorezeptoren durch
- exogene Verabreichung von Agonisten
- bewirkt eine Kaliumleitwert-vermittelte Hemmung von Neuronen in der Substantia nigra und im VTA
- eine elektrische Stimulation
- bewirkt endogene Dopaminfreisetzung, die inhibitorischen postsynaptischen Strom auslöst (IPSC).
Die Dopaminfreisetzung in der Substantia nigra geht von Dendriten aus. Die Freisetzung von Dopamin aus Dendriten ist kalziumabhängig, vesikulär, erfolgt spontan und RIM-abhängig. RIM ist ein wichtiges Gerüstprotein für die Transmitterfreisetzung. Damit ähnelt die Dopaminfreisetzung aus Dendriten der aus Axonen. Es wurde jedoch bislang nicht identifiziert, an welchen Stellen die dendrodendritischen Übertragung erfolgt.
7.8. Heteromere¶
Dopaminrezeptoren bilden rein dopaminerge Heteromere als auch Heteromere mit anderen Rezeptorfamilien, z.B.:
- D1 / D2 - Heterodimere
- relevant bei Sucht, Schizophrenie
- Die DRD1-Aktivierung wird bei mikromolaren Dopamin-Konzentrationen selektiv gehemmt
-
DRD2 wird nur bei nanomolaren Dopamin-Konzentrationen gehemmt
- D1 / D3 - Heterodimere
- D2 / D3-Heteromere
- relevant bei Schizophrenie
- D2 / D4-Heteromere
- in striatalen Terminals
- möglicherweise in der perisomatischen Region von P-Neuronen im Striatum
- relevant bei ADHS- -
- D2 / D5-Heteromere
- D4 / Alpha1A Adrenozeptor - Heteromere
- relevant bei ADHS: -D4.7 / Alpha1A Adrenozeptor - Heteromere
- relevant bei PTBS: -D4.4 / Alpha1A Adrenozeptor - Heteromere
- D1 / Adenosin A1 - Heteromere
- D2 / Adenosin-A2A - Heterodimere scheinen teilweise für die psychomotorischen und verstärkenden Wirkungen von Psychostimulanzien wie Kokain und Amphetamin verantwortlich zu sein.
- Sucht, Schizophrenie, Parkinson
- D2 / Adenosin-2A / Glutamat Metabotropic mGlu(5) - Heterotrimere im Striatum
- relevant bei Schizophrenie
- D2 / Cannabinoid-CB1 - Heterodimere im Striatum
- D2 / Cannabinoid-CB1 / Adenosin-2A - Heretotrimere
- D1 / NMDA-Heteromer
- relevant bei Schizophrenie
- D2 / NMDA-Heteromer
- D2 / 5HT2A-Heteromer
- relevant bei Schizophrenie
- D1 / Histamin-H3-Heteromer
- relevant bei ADHS, Sucht, Schizophrenie
- D2 / Histamin-H3-Heteromer
- relevant bei ADHS, Sucht, Schizophrenie
7.9. G-Protein-unabhängige Dopaminrezeptoraktivierung¶
Dopamin-Rezeptoren können auch durch Mechanismen aktiviert werden, die von G-Proteinen unabhängig sind:
Das multifunktionale Adaptorprotein Arrestin kann von GPCR-Kinasen (GRKs) phosphorylierte DA-Rezeptoren binden und mehrere Proteine rekrutieren, darunter
- Akt
- GSK-3
- MAPK
- c-Src
- Mdm2
- N-Ethylmaleimid-sensitiver Faktor.
Bindet Arrestin an aktive phosphorylierte Rezeptoren, wird die weitere Aktivierung von G-Proteinen gestoppt und die Endozytose des Rezeptors gefördert.
Dopamin-Rezeptoren werden weiterhin durch G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen (GRKs) reguliert.
Bei Säugetieren gibt es sieben GRKs:
D1R und D2R regulieren GRK2, 3, 4, 5, 6
D3R wird kontrolliert von GRK4.
Im Striatum werden die GRKs 2, 3, 5 und 6 mit unterschiedlichen Expressionsniveaus und unterschiedlicher zellulärer und subzellulärer Verteilung exprimiert.
Eine DA-Läsion mit 6-Hydroxydopamin führte zu multiplen protein- und hirnregionenspezifischen Veränderungen in der Expression von GRKs. Reduziert waren:
- im Globus pallidus:
-
kaudales Caudat-Putamen:
-
rostralen Caudate-Putamen:
- reduziert: GRK3
- erhöht: GRK6
- erhöht durch nachfolgendes L-Dopa: GRK2
-
Nucleus accumbens
- erhöht: GRK6
Diese Veränderungen blieben durch nachfolgendes L-DOPA unverändert und wurden durch den D2/D3-Agonist Pergolid aufgehoben. L-Dopa regulierte GRK5 herunter.
Nachfolgendes L-DOPA beeinflusste die Expression von Arrestin3.
7.10. Dopamin-Agonisten und -Antagonisten¶
7.10.1. Dopamin-Agonisten¶
- ADTN (2-Amino-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid)
- Apomorphin
- FAUC 179
- Budipin, 1-tert-Butyl-4,4-diphenylpiperidin
- Dopaminrezeptor-Agonist
- NMDA-Rezeptor-Antagonist
- MAO-Hemmer-Antagonist
- schwache anticholinerge Wirkung
- Cabergolin, 1-[(6-Allylergolin-8beta-yl)carbonyl]-1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylharnstoff; 1[(6-Allyl-8-Beta-ergolinyl)carbonyl]-1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylurea, N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N-[(ethylamino)carbonyl]-6-(prop-2-enyl)-8beta-ergolin-8-carboxamid
- Dopaminrezeptor-Agonist
- Prolaktin-Antagonist
- Dihydroergocryptin, 9,10-Dihydro-12-hydroxy-2-isopropyl-5 alpha-(2-methylpropyl)ergotaman-3,6,18-trion
- Levodopa
-
Dopamin / Noradrenalin / Adrenalin – Prodrug
- Carbidopa
- Lisurid, 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-9,10-didehydroergolin-8alpha-yl)harnstoff
- Dopaminrezeptor-Agonist
- Prolaktin-Antagonist
- Einfluss auf Wachstumshormon
- Pergolid, 8beta-(Methylthiomethyl)-6-propylergolin
- Piribedil, 2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyrimidin. Piperazidin. Piprazidin
- Dopaminrezeptor-Agonist
- Acetylcholinrezeptor-Antagonist
- Pramipexol, (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)benzothiazol. (S)-2-Amino-6-(propylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol
- D3-Dopaminrezeptor-Agonist
- Ropinirol, 4-[2-(Dipropylamino)ethyl]indolin-2-on
- D3-Dopaminrezeptor-Agonist
- 5,6,7,8-Tetrahydro-6-(2-propen-1-yl)-4H-thiazolo[4,5-d]azepin-2-amin Dihydrochlorid (BHT-920)
7.10.2. Indirekte Dopamin-Rezeptor-Agonisten¶
Indirekte Dopamin-Rezeptor-Agonisten erhöhen (über verschiedene Mechanismen) die Aktivität des mesolimbischen dopaminergen Systems:
- Kokain
- Amphetamin
- Opioide
- Ethanol
- Nikotin
- Adenosin-Antagonisten
7.10.3. Dopamin-Antagonisten¶
- Paliperidon, (RS)-3-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-Hydroxy-Risperidon
-
Dopamin-Antagonist
-
Noradrenalin-Antagonist
- Adrenalin-Antagonist
- Serotonin-Antagonist
- Histamin-Antagonist
- Adenosin
7.9.4. Rezeptorbindung von Dopamin-Agonisten und -Antagonisten¶
Die Angaben sind in Ki in nM. Je niedriger der Wert, desto höher die Rezeptorbindung.
Größer als 10.000 wurde auch für “keine Bindung” angegeben.
Basierend auf Melis et al. und Zhou et al.
Differierende Werte verschiedener Quellen sind durch “;” getrennt.
Agonist |
D1 |
D2 |
D3 |
D4 |
D5 |
Dopamin |
0,9 - 2.340 |
2,8 - 474 |
4 - 27 |
28 - 450; 11,6 (D4-2); 56,2 (D4-4); 9,8 (D4-7) |
< 0,9 - 261 |
Apomorphin |
0,7 - 680 |
32; 0,7 - 24 |
26; 20 - 32 |
2,6; 4; 1,1 (D4-2); 4,0 (D4-4); 1,2 (D4-7) |
122 - 168 |
ADTN |
2,9 - >10.000 |
1 - 1.370 |
|
393 |
|
Quinpirol |
|
1,8 |
0,96 |
3 |
|
Pramipexol |
|
3,9 |
0,5 |
5,1 |
|
PD 128.907 |
|
931 |
9,7 |
2430 |
|
ABT-724 |
>10.000 |
>10.000 |
>10.000 |
57,5 (D4-2); 63,6 (D4-4); 46,8 (D4-7) |
>10.000 |
PIP-3EA |
|
990 |
3.900 |
2,8 |
|
FAUC 3019 |
|
33 |
82 |
0,4 |
|
A-412997 |
|
2.848 |
2.095 |
7,9 |
|
CP 226269 |
|
1.760 |
|
6,0 |
|
SKF 38393 |
1 - 150 |
150 - 9.560 |
5.000 |
1.000 - 1.300 |
0,5 - 100 |
PD 168077 |
>10.000 |
2.820 - 3.740 |
2.810 |
8,7 - 25 |
|
Die Angaben sind in Ki in nM. Je niedriger der Wert, desto höher die Rezeptorbindung.
Differierende Werte verschiedener Quellen sind durch “;” getrennt.
Antagonist |
D1 |
D2 |
D3 |
D4 |
D5 |
L-741,626 |
|
2,4 |
100 |
200 |
|
SB277011A |
|
1000 |
10 |
|
|
FAUC 365 |
|
3600 |
0,5 |
340 |
|
L-745870 |
|
960 |
2.300 |
0,43 |
|
Haloperidol |
27 - 203 |
0,6 - 1,2; 6,3 |
2,74 - 7,8; 6,1 |
2,3 - 5,1; 10 |
33 - 151 |
Racloprid |
|
1 |
1,3 |
5070 |
|
Spiperon |
99 - 350 |
0,06 - 0,37 |
0,43 - 0,71 |
0,05 - 4 |
135 - 4.500 |
SCH 23390 |
0,11 - 0,35 |
270 - 1.100 |
314 - 800 |
3.000 - 3.560 |
0,11 - 0,54 |
Sulpirid |
20.400 - 45.000 |
2,5 - 7,1 |
8 - 206 |
21 - 1.000 |
11.000 - 77.270 |