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7. Dopaminabbau

Inhaltsverzeichnis

7. Dopaminabbau

Extrazelluläres Dopamin im synaptischen Spalt kann durch Wiederaufnahme in dopaminerge Neuronen oder, nach Aufnahme in Gliazellen, durch MAO oder COMT abgebaut werden. Innerhalb dopaminerger Nervenzellen wird Dopamin, das sich außerhalb von Vesikeln befindet, durch MAO abgebaut.1 Weiter kann Dopamin durch Sulfatierung oder Glucuronidierung deaktiviert werden sowie durch Verstoffwechselung zu Noradrenalin.

7.1. Dopaminabbau durch (Wieder-)Aufnahme

7.1.1. Dopaminwiederaufnahme durch Dopamintransporter (DAT)

Der DAT ist ein Plasmamembrantransportprotein, das für die Regulierung der Dauer und Intensität der dopaminergen Signalübertragung verantwortlich ist. Eine veränderte Funktion des DAT ist bei AD(H)S und ASS involviert. DAT unterliegen innerhalb der ersten Lebensmonate einer epigenetischen Veränderung der Expression durch Umwelteinflüsse. Der Dopamintransporter (DAT) transportiert neben Dopamin auch Noradrenalin.2

DAT1 liegt auf dem Chromosom 5p15.3. Der DAT tritt in verschiedenen Varianten auf, die sich anhand der Anzahl der 40-bp-Wiederholungen (Allel-Repeats) unterscheiden, die von 3 bis 11 Wiederholungen (Repeats, R) reichen. Am häufigsten sind die 10R Variante mit 480 bp mit 70 % und die 9R-Variante mit 440 bp mit 27 % in der kaukasischen und hispanischen Bevölkerung und mit 72 % und 17 % in der afrikanischen Bevölkerung, die dafür mit 12 % deutlich häufiger seltene Allel-Repeat-Varianten zeigte.34

Während DAT 10R einen erhöhten Dopaminabbau aus dem synaptischen Spalt bewirkt, mithin ein verringertes tonisches (aber unbeeinträchtigtes oder gar erhöhtes phasisches Dopamin), bewirkt DAT 9R einen verringerten Dopaminabbau und mithin ein erhöhtes tonisches und verringertes phasisches Dopamin. DAT 10R wird mit AD(H)S in Verbindung gebracht, DAT 9R mit Borderline.

Innerhalb eines dopaminergen Neurons werden DAT exprimiert:5

  • im terminalen Bereich
  • entlang des Axons
  • um das Soma und die Dendriten herum (somatodendritischer Bereich)

DAT finden sich:5

  • vorwiegend perisynaptisch in den intrazellulären Membranen dopaminerger Zellen
  • auf den äußeren Plasmamembranen kleiner distaler Dendriten

DAT werden durch eine Vielzahl zellulärer Faktoren dynamisch reguliert. Ihre Expression in verschiedenen Hirnregionen oder innerhalb einer bestimmten Zelle ist nicht statisch, sondern sehr plastisch.

7.1.1.1. Aufgabe des Dopamintransporters (DAT)

DAT regulieren die zeitliche Verfügbarkeit von Dopamin (und schwächer auch Noradrenalin) im synaptischen Spalt bzw. in der präsynaptischen Nervenzelle,6 indem sie freigesetztes Dopamin schnell aus der Synapse entfernen. Dies sorgt für die Feinabstimmung der phasischen Natur des Dopaminsignals,7 denn nur wenn der synaptische Spalt schnell wieder von ausgestoßenem Dopamin befreit ist, ist phasisch ausgestoßenes (signalcodierendes) Dopamin in der Lage, diese Signale unbeeinträchtigt von tonischem Dopamin sauber zu übertragen. Zur Unterscheidung von tonischem und phasischem Dopamin siehe oben unter 1.2. Tonisches Dopamin / Phasisches Dopamin.

DAT bewirken den meisten Dopaminabbau im Striatum. Im PFC dagegen sind weniger DAT vorhanden – dort erfolgt der Dopaminabbau maßgeblich durch COMT (60 %) und nur wenig über DAT (15 %).8 Im PFC nehmen Noradrenalintransporter (NET) signifikant Dopamin wieder auf.

Die Bindungsaffinität von DAT beträgt für:9

  • Dopamin 885 / 2140 / 5.200 Km
  • Noradrenalin 17.000 Km
    Kleinere Werte bedeuten eine höhere Bindungsaffinität.

Während im Striatum der COMT-Dopaminabbau durch membrangebundenes COMT zu erfolgen scheint, scheint im PFC offenbar lediglich flüssiges COMT beteiligt zu sein. Mb-COMT-Knockout-Mäuse (Mäuse ohne membrangebundenes COMT) zeigen einen erhöhten Dopaminspiegel im Striatum, nicht aber im PFC. Dies deutet darauf hin, dass mb-COMT im Striatum am Dopaminabbau beteiligt ist, während im PFC möglicherweise lediglich flüssiges COMT involviert ist.10

Neben der Entfernung von Dopamin aus dem synaptischen Spalt im Striatum moduliert der DAT das Signal-Rausch-Verhältnis der Dopamin-Neurotransmission und beeinflusst die präsynaptischen Dopaminspiegel.11

Werden durch Kokain 60 bis 70 % der Dopamintransporter blockiert, erhöht dies das Dopaminniveau im synaptischen Spalt und verringert zugleich die Acetylcholin-Ausschüttung. Es entsteht (aufgrund des, anders als bei Medikamenten, sehr schnellen und hohen Dopaminanstiegs) eine subjektive Hochgefühlswahrnehmung. Kokain wie auch Anticholinergika bewirken bei den Betroffenen eine subjektive Beruhigung sowie eine Verminderung der motorischen Unruhe und der Extrapyramidalsymptome aufgrund der Verringerung der acetylcholinergen Ausschüttung. Gleichzeitig werden, insbesondere bei Kokain, durch den durch die Dopamintransporterblockade induzierten Dopaminüberschuss psychotische Symptome verstärkt.12

DAT können - mindestens in der Substantia nigra - zudem die Dopaminfreisetzung regulieren. Während der D2-Dopamin-Autorezeptor bei hohem extrazellulärem Dopamin dieses herunterreguliert, fördert der DAT bei niedrigem Dopamin die Dopaminfreisetzung. Anders als Methylphenidat, das die Dopaminwiederaufnahme durch DAT hemmt, ist Amphetamin ein Substrat für die DAT, das möglicherweise die Dopaminfreisetzung in der Substantia nigra auslösen kann.139

7.1.1.2. Up- und Downregulation des Dopamintransporters

DAT werden auch durch extrazelluläre Dopaminspiegel reguliert. Ein Verringerung der Dopaminsynthese verringerte die Dichte der DAT und ihre Funktion im Striatum, eine Erhöhung des Dopaminspiegels bewirkte eine Upregulation der DAT-Bindung.14 Eine Stimulation von D2-Auto-Rezeptoren führt ebenfalls zu einer Downregulierung von DAT im Striatum.15 Dies deutet auf eine kompensatorische Down- oder Upregulation der DAT hin, als Anpassung an reduzierte bzw. erhöhte Dopaminspiegel. Eine Downregulation der DAT wurde auch in dopaminergen Zellen im Mittelhirn nach dem Verlust von Dopaminsynapsen im Striatum beobachtet.16

Wichtige Erkenntnisse zur Funktion der DAT ergeben sich aus der Beobachtung von Nagetieren ohne Dopamintransporter. Siehe hierzu unter DAT-KO-Maus im Beitrag AD(H)S im Tiermodell im Kapitel Neurologische Aspekte.

Alpha-methyl-p-tyrosin bewirkt gleichfalls eine Downregulaiton von DAT im Striatum.17

7.1.1.3. Dopamintransporter bei AD(H)S erhöht oder verringert?

Während die Frage, welche DAT-Gen-Variante bei AD(H)S häufiger ist, regelmäßig mit “DAT 10R” beantwortet wird, sind die Aussagen darüber, ob die DAT-Anzahl bei AD(H)S eher erhöht oder verringert ist, widersprüchlich.
Die Folgen scheinen jedoch teilweise identisch.
Eine verringerte DAT-Anzahl/DAT-Aktivität führt zu einem erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel (tonisch hyperdopaminerg) und einer verringerten phasischen Ausschüttung aufgrund mangelhaft wiederbefüllter Vesikel, während eine erhöhte DAT-Anzahl/DAT-Aktivität zu einem verringerten extrazellulären Dopaminspiegel führt (tonisch hyperdopaminerg), bei gleichzeitig zu hoher Wiederaufnahme des phasisch ausgestoßenen Dopamins, was dessen Wirkung an den Rezeptoren verhindert. Beide Hypothesen erklären jedoch schlüssig einen verringertes phasisches Dopaminwirkniveau (phasisch hypodopaminerg).

7.1.1.3.1. Hypothese 1: verringerte DAT-Anzahl bei AD(H)S (Folge: extrazellulär hyperdopaminerg, phasisch hypodopaminerg)

Eine Metaanalyse von 9 Studien kam zu dem Ergebnis, dass medikamentennaive AD(H)S-Betroffene eine um 14 % verringerte DAT-Anzahl im Striatum hatten, während zuvor medikamentierte AD(H)S-Betroffene eine erhöhte DAT-Anzahl im Vergleich zu Nichtbetroffenen aufwiesen.18 Die Studie scheint indes Einschränkungen hinsichtlich der Frage der Definition von Medikamentennaivität zu unterliegen.19
Eine neuere Studie fand ebenfalls eine Korrelation zwischen inaktiveren DAT und AD(H)S, während ein erhöht aktivere DAT mit Alkoholsucht korrelierten.20

7.1.1.3.2. Hypothese 2: erhöhte DAT-Anzahl bei AD(H)S (Folge: extrazellulär und phasisch hypodopaminerg)

Andere Quellen berichten, dass bei Erwachsenen mit AD(H)S die Anzahl der Dopamintransporter im Striatum gegenüber Nichtbetroffenen um 70 % erhöht sei.21

Eine mögliche Schlussfolgerung könnte sein, dass erhöhte DAT-Spiegel bei AD(H)S zu einer Verringerung des synaptischen und extra-synaptischen = extrazellulären Dopamins führt. Denkbar wäre ebenso, dass ein Anstieg der DAT eine adaptive Upregulations-Reaktion ist, um ein erhöhtes Dopaminfreisetzungsniveau zu kompensieren.

In beiden Fällen kann Methylphenidat diese Werte normalisieren.22

7.1.1.1.4. PEA beeinflusst DAT via TAAR1 und D2-Autorezeptoren (?)

PEA (Beta-Phenylethylamin)23 und Dopamin24 beeinflussen die Funktion von DAT (Slc6A3) sowohl über TAAR1- als auch D2-Autorezeptoren. Eine andere Studie fand keine Beeinflussung des DAT bei TAAR1-KO-Mäusen oder durch TAAR1-Agonisten oder TAAR1-Antagonisten bei Wildtyp-Mäusen.25

7.1.2. Dopaminwiederaufnahme durch Noradrenalintransporter (NET)

Der Noradrenalintransporter (NET) ist im PFC häufig und im Striatum selten vertreten, während der DAT im PFC selten und im Striatum häufig ist. Der NET ist etwas affiner zu Dopamin als zu Noradrenalin,2627 sodass ein relevanter Teil des Dopaminabbaus / der Dopaminwiederaufnahme im PFC (nicht aber im Striatum) durch den NET erfolgt.
Der Noradrenalintransporter scheint bei AD(H)S in den Aufmerksamkeitsnetzwerken der rechten Gehirnhemisphäre verringert.28

Die Bindungsaffinität von NET beträgt für:9

  • Dopamin 240 / 730 Km
  • Noradrenalin 539 / 580 Km
    Kleinere Werte bedeuten eine höhere Bindungsaffinität.

NET-KO-Mäuse (Mäuse ohne Noradrenalintransporter) zeigen keinen effektive Dopaminabbau im PFC.29

Bei der DAT-KO-Maus zeigte sich, dass der NET im Striatum möglicherweise kaum zum Dopaminabbau im Striatum beiträgt. Eine Hemmung von Serotonintransportern, Noradrenalintransportern, MAOA oder COMT veränderte den Dopaminabbau im Striatum der DAT-KO-Maus nicht. Dieser scheint in Abwesenheit von DAT im Striatum eher durch Diffusion zu erfolgen.30 Wir fragen uns allerdings, ob der Prozess, mit dem bei der DAT-KO-Maus der DAT deaktiviert wird, nicht auch den NET deaktivieren könnte, da dieser ebenfalls Dopamin aufnimmt.

7.1.3. Dopaminwiederaufnahme durch Plasmamembran Monoamintransporter (PMAT)

Dopamin und Noradrenalin werden außer durch den DAT und den NET weiter durch den Plasmamembran Monoamintransporter (PMAT) aufgenommen. Dieser wird auch als human equilibrative nucleoside transporter-4 (hENT4) bezeichnet. Er wird durch das Gen SLC29A4 kodiert. Seine Bindungsaffinität ist niederiger als die von DAT oder NET. Er bindet hochaffin Dopamin und Serotonin sowie, sehr viel schwächer, Noradrenalin, Adrenalin und Histamin.31

7.1.4. Dopaminwiederaufnahme durch Organische Kationentransporter (OCT)

Dopamin (wenn auch schwächer als Noradrenalin) wird aus dem extrazellulären Bereich weiter in geringerem Maße durch die organischen Kationentransporter (OCT1, OCT2, OCT3) aufgenommen. Diese werden auch als Solute carrier family 22 member 1/2/3 oder Extraneuronale Monoamin-Transporter (EMT) bezeichnet. OTC2 und OTC3 finden sich in Nervenzellen und Astrozyten und binden Histamin > Noradrenalin und Adrenalin > Dopamin > Serotonin.31 Die Aufnahme erfolgt nicht wie bei DAT und NET in die präsynaptische Zelle, sondern in Gliazellen. Dort werden Dopamin und Noradrenalin durch COMT zu Methoxytyramin abgebaut.32

Die kodierenden Gene sind:33

  • OCT1: SLC22A1
  • OCT2: SLC22A2
  • OCT3: SLC22A3

Antagonisten von OCT sind z.B.32

  • Amantadin
  • Memantin

7.1.5. Wiederaufnahme von Dopamin hemmende Stoffe (Wiederaufnahmehemmer)

7.1.5.1. Dopaminwiederaufnahmehemmer

Als Dopaminwiederaufnahmehemmer werden Stoffe bezeichnet, die den Dopamintransporter (DAT) hemmen. Die Bezeichnung benennt mithin den gehemmten Transporter und nicht die bewirkte Hemmung einer Neurotransmitterwiederaufnahme.
Dopaminwiederaufnahmehemmer sind

  • Methylphenidat
  • Amphetamine
  • Bupropion
  • Dasotralin
  • Amineptin,
  • Bromantan
  • Difemetorex,
  • Difluoropin
  • Fencamfamin,
  • Lefetamin,
  • Levophacetoperan
  • Medifoxamin
  • Mesocarb
  • Nomifensin (Handelsnamen: Alival, Merital, Psyton)
  • Pipradrol
  • Prolintan
  • Pyrovaleron
  • Reserpin
  • Solriamfetol.
  • Vanoxerin (in der Entwicklung)
7.1.5.2. Noradrenalinwiederaufnahmehemmer

Als Noradrenalinwiederaufnahmehemmer werden diejenigen Stoffe bezeichnet, die den Noradrenalintransporter (NET) hemmen. Die Bezeichnung richtet sich mithin an dem gehemmten Transporter aus und nicht an der bewirkten Hemmung einer Neurotransmitterwiederaufnahme.
Noradrenalinwiederaufnahmehemmer sind u.a.

  • Atomoxetin

7.2. Dopaminabbau durch Metabolisierung

Während Dopamintransporter die Wiederaufnahme von Dopamin aus dem synaptischen Spalt zurück in die sendende Zelle bewirken, wo sie durch VMAT2-Transporter wieder in Vesikel eingelagert werden, wird Dopamin auch durch Umwandlung in andere Stoffe abgebaut. Hier sind vornehmlich COMT und MAO zu nennen.

7.2.1. Dopaminabbau durch COMT

COMT metabolisiert überwiegend Katecholamine, somit auch Dopamin, durch O-Methylierung. Als Methyl-Donor fungiert S-Adenosyl-L-Methionin (SAM).

7.2.1.1. Dopaminabbau in PFC durch COMT, kaum durch DAT; in Striatum durch DAT, kaum durch COMT

In nigrostriatalen Neuronen findet sich kein COMT.1
Im Striatum wird Dopamin daher kaum durch COMT abgebaut. Dafür finden sich im Striatum viele DAT.34353637
Der PFC hat vergleichsweise wenige Dopamintransporter (DAT), anders als das Striatum.34353637

Daher benötigt der PFC andere Wege, um Dopamin (das bei Stress im PFC erhöht ist) wieder abzubauen. Hierzu nutzt er neben den NET besonders das Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT), das Dopamin durch Hinzufügen einer Methylgruppe deaktiviert und das 60 % des Dopaminabbaus im PFC (und nur 15 % des Dopaminabbaus im Striatum) bewirkt. Das weitere wichtige Dopamin-Abbau-Enzym ist Monoaminoxidase B (MAO-B).38394041

COMT findet sich allerdings vorwiegend in Gliazellen, insbesondere in Mikroglia, und kaum oder gar nicht in Nervenzellen.42 Offenbar wird Dopamin aus dem synaptischen Spalt auch in Gliazellen aufgenommen.1

COMT wird vom COMT-Gen gesteuert. COMT-Gen-Polymorphismen, die die Aktivität des COMT-Gens beeinflussen, haben daher vornehmlich Einfluss auf den Dopaminspiegel des PFC und kaum auf den Dopaminspiegel in anderen Gehirnregionen.

7.2.1.2. COMT-Isoformen: soluble und membrangebunden

Es gibt zwei Isoformen von COMT:1

  • Soluble COMT (freies COMT)
    • frei bewegliche zytoplasmatische Form
    • in Gliazellen
    • in der Peripherie
    • metabolisiert eher exogene Katecholamine
  • Mb-COMT (Membrane-bound)
    • membrangebundene Isoform
    • vorherrschend auf der Neuronenmembran
    • höhere Katecholamin-Affinität
    • metabolisiert hauptsächlich dopaminerge und noradrenerge Katecholamine

Während im Striatum der COMT-Dopaminabbau durch membrangebundenes COMT zu erfolgen scheint, könnte im PFC lediglich solubles COMT beteiligt sein. Mb-COMT-Knockout-Mäuse (Mäuse ohne membrangebundenes COMT) zeigen einen erhöhten Dopaminspiegel im Striatum, nicht aber im PFC. Dies deutet darauf hin, dass Mb-COMT im Striatum am Dopaminabbau beteiligt ist, während im PFC möglicherweise lediglich solubles COMT involviert ist.10

7.2.1.3. COMT-Genvarianten verändern Dopaminspiegel im PFC

Der homozygote Val158Val-Polymorphismus des COMT-Gens bewirkt einen 4 mal schnelleren Dopaminabbau als die homozygote COMT-Met158Met-Variante, die ein inaktiveres COMT und damit einen langsameren Dopaminabbau verursacht.4344 Der Val158Met Polymorphismus liegt hinsichtlich der Katecholaminmetabolisierung zwischen dem schnell abbauenden Val158Val und dem langsam abbauenden Met158Met.
Gesunde COMT-Met158Met-Träger sind

  • gegenüber COMT-Val158Val-Trägern (wohl aufgrund des höheren Dopaminspiegels im PFC)
    • geistig leistungsfähiger (effizienter, nicht intelligenter)45
    • mehr Taskwechselprobleme, geringere geistige Flexibilität
      • Träger mindestens eines Met-Allels zeigten größere Taskwechselkosten (d.h. eine geringere kognitive Flexibilität) als Träger des homozygoten Val/Val COMT-Gens. Dies deutet darauf hin, dass niedrige präfrontale Dopaminspiegel mit höherer kognitiver Flexibilität und geringeren Taskwechselproblemen korrelieren.46
    • stressempfindlicher
      • hoher Dopaminspiegel (nur) im PFC bereits im Ruhezustand
      • erheblicher Dopaminanstieg (nur) im PFC schon bei leichtem Stress
    • ängstlicher4547
    • erhöhte Verlustaversion47 (vergleichbar dem veränderten Verhalten bei AD(H)S in Bezug auf Bestrafung) und
    • schmerzempfindlicher.484944
    • Daneben haben sie eine geringere Anfälligkeit für Psychosen und Schizophrenie bei Cannabis-Missbrauch.50 Dies ist insofern plausibel, als Schizophrenie mit einem erhöhten Dopaminspiegel im Striatum einhergeht,51 und erhöhte Dopaminspiegel im PFC den Dopaminspiegel im Striatum verringern.52
    • soziale Beeinträchtigungen sind signifikant erhöht,47 wobei diese Studie keine direkten Einflüsse des COMT-Gens auf AD(H)S fand.
    • schnellere Reaktionszeiten im Vergleich zu Val/Val53
    • Müller54 ordnet Met158Met einem Phänotyp zu, wobei die von Müller zitierte Quelle55 sich hierzu nicht verhält:
      • Körperbau
        • schlank bis hager
      • Nahrungsaufnahme
        • können große Mengen verzehren, ohne Gewichtsprobleme
        • bei Frauen bis zum unberechtigten Verdacht einer Anorexia nervosa
      • Leistungsvermögen
        • körperlich
          • überdurchschnittlich
        • geistig
          • überdurchschnittlich
          • gute Fähigkeit, komplexe Sachverhalte zu begreifen und zu erledigen
        • hohe Ausdauer
      • Unruhe
        • Agilität bis Unruhe, Hektik, Rastlosigkeit
        • Erholungsunfähigkeit
          • Yoga, Kontemplation, Meditation sind aversiv
          • sollten auch therapeutisch nicht erwartet werden
        • Entspannung durch körperliche Aktivität
      • Angst und Panik häufiger
      • Aggressivität erhöht
      • schlechte Verlierer
      • Differentialdiagnose
        • Hyperthyreose kann ähnliche Symptome verursachen
  • gegenüber COMT-Val158Met-Trägern
    • geringere Emotionalität56
    • geringere Extraversion56
    • geringeres Novelty seeking56
    • geringere Kooperativität, geringerer Altruismus
      • Träger mindestens eines Val-Allels, das für einen starken Dopaminabbau steht, zeigten in einer Studie deutlich höhere Kooperativität und höheren Altruismus als Met/Met-Träger.57

Gesunde Val/Val-Träger weisen suboptimal niedrige Dopaminspiegel auf, während Met/Met-Träger im Grundzustand nahezu optimale Dopaminspiegel aufweisen.58 Val/Val-Träger erreichen durch eine verringerte COMT-Aktivität oder durch einen erhöhten Dopminumsatz im PFC (z.B. akuter Stress) einen optimalen Dopaminspiegel, während diese Veränderungen bei Met/Met-Trägern den gegenteiligen Effekt haben.59

Die Verbindung von geistiger Leistungsfähigkeit und hoher Sensibilität über den COMT-Met158Met-Polymorphismus könnte ein Element sein, das die Korrelation zwischen Hochbegabung und Hochsensibilität erklären könnte.60
COMT-Met158Met ist neben DRD 4 7R und 5HTTPR ein Chance-Risiko-Gene, die wir als Grundlage für Performance und Vulnerabilität betrachten.
Wie AD(H)S entsteht: Gene + Umwelt

COMT Val/Val und DAT 10R in Kombination korrelierten bei 11 bis 15-jährigen Jungen, nicht aber bei Mädchen, mit erhöhter Hyperaktivität und erhöhten AD(H)S-Symptomen mit 18 Jahren.61 Dies erklärt sich daraus, dass COMT VAL/VAL Dopamin im PFC besonders schnell abbaut und DAT 10R für eine starke Dopaminwiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt im Striatum stehen, was beides zu einer niedrigen Dopaminwirkungen führt, wie sie bei AD(H)S typischerweise angenommen wird.
Dies korreliert damit, dass bei AD(H)S Betroffene mit COMT VAL/VAL besser auf Stimulanzien ansprechen (die den Dopaminspiegel im PFC erhöhen) als Betroffene mit COMT MET/MET.62

Überraschenderweise fand eine andere Studie eine verbesserte Daueraufmerksamkeit bei Kindern mit AD(H)S, die die Val/Val-Variante trugen. Kinder mit AD(H)S und der Val/Met oder der Met/Met-Variante zeigten eine signifikant schlechtere Daueraufmerksamkeit als die Normwerte.63 Dies wäre eher dann schlüssig, wenn AD(H)S mit einer dópaminergen Überfunktion im PFC einherginge, da dann ein erhöhter Dopaminabbau den Dopaminspiegel in den Mittelbereich brächte, der mit optimaler kognitivier Fähigkeit einhergeht. Denn Dopaminüberschuss wie Dopaminmangel beeinträchtigen gleichermaßen.64 Dies kollidiert jedoch mit der Tatsache, dass Amphetaminmedikamente, die den Dopaminspiegel im PFC erhöhen, bei AD(H)S die Daueraufmerksamkeit verbessern können. 0,25 mg / kg Amphetamin verbesserte die physiologische Effizienz bei gesunden Val/Val-Genträgern (= erhöhter Dopaminabbau) und verschlechterte sie bei gesunden Met/Met-Genträgern (verlangsamter Dopaminabbau).65

Träger des COMT Val/Val-Polymorphismus, der mehr COMT im PFC synthetisiert, was Dopamin schneller abbaut, also zu niedrigeren Dopaminspiegeln im PFC führt, haben möglicherweise geringere tonische und erhöhte phasische Dopaminspiegel in subkortikalen Gehirnregionen.66 Diese These ist allerdings nicht unumstritten.53
Eine Untersuchung fand bei Met-Trägern signifikant geringere Konnektivität des rechten Crus I/II mit dem linken dlPFC als bei Val/Val-Trägern.67

COMT-Met158Met bewirkt niedrigen Dopaminspiegel im PFC und hohen Dopaminspiegel im Striatum.
Im PFC wird Dopamin mittels COMT abgebaut, das Dopamin durch Hinzufügen einer Methylgruppe deaktiviert. COMT bewirkt rund 60 % des Dopaminabbaus im PFC und nur 15 % des Dopaminabbaus im Striatum.68394041
Mäuse mit einem COMT-Überschuss aufgrund der COMT Met158Val-Genvariante zeigten einen verringerten Dopaminspiegel im PFC. Zugleich war bei ihnen auch der Dopaminspiegel im Striatum erhöht.69

COMT und Borderline

Borderline korreliert genetisch signifikant dem COMT Met158Met-Polymorphismus, was sich noch weiter verstärkt, wenn die Genpolymorhismen COMT Met158Met und 5-HTTPR-short alley zusammentreffen.70
Dass das Zusammentreffen mehrerer Gene, die einen Botenstoff (hier: Dopamin) in der selben Gehirnregion (hier: PFC) erhöhen oder verringern (hier: erhöhen), die Sensibilität und die Vulnerabilität erhöht, ist plausibel. Dass der durch COMT Met158Met fünf mal so langsame Dopaminabbau im PFC gegenüber COMT Val158Val grundsätzlich zu einer erhöhten geistigen Leistungsfähigkeit sowie zu einer erhöhten Stressanfälligkeit führt, könnte die Hypothese von Andrea Brackmann bestätigen, die unter ihren Borderlinepatienten auffällig viele zumindest partiell Hochbegabte wahrnahm.71

Weitere Überlegungen zu COMT

Die folgenden Überlegungen sind rein hypothetisch und noch nicht verifiziert:
COMT könnte einen relevanten Unterschied zwischen AD(H)S und Parkinson erklären, die beide durch Dopaminmangel gekennzeichnet sind. Bei Parkinson erweisen sich COMT-Inhibitoren als hilfreich.
Auch bei AD(H)S ist Dopamin im PFC verringert.

Der Abbau von Dopamin und Noradrenalin durch COMT erfordert S-adenosyl-L-methionin (SAM) sowie ein Metall, in der Regel Magnesium.72 Dies könnte erklären, wieso Magnesiummangel AD(H)S-Symptome auslösen kann.
Ebenso konnte SAM in einer kleinen Untersuchung an 8 AD(H)S-Betroffenen bei 6 davon (alle MPH-Responder) die AD(H)S-Symptome reduzieren.73

Sofern der Abbau von Dopamin durch COMT tonisches Dopamin betrifft, w#re es unserer Ansicht nach schlüssig, dass dies den Rauschabstand des phasischen Dopamins verbessert.

TNF-alpha, ein proinflammatorisches Zytokin, reguliert die COMT-mRNA und das Protein in bestimmten Zellen herunter. NF-κB, das Ziel von TNF-alpha und ein wichtiger Entzündungsregulator, bindet an COMT und hemmt die Expression im ZNS.74

Eine abgeschwächte COMT-Aktivität verringert zugleich die Glucosetoleranz bei Mäusen.
COMT produziert das Östrogen 2-methoxyestradiol (2-ME), welches für die Glucosetoleranz relevant ist. Eine verringerte COMT-Aktivität führt daher über eine verringerte 2-ME-Produktion zu einer verringerten Glucosetoleranz.75

7.2.1.4. Regulation von COMT
7.2.1.4.1. Östrogen verringert COMT und damit den Dopaminabbau durch COMT im PFC

Östrogen verringert die COMT-Transkription. Dies bewirkt, je nach COMT-Gen-Variante, unterschiedlich starke geschlechtsbezogene und menstruationsabhängige Veränderungen im Dopaminspiegel des PFC.34
COMT-Hemmer (die den Dopaminspiegel erhöhen) verbessern daher (bei Dopaminüberschuss im PFC) vornehmlich die exekutiven Fähigkeiten des PFC, nicht aber die im Striatum angelegten Symptome von Hyperaktivität oder Impulsivität.7677
Der PFC reagiert bereits auf kleine Verfügbarkeitsverringerungen des Dopamin-Vorstoffes Tyrosin mit einer deutlichen Dopaminabnahme, anders als andere Gehirnbereiche, z.B. das Striatum, das hiervon unbeeinflusst bleibt.78 Dies ist jedoch lediglich bei Phenylketonurie (PKU) und nicht bei AD(H)S relevant.
Da Östrogen ein weibliches Geschlechtshormon ist, müsste bei Frauen häufiger ein überhöhter Dopaminspiegel im PFC vorliegen.

7.2.1.4.2. Hypoxie, Blutgefäßverschlüsse und traumatische Hirnverletzungen erhöhen COMT

Hypoxie, Blutgefäßverschlüsse und traumatische Hirnverletzungen erhöhen die Expression von COMT in Mikroglia des Hippocampus. Dies scheint ein Kompensationsmechanismus zur Beendigung der übermäßigen Katecholamin-Signalisierung in verletzten Hirnregionen zu sein.79

7.2.1.4.3. COMT-Inhibitoren

So wie COMT den Dopaminabbau im PFC fördert und Östrogen durch eine Verringerung von COMT den Dopaminabbau hemmen kann, sollten auch weitere COMT-Inhibitoren den Dopaminabbau im PFC hemmen.
Die Einnahme dieser Medikamente könnte bei AD(H)S daher hilfreich sein – sofern ein Dopaminmangel im PFC tatsächlich durch eine COMT-Überaktivität ausgelöst wird.

COMT-Inhibitoren sind u.a.:

  • Serotonin Hydrochlorid80
  • Tolcapone (Ro 40-7592)80
  • Opicapone80
  • Flopropione (zugleich 5-HT1A-Rezeptor-Antagonist)80
  • Entacapone sodium salt8032

Salsolinol hemmt die COMT.81 Salsolinol ist ein Tetrahydroisochinolin.

7.2.1.5. COMT-Gentest

Ein Gentest kann zeigen, welcher COMT-Polymorphismus vorliegt. Dies kann ein Hinweis sein, ob entsprechende Symptome einer Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses aus einem Dopaminüberschuss oder ein Dopaminmangel im PFC resultieren.
Da jedoch noch weitere Gene Einfluss auf den Dopaminspiegel des PFC haben, ist ein Testergebnis nur einer von mehreren Faktoren. Daher könnte eine Kombination mit einer Testung weiterer Genkandidaten angezeigt sein, die ebenfalls einen Einfluss auf den Dopaminspiegel des PFC haben, z.B. das DAT-Gen oder die 5 Dopaminrezeptoren.
Diese Kenntnisse könnten einen Hinweis geben, ob ein Nonresponding auf Stimulanzien möglicherweise aus einem erhöhten Dopamin- oder Noradrenalinspiegel im PFC resultieren könnte.
Ein COMT-Gentest wird für rund 60 € angeboten (Stand 2019). Ob eine Testung mehrerer Gene zusammen günstiger ist, ist uns nicht bekannt.

7.2.2. Dopaminabbau durch Monoaminoxidase (MAO-A, MAO-B)

Dopamin wird durch beide Isoenzyme der MAO, MAO-A und MAO-B, abgebaut. Beim Menschen überwiegt (innerhalb des Abbaus durch MAO) in vivo der Abbau durch MAO-A, da kaum Dopamin in Astrozyten gelangt, wo es durch MAO-B abgebaut werden könnte.

7.2.2.1. MAO-A

MAO-A tritt hauptsächlich in nigrostriatalen dopaminergen Axon-Terminalen auf.82
MAO-A baut verschiedene Monoamine ab:82

  • Dopamin32
    • Ratten:
      • im Cortex 60 % des Dopaminabbaus durch MAO-A, 40 % durch MAO-B8384
    • Menschen:
      • in vitro im Cortex 30 % durch MAO-A, 70 % durch MAO-B85
      • aber: es gibt kaum DAT in Astrozyten, sodass in vivo nur wenig Dopamin in diese gelangt, wo es durch MAO-B abgebaut werden könnte82
      • Menschen mit unterschiedlichen MAO-A-Genvarianten zeigen unterschiedliche Symptome, die mit Dopamin im Zusammenhang stehen, bei unterschiedlichen MAO-B-Genvarianten dagegen kaum
  • Adrenalin
  • Noradrenalin
  • Melatonin
  • Serotonin
7.2.2.2. MAO-B

MAO-B findet sich ausschließlich in Astrozyten und serotonergen Neuronen.82
MAO-B steuert den Abbau von82

  • Phenylethylamin
  • Benzylamin
  • Dopamin
    • bei Ratten:
      • im Cortex 40 % durch MAO-B, 60 % durch MAO-A8384
      • im Striatum: keine MAO-B
    • bei Menschen:
      • in vitro im Cortex 70 % durch MAO-B, 30 % durch MAO-A85
        • aber: es gibt kaum DAT in Astrozyten, sodass in vivo nur wenig Dopamin in diese gelangt, wo es durch MAO-B abgebaut werden könnte82
        • andererseits: Astrozyten können (wie Mikroglia) Dopamin selbst synthetisieren und metabolisieren.86 Astrozyten und Mikroglia stehen in direktem Kontakt mit dopaminergen Nervenzellen. Möglicherweise wirken Gliazellen in gesunden wie in pathologischen Zuständen bei der Aufrechterhaltung des Dopaminspiegels im Gehirn mit. Astrozyten sind allerdings nicht in der Lage, von ihnen aufgenommenes L-DOPA in Dopamin umzuwandeln.
      • Bei Parkinson-Betroffenen ist MAO-B im Gehirn hochreguliert
      • dadurch übermäßiger DA-Abbau, der zum Entstehen von Parkinson beiträgt
      • irreversible MAO-B-Inhibitoren (Selegilin, Rasagilin) sind bei Parkinson (begrenzt) wirksam
7.2.2.3. MAO und oxidativer Stress

Diese Darstellung beruht auf Meiser et al.1

Bei der oxidativen Desaminierung von Katecholaminen durch MAO entsteht Wasserstoffperoxid. Wasserstoffperoxid erzeugt in katecholaminergen oder Katecholamin abbauenden Zellen oxidativen Stress.
Alle Katecholamine - auch Dopamin - sind anfällig für eine Oxidation an ihrem elektronenreichen Katechol-Teil. Eine enzymatische Oxidation kann neben MAO weiterhin durch

  • Cyclooxygenasen (COX, Prostaglandin-H-Synthase)
  • Tyrosinase und
  • andere Enzyme
    erfolgen.

Mit Sauerstoff als Elektronenakzeptor erzeugen diese Reaktionen Superoxid-Radikalanionen (OO-⋅2).
Bei der enzymatischen Oxidation von Dopamin oder L-Dopa, spontan oder durch Metallkatalyse (Fe 3+), entstehen hochreaktive elektronenarme Orthochinone (DOPA-Chinon und Dopamin-Chinon). DOPA-Chinon und Dopamin-Chinon reagieren leicht mit Nukleophilen. Chinone wie auch ROS können unspezifisch mit vielen zellulären Komponenten reagieren und deren Funktionalität verändern, was potenziell neurodegenerativ ist.

7.2.2.4. Hemmung der MAO

Eine Hemmung der MAO führt mittelbar zu einer Hemmung des Abbaus von Dopamin, Noradrenalin, Serotonin sowie Adrenalin und erhöht damit diese Neurotransmitter.

MAO-Hemmer sind:87

  • Rasagilin
  • Selegilin
  • Safinamid
  • Tranylcypromin
  • Phenelzin
  • Moclobemid
  • Isocarboxazid
  • Salsolinol81 Salsolinol ist ein Alkaloid und Tetrahydroisochinolin.
    Schokolade (Kakao) enthält erhebliche Mengen der Alkaloide Salsonisol (bis zu 2,5 mg) (1-Methyl-6,7-dihydroxy-tetrahydroisochinolin) und Salsolin (1-Methyl-6,-methoxy-7-hydroxy-Tetrahydroisochinolin).88
  • Lazabemid (Entwicklung eingestellt)
  • Harmalin (Indolalkaloid, keine Verwendung als Arzneistoff)

7.2.3. Sulfatierung durch Sulfotransferasen

7.2.3.1. Sulfatierung deaktiviert Dopamin zu Dopaminsulfat

Die Sulfatierung von Dopamin bewirkt einen Abbau des aktiven Dopamins zum inaktiven Dopaminsulfat.-
Die Sulfatierung von Dopamin sowie anderen Katecholaminen und Bioaminen dient zu ihrer Modulation und zu ihrem Transport.
Sie ist beim Menschen sehr viel ausgeprägter und wichtiger als bei Nagetieren.89 Die Sulfokonjugation ist die wichtigste Form der Dopamin-Inaktivierung im menschlichen Serum, während bei Ratten die Glucuronidierung überwiegt. So ist bei Nagetieren kein Ortholog von SULT1A3 bekannt.90
Das menschliche Plasmadopaminsulfat stammt hauptsächlich aus der Sulfokonjugation von Dopamin, das im Magen-Darm-Trakt aus L-DOPA synthetisiert wird. Sowohl ernährungsbedingte als auch endogene Faktoren wirken sich auf das Plasmadopaminsulfat aus. Es scheint eine enzymatische Darm-Blut-Schranke zur Entgiftung von exogenem Dopamin und zur Begrenzung der autokrinen/parakrinen Effekte von endogenem Dopamin zu existieren, das in einem “dritten Katecholaminsystem” gebildet wird.91

Der Dopaminsulfat-Serumspiegel (ca. 5 ng/ml) ist 10 bis 15 Mal so hoch wie die Werte von freiem Dopamin (0,3 ng/ml), Noradrenalin (0,2 ng/ml) oder Adrenalin (0,05 ng/ml). Dopaminsulfat ist mit Routine-Analyseverfahren nicht nachweisbar ist und erfordert spezielle Extraktionsverfahren.92 Nach erster Mahlzeit nach Fasten erhöht sich der Dopaminsulfat-Serumspiegel auf das 50-fache. Nahrungsaufnahme scheint die periphere Dopaminsynthese und/oder die Dopamin-Sulfokonjugation im Magen-Darm-Trakt zu stimulieren.((Ben-Jonathan (2020): Dopamine - Endocrine and Oncogenic Functions, S. 11)

7.2.3.2. Sulfotransferasen

Die Sulfatierungsreaktion wird durch Sulfotransferasen (SULT) katalysiert. Die Sulfatierung spielt eine wichtige Rolle bei der Homöostase und Regulierung von Katecholaminen, Steroiden und Jodthyroninen sowie bei der Entgiftung von Xenobiotika. Es gibt zwei SULT-Enzym-Superfamilien:((Ben-Jonathan (2020): Dopamine - Endocrine and Oncogenic Functions, S. 11)

  • SULT1 (Phenol-Sulfotransferasen oder PST)
    • besteht aus 6 homodimeren Enzymen
    • SULT1A3
      • hat eine hohe Spezifität sowohl für Katecholamine als auch für Katecholöstrogene [29]
      • Eine einzige Aminosäuresubstitution (Glu 146) verleiht dem Enzym eine höhere Affinität für DA als für NE oder Epi [34].
      • hoher Spiegel in
        • Magen-Darm-Trakt
      • mäßiger Spiegel in
        • Leber
        • Lunge
        • Bauchspeicheldrüse
        • Blutplättchen
  • SULT2 (Steroid-Sulfotransferasen)

SULT kommen in einer Vielzahl menschlicher Gewebe vor:

  • Leber
  • Darm
  • Gehirn (PST)93
    • hohe Spiegel:
      • temporaler Kortex
      • frontaler Kortex
    • niedrige Spiegel (ca. 1/10):
      • Parietallappen
      • Okzipitallappen
      • Amygdala
      • Hypothalamus
      • Hippocampus
    • niedrigste Spiegel:
      • Nucleus accumbens
      • Nucleus caudatus
      • Substantia nigra
7.2.3.3. Sulfotransferasen und Dopamin

PST scheint ein wichtiger Regulator der Dopamin-Speicherung und des Dopamin-Stoffwechsels zu sein.
L-Dopa veränderte PST bei Parkinson-Patienten:92

  • stark verringert in
    • Hypothalamus
    • frontaler Kortex
    • temporaler Kortex
    • Amygdala
    • okzipitaler Kortex
    • parietaler Kortex
  • schwach verringert in
    • Hippocampus
    • Nucleus accumbens
    • Putamen
    • Substantia nigra
  • unverändert im
    • Meynert-Kern (Nucleus basalis)
  • verdoppelt im
    • Nucleus caudatus
7.2.3.4. Sulfatasen reaktivieren Dopaminsulfat zu Dopamin

Sulfokonjugation ist durch Sulfatasen reversibel (anders Glucuronidierung; diese ist irreversibel).94
Sulfatasen wandeln das biologisch inaktive Dopaminsulfat in ein nicht konjugiertes, aktives Dopamin um.
Bislang sind 17 Sulfatasen beim Menschen bekannt. Diese befinden sich überwiegend im Lysosomen.

  • Arylsulfatasen
    • Arylsulfatase A (ARSA)
    • Arylsulfatase B (ARSB)
    • Arylsulfatase C (Estron/Dehydroepiandrosteron-Sulfatase; Steroid-Sulfatase, STS)
    • Arylsulfatasen Dbis K
  • Iduronat-2-Sulfatase
7.2.3.5. Sulfatierung und AD(H)S

Arylsulfatase C (STS) steht mit Unaufmerksamkeit, Kognitionsproblemen und weiteren AD(H)S-Symptomen in Verbindung.95969798

Arylsulfatase C (STS, Steroidsulfatase) spaltet Sulfatgruppen von Steroidhormonen ab, was deren biologische Aktivität verändert. Dies betrifft auch Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS).
Sulfatierte und nicht sulfatierte Steroide können GABA-A- und NMDA-Rezeptoren im Gehirn beeinflussen.99 Sowohl DHEAS als auch seine nichtsulfatierte Form DHEA hemmen den GABA-A-Rezeptor und aktivieren den NMDA-Rezeptor.100
Mehr zu DHEA unter DHEA im Kapitel Neurologische Aspekte / Hormone bei AD(H)S.

7.2.4. Glucuronidierung durch Glucuronosyltransferasen

UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) sind an der Entgiftung von Xenobiotika beteiligt. Sie tragen damit zum Schutz des Organismus vor gefährlichen Chemikalien bei. Die Entgiftung findet in der Leber statt. Der Mensch verfügt über 19 UGT-Isoformen, die in drei Unterfamilien unterteilt sind: UGT1A, UGT2A und UGT2B.
Im Gehirn werden UGTs hauptsächlich in Endothelzellen und Astrozyten der Blut-Hirn-Schranke exprimiert, sind aber auch in Hirnregionen ohne Blut-Hirn-Schranke zu finden, wie dem Zirkumventrikel, der Zirbeldrüse, der Hypophyse und dem neuro-olfaktorischen Gewebe.101 Neben ihrer Schlüsselrolle als Entgiftungsbarriere sind UGTs auch an der Aufrechterhaltung des Gleichgewichts von endogenen Verbindungen wie Steroiden oder DA beteiligt. Nur die UGT-Isoform UGT1A10 ist beim Menschen in der Lage. die Glucuronidierung von Dopamin in nennenswertem Umfang zu katalysieren. Dabei entstehen Dopamin-4-O-Glucuronid sowie Dopamin-3-O-Glucuronid. UGT1A10 findet sich beim Menschen jedoch nicht im Gehirn, sondern lediglich die Isoformen 1A, 2A, 2B und 3A. Daher sind UGTs nach aktuellem Kenntnisstand nicht in den Dopaminstoffwechsel im menschlichen Gehirn involviert.102

7.2.5. Dopaminabbau durch Dopamin-β-Hydroxylase (DBH) zu Noradrenalin

Dopamin-β-Hydroxylase ist eine kupferabhängige Mono-Oxygenase, die Dopamin in Noradrenalin umwandelt.
DBH-Polymorphismen sind assoziiert mit:103

  • AD(H)S
  • Parkinson
  • Alzheimer
  • Schizophrenie

Dopamin- und Noradrenalinspiegel sind bei Störungen des Kupfer-Stoffwechsels verändert. Säuglinge mit Menkes Disease, die durch einen ATP7A-Gendefekt verursacht wird, weisen einen ausgeprägten Kupfer-Mangel im Gehirn auf. Die gestörte Kupfer-Versorgung des ZNS geht bei diesen Patienten mit höheren Dopamin- und niedrigeren Noradrenalinspiegeln im Gehirn und im Plasma einher, was bei der klinischen Diagnose der Krankheit verwendet wird. Es wird angenommen, dass die Veränderung des Katecholaminspiegels durch den Verlust des Kupfer-Einbaus in die Dopamin-β-Hydroxylase und damit durch deren verminderte Aktivität verursacht wird. Die Wiederherstellung der ATP7A-Expression im Mausmodell der Menkes Disease korrigiert das Dopamin-Noradrenalin-Verhältnis, insbesondere wenn sie mit zusätzlichen Kupfer-Injektionen einhergeht.104
ATP7A wurde bislang jedoch nicht als Genkandidat für AD(H)S identifiziert.

Salsolinol hemmt die Dopamin-β-Hydroxylase.81
Bleomycin ist ein potenter Inhibitor der Dopamin-β-Hydroxylase.105

7.3. Dopaminabbau durch Diffusion

Bei der DAT-KO-Maus veränderte eine Hemmung von Serotonintransportern, Noradrenalintransportern, MAO-A oder COMT den Dopaminabbau im Striatum nicht. Dieser scheint in Abwesenheit von DAT im Striatum eher durch Diffusion zu erfolgen.30

7.4. Schlussfolgerungen für die Medikamentierung von AD(H)S

7.4.1. Bindungsaffinität von MPH, AMP, ATX an DAT / NET / SERT

Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), d-Amphetamin (d-AMP), l-Amphetamin (l-AMP) und Atomoxetin (ATX) binden mit unterschiedlicher Affinität an Dopamintransporter (DAT), Noradrenalintransporter (NET) und Serotonintransporter (SERT). Die Bindung bewirkt eine Hemmung der Aktivität der jeweilgen Transporter.9
Der Noradrenalintransporter ist - neben COMT - für den meisten Dompanabbauf im PFC verantwortlich, während der DAT diesen maßgeblich im Striatum regelt.

Bindungsaffinität: stärker bei kleinerer Zahl (KD = Ki) DAT NET SERT
MPH 34 - 200 339 > 10.000
d-AMP (Elvanse, Attentin) 34 - 41 23,3 - 38,9 3.830 - 11.000
l-AMP 138 30,1 57.000
ATX 1451 - 1600 2,6 - 5 48 - 77

7.4.2. Wirkung von MPH, AMP, ATX auf Dopamin / Noradrenalin je Gehirnregion

Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), Amphetamin (AMP) und Atomoxetin (ATX) verändern extrazelluäres Dopamin (DA) und Noradrenalin (NE) in verschiedenen Gehirnregionen unterschiedlich stark. Tabelle basierend auf Madras,9 modifiziert.

PFC Striatum Nucleus accumbens
MPH DA +
NE (+)
DA +
NE +/- 0
DA +
NE +/- 0
AMP DA +
NE +
DA +
NE +/- 0
DA +
NE +/- 0
ATX DA +
NE +
DA +/- 0
NE +/- 0
DA +/- 0
NE +/- 0

Hinweis: Der NET bindet DA stärker als NE, der DAT DA sehr viel stärker als NE.


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