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Opioide

Inhaltsverzeichnis

Opioide

Dieser Beitrag behandeln endogene (körpereigene) Opioide. Endogene Opioide wirken als Neurotransmitter und sind an der Regulierung von Stress beteiligt.

1. Opioidsystem

Das körpereigene Opioidystem ist beteiligt an der Regulation von

  • Stress
  • Belohnungsverarbeitung
  • der Entstehung stressbedingter Verhaltensweisen wie
    • Anhedonie1
    • Sucht2

1.1. Kappa-Opioidrezeptoren (KOR / OP2)

Akuter Stress

  • erhöht Dynorphin in den Dopaminneuronen des ventralen Tegmentums (VTA)3
    • dies bewirkt eine verlängerten Aktivierung der Kappa-Opioidrezeptoren (KOR, OP2) im ventralen Tegmentum in GABAergen Zellen34
    • dies wiederum bewirkt eine Unterdrückung der Langzeitpotenzierung der GABAergen Zellen (auch durch einmaligen Stress)3
    • was wiederum Dopamin im Nucleus accumbens verringert und Anhedonie auslöst.
  • Stress oder Drogenmissbrauch erhöht die Aktivität des Transkriptionsfaktors CREB (cAMP response element binding protein) im Nucleus accumbens, was die Expression des Opioidpeptids Dynorphin erhöht, das wiederum Symptome von Angst oder Depression verursacht.5

Frühkindlicher Stress durch soziale Isolation verstärkt die KOR-induzierte Downregulation der dopaminergen Zellen des Nucleus accumbens.6

Die Verfügbarkeit von KOR in einem Netzwerkkreis aus Amygdala, anteriorem cingulären Cortex und ventralem Striatum scheint dysphorische / anhedonische Symptome nach einem Trauma zu moderieren.7
Dies deutet auf einen durch KOR modulierten Mechanismus als Folge von chronischem Stress hin, der mit depressiven Symptomen korreliert.1

Namalfene (ein ein partieller KOR-Agonist und MOR- und δ-Opioidrezeptor-Antagonist) reduzierte das antizipatorische Belohnungsverhalten bei Hennen, nicht aber die Nahrungsaufnahme insgesamt.8

1.2. M-Opioidrezeptoren (MOR/μ-Opioidrezeptor/Mü-Opioidrezeptor)

MOR modulieren den mesolimbischen Dopaminpfad und dessen stresspuffernde Wirkung. Mu-Opioide aktivieren via MOR den mesolimbischen Dopaminpfad (wirken hier Dopamin erhöhend) durch Beseitigung der Hemmung von GABA-Interneuronen.9

Eine chronische Corticosteron-Gabe induziert depressives Verhalten. Eine gleichzeitige Gabe des (vollständigen) MOR-Agonisten Tianeptin10 behebt das. Tianepin als Serotoninantagonist (der also Serotonin verringernd wirkt) soll mindestens äquivalente antidepresseive Wirkung wie SSRI zeigen,11 Im gegensatz zu SSRI verhinderte Tianeptin die durch Cortisol verursachte die Athropie der Dendriten des Hippocampus und konnte eine bereits eingetretene Dendriten-Athropie im Hippocampus wieder umkehren, selbst wenn die Corticosteron-Zufuhr fortgesetzt wurde.12.

Tianeptin bewirkt etliche opiatähnliche Verhaltenseffekten wie Analgesie (Schmerzlinderung), erhöhte motorische Aktivität, verringerte Nahrungsaufnahme und verändertes Belohnungsverhalten. Alle genannten Veränderungen traten in Mäusen ohne MOR nicht auf.10 . Tianeptin führte allerdings weder zu Toleranzentwicklung noch zu Entzug.

Der partielle Mu-Opioid-Agonist Buprenorphin reduzierte bei Menschen die Cortisolreaktion und die Bedrohungswahrnehmung auf den TSST.13

Mü-Opioide modulieren Stressreaktionen.
Gesunde zeigten während sozialer Ablehnung eine erhöhte MOR-Aktivierung von1415

  • rechtes ventrales Striatum (Nucleus accumbens)
  • Amygdala bilateral
  • Thalamus midline
  • Periaquäduktales Grau

Gesunde zeigten während einer sozialen Akzeptanz15

  • eine erhöhte MOR-Aktivierung in:
    • rechte anteriorer Insula
    • Amygdala links
  • eine verringerte MOR-Aktivierung im
    • Thalamus midline

Schwer Depressive zeigten während der Zurückweisung eine verminderte MOR-Aktivierung (z.B. verminderte endogene Opioidfreisetzung) in Hirnregionen, die Stress, Stimmung und Motivation regulieren, und eine langsamere emotionale Erholung im Vergleich zu Gesunden. Während der sozialen Akzeptanz zeigten nur Gesunde eine erhöhte soziale Motivation, die positiv mit der MOR-Aktivierung im Nucleus accumbens korrelierte.14 Die Autoren deuten dies als Hinweis darauf, dass die Reaktion von Opioiden auf akuten Stress in belohnungsabhängigen Regionen der Schlüssel zur Aktivierung eines Mechanismus zur aktiven Bewältigung von Stressoren sein könnte, der bei chronischem Stress und schwerer Depression beeinträchtigt sein könnte.

Namalfene (ein ein partieller KOR-Agonist und MOR- und δ-Opioidrezeptor-Antagonist) reduzierte das antizipatorische Belohnungsverhalten bei Hennen, nicht aber die Nahrungsaufnahme insgesamt.8

1.3. Nozizeptin/Orphanin FQ (N/OFQ)-Rezeptorsystem

Möglicherweise sind das Opiopeptid Nozizeptin/Orphanin FQ und seine Rezeptoren an der Entstehung von stressbedingten anhedonischen Verhaltensweisen beteiligt.1617
Stress und Manipulationen, die depressionsähnliche Verhaltensweisen induzieren, bewirken eine Upregulation des N/OFQ-Rezeptors (NOP). Ein selektiver N/OFQ-Rezeptor-Antagonist zeigte eine ähnliche antidepressive Wirkung wie Imipramin und behob die Folgen von mildem unvorhersagbarem Stress.18
NOP-Rezeptoren befinden sich auf dopaminergen Kernen (einschließlich des ventralen Tegmentums.1 Der NOP-Agonismus hemmt die Neurotransmission von Dopamin im

  • ventralen Tegmentum
  • Nucleus accumbens

Chronischer Stress (soziale Niederlagen) induziert bei Ratten19

  • Anhedonie
  • erhöhte N/OFQ-Peptid-mRNA-Spiegel im Striatum.

NOP- und Nozizeptinrezeptor-mRNA-Spiegel in Schlüsselregionen der Belohnungsverarbeitung und Stressregulation1

  • ventrales Tegmentum
  • Striatum
  • Anteriorer cingulärer Cortex

korrelieren mit Anhedonie.

Die Upregulation von NOP scheint die Entstehung von stressbedingter Anhedonie zu beeinflussen.1

2. Dynorphine

Dynorphine sind Opioidpeptide. Es bestehen verschiedene weitere Formen:2

  • Dynorphin A
  • Dynorphin B
  • alpha-Neoendorphin
  • beta-Neoendorphin
  • dynorphin A(1-8)
  • Big Dynorphin (ein Molekül aus Dynorphin A und Dynorphin B).

3. Enkephaline

Enkephaline sind (wie Endorphine und Dynorphine) endogen (vom Körper selbst) produzierte Opioidpeptide.
Sie sind am Schmerzempfunden beteiligt.

Es gibt Met-Enkephalin und Leu-Enkephalin. Sie werden durch das Proenkephalin-Gen (PENK) reguliert.

Enkephalin bindet an den Opioidrezeptor, was eine Verringerung der Schmerzempfindung bewirkt.

Stress kann das mesokortikolimbische enkephalinerge System regulieren. Akuter Stress erhöhte, chronischer Stress verringerte den Enkephalinexpression im Striatum von Ratten.2021

Enkephalin reguliert die Freisetzung von mesocorticolimbischem Dopamin im ventralen Tegmentum. Enkephalin vermittelte die durch chronischer Stress erhöhte Dopaminausschüttung im ventralen Tegmentum bei Ratten.22 Dies scheint durch eine Blockade des D2-Rezeptores im Nucleus accumbens erleichtert zu werden.23

Chronischer sozialer Stress verringert die Enkephalin-Gen-Expression im Nucleus accumbens des Striatums 24 und die Expression von Opioidrezeptoren im ventralen Tegmentum.25

Die Expression von D1- und D2-Rezeptoren im Striatum der Ratte erfolgt in unterschiedlichen Populationen durch Mitwirkung von Proenkephalin und Substanz P.26

Im Kern des Nucleus accumbens wie im Putamen des Striatums exprimieren Prodynorphinzellen selektiv Dopamin-D1-Rezeptoren, Proenkephalinzellen dagegen selektiv Dopamin-D2-Rezeptoren.27

Im rostralen Pol und der Shell des Nucleus accumbens exprimieren Proenkephalinzellen lediglich Dynorphin und Dopamin-D1-Rezeptoren.27

D3-Rezeptoren werden durch Proenkephalin nicht exprimiert.27


  1. Ironside, Kumar, Kang, Pizzagalli (2018): Brain mechanisms mediating effects of stress on reward sensitivity. Curr Opin Behav Sci. 2018 Aug;22:106-113. doi: 10.1016/j.cobeha.2018.01.016. PMID: 30349872; PMCID: PMC6195323.

  2. Bruchas, Land, Chavkin (2010): The dynorphin/kappa opioid system as a modulator of stress-induced and pro-addictive behaviors. Brain Res. 2010 Feb 16;1314:44-55. doi: 10.1016/j.brainres.2009.08.062. PMID: 19716811; PMCID: PMC2819621.

  3. Polter, Barcomb, Chen, Dingess, Graziane, Brown, Kauer (2017): Constitutive activation of kappa opioid receptors at ventral tegmental area inhibitory synapses following acute stress. Elife. 2017 Apr 12;6:e23785. doi: 10.7554/eLife.23785. PMID: 28402252; PMCID: PMC5389861.

  4. Graziane, Polter, Briand, Pierce, Kauer (2013): Kappa opioid receptors regulate stress-induced cocaine seeking and synaptic plasticity. Neuron. 2013 Mar 6;77(5):942-54. doi: 10.1016/j.neuron.2012.12.034. PMID: 23473323; PMCID: PMC3632376.

  5. Carlezon, Krystal (2016):Kappa-Opioid Antagonists for Psychiatric Disorders: From Bench to Clinical Trials. Depress Anxiety. 2016 Oct;33(10):895-906. doi: 10.1002/da.22500. PMID: 27699938; PMCID: PMC5288841.

  6. Karkhanis, Rose, Weiner, Jones (2016): Early-Life Social Isolation Stress Increases Kappa Opioid Receptor Responsiveness and Downregulates the Dopamine System. Neuropsychopharmacology. 2016 Aug;41(9):2263-74. doi: 10.1038/npp.2016.21. PMID: 26860203; PMCID: PMC4946054.

  7. Pietrzak, Naganawa, Huang, Corsi-Travali, Zheng, Stein, Henry, Lim, Ropchan, Lin, Carson, Neumeister (2014): Association of in vivo κ-opioid receptor availability and the transdiagnostic dimensional expression of trauma-related psychopathology. JAMA Psychiatry. 2014 Nov;71(11):1262-1271. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2014.1221. Erratum in: JAMA Psychiatry. 2014 Nov;71(11):1301. PMID: 25229257.

  8. Taylor, Hamlin, Crowley (2020): Anticipatory Behavior for a Mealworm Reward in Laying Hens Is Reduced by Opioid Receptor Antagonism but Not Standard Feed Intake. Front Behav Neurosci. 2020 Jan 14;13:290. doi: 10.3389/fnbeh.2019.00290. PMID: 31992974; PMCID: PMC6971107.

  9. Johnson, North (1992): Opioids excite dopamine neurons by hyperpolarization of local interneurons. J Neurosci. 1992 Feb;12(2):483-8. doi: 10.1523/JNEUROSCI.12-02-00483.1992. PMID: 1346804; PMCID: PMC6575608.

  10. Samuels, Nautiyal, Kruegel, Levinstein, Magalong, Gassaway, Grinnell, Han, Ansonoff, Pintar, Javitch, Sames, Hen (2017): The Behavioral Effects of the Antidepressant Tianeptine Require the Mu-Opioid Receptor. Neuropsychopharmacology. 2017 Sep;42(10):2052-2063. doi: 10.1038/npp.2017.60. PMID: 28303899; PMCID: PMC5561344.

  11. McEwen, Chattarji, Diamond, Jay, Reagan, Svenningsson, Fuchs (2010): The neurobiological properties of tianeptine (Stablon): from monoamine hypothesis to glutamatergic modulation. Mol Psychiatry. 2010 Mar;15(3):237-49. doi: 10.1038/mp.2009.80. PMID: 19704408; PMCID: PMC2902200.

  12. Magariños, Deslandes, McEwen (1999): Effects of antidepressants and benzodiazepine treatments on the dendritic structure of CA3 pyramidal neurons after chronic stress. Eur J Pharmacol. 1999 Apr 29;371(2-3):113-22. doi: 10.1016/s0014-2999(99)00163-6. PMID: 10357248.

  13. Bershad, Jaffe, Childs, de Wit (2015) Opioid partial agonist buprenorphine dampens responses to psychosocial stress in humans. Psychoneuroendocrinology. 2015 Feb;52:281-8. doi: 10.1016/j.psyneuen.2014.12.004. PMID: 25544740; PMCID: PMC4297554.

  14. Hsu, Sanford, Meyers, Love, Hazlett, Walker, Mickey, Koeppe, Langenecker, Zubieta (2015): It still hurts: altered endogenous opioid activity in the brain during social rejection and acceptance in major depressive disorder. Mol Psychiatry. 2015 Feb;20(2):193-200. doi: 10.1038/mp.2014.185. PMID: 25600108; PMCID: PMC4469367.

  15. Hsu, Sanford, Meyers, Love, Hazlett, Wang, Ni, Walker, Mickey, Korycinski, Koeppe, Crocker, Langenecker, Zubieta (2013). Response of the μ-opioid system to social rejection and acceptance. Mol Psychiatry. 2013 Nov;18(11):1211-7. doi: 10.1038/mp.2013.96. PMID: 23958960; PMCID: PMC3814222.

  16. Toll, Bruchas, Calo, Cox, Zaveri (2016): Nociceptin/Orphanin FQ Receptor Structure, Signaling, Ligands, Functions, and Interactions with Opioid Systems. Pharmacol Rev. 2016 Apr;68(2):419-57. doi: 10.1124/pr.114.009209. PMID: 26956246; PMCID: PMC4813427.

  17. Gavioli EC, Calo’ G. Nociceptin/orphanin FQ receptor antagonists as innovative antidepressant drugs. Pharmacol Ther. 2013 Oct;140(1):10-25. doi: 10.1016/j.pharmthera.2013.05.008. PMID: 23711793.

  18. Vitale, Ruggieri, Filaferro, Frigeri, Alboni, Tascedda, Brunello, Guerrini, Cifani, Massi (2009): Chronic treatment with the selective NOP receptor antagonist [Nphe 1, Arg 14, Lys 15]N/OFQ-NH 2 (UFP-101) reverses the behavioural and biochemical effects of unpredictable chronic mild stress in rats. Psychopharmacology (Berl). 2009 Dec;207(2):173-89. doi: 10.1007/s00213-009-1646-9. PMID: 19711054.

  19. Der-Avakian, D’Souza, Potter, Chartoff, Carlezon, Pizzagalli, Markou (2017): Social defeat disrupts reward learning and potentiates striatal nociceptin/orphanin FQ mRNA in rats. Psychopharmacology (Berl). 2017 May;234(9-10):1603-1614. doi: 10.1007/s00213-017-4584-y. PMID: 28280884; PMCID: PMC5420477.

  20. Lucas, Wang, McCall, McEwen (2007): Effects of immobilization stress on neurochemical markers in the motivational system of the male rat. Brain Res. 2007 Jun 25;1155:108-15. doi: 10.1016/j.brainres.2007.04.063. Erratum in: Brain Res. 2007 Dec 12;1184:372. PMID: 17511973; PMCID: PMC2752980. mit weiteren Nachweisen

  21. Lucas, Celen, Tamashiro, Blanchard, Blanchard, Markham, Sakai, McEwen (2004): Repeated exposure to social stress has long-term effects on indirect markers of dopaminergic activity in brain regions associated with motivated behavior. Neuroscience. 2004;124(2):449-57. doi: 10.1016/j.neuroscience.2003.12.009. PMID: 14980394.

  22. Kalivas, Abhold (1987): Enkephalin release into the ventral tegmental area in response to stress: modulation of mesocorticolimbic dopamine. Brain Res. 1987 Jun 30;414(2):339-48. doi: 10.1016/0006-8993(87)90015-1. PMID: 3620936.

  23. Maldonado, Daugé, Feger, Roques (1990): Chronic blockade of D2 but not D1 dopamine receptors facilitates behavioural responses to endogenous enkephalins, protected by kelatorphan, administered in the accumbens in rats. Neuropharmacology. 1990 Mar;29(3):215-23. doi: 10.1016/0028-3908(90)90004-b. PMID: 2157999.

  24. Lucas, Celen, Tamashiro, Blanchard, Blanchard, Markham, Sakai, McEwen (2003):Repeated exposure to social stress has long-term effects on indirect markers of dopaminergic activity in brain regions associated with motivated behavior. Neuroscience. 2004;124(2):449-57. doi: 10.1016/j.neuroscience.2003.12.009. PMID: 14980394.

  25. Nikulina, Miczek, Hammer (2005): Prolonged effects of repeated social defeat stress on mRNA expression and function of mu-opioid receptors in the ventral tegmental area of rats. Neuropsychopharmacology. 2005 Jun;30(6):1096-103. doi: 10.1038/sj.npp.1300658. PMID: 15668724.

  26. Le Moine, Bloch (1995): D1 and D2 dopamine receptor gene expression in the rat striatum: sensitive cRNA probes demonstrate prominent segregation of D1 and D2 mRNAs in distinct neuronal populations of the dorsal and ventral striatum. J Comp Neurol. 1995 May 8;355(3):418-26. doi: 10.1002/cne.903550308. PMID: 7636023.

  27. Curran, Watson (1995): Dopamine receptor mRNA expression patterns by opioid peptide cells in the nucleus accumbens of the rat: a double in situ hybridization study. J Comp Neurol. 1995 Oct 9;361(1):57-76. doi: 10.1002/cne.903610106. PMID: 8550882.

Diese Seite wurde am 24.06.2022 zuletzt aktualisiert.