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4. Dopaminbildung und Einlagerung

Inhaltsverzeichnis

4. Dopaminbildung und Einlagerung

Dopamin entsteht in dopaminergen Zellen, vornehmlich in VTA und Substantia nigra.

4. Synthese und Einlagerung von Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin

4.1. Synthese von Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin

Die Bildung von Dopamin erfolgt in mehreren Schritten:12

  • L-Phenylalanin aus der Nahrung
    wird durch Phenylalaninhydroxylase unter Verbrauch von Tetrahydrobiopterin (BH4), Folsäure und Sauerstoff
  • zu L-Tyrosin
    dies wird durch Tyrosinhydroxylase (TH) unter Verbrauch von BH4 und Calciumcitrat
  • zu L-Dopa (Dihydroxyphenylalanin)
    dies wird durch Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC, Dopa Decarboxylase) unter Verbrauch von Pyridoxalphosphat (Vitamin B6)
  • zu Dopamin und CO2 (Kohlendioxid)

Alternative Synthesewege von Dopamin sind:2

  • L-Phenylalanin aus der Nahrung
    wird durch Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC, Dopa Decarboxylase) unter Verbrauch von Pyridoxalphosphat (Vitamin B6)
  • zu Phenylethylalamin
    dieses wird zu
  • zu Tyramin

oder

  • L-Tyrosin
    wird durch Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC, Dopa Decarboxylase) unter Verbrauch von Pyridoxalphosphat (Vitamin B6)
  • zu Tyramin

Das so entstandene

  • Tyramin
    wird durch CYP2D
  • zu Dopamin

Dieser Weg scheint nur einen geringen Anteil an der Gesamt-Dopamin-Synthese zu haben.3

In dopaminergen Zellen bleibt es hierbei.
In noradrenergen Zellen wird Dopamin zu Noradrenalin umgewandelt:

  • Dopamin
    wird durch das Enzym Dopamin-β-Hydroxylase (DHB) unter Verbrauch von oxidiertem Vitamin C
  • zu Noradrenalin

In noradrenergen Zellen bleibt es hierbei.
In adrenergen Zellen wird Noradrenalin zu Adrenalin umgewandelt:

  • Noradrenalin
    wird durch das Enzym Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMTase) unter Verbrauch von S-Adenosylmethionin (SAM), Pyridoxalphosphat (Vitamin B6) und Vitamin B12
  • zu Adrenalin.

4.2. Einzelne Elemente der Dopaminsynthese

4.2.1. Tyrosinhydroxylase (TH)

Die TH ist das geschwindigkeitslimitierende Enzym der Dopaminsynthese. TH verwendet BH4 und molekularen Sauerstoff, um Tyrosin in DOPA umzuwandeln.4

Was die Aktivität der TH beeinflusst, beeinflusst damit die Dopaminsynthese. Einige Mechanismen verändern die Aktivität von TyrH, andere bringen das Enzym einfach in die Nähe anderer verwandter Proteine. Zu den posttranslationalen Mechanismen der TH-Regulation gehören:4

  • Phosphorylierung durch Kinasen
    • Die Aktivität und Stabilität der Tyrosinhydroxylase wird durch verschiedene Kinasen wie PKA, PKC, CaMPKII, PKG, MPK und ERK beeinflusst, die sie an den Serinstellen 8 (nur Ratte), 19, 31 und 40 phosphorylieren. Eine Phosphorylierung der Tyrosinhydroxylase5
      • an Ser40 erhöht die TH Aktivität stark (bis zu 10-fach)
      • an Ser31 erhöht die TH Aktivität schwach
      • an Ser19 oder Ser8 (nur Ratte) beeinflusst die TH-Aktivität nicht
      • an Ser19 erhöht die Geschwindigkeit der Ser40-Phosphorylierung erhöht, was die TH-Aktivität erhöht.
    • Weiter scheinen die Argininstellen 37 und 38 TH regulieren zu können. Eine Deletion oder eine Ersetzung von Arginin 37 und 38 durch Glycin oder Glutamat bewirkten eine bessere BH4-Affinität und damit eine erhöhte TH-Aktivität.2
  • Dephosphorylierung durch Phosphatasen
    • Die Phosphatasen PP2A und PP2C machen die Phosphorylierung der TH rückgängig und können TH so deaktivieren.2
  • Rückkopplungshemmung
    • Katecholamine regulierten TH. Katecholamine konkurrieren mit BH4 um die Bindung des Eisen(III)-Ions an der katalytischen Stelle der Tyrosinhydroxylase. Dadurch hemmen hohe Katecholaminspiegel die Tyrosinhydroxylase und damit ihre eigene Synthese in Form einer Rückkopplungsschleife.2
    • Dopamin hemmt TH (auch in Gegenwart von GTPCH) als negative Rückkopplungsschleife2
  • Oxidation durch Nitrite
    • TH kann durch Nitrierung mittels reaktiver Stickstoffspezies (Peroxynitrit) oder durch S-Thiolierung an Cysteinresten inaktiviert werden.2
  • Einbindung in Proteinkomplexe.
    • Stabilität, Aktivität und wahrscheinlich auch die intrazelluläre Lokalisierung der TH wird zudem durch Wechselwirkungen mit anderen Proteinen reguliert, wie2
      • 14-3-3
        • aktiviert TH6
      • DJ-1
      • α-Synuclein
        • hemmt TH6
      • VMAT-2
      • AADC
      • GTPCH
      • DJ-1 (Protein deglycase DJ-1, auch genannt Parkinson disease protein 7, PARK7) reguliert TH.
        • DJ-1 reguliert die TH-Transkription durch Veränderung des Acetylierungsstatus des TH-Promotors. DJ-1 erhöht die TH-Expression, indem es die Sumoylierung von PSF hemmt und dessen sumoylierungsabhängige Rekrutierung von Histondeacetylase 1 verhindert. Das Silencing von DJ-1 verringert die Acetylierung von TH-Promotor-gebundenen Histonen. Histon-Deacetylase-Inhibitoren stellen die DJ-1 siRNA-induzierte Unterdrückung von TH wieder her. DJ-1 -Silencing bewirkt somit eine verminderte TH-Expression und eine verringerte Dopaminsynthese.7
        • Der Oxidationszustand von DJ-1 reguliert seine eigene Aktivität und damit zugleich die TH-Expression4
          • DJ-1 ist ein Transkriptionsregulator
          • DJ-1 spielt eine Rolle bei der Umgehung von oxidativem Stress
          • Bei Parkinson wurden bestimmte DJ-1-Varianten festgestellt8
          • DJ-1 ist ein TH-Repressor und bindet an den Promotor des TyrH-Gens bindet
          • DJ-1 bindet direkt an TyrH selbst (ebenso wie an AADC) bindet und aktviert TH wie AADC

Salsolinol, ein Tetrahydroisochinolin-Alkaloid, hemmt die TH.9
Salsolinol

  • findet sich mit bis zu 25 µg/g in Schokolade, Kakao und Bananen, kann jedoch die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden.
  • wird daneben im Organismus endogen gebildet

Cortisol hemmt TH.10

Aspirin in niedriger Dosierung (2 mg / kg / Tag) erhöhte bei Mäusen die TH und in der Folge Dopamin im Striatum.11

4.2.2. Tetrahydrobiopterin (BH4, Sapropterin, INN)

Tetrahydrobiopterin (BH4) entsteht mittels GTP-Cyclohydrolase 1 (GTPCH) aus Guanosintriphosphat. GTPCH ist der limitierende Faktor der BH4-Synthese.12

  • zu hohe BH4-Spiegel blockieren GTPCH
    • dies verhindert GTPCH-TH-Interaktion
    • daher beeinträchtigt zu viel BH4 die TH
  • zu niedrige BH4-Spiegel hemmen TH
    • BH4 ist ein Cofaktor für TH
  • BH4 fördert nur ab 10 bis 25 und bis zu 100 MikroM die Tyrosinhydroxylase. Niedrigere oder höhere Mengen hemmen sie.2
    BH4-Mangel oder BH4-überschuss können somit die Dopaminsynthese behindern. BH4-Gabe kann aufgrund einer Phenylketunorie entstehende AD(H)S-Symptome verbessern.13

Genetisch bedingte BH4-Störungen wie

  • autosomal rezessiver (AR) Guanosintriphosphat-Cyclohydrolase-Mangel (GTPCH-Mangel)
  • 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin-Synthase-Mangel (PTPS)

scheinen AD(H)S und andere psychische Störungen wie Angstzustände, Depressionen, Aggression oder oppositionelles Trotzverhalten mitzuverursachen.14

4.2.3. GTP-Cyclohydrolase 1 (GTPCH)

GTPCH interagiert mit Tyrosinhydroxylase:2

  • cAMP-Gabe erhöht GTPCH-Genexpression
  • Phenylalanin induziert GTPCH-Aktivität
  • Phosphorylierung von Ser81 erhöht GTPCH-Aktivität.
  • BH4 hemmt GTPCH über das GTPCH-Feedback-Regulationsprotein (GFRP) in Form einer Feedbackschleife

GTPCH interagiert mit Tyrosinhydroxylase:2

  • Die Interaktion hängt von der Phosphorylierung von TH wie von GTPCH ab.
  • Die Interaktion mit TH verhinderte die BH4-vermittelte Hemmung von GTPCH
    • dies erhöhte die GTPCH- und TH-Aktivität
  • GTPCH-Aktivität wird durch phosphorylierte TH stimuliert
  • Dopaminsynthese ist von GTPCH abhängig
  • Bei Drosophila mit inaktiven GTPCH-Gen-Versionen erhöht BH4 die TH-Aktivität nicht
  • TH-Aktivität hängt von einer Interaktion zwischen TH und GTPCH ab

4.2.4. Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC, Dopa Decarboxylase)

AADC ist an der Synthese von Katecholaminen, Indoleaminen und Spurenaminen beteiligt.15

  • Decarboxylierung von aromatischen Aminosäuren tritt in verschiedenen Zelltypen auf, sodass Spurenamine theoretisch in diesen entstehen können:16
    • Nervenzellen
    • Gliazellen
    • Blutgefäße
    • Zellen des Magen-Darm-Trakts
    • Niere
    • Leber
    • Lunge
    • Magen
      • serotonerge AADC, insbesondere im Pylorus17

Im Gehirn fanden sich in folgenden Bereichen Zellen, die AADC enthalten:18

  • Raphe-Kerne (serotonerg, sehr starke AADC)
  • Pons ventral (serotonerg, sehr starke AADC)
  • Medulla ventral (serotonerg, sehr starke AADC)
  • mesenzephale retikuläre Formation (dopaminerg, moderate bis starke AADC)
  • Substantia nigra (dopaminerg, moderate bis starke AADC)
  • VTA (domapinerg, moderate bis starke AADC)
  • Locus coeruleus (noradrenerg, moderate bis starke AADC)
  • Subcoeruleus-Kerne (noradrenerg, moderate bis starke AADC)
  • mediane und ventrolaterale Teile des intermediären retikulären Kerns in der Medulla oblongata (noradrenerg / adrenerg, mäßige AADC)
  • Vorderhirn: wenige nichtaminerge AADC-positive Neuronen (D-Neuronen); diese waren in anderen Gehirnteilen beim Menschen nicht feststellbar.

AADC katalysiert die Decarboxylierung verschiedener aromatischer l-Aminosäuren wie:

  • L-DOPA
  • L-Tyrosin
  • L-Tryptophan
  • L-Histidin

AADC unterliegt ihrerseits regulierenden Einflüssen:

  • transkriptionell (langsamere, länger anhaltende Regulierung durch Anpassung der Genexpression)2
    • Exprimierung wird beeinflusst von
      • unterschiedliche Promotorenverwendung
      • unterschiedliches Spleißen
  • posttranslational (schnell wirkender, kurzfristiger Mechanismus)
    • Phosphorylierung15
      • durch PKA im Striatum und Mittelhirn
      • AADC um 20 bis 70 % erhöht
    • PH-Wert-Änderungen19
    • Denaturierung19
    • Neurotransmitter2
      • Antagonisten verstärken, Agonisten verringern AADC-Aktivität20
      • Dopamin via
        • Dopamin-D1 bis D4-Rezeptoren20
        • Dopaminantagonisten erhöhen AADC, z.B.
          • Cis-flupenthixol
          • Haloperidol
        • Dopaminerhöhung verringert AADC2
          • MOA-Inhibitoren
        • Die Zerstörung dopaminerger Zellen verringerte nur die dopaminerge 3,4-Dihydroxyphenylalanin Decarboxylase, nicht die serotonerge 5-Hydroxytryptophan Decarboxylase-Aktivität, die sich dabei sogar verstärkte.21
        • Eine andere Studie fand dagegen, dass die Zerstörung dopaminerger ebenso wie die Zerstörung serotonerger Nervenzellen beide jeweils dopaminerge wie serotonerge AADC gleichermaßen reduzierten.22
      • Serotonin via
        • 5-HT 1A-Rezeptor20
        • 5-HT 2A-Rezeptor20
      • Glutamat via
        • NMDA-Rezeptor20
      • nikotinische Acetylcholinrezeptoren20

Unterschiedliche Formen der AADC bewirken die dopaminerge und die serotonerge Decarboxylase. Die beiden Formen zeigten voneinander abweichende Aktvitätsmaxima je nach ph-Wert, Temperatur und Substratkonzentrationen:23

  • Dopaminerg: 3,4-Dihydroxyphenylalanin Decarboxylase
    * Die dopaminerge AADC Aktivität:
    * nur in löslichen Zellfraktionen23
    * Verteilung entsprach Milchsäure Dehydrogenase23
    * Pyridoxal-5-Phosphat steigert diese um das 20-fache24
    * Carboxyl-Fänger hemmen sie vollständig23
  • Serotonerg: 5-Hydroxytryptophan Decarboxylase
    * in löslichen wie partikulären Zellfraktionen23
    * Pyridoxal-5-Phosphat verdoppelt diese23
    * Pyridoxal-P-Antagonisten beeinflussen sie kaum23
    * Serotonerge AADC wird durch 3-Isobutyl-1-Methylxanthin potenziert.17

Bei AD(H)S fand sich eine um 50 % verringerte AADC-Aktivität im medialen und linken PFC, nicht aber im Striatum oder Mittelhirn.25 Eine weitere Studie derselben Forschergruppe mit einer kleineren Probandenzahl fand eine erhöhte AADC-Aktivität bei AD(H)S.26

AADC ist auch bei der Synthese von Melatonin relevant. Hier jknnte ein Zusammenhang mit den erhöhten Schlafproblemen bei AD(H)S bestehen.

4.2.5. Pyridoxalphosphat (PLP, PALP, P5P, aktives Vitamin B6)

Pyridoxalphosphat (PLP, PALP, P5P) ist einer der wichtigsten Cofaktoren im tierischen Organismus. Pyridoxalphosphat ist die metabolisch aktive Form von Vitamin B6.
PLP ist an verschiedenen Reaktionen der Aminosäuren beteiligt:

  • Transaminierung
    katalysiert z.B. durch
    • GABA-Transaminase
  • Decarboxylierung
    katalysiert z.B. durch
    • AADC
    • Histidindecarboxylase
    • Ornithindecarboxylase
  • Dehydratisierung
  • Abbau von Glykogen

4.2.6. Sauerstoffkonzentration und Dopaminsynthese

Die intrazelluläre O2-Konzentration im Gehirngewebe beeinflusst Synthese und Stabilität von Dopamin. Die O2-Konzentration im Hirngewebe liegt normalerweise bei 1-5 %, somit deutlich niedriger als die 20 % in der Atmosphäre. Ein erhöhter Sauerstoffgehalt induziert Dopamin-Oxidation und damit die Bildung von ROS.27 Hypoxie erhöhte die TH-Aktivität und damit die Dopaminsynthese.28

SAM entsteht aus einer Reaktion der Aminosäure Methionin mit ATP (Adenosintriphosphat).
SAM wird durch das Enzym S-Adenosylhomocystein zu Adenosin und Homocystein.
Homocystein kann wieder zu Methionin remethyliert oder zur Aminosäure Cystein abgebaut werden.

Die Dopaminbildung wird erhöht durch

  • Bewegung und Sport29
  • (strategisches) Denken (Zusammenhang: Arbeitssucht)

Manche AD(H)S-Betroffene betreiben exzessiv Sport. Der Sport wird “gebraucht”. Sport erhöht die Stressresistenz.

Erythropoietin, ein Zytokin, das bei verringerter Blut-Sauerstoffsättigung vornehmlich aus der Niere ausgeschüttet wird,30 zeigte im Tierversuch eine Schutzwirkung vor dem Absterben von dopaminergen Zellen bei Hypoxie und Ischämie.3132
Bei AD(H)S-Betroffenen fand sich eine Korrelation zwischen erhöhten Erythropoietin-Werten im Blut und Unaufmerksamkeit und stark erhöhten Erythropoietin -Werten und Hyperaktivität.33

4.3. Einlagerung von Dopamin in die Vesikel (VMAT)

Dopamin und andere Katecholamine werden nach ihrer Bildung in Vesikeln eingelagert, in denen es bis zur Ausschüttung aufbewahrt wird:34

  • kleine synaptischen Vesikel in Neuronen
  • kleine und große dichte Kernvesikel in Neuronen und neuroendokrinen Zellen.

Die Einlagerung von Dopamin in Vesikel in dopaminergen Zelle erfolgt durch VMAT2 in die Vesikel eingelagert.
VMAT2-KO-Mäuse haben verringerte Dopaminspiegel in den Neuronen. Dopamin kann bei diesen nicht durch elektrische Signale ausgeschüttet werden, wohl aber durch Amphetamin.35 Fehlende oder zu stark gehemmte VMAT2 bewirken zu hohe zelluläre Dopaminspiegel, die nach Oxidation neurotoxisch wirken. VMAT-Full-KO-Mäuse überleben meist nur wenige Tage.

Während man früher davon ausging, dass Vesikel einheitlich große Mengen (ein “Quantum”) an Neurotransmittern beherbergen, sind heute etliche Einflussfaktoren bekannt, die die Neurotransmittermenge in Vesikeln beeinflussen.36

4.3.1. VMAT-Isoformen

2 VMAT-Isoformen:37

Gehören beide zur SLC18-Familie.

  • VMAT1
    • wird nur in endokrinen und parakrinen Zellen exprimiert, die mit dem Magen, dem Darm und dem sympathischen Nervensystem verbunden sind
  • VMAT2
    • wird von monoaminergen Neuronen im gesamten ZNS exprimiert (Ratte)
    • In Dopamin-Neuronen auf beiden Arten sekretorischer Vesikel
      • kleine synaptische Vesikel
      • große dichte Kernvesikel

Für andere Neurotransmitter gibt es andere Vesikulärtransporter:36

  • vesikulärer Acetylcholin-Transporter (VAChT)
  • drei vesikuläre Glutamat-Transporter (VGLUT1, VGLUT2, VGLUT3)
  • vesikulärer GABA/Glycin-Transporter (VGAT; andere Bezeichnung: vesikulärer inhibitorischer Aminosäure-Transporter, VIAAT)
  • vesikulärer Nukleotid-Transporter (VNUT).

4.3.2. Regulation der VMAT

Eine Unterbindung der allgemeinen VMAT-Funktion mit Reserpin führte bei Ratten zu deutlichen parkinsonähnlichen Verhaltenseffekten. Diese konnten durch das Dopamin-Prodrug L-DOPA behoben werden.37
Da L-Dopa bei AD(H)S nur in seltenen Fällen hilfreich ist, könnten VMAT bei AD(H)S entsprechend selten involviert sein.
Ebenso unterbindet der selektive VMAT2-Antagonist Tetrabenazin die Dopaminbildung.

VMAT2-Inhibitoren hemmen die Selbstverabreichung von Methamphetamin und Amphetamin bei Ratten:37

  • (+)eCYY477, VMAT2-Hemmer (ein Dihydrotetrabenazin-Derivat)
  • Lobelan
  • GZ-793A (Lobalan-Analogon)
    • reduziert zudem die Dopaminfreisetzung speziell in limbischen Endfeldern (z. B. Nucleus accumbens shell).

VMAT2 sind für ihre dopaminerge Funktion auf V-ATPase (vacuolar-type H+ ATPase) angewiesen. Störungen der Funktion der V-ATPase oder des von ihr geschaffenen Protonengradienten beeinträchtigen die Einlagerung von Dopamin in die Vesikel durch VMAT2.

Die Einlagerung von Dopamin in Vesikel mittels VMAT2 hängt auch von der Menge der zytosolischen Dopaminkonzentration ab. L-Dopa erhöht Dopamin innerhalt der Zelle. Erhöhtes L-DOPA bewirkt eine Vergrößerung der Vesikel, ohne Veränderung der Vesikel-Anzahl. Die erhöhte Vesikelgröße repräsentiert einen größeren freisetzbaren Dopamin-Pool.37

VMAT2 kann reguliert werden durch:37

  • die zytosolische Chloridkonzentration
    • bis zu einem bestimmten Maximum fördert eine höhere zytosolische Chloridkonzentration die Dopamineinlagerung durch VMAT2
  • die Ansäuerung durch V-ATPase ist ein kritischer Mediator für die Erhöhung der Dopaminmenge durch VMAT2
  • posttranslationale Modifikationen
  • Dopaminmenge im Zytoplasma scheint VMAT2 direkt zu beeinflussen
  • Veränderungen des Expressionsniveaus durch
    • Transkriptionsfaktoren
    • Proteinkinasen
      • Protein Kinase A (PKA)
        • beeinflusst VMAT2-Expression indirekt:
          • reguliert die N-terminale Glykosylierung
          • phosphoryliert direkt cAMP-Response-Element-bindendes Protein (CREB) für Trafficking und Transkriptionsaktivierung
    • heterotrimere G-Proteine
      • in Abhängigkeit von einer intralumenalen Schleife
    • Bindungspartner-Interaktionen
    • Frühkindliche (Stress-)Erfahrungen38
    • Aktivität
      • VMAT2-Expression kann in Abhängigkeit von der Aktivität hoch- oder herunterreguliert werden
    • medikamentös
      • Dopaminwiederaufnahmehemmer erhöhen VMAT2
        • Methylphenidat
        • Kokain
      • Dopaminausschüttung fördernde Medikamente verringert VMAT2
        • Amphetamin
          • bewirkt Entleerung des vesikulären Dopaminpools in das Zytoplasma
          • bewirkt Entsäuerung der sekretorischen Vesikel
          • typisch für DAT-reversierende Medikamente
          • anders daher als bei DAT-Hemmern wie Methylphenidat
        • Methamphetamin
      • Apomorphin
        • D2-Agonist
          • D2-Agonisten erhöhen die VMAT2-Aktivität, D2-Antagonisten scheinen VMAT2 zu hemmen
        • D1-Partialagonist
      • Reserpin
        • hemmt VMAT2

4.3.3. Wirkung von VMAT2

Erhöhte VMAT2-Expression vermehrt:37

  • Dopaminmenge in Vesikeln
  • Dopaminfreisetzungsmenge aus Vesikeln
  • Häufigkeit der Freisetzungsereignisse aus Vesikeln

VMAT2 bildet Komplexe mit TH und AADC-Enzymen und beeinflusst so auch direkt die Dopaminsynthese.


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