ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin

In diesem Beitrag sammeln wir Tiermodelle für ADHS, die einen erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel aufweisen. Im Interesse einer Vergleichbarkeit der Tiermodelle nehmen wir das extrazelluläre Dopamin im Striatum als Bezugspunkt.
ADHS-Tiermodelle, bei denen lediglich bekannt ist, dass Dopamin erhöht ist, ohne dass wir wissen, ob extrazelluläre oder phasisch, haben wir vorläufig ebenfalls hier eingefügt.
Wenn wir nur aufgrund verringerter DAT auf einen erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel geschlossen haben, ist dies gekennzeichnet.

• 2. Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
  • 2.1. DAT-KO-Maus / DAT-KO-Ratte (DA extrazellulär erhöht, phasisch verringert)
    • 2.1.1. Symptomatik
      • 2.1.1.1. Hyperaktivität, spontan in unbekannter Umgebung
      • 2.1.1.2. Impulsivität
      • 2.1.1.3. Aggressivität
      • 2.1.1.4. Aufmerksamkeitsprobleme
      • 2.1.1.5. Lern- und Gedächtnisprobleme, kognitive Probleme
      • 2.1.1.6. Schlafstörungen
      • 2.1.1.7. Belohnungsmotivationsdefizite
      • 2.1.1.8. Schreckreflex verändert
      • 2.1.1.9. Extinktion beeinträchtigt (nicht ADHS-typisch)
      • 2.1.1.10. Zwanghaftes Verhalten und Stereotypien (nicht ADHS-typisch)
      • 2.1.1.11. Bewegungsmuster (nicht ADHS-typisch)
      • 2.1.1.12. Wachstum eingeschränkt (nicht ADHS-typisch)
      • 2.1.1.13. Angst vermindert (nicht ADHS-typisch)
      • 2.1.1.14. Erhöhte Sterblichkeit (in dieser Form nicht ADHS-typisch)
    • 2.1.2. Neurophysiologische Veränderungen
      • 2.1.2.1. Dopamin
      • 2.1.2.2. BDNF
      • 2.1.2.3. Glutamat
      • 2.1.2.4. Serotonin
      • 2.1.2.5. Weitere Veränderungen
  • 2.2. DAT-KD-Maus / DAT (+/-) Maus (DA extrazellulär erhöht)
  • 2.3. DAT-Val559-Knock-in-Mäuse (DA extrazellulär erhöht)
  • 2.4. LPHN3-Knockout-Ratte/Maus (ADGRL3-KO-Maus) (DA extrazellulär und phasisch erhöht)
  • 2.5. P35-KO-Maus (DAT verringert = DA extrazellulär erhöht)
  • 2.6. FOXP2wt/ko-Mäuse (DA erhöht)
  • 2.7. Schwangerschaftsstress-Nachkommen-Maus (DA extrazellulär erhöht, phasisch verringert)
    • 2.7.1. Verhaltensveränderungen
      • 2.7.1.1. Hyperaktivtät oder Hypoaktivität
      • 2.7.1.2. Impulsivität
      • 2.7.1.3. Aufmerksamkeitsprobleme
      • 2.7.1.4. Gedächtnisprobleme
      • 2.7.1.5. Lernprobleme
      • 2.7.1.6. Stressreaktionen verändert
      • 2.7.1.7. Schlafstörungen
      • 2.7.1.8. Angst / Risikoverhalten
      • 2.7.1.9. Depression
      • 2.7.1.10. Suchtrisiko erhöht
    • 2.7.2. Neurophysiologische Veränderungen
      • 2.7.2.1. Dopaminsystem verändert
      • 2.7.2.2. HPA-Achse dauerhaft verändert
      • 2.7.2.3. Serotoninsystem verändert
      • 2.7.2.4. Acetylcholin
  • 2.8. SORCS2 -/- Mäuse (DA extrazelluär erhöht, phasisch verringert in VTA)
  • 2.9. DAT T356M-Maus (ASS-Mausmodell) (DA extrazellulär erhöht)
  • 2.10. Pränatale / Neonatale Ethanol-Maus (DAT verringert = DA extrazellulär erhöht)
  • 2.11. NET-KO-Maus (DA extrazellulär erhöht im PFC)
  • 2.12. Naples high-excitability rat (NHE)
  • 2.13. DAT-CI-Maus, DAT-Kokain-unempfindliche Maus (DA extrazellulär erhöht)
  • 2.14. DAT-CNR2-Mäuse
  • 2.15. VMAT2-Defizit-Mäuse

2. Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin¶

2.1. DAT-KO-Maus / DAT-KO-Ratte (DA extrazellulär erhöht, phasisch verringert)¶

DAT-KO-Mäuse/Ratten werden häufig als Modelle für erhöhten Dopaminspiegel genannt. Dies bezieht sich jedoch auf den extrazellulären und damit tonischen Dopaminspiegel im Striatum. Das phasische Dopamin im Striatum ist bei DAT-KO-Modelltieren deutlich verringert. Wenn weniger Dopamin wiederaufgenommen wird, können die Vesikel, die die reizevozierte phasische Ausschüttung von Dopamin speisen, nur durch neu generiertes Dopamin gefüllt werden, sodass weniger Dopamin für die phasische Ausschüttung zur Verfügung steht.

Die Dopamintransport-Knockout Maus bzw. Ratte (DAT1 KO) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von ADHS.¹²

Die DAT-KO-Maus, deren Dopamintransporter bei monozygoten Tieren nahezu deaktiviert und bei heterozygoten Tieren in etwa halbiert ist, zeigt bei monozygoten Tieren folgende Symptomatik:³⁴⁵

2.1.1. Symptomatik¶

2.1.1.1. Hyperaktivität, spontan in unbekannter Umgebung¶

Spontane Hyperaktivität, nur in unbekannter Umgebung⁶

• Hyperaktivität zeigte sich allerdings nur bei Mäusen, die gar keine oder 90 % weniger DAT haben und deren extrazellulärer (tonischer) Dopaminspiegel dadurch 5-fach erhöht (gar keine DAT) bzw. mindestens verdoppelt war (90 % weniger DAT). Mäuse, die 50 % der üblichen DAT-Anzahl aufwiesen, hatten zwar ebenfalls ein verdoppeltes extrazelluläres Dopaminniveau, wiesen jedoch keine Hyperaktivität auf.
  Motorik wird durch Dopaminveränderungen im Subsekundenbereich gesteuert wird, mithin durch phasisches Dopamin, das typischerweise aus den Speichervesikeln stammt, da es so schnell nicht synthetisiert werden kann. 50 % DAT dürften die Vesikel deutlich besser wieder auffüllen können als 10 % DAT. Dies könnte erklären, warum die beiden Mausstämme sich trotz gleichermaßen verdoppeltem extrazellulärem Dopaminspiegel hinsichtlich der Hyperaktivität unterschieden. Mäuse mit um 30 % erhöhter DAT-Anzahl zeigten eine Hypoaktivität in neuer Umgebung. Allerdings zeigten Mäuse mit einer verdoppelten DAT-Anzahl keine Abweichung in Hyper- oder Hypoaktivität.⁷
• Hyperaktivität ist bei DAT-KO-Maus wie bei DAT-KO-Ratte behebbar durch
  • AMP und MPH³⁸⁹, was indiziert, dass Stimulanzien nicht allein als Dopamin-Wiederaufnahmehemmer wirken:
    • Bei DAT-KO-Mäusen verringerten Amphetamin und Methylphenidat die (nur in neuer Umgebung auftretende) Hyperaktivität, während sie bei normalen Mäusen Hyperaktivität und Stereotypie verursachen.
    • Eine Studie vermutet, dass diese beruhigende Wirkung serotonerg vermittelt wird. Ebenso wenig verringern Stimulanzien bei DAT-KO-Mäusen die erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel.⁹
    • Eine andere verweist auf den Noradrenalintransporter¹⁰, wogegen Studien sprechen, wonach Atomoxetin die Hyperaktivität nicht behebt¹¹¹²
    • In Ratten, deren dopaminerge Zellen chemisch zerstört wurden, was ADHS-Symptome verursacht¹³, verringerten Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (nicht aber Dopaminwiederaufnahmehemmer) die Hyperaktivität (in neuer Umgebung), während sie dies bei normalen Mäusen nicht taten und Dopaminwiederaufnahmehemmer die Hyperaktivität sogar erhöhten.¹⁴ Mehr hierzu siehe 6-OH-Dopamin-läsionierte Maus/Ratte.
  • einen TAAR1-Rezeptor-Agonisten³
  • Haloperidol³
    • Haloperidol erhöht die extrazelluläre DA-Konzentration im dorsalen Caudatus effektiver als die im PFC.¹⁵
  • den nichtselektiven Serotoninrezeptor-Agonisten 5CT¹²
  • SSRI, Serotonin-Agonisten, Serotonin-Präkursoren
    • Der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluoxetin verringerte Hyperaktivität drastisch¹⁶ ebenso wie andere serotonerge Medikamente, wie Selektive Serotonin-2A-Rezeptor-Antagonisten oder Serotoninvorstufen¹⁶¹⁷
    • Hyperaktivität bei DAT-KO scheint durch Erhöhung des serotonergen Tonus ausgelöst zu werden
  • Hyperaktivität nicht behebbar durch
    • Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer¹¹, wie z.B.:
      • Atomoxetin¹², jedenfalls nicht durch 3 mg/kg¹⁸
      • Nisoxetin (SNRI)¹⁶
    • indifferente lokomotorische Aktivität als Reaktion auf Kokain und AMP⁴
    • Guanfacin (0,25 mg/kg, α2A-Adrenozeptor-Agonist)¹⁹
      • minimal hemmende Wirkung auf die Hyperaktivität von DAT-KO-Ratten im Labyrinth
      • verbesserte signifikant das perseverative Aktivitätsmuster
      • reduzierte die in Labyrinth-Fehlerzonen verbrachte Zeit
    • Yohimbin (1 mg/kg, α2A-Adrenozeptor-Antagonist)¹⁹
      • erhöhte Hyperaktivität
      • steigerte perseverative Reaktionen
      • erhöhte die in den Labyrinth-Fehlerzonen verbrachte Zeit.

2.1.1.2. Impulsivität¶

Impulsivität erhöht.⁹

2.1.1.3. Aggressivität¶

Erhöhte Reaktivitäts- und Aggressionsraten nach mildem sozialem Kontakt.²⁰

2.1.1.4. Aufmerksamkeitsprobleme¶

Die DAT-KO zeigt Aufmerksamkeitsdefizit bei der auditorischen Präpulshemmung (PPI).²¹ Diese sei durch MPH behebbar.

2.1.1.5. Lern- und Gedächtnisprobleme, kognitive Probleme¶

Lern- und Gedächtnisdefizite [15,16].

• Defizite beim räumlichen Lernen und Gedächtnis²²
• beeinträchtigte Löschung des Gewohnheitsgedächtnisses²³ bei im Übrigen unverändertem Lernverhalten
• Langzeitpotenzierung beeinträchtigt²⁴
  • verringerte synaptischen Stärke
  • Beeinträchtigung des assoziativen Lernens
• Defizite beim räumlichen Lernen⁹
• Gedächtnisdefizite⁹ und Beeinträchtigungen der räumlichen kognitiven Funktion im radialen Labyrinth
• leicht erhöhte Langzeitpotenzierung und stark verringerte Langzeitdepression an exzitatorischen Hippocampus-CA3-CA1-Synapsen²⁵
  • was Lern- und Gedächtnisprobleme verursachen kann, wie z.B. eine erschwerte Anpassung an Veränderungen der Umgebung
  • der Dopaminantagonist Haloperidol verhinderte diese Wirkungen
• erhöhte Langzeitpotenzierung im Nucleus accumbens²⁶
• Verbesserung der kognitiven Beeinträchtigung durch:¹²
  • Atomoxetin
  • Stimulanzien
  • Guanfacin (Alpha2A-Adrenozeptor-Agonist)²⁷
    • Verschlechterung dagegen durch Alpha2A-Adrenozeptor-Antagonist Yohimbin
• keine Verbesserung der kognitiven Beeinträchtigung durch den:¹²
  • nichtselektiven Serotoninrezeptor-Agonisten 5CT

2.1.1.6. Schlafstörungen¶

• Schlafstörungen²⁸
• verringerter Schlaf:²⁹
  • non-REM-Schlaf
  • REM-Schlaf
  • geringere Schafzeit insgesamt
• keine wachfördende Wirkung von²⁹
  • Modafinil
  • Methamphetamin
  • dem selektiven DAT-Blocker GBR12909
• überhöhte wachfördernde Wirkung von²⁹
  • Koffein
• circadianer Rhythmus
  • normale zirkadiane Muster von Inaktivität und Aktivität²⁹
  • circadianer Rhythmus verändert³⁰

2.1.1.7. Belohnungsmotivationsdefizite¶

• Neigung zu hedonisch positivem Geschmack bei Nahrung³¹
• erhöhte Resistenz gegen die Löschung von nahrungsmittelbestärktem operantem Verhalten²³
• Vorliebe für Sucrose
  • erhöht³²
  • verringert³³
• erhöhte Belohnungsreaktionen auf selektive Noradrenalin- und Serotoninblocker²⁹

2.1.1.8. Schreckreflex verändert¶

Bei DAT-KO war die Amplitude des Schreckreflexes signifikant kleiner als bei WT. ATX verringerte die Amplitude des Schreckreflexes bei DAT-KO wie bei WT. Unter ATX war der Schreckreflex bei DAT-KO immer noch geringer im Vergleich zu WT. Atomoxetin verbesserte die Pre Pulse Inhibition bei DAT-KO wie bei WT.¹⁸
Die Prepulse Inhibition bei DAT-KO wurde verbessert durch:³⁴

• 60 mg/kg Kokain
• 60 mg/kg Methylphenidat
• Nisoxetine (10 oder 30 mg/kg, selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer)
• Fluoxetine (30 mg/kg, SSRI)
• nicht aber durch Citalopram (30 or 100 mg/kg), SSRI

2.1.1.9. Extinktion beeinträchtigt (nicht ADHS-typisch)¶

Beeinträchtigte Extinktion bei operanten Aufgaben.³⁵

2.1.1.10. Zwanghaftes Verhalten und Stereotypien (nicht ADHS-typisch)¶

• zwanghaftes Verhalten³³
• starres Musterverhalten
• zwanghafte Stereotypien bei Delay Reward Tasks

Atomoxetin verringerte repetitives Verhalten bei DAT-KO-Ratten.¹⁸

2.1.1.11. Bewegungsmuster (nicht ADHS-typisch)¶

Nicht-fokale, preseverative Bewegungsmuster (unflexible Verhaltensreaktionen).⁶

2.1.1.12. Wachstum eingeschränkt (nicht ADHS-typisch)¶

Wachstum eingeschränkt.³⁶

2.1.1.13. Angst vermindert (nicht ADHS-typisch)¶

Die DAT-KO zeigt Defizite bei der Klippenvermeidungsreaktion (CAR).²¹

2.1.1.14. Erhöhte Sterblichkeit (in dieser Form nicht ADHS-typisch)¶

Erhöhte Sterblichkeit.³⁶

2.1.2. Neurophysiologische Veränderungen¶

2.1.2.1. Dopamin¶

• erhöhter extrazellulärer Dopaminspiegel
  • auf das 5- bis 6-fache²⁵⁵ im Striatum²⁵²⁰²⁴ durch eine Verringerung der Dopaminclearence auf 1/100³⁵ bis 1/300, entsprechend einer 300-fachen Lebensdauer von Dopamin im synaptischen Spalt⁵³⁷
  • auf das 3,6-fache im PFC³⁸
• Verdoppelung der DA-Syntheserate³⁷
• Verringerung des Dopaminspiegels im Gewebe auf unter 5 %⁵³⁷
  • auf 1/20 reduzierte Dopaminmenge in den von den DAT üblicherweise wieder befüllten Speichervesikeln, die Dopamin für phasische Ausschüttungen vorhalten, was die dopaminergen Funktionen völlig von den Limitationen der Dopaminsynthese abhängig macht⁷
• erhöhtes tonisches Dopamin extrazellulär = außerhalb des synaptischen Spalts³⁹
• Verringerung der phasischen Dopamin-Freisetzung³⁹⁴⁰ wie sie auch bei SHR und Coloboma-Mäusen zu beobachten sei⁴¹ auf 25 %⁵, entsprechend auf 1/4 verringerte Amplitude der evozierten Dopaminfreisetzung⁷
  • Eine Hemmung von Serotonintransportern, Noradrenalintransportern, MAO-A oder COMT veränderte den Dopaminabbau nicht. Dieser scheint in Abwesenheit von DAT im Striatum eher durch Diffusion zu erfolgen⁵

• tiefgreifende Dysregulation der Dopamin-Neurotransmission und verringerte Dopamin-Gewebespiegel in⁴²
  • Striatum
  • Mittelhirn
  • PFC
  • Hippocampus
  • Medulla oblongata
  • Rückenmark
• signifikante Veränderungen der Genexpression von Monoamin-Abbau-Genen⁴²
  • Striatum
    • MAO-A verringert (- 60 %)
    • MAO-B verringert (- 80 %)
    • COMT unverändert
  • PFC
    • MAO-A erhöht (+ 110 %)
    • MAO-B erhöht (+ 100 %)
    • COMT erhöht (+ 20 %)
  • Hippocampus
    • MAO-A verringert (- 40 %)
    • MAO-B erhöht (+ 120 %)
    • COMT erhöht (+ 100 %)
  • Medulla oblongata
    • MAO-A verringert (- 90 %)
    • MAO-B verringert (- 90 %)
    • COMT verringert (- 80 %)
  • Cerebellum
    • MAO-A verringert (- 80 %)
    • MAO-B verringert (- 80 %)
    • COMT erhöht (+ 250 %)
  • Rückenmark
    • MAO-A verringert (- 10 %)
    • MAO-B erhöht (+ 1.200 %)
    • COMT erhöht (+ 980 %)

• Mittelgroße dornentragende Projektionsneuronen (die häufigste Klasse dopaminrezeptiver Neuronen, wie z.B. D1-Rezeptor, D2-Rezeptor und DARPP-32)⁴³ zeigen hochgradige lokalisierte Verluste von Dornen (Spikes) auf den Dendriten des proximalen Abschnitts, aber keine allgemeine morphologische Veränderung hinsichtlich Dendritenlänge, -anzahl oder -überschneidungen oder im Verhältnis von Synapse zu Neuron.⁴⁴
• Downregulation der D1-Rezeptoren um 50 % in Substantia nigra, VTA⁴ und Striatum²⁰
• Downregulation der postsynaptischen D2-Rezeptoren im Striatum¹¹
• Downregulation der (präsynaptischen) D2-Autorezeptoren um 50 %⁴⁵ im Striatum²⁰
• verringerte postsynaptische Dichte von PSD-95 im Striatum und Nucleus accumbens, wie sie auch in anderen Modellen eines erhöhten Dopaminspiegels auftrat²⁶
  *Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Kokain und Amphetamin³⁵

Etliche dieser Merkmale fanden sich (in geringerem Maße) bei Mäusen mit lediglich verringerten DAT und verdoppeltem extrazellulärem Dopaminspiegel wieder.⁵

Die Symptome der DAT-KO-Maus könnten sich erklären aus:⁷

• einem erhöhten extrazellulären (“tonischen”) Dopaminspiegel, der (durch die erschöpften Speichervesikel) mit einer verringerten phasischen Dopaminausschüttung einhergeht, sodass zu wenig Dopamin für kurzfristige Lenkungsaufgaben zur Verfügung steht.
  Aufgrund der fehlenden DAT sind die verbleibenden Dopaminvorräte in den Vesikeln, die zur phasischen Ausschüttung dienen, vollständig von der Neusynthese von Dopamin abhängig.
  • Dies könnte der Situation nach einem (teilweisen) Absterben der dopaminergen Zellen entsprechen, wie z.B. nach einer Enzephalitis, die ebenfalls mit Hyperaktivität einhergeht. Ein (teilweises) Absterben dopaminerger Zellen geht mit einer signifikanten Reduktion der Anzahl der dopaminergen Präsynapsen und der entsprechenden Dopamin-Wiederaufnahmestellen einher⁴⁶.
  • Dies könnte weiter dem Modell der neonatal mit dem DAT-Gift 6-Hydroxydopamin (6-OHDA) behandelten Mäuse entsprechen, die danach eine Zeit lang Hyperaktivität und kognitive Einschränkungen zeigen.
• einer indirekten Regulierung der dopaminergen Neurotransmission durch noradrenerge und serotonerge⁹ Mechanismen von AMP und MPH.
• aus einer Verminderung der exozytotischen Dopamin-Freisetzung durch eine verringerte Phosphorylierung von Synapsin⁴⁷

Studien an anderen Mausstämmen, die mehr DAT haben als DAT-KO-Mäuse, aber weniger DAT haben als Wildmäuse, zeigten, dass die Anzahl der DAT mit einem verringerten basalen Dopaminspiegel korreliert und mit steigender DAT-Anzahl der basale Dopaminspiegel sinkt.⁷

Methylphenidat und Amphetaminmedikamente beheben bei der DAT-KO-Maus (= DAT(-/-)-Maus) die Hyperaktivität. MPH konnte darüber hinaus auch die Beeinträchtigung des Lernens beim Shuttle-Box-Vermeidungsverhalten beheben und normalisieren. Die wirksame Dosis von MPH erhöhte dabei das extrazelluläre Dopamin im PFC, nicht aber im Striatum, während MPH bei der DAT(+/-)- und der DAT(+/+)-Maus Dopamin im PFC und Striatum erhöhte.⁴⁸ Die Autoren erörtern, dass das auch als Noradrenalinwiederaufnahmehemmer wirkende MPH die NET im PFC gehemmt haben könnte und dadurch die therapeutisch wirksame Dopaminerhöhung im PFC bewirkt haben könnte. NET bauen im PFC auch Dopamin ab. Eine weitere Option wäre, dass das durch die NET-Inhibierung erhöhte Noradrenalin im PFC die therapeutische Wirkung vermittelt haben könnte.
Andererseits leiden DAT-KO-Mäuse an einem extrem hohen Dopaminspiegel im Striatum, der sich auch durch die Erhöhung des Dopaminspiegels im PFC nicht verringerte.
Guanfacin (einmalig wie chronisch) bei DAT-KO-Ratten:⁴⁹

• verbesserte das räumliche Arbeitsgedächtnis
• verbesserte die Vorimpulshemmung (PPI)
• veränderte Leistungsspektren und Kohärenz der Gehirnaktivität
  Die Autoren sehen dies als Bestätigung der Bedeutung des komplizierten Gleichgewichts von Noradrenalin und Dopamin bei der Aufmerksamkeitsregulation.

2.1.2.2. BDNF¶

• im PFC
  • verringerte BDNF-Genexpression⁵⁰
  • Gesamt-BDNF- und BDNF-Exon-IV-mRNA-Spiegel reduziert⁵¹
  • mRNA-Spiegel von BDNF-Exon VI unverändert⁵¹
  • verringerte mBDNF-Spiegel und verringerte trkB-Aktivierung⁵¹
  • verringerte Aktivierung von αCaMKII im PFC⁵¹
• im dorsolateralen Striatum
  • mBDNF-Spiegel im Homogenat erhöht⁵¹
  • mBDNF-Spiegel im Zytosol erhöht⁵¹
  • mBDNF-Spiegel in der postsynaptischen Dichte reduziert.⁵¹
• trkB-Expression im dorsolateralen Striatum postsynaptisch reduziert⁵¹
  • trkB ist ein hochaffiner BNDF-Rezeptor

2.1.2.3. Glutamat¶

• PSD-95-Expression im dorsolateralen Striatum postsynaptisch reduziert⁵¹
  • PSD-95 ist ein Index der Glutamat-Spine-Dichte und misst die für die kognitive Verarbeitung wichtige Interaktion zwischen dopaminergen und glutamatergen Systemen im Striatum
• Injektionen des NMDA-Antagonisten MK-801 (Dizocilpin) bewirkten:⁵²
  • bei WT-Ratten
    • einen starken Anstieg ihrer Bewegungsaktivität
  • bei DAT-KO-Ratten
    • ein Nachlassen der Hyperaktivität
      • Anzeichen von chronischem Stress, einschließlich:
        • Kortikosteron basal erhöht
        • Aldosteron basal erhöht
    • Angst abgeschwächt

2.1.2.4. Serotonin¶

Bemerkenswerte Veränderung des Gewebespiegels von Serotonin, insbesondere in⁴²

• Kleinhirn
  • Serotoninumsatz deutlich erhöht (4-fach)
• Rückenmark
  • Serotoninumsatz deutlich erhöht (3,5-fach)
• Medulla oblongata
  • Serotoninumsatz nicht mehr nachweisbar
• PFC
  • Serotoninumsatz erhöht (1,5-fach)
• Hippocampus
  • Serotoninumsatz unverändert

2.1.2.5. Weitere Veränderungen¶

• signifikante Veränderungen der mRNA-Produktion von Enzymen des Monoamin-Stoffwechsels⁴²

• verringerte GHRH-Spiegel⁵³
  • Dopaminrezeptoren im Hypothalamus hemmen die Freisetzung von GHRH im Hypothalamus⁵⁴
• mangelhaftes sensomotorisches Gating, gemessen an der Präpulshemmung (PPI) der Schreckreaktion⁶
• Hypophysenvorderlappen unterentwickelt⁵³
  • der Hypophysenvorderlappen (die Adenohypophyse) ist ein Teil der HPA-Achse (Stress-Achse)
• LTP im PFC nicht mehr gegeben.³⁸ Dies erklärt die Lern. und Gedächtnisprobleme der DAT-KO-Maus

2.2. DAT-KD-Maus / DAT (+/-) Maus (DA extrazellulär erhöht)¶

DAT (+/-) Mäuse haben im Gegensatz zu DAT-KO Mäusen noch eine vorhandene, jedoch im Vergleich zum Wildtyp verringerte Dopamintransporterfunktion (DAT-Hypofunktion). DAT KD-Mäuse haben 90 % weniger DAT.⁵⁵⁵⁶

DAT (+/-) Mäuse zeigten

• Hyperaktivität⁵⁷

  • beginnend bereits vor der Jugend⁵⁷
  • durch Amphetamine behebbar⁵⁷
  • durch Valproat behebbar (bei 90 % weniger DAT)⁵⁵
  • abgeschwächt durch DRD1/2-Agonisten Apomorphin³⁶
  • abgeschwächt durch DRD2-Agonisten Quinpirol³⁶
  • Hyperaktivität auch schon bei 33 % weniger DAT im ventralen Mittelhirn, dann aber erst nach 7 Tagen nach Verringerung der Genexpression eintretend (Wildtyp-Maus, bei der DAT durch Eingriff verringert wurden)⁵⁸

• Impulsivität⁵⁷³⁶

• Aufmerksamkeitsprobleme⁵⁷³⁶

• persevatives motorisches Verhalten (unflexible Verhaltensreaktionen)⁵⁵

  • Valproat behebt persevatives Verhalten

• allgemeine kognitive Beeinträchtigungen⁵⁷

  • bei jugendlichen Männchen und Weibchen
  • teilweise verbessert bei erwachsenen Männchen
  • unverändert bei erwachsenen Weibchen
  • durch Amphetamine behebbar

• höheres “Wanting” von süßen Belohnungen⁵⁶

  • aber kein höheres “Liking”

• keine Defizite bei der Präpulshemmung⁵⁵

• unveränderte Reaktionen auf externe Stimuli⁵⁷

• unveränderte sensomotorische Gating-Fähigkeiten⁵⁹

• keine Wachstumseinschränkung³⁶

• keine erhöhte Sterblichkeit³⁶

• 70 % erhöhtes extrazelluläres Dopamin⁵⁶

• reduzierte Expression von Homer1a

  • im PFC
  • nicht in anderen Hirnregionen (Striatum)
  • Amphetamine verlagerten Homer1a-Expressionsverringerung von PFC in Striatum

• ARC und Homer1b unverändert

2.3. DAT-Val559-Knock-in-Mäuse (DA extrazellulär erhöht)¶

5 Menschen mit der seltenen, funktionellen Kodierungssubstitution Ala559Val im DAT zeigten ADHS, ASS oder bipolare Störung.⁶⁰ DAT-Val559-Variante wirkt sich offenbar nicht auf die Dopamin-Erkennung oder -Wiederaufnahme aus, sondern förderte stattdessen den DAT-abhängigen Dopamin-Efflux. Dieser scheint in vivo Dopamin extrazellulär zu erhöhen.⁶¹

DAT-Val559-Knock-in-Mäuse zeigen:⁶⁰

• Impulsivität
  • die Impulsivität hängt vom Belohnungskontext ab
  • Impulsivität tritt auf, wenn die Mäuse für eine Belohnung die Reaktion verzögern müssen
  • keine Impulsivität tritt auf, wenn die Wahrscheinlichkeit einer Belohnung für eine korrekte Ablehnung besteht.
  • Die Impulsivität wird wahrscheinlich durch einen verstärkten Motivationsphänotyp angetrieben, der auch eine schnellere Aufgabenerfassung bei operanten Aufgaben bewirkt und das ein erhöhtes maladaptives Belohnungsverlangen auslösen kann
• erhöhte Belohnungsmotivation (ADHS-untypisch)⁶²
• bedingte Hyperaktivität⁶³
  • schnellere Fluchtreaktion auf Angriff
  • keine spontane Hyperaktivität
  • abgeschwächte motorische Aktivierung durch AMP
• vertikale Aktivität (Aufbäumen) signifikant verringert (bei heterozygoten Tieren)
• Zwanghaftes Verhalten (ADHS-untypisch)⁶²
  • Apomorphin (DA-Agonist) löst bei DAT Val559-Mäusen, nicht aber bei WT-Mäusen, Stereotypien der Fortbewegung aus.

• zwanghafte Stereotypien bei Delay Reward Tasks

• allgemeine Schreckreaktion unverändert
• Angst unverändert
• dendritische Stacheldichte im dorsalen medialen Striatum erhöht⁶²
• erhöhten Reaktivität auf bevorstehende Handlungen⁶⁴
• erhöhte Serotonin-Aktivität⁶⁴
  • insbesondere an 5-HT2C-Rezeptoren
• Kokain bewirkt⁶⁴
  • keine lokomotorischen Effekte, bei erhalten bleiben der konditionierten Ortspräferenz
    • vermutlich aufgrund von SERT-Blockade
    • unabhängig von der striatalen DA-Freisetzung
    • SERT-Blocker Fluoxetin hob die Methylphenidat-induzierte Bewegungsaktivität in DAT Val559-Mäusen auf und ahmte damit die bei Kokain beobachteten Effekte nach
  • keine Erhöhung des extrazellulären Dopamins
• Veränderungen bei psychostimulierenden Reaktionen, sozialem Verhalten und kognitiven Leistungen sind geschlechtsabhängig⁶⁵
• Einfluss von erhöhtem DAT-Efflux auf D2-Autorezeptor-Regulierung der DAT ist sowohl geschlechts- als auch gehirnregionsspezifisch⁶⁵
  • D2AR/DAT-Kopplung im dorsalen Striatum nur bei Männchen
  • D2AR/DAT-Kopplung im ventralen Striatum nur bei Weibchen
• Sulpirid (D2R-Antagonist) chronisch gegeben⁶⁵
  • stoppt Efflux-gesteuerten DAT-Traffic
  • verhindert die DAT-Val559-typischen Verhaltensänderungen bei beiden Geschlechtern

2.4. LPHN3-Knockout-Ratte/Maus (ADGRL3-KO-Maus) (DA extrazellulär und phasisch erhöht)¶

Dopamin phasisch und extrazellulär erhöht.

Latrophilin-3 (LPHN3; ADGRL3), ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, gehört zur Unterfamilie der Adhäsionsrezeptoren. LPHN3 reguliert die synaptischen Funktion und dient der Aufrechterhaltung in Gehirnregionen, die die Bewegungsaktivität, die Aufmerksamkeit und das Orts- und Weggedächtnis vermitteln

LPHN3 / ADGRL3 ist ein Kandidatengen für ADHS.^66676869
LPHN3 bindet an Gαi1, Gαi2, Gαs, Gαq und Gα13. Insbesondere Genvarianten, die eine gestörte Gα13-Bindung bewirken, scheinen bei ADHS relevant zu sein.⁷⁰

LPHN3-KO-Mäuse/Ratten zeigen:

• kein erhöhtes Angstverhalten⁶⁹
  • aber keine Gewöhnung an das offene Feld⁶⁹
• stark verringertes mütterliches Pflegeverhalten (weniger als die Hälfte)⁶⁹
• Hyperaktivität⁶⁹
  • in unbekannter Umgebung
  • auch in bekannter Umgebung (anders als die meisten ADHS-Tiermodelle)²⁸
  • keine Verringerung der Hyperaktivität durch Amphetamine⁷¹
• erhöhte (Handlungs-)Impulsivität⁶⁹⁶⁸
  • im kontinuierlichen Leistungstest (CPT)
  • Probleme bei der differentiellen Verstärkung von niedrigen Reaktionsraten auf kontingente Verstärkung
  • keine Wahlimpulsivität (keine Bevorzugung sofortiger kleiner gegenüber verzögerter größerer Belohnung)⁷²
• Aufmerksamkeitsprobleme⁷³
• verminderte Fähigkeit, zwischen neuen und bekannten Objekten zu unterscheiden⁶⁹
• Lern- und Gedächtnisdefizite⁷⁴
• Beeinträchtigung des visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnisses⁷³
• erhöhte Kontaktfreudigkeit bei zugleich beeinträchtigtem sozialen Gedächtnis⁶⁹
• Abwesenheit von Aggression im Einwohner-Eindringling-Paradigma⁶⁹
• verringerte Motivation zur Nahrungsaufnahme im kontinuierlichen Leistungstest (CPT)
• erhöhte Reaktivität auf einen akustischen Schreckreiz
• kognitive Defizite bei Tests des egozentrischen Lernens und Gedächtnisses im Cincinnati-Wasserlabyrinth
  • Hinweis auf Probleme mit striatalem Dopamin⁷⁵⁷⁶⁷⁷
• Defizite beim allozentrischen (räumlichen) Lernen und Gedächtnis im Morris-Wasserlabyrinth
  • Hinweis auf glutamaterge Probleme⁶⁸
• kognitive Flexibilität beeinträchtigt⁶⁸
• Arbeitsgedächtnisprobleme
  • Defizite bei verzögerter räumliche Veränderung⁷³
  • eine andere Studie fand keine Arbeitsgedächtnisprobleme⁷⁸

Unveränderte Spiegel (nach HPLC) von:⁷⁹

• Dopamin / Dopaminmetaboliten (?)
  • eine andere Studie fand Dopamin im dorsalen Striatum erhöht⁸⁰
• Noradrenalin / Noradrenalinmetaboliten
• Serotonin / Serotoninmetaboliten (?)
  • in den Hirnregionen, in denen LPHN3 am häufigsten exprimiert wird:
    • Hippocampus
    • PFC
  • eine andere Studie fand Serotonin im dorsalen Striatum erhöht⁸⁰

Erhöhte Dopaminausschüttung und Dopaminwiederaufnahme im Striatum:⁷⁴

• Tyrosinhydroxylase erhöht
• DAT erhöht
• DRD1-Expression verringert
  • möglicherweise Downregulation aufgrund von zu hoher Dopaminsynthese
• DARPP-32 reduziert
  • könnte Reaktion auf DRD1-Reduktion sein
• Dopamin im Striatum erhöht⁸⁰ in vitro:⁸¹
  • extrazellulär
  • Freisetzung
  • Wiederaufnahme
• höhere DA-Freisetzung bei verringerter Dauer im Vergleich zu Wildtyp-Ratten⁷⁴
  Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine erhöhte Synthese und Freisetzung von Dopamin zu einem synaptischen Overflow führt, der die bei Lphn3-KO-Ratten beobachtete Hyperaktivität erklären könnte.²⁸

Starke Veränderung der Genexpression:⁶⁹

• PFC: 180 Gene mit signifikant veränderter Expression
  • 115 (63,9 %) hochreguliert, einige davon mehr als doppelt so aktiv, z.B.
    • Interleukin 31 (Il31)
    • Stärkebindungsdomäne 1 (Stbd1)
  • 65 Gene herunterreguliert
    • 22 davon um mindestens 50 %.
    • DAT-Gen im PFC am stärksten herunterreguliert
      • DAT ist im PFC allerdings kaum an Dopaminabbau beteiligt
• Hippocampus: 36 Gene mit signifikant veränderter Expression
  • 23 Gene (63,9 %) hochreguliert
  • nur 2 Gene um mindestens das doppelte, hier ebenfalls Stbd1
• erhöhte mRNA-Expression von:⁸⁰
  • Slc6a4
  • 5-HT2a
  • DAT1
  • DRD4
  • Ncam
  • Nurr1
  • Tyrosinhydroxylase

ADGRL3.1-Null-Zebrafischlarven (ADGRL3.1-/-) zeigen einen robusten hyperaktiven Phänotyp:⁸²
Die Hyperaktivität kann durch drei nicht-stimulierende ADHS-Medikamente behoben werden, die jedoch alle den Schlaf erheblich beeinträchtigten.
Vier weitere Verbindungen zeigten eine vergleichbare Wirkung wie Atomoxetin:

• Aceclofenac
• Amlodipin
• Doxazosin
• Moxonidin
  • Moxonidin hat eine hohe Affinität für Imidazolin-1-Rezeptoren
  • der selektive Imidazolin-1-Agonist LNP599 zeigte eine vergleichbare Wirkung wie andere nicht-stimulierende ADHS-Wirkstoffe
  • Clonidin adressiert offenbar nicht-selektiv den Imidazolin-1-Rezeptor

2.5. P35-KO-Maus (DAT verringert = DA extrazellulär erhöht)¶

Mäuse, die das P35-Protein nicht herstellen können (P35-KO-Maus) zeigen spontane Hyperaktivität, die durch MPH und AMP verringert werden kann.⁸³ Sie haben einen erhöhten Dopaminspiegel bei verringertem Dopaminumsatz und gleichzeitig eine verringerte CDK5-Aktivität. Die Anzahl der DAT im Striatum und damit die Dopaminwiederaufnahme ist verringert.⁸⁴
In-vitro bewirkte eine Hemmung der Cdk5-Aktivität in N2a-Zellen eine signifikante Zunahme der konstitutiven DAT-Endozytose mit einer gleichzeitigen Zunahme der DAT-Lokalisierung in Recycling-Endosomen. ⁸⁴

Aufgrund der verringerten DAT gehen wir von einem erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel aus.

2.6. FOXP2wt/ko-Mäuse (DA erhöht)¶

Heterozygote Foxp2wt/ko-Mäuse weisen intermediäre Mengen an Foxp2-Protein auf und können daher zur Bewertung der Folgen einer reduzierten Foxp2-Expression verwendet werden:⁸⁵

• erhöhte Dopaminspiegel in
  • Nucleus accumbens
  • Frontaler Cortex
  • Cerebellum
  • Putamen caudatus
  • Globus pallidus
• leicht erhöhtes Erkundungsverhalten
• verringerte Dendritenlänge und verringerte synaptische Plastizität von mittelgroßen dornentragenden Projektionsneuronen (medium spiny neurons, MSN) im Striatum

Da FOXP2 nicht in dopaminergen Zellen exprimiert wird, handelt es sich um einen indirekten Effekt auf den Dopaminspiegel.

2.7. Schwangerschaftsstress-Nachkommen-Maus (DA extrazellulär erhöht, phasisch verringert)¶

Stress in Phasen, in denen sich Gehirnsysteme besonders stark entwickeln, macht diese für Fehlentwicklungen anfällig, Stress der Mutter während der Schwangerschaft beeinträchtigt die Entwicklung der Nachkommen. Dies ist am Modell von Mäusen, deren Mütter in der Schwangerschaft Immobilisationsstress ausgesetzt wurden, reproduzierbar.⁸⁶ Als Stressprotokoll wird z.B. angewendet, trächtige Ratten ab dem 11. Tag der Trächtigkeit bis zur Geburt im Alter von 21-22 Tagen dreimal täglich für 45 Minuten unter hellem Licht in einem transparenten Plexiglaszylinder zu immobilisieren.
Die Nachkommen zeigen im Erwachsenenalter Veränderungen des Verhaltens, der HPA-Achse und des Dopaminsystems, die denjenigen bei ADHS ähneln.
Hohe mütterliche Kortikosteronspiegel könnten zu den beschriebenen Langzeiteffekten bei den Nachkommen beitragen, zusätzlich zu einer möglichen internen Vasokonstriktion, die die Blutversorgung der Plazenta beeinträchtigen würde.⁸⁶

2.7.1. Verhaltensveränderungen¶

2.7.1.1. Hyperaktivtät oder Hypoaktivität¶

• Hypoaktivität
  • Zunahme der Unbeweglichkeit auf akute Fußschocks bei Weibchen⁸⁷
  • Hypoaktivität in neuer Umgebung bei Weibchen⁸⁷
• Hyperaktivität⁸⁸⁸⁹⁹⁰
  • eine größere Bewegungsdistanz⁸⁸
  • verringerte Aktivität durch Dopaminantagonisten⁸⁸

2.7.1.2. Impulsivität¶

Nachkommen von Rattenmüttern, denen während der Schwangerschaft Corticosteron gespritzt wurde, zeigten erhöhte Impulsivität.⁸⁹

2.7.1.3. Aufmerksamkeitsprobleme¶

Nachkommen von Rattenmüttern, denen während der Schwangerschaft Corticosteron gespritzt wurde, zeigten Aufmerksamkeitsprobleme.⁸⁹

2.7.1.4. Gedächtnisprobleme¶

• Gedächtnisprobleme im Alter bei von Hippocampus abhängigen Aufgaben (Männchen und Weibchen)⁹¹
• Gedächtnisleistung verbessert bei Weibchen im Erwachsenenalter⁹¹
• verringerte Hippocampus-Plastizität bei Männchen⁹¹
• erhöhte Hippocampus-Plastizität bei Weibchen⁹¹

2.7.1.5. Lernprobleme¶

• Lernbeeinträchtigungen bei alten Tieren⁹²⁹³

2.7.1.6. Stressreaktionen verändert¶

Stressbewältigung bei Weibchen verändert.⁸⁷
Gewöhnung an Neues beeinträchtigt.⁸⁸

2.7.1.7. Schlafstörungen¶

Schlafstörungen bei Männchen.⁹¹
HPA-Reaktion (siehe unten) ging meist mit veränderten zirkadianen Rhythmus der Corticosteron-Ausschüttung einher.⁹¹

2.7.1.8. Angst / Risikoverhalten¶

• verringerte Angstsymptome, gemessen durch erhöhte Gesamtzeit im Elevated-Plus-Labyrinth-Test⁸⁹⁸⁸
• verringerte Vermeidung eines “aversiven” Kontextes bei Weibchen.⁸⁷
• erhöhtes Risikoverhalten⁹⁰
• anders: hohe Angstwerte (Erwachsene; Weibchen ggf. etwas geringer als Männchen).⁹¹⁹⁴

2.7.1.9. Depression¶

Depressionsähnliches Verhalten (erwachsene Männchen und Weibchen).⁹¹⁹⁵
Durch Imipramin behebbar.⁹⁶

2.7.1.10. Suchtrisiko erhöht¶

Erhöhtes Risiko von Drogenmissbrauch korrelierend zur Hyperaktivität der HPA-Achse bei erwachsenen Ratten.^979899100

2.7.2. Neurophysiologische Veränderungen¶

2.7.2.1. Dopaminsystem verändert¶

• funktioneller hyperdopaminerger Zustand⁸⁸
• reduzierte DAT-Expression⁸⁸
• erhöhter DA-Umsatz im Striatum⁸⁸
• eine veränderte Reaktion auf DA-Rezeptor- und DA-Transporter (DAT)-Blocker⁸⁸
• Expression von DA-Rezeptoren und striatalen DA-regulierten Neuropeptidgenen verändert⁸⁸
  • D2-Rezeptorbindung im Nucleus accumbens signifikant erhöht (+ 24%)⁹⁹
  • D3-Rezeptorbindung signifikant verringert in Shell (- 16%) und Kern (- 26%) des Nucleus accumbens⁹⁹
  • D1-Rezeptorbindung im Striatum oder im Nucleus accumbens unverändert⁹⁹
• schwere Anomalien in der neuronalen Entwicklung und der Gehirnmorphologie¹⁰¹¹⁰²
• erhöhte DRD2-Dopaminrezeptoren¹⁰¹¹⁰²
  • führt zu verringerter Dopamin-Freisetzung im PFC nach Amphetamin-Stimulation
• Nurr1-Expression im VTA erhöht, in Substantia nigra unverändert¹⁰¹¹⁰²
  • Anstieg an den postnatalen Tagen 7, 28 und 60
  • möglicherweise ein kompensatorischer Mechanismus, um der auf pränatalen Stress folgenden Dopaminspiegelverringerung entgegenzuwirken
  • Nurr1 ist
    • ein spezifischer dopaminerger Transkriptionsfaktor
    • ubiquitäre Verteilung in der Großhirnrinde, dem Hippocampus, dem Thalamus, der Amygdala und dem Mittelhirn
    • wird in kritischen Momenten der Differenzierung von DA-Neuronen exprimiert
    • reguliert mehrere Proteine, die für die Dopaminsynthese und -regulation erforderlich sind
• Pitx3-Expression im VTA erst verringert, dann erhöht, in Substantia nigra unverändert¹⁰¹¹⁰²
  • Rückgang an postnatalem Tag 28 und Anstieg an postnatalem Tag 60
  • möglicherweise ein kompensatorischer Mechanismus, um der auf pränatalen Stress folgenden Dopaminspiegelverringerung entgegenzuwirken
  • Pitx3 ist
    • ein spezifischer dopaminerger Transkriptionsfaktor
    • tritt in mesenzephalen DA-Neuronen von Substantia nigra und VTA auf
    • wird in kritischen Momenten der Differenzierung von DA-Neuronen exprimiert
    • ist speziell an der terminalen Differenzierung und Aufrechterhaltung von Dopamin-Neuronen beteiligt
• Tyrosinhydroxylase verändert¹⁰¹¹⁰²
  • Rückgang an postnatalem Tag 7, nicht mehr verändert bei postnatalem Tag 28 und 60
  • Normalisierung möglicherweise eine Folge des Anstiegs von Nurr1 und Pitx3

Aufgrund der reduzierten DAT gehen wir von einem verringerten extrazellulären Dopaminspiegel aus.
Aufgrund des erhöhten Dopaminumsatzes im Striatum gehen wir von einer erhöhten phasischen Dopaminfeuerung aus.

2.7.2.2. HPA-Achse dauerhaft verändert¶

Stressreaktionen auf akuten Stress waren durch Modifikationen der HPA-Achse verändert.

• Langanhaltend erhöhtes Plasmakortikosteron¹⁰³¹⁰⁴
  • konnte durch Adoption durch eine andere Mutter (gleichermaßen durch eine gestresste oder eine ungestresste) aufgehoben werden¹⁰⁵
• negatives Feedback der HPA-Achse erhöht bei Weibchen ¹⁰⁶
• dauerhaft abgeschwächte Corticosteron-Stressreaktion bei Weibchen auf unausweichliche Stromschläge als akuten Stressor⁹¹
• HPA-Achsen-Reaktivität verändert
  • erhöht¹⁰⁷
  • abgeschwächt bei Männchen auf Alkohol als akuten Stressor⁹¹¹⁰⁸
    • dies könnte die erhöhte Alkohol-Suchtanfälligkeit erklären
• lang anhaltende Hyperaktivierung der HPA-Reaktion bei Männchen bei Säuglingen, jungen, erwachsenen und alten Tieren⁹¹
• HPA-Reaktion ging meist mit veränderten zirkadianen Rhythmus der Corticosteron-Ausschüttung einher⁹¹
• verringerte Mineralocorticoid- und Glucocorticoid-Rezeptor-Spiegel im Hippocampus im Jugend- und Erwachsenenalter^107108105107
• altersbedingte Dysfunktionen der HPA-Achse verstärkt⁸⁶
• Periode der Hyporesponsivität der HPA-Achse bei Neugeborenen aufgehoben¹⁰⁷
• zirkulierenden Glukokortikoidspiegel im mittleren Alter ähnlich hoch wie bei alten, nicht gestressten Tieren⁹²
• entzündungserhöhende Auswirkungen auf das Immunsystem bei Erwachsenen¹⁰⁹
• verlängerter Anstieg der Plasma-Glukokortikoid-Spiegel bei Männchen auf akuten Immobilisationsstress = negative Glukokortikoid-Rückkopplung¹¹⁰
  • bei pränatalem Stress der Mutter in der 3. (nicht aber in der 2.) Schwangerschaftswoche
• erhöhte Motorik auf Amphetamin bei Männchen am 56. postnatalen Tag, nicht jedoch am 35. postnatalen Tag¹¹⁰
  • bei pränatalem Stress der Mutter in der 3. (nicht aber in der 2.) Schwangerschaftswoche
• verringerte Präpulshemmung der akustischen Schreckreaktion bei erwachsenen Männchen¹¹⁰
• auditives sensorisches Gating gestört, gemessen an der N40-Reaktion bei erwachsenen Männchen¹¹⁰

2.7.2.3. Serotoninsystem verändert¶

• 5-HT2-Rezeptoren erhöht¹¹¹
• 5HT1A-mRNA-Expression im PFC erhöht⁹⁶

2.7.2.4. Acetylcholin¶

• Acetylcholinfreisetzung im Hippocampus nach leichtem Stress erhöht¹¹²

2.8. SORCS2 -/- Mäuse (DA extrazelluär erhöht, phasisch verringert in VTA)¶

Das SORCS2-Gen ist ein Kandidatengen für ADHS-HI. Es wird außerdem mit bipolarer Störung, Schizophrenie und Symptomen des Alkoholentzugs in Verbindung gebracht.
SORCS2 beeinflusst das Auswachsen von Neuriten im Gehirn. Während der Entwicklung des Embryos wird SORCS2 in dopaminergen Vorläufern des späteren ventralen Tegmentums und Substantia nigra exprimiert. Es ist an der BDNF-Signalisierung beteiligt.

SORCS2-/- Mäuse haben einen starken Mangel an SORCS2. Dies bewirkt erhebliche Veränderungen im dopaminergen System.
Bei Embryos von SORCS2-/- Mausembryos fanden sich im Mittelhirn vermehrt Projektionen, die Tyrosinhydroxylase exprimieren. In erwachsenen SORCS2-/- Mäusen ist der frontale Kortex hyperinnerviert (mit mehr Nervenfasern versorgt), was für eine kritische Rolle von SORCS2 bei der Schrumpfung der Wachstumszapfen (growth cone; die verzweigte Spitze eines auswachsenden Axons einer Nervenzelle) während der dopaminergen Innervation spricht.¹¹³
SORCS2-/- Mäuse zeigen¹¹³

• Hyperaktivität in neuer Umgebung
  • wird durch Amphetamingabe reduziert
• Risikofreude
• Unaufmerksamkeit
• verringertes Interesse an Zucker
• verringertes Interesse an Alkohol¹¹⁴

Neurophysiologisch zeigte sich bei SORCS2-/- Mäusen ¹¹³

• D1-Rezeptor-Sensibilität verringert
• D2-Rezeptor-Sensibilität erhöht
• Verringerte phasische und erhöhte tonische Dopaminsignalisierung im ventralen Tegmentum.
  • tonische Dopaminfreisetzung sorgt für einen stabilen Grundlinienpegel von extrasynaptischem Dopamin
  • phasische (schnelle, hochamplitudige, intra-synaptische) Dopaminfreisetzung ist an Belohnung und zielgerichtetem Verhalten beteiligt

2.9. DAT T356M-Maus (ASS-Mausmodell) (DA extrazellulär erhöht)¶

Der bei ASS auftretenden DAT-Polymorphismus (DAT T356M) scheint bei unveränderter DAT-Anzahl einen dauerhaften Dopamin-Efflux zu verursachen, ohne dass die Fähigkeit der präsynaptischen dopaminergen Terminals zur phasischen Freisetzung von gespeichertem Dopamin aus Vesikeln beeinträchtigt wäre. Mäuse, die homozygot für diese Mutation sind, zeigten eine beeinträchtigte striatale Dopamin-Neurotransmission und veränderte Dopamin-abhängige Verhaltensweisen, die einigen ASS-Verhaltensphänotypen entsprechen (Hyperaktivität, repetitives Verhalten, soziale Defizite). Eine DAT-Blockade beendete die Hyperaktivität. Die verringerte DAT-vermittelte Wiederaufnahme von freigesetztem DA aus dem Extrazellulärraum scheint zu einer D2R-Desensibilisierung, einer verringerten Dopamin-Synthese als Folge erhöhter synaptischer Dopamin-Spiegel und schließlich zu einem verringerten Gesamtgehalt an DA im Gewebe zu führen.¹¹⁵

2.10. Pränatale / Neonatale Ethanol-Maus (DAT verringert = DA extrazellulär erhöht)¶

Alkoholkonsum der Mutter in der Schwangerschaft kann beim Nachwuchs eine fetale Alkoholspektrumsstörung (FASD) auslösen, die mit erhöhten ADHS-Symptomen einhergeht.
Mehr hierzu unter *Pränatale Stressoren als ADHS-Umwelt-Ursachen *im Kapitel Entstehung (von ADHS).

Die ersten zwei Lebenswochen von Nagetieren entsprechen zumindest teilweise der pränatalen Entwicklung des Menschen im dritten Schwangerschaftstrimester, weshalb eine neonatale Ethanolexposition bei Nagetieren einer pränatalen Ethanolexposition beim Menschen entspricht.¹¹⁶

Ratten, die vorgeburtlich oder in den ersten Lebenstagen Ethanol ausgesetzt waren, zeigen ADHS-Symptome:

• Hyperaktivität¹¹⁷
  • bei Alkoholexposition an Tag 1 bis 7¹¹⁸
    • erhöht durch Methylphenidat¹¹⁹
    • erhöht durch Amphetamin nur bei Männchen¹²⁰
• Impulsivität¹¹⁷
• Aufmerksamkeitsdefizite¹¹⁷
  • im 5-CSRTT²⁸
• Lernprobleme
  • im visuospatialen Bereich im Morris-Wasserlabyrinth¹²¹¹²²
  • Defizite bei der Hemmung von zuvor erlernten Reaktionen¹²³
• Arbeitsgedächtnisprobleme
  • im Radialarm-Labyrinth¹²⁴
  • bei der spontanen Abwechslung im T-Labyrinth¹²⁵

Mäuse wie Ratten, die vorgeburtlich oder in den ersten Lebenstagen Ethanol ausgesetzt wurden, zeigten

• Veränderungen im Dopaminsystem¹²⁶
  die jedoch insgesamt uneinheitlich sind und möglicherweise vom untersuchten Rattenstamm abhängen

  • Dopaminspiegel und Dopaminumsatz
    • unverändert¹²⁷
    • alle Dopaminwerte geschlechtsspezifisch unterschiedlich¹²⁷
    • Dopamin verringert in Striatum und Hypothalamus,¹²⁸¹²⁹ im gesamten übrigen Gehirn unverändert
  • Tyrosinhydroxylase erhöht²⁸
  • DAT im Striatum verringert¹¹⁷
  • DRD1
    • Herunterregulierung von DRD1-Rezeptoren in Kortex und Hippocampus¹³⁰¹³¹
    • vorübergehender Anstieg der DRD1-, aber nicht der DRD2-Rezeptorbindung¹²⁷
  • DRD2
    • verringerte Dopamin-D2-Rezeptor-Expression im Striatum nebst anderen Veränderungen¹³²
    • DRD2 unverändert¹³¹
  • veränderte Dopaminmodulation der GABAergen Übertragung in basolateralen Amygdala-Pyramidalneuronen während der Periadoleszenz¹¹⁶
  • DRD1-vermittelte Potenzierung spontaner inhibitorischer postsynaptischer Ströme (IPSCs) signifikant abgeschwächt¹¹⁶
    • verbunden mit kompensatorischer Abnahme der DRD3-vermittelten Unterdrückung von Miniatur-IPSCs¹¹⁶
    • diese Effekte waren nicht auf veränderte DRD1- oder DRD3-Spiegel zurückzuführen¹¹⁶
    • signifikant niedrigere Spiegel des Dopamin-Vorläufers L-3,4-Dihydroxyphenylalanin in der BLA¹¹⁶
    • unveränderte Dopamin-Spiegel in der BLA¹¹⁶
      • wahrscheinlich eine Folge des verringerten Dopamin-Abbaus¹¹⁶

• verringerte Reaktion auf Futterbelohnung¹³³

• verstärkte Wirkung von Amphetamin¹³³

• Noradrenalin

  • im gesamten Gehirn signifikant verringert¹²⁸
  • NET im PFC erhöht¹¹⁷

• erhöhte neuronale Apoptose in Kortex und Hippocampus¹³⁰

• verringertes periadoleszentes Wachstum¹²⁷

• angstähnliches Verhalten nicht verändert¹¹⁶

• keine erhöhte Stereotypie¹³⁴

2.11. NET-KO-Maus (DA extrazellulär erhöht im PFC)¶

Noradrenalin-Transporter (NET) -KO-Mäuse zeigten:¹³⁵

• WT-Mäuse zeigten bei einer NET-Blockade durch Reboxetin Knochenschwund.
• NET-KO-Mäuse zeigten eine verminderte Knochenbildung und eine erhöhte Knochenresorption, was zu einer suboptimalen Spitzenknochenmasse und suboptimalen mechanischen Eigenschaften führte, die mit einem geringen sympathischen Ausfluss und hohen NE-Spiegeln im Plasma verbunden waren.
• Differenzierte Osteoblasten, exprimieren (ähnlich wie Neuronen) den NET, nehmen Noradrenalin über den NET wieder auf, können aber kein Noradrenalin erzeugen.
• Eine tägliche Aktivierung des Sympathikus durch leichten chronischen Stress löste keinen Knochenverlust aus, sofern die NET-Aktivität nicht blockiert wurde.
  Dies führt zu der Frage, ob Noradrenalin-Wiederaufnahme-hemmende (ADHS-)Medikamente schädliche Auswirkungen auf den Knochenaufbau haben könnten.

Da der NET im PFC etwas mehr Dopamin als Noradrenalin wiederaufnimmt, gehen wir bei der NET-KO-Maus von einem erhöhten extrtazellulären Dopaminspiegel im PFC aus.

2.12. Naples high-excitability rat (NHE)¶

Die Naples high-excitability rat wurde anhand erhöhter Exploration in einem Làt-Maze (einem Testumfeld zur Messung von Arousal auf Neuigkeiten) selektiert.¹³⁶
Sie stelle ein Modell für die mesokortikale Variante von ADHS entwickelt, validiert und verwendet¹³⁷ und zeigt Hyperaktivität, veränderte Aufmerksamkeitsleistungen und Exekutivfunktionen, jedoch keinen Bluthochdruck.¹³⁸ Der PFC zeigt eine hyperdopaminerge Innervation mit einer Überexpression von mRNA-Spezies, die am Basalstoffwechsel beteiligt sind, und einer Herabregulierung von Dopamin-D1-Rezeptoren.¹³⁹

• Daueraufmerksamkeitsprobleme¹³⁶
• hyperaktiv und impulsiv in neuer Umgebung¹⁴⁰¹⁴¹
• nicht hyperaktiv oder impulsiv in vertrauter Umgebung

• NHE zeigen Hyperaktivität im Freiland, aber nicht im Heimkäfig¹⁴²(anders als SHR)¹³⁶
• NHE werden mit zunehmender Umweltkomplexität aktiver¹³⁹
• Handling
  • Handling: junge, nicht abgesetzte Tiere werden täglich für einige Minuten von Wurf und Mutter entfernt und alleine in einen leeren Käfig gesetzt, ohne dass weitere Manipulationen stattfinden. Anschließend werden sie wieder zu Mutter und Geschwistern zurückgesetzt¹⁴³
    Barbara
  • leichtes Handling beeinflusst die Aktivität von NHE-Ratten anders als starkes Handling¹⁴⁴
  • Handling in der fünften und sechsten Lebenswoche kann die Hyperaktivität bei SHR reduzieren und neuronale Marker (DRD1, CAMKII, c-fos) normalisieren¹³⁶
• Hyperdopaminerge Innervation des PFC mit Überexpression von mRNA-Spezies, die am Basalmetabolismus beteiligt sind¹³⁹ (überaktiviertes mesokortikolimbisches System)
• Downregulierung von Dopamin-D1-Rezeptoren¹³⁹
• DAT erhöht¹³⁶
  • Folge eines Dopamin-Überschusses in der frühen Entwicklung
  • NHE haben mehr Dopamin-synthetisierende Endigungen, mehr Dopamin und in der Folge mehr DAT
  • Die DA-Neuronen des Mittelhirns sind hypertroph und weisen mehr Terminale auf, die Tyrosinhydroxylase exprimieren.
• Im Vergleich zu normal gezüchteten Ratten (NRB) zeigen NHE im Vorderhirn:¹³⁸
  • einen überaktivierten mesokortikalen DA-Zweig¹³⁹
  • ein höheres (+30%) Volumen an A10-Neuronen¹⁴⁵
  • eine höhere Dichte an Tyrosinhydroxylase (TH)-positiven Fasern
  • eine höhere Expression des TH-Proteins
  • eine höhere Expression eines DA-verwandten Phosphoproteins (DARPP32) im VTA, aber nicht in der Substantia nigra
  • eine geringere Dichte von D1- und D2-Rezeptoren
  • eine höhere Dichte des Dopamin-Transporters (DAT)
  • eine höhere Expression von DARPP32 im PFC)
• Tyrosinhydroxilase erhöht¹³⁶
  • Normalisierung durch MPH
  • bei der SHR ist Tyrosinhydroxilase reduziert, was dort ebenfalls durch MPH normalisiert wird¹³⁸

2.13. DAT-CI-Maus, DAT-Kokain-unempfindliche Maus (DA extrazellulär erhöht)¶

DAT-CI-Mäuse (“DAT cocaine-insensitive (DAT-CI) mice”) weisen eine dreifache Punktmutation an den Kokain-Bindungsstellen L104V, F105C und A109V¹⁴⁶ des DAT auf. DAT-CI-Mäuse zeigen:

• keine konditionierte Platzpräferenz auf Kokain¹⁴⁷
• eine konditionierte Platz-Aversion auf Cocain¹⁴⁸
• keine Belohnungswirkung von Cocain¹⁴⁷
• Hyperaktivität¹⁴⁹¹⁴⁶ ausgeprägt¹⁵⁰
  • durch Psychostimulanzien behebbar¹⁵¹¹⁴⁶
• eine gestörte striatale DA-Übertragung¹⁵¹
• erhöhte Dopaminspiegel¹⁴⁶ im Striatum¹⁵² extrazellulär¹⁵¹
• CB1R im Striatum funktionslos¹⁵⁰
  • Die Empfindlichkeit der CB1R, die GABA-vermittelte synaptische Ströme kontrollieren, war im Striatum vollständig verloren gegangen
  • Die CB1Rs, die die Glutamat-Übertragung und die GABA(B)-Rezeptoren steuern, waren unverändert
  • Die Blockade der CB1R((GABA))-Funktion blieb sogar nach Kokain oder Umweltmanipulationen, die das endogene DA-abhängige Belohnungssystem aktivieren und die bekanntermaßen diese Rezeptoren bei Kontrolltieren sensibilisieren, vollständig.
  • Zucker wurde weiter hedonistisch positiv bewertet
  • CB1R könnten bei der Behandlung von ADHS ein hilfreicher Angriffspunkt sein

2.14. DAT-CNR2-Mäuse¶

DAT-CNR2-Mäuse haben keine Cannabinoid-CB2-Rezeptoren (CB2R) auf Dopamin-Neuronen des Mittelhirns.
DAT-CNR2-Mäuse zeigen:¹⁵³

• Hyperaktivität (Männchen wie Weibchen)
• Wahlimpulsivität
• verringertes Angstverhalten
• erhöhtes Risikoverhalten

Amphetamin in Medikamentendosierung (2 mg / kg) verringert die Hyperaktivität und die ADHS-Symptome. Dies entspricht der typischen paradoxen Wirkung von Stimulanzien bei ADHS.

2.15. VMAT2-Defizit-Mäuse¶

VVglut2f/f;CaMKII-Cre-Mäuse, bei denen VGLUT2 in Kortex, Hippocampus und Amygdala deaktiviert wurden, zeigten¹⁵⁴

• Hyperaktivität
• erhöhtes Risikoverhalten
• verringerte sozialer Dominanz
• erhöhte Sensitivität
• beeinträchtigtes räumliches Langzeitgedächtnis

Die Mäuse zeigten weiter

• um 17 % erhöhtes striatales Dopamin
• um 70 % erhöhte striatalen Bindung eines DRD2-Agonisten, was eher auf einen verringerten Dopaminspiegel hinweisen würde.
  Möglicherweise beeinflusst die vorliegende genetisch bedingte chronische Herabregulierung von VGLUT2 weitere Aspekte der synaptischen Funktion beeinflussen (z. B. die tatsächliche Dichte der Dopaminrezeptoren).

AMP erhöhte die Hyperaktivität zusätzlich.
Der partielle D2R-Agonisten Aripiprazol verbesserte die sensorischen Filterung (verringerte die erhöhte Sensitivtät).
Erhöhte Amphetamin-Empfindlichkeit.