DHEA

DHEA – Dehydroepiandrosteron oder Prasteron (INN) – ist das häufigste Steroidhormon beim Menschen.
DHEA ist die Vorstufe sowohl für die männliche (Androgene) wie weibliche (Estrogene) Sexualhormone. Die Wirkung von DHEA ist ausgesprochen geschlechtsspezifisch.

DHEA und Cortisol werden beide überwiegend in der Nebennierenrinde produziert:¹

• DHEA:
  • Zona reticularis (innere Schicht) der Nebennierenrinde
    • Männer: 100 %
    • Frauen: 70 %
  • Ovarien
    • Frauen: 30 %
  • Hoden
    • Männer: geringer Anteil
  • Gliazellen im Gehirn
    • geringer Anteil
• Cortisol
  • zona fasciculata (breite mittlere Schicht) der Nebennierenrinde

Während Cortisol ein katabolisches Hormon ist, ist DHEA ein anabolisches Hormon.
Anders als für Cortisol wurden bislang keine speziellen DHEA- oder DHEA-Sulfat-Rezeptoren gefunden.

• 1. Entstehung von DHEA
  • 1.1. DHEA nach Alter und Geschlecht
  • 1.2. DHEA nach Tagesrhythmus
• 2. Aufnahme von DHEA
• 3. Wirkung von DHEA
  • 3.1. Wirkung von DHEA bei gesunden Menschen
    • 3.1.1. Wirkungen im Körper
    • 3.1.2. Wirkung im Gehirn
      • 3.1.2.1. DHEA und Dopamin
      • 3.1.2.2. DHEA als Agonist
      • 3.1.2.2. DHEA als Antagonist
  • 3.2. Wirkung bei Krankheiten / Störungen
    • 3.2.1. Störungsbilder mit DHEA-Mangel
      • 3.2.1.1. ADHS
      • 3.2.1.2. Stress
        • 3.2.1.2.1. DHEA-Stressantwort
        • 3.2.1.2.2. DHEA-/Cortisol-Ungleichgewicht bei Stress
        • 3.2.1.2.2.1. Wirkungsmechanismen von Cortisol und DHEA/DHEA-Sulfat
        • 3.2.1.2.2.1.1. Genomische Mechanismen (langsam)
        • 3.2.1.2.2.1.1.1. Genomische Mechanismen von Cortisol
        • 3.2.1.2.2.1.1.2. Genomische Mechanismen von DHEA und DHEA-Sulfat
        • 3.2.1.2.2.1.2. Nicht-genomische Effekte (schnell)
        • 3.2.1.2.2.1.2.1. Nicht-genomische Mechanismen von Cortisol
        • 3.2.1.2.2.1.2.2. Nicht-genomische Mechanismen von DHEA/DHEA-Sulfat
      • 3.2.1.3. Bluthochdruck, kardiale Allotransplantat-Vaskulopathie
      • 3.2.1.4. Hilflosigkeit, Lebensunzufriedenheit
      • 3.2.1.5. Autoimmunkrankheiten
      • 3.2.1.6. Störungen mit ungeklärten Indizien zu DHEA
    • 3.2.2. Störungsbilder mit DHEA-Überschuss
    • 3.2.3. Wann DHEA-Gabe hilfreich ist
      • 3.2.3.1. Nebenniereninsuffizienz bei Frauen und Männern
      • 3.2.3.2. Melancholische (endogene) Depression
      • 5.2.3.3. Midlife-Dysthymie
      • 3.2.3.4. Angst
      • 3.2.3.5. Muskeldystrophie
      • 3.2.3.6. Erektionsprobleme
      • 3.2.3.7. Immunologische Wirkung und Schutzwirkung
      • 3.2.3.8. Störungen ohne Verbesserung durch DHEA
        • 3.2.3.8.1. Perimenopause
        • 3.2.3.8.2. Alzheimer
• 4. Abbau von DHEA
• 5. Tieruntersuchungen nicht übertragbar
• 6. Hypothese: Ist DHEA eher bei ADHS-I / melancholischer Depression als bei ADHS-HI / atypischer Depression hilfreich?
  • 6.1. Auswirkungen auf Cortisolstressantwort entscheidend?
  • 6.2. DHEA bei melancholischer Depression, Elektrokrampftherapie bei atypischer Depression?
• 7. DHEA-Medikamente
• 8. Mögliche Interaktionen von DHEA mit anderen Wirkstoffen
• 9. Messung von DHEA

1. Entstehung von DHEA¶

• DHEA basiert auf einem Molekülgerüst aus 19 Kohlenstoffatomen, ist also ein C19-Steroid
• Cholesterin wird zu Pregnenolon
• Pregnenolon wird durch Steroid-17α-Hydroxylase (CYP17A1, P450c17) je nach Zelle
  • zu Hydroxy-Pregnenolon oder zu
  • DHEA.

1.1. DHEA nach Alter und Geschlecht¶

DHEA wird erst im Alter ab 6 bis 10 Jahren nennenswert produziert,² was (möglicherweise lediglich rein zufällig) das Alter ist, ab dem ADHS diagnostizierbar wird. Der DHEA-Spiegel steigt bis ca. 25/30 Jahre an und fällt mit zunehmendem Alter immer weiter ab, bis auf 10 bis 20 % im hohen Alter.² Zu Beginn der Pubertät steigt DHEA bzw. DHEA-Sulfat nochmals stark an.¹ und erreicht im frühen Erwachsenenalter seinen höchsten Wert.³

DHEA/DHEA-S spielt offenbar eine Rolle bei der Gehirnentwicklung.⁴⁵
Dies könnte eine Brücke schlagen zwischen dem bei ADHS häufigen DHEA-Mangel und der bei ADHS typischerweise vorliegende Gehirnentwicklungsverzögerung.

Die mit dem weiteren Alter korrelierende Abnahme von DHEA wird nicht durch eine geringere ACTH-Produktion ausgelöst. Da die (indirekte) Cortisolantwort auf ACTH im Alter nicht abnimmt, führt dies zu einem verringerten DHEA/Cortisol-Verhältnis im Alter.
Die meisten Quellen berichten von einem höheren oder gleich hohen basalen DHEA-Spiegel bei Frauen⁶ und einem höheren basalen DHEA-Sulfat-Spiegel⁶ bei Männern. Eine Quelle berichtet abweichend von einem um 10 bis 20 % höheren basalen DHEA-Spiegel bei Männern im Vergleich zu Frauen.²

Das Verhältnis der Umsetzung von DHEA in männliche oder weibliche Sexualhormone hängt vom Geschlecht ab.
Bei Männern erhöht DHEA vorwiegend den Östrogenanteil, bei Frauen vorwiegend den Androgenanteil im Blut. Bei Männern wird in manchen Geweben Testosteron gebildet, ohne jedoch den Testosteronspiegel im Blut zu erhöhen. Nachweisbar sind nur erhöhte Testosteronabbauprodukte.⁷

Die DHEA / DHEA-Sulfatspiegel sind individuell sehr verschieden und können sich bei gleichem Alter und Geschlecht in gesunden Menschen bis über dreifache hinaus unterscheiden, sind aber innerhalb eines Individuums auf längere Zeit gesehen stabiler als der Cortisolspiegel.²

Oral eingenommenes DHEA erhöht

• bei Frauen
  • Androstendion⁸
  • Testosteron⁸
  • Dihydrotestosteron⁸
• bei Männern
  • Östron⁸
  • 17-ß-Östradiol⁸
  • Androstendion bei Addison-Patienten (primäre Nebennierenschwäche)⁹
  • nicht Testosteron⁸
  • nicht Dihydrotestosteron⁸

Androgene sind lipophil und unpolar und können daher die Blut-Hirn-Schranke passieren.¹⁰

1.2. DHEA nach Tagesrhythmus¶

Der DHEA-Spiegel hat denselben circadianen Rhythmus wie Cortisol, da DHEA von ACTH angeregt wird, das innerhalb der HPA-Achse auch die Cortisolbildung anregt. ACTH regt zugleich die DHEA-Sulfat-Bildung in der Nebenniere an, wobei DHEA-Sulfat anders als DHEA keinem circadianen Rhythmus unterliegt.²⁶

Möglicherweise unterliegt DHEA bei gesunden Menschen entgegen der bisherigen Auffassung doch einer Aufwachreaktion (DAR) im Sinne eines starken Pegelanstiegs auf das 8-fache, die unmittelbar mit dem Erwachen erfolgt, anders als die Cortisolaufwachreaktion (CAR), deren Maximum rund 40 Minuten nach dem Aufwachen erfolgt. Die DAR scheint zudem ein Indikator für die Erholsamkeit des Schlafes sein.¹¹

2. Aufnahme von DHEA¶

DHEA-Sulfat würde bei oraler Einnahme durch die Magensäure weitgehend zerstört. Daher ist allein eine Einnahme von DHEA sinnvoll.²
DHEA und DHEA-Sulfat stehen durch Sulfotransferasen und Sulfatasen im Gleichgewicht.⁸ Arylsulfatase C (STS, Estron/Dehydroepiandrosteron-Sulfatase; Steroid-Sulfatase) ist eine Sulfatase, die DHEAS zu DHEA umwandelt. Mehr hierzu unter Sulfatierung und ADHS im Beitrag* Dopaminabbau*. Das STS-Gen ist ein Genkandidat für ADHS.

3. Wirkung von DHEA¶

3.1. Wirkung von DHEA bei gesunden Menschen¶

Eine doppelblinde placebokontrollierte DHEA-Gabe von 50 mg täglich an 280 gesunden Menschen zwischen 60 und 80 Jahren über ein Jahr bewirkte ohne nennenswerte Nebenwirkungen Verbesserungen vor allem bei Teilnehmern über 70 Jahren.¹²

3.1.1. Wirkungen im Körper¶

• Verringerung des “guten” Cholesterins (vor allem bei Frauen)⁷
• antidiabetische Ergebnisse von Tierstudien waren am Menschen nicht reproduzierbar
  • keine Verbesserung des Wohlbefindens bei älteren gesunden Männern⁷
  • keine Veränderung der Insulinsensitivität bei Menschen (mehrere Studien an gesunden Teilnehmern jeden Alters)⁷
• Androgenwirkungen an der Haut und zugleich Östrogenwirkung an der Vaginalschleimhaut bei älteren Frauen nach der Menopause⁷
• Androgenüberschusswirkungen bei Überdosierung bei Frauen (reversibel)⁷
  • Hirsutismus
  • Akne
  • Haarausfall
• 25–50 mg DHEA / Tag:⁷
  • signifikante Verringerung von Apolipoprotein A1 (nur bei Frauen)
  • signifikante Verringerung von HDL-Cholesterin (“gutes Cholesterin”) (nur bei Frauen)
• 50 mg DHEA / Tag:
  verbesserte Libido (vor allem bei älteren Frauen, kaum bei Männern)¹²; anders: keine Verbesserung der Libido in einer kleineren Testgruppe.¹³
• 50 mg DHEA / nächtlich über 6 Monate¹³
  13 Männer und 17 Frauen im Alter von 40 bis 70 Jahren; randomisiert, placebokontrollierte Cross-Over-Studie:
  • DHEA- und DS-Serumspiegel erreichten binnen 2 Wochen die Werte junger Erwachsener und behielten diese während der Einnahme bei
  • Anstieg der Androgen-Serumspiegel bei Frauen um das zweifache
    • Androstendion
    • Testosteron
    • Dihydrotestosteron
  • geringer Anstieg von Androstendion bei Männern
  • unveränderte Spiegel bei Männern und Frauen von
    • Sexualhormon-bindendes Globulin
    • Estron
    • Estradiol
  • leichte Verringerung der Lipoproteinspiegel bei Frauen
  • keine anderen Lipidänderungen bei Männern und Frauen
  • Insulinsensitivität unverändert
  • Körperfettanteil unverändert
  • mittlere 24-Stunden-GH- und IGFBP-3-Spiegel unverändert
  • IGF-I-Serumspiegel signifikant angestiegen
  • IGFBP-1 signifikant verringert für Männer und Frauen
    • deutet auf erhöhte Bioverfügbarkeit von IGF-I für Zielgewebe hin
  • psychisches Wohlbefinden bei Männern (67 %) und Frauen (84 %) gesteigert
  • körperliches Wohlbefinden verbessert
  • Libido unverändert
• 50 mg DHEA / Tag:
  leicht erhöhte Spiegel von Testosteron und Östrogen (vor allem bei älteren Frauen)¹²
• 50 mg DHEA / Tag:
  leicht erhöhte Knochendichte (bei Frauen über 70 Jahren)¹²
  • Studienergebnisse uneinheitlich⁷
• 50 mg DHEA / Tag:
  Hautverbesserungen (insbesondere bei älteren Frauen)¹²
  • weniger ausgetrocknet
  • dickere Epidermis
  • verbesserte Talgproduktion
  • verbesserte Pigmentierung
• 50 mg DHEA / Tag:⁷
  • keine Verringerung des HDL-Cholesterin (“gutes Cholesterin”) auch bei Männern
  • keine Abnahme der Fettmasse
  • keine Zunahme der Muskelmasse
• 100 mg DHEA / Tag:⁷
  • signifikante Verringerung des HDL-Cholesterin (“gutes Cholesterin”) auch bei Männern
  • leichte Abnahme der Fettmasse (nur bei Männern)
  • leichte Zunahme der Muskelmasse (nur bei Männern)
  • Zunahme der Muskelkraft (nur bei Männern)
• 100 mg DHEA / Tag:¹⁴
  • erhöhte IGF-I Level
  • erhöhte Fettmasse bei Männern
  • erhöhte Muskelkraft bei Männern
• 400 mg DHEA:¹⁵
  • reduzierte Konnektivität zwischen Amygdala und Periamygdala
  • reduzierte Konnektivität zwischen Amygdala und Insula
  • reduzierte Konnektivität zwischen Amygdala und Precuneus
    • letztere war mit verringerter negativer Stimmung verbunden.
  • 400 mg Pregnenolon dagegen bewirkte
    • reduzierte Konnektivität zwischen Amygdala und dmPFC
    • reduzierte Konnektivität zwischen Amygdala und Precuneus
    • reduzierte Konnektivität zwischen Amygdala und Hippocampus.
• 500 mg DHEA / Tag:⁷
  • Wiederauftreten eines durch Androgenunterdrückung rückgebildeten Prostatakarzinoms (Einzelfall)
  • DHEA verbietet sich daher bei Verdacht eines hormonabhängigen Tumors wie
    • Brustkrebs
    • Gebärmutterkrebs
    • Prostatakrebs
• 1600 mg / Tag bei gesunden jungen Männern:⁷²
  • signifikante Fettabnahme
  • signifikante Abnahme von LDL-Cholesterin (“schlechtes Cholesterin”)
  • unveränderte Androgenkonzentration
• 1600 mg DHEA / Tag bei (älteren) Frauen nach Menupause:⁷
  • Androgene zehnfach erhöht
  • Abfall von HDL-Cholesterin (“gutes Cholesterin”)
  • Fettmasse unverändert

3.1.2. Wirkung im Gehirn¶

3.1.2.1. DHEA und Dopamin¶

• Dopaminproduktion erhöht
  • Dopaminerhöhung durch DHEA, DHEA-Sulfat und Allopregnanolon dosisabhängig und binnen 10 bis 30 Minuten¹⁶
  • DHEA modulierte die basalen und depolarisationsinduzierten extrazellulären DA-Spiegel im Striatum¹⁷
    • erhöhte Tyrosinhydroxylase
• verringerte motorische Aktivität¹⁷
• erhöhte die DA-Freisetzung¹⁷
  • möglicherweise Effekte auf phasische und tonische DA-Freisetzung¹⁷
• verringerter DA-Stoffwechsel im Striatum¹⁷¹⁸
  • nicht aufgrund verringerter DA-Freisetzung.¹⁷ Die gegenteilige Aussage in einer früheren Studie¹⁸ wurde nicht mehr aufrechterhalten.
• Einfluss auf MAO (die Dopamin abbaut)
  • in vivo
    • keine Wirkung auf MAO-Aktivität im Striatum¹⁷
    • Inhibition der MAO-A und MAO-B-Aktivität im Nucleus accumbens um 24 %¹⁹
  • in vitro
    • Inhibition von MAO in Nucleus Accumbens und (etwas schwächer) im Striatum¹⁹
• DHEA beeinflusst die neonatale Entwicklung des dopaminergen Systems
  Eine Pregnenolon-Gabe an Neugeborenen beeinflusst die Aktivität von Dopamin im Striatum. Pregnenolon ist eine Neurosteroid-Vorstufe.²⁰
  Eine neonatale Pregnenolon- oder DHEA-Gabe²⁰

• erhöhte Synapsin I sowie Neuropeptid Y im Hippocampus.
• erhöhte die Immunodensität von Synapsin I im dorsomedialen oder ventrolateralen Striatum
  DHEA, nicht aber Pregnenolon erhöhte die DAT-Immunodensität im Striatum und im Kern des Nucleus accumbens sowie die Dynorphin A-Immunodensität im Kern des Nucleus accumbens²⁰

Es wird angenommen, dass DHEA seine positiven Wirkungen bei ADHS-Patienten durch stimulierende oder antagonistische Wirkungen an GABA-A-Rezeptoren und Erleichterung der NMDA-Aktivität entfaltet.²¹ Dies könnte sich aus einer durch DHEA bewirkten Verringerung der GABA-vermittelten Hemmung der Dopaminsynthese bzw. Dopaminfeuerung im VTA erklären. Das VTA ist neben der Substantia nigra die wichtigste Dopamin produzierende Gehirnregion. Etwa die Hälfte der dopaminergen VTA-Neuronen ist aktiv und feuert spontan. Die andere Hälfte ist inaktiv und feuert nicht spontan²², weil sie durch einen hemmenden GABAergen Einfluss aus dem ventralen Pallidum konstant hyperpolarisiert und dadurch inaktiv gehalten werden. Durch Unterbindung der pallidalen Afferenzen werden die Neuronen von der GABAergen Hemmung befreit und feuern wieder spontan.²³²⁴

Eine periphere Dopamininfusion scheint die DHEAS-Serumkonzentration bei kritisch kranken Patienten zu unterdrücken, ohne ihre erhöhten Cortisol-Serumspiegel zu beeinflussen. Die DHEA-senkende Wirkung von Dopamin könnte mit der gleichzeitigen Unterdrückung des zirkulierenden Prolaktins zusammenhängen.²⁵

3.1.2.2. DHEA als Agonist¶

DHEA/DHEA-Sulfat wirken als erregendes Neurosteroid und agonistisch auf:

• Sigma-1-Rezeptoren
  • Agonist von Sigma-1-Rezeptoren²²⁶
    • Sigma-1-Agonisten zeigen antidepressive Wirkung.²⁷
  • Sigma-1-Rezeptorbindung durch DHEA-Sulfat im Hippocampus und prelimbischen Cortex²⁸
  • DHEA-Sulfat bewirkt dadurch
    • Glutamatfreisetzung²⁸
      • im PFC, wobei noch weitere Mechanismen bestehen müssen, wie DHEA-Sulfat Glutamat im PFC erhöht.²⁹
      • im Hippocampus, wobei der Sigma-1-Rezeptor der einzige Weg für DHEA-Sulfat zur Glutamaterhöhung im Hippocampus zu sein scheint.²⁹
    • Protein Kinase A im Hippocampus und prelimbischen Cortex²⁸
    • Acetylcholinfreisetzung im Hippocampus²⁹
    • Noradrenalinfreisetzung im Hippocampus, wenn DHAE-Sulfat mit Dopamin-D2-Antagonisten oder NMDA zusammentraf. Sigma-1-Rezeptor-Antagonisten unterbanden die Noradrenalinerhöhung durch DHEA-Sulfat plus NMDA im Hippocampus²⁹
• Dopamin-D1-Rezeptor
  • DHEA-Sulfat bewirkt dadurch
    • Glutamatfreisetzung²⁸ im PFC
    • Protein Kinase A im prelimbischen Cortex²⁸
• Östrogen Alpha- und Beta-Rezeptoren (schwach)³⁰
  • Androsteronerhöhung durch DHEA³¹
    nicht erhöht wurden Allopregnanolon, Pregnanolon und Pregnenolon
• Noradrenalinproduktion
  • Noradrenalinerhöhung durch DHEA, DHEA-Sulfat und Allopregnanolon dosisabhängig und binnen 10 bis 30 Minuten¹⁶
• Serotoninproduktion
  • Erhöhung des Serotoninspiegels in manchen Gehirnregionen, wie dies auch Antidepressiva tun.⁷
  • Hemmung des Serotoninabbaus³²
  • Steigerung der Serotoninrezeptorwirkung³²
• DHEA erhöht die T-Zellen Expression von IL2-R²
• DHEA erhöht die Anzahl der natürlichen Killerzellen²
• DHEA/S wirken (wie Cortisol) entzündungshemmend (anti-inflammatorisch). DHEA/S vermittelt dies durch³²
  • mit Hemmung der ROS-Bildung
    mit darauf folgender
  • Hemmung von NF-kB

3.1.2.2. DHEA als Antagonist¶

• DHEA verringert den Cortisolspiegel und die toxischen Wirkungen von Cortisol.^{33343536373839}
• Antagonist von GABA-A-Rezeptoren, verringert also die Wirkung des Neurotransmitters GABA im Gehirn.²²⁶⁴⁰
  • DHEA beeinflusst die durch GABA-A-Rezeptoren gesteuerte Serotoninaktivität⁴¹
  • nur DHEA-Sulfat, nicht aber DHEA, ist GABA-A-Rezeptor-Antagonist⁴²
  • gehemmt wird die TBPS und Picrotoxin Bindungs-Seite⁴²
  • nicht gehemmt wird die Benzodiazepin Bindungs-Seite des Rezeptors für GABA und Pentobarbital⁴²
  • Die gleichzeitige Gabe des GABA-A-Agonisten Muscimol und von DHEA beseitigte die vorteilhafte Wirkung einer alleinigen DHEA-Gabe auf das depressive Verhalten. Das deutet darauf hin, dass der GABA-A-Rezeptor das Hauptziel für DHEA bei Depressionen ist.²⁶
• inhibiert die Aktivität der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PDH)
  • nur DHEA (nicht DHEA-Sulfat) ²
• DHEA bindet nicht an Androgenrezeptoren²
• inhibiert N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) im Hippocampus, der ein Glutamat-Agonist ist. Damit wirkt DHEA und DHEA-S insoweit mittelbar Glutamat-antagonistisch
  • DHEA ebenso wie DHEA-Sulfat ³⁸
  • anders: Agonist von Glutamat-NMDA-Rezeptoren, wirkt also wie Glutamat und verstärkt dessen Wirkung.²²⁶
  • inhibiert α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) im Hippocampus
    • DHEA wie DHEA-Sulfat ³⁸
  • inhibiert Kainsäure im Hippocampus
    • DHEA wie DHEA-Sulfat ³⁸
• inhibiert die Translokation des stressaktivierten Proteins Kinase 3 im Hippocampus
  • DHEA ³⁹
  • verringert Pregnenolon und Pregnenolon-Sulfat⁴³
  • DHEA-Sulfat reagiert auf positive Modulation durch Androsteron⁴¹

3.2. Wirkung bei Krankheiten / Störungen¶

3.2.1. Störungsbilder mit DHEA-Mangel¶

3.2.1.1. ADHS¶

ADHS-Betroffene zeigten verringerte Serum-DHEA-S-Werte, bei unveränderten Werten für freies Testosteron und SHBG.⁴⁴
Bei Kindern mit ADHS korrelierten die Speichel-DHEA-Spiegel negativ mit Ablenkbarkeit und Impulsivität, nicht aber mit Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität.⁴⁵

Eine Studie fand bei ADHS um 25 % verringerte Speichel-DHEA-Spiegel sowie signifikant abweichende DHEA zu Cortisol Verhältnisse. Speichel-DHEA-Spiegel und DHEA/Cortisol-Verhältnis korrelierten unabhängig voneinander negativ mit den CPT-Scores für Ablenkbarkeit und Impulsivität. Die Basalwerte von Cortisol waren nicht signifikant mit ADHS assoziiert.⁴⁶
Verringerte DHEA- und DHEAS-Serum-Werte korrelierten mit erhöhter Hyperaktivität bei Kindern mit ADHS.⁴⁷

Eine Studie fand nur leicht verringerte Serum-DHEAS-Spiegel bei ADHS, jedoch deutlich verringerte Serum-DHEAS-Spiegel bei ADHS mit komorbider Conduct Disorder.⁴⁸
Bei Kindern mit ADHS fand eine Studie keine Unterschiede im Serum-DHEA und Serum DHEA-S-Spiegel, wohl aber im Serum Allopregnanolon-Spiegel.⁴⁹

Der Speichel-DHEA-Spiegel korrelierte positiv mit der mittels Conners’ kontinuierlichem Leistungstests (CPT) gemessenen Aufmerksamkeit.⁵⁰

Bei Anoxie (die eine häufige ADHS-Ursache darstellt, z.B. bei Frühgeburten, Geburtskomplikationen, Asthma, Schlaf-Apnoe) sind DHEA und DHEAS in der Lage, das Überleben der Neuronen in vitro annähernd zu verdoppeln.⁵¹ Möglicherweise ist auch auf diese Weise ein DHEA-Mangel mit einem erhöhten ADHS-Risiko verbunden.
DHEAS-Gabe verbesserte bei Mäusen die 5-CSRTT-Leistung (5-choice serial reaction time task), eine Hemmung der Steroidsulfatase beeinträchtigte die Testleistung. Ein Verlust der Sts-Gen-Expression während der gesamten Entwicklung in 39,X(Y)*O-Mäusen bewirkt Defiziten in der 5-CSRTT-Leistung bei kurzen Reizdauern und einer verminderten antizipatorischen Reaktion. Die motorische Aktivität blieb in allen Fällen unverändert.⁵²

Kinder mit ADHS, die mit MPH behandelt wurden, zeigten einen signifikanten Anstieg des Speichel-DHEA-Spiegels,⁴⁵⁵³ des Plasma-DHEA-Spiegels,⁵⁴ oder des Plasma-DHEAS-Spiegels. ⁵⁴⁵⁵.
Bupropion erhöhte bei ADHS den Plasma-DHEAS-Spiegel gleichfalls.⁵⁵
Lisdexamfetamin und D-Amphetamin (in Dosen oberhalb der empfohlenen maximalen Medikamentendosis) erhöhten bei Gesunden ebenso DHEA sowie zudem weitere Steroidhormone und Glucocorticoide.⁵⁶

Eine Studie fand subtypenspezifische Unterschiede bei DHEA:

• Beim ADHS-HI-Subtyp war der Plasma-DHEA-Spiegel vor der MPH-Behandlung höher als bei ADHS-I.⁵⁷
• Beim ADHS-HI-Subtyp erhöhte MPH den Plasma-DHEA-Spiegel, bei ADHS-I verringerte MPH ihn.⁵⁷

Bei ADHS-I-Betroffenen ohne depressive Symptome verdoppelte MPH den Allopregnanolonspiegel.⁵⁷

Eine MPH-Behandlung bewirkte nach 6 Monaten einen mit dem Speichel-DHEA-Anstieg korrelierenden Speichel-Cortisolspiegel.⁵³

Eine Behandlung mit Extrakt aus rotem koreanischen Ginseng verbesserte die ADHS-Symptome ohne DHEA oder Cortisol zu verändern.⁵⁸

3.2.1.2. Stress¶

Stresszustände korrelieren mit DHEA-Mangel.²

DHEA und DHEA-Sulfat verbessern die Stressresistenz des Körpers durch Veränderung der

• Steroidmetaboliten²
• IGF-1-Produktion²
• Zytokin-Modulation²
• Immunparameter-Modulation²
• Veränderungen im Gehirn²

DHEA unterliegt nicht dem negativen Feedback von Cortisol, wird also nicht wie die HPA-Achse durch eine erhöhte Cortisolausschüttung heruntergeregelt.²

Der DHEA-Spiegel sinkt mit dem Alter ab, der Cortisolspiegel jedoch nicht. Dadurch steigt das Cortisol-DHEA-Verhältnis im Alter an. Gleichwohl scheint die Stressempfindlichkeit im Alter nicht generell erhöht.

Oxytocin (nasal gegeben) reduzierte die DHEA-Werte von vor bis nach einer Stressexposition (TSST). Es verringerte auch die Angst, nicht aber die subjektive Stresswahrnehmung.⁵⁹
Demnach könnte Oxytocin möglicherweise der Behandlungsansatz für atypische Depression, ADHS oder andere Störungsbilder sein, die von einem verringerten Cortisol-DHEA-Verhältnis geprägt sind. Hierzu sind weitere Untersuchungen wünschenswert.

Anders als der Cortisolspiegel allein ist ein hohes Cortisol-/DHEA-Sulfat-Verhältnis und ein niedriger DHEA-Sulfatwert ein Prädiktor für häufigeren nahenden Tod.⁶⁰

3.2.1.2.1. DHEA-Stressantwort¶

Die DHEA- und DHEA-Sulfat-Spiegel unterliegen bei gesunden Männern und Frauen denselben Antwortmustern auf einen akuten Stressor wie Cortisol, ACTH, Prolaktin und die Herzrate.⁶ Dies betrifft auch Testosteron.⁶¹

• Bei Nebenniereninsuffizienz (abgeflachte Cortisolantwort) parallel zu einer gleichzeitigen Cortisolsubstitution, um das bestehende Cortisol-DHEA-Gleichgewicht beizubehalten.
• Bei Nebennierenüberaktivierung (überhöhte Cortisolantwort) zu deren Begrenzung, also um ein funktionales Cortisol-DHEA-Gleichgewicht herzustellen, sofern DHEA verringert ist.

Abweichend: bei körperlichem Belastungsstress ist DHEA bei Frauen, nicht aber bei Männern erhöht, während Cortisol bei beiden erhöht ist.⁶²
Unter dieser Annahme sollte nach unserem Verständnis körperliche Belastung bei Frauen eine melancholische oder psychotische Depression verbessern, bei Männern dagegen unverändert lassen.
Bei körperlich trainierten wie bei untrainierten älteren Menschen erhöhte Sporttraining die DHEA-Sulfat-Werte nur bei Frauen und die DHEA-Werte bei Männern und Frauen. Die Cortisolwerte sanken dagegen.⁶³

Eine erhöhte DHEA-Stressantwort korrelierte bei gesunden Menschen mit verstärkten internalisierenden Symptomen auf sozialen Stress.⁶⁴
Dies ist nach unserem Verständnis mit der zusammengebrochenen DHEA-Antwort bei melancholischer / psychotischer Depression (die parallel zu dem stark internalisierenden ADHS-I durch eine überhöhte Cortisolantwort gekennzeichnet sind) dann zu vereinbaren, wenn man einbezieht, dass die DHEA-Stressantwort sich bei gesunden Menschen und Depressiven unterscheiden kann. Starker Stress führt in der ersten Phase (also bei noch gesunden Menschen) zu einer erhöhten Cortisol- und DHEA-Antwort. Langanhaltender Stress führt indes in späteren Stressphasen zum Zusammenbruch der Hormonsysteme. Siehe hierzu: ⇒ Die Stressreaktionskette / Stressphasen.
Je nachdem, welches Hormonsystem nun aufgrund der Dauerbelastung zuerst kollabiert (Cortisol oder DHEA), wird das andere dann aufgrund des Wegfalls des Gegenspielers überhandnehmen. Dies könnte die unterschiedlichen Befunde von überhöhtem Cortisol-/DHEA-Verhältnis bei überwiegend internalisierenden und erniedrigten Cortisol-DHEA-Verhältnis bei überwiegend externalisierenden Störungsbildern erklären.
Siehe hierzu unten.

Die Messung der Stressantworten verschiedener DHEA-Steroide durch eine ACTH-Stimulation und eine Insulin-Stimulation könnte wertvolle Hinweise über den Zustand der HPA-Achse geben, wobei die ACTH-Stimulation möglicherweise prägnantere Ergebnisse erbringt.⁶⁵

3.2.1.2.2. DHEA-/Cortisol-Ungleichgewicht bei Stress¶

Cortisol und DHEA und DHEA-Sulfat beeinflussen¹

• Belohnungsverarbeitung / Motivation
• Aufmerksamkeitsregulierung
• sensorische Wahrnehmung
• Stimmung
• Emotion
• Exekutivfunktion (Verhaltenssteuerung)

3.2.1.2.2.1. Wirkungsmechanismen von Cortisol und DHEA/DHEA-Sulfat¶

Cortisol und DHEA(S) wirken über genomische und nicht-genomische Mechanismen.⁶⁶
Die folgende Darstellung basierte ursprünglich auf Kamin, Kertes (2017).¹

3.2.1.2.2.1.1. Genomische Mechanismen (langsam)¶

3.2.1.2.2.1.1.1. Genomische Mechanismen von Cortisol¶

Cortisol übt durch Bindung an Mineralocorticoidrezeptoren (MR) und Glucocorticoidrezeptoren (GR) genomische Effekte im Zielgewebe aus. Es existieren vermutlich verschiedene GR-Isoformen mit unterschiedlichen Funktionen.⁶⁷ GR binden 10 Mal schwächer an Cortisol als MR.^{66 68} MR werden daher bereits durch die üblichen Cortisolspiegel innerhalb der circadianen Cortisolspiegelunterschiede adressiert, GR erst dann, wenn der Cortisolspiegel als Stressantwort besonders hoch ansteigt.

Ist kein Ligand (z.B. Cortisol) vorhanden, befinden sich MR und GR im Zytoplasma der Zellen als Teil eines multimerischen Komplexes, der Chaperon-Hitzeschockproteine enthält.⁶⁹ Nach der Bindung durch Cortisol erfährt der Rezeptor eine Konformationsänderung, wodurch er hyperphosphorylisiert und sich vom Multidrug-Resistenz-p-Glycoprotein-Komplex dissoziiert. An dieser Stelle verlagern sich MR oder GR an den Zellkern, um an den Glucocorticoid-Antwortelementen (GREs) genannten DNA-Erkennungsstellen in der Promotorregion der Zielgene zu binden. Dort beeinflusst Cortisol die Aktivierung oder Hemmung der Transkription des nachfolgenden Gens und damit dessen Expression. Cortisol übt weitere z.B. entzündungshemmende, immunsuppressive, antiallergische und Schock-hemmende Wirkungen durch indirekte genomische Mechanismen aus, indem es Membranrezeptoren und Second Messenger beeinflusst⁷⁰ und so z.B. die Freisetzung von exzitatorischen Aminosäuren beeinflusst und die Endocannabinoidsynthese anstösst.⁷¹

3.2.1.2.2.1.1.2. Genomische Mechanismen von DHEA und DHEA-Sulfat¶

DHEA und DHEA-Sulfat aktivieren spezielle transkriptionelle genetische Wege zur unmittelbaren Veränderung von Zellfunktionen. Beispielsweise übt DHEA unmittelbare genomische Wirkungen auf die Stimulation der Stickstoffoxid-Synthese aus, ohne die Nutzung von Östrogen-, Progesteron-, Glucocorticoid- oder Androgenrezeptoren.¹
Androgene sind lipophil und unpolar und können daher nicht nur die Blut-Hirn-Schranke, sondern auch Plasmamembranen von Zellen passieren, um im Zytosol an Androgen-Rezeptoren zu binden. Dieser Liganden-Rezeptor-Komplex dimerisiert dann, wird phosphoryliert und wandert in den Zellkern, wo die DNA-bindende Domäne an eine spezifische DNA-Sequenz, das sogenannte Hormonreaktionselement, bindet und als Transkriptionsfaktor wirkt.¹⁰

3.2.1.2.2.1.2. Nicht-genomische Effekte (schnell)¶

Neben den langsamen genomischen Effekten von Cortisol und DHEA/DHEA-Sulfat bestehen schnelle nicht-genomische Wirkungsweisen, um Verhaltensreaktionen auf einen Stressor zu vermitteln.

3.2.1.2.2.1.2.1. Nicht-genomische Mechanismen von Cortisol¶

Cortisol bindet an cytosolische Rezeptoren und Membranrezeptoren.⁶⁶⁷²

3.2.1.2.2.1.2.2. Nicht-genomische Mechanismen von DHEA/DHEA-Sulfat¶

DHEA/DHEA-Sulfat bindet an Membranrezeptoren in verschiedenen Geweben.⁷³⁷⁴⁷⁵

Androgen-Rezeptoren¹⁰

• finden sich
  • in hohen Mengen in
    • Hypothalamus
    • Limbisches System
  • mäßig bis gering (bei männlichen und weiblichen Nagetieren, nicht-menschlichen Primaten und Menschen) in
    • VTA
    • NAc
    • mPFC
    • OFC
• regulieren
  • homöostatische Funktionen
  • Fortpflanzungsverhalten
  • Aggression
  • Exekutivfunktionen

DHEA/DHEA-Sulfat verändert die Eigenschaften der biophysikalischen Plasmamembranen,⁷⁶ was die Freisetzung und den Stoffwechsel von Monoaminen beeinflusst¹⁶ und modulierende Effekte auf spannungsgesteuerte Ionenkanäle ausübt.⁷⁷

Wie Cortisol wirkt auch DHEA und DHEA-Sulfat auf eine Vielzahl von psychopathologisch relevanten Prozessen ein, indem es prä- und postsynaptische Neurotransmitter-Rezeptoren moduliert.⁷⁸⁷⁹

Das Verhältnis von Cortisol und DHEA repräsentiert das Gleichgewicht zwischen katabolischer und anaboler Aktivität.⁶⁸⁰

Ein erhöhtes Cortisol-/DHEA-Verhältnis (Cortisol hoch, DHEA niedrig) wurde festgestellt bei

• chronischem Stress⁸¹
  • lang anhaltender Stress verringert die DEAH-Sulfat-Stressantwort, nicht aber die DEAH-Stressantwort⁸²
• Depressionen,⁸³³⁶⁸⁴ vor allem in der Stressresponse⁸⁰
• Bei klinischen Burnout-Betroffenen wurde eine um 34 % verringerte DHEA-Sulfat-Stressantwort festgestellt.⁸⁵
• Demenz³⁶
• Angst
  • In einer Untersuchung⁸⁶ war
    • hohe Angst mit einem Cortisolanstieg verbunden
    • mittlere Angstzustände korrelierten mit einem Anstieg von Cortisol und DHEA/DHEA-Sulfat
    • niedrige Angstzustände korrelierten mit einem ausschließlichen Anstieg von DHEA und DHEA-Sulfat, ohne Anstieg von Cortisol
    • ein Anstieg von DHEA/DHEA-Sulfat korrelierte insgesamt mit niedriger Angst und niedrigen Angstzuständen
• PTSD
  • zumindest sagte ein hohes basales Cortisol-/DHEA-Verhältnis die Wirksamkeit einer EMDR-Therapie bei PTSD voraus.⁸⁷
• Multipler Sklerose⁸⁸
• ein massiv verringerter DHEA-Sulfat-Spiegel wurde bei Betroffenen mit chronischen Nackenschmerzen festgestellt.⁸⁹
• Fibromyalgie
  • hier wurde ein unveränderter Cortisolspiegel und ein bei höherer Schmerzempfindlichkeit verringerter DHEA-Sulfat-Spiegel gefunden.⁹⁰

Andere Cortisol-/DHEA-Auffälligkeiten zeigten sich bei anderen Störungsbildern:

• Betroffene von Rheumatischer Arthritis zeigten⁹¹
  • eine abgeflachte Cortisolstressantwort auf ACTH
  • eine abgeflachte DHEA-Stressantwort auf ACTH
  • unveränderte Androstenedion- und OH-Progesteron-Antworten auf ACTH.
• bei Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion) waren Cortisol- und DHEA-/DHEA-Sulfat-Stressantworten gegenüber normaler Schilddrüsenfunktion verringert.⁹²
  • DHEA-S war basal erhöht, nicht aber DHEA
  • ACTH war basal erhöht
  • Cortisol war basal unverändert
  • die Stressantwort von DHEA auf CRH-Gabe war verringert, auf ACTH-Gabe dagegen unverändert
  • die Stressantwort von Cortisol auf CRH- und ACTH-Gabe war verringert

Nach unserer Auffassung sollten die Befunde einer Verhältnisverschiebung in Richtung eines erhöhten Cortisol- und verringerten DHEA-Spiegels nicht unbesehen als Prototyp aller Formen einer bestimmten Störung verallgemeinert werden.
Wie die von uns zusammengetragenen Ergebnisse zu ADHS und Depression zeigen, ist ein erhöhter Cortisolspiegel nur eine von mehreren möglichen Varianten des Cortisolungleichgewichts innerhalb ein und derselben Störung. Während teilweise überhöhte Cortisolstressantworten festzustellen sind (ADHS-I, melancholische Depression, psychotische Depression) sind bei anderen Ausdrucksformen abgeflachte Cortisolspiegel (Cortisolstressantworten) festzustellen (ADHS-HI, atypische Depression). Das Ungleichgewicht zwischen Cortisol und DHEA könnte auch bei der zweiten genannten Gruppe gestört sein, vermutlich jedoch eher in Richtung eines DHEA-Übergewichtes. In diesem Falle wäre eine Behandlung mit DHEA nach unserer Erwartung kontraproduktiv.

Dies zeigt sich beispielsweise in Untersuchungen, die einen relativ erhöhten DHEA-Sulfat-Spiegel und ein erhöhtes DHEA-S-/Cortisol-Verhältnis in Korrelation zu verringerten dissoziativen Symptomen bei chronischem Stress feststellten³⁷ oder zu posttraumatischem Stress, bei dem der DHEA-Spiegel ebenfalls erhöht ist.⁹³⁹⁴

Eine andere Untersuchung fand – leider ohne zwischen den internalisierenden und externalisierenden Arten von Depressionen zu differenzieren – keine starken Unterschiede innerhalb der untersuchten Gruppe Depressionsbetroffener und stellte im Schnitt eine verringerte DHEA-Stressantwort fest.⁸⁰

3.2.1.3. Bluthochdruck, kardiale Allotransplantat-Vaskulopathie¶

Bei Bluthochdruck oder kardialer Allotransplantat-Vaskulopathie wird ein DHEA-Mangel berichtet.²

3.2.1.4. Hilflosigkeit, Lebensunzufriedenheit¶

Der DHEA-Spiegel bei Menschen ab 65 Jahren korrelierte mit ihrer Lebensfreude und nahm mit Krankheiten und Lebenseinschränkungen ab. Ein geringerer DHEA-Wert korrelierte mit einem nahen Tod.⁹⁵

Je hilfloser zu Hause betreute pflegebedürftige Menschen sind, desto niedriger ist ihr DHEA-Spiegel.⁹⁶

3.2.1.5. Autoimmunkrankheiten¶

Bei schweren gesundheitlichen Problemen und besonders bei Autoimmunkrankheiten wird ein geringerer DHEA-Wert festgestellt.²

Beispiele:

• Lupus erythematodes (Schmetterlingsflechte)
• Rheumatische Arthritis
• AIDS

3.2.1.6. Störungen mit ungeklärten Indizien zu DHEA¶

Es bestehen ungeklärte Hinweise auf einen DHEA-Mangel bei²

• Arteriosklerose
• tödlichen koronaren Erkrankungen
• Tod durch Herz-Kreislauf-Mangel

3.2.2. Störungsbilder mit DHEA-Überschuss¶

Verschiedene Störungsbilder korrelieren mit einem DHEA-Überschuss. Paradoxerweise kann auch bei diesen eine zusätzliche DHEA-Gabe therapeutischen Nutzen haben.

• Schizophrenie
  • DHEA erhöht in posteriorem cingulärem Kortex und parietalem Cortex⁹⁷
    • Schizophrenie ist von Dopaminüberschuss gekennzeichnet
  • DHEA-Gabe gleichwohl möglicherweise therapeutisch hilfreich⁹⁸
• Depression
  • DHEA erhöht⁹⁹
  • DHEA wirkt dennoch antidepressiv [29].⁷⁹⁸⁹⁹
• Bipolar
  • DHEA erhöht in posteriorem cingulärem Kortex und parietalem Cortex⁹⁷
• Conduct disorder bei Jungen¹⁰⁰
• ODD¹⁰¹

3.2.3. Wann DHEA-Gabe hilfreich ist¶

3.2.3.1. Nebenniereninsuffizienz bei Frauen und Männern¶

Frauen wie Männer mit einer Unterfunktion der Nebenniere profitieren durch eine DHEA-Gabe signifikant, wobei der Wirkungseintritt allerdings erst nach 4 Monaten feststellbar war; nach 1 Monat war keine Veränderung feststellbar:⁷

• Wohlbefinden verbessert
• Stimmung verbessert
• Depressivität verringert
• Ängstlichkeit verringert
• körperliche Korrelate von Depression und Angst verbessert
• Libido verbessert (nur bei Frauen)
• erektile und sexuelle Funktionen verbessert (bei Männern von 40 bis 60)
• keine Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit

3.2.3.2. Melancholische (endogene) Depression¶

Signifikante Verbesserung durch DHEA,⁷ insbesondere bei Frauen.⁹⁸

5.2.3.3. Midlife-Dysthymie¶

Signifikante Verbesserung durch DHEA.⁷

3.2.3.4. Angst¶

Signifikante Verbesserung durch DHEA, insbesondere bei Frauen.⁹⁸

3.2.3.5. Muskeldystrophie¶

Bei myotoner Dystrophie verbessert DHEA signifikant die Activity of Daily Living (ADL), anders als bei gesunden älteren Männern.⁷

3.2.3.6. Erektionsprobleme¶

DHEA verbesserte die erektilen Funktion sowie weitere Sexualitäts-Aspekte bei Männern zwischen 40 und 60 Jahren mit erektiler Dysfunktion und verringerten DHEAS-Blutwerten.⁷

3.2.3.7. Immunologische Wirkung und Schutzwirkung¶

In vitro-Experimente deuten auf eine immunologische Wirkung von DHEA bei HIV und Lymphozyten hin.
Zudem wurde ein Schutzeffekt von DHEA beobachtet gegen:²

• eine Glucocorticosteroid-induzierte Thymusschrumpfung
• eine altersbedingte Abnahme der Immunabwehr und
• eine Abnahme der Immunantwort auf Impfstoffe

3.2.3.8. Störungen ohne Verbesserung durch DHEA¶

3.2.3.8.1. Perimenopause¶

Frauen in den ein bis zwei Jahren vor Eintritt der Menopause profitierten diesbezüglich nicht von einer DHEA-Behandlung.⁷

3.2.3.8.2. Alzheimer¶

Der DHEA-Blutspiegel (der nicht zwingend dem DHEA-Niveau im Gehirn entsprechen muss) ist bei Alzheimer gegenüber gleich alten Vergleichspersonen nicht verändert. Eine Behandlung mit DHEA brachte keine Verbesserung.⁷

4. Abbau von DHEA¶

• DHEA wird durch 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (3bHSD) zu 4-Androstendion.
• 4-Androstendion wird
  • durch 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 3 (HSD17B3, Testosteron-17β-Dehydrogenase) zu Testosteron (wichtigstes männliches Sexualhormon)
    • Testosteron wird durch Aromatase (CYP19A1) zu 17β-Estradiol (wichtigstes weibliches Sexualhormon)
  • durch Aromatase zu Estron
    • Estron wird durch 17bHSD zu 17β-Estradiol (wichtigstes weibliches Sexualhormon)
• DHEA wird in der Leber zu DHEA-Sulfat (DHEAS)

DHEAS wird durch einen Efflux-Transport über die Blut-Hirn-Schranke aus dem Gehirn ins Blut abgegeben. Dadurch wird DHEAS aus dem Gehirn entfernt. An diesem Prozess ist oatp2 beteiligt.¹⁰²

5. Tieruntersuchungen nicht übertragbar¶

Ratten und Mäuse können – anderes als Menschen – kein DHEA in der Nebenniere herstellen. Die bei Mäusen und Ratten beobachtete Wirkung von DHEA auf Tumorwachstumskontrolle, Immunstimulation und Blutzuckerregulation konnte bei Menschen nicht reproduziert werden.⁷
Affen haben zwar etwas DHEA, aber weitaus weniger DHEA-Sulfat als Menschen im Blut, sodass ein altersbedingter Rückgang kaum messbar ist.²

In einem Mausmodell des Polyzystischen Ovarialsyndroms verursachte eine DHEA-Gabe depressive Symptome.¹⁰³

6. Hypothese: Ist DHEA eher bei ADHS-I / melancholischer Depression als bei ADHS-HI / atypischer Depression hilfreich?¶

6.1. Auswirkungen auf Cortisolstressantwort entscheidend?¶

Nach unserem Verständnis stellt die Gruppe ADHS-I / melancholische Depression eine mit einer (gegenüber Gesunden) überschießenden Cortisolstressantwort verbundene internalisierende Stressphänotypik des Störungsbildes (ADHS/Depression) dar, während ADHS-HI / atypische Depression jeweils Ausdrucksformen einer externalisierenden Stressphänotypik darstellen, die mit einer gegenüber Gesunden abgeflachten Stressantwort verbunden sind.
ADHS-I / melancholische Depression sind damit Ausdrucksformen einer Nebennierenrindenüberaktivität, ADHS-HI / atypische Depression Ausdrucksformen einer Nebennierenrindenerschöpfung bzw. -schwäche.

Nach unserem Verständnis ist die Symptomatik einer melancholischen Depression mit Symptomen verbunden, die einem GABA-Mangel zuzuordnen sind.
Die oben gesammelten Untersuchungen berichten nun von einer positiven Wirkung von DHEA auf melancholische (endogene) Depression, obwohl DHEA ein GABA-Antagonist ist und damit nach unserem theoretischen Verständnis die Symptome einer melancholischen (endogenen) Depression eher verschlimmern müssten.

6.2. DHEA bei melancholischer Depression, Elektrokrampftherapie bei atypischer Depression?¶

Dass Depressionsbehandlungen nicht für alle Depressionen identisch wirken, zeigt sich daran, dass DHEA und eine Elektrokrampfbehandlung gleichermaßen antidepressiv wirken, eine gleichzeitige Anwendung von DHEA und Elektrokrampfbehandlung die antidepressive Wirkung jedoch gegenseitig neutralisierte.¹⁰⁴

Die positive Wirkung von DHEA auf melancholische Depression könnte sich nach unserem Verständnis daraus erklären, dass DHEA den Cortisolspiegel verringert und die toxischen Wirkungen von Cortisol abschwächt,^33343536 während Elektrokrampftherapie möglicherweise den Cortisolspiegel erhöht.¹⁰⁵

Ein hypothetisches Modell, warum DHEA trotz eines GABA-Antagonismus zur Behandlung von melancholischer Depression geeignet ist, wenn eine besonders intensive Cortisolstressantwort vorliegt, könnte sein, dass die Normalisierung des Cortisolspiegels bedeutsamer ist als die Normalisierung des GABA-Spiegels. Immerhin lässt sich die Wahrscheinlichkeit einer Wiederkehr einer Depression anhand der Cortisolantwort auf den Dexamethason/CRH-Test feststellen.

Wäre unsere Hypothese richtig, wäre für eine optimale Behandlung von Depression (und ADHS) der Stressphänotyp (Cortisolstressantwortphänotyp) zu ermitteln.

Im Gegenzug sollte nach unserem Verständnis Elektrokrampftherapie, die den Cortisolspiegel anhebt, eher bei atypischer Depression nützlich sein.

Dieses Modell zeigt die Bedeutung der Unterscheidung der Stressphänotypen innerhalb eines Störungsbildes (sei es Depression oder ADHS) für die Wahl eines sinnvollen Therapeutikums.

7. DHEA-Medikamente¶

In der EU sind alle Prohormone, also auch DHEA und DHEA-Sulfat zulassungs- und verschreibungspflichtig.
In Deutschland und der Schweiz ist das DHEA-Prodrug Prasteronenantat in Kombination mit Estradiolvalerat als (Gynodian® Depot) als verschreibungspflichtiges Medikament erhältlich.¹⁰⁷

In den USA ist DHEA seit 1994 frei als Nahrungsergänzungsmittel erhältlich.

• Untersuchungen von Nahrungsergänzungsmitteln mit DHEA ergaben teils das Fehlen, teils einen erheblich höheren DHEA-Anteil als angegeben.
• Seit 2016 ist ein Vaginalinsert gegen Dyspareunie zugelassen (Intrarosa®).¹⁰⁷

8. Mögliche Interaktionen von DHEA mit anderen Wirkstoffen¶

Quelle: Mayo Foundation for Medical Education and Research (MFMER)¹⁰⁸

DHEA sollte während der Schwangerschaft oder Stillzeit grundsätzlich nicht verwendet werden.

Interaktionen könnten bestehen in Bezug auf:

• Antipsychotika
  • z.B. Clozapin
  • DHEA kann die Wirksamkeit von Antipsychotika verringern
• Carbamazepin
  • Carbamazepin ist ein Medikament zur Behandlung von Anfällen, Nervenschmerzen und bipolaren Störungen
  • DHEA kann die Wirksamkeit von Carbamazepin beeinträchtigen
• Östrogen
  • DHEA erhöht den Östrogenspiegel (besonders bei Männern)
  • DHEA kann daher die Wirkung von Östrogen verstärken
  • Symptome einer Östrogenüberdosierung sind z.B.
    • Übelkeit
    • Kopfschmerzen
    • Schlaflosigkeit
• Lithium
  • DHEA kann die Wirksamkeit von Lithium beeinträchtigen
• Phenothiazine
  • DHEA kann die Wirksamkeit von Phenotiazinen beeinträchtigen
  • Phenothiazine sind eine Wirkstoffgruppe zur Behandlung schwerer psychischer und emotionaler Störungen. Sie werden eingesetzt als

    • Neuroleptika (antipsychotisch)

    • Sedativa (Beruhigungsmittel)

    • Antihistaminika (gegen allergische Reaktionen)

    • Antiemetika/Antivertiginosa ( gegen Brechreiz und Schwindel)

    • Arten von Phenothiazinen¹⁰⁹

      • Chlorpromazin-Typ
        schwache Antipsychotika, z.B. Acepromazin
        • Chlorpromazin
        • Levomepromazin
        • Promazin
        • Promethazin
        • Triflupromazin
      • Pecazin-Typ
        schwaches Neuroleptika mit eher hohem Nebenwirkungsprofil, z.B.
        • Thioridazin
      • Perphenazin-Typ
        mittleres Antipsychotikum, z.B.
        • Perazin
        • Perphenazin
        • Fluphenazin
      • Azaphenothiazine
        • Prothipendyl
      • Thioxanthene
        • Chlorprothixen
        • Zuclopenthixol/Clopenthixol
        • Flupentixol
• Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
  • DHEA kann die Wirkung von SSRI verstärken
  • DHEA und SSRI gemeinsam können manische Symptomen auslösen
• Testosteron
  • DHEA erhöht den Testosteronspiegel (besonders bei Frauen)
  • DHEA kann daher kann die Wirkung von Testosteron verstärken
  • Symptome einer Testosteronüberdosierung sind z.B.
    • niedrige Spermienzahl (Oligospermie)
    • vergrößerte Brüste bei Männern (Gynäkomastie)
    • Entwicklung typisch männlicher Merkmale bei Frauen
• Triazolam
  • Triazolam ist ein Benzodiazepinderivat
    • Wirkung stärker als Diazepam
    • Nebenwirkungen häufiger als bei anderen Benzodiazepinen
    • In Frankreich und England 1991 vom Markt genommen; Rücknahme in Deutschland wurde erwogen
  • DHEA und Triazolam gemeinsam können eine Depression des zentralen Nervensystems auslösen, die sich auf die Atemfrequenz und die Herzfrequenz auswirkt
• Valproinsäure
  • Valproinsäure ist ein Antikonvulsivum
  • DHEA kann die Wirksamkeit von Valproinsäure verringern

9. Messung von DHEA¶

Die DHEA-Werte im Gehirn sollen im Schnitt das 6,5-fache des Blutwertes betragen, die DHEA-Werte in der Gehirnflüssigkeit sollen jedoch nur 1/20 der Blutwerte betragen.¹¹⁰