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DHEA

Inhaltsverzeichnis

DHEA

DHEA – Dehydroepiandrosteron oder Prasteron (INN) – ist das häufigste Steroidhormon beim Menschen.
DHEA ist die Vorstufe sowohl für die männliche (Androgene) wie weibliche (Estrogene) Sexualhormone. Die Wirkung von DHEA ist ausgesprochen geschlechtsspezifisch.

DHEA und Cortisol werden beide überwiegend in der Nebennierenrinde produziert:1

  • DHEA:
    • Zona reticularis (innere Schicht) der Nebennierenrinde
      • Männer: 100 %
      • Frauen: 70 %
    • Ovarien
      • Frauen: 30 %
    • Hoden
      • Männer: geringer Anteil
    • Gliazellen im Gehirn
      • geringer Anteil
  • Cortisol
    • zona fasciculata (breite mittlere Schicht) der Nebennierenrinde

Während Cortisol ein katabolisches Hormon ist, ist DHEA ein anabolisches Hormon.
Anders als für Cortisol wurden bislang keine speziellen DHEA- oder DHEA-Sulfat-Rezeptoren gefunden.

1. Entstehung von DHEA

  • DHEA basiert auf einem Molekülgerüst aus 19 Kohlenstoffatomen, ist also ein C19-Steroid
  • Cholesterin wird zu Pregnenolon
  • Pregnenolon wird durch Steroid-17α-Hydroxylase (CYP17A1) je nach Zelle
    • zu Hydroxy-Pregnenolon oder zu
    • DHEA.

2. Abbau von DHEA

  • DHEA wird durch 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (3bHSD) zu 4-Androstendion.
  • 4-Androstendion wird
    • durch 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 3 (HSD17B3, Testosteron-17β-Dehydrogenase) zu Testosteron (wichtigstes männliches Sexualhormon)
      • Testosteron wird durch Aromatase (CYP19A1) zu 17β-Estradiol (wichtigstes weibliches Sexualhormon)
    • durch Aromatase zu Estron
      • Estron wird durch 17bHSD zu 17β-Estradiol (wichtigstes weibliches Sexualhormon)
  • DHEA wird in der Leber zu DHEA-Sulfat (DHEAS)

DHEA-Sulfat würde bei oraler Einnahme durch die Magensäure weitgehend zerstört. Daher ist allein eine Einnahme von DHEA sinnvoll.2
DHEA und DHEA-Sulfat stehen durch Sulfotransferasen und Sulfatasen im Gleichgewicht.3 Arylsulfatase C (STS, Estron/Dehydroepiandrosteron-Sulfatase; Steroid-Sulfatase) ist eine Sulfatase, die DHEAS zu DHEA umwandelt. Mehr hierzu unter Sulfatierung und AD(H)S im Beitrag* Dopaminabbau*. Das STS-Gen ist ein Genkandidat für AD(H)S.

3. DHEA nach Alter und Geschlecht

DHEA wird erst im Alter ab 6 bis 10 Jahren nennenswert produziert,2 was (möglicherweise lediglich rein zufällig) das Alter ist, ab dem AD(H)S diagnostizierbar wird. Der DHEA-Spiegel steigt bis ca. 25/30 Jahre an und fällt mit zunehmendem Alter immer weiter ab, bis auf 10 bis 20 % im hohen Alter.2 Zu Beginn der Pubertät steigt DHEA bzw. DHEA-Sulfat nochmals stark an.1 Wir hypothetisieren, dass die durch die DHEA-Erhöhung ausgelöste Cortisolverringerung (die mit externalisierenden Verhaltensweisen korreliert) eine Mitursache der pubertätstypischen Verhaltensänderungen sein könnte.

Die mit dem weiteren Alter korrelierende Abnahme von DHEA wird nicht durch eine geringere ACTH-Produktion ausgelöst. Da die (indirekte) Cortisolantwort auf ACTH im Alter nicht abnimmt, führt dies zu einem verringerten DHEA/Cortisol-Verhältnis im Alter.
Die meisten Quellen berichten von einem höheren oder gleich hohen basalen DHEA-Spiegel bei Frauen4 und einem höheren basalen DHEA-Sulfat-Spiegel4 bei Männern. Eine Quelle berichtet abweichend von einem um 10 bis 20 % höheren basalen DHEA-Spiegel bei Männern im Vergleich zu Frauen.2

Das Verhältnis der Umsetzung von DHEA in männliche oder weibliche Sexualhormone hängt vom Geschlecht ab.
Bei Männern erhöht DHEA vorwiegend den Östrogenanteil, bei Frauen vorwiegend den Androgenanteil im Blut. Bei Männern wird in manchen Geweben Testosteron gebildet, ohne jedoch den Testosteronspiegel im Blut zu erhöhen. Nachweisbar sind nur erhöhte Testosteronabbauprodukte.5

Die DHEA / DHEA-Sulfatspiegel sind individuell sehr verschieden und können sich bei gleichem Alter und Geschlecht in gesunden Menschen bis über dreifache hinaus unterscheiden, sind aber innerhalb eines Individuums auf längere Zeit gesehen stabiler als der Cortisolspiegel.2

Oral eingenommenes DHEA erhöht

  • bei Frauen
    • Androstendion3
    • Testosteron3
    • Dihydrotestosteron3
  • bei Männern
    • Östron3
    • 17-ß-Östradiol3
    • Androstendion bei Addison-Patienten (primäre Nebennierenschwäche)6
    • nicht Testosteron3
    • nicht Dihydrotestosteron3

3. DHEA nach Tagesrhythmus

Der DHEA-Spiegel hat den selben circadianen Rhythmus wie Cortisol, da DHEA von ACTH angeregt wird, das innerhalb der HPA-Achse auch die Cortisolbildung anregt. ACTH regt zugleich die DHEA-Sulfat-Bildung in der Nebenniere an, wobei DHEA-Sulfat anders als DHEA keinem circadianen Rhythmus unterliegt.24

Möglicherweise unterliegt DHEA bei gesunden Menschen entgegen der bisherigen Auffassung doch einer Aufwachreaktion (DAR) im Sinne eines starken Pegelanstiegs auf das 8-fache, die unmittelbar mit dem Erwachen erfolgt, anders als die Cortisolaufwachreaktion (CAR), deren Maximum rund 40 Minuten nach dem Aufwachen erfolgt. Die DAR scheint zudem ein Indikator für die Erholsamkeit des Schlafes sein.7

Nach unserer Hypothese könnte dies stimmig mit der mangelhaften Schlafqualität bei melancholischer und psychotischer Depression (besonders in der zweiten Nachthälfte) zusammenhängen. Melancholische und psychotische Depression sind von einem überhöhten Cortisol/DHEA-Verhältnis gekennzeichnet. Es wäre interessant zu überprüfen, ob die DAR bei melancholischer und psychotischer Depression verringert (und bei atypischer Depression erhöht) ist und ob eine DHEA-Behandlung bei melancholischer und psychotischer Depression die DAR wiederherstellen würde, wie wir vermuten.

4. DHEA und Stress

DHEA unterliegt nicht dem negativen Feedback von Cortisol, wird also nicht wie die HPA-Achse durch eine erhöhte Cortisolausschüttung heruntergeregelt.2

Der DHEA-Spiegel sinkt mit dem Alter ab, der Cortisolspiegel jedoch nicht. Dadurch steigt das Cortisol-DHEA-Verhältnis im Alter an. Gleichwohl scheint die Stressempfindlichkeit im Alter nicht generell erhöht.

Oxytocin (nasal gegeben) reduzierte den DHEA-Werte von vor bis nach einer Stressexposition (TSST). Es verringerte auch die Angst, nicht aber die subjektive Stresswahrnehmung.8
Demnach könnte Oxytocin möglicherweise der Behandlungsansatz für atypische Depression, AD(H)S oder andere Störungsbilder sein, die von einem verringerten Cortisol-DHEA-Verhältnis geprägt sind. Hierzu sind weitere Untersuchungen wünschenswert.

Anders als der Cortisolspiegel allein ist ein hohes Cortisol-/DHEA-Sulfat-Verhältnis und ein niedriger DHEA-Sulfatwert ein Prädiktor für häufigeren nahenden Tod.9

4.1. DHEA-Stressantwort

Die DHEA- und DHEA-Sulfat-Spiegel unterliegen bei gesunden Männern und Frauen denselben Antwortmustern auf einen akuten Stressor wie Cortisol, ACTH, Prolaktin und die Herzrate.4 Dies betrifft auch Testosteron.10

Bei Nebenniereninsuffizienz (Morbus Addison), die von einer unzureichenden Cortisolproduktion gekennzeichnet ist (ohne eine Veränderung des Empfindlichkeitsgleichgewichtes zwischen den MR- und den GR-Rezeptoren, jedoch mit einer zu erwartenden Verschiebung in Richtung abgeschwächter GR-Adressierung aufgrund des bestehenden Cortisolmangels), ist idR zugleich der Spiegel des ebenfalls in der Nebenniere produzierten DHEA verringert. Im Falle einer Cortisolsubstitution bei Nebenniereninsuffizienz ist eine ergänzende DHEA-Substitution sinnvoll.6
Davon zu unterscheiden ist eine Behandlung einer Nebennierenhyperaktvität, wenn das zu viel ausgeschüttete Cortisol durch eine DHEA-Gabe herunterreguliert werden soll, wie es bei melancholischer Depression erfolgreich angewendet wurde.5
Diese gegensätzlichen Aspekte sollten unserer Auffassung nach bei der Frage, wann eine alleinige DHEA-Gabe sinnvoll sei könnte, beachtet werden:

  • Bei Nebenniereninsuffizienz (abgeflachte Cortisolantwort) parallel zu einer gleichzeitigen Cortisolsubstitution, um das bestehende Cortisol-DHEA-Gleichgewicht beizubehalten.
  • Bei Nebennierenüberaktivierung (überhöhte Cortisolantwort) zu deren Begrenzung, also um ein funktionales Cortisol-DHEA-Gleichgewicht herzustellen, sofern DHEA verringert ist.

Abweichend: bei körperlichem Belastungsstress ist DHEA bei Frauen, nicht aber bei Männern erhöht, während Cortisol bei beiden erhöht ist.11
Unter dieser Annahme sollte nach unserem Verständnis körperliche Belastung bei Frauen eine melancholische oder psychotische Depression verbessern, bei Männern dagegen unverändert lassen.
Bei körperlich trainierten wie bei untrainierten älteren Menschen erhöhte Sporttraining die DHEA-Sulfat Werte nur bei Frauen und die DHEA-Werte bei Männern und Frauen. Die Cortisolwerte sanken dagegen.12

Eine erhöhte DHEA-Stressantwort korrelierte bei gesunden Menschen mit verstärkten internalisierenden Symptomen auf sozialen Stress.13
Dies ist nach unserem Verständnis mit der zusammengebrochenen DHEA-Antwort bei melancholischer / psychotischer Depression (die parallel zu dem stark internalisierenden ADHS-I durch eine überhöhte Cortisolantwort gekennzeichnet sind) dann zu vereinbaren, wenn man einbezieht, dass die DHEA-Stressantwort sich bei gesunden Menschen und Depressiven unterscheiden kann. Starker Stress führt in der ersten Phase (also bei noch gesunden Menschen) zu einer erhöhten Cortisol- und DHEA-Antwort. Langanhaltender Stress führt indes in späteren Stressphasen zum Zusammenbruch der Hormonsysteme. Siehe hierzu: Die Stressreaktionskette / Stressphasen.
Je nach dem, welches Hormonsystem nun aufgrund der Dauerbelastung zuerst kollabiert (Cortisol oder DHEA), wird das andere dann aufgrund des Wegfalls des Gegenspielers Überhand nehmen. Dies könnte die unterschiedlichen Befunde von überhöhtem Cortisol-/DHEA-Verhältnis bei überwiegend internalisierenden und erniedrigten Cortisol-DHEA-Verhältnis bei überwiegend externalisierenden Störungsbildern erklären.
Siehe hierzu unteng.

Die Messung der Stressantworten verschiedener DHEA-Steroide durch eine ACTH-Stimulation und eine Insulin-Stimulation könnte wertvolle Hinweise über den Zustand der HPA-Achse geben, wobei die ACTH-Stimulation möglicherweise prägnantere Ergebnisse erbringt.14

4.2. DHEA-/Cortisol-Ungleichgewicht bei Stress

Cortisol und DHEA und DHEA-Sulfat beeinflussen1

  • Belohnungsverarbeitung / Motivation
  • Aufmerksamkeitsregulierung
  • sensorische Wahrnehmung
  • Stimmung
  • Emotion
  • Exekutivfunktion (Verhaltenssteuerung)

4.2.1. Wirkungsmechanismen von Cortisol und DHEA/DHEA-Sulfat

Cortisol und DHEA(S) wirken über genomische und nicht-genomische Mechanismen.15
Die folgende Darstellung orientiert sich an Kamin, Kertes (2017).1

4.2.1.1. Genomische Mechanismen (langsam)
4.2.1.1.1. Genomische Mechanismen von Cortisol

Cortisol übt durch Bindung an Mineralocorticoidrezeptoren (MR) und Glucocorticoidrezeptoren (GR) genomische Effekte im Zielgewebe aus. Es existieren vermutlich verschiedene GR-Isoformen mit unterschiedlichen Funktionen.16 GR binden 10 mal schwächer an Cortisol als MR.15 17 MR werden daher bereits durch die üblichen Cortisolspiegel innerhalb der circadianen Cortisolspiegelunterschiede adressiert, GR erst dann, wenn der Cortisolspiegel als Stressantwort besonders hoch ansteigt.

Ist kein Ligand (z.B. Cortisol) vorhanden, befinden sich MR und GR im Zytoplasma der Zellen als Teil eines multimerischen Komplexes, der Chaperon-Hitzeschockproteine enthält.18 Nach der Bindung durch Cortisol erfährt der Rezeptor eine Konformationsänderung, wodurch er hyperphosphorylisiert und sich vom Multidrug-Resistenz-p-Glycoprotein-Komplex dissoziiert. An dieser Stelle verlagern sich MR oder GR an den Zellkern, um an den Glucocorticoid-Antwortelementen (GREs) genannten DNA-Erkennungsstellen in der Promotorregion der Zielgene zu binden. Dort beeinflusst Cortisol die Aktivierung oder Hemmung der Transkription des nachfolgenden Gens und damit dessen Expression. Cortisol übt weitere z.B. entzündungshemmende, immunsuppressive, antiallergische und Schock-hemmende Wirkungen durch indirekte genomische Mechanismen aus, indem es Membranrezeptoren und Second Messenger beeinflusst19 und so z.B. die Freisetzung von exzitatorischen Aminosäuren beeinflusst und die Endocannabinoidsynthese anstösst.20

4.2.1.1.2. Genomische Mechanismen von DHEA und DHEA-Sulfat

DHEA und DHEA-Sulfat aktivieren spezielle transkriptionelle genetische Wege zur unmittelbaren Veränderung von Zellfunktionen. Beispielsweise übt DHEA unmittelbare genomische Wirkungen auf die Stimulation der Stickstoffoxid-Synthese aus, ohne die Nutzung von Östrogen-, Progesteron-, Glucocorticoid- oder Androgenrezeptoren.1

4.2.1.2. Nicht-genomische Effekte (schnell)

Neben den langsamen genomischen Effekten von Cortisol und DHEA/DHEA-Sulfat bestehen schnelle nicht-genomische Wirkungsweisen, um Verhaltensreaktionen auf einen Stressor zu vermitteln.

4.2.1.2.1. Nicht-genomische Mechanismen von Cortisol

Cortisol bindet an cytosolische Rezeptoren und Membranrezeptoren.1521

4.2.1.2.2. Nicht-genomische Mechanismen von DHEA/DHEA-Sulfat

DHEA/DHEA-Sulfat bindet an Membranrezeptoren in verschiedenen Geweben.222324

DHEA/DHEA-Sulfat verändert die Eigenschaften der biophysikalischen Plasmamembranen,25 was die Freisetzung und den Stoffwechsel von Monoaminen beeinflusst26 und modulierende Effekte auf spannungsgesteuerte Ionenkanäle ausübt.27

Wie Cortisol wirkt auch DHEA und DHEA-Sulfat auf eine Vielzahl von psychopathologisch relevanten Prozessen ein, indem es prä- und postsynaptische Neurotransmitter-Rezeptoren moduliert.2829

Hypothesen über den Zusammenhang zwischen DHEA und Cortisol bei Hypo- und Hypercortisolismus

Da berichtet wird, dass der DHEA-Antwort (mehr noch als die DEAH-Sulfat-Antwort) bei gesunden Menschen den individuellen Charakteristiken der Cortisolantwort folgt (die auch mit der ACTH- und Prolaktinantwort und der Herzfrequenz korreliert),4 könnte daraus zunächst geschlossen werden, dass bei ADHS-I und melancholischer Depression tendenziell eine überhöhte DHEA-Antwort und bei ADHS-HI / atypischer Depression eine abgeflachte DHEA-Antwort bestünde.
Dann würde es allerdings keinen Sinn mehr machen, dass DHEA gerade bei melancholischer Depression wirksam sein soll, wie es mehrfach berichtet wird. Es ist daher fraglich, ob die DHEA-Antwort bei nicht gesunden Menschen, also z.B. bei einer bestehenden AD(H)S oder Depression ebenfalls dem Cortisolstressantwortmuster folgt.
Da DHEA eine anticortisolerge Wirkung besitzt, müsste diese anticortisolerge Wirkung bei parallelem Anstieg von DHEA zu Cortisol den Cortisolanstieg bremsen können. Dies ist bei ADHS-I und melancholischer und psychotischer Depression offenbar nicht (ausreichend) der Fall. Rein hypothetische plausible Erklärungen des cortisolergen Ungleichgewichts könnten sein, dass im Falle eines Ungleichgewichts des Cortisolhaushaltes

  • der DHEA-Spiegel nicht mehr synchron oder gar umgekehrt proportional zu dem von Cortisol als Stressantwort steigt und fällt und/oder
  • DHEA nicht ausreichend anticortisolerg wirkt um einen starken Cortisolanstieg zu begrenzen

Gegen die letzte Hypothese spricht, dass diese zwar Hypercortisolismus erklären könnte, nicht aber Hypocortisolismus.

Diese Gedanken bewahrheiten sich im Licht der im Weiteren aufgefundenen Untersuchungen, die nachfolgend dargestellt werden.

Das Verhältnis von Cortisol und DHEA repräsentiert das Gleichgewicht zwischen katabolischer und anaboler Aktivität.430

Ein erhöhtes Cortisol-/DHEA-Verhältnis (Cortisol hoch, DHEA niedrig) wurde festgestellt bei

  • chronischem Stress31
    • lang anhaltender Stress verringert die DEAH-Sulfat-Stressantwort, nicht aber die DEAH-Stressantwort32
  • Depressionen,333435 vor allem in der Stressresponse30
  • Bei klinischen Burnout-Betroffenen wurde eine um 34 % verringerte DHEA-Sulfat-Stressantwort festgestellt.36
  • Demenz34
  • Angst
    • In einer Untersuchung37 war
      • hohe Angst mit einem Cortisolanstieg verbunden
      • mittlere Angstzustände korrelierten mit einem Anstieg von Cortisol und DHEA/DHEA-Sulfat
      • niedrige Angstzustände korrelierten mit einem ausschließlichen Anstieg von DHEA und DHEA-Sulfat, ohne Anstieg von Cortisol
      • ein Anstieg von DHEA/DHEA-Sulfat korrelierte insgesamt mit niedriger Angst und niedrigen Angstzuständen
  • PTSD
    • zumindest sagte ein hohes basales Cortisol-/DHEA-Verhältnis die Wirksamkeit einer EMDR-Therapie bei PTSD voraus.38
  • Multipler Sklerose39
  • ein massiv verringerter DHEA-Sulfat-Spiegel wurde bei Betroffenen mit chronischen Nackenschmerzen festgestellt.40
  • Fibromyalgie
    • hier wurde ein unveränderter Cortisolspiegel und ein bei höherer Schmerzempfindlichkeit verringerter DHEA-Sulfat-Spiegel gefunden.41

Andere Cortisol-/DHEA-Auffälligkeiten zeigten sich bei anderen Störungsbildern:

  • Betroffene von Rheumatischer Arthritis zeigten42
    • eine abgeflachte Cortisolstressantwort auf ACTH
    • eine abgeflachte DHEA-Stressantwort auf ACTH
    • unveränderte Androstenedion- und OH-Progesteron-Antworten auf ACTH.
  • bei Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion) waren Cortisol- und DHEA-/DHEA-Sulfat-Stressantworten gegenüber normaler Schilddrüsenfunktion verringert.43
    • DHEA-S war basal erhöht, nicht aber DHEA
    • ACTH war basal erhöht
    • Cortisol war basal unverändert
    • die Stressantwort von DHEA auf CRH-Gabe war verringert, auf ACTH-Gabe dagegen unverändert
    • die Stressantwort von Cortisol auf CRH- und ACTH-Gabe war verringert

Nach unserer Auffassung sollten die Befunde einer Verhältnisverschiebung in Richtung eines erhöhten Cortisol- und verringerten DHEA-Spiegels nicht unbesehen als Prototyp aller Formen einer bestimmten Störung verallgemeinert werden.
Wie die von uns zusammengetragenen Ergebnisse zu AD(H)S und Depression zeigen, ist ein erhöhter Cortisolspiegel nur eine von mehreren möglichen Varianten des Cortisolungleichgewichts innerhalb ein und derselben Störung. Während teilweise überhöhte Cortisolstressantworten festzustellen sind (ADHS-I, melancholische Depression, psychotische Depression) sind bei anderen Ausdrucksformen abgeflachte Cortisolspiegel (Cortisolstressantworten) festzustellen (ADHS-HI, atypische Depression). Das Ungleichgewicht zwischen Cortisol und DHEA könnte auch bei der zweiten genannten Gruppe gestört sein, vermutlich jedoch eher in Richtung eines DHEA-Übergewichtes. In diesem Falle wäre eine Behandlung mit DHEA nach unserer Erwartung kontraproduktiv.

Dies zeigt sich beispielsweise in Untersuchungen, die einen relativ erhöhten DHEA-Sulfat-Spiegel und ein erhöhtes DHEA-S-/Cortisol-Verhältnis in Korrelation zu verringerten dissoziativen Symptomen bei chronischem Stress feststellten44 oder zu posttraumatischem Stress, bei dem der DHEA-Spiegel ebenfalls erhöht ist.4546

Eine andere Untersuchung fand – leider ohne zwischen den internalisierenden und externalisierenden Arten von Depressionen zu differenzieren – keine starken Unterschiede innerhalb der untersuchten Gruppe Depressionsbetroffener und stellte im Schnitt eine verringerte DHEA-Stressantwort fest.30

5. Wirkung von DHEA

5.1. Wirkung von DHEA bei gesunden Menschen

Eine doppelblinde placebokontrollierte DHEA-Gabe von 50 mg täglich an 280 gesunden Menschen zwischen 60 und 80 Jahren über ein Jahr bewirkte ohne nennenswerte Nebenwirkungen Verbesserungen vor allem bei Teilnehmern über 70 Jahren.47

5.1.1. Wirkungen im Körper

  • Verringerung des “guten” Cholesterins (vor allem bei Frauen)5
  • antidiabetische Ergebnisse von Tierstudien waren am Menschen nicht reproduzierbar
    • keine Verbesserung des Wohlbefindens bei älteren gesunden Männern5
    • keine Veränderung der Insulinsensitivität bei Menschen (mehrere Studien an gesunden Teilnehmern jeden Alters)5
  • Androgenwirkungen an der Haut und zugleich Östrogenwirkung an der Vaginalschleimhaut bei älteren Frauen nach der Menopause5
  • Androgenüberschusswirkungen bei Überdosierung bei Frauen (reversibel)5
    • Hirsutismus
    • Akne
    • Haarausfall
  • 25–50 mg DHEA / Tag:5
    • signifikante Verringerung von Apolipoprotein A1 (nur bei Frauen)
    • signifikante Verringerung von HDL-Cholesterin (“gutes Cholesterin”) (nur bei Frauen)
  • 50 mg DHEA / Tag:
    verbesserte Libido (vor allem bei älteren Frauen, kaum bei Männern)47; anders: keine Verbesserung der Libido in einer kleineren Testgruppe.48
  • 50 mg DHEA / nächtlich über 6 Monate48
    13 Männer und 17 Frauen im Alter von 40 bis 70 Jahren; randomisiert, placebokontrollierte Cross-Over-Studie:
    • DHEA- und DS-Serumspiegel erreichten binnen 2 Wochen die Werte junger Erwachsener und behielten diese während der Einnahme bei
    • Anstieg der Androgen-Serumspiegel bei Frauen um das zweifache
      • Androstendion
      • Testosteron
      • Dihydrotestosteron
    • geringer Anstieg von Androstendion bei Männern
    • unveränderte Spiegel bei Männern und Frauen von
      • Sexualhormon-bindendes Globulin
      • Estron
      • Estradiol
    • leichte Verringerung der Lipoproteinspiegel bei Frauen
    • keine anderen Lipidänderungen bei Männern und Frauen
    • Insulinsensitivität unverändert
    • Körperfettanteil unverändert
    • mittlere 24-Stunden-GH- und IGFBP-3-Spiegel unverändert
    • IGF-I-Serumspiegel signifikant angestiegen
    • IGFBP-1 signifikant verringert für Männer und Frauen
      • deutet auf erhöhte Bioverfügbarkeit von IGF-I für Zielgewebe hin
    • psychisches Wohlbefinden bei Männern (67 %) und Frauen (84 %) gesteigert
    • körperliches Wohlbefinden verbessert
    • Libido unverändert
  • 50 mg DHEA / Tag:
    leicht erhöhte Spiegel von Testosteron und Östrogen (vor allem bei älteren Frauen)47
  • 50 mg DHEA / Tag:
    leicht erhöhte Knochendichte (bei Frauen über 70 Jahren)47
    • Studienergebnisse uneinheitlich5
  • 50 mg DHEA / Tag:
    Hautverbesserungen (insbesondere bei älteren Frauen)47
    • weniger ausgetrocknet
    • dickere Epidermis
    • verbesserte Talgproduktion
    • verbesserte Pigmentierung
  • 50 mg DHEA / Tag:5
    • keine Verringerung des HDL-Cholesterin (“gutes Cholesterin”) auch bei Männern
    • keine Abnahme der Fettmasse
    • keine Zunahme der Muskelmasse
  • 100 mg DHEA / Tag:5
    • signifikante Verringerung des HDL-Cholesterin (“gutes Cholesterin”) auch bei Männern
    • leichte Abnahme der Fettmasse (nur bei Männern)
    • leichte Zunahme der Muskelmasse (nur bei Männern)
    • Zunahme der Muskelkraft (nur bei Männern)
  • 100 mg DHEA / Tag:49
    • erhöhte IGF-I Level
    • erhöhte Fettmasse bei Männern
    • erhöhte Muskelkraft bei Männern
  • 400 mg DHEA:50
    • reduzierte Konnektivität zwischen Amygdala und Periamygdala
    • reduzierte Konnektivität zwischen Amygdala und Insula
    • reduzierte Konnektivität zwischen Amygdala und Precuneus
      • letztere war mit verringerter negativer Stimmung verbunden.
    • 400 mg Pregnenolon dagegen bewirkte
      • reduzierte Konnektivität zwischen Amygdala und dmPFC
      • reduzierte Konnektivität zwischen Amygdala und Precuneus
      • reduzierte Konnektivität zwischen Amygdala und Hippocampus.
  • 500 mg DHEA / Tag:5
    • Wiederauftreten eines durch Androgenunterdrückung rückgebildeten Prostatakarzinoms (Einzelfall)
    • DHEA verbietet sich daher bei Verdacht eines hormonabhängigen Tumors wie
      • Brustkrebs
      • Gebärmutterkrebs
      • Prostatakrebs
  • 1600 mg / Tag bei gesunden jungen Männern:52
    • signifikante Fettabnahme
    • signifikante Abnahme von LDL-Cholesterin (“schlechtes Cholesterin”)
    • unveränderte Androgenkonzentration
  • 1600 mg DHEA / Tag bei (älteren) Frauen nach Menupause:5
    • Androgene zehnfach erhöht
    • Abfall von HDL-Cholesterin (“gutes Cholesterin”)
    • Fettmasse unverändert

5.1.2. Wirkung im Gehirn

5.1.2.2. DHEA als Agonist

DHEA/DHEA-Sulfat wirken als erregendes Neurosteroid und agonistisch auf:

  • Sigma-1-Rezeptoren
    • Agonist von Sigma-1-Rezeptoren251
      • Sigma-1-Agonisten zeigen antidepressive Wirkung.52
    • Sigma-1-Rezeptorbindung durch DHEA-Sulfat im Hippocampus und prelimbischen Cortex53
    • DHEA-Sulfat bewirkt dadurch
      • Glutamatfreisetzung53
        • im PFC, wobei noch weitere Mechanismen bestehen müssen, wie DHEA-Sulfat Glutamat im PFC erhöht.54
        • im Hippocampus, wobei der Sigma-1-Rezeptor der einzige Weg für DHEA-Sulfat zur Glutamaterhöhung im Hippocampus zu sein scheint.54
      • Protein Kinase A im Hippocampus und prelimbischen Cortex53
      • Acetylcholinfreisetzung im Hippocampus54
      • Noradrenalinfreisetzung im Hippocampus, wenn DHAE-Sulfat mit Dopamin-D2-Antagonisten oder NMDA zusammentraf. Sigma-1-Rezeptor-Antagonisten unterbanden die Noradrenalinerhöhung durch DHEA-Sulfat plus NMDA im Hoppocampus54
  • Dopamin-D1-Rezeptor
    • DHEA-Sulfat bewirkt dadurch
      • Glutamatfreisetzung53 im PFC
      • Protein Kinase A im prelimbischen Cortex53
  • Östrogen Alpha- und Beta-Rezeptoren (schwach)55
    • Androsteronerhöhung durch DHEA56
      nicht erhöht wurden Allopregnanolon, Pregnanolon und Pregnenolon
  • Noradrenalinproduktion
    • Noradrenalinerhöhung durch DHEA, DHEA-Sulfat und Allopregnanolon dosisabhängig und binnen 10 bis 30 Minuten26
  • Dopaminproduktion
    • Dopaminerhöhung durch DHEA, DHEA-Sulfat und Allopregnanolon dosisabhängig und binnen 10 bis 30 Minuten26
  • Serotoninproduktion
    • Erhöhung des Serotoninspiegels in manchen Gehirnregionen, wie dies auch Antidepressiva tun.5
    • Hemmung des Serotoninabbaus57
    • Steigerung der Serotoninrezeptorwirkung57
  • DHEA erhöht die T-Zellen Expression von IL2-R2
  • DHEA erhöht die Anzahl der natürlichen Killerzellen2
  • DHEA/S wirken (wie Cortisol) entzündungshemmend (anti-inflammatorisch). DHEA/S vermittelt dies durch57
    • mit Hemmung der ROS-Bildung
      mit darauf folgender
    • Hemmung von NF-kB
5.1.2.2. DHEA als Antagonist
  • DHEA verringert den Cortisolspiegel und die toxischen Wirkungen von Cortisol.58596034446162
  • Antagonist von GABA-A-Rezeptoren, verringert also die Wirkung des Neurotransmitters GABA im Gehirn.25163
    • DHEA beeinflusst die durch GABA-A-Rezeptoren gesteuerte Serotoninaktivität64
    • nur DHEA-Sulfat, nicht aber DHEA, ist GABA-A-Rezeptor-Antagonist65
    • gehemmt wird die TBPS und Picrotoxin Bindungs-Seite65
    • nicht gehemmt wird die Benzodiazepin Bindungs-Seite des Rezeptors für GABA und Pentobarbital65
    • Die gleichzeitige Gabe des GABA-A-Agonisten Muscimol und von DHEA beseitigte die vorteilhafte Wirkung einer alleinigen DHEA-Gabe auf das depressive Verhalten. Das deutet darauf hin, dass der GABA-A-Rezeptor das Hauptziel für DHEA bei Depressionen ist.51
  • inhibiert die Aktivität der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PDH)
    • nur DHEA (nicht DHEA-Sulfat) 2
  • DHEA bindet nicht an Androgenrezeptoren2
  • inhibiert N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) im Hippocampus, der ein Glutamat-Agonist ist. Damit wirkt DHEA und DHEA-S insoweit mittelbar Glutamat-antagonistisch
    • DHEA ebenso wie DHEA-Sulfat 61

    • anders: Agonist von Glutamat-NMDA-Rezeptoren, wirkt also wie Glutamat und verstärkt dessen Wirkung.251

    • inhibiert α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) im Hippocampus

      • DHEA wie DHEA-Sulfat 61
    • inhibiert Kainsäure im Hippocampus

      • DHEA wie DHEA-Sulfat 61
  • inhibiert die Translokation des stressaktivierten Proteins Kinase 3 im Hippocampus
    • DHEA 62
    • verringert Pregnenolon und Pregnenolon-Sulfat66
    • DHEA-Sulfat reagiert auf positive Modulation durch Androsteron64

5.2. Wirkung bei Krankheiten / Störungen

5.2.1. DHEA-Mangel

5.2.1.1. Stress

Stresszustände korrelieren mit DHEA-Mangel.2

DHEA und DHEA-Sulfat verbessern die Stressresistenz des Körpers durch Veränderung der

  • Steroidmetaboliten2
  • IGF-1-Produktion2
  • Zytokin-Modulation2
  • Immunparameter-Modulation2
  • Veränderungen im Gehirn2
5.2.1.2. Bluthochdruck, kardiale Allotransplantat-Vaskulopathie

Bei Bluthochdruck oder kardialer Allotransplantat-Vaskulopathie wird ein DHEA-Mangel berichtet.2

5.2.1.3. Hilflosigkeit, Lebensunzufriedenheit

Der DHEA-Spiegel bei Menschen ab 65 Jahren korrelierte mit ihrer Lebensfreude und nahm mit Krankheiten und Lebenseinschränkungen ab. Ein geringerer DHEA-Wert korrelierte mit einem nahen Tod.67

Je hilfloser zu Hause betreute pflegebedürftige Menschen sind, desto niedriger ist ihr DHEA-Spiegel.68

5.2.1.4. Gesundheitsprobleme

Bei schweren gesundheitlichen Problemen und besonders bei Autoimmunkrankheiten wird ein geringerer DHEA-Wert festgestellt.2

Beispiele:

  • Lupus erythematodes (Schmetterlingsflechte)
  • Rheumatische Arthritis
  • AIDS
5.2.1.5. Störungen mit ungeklärten Indizien zu DHEA

Es bestehen ungeklärte Hinweise auf einen DHEA-Mangel bei2

  • Arteriosklerose
  • tödlichen koronaren Erkrankungen
  • Tod durch Herz-Kreislauf-Mangel

5.2.2. DHEA-Gabe

5.2.2.1. Nebenniereninsuffizienz bei Frauen und Männern

Frauen wie Männer mit einer Unterfunktion der Nebenniere profitieren durch eine DHEA-Gabe signifikant, wobei der Wirkungseintritt allerdings erst nach 4 Monaten feststellbar war; nach 1 Monat war keine Veränderung feststellbar:5

  • Wohlbefinden verbessert
  • Stimmung verbessert
  • Depressivität verringert
  • Ängstlichkeit verringert
  • körperliche Korrelate von Depression und Angst verbessert
  • Libido verbessert (nur bei Frauen)
  • erektile und sexuelle Funktionen verbessert (bei Männern von 40 bis 60)
  • keine Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit
5.2.2.2. Melancholische (endogene) Depression

Signifikante Verbesserung durch DHEA.5

5.2.2.3. Midlife-Dysthymie

Signifikante Verbesserung durch DHEA.5

5.2.2.4. Muskeldystrophie

Bei myotoner Dystrophie verbessert DHEA signifikant die Activity of Daily Living (ADL), anders als bei gesunden älteren Männern.5

5.2.2.5. Erektionsprobleme

DHEA verbesserte die erektilen Funktion sowie weitere Sexualitäts-Aspekte bei Männern zwischen 40 und 60 Jahren mit erektiler Dysfunktion und verringerten DHEAS-Blutwerten.5

5.2.2.6. Immunologische Wirkung und Schutzwirkung

In vitro-Experimente deuten auf eine immunologische Wirkung von DHEA bei HIV und Lymphozyten hin.
Zudem wurde ein Schutzeffekt von DHEA beobachtet gegen:2

  • eine Glucocorticosteroid-induzierte Thymusschrumpfung
  • eine altersbedingte Abnahme der Immunabwehr und
  • eine Abnahme der Immunantwort auf Impfstoffe
5.2.2.7. Störungen ohne Verbesserung durch DHEA
5.2.2.7.1. Perimenopause

Frauen in den ein bis zwei Jahren vor Eintritt der Menopause profitierten diesbezüglich nicht von einer DHEA-Behandlung.5

5.2.2.7.2. Alzheimer

Der DHEA-Blutspiegel (der nicht zwingend dem DHEA-Niveau im Gehirn entsprechen muss) ist bei Alzheimer gegenüber gleich alten Vergleichspersonen nicht verändert. Eine Behandlung mit DHEA brachte keine Verbesserung.5

6. Tieruntersuchungen nicht übertragbar

Ratten und Mäuse können – anderes als Menschen – kein DHEA in der Nebenniere herstellen. Die bei Mäusen und Ratten beobachtete Wirkung von DHEA auf Tumorwachstumskontrolle, Immunstimulation und Blutzuckerregulation konnte bei Menschen nicht reproduziert werden.5
Affen haben zwar etwas DHEA, aber weitaus weniger DHEA-Sulfat als Menschen im Blut, sodass ein altersbedingter Rückgang kaum messbar ist.2

7. Hypothese: Ist DHEA eher bei ADHS-I / melancholischer Depression als bei ADHS-HI / atypischer Depression hilfreich?

7.1. Auswirkungen auf Cortisolstressantwort entscheidend?

Nach unserem Verständnis stellt die Gruppe ADHS-I / melancholische Depression eine mit einer (gegenüber Gesunden) überschießenden Cortisolstressantwort verbundene internalisierende Stressphänotypik des Störungsbildes (AD(H)S/Depression) dar, während ADHS-HI / atypische Depression jeweils Ausdrucksformen einer externalisierenden Stressphänotypik darstellen, die mit einer gegenüber Gesunden abgeflachten Stressantwort verbunden sind.
ADHS-I / melancholische Depression sind damit Ausdrucksformen einer Nebennierenrindenüberaktivität, ADHS-HI / atypische Depression Ausdrucksformen einer Nebennierenrindenerschöpfung bzw. -schwäche.

Nach unserem Verständnis ist die Symptomatik einer melancholischen Depression mit Symptomen verbunden, die einem GABA-Mangel zuzuordnen sind.
Die oben gesammelten Untersuchungen berichten nun von einer positiven Wirkung von DHEA auf melancholische (endogene) Depression, obwohl DHEA ein GABA-Antagonist ist und damit nach unserem theoretischen Verständnis die Symptome einer melancholischen (endogenen) Depression eher verschlimmern müssten.

7.2. DHEA bei melancholischer Depression, Elektrokrampftherapie bei atypischer Depression?

Dass Depressionsbehandlungen nicht für alle Depressionen identisch wirken, zeigt sich daran, dass DHEA und eine Elektrokrampfbehandlung gleichermaßen antidepressiv wirken, eine gleichzeitige Anwendung von DHEA und Elektrokrampfbehandlung die antidepressive Wirkung jedoch gegenseitig neutralisierte.69

Die positive Wirkung von DHEA auf melancholische Depression könnte sich nach unserem Verständnis daraus erklären, dass DHEA den Cortisolspiegel verringert und die toxischen Wirkungen von Cortisol abschwächt,58596034 während Elektrokrampftherapie möglicherweise den Cortisolspiegel erhöht.70

Ein hypothetisches Modell, warum DHEA trotz eines GABA-Antagonismus zur Behandlung von melancholischer Depression geeignet ist, wenn eine besonders intensive Cortisolstressantwort vorliegt, könnte sein, dass die Normalisierung des Cortisolspiegels bedeutsamer ist als die Normalisierung des GABA-Spiegels. Immerhin lässt sich die Wahrscheinlichkeit einer Wiederkehr einer Depression anhand der Cortisolantwort auf den Dexamethason/CRH-Test feststellen.

Gegen unsere Hypothese spricht allerdings deutlich, dass Elektrokrampftherapie allein bei der selben Rattenzuchtlinie (FSL-Ratten) ebenso antidepressiv wirkt wie DHEA allein. Aussagen über die Cortisolstressantwort bei FSL-Ratten sind selten. Ein Hinweis auf eine eher erhöhte Cortisolstressantwort von FSL-Ratten könnte eine erhöhte Cortisolantwort auf den Acetylchlinagonisten Arecolin sein.71

Wäre unsere Hypothese richtig, wäre für eine optimale Behandlung von Depression (und AD(H)S) der Stressphänotyp (Cortisolstressantwortphänotyp) zu ermitteln.

Im Gegenzug sollte nach unserem Verständnis Elektrokrampftherapie, die den Cortisolspiegel anhebt, eher bei atypischer Depression nützlich sein.

Dieses Modell zeigt die Bedeutung der Unterscheidung der Stressphänotypen innerhalb eines Störungsbildes (sei es Depression oder AD(H)S) für die Wahl eines sinnvollen Therapeutikums.

8. DHEA-Medikamente

In der EU sind alle Prohormone, also auch DHEA und DHEA-Sulfat zulassungs- und verschreibungspflichtig.
In Deutschland und der Schweiz ist das DHEA-Prodrug Prasteronenantat in Kombination mit Estradiolvalerat als (Gynodian® Depot) als verschreibungspflichtiges Medikament erhältlich.72

In den USA ist DHEA seit 1994 frei als Nahrungsergänzungsmittel erhältlich.

  • Untersuchungen von Nahrungsergänzungsmitteln mit DHEA ergaben teils das Fehlen, teils einen erheblich höheren DHEA-Anteil als angegeben.
  • Seit 2016 ist ein Vaginalinsert gegen Dyspareunie zugelassen (Intrarosa®).72

9. Mögliche Interaktionen von DHEA mit anderen Wirkstoffen

Quelle: Mayo Foundation for Medical Education and Research (MFMER)73

DHEA sollte während der Schwangerschaft oder Stillzeit grundsätzlich nicht verwendet werden.

Interaktionen könnten bestehen in Bezug auf:

  • Antipsychotika
    • z.B. Clozapin
    • DHEA kann die Wirksamkeit von Antipsychotika verringern
  • Carbamazepin
    • Carbamazepin ist ein Medikament zur Behandlung von Anfällen, Nervenschmerzen und bipolaren Störungen
    • DHEA kann die Wirksamkeit von Carbamazepin beeinträchtigen
  • Östrogen
    • DHEA erhöht den Östrogenspiegel (besonders bei Männern)
    • DHEA kann daher die Wirkung von Östrogen verstärken
    • Symptome einer Östrogenüberdosierung sind z.B.
      • Übelkeit
      • Kopfschmerzen
      • Schlaflosigkeit
  • Lithium
    • DHEA kann die Wirksamkeit von Lithium beeinträchtigen
  • Phenothiazine
    • DHEA kann die Wirksamkeit von Phenotiazinen beeinträchtigen
    • Phenothiazine sind eine Wirkstoffgruppe zur Behandlung schwerer psychischer und emotionaler Störungen. Sie werden eingesetzt als
      • Neuroleptika (antipsychotisch)

      • Sedativa (Beruhigungsmittel)

      • Antihistaminika (gegen allergische Reaktionen)

      • Antiemetika/Antivertiginosa ( gegen Brechreiz und Schwindel)

      • Arten von Phenothiazinen74

        • Chlorpromazin-Typ
          schwache Antipsychotika, z.B. Acepromazin
          • Chlorpromazin
          • Levomepromazin
          • Promazin
          • Promethazin
          • Triflupromazin
        • Pecazin-Typ
          schwaches Neuroleptika mit eher hohem Nebenwirkungsprofil, z.B.
          • Thioridazin
        • Perphenazin-Typ
          mittleres Antipsychotikum, z.B.
          • Perazin
          • Perphenazin
          • Fluphenazin
        • Azaphenothiazine
          • Prothipendyl
        • Thioxanthene
          • Chlorprothixen
          • Zuclopenthixol/Clopenthixol
          • Flupentixol
  • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
    • DHEA kann die Wirkung von SSRI verstärken
    • DHEA und SSRI gemeinsam können manische Symptomen auslösen
  • Testosteron
    • DHEA erhöht den Testosteronspiegel (besonders bei Frauen)
    • DHEA kann daher kann die Wirkung von Testosteron verstärken
    • Symptome einer Testosteronüberdosierung sind z.B.
      • niedrige Spermienzahl (Oligospermie)
      • vergrößerte Brüste bei Männern (Gynäkomastie)
      • Entwicklung typisch männlicher Merkmale bei Frauen
  • Triazolam
    • Triazolam ist ein Benzodiazepinderivat
      • Wirkung stärker als Diazepam
      • Nebenwirkungen häufiger als bei anderen Benzodiazepinen
      • In Frankreich und England 1991 vom Markt genommen; Rücknahme in Deutschland wurde erwogen
    • DHEA und Triazolam gemeinsam können eine Depression des zentralen Nervensystems auslösen, die sich auf die Atemfrequenz und die Herzfrequenz auswirkt
  • Valproinsäure
    • Valproinsäure ist ein Antikonvulsivum
    • DHEA kann die Wirksamkeit von Valproinsäure verringern

10. Messung von DHEA

Die DHEA-Werte im Gehirn sollen im Schnitt das 6,5-fache des Blutwertes betragen, die DHEA-Werte in der Gehirnflüssigkeit sollen jedoch nur 1/20 der Blutwerte betragen.75


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