Was von Cannabinoiden reguliert wird

Da Cannabinoide anders als die meisten Neurotransmitter retrograd wirken (Synthese und Ausschüttung an der Postsynapse, Wirkung auf Rezeptoren an der Präsynapse) haben sie eine stark regulierende Wirkung auf andere Neurotransmittersysteme.
Das Cannabinoid THC erhöht bei akutem Konsum die Dopaminausschüttung und die dopaminerge Feuerung im Gehirn indirekt. Langfristiger Konsum verringert das dopaminerge Niveau.¹ THC wirkt nicht direkt auf Dopamin-Neuronen, sondern indirekt über Cannabinoidrezeptoren. Diese finden sich in vielen Hirnarealen, die Dopaminneuronen haben.

Endocannabinoide werden von Gehirn-Neuronen freigesetzt, wenn dies ausgelöst wird durch²

• depolarisationsbedingte Erhöhung der intrazellulären Ca2+-Konzentration
• Aktivierung eines metabotropen Glutamatrezeptors der Gruppe I (mGluR1, mGluR5)
  • u.a. in Kortex, Striatum, Nucleus accumbens, Hippocampus, VTA³
    Endocannabinoide binden darauf retrograd an präsynaptische Cannabinoid-Rezeptoren. Danach werden sie rasch abgebaut.

• 1. Cannabinoide regulieren Dopamin
• 2. Cannabinoide regulieren Appetit und Nahrungsaufnahme (auch) via Dopamin
• 3. Cannabinoide regulieren Noradrenalin
• 4. Cannabinoide regulieren Serotonin
• 5. Cannabinoide regulieren GABA
• 6. Cannabinoide regulieren Glutamat
• 7. Cannabinoide regulieren Acetylcholin (ACh) via Dopamin
• 8. Cannabinoide beeinflussen Energiehaushalt des Gehirns
• 9. Cannabinoide beeinflussen Sozialverhalten
• 10. Biphasisch dosisabhängige Wirkung von Cannabinoiden

1. Cannabinoide regulieren Dopamin¶

Siehe hierzu den Beitrag Cannabinoide regulieren Dopamin

2. Cannabinoide regulieren Appetit und Nahrungsaufnahme (auch) via Dopamin¶

Siehe hierzu den Beitrag Cannabinoide regulieren Appetit und Nahrungsaufnahme auch via Dopamin

3. Cannabinoide regulieren Noradrenalin¶

Endocannabinoide beeinflussen das noradrenerge System.⁴⁵

• FAAH-Inhibitoren erhöhen die noradrenerge Feuerung im Nucleus coeruleus⁶
• CB1R finden sich in moderater Menge mRNA in den noradrenergen Kernen Locus coeruleus (66 % somatodendritisch, 22 % in Axonendigungen, 12 % in Glia und kleinen, nicht-myelinisierten axonähnlichen Strukturen) und NTS⁷
• Die CB1R-Agonisten WIN55212-2, CP 55940 und THC erhöhen dosisabhängig die spontane Feuerungsrate von Neuronen im Locus coeruleus⁸⁹
  • möglicherweise durch die Aktivierung von CB1R im Präpositus hypoglossi und nicht auf die Aktivierung von CB1R im LC zurückzuführen ist
• Der CB1R-Antagonist Rimonabant verringert die Feuerungsrate der noradrenergen Neuronen im LC⁹
• Cannabinoide können die phasische Aktivität von Locus coeruleus-Neuronen via Glutamat verringern⁵
• Anandamid und das synthetische Cannabinoid HU210 verringerten die durch perivaskuläre Nervenstimulation (PNS) des Rattenherz-Langendorff-Präparats hervorgerufene Noradrenalinfreisetzung. 2-AG in Gegenwart von DFP und Indomethacin erhöhte die PNS-ausgelöste Noradrenalinfreisetzung, die durch AM251 vollständig blockiert wurde.¹⁰

Das Endocannabinoid-System reguliert Stressreaktionen und die emotionale Homöostase durch Beeinflussung noradrenerger Schaltkreise.¹¹

4. Cannabinoide regulieren Serotonin¶

Endocannabinoide beeinflussen das serotonerge System.⁴⁵ Endocannabinoide können die Effizienz der serotonergen Neurotransmission nicht nur durch Hemmung der Serotoninfreisetzung, sondern (mindestens peripher) auch durch Hemmung der Serotoninwiederaufnahme regulieren.¹²

CB1R finden sich auch auf serotonergen Neuronen in der Substantia nigra und den Raphe-Kernen.¹³

• Serotonin erhöhend:

  • THC systemisch gegeben erhöht den 5-HT-Spiegel bei Ratten¹⁴
  • WIN55212-2 in niedriger Dosis erhöht, in hoher Dosis verringert das spontane Feuern von 5-HT-Neuronen im dorsalen Raphe-Nukleus (DRN)¹⁵
  • CB1R-Agonisten wie WIN55212-2 und CP55940 erhöhen den 5-HT-Efflux im Nucleus Acumbens durch eine Hemmung von GABAergen Interneuronen im DRN via CB1R; 5-HT im DRN blieb unverändert¹⁶¹⁷
  • Ein FAAH-Inhibitor fördert die Aktivität von 5-HT-Neuronen im DRN⁶
  • FAAH-KO-Mäuse zeigten¹⁸
    • erhöhte 5-HT-Feuerung in den dorsalen Raphe-Kernen
    • desensibilisierte 5-HT(2A/2C)-Rezeptoren im PFC
    • verstärkten Tonus an den 5-HT(1A)-Heterorezeptoren des Hippocampus

• Serotonin verringernd

  • THC verringert den 5-HT-Spiegel im ventralen Hippocampus¹⁹
  • THC verringert 5-HT-Spiegel im Nucleus Accumbens über aktivierte Glutamat-Neuronen²⁰
  • WIN55212-2 und R-Methanandamide verringerten die 5-HT-Freisetzung im frontalen Kortex²¹
  • CB1R-KO-Mäuse zeigen²²
    • erhöhte basale extrazelluläre 5-HT-Spiegel im PFC
    • einen abgeschwächten Fluoxetin-induzierten Anstieg der extrazellulären 5-HT-Spiegel im PFC
    • eine signifikante Verringerung der Dichte der 5-HT-Transporter-Bindungsstellen im PFC und Hippocampus
    • veränderte 5-HT-Rezeptoren:
      • funktionelle Desensibilisierung des 5-HT(1A)-Autorezeptors
      • verringerte Expression des 5-HT(2C)-Rezeptors in dorsalen Raphe-Kernen, Nucleus accumbens und dem paraventrikulären Nucleus des Hypothalamus, die alle mit der Kontrolle emotionaler Reaktionen in Zusammenhang stehen
      • erhöhte Expression des 5-HT(2C)-Rezeptors im CA3-Bereich des ventralen Hippocampus

5. Cannabinoide regulieren GABA¶

Zum erheblichen Einfluss von Cannabinoiden auf Dopamin über den GABA-Wirkpfad siehe den Beitrag Cannabinoide regulieren Dopamin

• Endocannabinoide beeinflussen das GABAerge System.⁴
  • via CB1R eigentlich Hemmung von GABA-Neuronen (signifikante Hemmung der evozierten und der spontanen GABA-vermittelten synaptischen Ereignisse²³.)
    • Folge: geringere Hemmung von Dopamin-Neuronen. Dadurch erhöhen Cannabinoide indirekt den Dopaminspiegel.
    • Der synthetische CB1R-Agonist HU210 bewirkte jedoch eine signifikanten Erhöhung der GABA-Freisetzung²⁴
      • Entweder können CB1R unter bestimmten Umständen die Freisetzung von Transmittern begünstigen, oder HU210-vermittelt seine Effekte noch über andere Wege als CB1R

6. Cannabinoide regulieren Glutamat¶

Zum erheblichen Einfluss von Cannabinoiden auf Dopamin über den Glutamat-Wirkpfad siehe den Beitrag Cannabinoide regulieren Dopamin

CB1R vermittelt die glutamaterge synaptische Unterdrückung im Hippocampus.²⁵
Der CB1R-Agonist THC erhöhte die extrazellulären Glutamatspiegel in Nucleus accumbens shell, VTA und mPFC.²⁶

7. Cannabinoide regulieren Acetylcholin (ACh) via Dopamin¶

Dopamin steuert die Acetylcholin-Ausschüttung in Hippocampus und PFC.³

• D2R-Agonisten verringern ACh im Hippocampus²⁷
• D1R-Agonisten erhöhen ACh im Hippocampus²⁷²⁸ und PFC²⁹
• CB1-Agonisten³⁰
  • niedrig dosiert erhöhen ACh in Hippocampus und PFC³¹
    • möglicherweise via D1R, die sich im Septum befinden³³²
  • hoch dosiert verringern ACh in Hippocampus und PFC³³
    • via hippocampaler D2R³
• Ein CB1R-Antagonist erhöht ACh in Hippocampus und PFC³⁰

8. Cannabinoide beeinflussen Energiehaushalt des Gehirns¶

Die Energie-Defizit-Hypothese erklärt ADHS mit einem Energiemangel im Gehirn.

CB1R finden sich auch auf Mitochondrien.
Mitochondrien regulieren das Energiegleichgewicht im Gehirn u.a. mittels Parvalbumin-Interneuronen. Gehirnregionen, die reich an CB1Rs sind, regulieren die exzitatorische/hemmende Aktivität und das Gleichgewicht zwischen diesen.³⁴
Anandamid verringert die Kalziumempfindlichkeit und beeinträchtigt die Membraneigenschaften in Mitochondrien.³⁵

9. Cannabinoide beeinflussen Sozialverhalten¶

Soziales Spiel erhöhte AEA in Amygdala und Nucleus accumbens, nicht in PFC oder Hippocampus, und erhöhte die CB1R-Phosphorylierung in der Amygdala.³⁶

Bei der Wirkung von Cannabinoiden auf soziales Spiel und Sozialverhalten ist zwischen Endocannabinoiden und extern zugeführten CB1R-Agonisten zu unterscheiden.³⁷

Extern zugeführte CB1R-Agonisten verringerte das soziale Spiel:

• Der CB1R-Agonist WIN55,212-2
  • verringerte soziales Spiel³⁸, und zwar die Aufforderung zum Spielen als auch die Reaktion auf Spielaufforderungen³⁹
  • während der Adoleszenz wie im Erwachsenenalter⁴⁰
  • verringert die Zeit sozialer Interaktion im Erwachsenenalter von Ratten
  • bewirkte anhaltende Defiziten bei sozialen Kontakten, Sozialverhalten, des sozialen Spiels, Objekterkennung und Selbstpflege
• Der CB1R-Agonist THC
  • Chronische Gabe verringerte soziales Spiel⁴¹
  • chronische Gabe bewirkt Verringerung von Sozialverhalten, Sexualverhalten, Nestbauverhalten und Wurfgröße und erhöhte nicht-soziale Aktivität bei Mäusen⁴²
  • in der Kindheit bewirkte bei erwachsenen Ratten verringertes soziales Erkundungsverhalten und erhöhtes soziales Spiel⁴³
  • THC-Rauch bei schwangeren Rattenmüttern bewirkte beim jugendlichen männlichen Nachwuchs weniger soziales Erkundungsverhalten und beim erwachsenen Nachwuchs geringeres Erkundungsverhalten, und dosisabhängig verringerte Verhaltensflexibilität⁴⁴
  • akut bewirkt allgemeine Sedierung bei Mäusen⁴²
  • perinatale THC-Gabe bewirkt³⁷
    • bei Ratten
      • beeinträchtigte soziale Interaktion und Spielverhalten im Erwachsenenalter
    • nur bei Mädchen, nicht bei Jungen⁴⁵
      • verringerte Spieldauer in der Kindheit
      • erhöhtes Risiko für aggressives Verhalten
      • erhöhte Aufmerksamkeitsprobleme
  • pränatal verringerte der CBR-Agonist WIN55,212-2 nur bei Männchen die isolationsinduzierten Ultraschalllaute und erhöhte die Bewegungsaktivität. Die Gabe des positiven allosterischen Modulators des mGlu5-Rezeptors CDPPB an die Welpen behob dies. Präpubertäres und pubertäres soziales Spielverhalten, Angst und zeitlichen Ordnungsgedächtnis der Ratten blieben durch WIN55,212-2 unverändert.

Ein extern zugeführter CB1R-Antagonist verringerte das soziale Spiel:

• Der CB1R-Antagonist Rimonabant verringerte soziales Spiel⁴⁶

Eine Verstärkung von Endocannabinoide erhöht überwiegend soziales Spiel.

• Der FAAH-Inhibitor URB597 und der Wiederaufnahmehemmer VDM11 erhöhten AEA in der Amygdala, nicht aber im Nucleus accumbens, und erhöhten das soziale Spiel³⁶ via Opioid- und Dopamin-Rezeptoren.³⁸
• Der FAAH-Inhibitor URB597 erhöhte das sozialen Spiel in Abhängigkeit von der sozialen Aktivität des Spielpartners³⁹
• Der Opioid-Agonisten Morphin erhöhte das sozialen Spiel unabhängig von der sozialen Aktivität des Spielpartners³⁹, wobei der CB1R-Atagonist Rimonabant dies unterband, unabhängig von Dopamin-Rezeptoren.³⁸ Eine Vorbehandlung mit dem 2-AG-Abbauhemmer JZL184 oder dem Cannabinoid-Agonisten WIN55,212-2 unterband diese nicht.⁴⁷
• Eine Kombination von URB597 und Morphin-Dosen, die jeweils allein unwirksam waren, erhöhte das soziale Spiel.³⁸
• Der 2-AG-Abbauhemmer JZL184 förderte soziales Spiel und erhöhte die CB1R-Aktivierung im Nucleus accumbens und PFC, was beides durch Vorbehandlung mit dem Opioidrezeptor-Agonisten Morphin unterdrückt wurde⁴⁷
• Der selektivere AEA-Wiederaufnahmehemmer VDM11 verstärkte soziales Spiel, was der CB1R-Antagonist Rimonabant, der Opioidrezeptor-Antagonist Naloxon und der Dopaminrezeptor-Antagonist alpha-Flupenthixol unterbanden.⁴⁸
• Der AEA- und 2-AG-Abbauhemmer JZL195 (0,1 mg / kg) steigerte das soziale Spielverhalten, die charakteristischste soziale Aktivität von heranwachsenden Ratten, und erhöhte die soziale Interaktion bei erwachsenen Tieren. Der CB1R-Antagonist Rimonabant hemmte dies und führte zu erhöhtem 2-AG und unverändertem AEA im Gehirn.⁴⁹
• JZL195 (1 mg / kg) erhöhte die allgemeine soziale Exploration bei heranwachsenden Ratten, ohne das soziale Spiel zu beeinträchtigen, und induzierte sowohl bei heranwachsenden als auch bei erwachsenen Tieren angstähnliche Effekte im Elevated-Plus-Labyrinth-Test via CB1R. Dies korrelierte bei jugendlichen Ratten mit erhöhtem AEA- und 2-AG im Gehirn und bei erwachsenen Tieren nur mit erhöhtem 2-AG.⁴⁹
• Allerdings verringerte der weniger selektive AEA-Wiederaufnahmehemmer AM404 das soziale Spiel, ohne dass der CB1R-Antagonist Rimonabant, der CB2R-Antagonist SR144528 oder der TRPV1-Antagonist Capsazepin dies unterbanden.⁴⁸
• Der FAAH-Inhibitor URB597⁵⁰
  • verstärkte das soziale Spielverhalten bei heranwachsenden Wistar-Ratten unter allen Versuchsbedingungen
  • beeinflusste bei Sprague-Dawley-Ratten das Spiel- und Sozialverhalten unter keiner Versuchsbedingung
  • erhöhte 50-kHz-USVs während der sozialen Interaktion bei jugendlichen Wistar- und erwachsenen Sprague-Dawley-Ratten
  • AEA moduliert das soziale Spiel von jugendlichen Ratten belastungsabhängig, aber nicht kontextabhängig. Die AEA-Modulation des Sozialverhaltens und der 50-kHz-Ultraschalllaute bei Erwachsenen ist belastungs- und kontextabhängig.

Jugendliche und erwachsene Sprague-Dawley-Ratten zeigen mehr soziales Verhalten und 50-kHz-Ultraschalllaute als Wistar-Ratten. Dies könnte widersprüchliche Ergebnisse zu Wirkungen von Cannabinoid-Medikamenten auf die Emotionalität bei verschiedenen Nagerstämmen erklären.⁵⁰

Bei jugendlichen Ratten bewirken Begegnungen mit fremden Ratten erhöhte AEA-Spiegel im Striatum. AEA blieb in anderen Gehirnregionen unverändert, 2-AG und FAAH blieben insgesamt unverändert,⁵¹

Wirkpfad des durch externe CB1R-Agonisten oder CB1R-Überexpression im mPFC verringerten Sozialverhaltens scheint eine Störung der kognitiven Funktionen (z. B. Verhaltensflexibilität) und der emotionalen Reaktivität zu sein, die durch eine Veränderung der dopaminergen, cholinerge und serotonergen Übertragung im PFC durch Endocannabinoide verursacht sein könnte⁵²⁵³, und die beide für angemessene soziale Interaktionen erforderlich sind.⁵⁴

Die positiven Auswirkungen indirekter CB1R-Agonisten auf das soziale Spiel scheinen via Dopamin und Endoopioiden vermittelt zu werden, da sie durch Dopamin- oder μ-Opioid-Rezeptor-Antagonisten blockiert werden können. Umgekehrt können die spielfördernden Wirkungen von Opioid-Agonisten entweder durch Opioid-Rezeptor oder CB1R–Antagonisten abgeschwächt werden.³⁹³⁷ Dopamin ist an den fördernden Effekten indirekter Cannabinoid-Agonisten auf das soziale Spiel beteiligt.³⁹ Dopamin ist dagegen nicht an den spielanregenden Effekten von Morphin beteiligt.³⁹
Endocannabinoide aktivieren die mesolimbische Dopamin-Übertragung, die an der Modulation des sozialen Spiels maßgeblich beteiligt ist.^55565758

Beim Menschen beeinflussen CB1R-Genvarianten die Erkennung glücklicher Gesichter, der soziale Belohnungsempfindlichkeit durch belohnungsbezogene Vorderhirnareale und damit das Sozialverhalten.⁵⁹

Methylphenidat und Atomoxetin verringern soziales Spiel bei Ratten.⁶⁰ Dies trat auf bei Gabe von MPH in ACC, infralimbischen Kortex, basolaterale Amygdala oder Habenula, nicht aber im prälimbischer, medialen/ventralen orbitofrontalen oder ventrolateralen orbitofrontalen Kortex, mediodorsalen Thalamus oder Nucleus accumbens. Ursache scheinen noradrenerge Mechanismen im PFC zu sein.⁶¹⁶²
Wir vermuten, dass dies eine neurophysiologische Erklärung für die berichteten “Zombie”-Effekte von Methylphenidat (meist bei zu hoher Dosierung oder selten bei Überempfindlichkeit der Betroffenen) darstellen könnte.

10. Biphasisch dosisabhängige Wirkung von Cannabinoiden¶

Cannabinoid-Agonisten wirken im Vorderhirn in vivo häufig je nach Dosis unterschiedlich.³
Hoch dosiert ist ca. eine Größenordnung (eine Kommastelle, zehnfach) höher als niedrig dosiert.

• CB1R-Agonisten auf Acetylcholin: (siehe oben)³⁰
  • niedrig dosiert erhöhen ACh in Hippocampus und PFC
    • via septaler D1R
  • hoch dosiert verringern ACh in Hippocampus und PFC
    • via hippocampaler D2R
  • bei gleichleibender Amplitude der Dopamin-Ausschüttung³
  • bei gleichbleibender Erhöhung der postsynaptischen Dopamin-abhängigen Proteinphosphorylierung³
• 2-Desoxyglykose-Verwertung im Hippocampus³
  • niedrig dosiert: stimulierend
  • hoch dosiert: hemmend
• kortikal evozierte Potenziale³
  • niedrig dosiert: stimulierend
  • hoch dosiert: hemmend
• Fortbewegung³
  • niedrig dosiert: stimulierend
  • hoch dosiert: hemmend
• CB1R-Agonisten auf Glutamat im PFC⁶³
  • niedrig dosiert (0.1 und 1 mg/kg i.p.) erhöht Glutamat
  • etwas höher dosiert (2 mg/kg) lässt Glutamat unverändert
  • möglicherweise weil CB1R in Präsynapsen von GABAergen Interneuronen (die Netzwerkaktivität steuern) empfindlicher sind (und daher bereits bei niedrigeren Dosen ansprechen) als CB1R in pyramidalen kortikalen Neuronen, die den Netto-Efflux in Richtung verringerter Glutamat-Aktivität steuern³