Schlafprobleme bei ADHS - Neurophysiologische Korrelate

In die Schlaf-/Wachregulierung im Gehirn sind etliche Stoffe involviert.

• 1. Neurotransmitter und Schlaf-/Wachregulation
• 2. Weitere Stoffe des Gehirns und Schlaf-Wachregulation
• 3. Circadianer Rhythmus und Einfluss von Genen
  • 3.1. Circadianer Rhythmus
  • 3.2. Genvarianten, die den circadianen Rhythmus beeinflussen
  • 3.3. Remdesivir verändert zirkadiane Genexpression

1. Neurotransmitter und Schlaf-/Wachregulation¶

• Serotonin¹²³⁴
• Noradrenalin¹⁵
• Histamin⁵
• Acetylcholin⁶⁵
• GABA⁷³
• Glutamat⁵
• Dopamin⁸⁵
  • selektive Dopaminwiederaufnahmehemmer können bei normalen und schlafgestörten narkoleptischen Tieren die Wachheit besser fördern als selektive Noradrenalinwiederaufnahmehemmer⁹
  • Schwere Schlafstörungen treten häufig bei Betroffenen von Parkinson oder Chorea Huntington auf, welche eine dopaminerge Dysfunktion aufweisen¹⁰¹¹
  • Dopamin-Stoffwechsel- und Dopamin-Rezeptor-Anomalien sind auch bei exzessiver Tagesschläfrigkeit (z.B. Narkolepsie) involviert¹²
  • Schlafstörungen sind assoziiert mit ADHS¹³
  • DAT-Genvarianten scheinen beim Menschen für eine Anfälligkeit für Schlaf-Wach-Störungen zu prädisponieren⁸
  • Dopamin und Melatonin sind an der Regulierung von Müdigkeit und Schlaf beteiligt.
    Das dopaminerge System wird vom circadianen System beeinflusst.¹⁴¹⁵
    Dopamin wird rhythmisch in den Amakrinzellen der Netzhaut (Retina) produziert. Die Netzhaut wird durch Dopamin wie von Melatonin gesteuert. Die Netzhaut leitet Lichtinformationen an den suprachiasmatischen Kern, der die biologische Hauptuhr darstellt. Der suprachiasmatischen Kern sendet Timing-Informationen zur rhythmischen Regulation von dopaminergen Gehirnregionen und des durch diese gesteuerten Verhaltens (Fortbewegung, Motivation). Das in der Substantia nigra und dem ventralen Tegmentum produzierte Dopamin wird möglicherweise durch den suprachiasmatischen Kern über verschiedene Nervenbahnen (unter anderem mittels des Orexin-Systems oder des medialen präoptischen Kerns des Hypothalamus) rhythmisch reguliert.¹⁶ Orexinmangel ist ein möglicher Grund von Narkolepsie. ⇒ Orexin / Hypokretin Die Lichtaufnahme der Netzhaut beeinflusst den circadianen Rhythmus. Veränderungen an Licht und Lichtrhythmus können den circadianen Rhythmus beeinträchtigen.¹⁷
    Dopamin und Melatonin hemmen sich gegenseitig.¹⁸
    Dopamin wird vornehmlich frühmorgens und Tags freigesetzt. Melatonin wird durch Tageslicht gehemmt und hauptsächlich Abends und Nachts freigesetzt.¹⁹
    Ein Dopaminmangel (wie er für ADHS typisch ist) könnte daher eine zu geringe Melatoninhemmung bewirken. Dies könnte möglicherweise die bei von manchen ADHS-Betroffenen berichtete starke Tagesmüdigkeit mit erklären.
    Es wird erörtert, ob Störungen der Netzhaut die bei ADHS häufigen Verschiebungen des Chronorhythmus verursachen könnten und ob diese eine wesentliche Ursache von ADHS sein könnten.²⁰

2. Weitere Stoffe des Gehirns und Schlaf-Wachregulation¶

• Melatonin
  Ausführlich hierzu unter ⇒ Melatonin bei ADHS im Abschnitt ⇒ Medikamente bei ADHS – Übersicht / ⇒ Geeignete Medikamente bei ADHS im Kapitel ⇒ Behandlung und Therapie.
• GHRH wirkt schlaffördernd²¹²²
  • Der D1-Rezeptor im bovinen Hypothalamus vermittelte in vitro eine Verringerung der GHRH-Ausschüttung des Hypothalamus um 50 %²³
• Orexin (Hypokretin)⁵
  • Neuropeptid
• Adenosin²²
  • Nukleosid
  • blockiert die Ausschüttung aktivierender Neurotransmitter, z.B.:
    • Noradrenalin
    • Dopamin
    • Acetylcholin
• Proinflammatorische Zytokine²²
• Prostaglandin D2²²
• CRH wirkt schlafhemmend²¹

3. Circadianer Rhythmus und Einfluss von Genen¶

3.1. Circadianer Rhythmus¶

Die nachfolgende Darstellung beruht überwiegend auf GeneCards.org.²⁴

Die zirkadiane Uhr, ein internes Zeitmesssystem, reguliert verschiedene physiologische Prozesse durch die Erzeugung von etwa 24-stündigen zirkadianen Rhythmen in der Genexpression, die sich in Rhythmen im Stoffwechsel und im Verhalten niederschlagen. Sie ist ein wichtiger Regulator für eine Vielzahl physiologischer Funktionen wie Stoffwechsel, Schlaf, Körpertemperatur, Blutdruck, endokrine, immunologische, kardiovaskuläre und Nierenfunktionen. Die zirkadiane Uhr besteht aus zwei Hauptkomponenten:

• der zentralen Uhr im suprachiasmatischen Nukleus (SCN)
• den peripheren Uhren, die in fast allen Geweben und Organsystemen auftreten

Zentrale wie periphere Uhren können durch Umweltreize als Zeitgeber zurückgesetzt werden. Der wichtigste Zeitgeber für die zentrale Uhr ist das Licht, das von der Netzhaut wahrgenommen wird und direkt an den SCN weitergeleitet wird. Die zentrale Uhr steuert die peripheren Uhren durch neuronale und hormonelle Signale, die Körpertemperatur und fütterungsbedingte Signale, so dass alle Uhren auf den externen Hell-Dunkel-Zyklus abgestimmt sind. Zirkadiane Rhythmen ermöglichen es einem Organismus, auf molekularer Ebene eine zeitliche Homöostase mit seiner Umwelt zu erreichen, indem sie die Genexpression so regulieren, dass einmal alle 24 Stunden eine Spitze der Proteinexpression entsteht, um zu steuern, wann ein bestimmter physiologischer Prozess im Verhältnis zum Sonnentag am aktivsten ist. Die Transkription und Translation zentraler Uhrenkomponenten (CLOCK, NPAS2, ARNTL/BMAL1, ARNTL2/BMAL2, PER1, PER2, PER3, CRY1 und CRY2) spielt eine entscheidende Rolle bei der Rhythmusbildung, während Verzögerungen durch posttranslationale Modifikationen (PTM) für die Bestimmung der Periode (tau) der Rhythmen wichtig sind (tau bezieht sich auf die Periode eines Rhythmus und ist die zeitliche Länge eines vollständigen Zyklus).

Diurnaler Rhythmus: mit dem Tag-Nacht-Zyklus synchronisiert
Ultradianer und infradianer Rhythmus haben eine kürzere bzw. längere Periode als 24 Stunden.

Störungen der zirkadianen Rhythmen tragen zur Pathologie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, metabolischen Syndromen und Alterung bei.

Kern des molekularen Mechanismus der zirkadianen Uhr ist eine Transkriptions-/Translations-Rückkopplungsschleife (TTFL).

• Positives Glied der Rückkopplungsschleife: Die Transkriptionsfaktoren CLOCK oder NPAS2 und ARNTL/BMAL1 oder ARNTL2/BMAL2. Sie wirken in Form eines Heterodimers und aktivieren die Transkription von Kernuhrgenen und uhrgesteuerten Genen (die an wichtigen Stoffwechselprozessen beteiligt sind), die E-Box-Elemente (5’-CACGTG-3’) in ihren Promotoren tragen.
• Negativea Glied der Rückkopplungsschleife sind die wichtigsten Uhrengene: PER1/2/3 und CRY1/2, die transkriptionelle Repressoren sind und mit dem CLOCK|NPAS2-ARNTL/BMAL1|ARNTL2/BMAL2-Heterodimer, interagieren, indem sie dessen Aktivität hemmen und dadurch ihre eigene Expression negativ regulieren. Das CLOCK|NPAS2-ARNTL/BMAL1|ARNTL2/BMAL2-Heterodimer aktiviert auch die Kernrezeptoren NR1D1/2 und RORA/B/G, die eine zweite Rückkopplungsschleife bilden und die ARNTL/BMAL1-Transkription aktivieren bzw. unterdrücken.

3.2. Genvarianten, die den circadianen Rhythmus beeinflussen¶

Ein homozygoter Polymorphismus in der 3’-flankierenden Region des Clock-Gens CLK (T3111C) ist offenbar mit einem nach hinten verschobenen Schlaf-Wach-Rhythmus und einem verringerten Schlafbedürfnis assoziiert, unabhängig von Alter, Geschlecht oder ethnischer Herkunft.²⁵.
Das längere Allel des Exon 18 im PER3-Gen ist mit einem “Morgentyp”, das kürzere Allel mit einem “Abendtyp” assoziiert. Homozygote Träger des kürzeren Allels leiden häufiger an Einschlafstörungen.²⁶
Der Aminosäureaustausch T44A im CSNK1D-Gen führt in bei Drosophila-Fliegen zu einer verlängerten zirkadiane Rhythmik, bei Mäusen dagegen zu einer verkürzten zirkadianen Rhytmik, wie sie ach bei Mesnchen auftritt,²⁷

Polymorphismen in CLK- oder PER-Genen werden auch beim Menschen mit unterschiedlichen Schlaf-Wach-Rhythmen assoziiert.²⁸

Die zirkadianen Uhren steuern²⁹

• Immunsysten
• Virusreplikation
• Pharmakokinetik
• Wirksamkeit von Therapeutika

3.3. Remdesivir verändert zirkadiane Genexpression¶

Remdesivir verändert die zirkadiane Genexpression in primären humanen dermalen Fibroblastenkulturen.²⁹ Bei Probanden ohne neuropsychiatrische Diagnose, die keine Eveningness im Chronorhythmus aufwiesen, bewirkte Remdesivir eine leichte Phasenverschiebung bei Clock, Per1 und Per2 sowie eine signifikant veränderte Expression von Bmal1 und Per3. Der Unterschied zwischen Chronotyp und zirkadianer Genexpression von Bmal1, Cry1 und Per3 war signifikant. Remdesivir beeinflusste die zirkadiane Funktion und verschob den Chronotyp in Richtung Eveningness, wie es auch von ADHS bekannt ist