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Die Synthese von Dopamin erfolgt in mehreren Schritten. Zunächst wird L-Phenylalanin aus der Nahrung zu L-Tyrosin umgewandelt. Anschließend wird L-Tyrosin zu L-Dopa und schließlich zu Dopamin umgewandelt. Alternativ kann Dopamin auch aus L-Phenylalanin direkt synthetisiert werden. Ein weiterer alternativer Syntheseweg erfolgt über Tyramin, das zu Dopamin umgewandelt wird. Die Synthese von Noradrenalin erfolgt durch die Umwandlung von Dopamin, während die Synthese von Adrenalin aus Noradrenalin erfolgt.
Die Bildung von Dopamin findet in dopaminergen Zellen verschiedener Gehirnregionen statt, vornehmlich in VTA (A10) und Substantia nigra (A9) sowie daneben im Nucleus retrorubralis (A8) und dem Nucleus arcuatus. Dopamin aus dem VTA beeinflusst motiviertes Verhalten und Verstärkungslernen. Es werden verschiedene Arten von VTA-Neuronen unterschieden, darunter rein dopaminerge, rein GABAerge und VGLUT2-positive Neuronen. Diese haben jeweils unterschiedliche Funktionen und projizieren in verschiedene Gehirnregionen.
Die Aktivität der Dopaminsynthese wird durch verschiedene Enzyme und Faktoren reguliert. Dazu gehören die Tyrosinhydroxylase (TH), Tetrahydrobiopterin (BH4), die GTP-Cyclohydrolase 1 (GTPCH), die aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC), Pyridoxalphosphat (Vitamin B6) und die Sauerstoffkonzentration.
Mechanismen wie Phosphorylierung, Dephosphorylierung und Rückkopplungshemmung beeinflussen die Aktivität der Enzyme. Auch die Bindung an Proteinkomplexe und die Interaktion mit anderen Proteinen spielen eine Rolle.
Die Synthese und Einlagerung von Dopamin in Vesikel erfolgt durch das Enzym VMAT2..
Eine Blockade der VMAT-Funktion führt zu parkinsonähnlichen Verhaltenseffekten, die durch L-DOPA behoben werden können. VMAT2-Inhibitoren hemmen die Dopaminbildung und reduzieren die Dopaminfreisetzung. Die Einlagerung von Dopamin in Vesikel hängt von der zytosolischen Dopaminkonzentration ab. VMAT2 kann durch verschiedene Mechanismen reguliert werden, darunter die zytosolische Chloridkonzentration, Ansäuerung durch V-ATPase, posttranslationale Modifikationen und die Dopaminmenge im Zytoplasma. Verschiedene Medikamente können die VMAT2-Aktivität erhöhen oder hemmen. Erhöhte VMAT2-Expression führt zu einer Erhöhung der Dopaminmenge in Vesikeln und der Dopaminfreisetzung.
4. Synthese und Einlagerung von Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin¶
4.1. Synthese von Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin¶
Die Bildung von Dopamin erfolgt in mehreren Schritten:12
L-Phenylalanin aus der Nahrung
wird durch Phenylalaninhydroxylase unter Verbrauch von Tetrahydrobiopterin (BH4), Folsäure und Sauerstoff
zu L-Tyrosin
dies wird durch Tyrosinhydroxylase (TH) unter Verbrauch von BH4 und Calciumcitrat
zu L-Dopa (Dihydroxyphenylalanin)
dies wird durch Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC, Dopa Decarboxylase) unter Verbrauch von Pyridoxalphosphat (Vitamin B6)
L-Phenylalanin aus der Nahrung
wird durch Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC, Dopa Decarboxylase) unter Verbrauch von Pyridoxalphosphat (Vitamin B6)
zu Phenylethylalamin
dieses wird zu
zu Tyramin
oder
L-Tyrosin
wird durch Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC, Dopa Decarboxylase) unter Verbrauch von Pyridoxalphosphat (Vitamin B6)
zu Tyramin
dieses wird beim Menschen durch CYP2D63, bei der Ratte durch CYP2D2, CYP2D4 und CYP2D184
zu Dopamin
Dieser alternative Synthesepfad scheint unter normalen physiologischen Bedingungen bei Ratten quantitativ bescheiden zu sein, könnte aber im menschlichen Gehirn effizienter sein und insbesondere bei Beeinträchtigungen des Hauptsynthesepfades an Bedeutung gewinnen (z. B. bei Tyrosinhydroxylasemangel oder aromatischer Aminosäure-Decarboxylase-Mangel). Weiter könnte die alternative CYP2D6-vermittelte Dopaminsynthese bei Personen, die mehr als ein CYP2D6-Gen besitzen (z.B. in mediterranen Bevölkerungsgruppen), relativ bedeutend sein.5
Zum alternativen Syntheseweg über Tyramin gibt es eine interessante in vivo-Studie an Ratten, bei denen der „klassische“ Syntheseweg via Tyrosin geblockt wurde.
Durch die Gabe eines CYP2D-Inhibitors ist bei den Ratten mit blockiertem „klassischen“ Dopamin-Syntheseweg die Dopaminkonzentration in mehreren Gehirnbereichen gefallen (insbesondere in Striatum und Nucleus accumbens, weniger stark in Substantia nigra und Frontallappen). Eine Tyramin-Gabe ins Striatum führte bei nicht-blockiertem CYP2D außerdem zu stärkerem Anstieg extrazellulären Dopamins als bei blockiertem CYP2D.6
Dieser Syntheseweg scheint bei Ratten nur einen geringen Anteil an der Gesamt-Dopamin-Synthese zu haben.6 CYP2D-Enzyme sollen bei Ratten jedoch weniger effizient sein, als beim Menschen, sodass der alternative Syntheseweg über Tyramin und CYP2D beim Menschen möglicherweise einen größeren Einfluss haben könnte als bei der Ratte.
Die statistische Über- und Unterrepräsentation von langsamen bzw. ultraschnellen CYP2D6-Metabolisierungstypen bei verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen könnte zumindest als Hinweis in diese Richtung interpretiert werden7, auch wenn bislang (Anfang 2023) belastbare Studien fehlen.
In dopaminergen Zellen bleibt es hierbei.
In noradrenergen Zellen wird Dopamin zu Noradrenalin umgewandelt:
Dopamin
wird durch das Enzym Dopamin-β-Hydroxylase (DHB) unter Verbrauch von oxidiertem Vitamin C
zu Noradrenalin
In noradrenergen Zellen bleibt es hierbei.
In adrenergen Zellen wird Noradrenalin zu Adrenalin umgewandelt:
Noradrenalin
wird durch das Enzym Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMTase) unter Verbrauch von S-Adenosylmethionin (SAM), Pyridoxalphosphat (Vitamin B6) und Vitamin B12
Phenylalanin hemmt die Hydroxylierung von Tyrosin.8
Während eine Gabe von Tyrosin in der Retina von Ratten Dopa und Dopamin erhöht, führt eine Gabe von Phenylalanin nicht direkt zu einer Erhöhung von Dopa in der Retina, sondern lediglich mittelbar über die Erhöhung von Tyrosin durch Phenylalanin-Hydroxylierung in der Leber.9
Phenylalanin hemmte die Umwandlung von markiertem Tyrosin in DOPA weniger effektiv als Tyrosin die Umwandlung von markiertem Phenylalanin in DOPA. Dies deutet darauf hin, dass die Tyrosinhydroxylase-Affinität von Tyrosin höher ist als die von Phenylalanin.9
Studien an PC-12-Zellen deuten darauf hin, dass fast das gesamte DOPA, das in der Netzhaut synthetisiert wird, bei normalen Tyrosin-Konzentrationen in der Netzhaut aus Tyrosin resultiert, unabhängig von der Phenylalanin-Konzentration in der Netzhaut. Schwankungen im retinalen Phenylalanin haben nur geringe Auswirkungen auf die gesamte DOPA-Synthese in der Netzhaut.9
Anhand von PC-12-Zellen, die verschiedenen Konzentrationen von Phenylalanin und Tyrosin ausgesetzt wurden, zeigte sich:
Hohe extrazelluläre Phenylalaninspiegel führen zu einer Verarmung an intrazellulärem Tyrosin und Dopamin.
Anders als physiologische Phenylalaninkonzentrationen (75 μM) bewirkten:10
niedrige (35 μM) Phenylalaninkonzentrationen ebenso wie
hohe Tyrosinkonzentrationen (275 oder 835 μM)
verringerte Spiegel von
zellulärem Dopamin
Tyrosinhydroxylase (TH)
TH-Phosphorylierungswerte
In der Leber wird Phenylalanin sofort zu Tyrosin verstoffwechselt.8
Phenylketonurie (PKU) ist ein ist eine angeborene Stoffwechselkrankheit des Aminosäurestoffwechsels, bei der Phenylalanin aufgrund eines Mangels an Phenylalaninhydroxylasen nicht zu Tyrosin verstoffwechselt werden kann. PKU geht mit erhöhten Phenylalaninspiegeln, verringerten Tyrosinspiegeln sowie ADHS-Symptomen einher.
Tyrosin ist ein Vorstoff bei der Dopaminsynthese. Obwohl das ratenbegrenzende Enzym der Katecholaminsynthese nicht Tyrosin, sondern die Tyrosinhydroxylase ist, stimuliert eine Erhöhung des Tyrosin-Spiegels im Gehirn die Katecholaminproduktion, jedoch ausschließlich bei aktiv feuernden Neuronen.811
Tyrosin wird durch Tyrosinase oxidiert.
4.2.2.1. Tyrosingabe erhöht Dopamin und Noradrenalin¶
Eine Tyrosin-Gabe erhöhte bei Ratten das extrazelluläre Dopamin im Striatum und Nucleus accumbens.12 Eine andere Quelle berichtete dies für das Striatum nur, wenn die Tiere zuvor einen Dopamin-Rezeptor-Antagonisten (Halperidol) erhalten hatten.13 Tyrosin-Gabe erhöhte (nur bei Licht) auch die Umwandlung von Tyrosin zu L-Dopa (Teil des Dopaminsynthesepfads) in der Retina von Ratten deutlich14 und erhöht in der Folge Dopamin in der Retina.15Da Dopamin Melatonin unterdrückt, könnte dieser Pfad den circadianen Rhythmus beeinflussen. Mehr hierzu unter Melatonin und Dopamin und der circadiane Rhythmus im Beitrag Melatonin bei ADHS
Bei Ratten variiert der Tyrosin-Spiegel im Hypothalamus linear mit einer Spanne des Proteinanteils in der Nahrung zwischen 2 und 10 %. Bei 20 % stieg der Tyrosinspiegel im Hypothalamus kaum noch weiter an.8
Eiweißreiche Nahrung erhöht den Tyrosinspiegel im Gehirn. Theoretisch könnte eine eiweißreiche Nahrung somit dazu beitragen, einen Dopaminmangel und daraus entstehende ADHS-Symptome zu lindern. Bei Betroffenen, deren Dopaminsynthese normal funktioniert, dürfte der Effekt gering sein. Falls ein Dopaminmangel explizit durch Dopaminsyntheseprobleme aufgrund von Tyrosinmangel entsteht, könnte der Effekt stärker sein. Dies dürfte zwar nur sehr selten der Fall sein, wir halten es jedoch für denkbar, dass dies einer der vielen Entstehungspfade von ADHS sein könnte.
Dies eröffnet eine Behandlungsmöglichkeit mittels Tyrosin bei ADHS.
Mehr hierzu unter Tyrosin bei ADHS.
4.2.2.2. Tyrosindepletion verringert Dopamin und Noradrenalin¶
Die Menge des im Gehirn verfügbaren Tyrosins wird auch durch andere große neutrale Aminosäuren beeinflusst, die mit Tyrosin um denselben Transporter durch die Blut-Hirn-Schranke konkurrieren, z.B.:816
Daher kann eine Gabe dieser großen neutralen Aminosäuren (ohne Tyrosin und ohne Phenylalanin, da Phenylalanin in der Leber sofort zu Tyrosin verstoffwechselt wird) binnen 2 Stunden den Gehirn-Tyrosin-Spiegel im Hypothalamus und in der Retina verringern.16 In der Folge sinkt auch der Dopaminspiegel im Gehirn, allerdings nicht im PFC.818
Dopaminverringerung im Gehirn durch Tyrosindepletion - Hinweis auf Dopaminsynthese auch in den Zielregionen?
Studien zu einer akuten Tyrosin-/Phenylalanin-Depletion bei Menschen zeigten binnen weniger Stunden einen Dopaminmangel in den Zielgebieten. Dies deckt sich nicht mit der Hypothese, dass Dopamin alleine im Zellkern synthetisiert und dann durch Vesikel über die Axone in die Zielgebiete transportiert wird, da dieser Transport wesentlich länger dauert als der Eintritt der dopaminmangelbedingten Verhaltensänderungen nach der Tyrosindepletion.
Dies deutet auf eine Dopaminsynthese auch in dopaminergen Zielregionen hin.
Vielleicht wären diese Ergebnisse bei einer ausreichend langen Dauer der Tyrosindepletion noch wesentlich deutlicher.
Andererseits ist die Substantia nigra als Teil der Basalganglien räumlich nah am Striatum. Wir konnten bislang allerdings keine Entfernungsangaben finden.
Doch bei einer Transportgeschwindigkeit von 25 bis 40 cm / Tag dürfte die Entfernung bei den beobachteten Verhaltensänderungen durch Tyrosindepletion innerhalb von weniger als 2 Stunden allenfalls 2 bis 3 cm entfernt sein. Dies erscheint uns unwahrscheinlich.
Dies eröffnet Behandlungsmöglichkeiten bei Störungsbildern, die durch überhöhte Dopamin- oder Noradrenalinspiegel gekennzeichnet sind.
Mehr hierzu unter Tyrosin bei ADHS.
Tyrosinämie (hier: Hereditäre Tyrosinämie Typ 1, HT-1 oder TT-1), eine seltene (1:100 000 bis 120 000 Lebendgeburten) Störung des Tyrosinabbaus, die damit zu erhöhten Tyrosinwerten führt, geht mit erhöhter Unaufmerksamkeit einher.1920
Die TH ist das geschwindigkeitslimitierende Enzym der Dopaminsynthese. TH verwendet BH4 und molekularen Sauerstoff, um Tyrosin in DOPA umzuwandeln.21
Was die Aktivität der TH beeinflusst, beeinflusst damit die Dopaminsynthese. Einige Mechanismen verändern die Aktivität von TyrH, andere bringen das Enzym einfach in die Nähe anderer verwandter Proteine. Zu den posttranslationalen Mechanismen der TH-Regulation gehören:21
Phosphorylierung durch Kinasen
Die Aktivität und Stabilität der Tyrosinhydroxylase wird durch verschiedene Kinasen wie PKA, PKC, CaMPKII, PKG, MPK und ERK beeinflusst, die sie an den Serinstellen 8 (nur Ratte), 19, 31 und 40 phosphorylieren. Eine Phosphorylierung der Tyrosinhydroxylase22
an Ser40 erhöht die TH Aktivität stark (bis zu 10-fach)
an Ser31 erhöht die TH Aktivität schwach
an Ser19 oder Ser8 (nur Ratte) beeinflusst die TH-Aktivität nicht
an Ser19 erhöht die Geschwindigkeit der Ser40-Phosphorylierung erhöht, was die TH-Aktivität erhöht.
Weiter scheinen die Argininstellen 37 und 38 TH regulieren zu können. Eine Deletion oder eine Ersetzung von Arginin 37 und 38 durch Glycin oder Glutamat bewirkten eine bessere BH4-Affinität und damit eine erhöhte TH-Aktivität.2
Dephosphorylierung durch Phosphatasen
Die Phosphatasen PP2A und PP2C machen die Phosphorylierung der TH rückgängig und können TH so deaktivieren.2
Rückkopplungshemmung
Katecholamine regulierten TH. Katecholamine konkurrieren mit BH4 um die Bindung des Eisen(III)-Ions an der katalytischen Stelle der Tyrosinhydroxylase. Dadurch hemmen hohe Katecholaminspiegel die Tyrosinhydroxylase und damit ihre eigene Synthese in Form einer Rückkopplungsschleife.2
Dopamin hemmt TH (auch in Gegenwart von GTPCH) als negative Rückkopplungsschleife2
Oxidation durch Nitrite
TH kann durch Nitrierung mittels reaktiver Stickstoffspezies (Peroxynitrit) oder durch S-Thiolierung an Cysteinresten inaktiviert werden.2
Einbindung in Proteinkomplexe
Stabilität, Aktivität und wahrscheinlich auch die intrazelluläre Lokalisierung der TH wird zudem durch Wechselwirkungen mit anderen Proteinen reguliert, wie2
DJ-1 (Protein deglycase DJ-1, auch genannt Parkinson disease protein 7, PARK7) reguliert TH.
DJ-1 reguliert die TH-Transkription durch Veränderung des Acetylierungsstatus des TH-Promotors. DJ-1 erhöht die TH-Expression, indem es die Sumoylierung von PSF hemmt und dessen sumoylierungsabhängige Rekrutierung von Histondeacetylase 1 verhindert. Das Silencing von DJ-1 verringert die Acetylierung von TH-Promotor-gebundenen Histonen. Histon-Deacetylase-Inhibitoren stellen die DJ-1 siRNA-induzierte Unterdrückung von TH wieder her. DJ-1 -Silencing bewirkt somit eine verminderte TH-Expression und eine verringerte Dopaminsynthese.24
Der Oxidationszustand von DJ-1 reguliert seine eigene Aktivität und damit zugleich die TH-Expression21
DJ-1 ist ein Transkriptionsregulator
DJ-1 spielt eine Rolle bei der Umgehung von oxidativem Stress
Bei Parkinson wurden bestimmte DJ-1-Varianten festgestellt25
DJ-1 ist ein TH-Repressor und bindet an den Promotor des TyrH-Gens bindet
DJ-1 bindet direkt an TyrH selbst (ebenso wie an AADC) bindet und aktiviert TH wie AADC
Salsolinol, ein Tetrahydroisochinolin-Alkaloid, hemmt die TH.26
findet sich mit bis zu 25 µg/g in Schokolade, Kakao und Bananen, kann jedoch die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden.
Alpha-Methyl-p-Tyrosin (AMPT, α-Methyl-DL-Tyrosin, αMPT) hemmt TH so stark, dass die Katecholamin-Synthese blockiert wird und der Dopamin-Gewebespiegel in DAT-KO-Mäusen auf 0,2 % des normalen Spiegels ansinkt. Dieser extreme Dopamin-Mangel nach AMPT bewirkt Parkinson-Symptome wie schwere Akinese, Steifheit, Tremor und Ptose.28
Aspirin in niedriger Dosierung (2 mg / kg / Tag) erhöhte bei Mäusen die TH und in der Folge Dopamin im Striatum.29
Prolaktin soll die TH-Synthese und TH-Aktivität und damit die Dopaminsynthese binnen 12 bis 16 Stunden erhöhen3031
Tyrosinhydroxylase bindet lieber an Tyrosin als an Phenylalanin.9
Tetrahydrobiopterin (BH4) entsteht mittels GTP-Cyclohydrolase 1 (GTPCH) aus Guanosintriphosphat. GTPCH ist der limitierende Faktor der BH4-Synthese.32
zu hohe BH4-Spiegel blockieren GTPCH
dies verhindert GTPCH-TH-Interaktion
daher beeinträchtigt zu viel BH4 die TH
zu niedrige BH4-Spiegel hemmen TH
BH4 ist ein Cofaktor für TH
BH4 fördert nur ab 10 bis 25 und bis zu 100 MikroM die Tyrosinhydroxylase. Niedrigere oder höhere Mengen hemmen sie.2
BH4-Mangel oder BH4-überschuss können somit die Dopaminsynthese behindern. BH4-Gabe kann aufgrund einer Phenylketunorie entstehende ADHS-Symptome verbessern.33
Die Zerstörung dopaminerger Zellen verringerte nur die dopaminerge 3,4-Dihydroxyphenylalanin Decarboxylase, nicht die serotonerge 5-Hydroxytryptophan Decarboxylase-Aktivität, die sich dabei sogar verstärkte.41
Eine andere Studie fand dagegen, dass die Zerstörung dopaminerger ebenso wie die Zerstörung serotonerger Nervenzellen beide jeweils dopaminerge wie serotonerge AADC gleichermaßen reduzierten.42
Unterschiedliche Formen der AADC bewirken die dopaminerge und die serotonerge Decarboxylase. Die beiden Formen zeigten voneinander abweichende Aktvitätsmaxima je nach ph-Wert, Temperatur und Substratkonzentrationen:43
Dopaminerg: 3,4-Dihydroxyphenylalanin Decarboxylase
* Die dopaminerge AADC Aktivität:
* nur in löslichen Zellfraktionen43
* Verteilung entsprach Milchsäure Dehydrogenase43
* Pyridoxal-5-Phosphat steigert diese um das 20-fache44
* Carboxyl-Fänger hemmen sie vollständig43
Serotonerg: 5-Hydroxytryptophan Decarboxylase
* in löslichen wie partikulären Zellfraktionen43
* Pyridoxal-5-Phosphat verdoppelt diese43
* Pyridoxal-P-Antagonisten beeinflussen sie kaum43
* Serotonerge AADC wird durch 3-Isobutyl-1-Methylxanthin potenziert.37
Bei ADHS fand sich eine um 50 % verringerte AADC-Aktivität im medialen und linken PFC, nicht aber im Striatum oder Mittelhirn.45 Eine weitere Studie derselben Forschergruppe mit einer kleineren Probandenzahl fand eine erhöhte AADC-Aktivität bei ADHS.46
AADC ist auch bei der Synthese von Melatonin relevant. Hier könnte ein Zusammenhang mit den erhöhten Schlafproblemen bei ADHS bestehen.
Pyridoxalphosphat (PLP, PALP, P5P) ist einer der wichtigsten Cofaktoren im tierischen Organismus. Pyridoxalphosphat ist die metabolisch aktive Form von Vitamin B6.
PLP ist an verschiedenen Reaktionen der Aminosäuren beteiligt:
Transaminierung
katalysiert z.B. durch
GABA-Transaminase
Decarboxylierung
katalysiert z.B. durch
AADC
Histidindecarboxylase
Ornithindecarboxylase
Dehydratisierung
Abbau von Glykogen
4.2.8. Sauerstoffkonzentration und Dopaminsynthese¶
Die intrazelluläre O2-Konzentration im Gehirngewebe beeinflusst Synthese und Stabilität von Dopamin. Die O2-Konzentration im Hirngewebe liegt normalerweise bei 1-5 %, somit deutlich niedriger als die 20 % in der Atmosphäre. Ein erhöhter Sauerstoffgehalt induziert Dopamin-Oxidation und damit die Bildung von ROS.47Hypoxie erhöhte die TH-Aktivität und damit die Dopaminsynthese.48
Erythropoietin, ein Zytokin, das bei verringerter Blut-Sauerstoffsättigung vornehmlich aus der Niere ausgeschüttet wird,49 zeigte im Tierversuch eine Schutzwirkung vor dem Absterben von dopaminergen Zellen bei Hypoxie und Ischämie.5051
Bei ADHS-Betroffenen fand sich eine Korrelation zwischen erhöhten Erythropoietin-Werten im Blut und Unaufmerksamkeit und stark erhöhten Erythropoietin-Werten und Hyperaktivität.52
Hypoxie verursacht eine globale Neurodegeneration im Hippocampus. Diese geht (bei Ratten) mit einem Anstieg von HDAC2 einher. IN der Folge zeigen hypoxische Ratten einen Rückgang von H3K9ac und H3K14ac, begleitet von einer signifikanten Abnahme der SNAP-25-Spiegel. Eine Gabe des breit wirksamen HDAC-Inhibitors von Natriumbutyrat (NaB), hebt die Hypoacetylierung und die steigert die SNAP-25-Konzentration.53
4.2.9. Sport und Denken beeinflussen Dopaminsynthese¶
Neurotransmitter werden im Zellkörper (Soma) gebildet und, in Vesikel eingeschlossen, vor allem durch die Mikrotubuli über die Axone in den Nervenfasern mit bis zu ca. 25 bis 40 cm / Tag zu den Synapsen transportiert.555657
Die Bildung von Dopamin im Gehirn erfolgt in Nervenzellen von:5859 A8 bis A15, sowie in den kleinen Zellgruppen des Aaq (rostral im Zentralen Grau, Mittelhirn) und der telencephalischen Gruppe (A16, A17).60
im ventralen Mittelhirn (rund 70 % der DA-Neuronen)
VTA (in A10)
Mesolimbisches System; Ziel: Limbisches System
Mesokortikales System; Ziel: Cortex
Substantia nigra (in A9)
Pars reticulata (SNpr) und Pars compacta (SNpc)
Mesostriatales System (Nigrostriatales System); Ziel: Basalganglien (u.a. Striatum)
Nucleus retrorubralis (Nucleus retrorubricus, A8, im Thalamus).
Mesostriatales System (Nigrostriatales System); Ziel: Basalganglien (u.a. Striatum)
im Zwischenhirn (Diencephalon): A11 bis A15
subparafaszikulärer thalamischer Nucleus, A11
von hier aus innerviert Dopamin den superioren Olivary-Komplex und den inferioren Colliculus im Hirnstamm (A13)
wo es die auditorische Verarbeitung regulieren soll
Nucleus arcuatus (Nucleus infundibularis, Kerngebiet am unteren Ende des Infundibulums des Hypothalamus, A12)
dopaminerge Projektion in dorsalen Hippocampus (73 % des dopaminergen Tonus ím dorsalen Hippocampus; Rest aus VTA)
dopaminerge Projektion in PFC
Nach der Synthese in der Nervenzelle wird das Dopamin in Vesikel verpackt und durch die Axone zu den Nervenendigungen transportiert. Dieser axonale Transport von Vesikeln erfolgt mit 25 bis 40 cm / Tag.
Die Synthese von Dopamin erfolgt dabei im Cytosol. Das Cytosol befindet sich im Soma, aber auch im Axon, sodass in dopaminergen Zellen auch im Axon und dessen Endigungen (Terminalen) Dopamin synthetisiert wird.57
Die Substantia nigra pars compacta beinhaltet mehr als 70 % aller dopaminergen Neuronen des Menschen (bei jungen Menschen sind es insgesamt ca. 400.000 bis 600.000). Sie liegt im Brodman-Areal A9 im ventralen Mittelhirn und trägt Ihren Namen („schwarze Substanz“) aufgrund des hohen Eisen- und Neuromelaninspiegels, der sie dunkler wirken lassen als benachbarte Areale.60
Von den dopaminergen Neuronen der Substantia nigra geht ein dichtes Netzwerk an Axonen aus, über das vor allem die Zielregionen im dorsalen Striatum mit Dopamin versorgt werden.67
Dopamin aus dem VTA moduliert motiviertes Verhalten und Verstärkungslernen.
Auch die weiteren Neurotransmitter, die VTA-Neuronen ausschütten, beeinflussen Motivation.
Aktivierung durch positive Reize wie Nahrung, Zucker, Wasser oder Suchtmittel
Projektion nach: Nucleus accumbens
NAc D1-Typ-MSN
aktiviert, wenn Dopamin ausgeschüttet wird, durch Verstärkung des PKA-Wegs
kodieren Belohnung/positive Reize
hemmen direkt das ventrale Mesencephalon, das wiederum den Thalamus hemmt (direkter Weg).
NAc D2-Typ-MSN
aktiviert, wenn Dopamin niedrig, durch Aktivierung des Adenosin-A2A-Rezeptors (A2AR), der den intrazellulären Kalziumspiegel erhöht
kodieren aversive/negative Reize
enthemmen das ventrale Mesencephalon durch Unterdrückung des ventralen Pallidums (indirekter Weg)
die Hälfte der dopaminergen VTA-Neuronen ist aktiv und feuert spontan
die andere Hälfte ist inaktiv und feuert nicht spontan69, weil sie durch einen hemmenden GABAergen Einfluss aus dem ventralen Pallidum konstant hyperpolarisiert und dadurch inaktiv gehalten werden. Durch Unterbindung der pallidalen Afferenzen werden die Neuronen von der GABAergen Hemmung befreit, und feuern wieder spontan.7071
GABAerge VTA-Neuronen projizieren in Nucleus accumbens, PFC, zentrale Amygdala, laterale Habenula und die dorsale Raphe-Kerne.
GABA-A-Rezeptoren bewirken eine Hyperpolarisierung von Postneuronen durch den Einstrom von Chloridionen
GABA-B-Rezeptoren induzieren weiter eine Hyperpolarisation durch Unterdrückung der Adenylylcyclase und der spannungsabhängigen Kalziumkanäle
Aufgaben:
Hemmung dopaminerger Neuronen im VTA und Hemmung distaler Hirnregionen
Aversion und Unterbrechung von Belohnungen
Reaktion auf Hinweise und beim belohnungsassoziierten Lernen
VTA-GABAerge Neuronen werden aktiv und unterdrücken VTA-DA-Neuronen, wenn Mäuse eine Belohnung wie Saccharose oder Kokain erwarten, nachdem sie einem Reiz ausgesetzt wurden, der nicht mit der Belohnung verbunden ist. GABAerge Neuronen im VTA steuern somit die dopaminerge Aktivität des VTA, indem sie den Konsum von Belohnungen und die Störung der Reaktionsfähigkeit unterbrechen
regulieren Ortspräferenz, wenn die Projektion von kaudalen GABAergen Neuronen des VTA zu serotonergen Neuronen des DRN aktiviert ist
GABAerge VTA-Neuronen sagen das Ausbleiben einer Belohnung vorher72
rein VGLUT2 (Typ 2 vesikulärer Glutamattransporter)68
Knockout der glutamatergen VTA-Neuronen verringert motiviertes Verhalten
VGLUT2-VTA-Neuronen werden bei Selbstverabreichung von Drogen, drogensuchendem Verhalten und Verstärkung aktiv
projizieren in die mediale Hülle des Nucleus accumbens, ventrales Palladium und laterale Habenula
erregen Nucleus accumbens und ventrales Palladium direkt
hemmen laterale Habenula
Glutamat im Axonterminal bindet an N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren (NMDA-Rs), was zu Kalziumeinstrom führt, der den pERK-Signalweg aktiviert
werden bei klassischer Konditionierung aktiv, wenn sie Belohnung oder Elektroschock ausgesetzt werden
aktives Feuern als Reaktion auf den mit der Belohnung verbundenen konditionierten Reiz
glutamaterge VTA-Neuronen sagen eine Belohnung vorher72
Die Dopaminausschüttung aus dem VTA folgt einem 12-Stunden-Rhythmus. VTA-Neuronen feuern früh im Lichtzyklus und früh im Dunkelzyklus am höchsten. Es scheint insbesondere eine kleine Untergruppe von VTA-Neuronen nachts aktiv zu sein.73 Neuronen der Substantia nigra zeigten dagegen keine Veränderungen über die zirkadiane Zeit hinweg.
4.4. Einlagerung von Dopamin in die Vesikel (VMAT)¶
Dopamin und andere Katecholamine werden nach ihrer Bildung mittels VMAT2 in Vesikeln eingelagert, in denen es bis zur Ausschüttung aufbewahrt wird:74
kleine synaptischen Vesikel in Neuronen
kleine und große dichte Kernvesikel in Neuronen und neuroendokrinen Zellen.
Durch einen leicht sauren pH-Wert schützen die Vesikel das Dopamin vor der Oxidation im Zytosol.275
VMAT2-KO-Mäuse haben verringerte Dopaminspiegel in den Neuronen. Dopamin kann bei diesen nicht durch elektrische Signale ausgeschüttet werden, wohl aber durch Amphetamin.76 Fehlende oder zu stark gehemmte VMAT2 bewirken zu hohe zelluläre Dopaminspiegel, die nach Oxidation neurotoxisch wirken. VMAT-Full-KO-Mäuse überleben meist nur wenige Tage.
Während man früher davon ausging, dass Vesikel einheitlich große Mengen (ein “Quantum”) an Neurotransmittern beherbergen, sind heute etliche Einflussfaktoren bekannt, die die Menge an Neurotransmittern in Vesikeln und die Menge der Ausschüttung aus Vesikeln beeinflussen.77
Eine Unterbindung der allgemeinen VMAT-Funktion mit Reserpin führte bei Ratten zu deutlichen parkinsonähnlichen Verhaltenseffekten. Diese konnten durch das Dopamin-Prodrug L-DOPA behoben werden.78 Da L-Dopa bei ADHS nur in seltenen Fällen hilfreich ist, könnten VMAT bei ADHS entsprechend selten involviert sein.
Ebenso unterbindet der selektive VMAT2-Antagonist Tetrabenazin die Dopaminbildung.
VMAT2-Inhibitoren hemmen die Selbstverabreichung von Methamphetamin und Amphetamin bei Ratten:78
reduziert zudem die Dopaminfreisetzung speziell in limbischen Endfeldern (z. B. Nucleus accumbens shell).
VMAT2 sind für ihre dopaminerge Funktion auf V-ATPase (vacuolar-type H+ ATPase) angewiesen. Störungen der Funktion der V-ATPase oder des von ihr geschaffenen Protonengradienten beeinträchtigen die Einlagerung von Dopamin in die Vesikel durch VMAT2.
Die Einlagerung von Dopamin in Vesikel mittels VMAT2 hängt auch von der Menge der zytosolischen Dopaminkonzentration ab. L-Dopa erhöht Dopamin innerhalb der Zelle. Erhöhtes L-DOPA bewirkt eine Vergrößerung der Vesikel, ohne Veränderung der Vesikel-Anzahl. Die erhöhte Vesikelgröße repräsentiert einen größeren freisetzbaren Dopamin-Pool.78
Häufigkeit der Freisetzungsereignisse aus Vesikeln
VMAT2 bildet Komplexe mit TH und AADC-Enzymen und beeinflusst so auch direkt die Dopaminsynthese.
Zusammenfassung
Die Synthese von Dopamin erfolgt in mehreren Schritten. Zunächst wird L-Phenylalanin aus der Nahrung zu L-Tyrosin umgewandelt. Anschließend wird L-Tyrosin zu L-Dopa und schließlich zu Dopamin umgewandelt. Alternativ kann Dopamin auch aus L-Phenylalanin direkt synthetisiert werden. Ein weiterer alternativer Syntheseweg erfolgt über Tyramin, das zu Dopamin umgewandelt wird. Die Synthese von Noradrenalin erfolgt durch die Umwandlung von Dopamin, während die Synthese von Adrenalin aus Noradrenalin erfolgt.
Die Bildung von Dopamin findet in verschiedenen Gehirnregionen statt, darunter das VTA, die Substantia nigra, der Nucleus retrorubralis und der Nucleus arcuatus. Dopamin aus dem VTA beeinflusst motiviertes Verhalten und Verstärkungslernen. Es werden verschiedene Arten von VTA-Neuronen unterschieden, darunter rein dopaminerge, rein GABAerge und VGLUT2-positive Neuronen. Diese haben jeweils unterschiedliche Funktionen und projizieren in verschiedene Gehirnregionen.
Die Aktivität der Dopaminsynthese wird durch verschiedene Enzyme und Faktoren reguliert. Dazu gehören die Tyrosinhydroxylase (TH), Tetrahydrobiopterin (BH4), die GTP-Cyclohydrolase 1 (GTPCH), die aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC), Pyridoxalphosphat (Vitamin B6) und die Sauerstoffkonzentration. Unterschiedliche Mechanismen, wie Phosphorylierung, Dephosphorylierung und Rückkopplungshemmung, beeinflussen die Aktivität der Enzyme. Auch die Bindung an Proteinkomplexe und die Interaktion mit anderen Proteinen spielen eine Rolle.
Die Synthese und Einlagerung von Dopamin in Vesikel erfolgt durch das Enzym VMAT2. Es gibt zwei Isoformen von VMAT, VMAT1 und VMAT2, wobei VMAT2 vor allem in den monoaminergen Neuronen des zentralen Nervensystems exprimiert wird.
Zusammenfassend wird die Synthese und Einlagerung von Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin durch verschiedene Enzyme, Faktoren und Gehirnregionen reguliert. Die Aktivität dieser Prozesse ist wichtig für die Funktion des dopaminergen Systems und hat Auswirkungen auf Verhalten, Motivation und psychische Störungen wie ADHS.
Die Regulation der VMAT2-Funktion kann durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden. Eine Blockierung der VMAT-Funktion führt zu parkinsonähnlichen Verhaltenseffekten, die durch L-DOPA behoben werden können. VMAT2-Inhibitoren hemmen die Dopaminbildung und reduzieren die Dopaminfreisetzung. Die Einlagerung von Dopamin in Vesikel hängt von der zytosolischen Dopaminkonzentration ab. VMAT2 kann durch verschiedene Mechanismen reguliert werden, darunter die zytosolische Chloridkonzentration, Ansäuerung durch V-ATPase, posttranslationale Modifikationen und die Dopaminmenge im Zytoplasma. Verschiedene Medikamente können die VMAT2-Aktivität erhöhen oder hemmen. Erhöhte VMAT2-Expression führt zu einer Erhöhung der Dopaminmenge in Vesikeln und der Dopaminfreisetzung.
