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4. Dopaminbildung und Einlagerung

Inhaltsverzeichnis

4. Dopaminbildung und Einlagerung

Dopamin entsteht in dopaminergen Zellen, vornehmlich in VTA (A10) und Substantia nigra (A9) sowie daneben im Nucleus retrorubralis (A8).

4. Synthese und Einlagerung von Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin

4.1. Synthese von Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin

Die Bildung von Dopamin erfolgt in mehreren Schritten:12

  • L-Phenylalanin aus der Nahrung
    wird durch Phenylalaninhydroxylase unter Verbrauch von Tetrahydrobiopterin (BH4), Folsäure und Sauerstoff
  • zu L-Tyrosin
    dies wird durch Tyrosinhydroxylase (TH) unter Verbrauch von BH4 und Calciumcitrat
  • zu L-Dopa (Dihydroxyphenylalanin)
    dies wird durch Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC, Dopa Decarboxylase) unter Verbrauch von Pyridoxalphosphat (Vitamin B6)
  • zu Dopamin und CO2 (Kohlendioxid)

Alternative Synthesewege von Dopamin sind:2

  • L-Phenylalanin aus der Nahrung
    wird durch Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC, Dopa Decarboxylase) unter Verbrauch von Pyridoxalphosphat (Vitamin B6)
  • zu Phenylethylalamin
    dieses wird zu
  • zu Tyramin

oder

  • L-Tyrosin
    wird durch Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC, Dopa Decarboxylase) unter Verbrauch von Pyridoxalphosphat (Vitamin B6)
  • zu Tyramin

Das so entstandene

  • Tyramin
    wird beim Menschen durch CYP2D63, bei der Ratte durch CYP2D2, CYP2D4 und CYP2D184
  • zu Dopamin

Dieser alternative Synthesepfad scheint unter normalen physiologischen Bedingungen bei Ratten quantitativ bescheiden zu sein, könnte aber im menschlichen Gehirn effizienter sein und insbesondere bei Beeinträchtigungen des Hauptsynthesepfades an Bedeutung gewinnen (z. B. bei Tyrosinhydroxylasemangel oder aromatischer Aminosäure-Decarboxylase-Mangel). Weiter könnte die alternative CYP2D6-vermittelte Dopaminsynthese bei Personen, die mehr als ein CYP2D6-Gen besitzen (z.B. in mediterranen Bevölkerungsgruppen), relativ bedeutend sein.5

Zum alternativen Syntheseweg über Tyramin gibt es eine interessante in vivo-Studie an Ratten, bei denen der „klassische“ Syntheseweg via Tyrosin geblockt wurde.

Durch die Gabe eines CYP2D-Inhibitors ist bei den Ratten mit blockiertem „klassischen“ Dopamin-Syntheseweg die Dopaminkonzentration in mehreren Gehirnbereichen gefallen (insbesondere in Striatum und Nucleus accumbens, weniger stark in Substantia nigra und Frontallappen). Eine Tyramin-Gabe ins Striatum führte bei nicht-blockiertem CYP2D außerdem zu stärkerem Anstieg extrazellulären Dopamins als bei blockiertem CYP2D.6
Dieser Syntheseweg scheint bei Ratten nur einen geringen Anteil an der Gesamt-Dopamin-Synthese zu haben.6 CYP2D-Enzyme sollen bei Ratten jedoch weniger effizient sein, als beim Menschen, sodass der alternative Syntheseweg über Tyramin und CYP2D beim Menschen möglicherweise einen größeren Einfluss haben könnte als bei der Ratte.

Die statistische Über- und Unterrepräsentation von langsamen bzw. ultraschnellen CYP2D6-Metabolisierungstypen bei verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen könnte zumindest als Hinweis in diese Richtung interpretiert werden7, auch wenn bislang (Anfang 2023) belastbare Studien fehlen.

In dopaminergen Zellen bleibt es hierbei.
In noradrenergen Zellen wird Dopamin zu Noradrenalin umgewandelt:

  • Dopamin
    wird durch das Enzym Dopamin-β-Hydroxylase (DHB) unter Verbrauch von oxidiertem Vitamin C
  • zu Noradrenalin

In noradrenergen Zellen bleibt es hierbei.
In adrenergen Zellen wird Noradrenalin zu Adrenalin umgewandelt:

  • Noradrenalin
    wird durch das Enzym Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMTase) unter Verbrauch von S-Adenosylmethionin (SAM), Pyridoxalphosphat (Vitamin B6) und Vitamin B12
  • zu Adrenalin.

Dopamin ist zudem ein Präkursor (Vorstoff) für

  • Isochinolinalkaloiden
    • z.B. Berberin
  • Morphin

4.2. Gehirnregionen, in denen Dopamin entsteht

Die Bildung von Dopamin im Gehirn erfolgt in Nervenzellen von

  • VTA (in A10)
    • Mesolimbisches System; Ziel: Limbisches System
    • Mesokortikales System; Ziel: Cortex
  • Substantia nigra (in A9)
    • Mesostriatales System (Nigro-Striatales System); Ziel: Basalganglien (u.a. Striatum)
  • Nucleus retrorubralis (in A8).
    • Mesostriatales System (Nigro-Striatales System); Ziel: Basalganglien (u.a. Striatum)
  • Nucleus arcuatus (Nucleus infundibularis)
    • Tuberoinfundibuläres System; Ziel: Hypophysenvorderlappen
  • Retina
    • Dopamin wird in amakrinen und interplexiformen Zellen in der Retina gebildet.8
    • Mangel an hellem Tageslicht in der Kindheit fördert Kurzsichtigkeit durch Dopaminmangel im Auge.

Nach der Synthese in der Nervenzelle wird das Dopamin in Vesikel verpackt und durch die Axone zu den Nervenendigungen transportiert. Dieser axonale Transport von Vesikeln erfolgt mit 25 bis 40 cm / Tag.

Daneben muss Dopamin zusätzlich - wenn auch in wohl geringem Maße - unmittelbar in den dopaminergen Zielregionen synthetisiert werden, z.B. im Striatum oder dem Nucleus accumbens. Anders wäre eine Verringerung von Dopamin innerhalb von 1 Stunde nach Gabe einer Aminosäurenmischung ohne Tyrosin und Phenylalanin (Tyrosin/Phenylalanin-Depletion) nicht zu erklären. Mehr hierzu unten unter Tyrosin.
Im Alter verringert sich bei Ratten dort die Dopaminsynthese bei unverändertem Dopaminspiegel.9

4.2.1. Substantia nigra Pars compacta

Die Substantia nigra Pars compacta beinhaltet mehr als 70 % aller dopaminergen Neuronen des Menschen (bei jungen Menschen insgesamt ca. 400.000) befinden. Sie liegt im Brodman-Areal A9 im ventralen Mittelhirn und trägt Ihren Namen („schwarze Substanz“) aufgrund des hohen Eisen- und Neuromelaninspiegels, der sie dunkler wirken lassen als benachbarte Areale.10

Von den dopaminergen Neuronen der Substantia nigra geht ein dichtes Netzwerk an Axonen aus, über das vor allem die Zielregionen im dorsalen Striatum mit Dopamin versorgt werden.11

4.2.2. VTA: Dopamin, GABA, VGLUT2

Dopamin aus dem VTA moduliert motiviertes Verhalten und Verstärkungslernen.
Auch die weiteren Neurotransmitter, die VTA-Neuronen ausschütten, beeinflussen Motivation.

Es gibt 6 Typen von VTA-Neuronen:

  • rein dopaminerg12
    • Aktivierung durch positive Reize wie Nahrung, Zucker, Wasser oder Suchtmittel
    • Projektion nach: Nucleus accumbens
      • NAc D1-Typ-MSN
        • aktiviert, wenn Dopamin ausgeschüttet wird, durch Verstärkung des PKA-Wegs
        • kodieren Belohnung/positive Reize
        • hemmen direkt das ventrale Mesencephalon, das wiederum den Thalamus hemmt (direkter Weg).
      • NAc D2-Typ-MSN
        • aktiviert, wenn Dopamin niedrig, durch Aktivierung des Adenosin-A2A-Rezeptors (A2AR), der den intrazellulären Kalziumspiegel erhöht
        • kodieren aversive/negative Reize
        • enthemmen das ventrale Mesencephalon durch Unterdrückung des ventralen Pallidums (indirekter Weg)
    • die Hälfte der dopaminergen VTA-Neuronen ist aktiv und feuert spontan
      • die andere Hälfte ist inaktiv und feuert nicht spontan13, weil sie durch einen hemmenden GABAergen Einfluss aus dem ventralen Pallidumin konstant hyperpolarisiert und dadurch inaktiv gehalten werden. Durch Unterbindung der pallidalen Afferenzen werden die Neuronen von der GABAergen Hemmung befreit, und feuern wieder spontan.1415
  • rein GABAerg12
    • GABAerge VTA-Neuronen projizieren in Nucleus accumbens, PFC, zentrale Amygdala, laterale Habenula und die dorsale Raphe-Kerne.
    • GABA-A-Rezeptoren bewirken eine Hyperpolarisierung von Postneuronen durch den Einstrom von Chloridionen
    • GABA-B-Rezeptoren induzieren weiter eine Hyperpolarisation durch Unterdrückung der Acetylzyklase und der spannungsabhängigen Kalziumkanäle
    • Aufgaben:
      • Hemmung dopaminerger Neuronen im VTA und Hemmung distaler Hirnregionen
      • Aversion und Unterbrechung von Belohnungen
      • Reaktion auf Hinweise und beim belohnungsassoziierten Lernen
      • VTA-GABAerge Neuronen werden aktiv und unterdrücken VTA-DA-Neuronen, wenn Mäuse eine Belohnung wie Saccharose oder Kokain erwarten, nachdem sie einem Reiz ausgesetzt wurden, der nicht mit der Belohnung verbunden ist. GABAerge Neuronen im VTA steuern somit die dopaminerge Aktivität des VTA, indem sie den Konsum von Belohnungen und die Störung der Reaktionsfähigkeit unterbrechen
      • regulieren Ortspräferenz, wenn die Projektion von kaudalen GABAergen Neuronen des VTA zu serotonergen Neuronen des DRN aktiviert ist
      • GABAerge VTA-Neuronen sagen das Ausbleiben einer Belohnung vorher16
  • rein VGLUT2 (Typ 2 vesikulärer Glutamattransporter)12
    • Knockout der glutamatergen VTA-Neuronen verringert motiviertes Verhalten
    • VGLUT2-VTA-Neuronen werden bei Selbstverabreichung von Drogen, drogensuchendem Verhalten und Verstärkung aktiv
    • projizieren in die mediale Hülle des Nucleus accumbens, ventrales Palladium und laterale Habenula
    • erregen Nucleus accumbens und ventrales Palladium direkt
    • hemmen laterale Habenula
    • Glutamat im Axonterminal bindet an N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren (NMDA-Rs), was zu Kalziumeinstrom führt, der den pERK-Signalweg aktiviert
    • werden bei klassischer Konditionierung aktiv, wenn sie Belohnung oder Elektroschock ausgesetzt werden
      • aktives Feuern als Reaktion auf den mit der Belohnung verbundenen konditionierten Reiz
    • glutamaterge VTA-Neuronen sagen eine Belohnung vorher16
  • VGLUT2-/Dopamin-Neuronen12
    • setzen an den Axonenden Glutamat und Dopamin gemeinsam frei
      • Glutamat über asymmetrische Synapsen
      • Dopamin über symmetrische Synapsen
    • VGLUT2-DA-Neuronen erhöhen die Überlebensfähigkeit und die axonale Arborisierung von VTA-Dopamin-Neuronen
    • projizieren zu den cholinergen Neuronen in der medialen Schale des Nucleus accumbens
    • tragen zur Umschaltung der Verhaltensreaktion bei Aufgaben mit kognitiver Verstärkung bei
  • VGLUT2-/GABA-Neuronen12
    • unterscheiden sich von reinen VGLUT-Neuronen auf der Ebene der Schaltkreise
    • sind stark mit lateraler Habenula und ventralem Palladium verbunden
    • werden bei klassischer Konditionierung aktiv, wenn sie Belohnung oder Elektroschock ausgesetzt werden
      • kein aktives Feuern als Reaktion auf den mit der Belohnung verbundenen konditionierten Reiz
    • VGLUT2-GABA-Neuronen
      • kodieren die Valenz selbst
      • signalisieren belohnende und aversive Ergebnisse, ohne gelernte Hinweise in Bezug auf diese Ergebnisse zu signalisieren16
  • GABA-Dopamin-Neuronen12
    • sind stark auf Nucleus accumbens ausgerichtet
    • Freisetzung von Neurotransmittern wird durch Aufnahmemechanismus gesteuert, nicht durch den klassischen GAD1/2-Weg
      • VTA-DA-Neuronen synthetisieren GABA über die Aldehyddehydrogenase 1A1
      • GABA-Vesikel werden durch vesikulären Monoamintransporter befüllt, nicht durch vesikulären GABA-Transporter

Insgesamt sind VTA-Neuronen12

  • dopaminerg: > 70 %
  • GABAerg: ca. 30 %
  • VGLUT2erg: ca. 30 %

Die Dopaminausschüttung aus dem VTA folgt einem 12-Stunden-Rhythmus. VTA-Neuronen feuern früh im Lichtzyklus und früh im Dunkelzyklus am höchsten. Es scheint insbesondere eine kleine Untergruppe von VTA-Neuronen nachts aktiv zu sein.17
Neuronen der Substantia nigra zeigten dagegen keine Veränderungen über die zirkadiane Zeit hinweg.

4.3. Einzelne Elemente der Dopaminsynthese

4.3.1. L-Phenylalanin

Phenylalanin hemmt die Hydroxylierung von Tyrosin.18

Während eine Gabe von Tyrosin in der Retina von Ratten Dopa und Dopamin erhöht, führt eine Gabe von Phenylalanin nicht direkt zu einer Erhöhung von Dopa in der Retina, sondern lediglich mittelbar über die Erhöhung von Tyrosin durch Phenylalanin-Hydroxylierung in der Leber.19
Phenylalanin hemmte die Umwandlung von markiertem Tyrosin in DOPA weniger effektiv als Tyrosin die Umwandlung von markiertem Phenylalanin in DOPA. Dies deutet darauf hin, dass die Tyrosinhydroxylase-Affinität von Tyrosin höher ist als die von Phenylalanin.19
Studien an PC-12-Zellen deuten darauf hin, dass fast das gesamte DOPA, das in der Netzhaut synthetisiert wird, bei normalen Tyrosin-Konzentrationen in der Netzhaut aus Tyrosin resultiert, unabhängig von der Phenylalanin-Konzentration in der Netzhaut. Schwankungen im retinalen Phenylalanin haben nur geringe Auswirkungen auf die gesamte DOPA-Synthese in der Netzhaut.19

in der Leber wird Phenylalanin sofort zu Tyrosin verstoffwechselt.18

4.3.2. Tyrosin

Tyrosin ist ein Vorstoff bei der Dopaminsynthese. Obwohl das ratenbegrenzende Enzym der Katecholaminsynthese nicht Tyrosin, sondern die Tyrosinhydroxylase ist, stimuliert eine Erhöhung des Tyrosin-Spiegels im Gehirn die Katecholaminproduktion, jedoch ausschließlich bei aktiv feuernden Neuronen.1820

Tyrosin wird durch Tyrosinase oxidiert.

4.3.2.1. Tyrosingabe erhöht Dopamin und Noradrenalin

Eine Tyrosin-Gabe erhöhte bei Ratten das extrazelluläre Dopamin im Striatum und Nucleus accumbens.21 Eine andere Quelle berichtete dies für das Striatum ebenfalls, jedoch nur, wenn die Tiere zuvor einen Dopamin-Rezeptor-Antagonisten (Halperidol) erhalten hatten.22 Tyrosin-Gabe erhöhte (nur bei Licht) auch die Umwandlung von Tyrosin zu L-Dopa (Teil des Dopaminsynthesepfade) in der Retina von Ratten deutlich23 und erhöht in der Folge Dopamin in der Retina.24 Da Dopamin Melatonin unterdrückt, könnte dieser Pfad den circadianen Rhythmus beeinflussen. Mehr hierzu unter Melatonin und Dopamin und der circadiane Rhythmus im Beitrag Melatonin bei ADHS
Bei Ratten variiert der Tyrosin-Spiegel im Hypothalamus linear mit einer Spanne des Proteinanteils in der Nahrung zwischen 2 und 10 %. Bei 20 % stieg der Tyrosinspiegel im Hypothalamus kaum noch weiter an.18

Eiweißreiche Nahrung erhöht den Tyrosinspiegel im Gehirn. Theoretisch könnte eine eiweißreiche Nahrung somit dazu beitragen, einen Dopaminmangel und daraus entstehende ADHS-Symptome zu lindern. Bei Betroffenen, deren Dopaminsynthese normal funktioniert, dürfte der Effekt gering sein. Falls ein Dopaminmangel explizit durch Dopaminsyntheseproblemen durch Tyrosinmangel entsteht, könnte der Effekt stärker sein. Dies dürfte zwar nur sehr selten der Fall sein, wir halten es jedoch für denkbar, dass dies einer der vielen Entstehungspfade von ADHS sein könnte.

Dies eröffnet eine Behandlungsmöglichkeit mittels Tyrosin bei ADHS.
Mehr hierzu unter Tyrosin bei ADHS.

4.3.2.2. Tyrosindepletion verringert Dopamin und Noradrenalin

Die Menge des im Gehirn verfügbaren Tyrosins wird auch durch andere große neutrale Aminosäuren beeinflusst, die mit Tyrosin um denselben Transporter durch die Blut-Hirn-Schranke konkurrieren, z.B.:1825

  • Tryptophan
  • Phenylalanin
  • L-Methionin
  • Histidin
  • Threonin
  • L-Glycin
  • L-Lysin
  • L-Arginin
  • L-Leucin
  • L-Isoleucin
  • L-Valin
  • nicht aber Alanin26

Daher kann eine Gabe dieser großen neutralen Aminosäuren (ohne Tyrosin und ohne Phenylalanin, da Phenylalanin in der Leber sofort zu Tyrosin verstoffwechselt wird) binnen 2 Stunden den Gehirn-Tyrosin-Spiegel im Hypothalamus und in der Retina verringern.25 In der Folge sinkt auch der Dopaminspiegel im Gehirn, allerdings nicht im PFC.1827

Dies eröffnet Behandlungsmöglichkeiten bei Störungsbildern, die durch überhöhte Dopamin- oder Noradrenalinspiegel gekennzeichnet sind.
Mehr hierzu unter Tyrosin bei ADHS.

4.3.3. Tyrosinhydroxylase (TH)

Die TH ist das geschwindigkeitslimitierende Enzym der Dopaminsynthese. TH verwendet BH4 und molekularen Sauerstoff, um Tyrosin in DOPA umzuwandeln.28

Was die Aktivität der TH beeinflusst, beeinflusst damit die Dopaminsynthese. Einige Mechanismen verändern die Aktivität von TyrH, andere bringen das Enzym einfach in die Nähe anderer verwandter Proteine. Zu den posttranslationalen Mechanismen der TH-Regulation gehören:28

  • Phosphorylierung durch Kinasen
    • Die Aktivität und Stabilität der Tyrosinhydroxylase wird durch verschiedene Kinasen wie PKA, PKC, CaMPKII, PKG, MPK und ERK beeinflusst, die sie an den Serinstellen 8 (nur Ratte), 19, 31 und 40 phosphorylieren. Eine Phosphorylierung der Tyrosinhydroxylase29
      • an Ser40 erhöht die TH Aktivität stark (bis zu 10-fach)
      • an Ser31 erhöht die TH Aktivität schwach
      • an Ser19 oder Ser8 (nur Ratte) beeinflusst die TH-Aktivität nicht
      • an Ser19 erhöht die Geschwindigkeit der Ser40-Phosphorylierung erhöht, was die TH-Aktivität erhöht.
    • Weiter scheinen die Argininstellen 37 und 38 TH regulieren zu können. Eine Deletion oder eine Ersetzung von Arginin 37 und 38 durch Glycin oder Glutamat bewirkten eine bessere BH4-Affinität und damit eine erhöhte TH-Aktivität.2
  • Dephosphorylierung durch Phosphatasen
    • Die Phosphatasen PP2A und PP2C machen die Phosphorylierung der TH rückgängig und können TH so deaktivieren.2
  • Rückkopplungshemmung
    • Katecholamine regulierten TH. Katecholamine konkurrieren mit BH4 um die Bindung des Eisen(III)-Ions an der katalytischen Stelle der Tyrosinhydroxylase. Dadurch hemmen hohe Katecholaminspiegel die Tyrosinhydroxylase und damit ihre eigene Synthese in Form einer Rückkopplungsschleife.2
    • Dopamin hemmt TH (auch in Gegenwart von GTPCH) als negative Rückkopplungsschleife2
  • Oxidation durch Nitrite
    • TH kann durch Nitrierung mittels reaktiver Stickstoffspezies (Peroxynitrit) oder durch S-Thiolierung an Cysteinresten inaktiviert werden.2
  • Einbindung in Proteinkomplexe
    • Stabilität, Aktivität und wahrscheinlich auch die intrazelluläre Lokalisierung der TH wird zudem durch Wechselwirkungen mit anderen Proteinen reguliert, wie2
      • 14-3-3
        • aktiviert TH30
      • α-Synuclein
        • hemmt TH30
      • VMAT-2
      • AADC
      • GTPCH
      • DJ-1 (Protein deglycase DJ-1, auch genannt Parkinson disease protein 7, PARK7) reguliert TH.
        • DJ-1 reguliert die TH-Transkription durch Veränderung des Acetylierungsstatus des TH-Promotors. DJ-1 erhöht die TH-Expression, indem es die Sumoylierung von PSF hemmt und dessen sumoylierungsabhängige Rekrutierung von Histondeacetylase 1 verhindert. Das Silencing von DJ-1 verringert die Acetylierung von TH-Promotor-gebundenen Histonen. Histon-Deacetylase-Inhibitoren stellen die DJ-1 siRNA-induzierte Unterdrückung von TH wieder her. DJ-1 -Silencing bewirkt somit eine verminderte TH-Expression und eine verringerte Dopaminsynthese.31
        • Der Oxidationszustand von DJ-1 reguliert seine eigene Aktivität und damit zugleich die TH-Expression28
          • DJ-1 ist ein Transkriptionsregulator
          • DJ-1 spielt eine Rolle bei der Umgehung von oxidativem Stress
          • Bei Parkinson wurden bestimmte DJ-1-Varianten festgestellt32
          • DJ-1 ist ein TH-Repressor und bindet an den Promotor des TyrH-Gens bindet
          • DJ-1 bindet direkt an TyrH selbst (ebenso wie an AADC) bindet und aktiviert TH wie AADC
  • Salsolinol, ein Tetrahydroisochinolin-Alkaloid, hemmt die TH.33
    • findet sich mit bis zu 25 µg/g in Schokolade, Kakao und Bananen, kann jedoch die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden.
    • wird daneben im Organismus endogen gebildet
  • Cortisol hemmt TH.34
  • Alpha-Methyl-p-Tyrosin (AMPT, α-Methyl-DL-Tyrosin, αMPT) hemmt TH so stark, dass die Katecholamin-Synthese blockiert wird und der Dopamin-Gewebespiegel in DAT-KO-Mäusen auf 0,2 % des normalen Spiegels ansinkt. Dieser extreme Dopamin-Mangel nach AMPT bewirkt Parkinson-Symptome wie schwere Akinese, Steifheit, Tremor und Ptose.35
  • Aspirin in niedriger Dosierung (2 mg / kg / Tag) erhöhte bei Mäusen die TH und in der Folge Dopamin im Striatum.36

Tyrosinhydroxylase bindet lieber an Tyrosin als an Phenylalanin.19

4.3.4. Tetrahydrobiopterin (BH4, Sapropterin, INN)

Tetrahydrobiopterin (BH4) entsteht mittels GTP-Cyclohydrolase 1 (GTPCH) aus Guanosintriphosphat. GTPCH ist der limitierende Faktor der BH4-Synthese.37

  • zu hohe BH4-Spiegel blockieren GTPCH
    • dies verhindert GTPCH-TH-Interaktion
    • daher beeinträchtigt zu viel BH4 die TH
  • zu niedrige BH4-Spiegel hemmen TH
    • BH4 ist ein Cofaktor für TH
  • BH4 fördert nur ab 10 bis 25 und bis zu 100 MikroM die Tyrosinhydroxylase. Niedrigere oder höhere Mengen hemmen sie.2
    BH4-Mangel oder BH4-überschuss können somit die Dopaminsynthese behindern. BH4-Gabe kann aufgrund einer Phenylketunorie entstehende ADHS-Symptome verbessern.38

Genetisch bedingte BH4-Störungen wie

  • autosomal rezessiver (AR) Guanosintriphosphat-Cyclohydrolase-Mangel (GTPCH-Mangel)
  • 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin-Synthase-Mangel (PTPS)

scheinen ADHS und andere psychische Störungen wie Angstzustände, Depressionen, Aggression oder oppositionelles Trotzverhalten mitzuverursachen.39

4.3.5. GTP-Cyclohydrolase 1 (GTPCH)

GTPCH interagiert mit Tyrosinhydroxylase:2

  • cAMP-Gabe erhöht GTPCH-Genexpression
  • Phenylalanin induziert GTPCH-Aktivität
  • Phosphorylierung von Ser81 erhöht GTPCH-Aktivität.
  • BH4 hemmt GTPCH über das GTPCH-Feedback-Regulationsprotein (GFRP) in Form einer Feedbackschleife

GTPCH interagiert mit Tyrosinhydroxylase:2

  • Die Interaktion hängt von der Phosphorylierung von TH wie von GTPCH ab.
  • Die Interaktion mit TH verhinderte die BH4-vermittelte Hemmung von GTPCH
    • dies erhöhte die GTPCH- und TH-Aktivität
  • GTPCH-Aktivität wird durch phosphorylierte TH stimuliert
  • Dopaminsynthese ist von GTPCH abhängig
  • Bei Drosophila mit inaktiven GTPCH-Gen-Versionen erhöht BH4 die TH-Aktivität nicht
  • TH-Aktivität hängt von einer Interaktion zwischen TH und GTPCH ab

4.3.6. Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC, Dopa Decarboxylase)

AADC ist an der Synthese von Katecholaminen, Indoleaminen und Spurenaminen beteiligt.40

  • Decarboxylierung von aromatischen Aminosäuren tritt in verschiedenen Zelltypen auf, sodass Spurenamine theoretisch in diesen entstehen können:41
    • Nervenzellen
    • Gliazellen
    • Blutgefäße
    • Zellen des Magen-Darm-Trakts
    • Niere
    • Leber
    • Lunge
    • Magen
      • serotonerge AADC, insbesondere im Pylorus42

Im Gehirn fanden sich in folgenden Bereichen Zellen, die AADC enthalten:43

  • Raphe-Kerne (serotonerg, sehr starke AADC)
  • Pons ventral (serotonerg, sehr starke AADC)
  • Medulla ventral (serotonerg, sehr starke AADC)
  • mesenzephale retikuläre Formation (dopaminerg, moderate bis starke AADC)
  • Substantia nigra (dopaminerg, moderate bis starke AADC)
  • VTA (domapinerg, moderate bis starke AADC)
  • Locus coeruleus (noradrenerg, moderate bis starke AADC)
  • Subcoeruleus-Kerne (noradrenerg, moderate bis starke AADC)
  • mediane und ventrolaterale Teile des intermediären retikulären Kerns in der Medulla oblongata (noradrenerg / adrenerg, mäßige AADC)
  • Vorderhirn: wenige nichtaminerge AADC-positive Neuronen (D-Neuronen); diese waren in anderen Gehirnteilen beim Menschen nicht feststellbar.

AADC katalysiert die Decarboxylierung verschiedener aromatischer l-Aminosäuren wie:

  • L-DOPA
  • L-Tyrosin
  • L-Tryptophan
  • L-Histidin

AADC unterliegt ihrerseits regulierenden Einflüssen:

  • transkriptionell (langsamere, länger anhaltende Regulierung durch Anpassung der Genexpression)2
    • Exprimierung wird beeinflusst von
      • unterschiedliche Promotorenverwendung
      • unterschiedliches Spleißen
  • posttranslational (schnell wirkender, kurzfristiger Mechanismus)
    • Phosphorylierung40
      • durch PKA im Striatum und Mittelhirn
      • AADC um 20 bis 70 % erhöht
    • PH-Wert-Änderungen44
    • Denaturierung44
    • Neurotransmitter2
      • Antagonisten verstärken, Agonisten verringern AADC-Aktivität45
      • Dopamin via
        • Dopamin-D1 bis D4-Rezeptoren45
        • Dopaminantagonisten erhöhen AADC, z.B.
          • Cis-flupenthixol
          • Haloperidol
        • Dopaminerhöhung verringert AADC2
          • MOA-Inhibitoren
        • Die Zerstörung dopaminerger Zellen verringerte nur die dopaminerge 3,4-Dihydroxyphenylalanin Decarboxylase, nicht die serotonerge 5-Hydroxytryptophan Decarboxylase-Aktivität, die sich dabei sogar verstärkte.46
        • Eine andere Studie fand dagegen, dass die Zerstörung dopaminerger ebenso wie die Zerstörung serotonerger Nervenzellen beide jeweils dopaminerge wie serotonerge AADC gleichermaßen reduzierten.47
      • Serotonin via
        • 5-HT 1A-Rezeptor45
        • 5-HT 2A-Rezeptor45
      • Glutamat via
        • NMDA-Rezeptor45
      • nikotinische Acetylcholinrezeptoren45

Unterschiedliche Formen der AADC bewirken die dopaminerge und die serotonerge Decarboxylase. Die beiden Formen zeigten voneinander abweichende Aktvitätsmaxima je nach ph-Wert, Temperatur und Substratkonzentrationen:48

  • Dopaminerg: 3,4-Dihydroxyphenylalanin Decarboxylase
    * Die dopaminerge AADC Aktivität:
    * nur in löslichen Zellfraktionen48
    * Verteilung entsprach Milchsäure Dehydrogenase48
    * Pyridoxal-5-Phosphat steigert diese um das 20-fache49
    * Carboxyl-Fänger hemmen sie vollständig48
  • Serotonerg: 5-Hydroxytryptophan Decarboxylase
    * in löslichen wie partikulären Zellfraktionen48
    * Pyridoxal-5-Phosphat verdoppelt diese48
    * Pyridoxal-P-Antagonisten beeinflussen sie kaum48
    * Serotonerge AADC wird durch 3-Isobutyl-1-Methylxanthin potenziert.42

Bei ADHS fand sich eine um 50 % verringerte AADC-Aktivität im medialen und linken PFC, nicht aber im Striatum oder Mittelhirn.50 Eine weitere Studie derselben Forschergruppe mit einer kleineren Probandenzahl fand eine erhöhte AADC-Aktivität bei ADHS.51

AADC ist auch bei der Synthese von Melatonin relevant. Hier jknnte ein Zusammenhang mit den erhöhten Schlafproblemen bei ADHS bestehen.

4.3.7. Pyridoxalphosphat (PLP, PALP, P5P, aktives Vitamin B6)

Pyridoxalphosphat (PLP, PALP, P5P) ist einer der wichtigsten Cofaktoren im tierischen Organismus. Pyridoxalphosphat ist die metabolisch aktive Form von Vitamin B6.
PLP ist an verschiedenen Reaktionen der Aminosäuren beteiligt:

  • Transaminierung
    katalysiert z.B. durch
    • GABA-Transaminase
  • Decarboxylierung
    katalysiert z.B. durch
    • AADC
    • Histidindecarboxylase
    • Ornithindecarboxylase
  • Dehydratisierung
  • Abbau von Glykogen

4.3.8. Sauerstoffkonzentration und Dopaminsynthese

Die intrazelluläre O2-Konzentration im Gehirngewebe beeinflusst Synthese und Stabilität von Dopamin. Die O2-Konzentration im Hirngewebe liegt normalerweise bei 1-5 %, somit deutlich niedriger als die 20 % in der Atmosphäre. Ein erhöhter Sauerstoffgehalt induziert Dopamin-Oxidation und damit die Bildung von ROS.52 Hypoxie erhöhte die TH-Aktivität und damit die Dopaminsynthese.53

SAM entsteht aus einer Reaktion der Aminosäure Methionin mit ATP (Adenosintriphosphat).
SAM wird durch das Enzym S-Adenosylhomocystein zu Adenosin und Homocystein.
Homocystein kann wieder zu Methionin remethyliert oder zur Aminosäure Cystein abgebaut werden.

Die Dopaminbildung wird erhöht durch

  • Bewegung und Sport54
  • (strategisches) Denken (Zusammenhang: Arbeitssucht)

Manche ADHS-Betroffene betreiben exzessiv Sport. Der Sport wird “gebraucht”. Sport erhöht die Stressresistenz.

Erythropoietin, ein Zytokin, das bei verringerter Blut-Sauerstoffsättigung vornehmlich aus der Niere ausgeschüttet wird,55 zeigte im Tierversuch eine Schutzwirkung vor dem Absterben von dopaminergen Zellen bei Hypoxie und Ischämie.5657
Bei ADHS-Betroffenen fand sich eine Korrelation zwischen erhöhten Erythropoietin-Werten im Blut und Unaufmerksamkeit und stark erhöhten Erythropoietin -Werten und Hyperaktivität.58

4.4. Ort der Dopaminsynthese

Neurotransmitter werden in den Nervenzellen gebildet und, in Vesikel eingeschlossen, vor allem durch die Mikrotubuli über die Axone in den Nervenfasern mit bis zu ca. 40 cm / Tag zu den Synapsen transportiert.59

4.5. Einlagerung von Dopamin in die Vesikel (VMAT)

Dopamin und andere Katecholamine werden nach ihrer Bildung mittels VMAT2 in Vesikeln eingelagert, in denen es bis zur Ausschüttung aufbewahrt wird:60

  • kleine synaptischen Vesikel in Neuronen
  • kleine und große dichte Kernvesikel in Neuronen und neuroendokrinen Zellen.

VMAT2-KO-Mäuse haben verringerte Dopaminspiegel in den Neuronen. Dopamin kann bei diesen nicht durch elektrische Signale ausgeschüttet werden, wohl aber durch Amphetamin.61 Fehlende oder zu stark gehemmte VMAT2 bewirken zu hohe zelluläre Dopaminspiegel, die nach Oxidation neurotoxisch wirken. VMAT-Full-KO-Mäuse überleben meist nur wenige Tage.

Während man früher davon ausging, dass Vesikel einheitlich große Mengen (ein “Quantum”) an Neurotransmittern beherbergen, sind heute etliche Einflussfaktoren bekannt, die die Neurotransmittermenge in Vesikeln beeinflussen.62

4.5.1. VMAT-Isoformen

2 VMAT-Isoformen:63

Gehören beide zur SLC18-Familie.

  • VMAT1
    • wird nur in endokrinen und parakrinen Zellen exprimiert, die mit dem Magen, dem Darm und dem sympathischen Nervensystem verbunden sind
  • VMAT2
    • wird von monoaminergen Neuronen im gesamten ZNS exprimiert (Ratte)
    • In Dopamin-Neuronen auf beiden Arten sekretorischer Vesikel
      • kleine synaptische Vesikel
      • große dichte Kernvesikel

Für andere Neurotransmitter gibt es andere Vesikulärtransporter:62

  • vesikulärer Acetylcholin-Transporter (VAChT)
  • drei vesikuläre Glutamat-Transporter (VGLUT1, VGLUT2, VGLUT3)
  • vesikulärer GABA/Glycin-Transporter (VGAT; andere Bezeichnung: vesikulärer inhibitorischer Aminosäure-Transporter, VIAAT)
  • vesikulärer Nukleotid-Transporter (VNUT).

4.5.2. Regulation der VMAT

Eine Unterbindung der allgemeinen VMAT-Funktion mit Reserpin führte bei Ratten zu deutlichen parkinsonähnlichen Verhaltenseffekten. Diese konnten durch das Dopamin-Prodrug L-DOPA behoben werden.63
Da L-Dopa bei ADHS nur in seltenen Fällen hilfreich ist, könnten VMAT bei ADHS entsprechend selten involviert sein.
Ebenso unterbindet der selektive VMAT2-Antagonist Tetrabenazin die Dopaminbildung.

VMAT2-Inhibitoren hemmen die Selbstverabreichung von Methamphetamin und Amphetamin bei Ratten:63

  • (+)eCYY477, VMAT2-Hemmer (ein Dihydrotetrabenazin-Derivat)
  • Lobelan
  • GZ-793A (Lobalan-Analogon)
    • reduziert zudem die Dopaminfreisetzung speziell in limbischen Endfeldern (z. B. Nucleus accumbens shell).

VMAT2 sind für ihre dopaminerge Funktion auf V-ATPase (vacuolar-type H+ ATPase) angewiesen. Störungen der Funktion der V-ATPase oder des von ihr geschaffenen Protonengradienten beeinträchtigen die Einlagerung von Dopamin in die Vesikel durch VMAT2.

Die Einlagerung von Dopamin in Vesikel mittels VMAT2 hängt auch von der Menge der zytosolischen Dopaminkonzentration ab. L-Dopa erhöht Dopamin innerhalb der Zelle. Erhöhtes L-DOPA bewirkt eine Vergrößerung der Vesikel, ohne Veränderung der Vesikel-Anzahl. Die erhöhte Vesikelgröße repräsentiert einen größeren freisetzbaren Dopamin-Pool.63

VMAT2 kann reguliert werden durch:63

  • die zytosolische Chloridkonzentration
    • bis zu einem bestimmten Maximum fördert eine höhere zytosolische Chloridkonzentration die Dopamineinlagerung durch VMAT2
  • die Ansäuerung durch V-ATPase ist ein kritischer Mediator für die Erhöhung der Dopaminmenge durch VMAT2
  • posttranslationale Modifikationen
  • Dopaminmenge im Zytoplasma scheint VMAT2 direkt zu beeinflussen
  • Veränderungen des Expressionsniveaus durch
    • Transkriptionsfaktoren
    • Proteinkinasen
      • Protein Kinase A (PKA)
        • beeinflusst VMAT2-Expression indirekt:
          • reguliert die N-terminale Glykosylierung
          • phosphoryliert direkt cAMP-Response-Element-bindendes Protein (CREB) für Trafficking und Transkriptionsaktivierung
    • heterotrimere G-Proteine
      • in Abhängigkeit von einer intralumenalen Schleife
    • Bindungspartner-Interaktionen
    • Frühkindliche (Stress-)Erfahrungen64
    • Aktivität
      • VMAT2-Expression kann in Abhängigkeit von der Aktivität hoch- oder herunterreguliert werden
    • medikamentös
      • Dopaminwiederaufnahmehemmer erhöhen VMAT2
        • Methylphenidat
        • Kokain
      • Dopaminausschüttung fördernde Medikamente verringert VMAT2
        • Amphetamin
          • bewirkt Entleerung des vesikulären Dopaminpools in das Zytoplasma
          • bewirkt Entsäuerung der sekretorischen Vesikel
          • typisch für DAT-reversierende Medikamente
          • anders daher als bei DAT-Hemmern wie Methylphenidat
        • Methamphetamin
      • Apomorphin
        • D2-Agonist
          • D2-Agonisten erhöhen die VMAT2-Aktivität, D2-Antagonisten scheinen VMAT2 zu hemmen
        • D1-Partialagonist
      • Reserpin
        • hemmt VMAT2

4.5.3. Wirkung von VMAT2

Erhöhte VMAT2-Expression vermehrt:63

  • Dopaminmenge in Vesikeln
  • Dopaminfreisetzungsmenge aus Vesikeln
  • Häufigkeit der Freisetzungsereignisse aus Vesikeln

VMAT2 bildet Komplexe mit TH und AADC-Enzymen und beeinflusst so auch direkt die Dopaminsynthese.
Zusammenfassung
Die Synthese von Dopamin erfolgt in mehreren Schritten. Zunächst wird L-Phenylalanin aus der Nahrung zu L-Tyrosin umgewandelt. Anschließend wird L-Tyrosin zu L-Dopa und schließlich zu Dopamin umgewandelt. Alternativ kann Dopamin auch aus L-Phenylalanin direkt synthetisiert werden. Ein weiterer alternativer Syntheseweg erfolgt über Tyramin, das zu Dopamin umgewandelt wird. Die Synthese von Noradrenalin erfolgt durch die Umwandlung von Dopamin, während die Synthese von Adrenalin aus Noradrenalin erfolgt.

Die Bildung von Dopamin findet in verschiedenen Gehirnregionen statt, darunter das VTA, die Substantia nigra, der Nucleus retrorubralis und der Nucleus arcuatus. Dopamin aus dem VTA beeinflusst motiviertes Verhalten und Verstärkungslernen. Es werden verschiedene Arten von VTA-Neuronen unterschieden, darunter rein dopaminerge, rein GABAerge und VGLUT2-positive Neuronen. Diese haben jeweils unterschiedliche Funktionen und projizieren in verschiedene Gehirnregionen.

Die Aktivität der Dopaminsynthese wird durch verschiedene Enzyme und Faktoren reguliert. Dazu gehören die Tyrosinhydroxylase (TH), Tetrahydrobiopterin (BH4), die GTP-Cyclohydrolase 1 (GTPCH), die aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC), Pyridoxalphosphat (Vitamin B6) und die Sauerstoffkonzentration. Unterschiedliche Mechanismen, wie Phosphorylierung, Dephosphorylierung und Rückkopplungshemmung, beeinflussen die Aktivität der Enzyme. Auch die Bindung an Proteinkomplexe und die Interaktion mit anderen Proteinen spielen eine Rolle.

Die Synthese und Einlagerung von Dopamin in Vesikel erfolgt durch das Enzym VMAT2. Es gibt zwei Isoformen von VMAT, VMAT1 und VMAT2, wobei VMAT2 vor allem in den monoaminergen Neuronen des zentralen Nervensystems exprimiert wird.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Synthese und Einlagerung von Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin durch verschiedene Enzyme, Faktoren und Gehirnregionen reguliert wird. Die Aktivität dieser Prozesse ist wichtig für die Funktion des dopaminergen Systems und hat Auswirkungen auf Verhalten, Motivation und psychische Störungen wie ADHS.

Die Regulation der VMAT2-Funktion kann durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden. Eine Blockierung der VMAT-Funktion führt zu parkinsonähnlichen Verhaltenseffekten, die durch L-DOPA behoben werden können. VMAT2-Inhibitoren hemmen die Dopaminbildung und reduzieren die Dopaminfreisetzung. Die Einlagerung von Dopamin in Vesikel hängt von der zytosolischen Dopaminkonzentration ab. VMAT2 kann durch verschiedene Mechanismen reguliert werden, darunter die zytosolische Chloridkonzentration, Ansäuerung durch V-ATPase, posttranslationale Modifikationen und die Dopaminmenge im Zytoplasma. Verschiedene Medikamente können die VMAT2-Aktivität erhöhen oder hemmen. Erhöhte VMAT2-Expression führt zu einer Erhöhung der Dopaminmenge in Vesikeln und der Dopaminfreisetzung.


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