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5. Dopaminausschüttung (tonisch, phasisch) und Kodierung

Inhaltsverzeichnis

5. Dopaminausschüttung (tonisch, phasisch) und Kodierung

5.1. Dopaminausschüttung

Die Darstellungen dieses Beitrags beruhen derzeit in überdurchschnittlichem Maße auf den Arbeiten von Liu und Kaeser.12

5.1.1. Quelle der Dopaminausschüttung

5.1.1.1. Dopaminsynthese und Dopaminausschüttung aus dopaminergen Nervenzellen

Dopamin-Neuronen in der VTA und Substantia nigra synthetisieren Dopamin. Dieses wird über Axone zu dopaminergen Zellen transportiert.

5.1.1.1.1. VTA: Dopamin, GABA, VGLUT2

Dopamin aus dem VTA moduliert motiviertes Verhalten und Verstärkungslernen.
Auch die weiteren Neurotransmitter, die VTA-Neuronen ausschütten, beeinflussen Motivation.

VTA-Neuronen sind:

  • rein dopaminerg3
    • Aktivierung durch positive Reize wie Nahrung, Zucker, Wasser oder Suchtmittel
    • Projektion nach: Nucleus accumbens
      • NAc D1-Typ-MSN
        • aktiviert, wenn Dopamin ausgeschüttet wird, durch Verstärkung des PKA-Wegs
        • kodieren Belohnung/positive Reize
        • hemmen direkt das ventrale Mesencephalon, das wiederum den Thalamus hemmt (direkter Weg).
      • NAc D2-Typ-MSN
        • aktiviert, wenn Dopamin niedrig, durch Aktivierung des Adenosin-A2A-Rezeptors (A2AR), der den intrazellulären Kalziumspiegel erhöht
        • kodieren aversive/negative Reize
        • enthemmen das ventrale Mesencephalon durch Unterdrückung des ventralen Pallidums (indirekter Weg)
  • rein GABAerg3
    • GABAerge VTA-Neuronen projizieren in Nucleus accumbens, PFC, zentrale Amygdala, laterale Habenula und die dorsale Raphe-Kerne.
    • GABA-A-Rezeptoren bewirken eine Hyperpolarisierung von Postneuronen durch den Einstrom von Chloridionen
    • GABA-B-Rezeptoren induzieren weiter eine Hyperpolarisation durch Unterdrückung der Acetylzyklase und der spannungsabhängigen Kalziumkanäle
    • Aufgaben:
      • Hemmung dopaminerger Neuronen im VTA und Hemmung distaler Hirnregionen
      • Aversion und Unterbrechung von Belohnungen
      • Reaktion auf Hinweise und beim belohnungsassoziierten Lernen
      • VTA-GABAerge Neuronen werden aktiv und unterdrücken VTA-DA-Neuronen, wenn Mäuse eine Belohnung wie Saccharose oder Kokain erwarten, nachdem sie einem Reiz ausgesetzt wurden, der nicht mit der Belohnung verbunden ist. GABAerge Neuronen im VTA steuern somit die dopaminerge Aktivität des VTA, indem sie den Konsum von Belohnungen und die Störung der Reaktionsfähigkeit unterbrechen
      • regulieren Ortspräferenz, wenn die Projektion von kaudalen GABAergen Neuronen des VTA zu serotonergen Neuronen des DRN aktiviert ist
      • GABEerge VTA-Neuronen sagen das Ausbleiben einer Belohnung vorher4
  • rein VGLUT2 (Typ 2 vesikulärer Glutamattransporter)3
    • Knockout der glutamatergen VTA-Neuronen verringert motiviertes Verhalten
    • VGLUT2-VTA-Neuronen werden bei Selbstverabreichung von Drogen, drogensuchendem Verhalten und Verstärkung aktiv
    • projizieren in die mediale Hülle des Nucleus accumbens, ventrales Palladium und laterale Habenula
    • erregen Nucleus accumbens und ventrales Palladium direkt
    • hemmen laterale Habenula
    • Glutamat im Axonterminal bindet an N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren (NMDA-Rs), was zu Kalziumeinstrom führt, der den pERK-Signalweg aktiviert
    • werden bei klassischer Konditionierung aktiv, wenn sie Belohnung oder Elektroschock ausgesetzt werden
      • aktives Feuern als Reaktion auf den mit der Belohnung verbundenen konditionierten Reiz
    • glutamaterge VTA-Neuronen sagen eine Belohnung vorher4
  • VGLUT2-/Dopamin-Neuronen3
    • setzen an den Axonenden Glutamat und Dopamin gemeinsam frei
      • Glutamat über asymmetrische Synapsen
      • Dopamin über symmetrische Synapsen
    • VGLUT2-DA-Neuronen erhöhen die Überlebensfähigkeit und die axonale Arborisierung von VTA-Dopamin-Neuronen
    • projizieren zu den cholinergen Neuronen in der medialen Schale des Nucleus accumbens
    • tragen zur Umschaltung der Verhaltensreaktion bei Aufgaben mit kognitiver Verstärkung bei
  • VGLUT2-/GABA-Neuronen3
    • unterscheiden sich von reinen VGLUT-Neuronen auf der Ebene der Schaltkreise
    • sind stark mit lateraler Habenula und ventralem Palladium verbunden
    • werden bei klassischer Konditionierung aktiv, wenn sie Belohnung oder Elektroschock ausgesetzt werden
      • kein aktives Feuern als Reaktion auf den mit der Belohnung verbundenen konditionierten Reiz
    • VGLUT2-GABA-Neuronen
      • kodieren die Valenz selbst
      • signalisieren belohnende und aversive Ergebnisse, ohne gelernte Hinweise in Bezug auf diese Ergebnisse zu signalisieren4
  • GABA-Dopamin-Neuronen3
    • sind stark auf Nucleus accumbens ausgerichtet
    • Freisetzung von Neurotransmittern wird durch Aufnahmemechanismus gesteuert, nicht durch den klassischen GAD1/2-Weg
      • VTA-DA-Neuronen synthetisieren GABA über die Aldehyddehydrogenase 1A1
      • GABA-Vesikel werden durch vesikulären Monoamintransporter befüllt, nicht durch vesikulären GABA-Transporter

Insgesamt sind VTA-Neuronen3

  • dopaminerg: > 70 %
  • GABAerg: ca. 30 %
  • VGLUT2erg: ca. 30 %

Die Dopaminausschüttung aus dem VTA folgt einem 12-Stunden-Rhythmus. VTA-Neuronen feuern früh im Lichtzyklus und früh im Dunkelzyklus am höchsten. Es scheint insbesondere eine kleine Untergruppe von VTA-Neuronen nachts aktiv zu sein.5
Neuronen der Substantia nigra zeigten dagegen keine Veränderungen über die zirkadiane Zeit hinweg.

5.1.1.2. Dopaminausschüttung aus noradrenergen Nervenzellen

Da Dopamin neben dem DAT auch durch NET wiederaufgenommen (siehe unten unter Abbau von Dopamin) und von diesen in Vesikel eingelagert wird (insbesondere im PFC), dürfte das so aufgenommene Dopamin auch aus noradrenergen Zellen ausgeschüttet werden. Im mPFC scheint Dopamin ausschließlich aus noradrenergen Neuronen zu stammen. Werden die noradrenergen Zellen des Locus coeruleus inaktiviert, sinkt der extrazelluläre Dopamin- und Noradrenalinspiegel im mPFC.6

5.1.2. Funktion von Vesikeln

Vesikel sind ca. einen Mikrometer kleine, in der Zelle gelegene, rundliche bis ovale Bläschen, die von einer doppelten Membran oder einer netzartigen Proteinhülle umgeben sind. Die Vesikel bilden eigene Zellkompartimente, in denen verschiedene zelluläre Prozesse ablaufen. Vesikel sind für die Lagerung / Speicherung verschiedener vieler Stoffe in der Zelle verantwortlich.

  • Exozytotische Vesikel
    • speichern Stoffe für die Freisetzung aus der Zelle durch Fusion der Vesikel mit der Zellmembran:
      • Membranproteine, die zunächst in der Vesikelmembran lokalisiert sind und nach der Fusion automatisch zur Zellmembran gehören
      • synaptische Vesikel für die Ausschüttung von Neurotransmittern
  • endozytotische Vesikel
    • dienen zur Aufnahme von Stoffen in die Zelle und dem Recycling von Membranproteinen
5.1.2.1. Auslösung der synaptischen Vesikelfusion durch SNARE-Proteine

Die Fusion exozytischer synaptischer Vesikel mit der präsynaptischen Plasmamembran wird durch die Bildung des SNARE-Komplexes ausgelöst. Der SNARE-Komplex besteht aus

  • dem vesikulären SNARE Synaptobrevin-2/VAMP-2 und
  • den Plasmamembran-SNARE-Proteinen Syntaxin-1 und SNAP-25.
    Eine Dopaminausschüttung fand sich auch bei Dendriten nur dort, wo auch Synaptobrevin-2/VAMP-2 festzustellen war.7
    Ein kleiner Teil der mit Neurotransmitter gefüllten Vesikel wird mittels Synapsin an das Aktinskelett der aktiven Zone in der Nähe spannungsgesteuerter Ca2+-Membran-Kanäle gebunden und dort aktiviert. Depolarisiert ein Aktionspotenzial die präsynaptische Plasmamembran, tritt Ca2+ durch diese Kanäle ein und löst mittels Synaptotagmin 1, 2 oder 9, die als Ca2+-Sensoren fungieren, die Fusion der Vesikel mit der Membran aus. Dann treten die Neurotransmitter aus den Vesikeln in den synaptischen Spalt aus, um postsynaptische Rezeptoren zu aktivieren.
    Botulinumtoxin A und B spalten SNAP-25 und Synaptobrevin-2 und hemmen so das Andocken der Vesikel an die Zellmembran. Tetanus Toxin spaltet ebenfalls Synaptobrevin-2, hemmt die Dopaminausschüttung jedoch nicht immer.1
5.1.2.2. Langsame Wiederauffüllung dopaminerger Vesikel

Der Pool leicht freisetzbarer Dopaminvesikel füllt sich nur langsam wieder auf. Die Erschöpfung der Dopaminfreisetzung nach einem einzigen Reiz hält mehrere Dutzend Sekunden lang an. Die Wiederherstellung der Ausschüttungsbereitschaft dauert mithin ein bis zwei Größenordnungen länger als bei schnellen Synapsen. Da die Wiederauffüllungsgeschwindigkeit entscheidend für den Frequenzbereich ist, in dem ein Übertragungssystem arbeiten kann, und da Dopaminrezeptoren “langsame” GPCRs sind, ist das Dopaminsystem für die hochfrequente Informationsübertragung nicht gut geeignet.2

Die Menge und Häufigkeit der Ausschüttung von Neurotransmittern aus Vesikeln ist variabel.8 Die Idee, dass jede Ausschüttung eine fixe Menge des Neurotransmitters freisetzt (das “Quantum”), ist überholt.

5.1.3. Formen der Neurotransmitterübertragung

Es existieren verschiedene Formen der Übertragung (Transmission) von Neurotransmittern. Diese unterscheiden sich in der Präzision der Freisetzung und in der Organisation der Rezeptoren.2

5.1.3.1. Allgemeine Formen der Neurotransmitterübertragung
5.1.3.1.1. Endokrine Transmission

Endokrine Zellen schütten in der Regel Hormone als Transmitter aus. Die Freisetzung erfolgt an der Zelloberfläche. Die Transmitter überwinden Strecken von Millimetern bis Metern durch den extrazellulären Raum und den Blutstrom zu weit entfernten Rezeptoren. Endokrine Zellen zeigen häufig keine speziell gestaltete Freisetzungsstellen.2

5.1.3.1.2. Volumenübertragung

Bei der Volumenübertragung diffundieren Transmitter weiträumiger. Die Freisetzungsstellen befinden sich einige hundert Nanometer bis wenige Millimeter entfernt. Die Transmitter werden meist aus spezialisierten Stellen freigesetzt, die der aktiven Zone ähnlich sind. Die Entfernung zu den bestimmt die Rezeptoraktivierung und ist daher von einem steilen Transmitter-Konzentrationsgradienten geprägt.2 Volumentransmission ermöglicht somit die Verbreitung des Neurotransmitters über eine größere Entfernung (mehr als 10 μm, anstatt lediglich 30-40 nm in der klassischen Synapse). Dadurch kann Volumentransmission ca. 200 Dopaminsynapsen adressieren, anstatt nur eine postsynaptische Membran in der klassischen Synapse. Dies könnte ein Faktor der Kreuzwirkung von Dopamin sein.9
Volumenübertragung bei dopaminergen Synapsen wird zuweilen bezweifelt.

5.1.3.1.3. Synaptische Transmission

Bei der synaptischen Übertragung besteht eine sehr enge räumlichen Kopplung von wenigen zig Nanometern zwischen der Transmitter ausschüttenden aktiven Zone und den Rezeptorclustern. Aktive Zone und Rezeptorcluster sind oft auf subsynaptischer Ebene aufeinander ausgerichtet. Die Signalübertragung findet nur innerhalb des synaptischen Spalts statt, was eine genaue und effiziente Rezeptoraktivierung bewirkt.2

5.1.3.2. Dopaminerge Transmission

Dopamin wird aus synaptischen und nicht-synaptischen Varikositäten freigesetzt.
Die meisten Dopamin-Varikositäten sind nicht an postsynaptische Zellen und Dichten gebunden. Verschiedene Studien legen eine verteilte Lokalisierung nahe.
D1

  • breit auf D1-MSN lokalisiert
  • mit somatischen, dendritischen Schaft- und dendritischen Stachellokalisationen
  • Zuweilen treten sie in Gruppen auf.

D2

  • innerhalb von D2-MSNs breit verteilt
  • ggf. verstärkt in distalen Dendriten

In Dopamin-Varikositäten mit synaptisch-ähnlichen Kontakten finden sich D1 und D2

  • selten in der gegenüberliegenden postsynaptischen Membran
  • häufig perisynaptisch (innerhalb von 100 nm von den Rändern der synaptisch ähnlichen Apposition)
  • häufig extrasynaptisch (jenseits von 100 nm des synaptisch ähnlichen Kontakts)

Dopaminrezeptoren scheinen mithin zwar teilweise auf MSNs gebündelt zu sein. Die Mehrheit der Dopamin-Rezeptoren ist (bislang) nicht in synapsenartigen Anlagerung nachweisbar.
Daher sollte der Begriff “Dopamin-Synapse” nicht eng verstanden werden, im Sinne einer postsynaptischen Struktur, die Dopaminrezeptoren beinhaltet, sondern weit, im Sinne eines Dopamin-Übertragungssystems.2

Reserpin blockiert VMAT und damit die Einlagerung von Dopamin in die Vesikel. Mit Reserpin behandelte Hasen sind paralysiert. Eine Gabe von L-DOPA, einem Präkursor von Dopamin, stellte die Bewegungsfähigkeit wieder her, auch wenn die VMAT-Blockade fortbesteht. Das Gehirn kann mithin ohne Vesikel-Dopamin und ohne präzise vesikuläre Freisetzung in Synapsen L-DOPA verstoffwechseln und für die Fortbewegung nutzen.
Dopaminrezeptoren von Wirbeltieren sind ausschließlich um G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die um Größenordnungen langsamer sind als ionotropen Rezeptoren. Dopamin ist daher auch ohne präzise synaptische Kommunikation Signale zu übertragen: die sogenannte Volumenübertragung.2

5.1.4. Axonale und somatodendritische Freisetzung

Grundsätzlich können Neurotransmitter auf mehreren Wegen übertragen werden:10

  • vom Axon (axoaxonal)
    • Axonstamm an Synapse
    • Axonendköpfchen an Synapse
    • Axon in Extrazellulärraum (nondirected synapses)
  • von der Zellmembran auf Synapsen (axosomatisch)
  • von Dendriten auf Synapsen (axodendritisch)
    • Dendritenstamm an Synapsen
    • Dendriten-Dornfortsätzen an Synapsen

Dopamin wird auf verschiedenen Wegen freigesetzt:1

5.1.4.1. Axonale Freisetzung, axonale Varikositäten

Das gebildete Dopamin wird über Nervenbahnen (Axone) in dopaminerge Zellen transportiert. Dort wird es in Vesikel eingelagert, die später an die Zellmembran herangeführt werden und dort, auf elektrische Impulse hin, das Dopamin in den ca. 20 bis 40 Nanometer breiten und 0,5 Nanometer tiefen synaptischen Spalt ausschütten. Pro elektrischem Impuls werden rund 1000 Dopaminmoleküle ausgeschüttet.11

Axone vermitteln den größten Teil der Dopaminübertragung. Axonale Dopamin-Varikositäten sind dicht mit Clustern kleiner, klarer Vesikel gepackt. Quantitative Ereignisse, die an einzelne vesikuläre Dopaminpakete erinnern, können von Dopaminaxonen oder Zellkörpern wahrgenommen werden. Eine Blockade oder ein Knockout von VMAT2 beendet die Dopaminübertragung.
Lediglich rund 17 % der Varikositäten schütten Dopamin aus.12 Es ist denkbar, dass Axon-Varikositäten Dopamin auch ohne Synapsen ausschütten.2

Dopaminterminale bilden häufig in engem räumlichem Kontakt eine Triade mit anderen Axonen. Dabei ist ein Neuron sowohl mit dem präsynaptischen Element als auch mit dem postsynaptischen (in der Regel dendritischen) Ziel verbunden. Triaden sind weit verbreitet in Hippocampus, Striatum und mPFC. Diese Triaden können sowohl Dopamin- als auch Serotonin- oder adrenerge Terminale enthalten.9

5.1.4.2. Somatodendritische Freisetzung: Freisetzung aus Dendriten, nicht aus Zellkörpern
  • Somatodenritische Dopaminfreisetzung erfolgt primär aus Dendriten, nicht aus Soma7
    • auch Dendriten ohne erkennbare Varikositäten schütteten Dopamin aus
    • ebenso wie dendritische Äste mit (Axonterminalen ähnelnden) Boutonstrukturen
    • dendritische Dopaminausschüttung scheint räumlich auf die unmittelbare Umgebung der Freisetzungsstelle beschränkt zu sein, anders als axonale Freisetzung, die sich in einem größeren räumlichen Bereich ausbreitet
  • Kann auch von spezialisierten sekretorischen Organellen ausgehen, da Dopamin hauptsächlich in tubulo-vesikulären Strukturen gespeichert wird, die dem glatten endoplasmatischen Retikulum im Soma oder den Dendriten ähneln13

Die somatodendritische Dopaminfreisetzung in Mittelhirnregionen (insbesondere Substantia nigra pars compact (SNc) und VTA), ist beteiligt an:7

  • einer Vielzahl von Funktionen, die der Dopamin-Neuromodulation zugeschrieben werden:
    • motorische Kontrolle (via SNc)
    • Motivation
    • Lernen
  • der Verzögerung des Auftretens von Parkinson-Symptomen, indem sie die umfangreiche axonale Degeneration der SNc-Dopamin-Neuronen kompensiert14

Die somatodendritische Dopaminfreisetzung nutzt hierfür zwei Mechanismen:

  • Das in SNc und im VTA freigesetzte Dopamin aktiviert D2-Autorezeptoren
    • Die D2-Autorezeptoren regulieren die Erregbarkeit von Dopamin-Neuronen über GIRK-Kanäle (Selbsthemmung)
      • Diese Selbsthemmung der Dopaminausschüttung reguliert wiederum
        • die Dopaminfreisetzung in distalen Regionen, die eine dichte axonale Innervation von Dopamin-Neuronen des Mittelhirns erhalten (insbesondere Striatum und PFC)
        • die Freisetzung in SNc und VTA
          • im VTA z.B. für Induktion einer Verhaltenssensibilisierung auf Amphetamin durch Aktivierung lokaler D1-Rezeptoren relevant
  • Dendritische Projektionen von VTA in Substantia nigra pars reticulata (SNr)
    • aktiviert D1-Rezeptoren
    • reguliert / aktiviert die Ausschüttung der primären GABA-ergen Neuronen der SNr
      • via D1-/D5-Rezeptoren
      • könnte Rückkopplungssignale zur Dopamin-Regulierung zwischen Substantia nigra pars compacta und Substantia nigra pars reticulata aktivieren
      • was wiederum die axonale DA-Freisetzung beeinflussen könnte13

5.1.5. Aktive Zone

Die Aktive Zone ist ein Proteinnetzwerk. Sie findet sich in Nervenzellen und Axonen präsynaptisch unmittelbar gegenüber von Synapsen. Die aktive Zone einer Synapse dockt synaptische Vesikel an und stimuliert diese. Dadurch bildet die aktive Zone einen Pool leicht freisetzbarer Vesikel, und positioniert diese Vesikel in bestimmten Abständen zu präsynaptischen Ca2+-Kanälen, womit sie die vesikuläre Freisetzungswahrscheinlichkeit steuert. Nur wenige Prozent der vorhandenen Vesikel sind Teil des freisetzungsbereiten Pools.2

5.1.5.1. Aktive Zone in Nervenzellen

Die synaptische Übertragung zeichnet sich durch ihre Geschwindigkeit und ihre räumliche Präzision aus. Die Fusion synaptischer Vesikel mit der Zellmembran erfolgt in weniger als einer Millisekunde nach Eintreffen eines Aktionspotenzials. Die Freisetzung aus einem Vesikel erfolgt räumlich exakt gegenüber postsynaptischen Rezeptoren aus der Aktiven Zone.15 Die aktive Zone bindet Vesikel, die zur Freisetzung vorbereitet sind, an die präsynaptische Plasmamembran in der Nähe von Ca2+-Kanälen.16
Die aktive Zone besteht aus den molekularen Gerüsten1

  • große Gerüstproteine
    • Bassoon
    • Piccolo
  • Proteinkomplexe der aktiven Zone
    • RIM
    • RIM-BP
    • ELKS
    • Munc13
    • Liprin-α
  • SNARE-Komplex-Proteine
    • VAMP
    • SNAP-25
    • Syntaxin

Dies gelte auch für aktive Zonen in Axonen.7

5.1.5.2. Aktive Zone in Axonen

Dopamin-Axone enthalten aktive, zonenähnliche Proteingerüste aus:1

  • RIM
    • Nur 30 % der Varikositäten von dopaminergen Axonen enthalten RIM. RIM und MUNC13 sind (wie in konventionellen Synapsen) für die Funktion einer aktiven Zone unabdingbar. Dies könnte erklären, warum nur 20 % bis 30 % der Varikositäten von Axonen aktiv Dopamin ausschütten.
  • ELKS2
  • Bassoon
    • eine Deaktivierung der Bassoon verringert die Neurotransmitterausschüttung17
  • Munc13-1 (vermutlich)

30 % der Dopamin-Varikositäten enthalten postsynaptische Dichten und bilden GABAerge synaptische Strukturen mit präsynaptischem Neurexin und postsynaptischem Neuroligin-2. Daher könnte Dopamin auch an Axonen nur an Synapsen freigesetzt werden. In der Substantia nigra befindet sich D1-Rezeptoren an präsynaptischen Stellen auf Axonen mit kleinem Durchmesser, die nicht in Kontakt mit Tyrosinhydroxylase-positiven Elementen stehen, und auf terminalen Endknöpfchen, die symmetrische Synapsen auf Tyrosinhydroxylase-positiven oder -negativen Dendriten bilden.18

5.1.5.3. Aktive Zone in Dendriten

Die somatodendritische Dopaminfreisetzung scheint ebenfalls mittels aktiver Zonen zu funktionieren.7 Auch hier ist die Neurotransmitterauasschüttung an die Existenz von Bassoon geknüpft.

5.1.6. Funktion von Synapsen

Grundlegend zur Funktion von Synapsen: Deutsch: Hinghofer-Szalkay.19 Englisch: Synapseweb.20

Chemische Synapsen bestehen aus

  • präsynaptischer Apparat für die Transmitterfreisetzung
  • postsynaptischen Apparat für die rezeptorvermittelte Signaltransduktion

Gray-Typ:

  • Gray-Typ I
    • asymmetrische Synapse
  • Gray-Typ II
    • symmetrische Synapse
5.1.6.1. Dopaminerge Synapsen

Dopamin-Synapsen finden sich häufig in dendritischen Schäften und Stacheln von Mittelgroßen Dornentragenden Projektionsneuronen (MSN), den Hauptneuronen im Striatum.
Dopamin-Neuronen des Mittelhirns projizieren dicht in das Striatum und bilden sogenannte Dopamin-Synapsen an MSN. Die Dopaminrezeptoren hier sind weit von Dopaminsynapsen entfernt, sodass bislang unklar ist, wie Dopaminsynapsen an der dopaminergen Übertragung beteiligt sind. Einzelne vesikuläre Fusionsereignisse können D1 und D2 aktivieren, wobei nahe gelegene Rezeptoren mit größerer Wahrscheinlichkeit durch Dopamin aktiviert werden, als weiter entfernte. Die genaue Organisation der Dopaminrezeptoren im Verhältnis zu den Freisetzungsstellen ist bislang nicht bekannt.2

Dopaminerge dendritische Synapsen adressieren postsynaptisch GABA

Eine Studie fand, dass Dopamin-Synapsen Kontakte zwischen dopaminergen präsynaptischen und GABAergen postsynaptischen Strukturen darstellen:21
Die präsynaptische Struktur exprimierte:

  • Tyrosinhydroxylase (relevant für Dopaminsynthese)
  • VMAT2 (Relevant für Vesikelfüllung)
  • DAT (relevant für Dopaminwiederaufnahme)

Die postsynaptische Struktur der Dopaminsynapsen exprimierte GABAerge Moleküle:

  • Neuroligin-2 (postsynaptisches Adhäsionsmolekül)
    • fördert die präsynaptische Differenzierung in Axonen von Dopamin-Neuronen des Mittelhirns und striatalen GABA-ergen Neuronen
  • Gephyrin (postsynaptisches Gerüstmolekül)
  • GABAA-Rezeptors α1
  • ohne spezifische Clusterbildung von Dopaminrezeptoren

Eine Eliminierung von Neuroligin-2 im Striatum bewirkte

  • signifikanten Rückgang der Dopamin-Synapsen
  • reziproken Anstieg der GABAergen Synapsen an MSN-Dendriten

Neuroligin-2 scheint die Bildung von Synapsen im Striatum zu steuern, indem es heterologen Dopamin-Synapsen einen Wettbewerbsvorteil gegenüber konventionellen GABA-ergen Synapsen verschafft. Da MSN-Dendriten bevorzugte Ziele von Dopaminsynapsen sind und hohe Mengen an Dopaminrezeptoren exprimieren, könnte die Bildung von Dopaminsynapsen dazu dienen, die Spezifität und Wirksamkeit der dopaminergen Modulation des striatalen Outputs zu erhöhen, indem Dopaminfreisetzungsstellen an Dopaminsensor-Zielen verankert werden.

Dopaminrezeptoren sind mit den aktuell (2021) verfügbaren Instrumenten nicht in postsynaptischen Strukturen auffindbar, sodass offen ist, ob und in welchem Ausmaß in Dopaminsynapsen Dopaminrezeptoren vorzufinden sind.2

5.1.6.2. Domänen-Überlappungsmodell

Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass die Dopamin-Signalübertragung nicht nur zeitlich dynamisch, sondern auch räumlich organisiert ist.
Neben der synaptischen Punkt-zu-Punkt-Übertragung und der breiten (extrazellulären?) Neurotransmitterübertragung könnte ein Domänen-Überlappungsmodell relevant sein, bei dem Freisetzung und Rezeptoren in mikrometergroßen Strukturen relativ zueinander angeordnet sind. Dieses basiert auf einer schnellen Freisetzung, gefolgt von einer Diffusion mit einer mikrometergroßen Freisetzungs-Rezeptor-Organisation.
Dieses Modell soll einerseits die Aktivierung von Rezeptoruntergruppen ermöglichen, die sich während der Grundaktivität in mikrometergroßen Domänen von Freisetzungsstellen befinden, und andererseits eine breitere Rezeptoraktivierung mit Domänenüberlappung, wenn das Feuern über Dopamin-Neuronenpopulationen hinweg synchronisiert ist. Diese Signalstruktur könnte zusammen mit den Eigenschaften der Dopaminfreisetzung erklären, wie die Umschaltung der Feuerungsmodi eine breite und dynamische Rolle von Dopamin unterstützt und zu einer deutlichen Modulation der Signalwege führen kann.2

5.1.7. Trigger der Dopaminfreisetzung

5.1.7.1. Trigger axonaler Dopaminfreisetzung: Kalziumionen (Ca2+) an N-, P/Q-, T-, R-Kanälen

Die axonale Dopaminfreisetzung wird durch extrazelluläre Ca2+ ausgelöst.1
Die somatodendritische Dopaminfreisetzung in der Substantia nigra pars compacta (SNc) besteht auch bei so niedrigen extrazellulären Ca2+ fort, die nicht ausreichen würden, die axonale Freisetzung im Striatum zu erhöhen.
Die durch einen Einzelimpuls im dorsalen Striatum und im SNc evozierte Dopaminfreisetzung ist unabhängig von der Regulierung durch gleichzeitig freigesetztes Glutamat oder GABA.

Der erste Impuls setzt ca. 60 % des Dopamins aus dem freisetzungsbereiten Vesikelpool frei.2

Die axonale Freisetzung scheint kanalabhängig zu sein. Die striatale axonale Dopaminfreisetzung wurde:2223

  • durch N-Kanal-Blocker (Omega-Conotoxin GVIA, 100 nm), vollständig verhindert (Cav2-Kanal)
  • durch P/Q-Kanal-Blocker (Omega-Agatoxin IVA, 200 nm), um 75 % verringert (Cav2-Kanal)
  • durch T-Kanal-Blocker (Ni2+, 100 Mikrometer) um 25 % verringert (Cav3-Kanal)
  • durch R-Kanal-Blocker (SNX-482, 100 nm) um 25 % verringert
    • anders: R-Kanal ohne Einfluss23
  • durch L-Kanal-Blocker (Nifedipin, 20 Mikrometer) nicht verringert (Cav1-Kanal)
    • anders: L-Kanal mit Einfluss23

Keiner dieser Ca2+-Kanalblocker beeinflusste die somatodendritische Dopaminfreisetzung in der Substantia nigra, weder allein noch gemeinsam (bei letzterem aber Dauer der Freisetzungsreaktion verkürzt).

Eine Hemmung von Cav1-Kanälen kann das Überleben von Dopamin-Neuronen fördern.1

Die Ca2+-auslösenden Stoffe der axonalen Dopaminfreisetzung sind weitgehend unbekannt.
An schnellen Synapsen:

  • Synaptotagmin 1,2 und 9 lösen eine schnelle Freisetzung aus
  • Synaptotagmin 7 und Doc2 vermitteln die Ca2+-Sensitivität24
    • der asynchronen und spontanen Freisetzung
    • der Fazilitation

Nur 8 Synaptotagmine binden Ca2+: Synaptotagmin 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, und 10

5.1.7.2. Trigger somatodendritischer Dopaminfreisetzung

Somatodendritische Freisetzung vermitteln:25

  • Synaptotagmin 4
  • Synaptotagmin 7

5.1.7. Flächenmessungen der Dopaminfreisetzung

Früher konnte Dopamin nur punktuell gemessen werden. Dies ermöglichte lediglich die Erfassung eines Mengenwertes an einer einzigen Stelle.
Zwischenzeitlich wurden Methoden entwickelt, mit denen die Dopaminfreisetzung auf Flächenebene gemessen und aufgezeichnet werden kann.
Eine Methode beschreibt die Beobachtung der Dopaminausschüttung ganzer Zellen,26 eine weitere die flächige Beobachtung der Dopaminausschüttung bis hinunter auf Dendritenebene.7
Diese neuen Techniken werden erhebliche Erkenntnisgewinne ermöglichen.

5.2. Tonisches Dopamin / Phasisches Dopamin

Tonisches Feuern bezieht sich auf die anhaltende Aktivität eines Dopamin-Neurons bei 0,2-10 Hz, die durch zellautonome Schrittmacherimpulse vermittelt wird.
Burst-Feuern ist durch kurze Ausbrüche von Aktionspotenzialen (3-10 Spikes, >10 Hz) eines Dopamin-Neurons gekennzeichnet. Sie werden in der Regel durch die Aktivierung der NMDA-Rezeptoren über exzitatorische Eingänge verursacht und stellen die Reaktion auf Umweltreize dar. Burst-Feuern wird manchmal auch als phasisches Feuern bezeichnet, was die Synchronität der Aktivität von Dopamin-Neuronen aufgrund gemeinsamer Inputs unterstreicht.2

Tonisches und phasisches Feuern ist von tonischer und phasischer Freisetzung zu unterscheiden.
Feuerungsraten somatischer Dopamin-Neuronen werden nicht linear in eine axonale Dopaminfreisetzung umgesetzt, da die Freisetzung einer starken kurzfristigen Depression unterliegt. Zudem erfolgt ein knappes Drittel der tonischen Freisetzung ohne somatisches Feuern.2

5.2.1. Tonische Dopaminfeuerung

50-98 % der Dopamin-Neuronen weisen in vivo ein tonisches Feuern auf.2 Dopamin-Neuronen des Mittelhirns zeigen eine spontane Taktgeber-Feuerung von 0,2 bis 10 Hz.1 Die übliche tonische Feuerungsfrequenz dopaminerger Neuronen bei Ratten beträgt etwa 4 Hz.2728 Tonische Dopaminausschüttung erfolgt insbesondere an Varikositäten, also extrasynaptisch, in den Extrazellulärraum. Von dort diffundiert Dopamin zu Autorezeptoren oder zu (extrasynaptischen) Rezeptoren des eigenen Neurons oder anderer, teilweise relativ weit entfernt liegender, Neurone (Volumentransmission). Dopamin wird im Extrazellulärraum durch COMT abgebaut.29
Da tonisches Dopamin nicht in die Synapse abgegeben wird, löst es kein Signal an den postsynaptischen Rezeptoren aus. Es aktiviert lediglich präsynaptische Autorezeptoren (auch von benachbarten Nevenzellen), was wiederum die phasische Dopaminausschüttung ihrer Nervenzelle bremsen kann (negative Rückkopplung).

Tonisches Dopamin im Nucleus accumbens dürfte durch glutamaterge Afferenzen aus dem PFC reguliert werden.30

Der Wechsel einer Reaktionsstrategie aufgrund geänderter Kriterien zur Erreichung der Ziele erfordert eine Verringerung des tonischen Dopamins.31 Dauerhaft erhöhtes tonisches Dopamin bewirkt daher Rigidität32 und dürfte daher Taskwechselprobleme befördern.

Zuweilen wird extrazelluläres Dopamin ungenau als tonisches Dopamin bezeichnet, wobei extrazelluläres Dopamin jedoch auch aus anderen Quellen stammen kann, z.B. aus Diffusion von Dopamin aus dem synaptischen Spalt. Phasisches Dopamin trägt mehr zum extrazellulären Dopamin bei als tonisches Dopamin.33

Die tonische Freisetzung erzeugt kurzlebige Dopamintransienten von einigen Millisekunden an einer kleinen, variablen Untergruppe von Freisetzungsstellen. Dopamin wird in den extrazellulären Raum freigesetzt und verteilt sich dort schnell. Der basale Dopaminspiegel (ca. 2 bis 20 nM) ist das Ergebnis eines Gleichgewichts zwischen tonischer Freisetzung und DAT- (und NET)-Wiederaufnahme. Der basale Dopaminspiegel liegt unterhalb der Aktivierungsschwelle der meisten Dopaminrezeptoren. Vermutlich setzt der basale Dopaminspiegel sich aus einer Vielzahl kleiner, kurzlebiger Dopaminspitzen zusammen. Die tonische Signalisierung dürfte durch diese kurzlebigen Dopaminsignale in der Nähe der Freisetzungsstellen vermittelt werden, nicht durch den basalen Dopaminspiegel selbst.2
Der basale Dopaminspiegel entsteht:

  • zu 70 % durch das Feuern von Aktionspotenzialen
  • zu 30 % unabhängig von Aktionspotenzialen und den Proteinen der aktiven Zone RIM und Munc, zum Beispiel durch spontane vesikuläre Fusion erklärt.

In experimentellen Paradigmen wird häufig eine niederfrequente Stimulation verwendet, um eine tonische Freisetzung zu imitieren. Dadurch wird jedoch nicht das stochastische Merkmal der Aktivierung von Freisetzungsstellen nachgeahmt, das für die tonische Freisetzung typisch ist, sondern es werden viele Axone gleichzeitig rekrutiert und somit das wesentliche Merkmal der phasischen Freisetzung nachgeahmt.

5.2.2. Phasische Dopaminfeuerung, Bursts

Phasische Dopaminsignale sind für die synaptische Plastizität, die Belohnungsverarbeitung und das Verhaltenslernen relevant.3435
Phasische Freisetzung einerseits und Bursts (phasisches Feuern) andererseits korrelieren zwar miteinander, sind aber zu unterscheiden:2

  • Phasische Freisetzung ist abhängig von der gleichzeitigen Rekrutierung einer Dopamin-Neuronenpopulation und beruht auf der Synchronität zwischen den Dopamin-Neuronen. Phasische Freisetzung erfordert keine Burst-Feuerung einzelner Neuronen.
  • Burst-Feuerung ist das Ergebnis einer einzelnen synchronen Aktivierung einer großen Anzahl von Dopaminausschüttungen. In der Regel ist Burst-Feuerung über alle Dopamin-Neuronen hinweg synchronisiert. Der erste Spike steigert den Dopaminspiegel effizient, während die nachfolgende Aktivität aufgrund der geringeren Synchronität und des Vorhandenseins von Refraktärstellen weniger Dopamin freisetzt. Spätere Burst-Spikes erhöhen daher den Dopaminspiegel nur wenig, sondern dienen der Aufrechterhaltung der durch den ersten Spike verursachten erhöhten Spiegel, verlängern also die Verweildauer des Dopamins.
  • Phasische Dopaminausschüttung (Bursts) erfolgt aus den Vesikeln in die Synapse. Stimuli wie Belohnungs- oder andere Reize aktivieren kurze Salven von Aktionspotentialen aus dopaminergen Neuronen. Diese Dopaminbursts erfolgen mit rund 20 Hz und mehr33, dauern weniger als 200 ms an und schütten große Mengen an Dopamin aus Speichervesikeln in der Präsynapse in den synaptischen Spalt aus. Dieses phasisch ausgeschüttete Dopamin durchquert den synaptischen Spalt und aktiviert Rezeptoren an der Postsynapse. Nach Freigabe durch die Rezeptoren wird das Dopamin aus dem synaptischen Spalt durch Dopamintransporter in die Präsynapse zurück aufgenommen (Wiederaufnahme). In geringeren Mengen diffundiert es aus der Synapse in den Extrazellulärraum oder wird (wenn auch nachrangig) durch im synaptischen Spalt befindliches COMT abgebaut.2936

Die Dopaminfreisetzung erfolgt robust auf eine erste Aktivierung, erlahmt dann aber schnell für einige Dutzend Sekunden. Daraus folgt, dass auch tonisches Feuern zur sekundenlangen Erschöpfung der jeweiligen Dopaminfreisetzungsstelle führt, und die Dopaminfreisetzung als Reaktion auf jedes Aktionspotenzial weitgehend durch die Erholung dieser Freisetzungsstellen bestimmt wird. Neuronen mit geringerer Spontanaktivität tragen daher mehr zur phasischen Freisetzung bei, weil ihr freisetzungsbereiter Vesikelpool weniger erschöpft ist, wenn der synchronisierende Stimulus eintrifft. Bei der Burst-Feuerung führen nur die ersten paar Aktionspotenziale zu einer signifikanten Dopaminfreisetzung aus einem einzelnen Axon. Es ist also die Synchronität des Feuerns der Gruppe und nicht das Feuermuster der einzelnen Neuronen, das die Signalgebung während der phasischen Freisetzung dominiert. Diese Ansicht wird dadurch gestützt, dass bei Mäusen, denen NMDA-Rezeptoren fehlen, das Burst-Feuern stark beeinträchtigt ist, während die phasischen Dopamintransienten und die durch sie vermittelten Verhaltensweisen jedoch fortbestehen. Die phasische Freisetzung ist das Ergebnis der gleichzeitigen Aktivierung einer großen Anzahl von Dopaminfreisetzungsstellen. Die Dopamin-Wiederaufnahmemechanismen werden vorübergehend übersteuert. Dies führt zu einem erheblichen Übersprechen zwischen den Dopamin-Signalbereichen und bewirkt verlängerte Dopamin-Verweilzeiten. Bei der phasischen Signalübertragung kann der rasche Dopaminanstieg in räumlichen Bereichen von mehreren Mikrometern dazu führen, dass Dopaminrezeptoren aktiviert werden, die von den Freisetzungsstellen etwas entfernt sind. Voraussetzung für die phasische Freisetzung und Signalisierung ist eine Synchronität der Freisetzung über Dopamin-Neuronenpopulationen hinweg.2

Im dorsolateralen Striatum verstärkte einer Erhöhung der Burst-Länge von 1 bis auf 10 Impulse (bei 20 Hz) das Dopaminsignal nur mäßig, während im Nucleus accumbens die Dopaminausschüttung mit zunehmender Burst-Länge stark anstieg (in der NAc-Shell noch stärker als im NAc-Kern).27

5.2.3. Extrazelluläres Dopamin

Phasisches Dopamin wird in den synaptischen Spalt ausgeschüttet. Sofern es dort nicht wiederaufgenommen wird, wie z.B. bei DAT-KO-Ratten, diffundiert es ganz langsam in den Extrazellulärraum.
Tonisches Dopamin wird dagegen direkt in den Extrazellulärraum abgegeben. Tonisches Dopamin führt daher unmittelbar zu extrazellulärem Dopamin, weshalb zuweilen - wenn auch nicht ganz korrekt - “tonisches Dopamin” als Synonym zu extrazellulärem Dopamin verwendet wird.
Tonisch ausgeschüttetes Dopamin aus einer Nervenzelle wird also zu extrazellulär vorhandenem Dopamin. Dieses kann über Autorezeptoren der Präsynapse die Dopaminausschüttung der sendenden Nervenzelle regulieren. Dabei ist es nicht nur auf die unmittelbare Präsynapse beschränkt, sondern kann auch benachbarte Neuronen steuern.

5.2.4. Tonisches und phasisches Dopamin zwischen PFC und Striatum

Die tonischen wie die phasischen dopaminergen Signale stammen von Dopamin-Neuronen in der Substantia nigra pars compacta und im VTA, die beide im Mittelhirn liegen. Diese innervieren u.a. den gesamten dorsalen bis ventralen Bereich des Striatums und den PFC.33
Die dopaminergen Projektionen der Substantia nigra in das dorsale Striatum beeinflussen willkürliche Bewegungen und Erlernen von Gewohnheiten, die VTA-Projektionen in das ventrale Striatum beeinflussen Belohnung und Motivation.37

Tonisches Dopamin vermittelt die regulierende (inhibierende) Kontrolle des PFC auf das ventrale Striatum, hemmt also die (phasische) Aktivität des Striatums. Auf Belohnungsreize feuert das Striatum phasisch dopaminerg und aktiviert dopaminerge postsynaptische Rezeptoren. Die tonische Kontrolle ist also hemmend und moduliert das exzitatorische phasische Feuern auf Belohnungsreize.38

5.2.5. Tonisches und phasisches Dopamin im Striatum

Das Verhältnis von phasischem zu tonischem Dopamin innerhalb des Striatums variierte mit der durchschnittlichen laufenden Feuerungsfrequenz, und war im Nucleus accumbens generell höher als im dorsolateralen Striatum. Eine Blockade von DAT oder D2-Rezeptoren verstärkte vornehmlich das tonische Dopamin. Eine Blockade der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, die β2-Untereinheiten enthalten, unterdrückte tonisches Dopamin. Eine Unterdrückung der tonischen Dopamin-Freisetzung erhöhte den Kontrast zwischen phasischem und tonischem Dopamin.33

Bei AD(H)S-Betroffenen fand eine Studie im Nucleus caudatus eine verringerte Dopaminausschüttung in Ruhe (“tonisches Dopamin”) und eine erhöhte Dopaminsausschüttung während eines Flanker-Tasks (“phasisches Dopamin”). In anderen Teilen des Striatum war dies tendenziell ähnlich, jedoch nicht signifikant. Dies stützt die Hypothese überaktiver DAT.39

5.2.6. Tonisches und phasisches Dopamin in Erklärungsmodellen für AD(H)S

5.2.6.1. Dynamische Entwicklungstheorie (DDT)

Danach habe AD(H)S eine hypo-dopaminerge Ursache:

  • Verringerte tonische Feuerungsrate beeinträchtigt die Löschung von zuvor verstärkten Verhaltensweisen40
  • Abgeflachte phasische Dopamin-Bursts beeinträchtigen das Verstärkungslernen4041

In silicio zeigte ein neuronales Basalganglienmodell von verringertem tonischem und phasischem Dopamin:424344

  • Dopamin modulierte
    • die Go- und NoGo-Pfade im Striatum
    • die durchschnittliche Reaktionszeit
    • jedoch nicht (alleine) die erhöhte Reaktionszeitvariabilität
5.2.6.2. Grace, 1991, 2001

Die tonische Dopaminfreisetzung in den Basalganglien werde durch Afferenzen aus dem PFC reguliert. Die vorübergehende phasische Dopaminfreisetzung erfolge durch das Feuern dopaminerger Neuronen.45

Eine Abnahme tonischer Dopaminaktivität korreliert mit einer Zunahme phasischer Bursts,46 wie es auch eine PET-Studie bei Erwachsenen mit ADHS im rechten Nucleus caudates fand.47
Dieses Ungleichgewicht

  • sei das Ergebnis einer gestörten präsynaptischen Regulierung von Dopamin auf terminaler Ebene, nicht die Folge einer zentralen verringerten tonischen Dopaminaktivität, wie sie bei chronischem Stress vermutet wird4849
  • bewirke übergroße Belohnungsverstärkungen. Daraus folgten
    • Impulsivität50
    • Präferenz für kleinere sofortige Belohnungen gegenüber größeren verzögerten Belohnungen51

Véronneau-Veilleux et al zeigten in einem Computermodell, dass diese Theorie auch die erhöhte Reaktionszeitvarianz abbildet.52

Zur Abgrenzung: tonische und phasische Rezeptortypen

Von phasischer und tonischer Neurotransmitterfreisetzung ist die Kategorisierung von Rezeptoren in tonische und phasische Rezeptoren zu unterscheiden. Die Rezeptorkategorisierung beschreibt die Reaktionsweise von Rezeptoren und hat mit der Ausschüttungsweise von Neurotransmittern nichts zu tun:

  • tonische Rezeptoren53
    • langsam adaptierend
    • feuern auf einen konstanten Reiz ununterbrochen weiter
      • besitzen nur eine Absolut-Empfindlichkeit
    • vorhandener Stimulus erhöht Frequenz einmalig
      • konstante Reaktion (wie Ein-/Aus-Schalter)
  • phasische Rezeptoren53
    • schnell adaptierend
    • verringern Frequenz nach Beginn der konstanten Reizung schnell wieder
    • reagieren nicht auf langsam steigende Reizintensität
    • Reizung erhöht Frequenz um das Maß der Anstiegsgeschwindigkeit
      • dynamische Reaktion (wie Dimmer)

5.3. Kodierung von Verhaltenswerten durch Dopamin

Phasisches Dopamin kodiert:

  • das Vorhandensein eines aversiven oder hochintensiven Reizes54
    Aversive Reize bewirken nur bei wenigen Dopaminneuronen einen Dopaminausstoß.
    Aversive oder hochintensive Reize evozierten über einen Zeitraum von 40 bis 700 ms eine dreiphasige Sequenz von Aktivierung-Unterdrückung-Aktivierung:
    • Startphase: Aktivierung bei kurzen Latenzen (40-120 ms)
      • codiert die sensorische Intensität
    • Mittelphase: (zwischen 150 und 250 ms)
      • codiert den motivationalen Wert
        • Aktivierung bei appetitiven Reizen
        • Unterdrückung bei aversiven und neutralen Reizen.
        • Belohnungsvorhersagefehler55
          • Aktivität für 100 bis 200 ms erhöht, wenn Belohnung oder Belohnungsvorhersage-Reiz besser ist als vorhergesagt
          • Aktivität unverändert, wenn Ereignisse gleichen Belohnungswert haben wie vorhergesagt
          • Aktivität kurzzeitig gedämpft, wenn Ereignisse niedrigeren Belohnungswert haben als vorhergesagt
    • Spätphase:
      • Moderater “Rebound” nach starker Suppression
      • auf starke Aktivierung durch hohe Belohnung folgt häufig Supression
  • den quantitativen Belohnungsvorhersage-Fehler5657 Dopamin-Neuronen im Mittelhirn, sowie eine Teilpopulation der Dopaminneuronen in Striatum, Amygdala und PFC
    • feuern dopaminerg, wenn eine Belohnung höher ist als erwartet
    • bleiben unverändert, wenn die Belohnung der Erwartung entspricht
    • verringern ihre dopaminerge Aktivität, wenn die Belohnung geringer ausfällt als erwartet
  • Erlernen einer Reaktionsstrategie auf Verstärkung
    • erfolgt via phasisches Dopamin im Nucleus accumbens über D1-Rezeptoren31

5.3.1. Geschwindigkeit der Dopaminspiegeländerung im Gehirn kodiert unterschiedliche Verhaltensweisen.

Die Geschwindigkeit der Dopaminspiegeländerung im Gehirn kodiert unterschiedliche Verhaltensweisen.

Dopaminspiegeländerungen kodieren

  • im 10-Minuten-Bereich: die Stärke der Motivation und Verhaltensaktivierung
  • im Sekundenbereich: den Wert einer zukünftigen Belohnung
  • im Subsekundenbereich: die Suche nach der Belohnung

Phasisches Dopamin kodiert einen Reiz / eine Belohnung, der/die die Erwartung übertrifft.56

5.3.2. 10-Minuten-Bereich kodiert Stärke der Motivation und Verhaltensaktivierung

Dopaminspiegeländerungen kodieren

  • im 10 Minuten-Bereich: Stärke der Motivation und Verhaltensaktivierung

Tonische Aktivierungen werden durch Veränderungen des Dopaminspiegels im Nucleus accumbens (Teil der Basalganglien im Striatum, Teil des mesolimbischen Systems) vermittelt, wenn die Veränderungen des Dopaminspiegels in einer (langsamen) Geschwindigkeit im 10-Minutenbereich erfolgen. Langsame Dopaminspiegelveränderungen über Zeiteinheiten von 10 Minuten korrelieren mit der Belohnungsrate, der Stärke von Motivation und der Verhaltensaktivität.5859

5.3.3. Sekundenbereich kodiert Wert zukünftiger Belohnung

Phasische Aktivierungen werden durch Veränderungen des Dopaminspiegels im Nucleus accumbens vermittelt, wenn die Veränderungen des Dopaminspiegels in einer (schnellen) Geschwindigkeit im Sekundenbereich erfolgen. Schnelle (relative) Dopaminspiegeländerungen im Sekundentakt vermitteln die Bewertung einer zukünftigen Belohnung. Mit Wertveränderungen von Dopamin im Sekundenbereich wird also der Wert eines in der Zukunft liegenden Ereignisses abgeschätzt und kodiert.58 Dies tangiert die AD(H)S- und Stresssymptome, die aus der Abwertung entfernterer Belohnungen folgen.

5.3.4. Subsekundenbereich aktiviert a. Suche nach Belohnung und b. Bewegung

Noch kurzfristigere Änderungen des Dopaminspiegels im Bereich von Sekundenbruchteilen (subseconds) wurden bei Ratten festgestellt, die auf ein Signal trainiert waren, auf das hin sie Zucker oder Kokain anfordern konnten. Das entsprechende Signal löste bei so trainierten Tieren einen extrem schnellen Anstieg des Dopaminspiegels aus (Zeitbereiche unterhalb einer Sekunde). Nur bei den so trainierten Tieren konnte auch eine Dopamingabe im Nucleus accumbens, die in der entsprechenden Geschwindigkeit erfolgte, die Suche nach der Belohnung auslösen.6061

Spezifisch andere Axonen im Striatum reagieren auf schnelle phasische Dopaminsignale, um Bewegungsauslösung zu kodieren.62

Die Unterscheidung der Wirkung von Dopamin nach Geschwindigkeit des Niveauanstiegs einerseits (Sekunden und Subsekundenbereich) und Änderungen in Richtung der Dimension des absoluten Niveaus andererseits (10-Minuten-Zeitmaß) können erklären, warum Dopamin für (kurzfristige) Motivation und (langfristiges) Lernen gleichzeitig relevant ist.

5.3.5. Kodiert mesolimbisches phasisches DA den Wert von Arbeit?

Eine Ansicht schlägt vor, dass mesolimbisches phasische Dopamin den Wert von Arbeit kodiert, die zur Erreichung eines Ziels erforderlich ist, also die Notwendigkeit, Zeit und Mühe zu investieren, um die Belohnung zu erhalten.63 Der Dopaminspiegel steigt lediglich bei Signalen, die zur Bewegung auffordern, nicht aber bei Signalen, die zur Ruhe auffordern, selbst wenn diese auf eine ähnliche zukünftige Belohnung hinweisen.64

5.3.6. Schaltet Acetylcholin zwischen der dopaminergen Kodierung von Belohnungsvorhersageirrtum und Lernen um?

Verschiedene Berichte zeigen, dass Dopamin einerseits den Belohnungsvorhersageirrtum und andererseits Wertesignale kodiert. Möglicherweise können Dopamin-empfangende Schaltkreise aktiv umschalten, wie sie Dopamin interpretieren. Indizien deuten darauf hin, dass unter anderem Acetylcholin möglicherweise eine solche Umschaltfunktion haben könnte.
Während Dopaminzellen auf unerwartete Signale mit phasischen Spike-Bursts reagieren, zeigen cholinerge Interneurone im Striatum kurze Pausen von ca. 150 ms, in denen sie nicht feuern, und die nicht mit Belohnungsvorhersageirrtumwerten skalieren.
Diese Pausen der cholinergen Interneurone können von GABAergen Neuronen des VTA sowie von “Überraschungs”-Zellen im intralaminären Thalamus ausgelöst werden. Beispielsweise sind GABA freisetzende Neuronen des VTA, die in den Nucleus accumbens projizieren, in der Lage, cholinerge Interneuronen im Akkumulationsbereich zu hemmen, um das Lernen von Reizen und Ergebnissen zu verbessern. Möglicherweise wirken diese Pausen als Assoziationssignal, welches das Lernen fördert. Während der Pausen der cholinergen Interneurone scheint der Wegfall einer muskarinischen Blockade der synaptischen Plastizität Dopamin als Signal für das Lernen zu kodieren. Feuern die cholinergen Interneuronen, wird die Freisetzung von Dopamin-Terminals lokal gesteuert, um die laufende Verhaltensleistung zu beeinflussen. Dies ist jedoch noch nicht gesichert.65666768

5.3.7. Unterschiedliche DA-Neuronen in Bezug auf aversive Reize?

Eine Studie berichtet von unterschiedlichen dopaminergen Neuronen, wobei die einen durch Belohnungen erregt und durch aversive Reize gehemmt und die anderen durch beide Arten von Reizen aktiviert wurden. Die DA-Neuronen, die durch aversive Reize oder diese vorhersagende Reize erregt wurden, fanden sich eher in der dorsolateralen Substantia nigra pars compacta, während Neuronen, die hierdurch gehemmt wurden, sich eher ventromedial, u.a. im ventromedialen VTA fanden.69

5.3.8. Phasisches DA kodiert im dorsalen Striatum Bewegung, im ventralen Striatum Belohnung

Eine Studie fand Indizien dafür, dass phasisches Dopamin im dorsalen Striatum Bewegung und phasisches Dopamin im ventralen Striatum (Nucleus accumbens) Belohnung bzw. Motivation kodiert.70 Dies wurde zwischenzeitlich vielfach bestätigt.

5.3.9. Kodiert Dopamin den Nutzen einer Ressourcenaufwendung?

Berke65 beleuchtet die Hypothese, dass Dopamin den Nutzen des Verbrauchs einer begrenzten Ressource kodiert, und zwar

  • ökonomisch (Ressourcenverteilung) sowie
  • motivational (ob es sich lohnt, Ressourcen aufzuwenden:71

Kommentar zu Beeler et al

Soweit Beeler et al hypothetisieren, dass Adipositas aufgrund eines Motivationsmangels zur Bewegung entstehen könnte, wobei Dopaminmangel mit Motivationsmangel korréliert, ist entgegenzuhalten, dass AD(H)S, das ebenfalls mit Dopaminmangel einhergeht, mit dem Symptom des “immer aktiv sein müssens” und der Hyperaktivität einhergeht. Dopaminmangel ist demnach nicht durchgängig kausal für einen “sitzenden Lebensstil, der den Energieverbrauch hemmt”.

Die Schaltungen innerhalb des Striatum sind hierarchisch organisiert: Das ventrale Striatum beeinflusst Dopaminzellen, die wiederum ins dorsale Striatum projizieren. Das ventromediale Striatum besteht bei Primaten aus der Rinde (shell), die einen begrenzten Input aus Kortex, Mittelhirn und Thalamus erhält, und dem Kern (core). Die Schale beeinflusst dopaminerg den Kern, der Kern beeinflusst das zentrale Striatum, und das zentrale Striatum beeinflusst das dorsolaterale Striatum.7273 Dadurch kann die Entscheidung, eine Arbeit aufzunehmen, zugleich bewirken, dass die erforderlichen spezifischen, kürzeren Bewegungen verstärkt werden. Insgesamt liefert Dopamin jedoch eher “aktivierende” Signale - die die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass eine Entscheidung getroffen wird - als “richtungsweisende” Signale, die angeben, wie die Ressourcen eingesetzt werden sollen.

5.3.9.1. Dorsolaterales Striatum: DA kodiert die Ressource Bewegung

Im dorsolateralen Striatum kodiert Dopamin nach Berke die Ressource der Bewegung, die aufgrund des Energieverbrauchs und der Unvereinbarkeit mehrerer Handlungen zur gleichen Zeit begrenzt ist.74 Ein Dopaminanstieg erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass ein Individuum den Energieaufwand für eine Bewegung als lohnenswert betrachtet.7570717677 Wenn höheres Dopamin ein “Bewegung lohnt sich” kodiert, besteht zwar zugleich eine Korrelation zwischen Dopamin und der Bewegung selbst, die allerdings nicht unmittelbar kausal ist.

5.3.9.2. Dorsomediales Striatum: DA kodiert die Ressource kognitiver Prozesse

Im dorsomedialen Striatum kodiert Dopamin nach Berke die Ressourcen der kognitiven Prozesse wie Aufmerksamkeit (die definitionsgemäß begrenzt ist)78 und Arbeitsgedächtnis.79 Dopamin kodiert die Beachtung auffälliger äußerer Hinweise. Die bewusste Aktivierung kognitiver Kontrollprozesse ist aufwändig.80 Dopamin kodiert - insbesondere im dorsomedialen Striatum81 - dass es sich lohnt, diese Anstrengung zu unternehmen, beispielsweise ob sich der Aufwand kognitiv anspruchsvollerer, modellbasierter Entscheidungsstrategien lohnt.
Dopaminmangel bewirkt hingegen, dass derartige Hinweise, die normalerweise Orientierungsbewegungen auslösen, vernachlässigt werden - als ob sie weniger Aufmerksamkeit verdienen würden.82

Regulation der kognitiven Kontrolle auch über dACC80

Eine Studie schlägt vor, dass der dorsale ACC (dACC) seine Anteile an

  • Belohnungsverarbeitung
  • Leistungsüberwachung
  • kognitiver Kontrolle
  • Handlungsauswahl

allein mittels eines einzigen Wertes durchführt, nämlich der Bewertung des Erwartungswerts der Kontrolle (EVC). Das vorgestellte normative Modell des EVC integriert drei kritische Faktoren:

  • den erwarteten Gewinn aus einem kontrollierten Prozess
  • die Menge an Kontrolle, die investiert werden muss, um diesen Gewinn zu erreichen
  • die Kosten in Form von kognitivem Aufwand.

Der ACC wird vornehmlich glumaterg und GABAerg gesteuert.

5.3.9.3. Nucleus accumbens: DA kodiert die Ressource Zeit

Im Nucleus accumbens kodiert Dopamin nach Berke die Ressource Zeit. Manche Belohnungen benötigen eine lange Vorarbeit von im Einzelnen unbelohnter Handlungen, z.B. bei der Nahrungssuche. Eine Entscheidung für solch zeitintensiven Arbeitsaufwand bedeutet einen Verzicht auf andere vorteilhafte Möglichkeiten der Zeitverwendung. Ein hoher mesolimbischer Dopaminspiegel kodiert, dass es eine zeitlich ausgedehnte, anstrengende Arbeit für ein zeitlich entferntes Ziel lohnt. Sinkt der mesolimbische Dopaminspiegel, sinkt das Interesse an langfristiger Belohung.
Einfache Handlungen mit schneller Belohnung benötigen kein mesolimbisches Dopamin.83


  1. Liu, Kaeser (2019): Mechanisms and regulation of dopamine release. Curr Opin Neurobiol. 2019 Aug;57:46-53. doi: 10.1016/j.conb.2019.01.001. PMID: 30769276; PMCID: PMC6629510. REVIEW

  2. Liu, Goel, Kaeser (2021): Spatial and temporal scales of dopamine transmission. Nat Rev Neurosci. 2021 Jun;22(6):345-358. doi: 10.1038/s41583-021-00455-7. PMID: 33837376; PMCID: PMC8220193. REVIEW

  3. Kim MJ, Kaang BK (2022): Distinct cell populations of ventral tegmental area process motivated behavior. Korean J Physiol Pharmacol. 2022 Sep 1;26(5):307-312. doi: 10.4196/kjpp.2022.26.5.307. PMID: 36039731.

  4. Root, Barker, Estrin, Miranda-Barrientos, Liu B, Zhang S, Wang HL, Vautier, Ramakrishnan, Kim YS, Fenno, Deisseroth, Morales (2020): Distinct Signaling by Ventral Tegmental Area Glutamate, GABA, and Combinatorial Glutamate-GABA Neurons in Motivated Behavior. Cell Rep. 2020 Sep 1;32(9):108094. doi: 10.1016/j.celrep.2020.108094. PMID: 32877676; PMCID: PMC7556367.

  5. Tang Q, Assali DR, Güler AD, Steele AD (2022): Dopamine systems and biological rhythms: Let’s get a move on. Front Integr Neurosci. 2022 Jul 27;16:957193. doi: 10.3389/fnint.2022.957193. PMID: 35965599; PMCID: PMC9364481. REVIEW

  6. Devoto, Sagheddu, Santoni, Flore, Saba, Pistis, Gessa (2020): Noradrenergic Source of Dopamine Assessed by Microdialysis in the Medial Prefrontal Cortex. Front Pharmacol. 2020 Sep 23;11:588160. doi: 10.3389/fphar.2020.588160. PMID: 33071798; PMCID: PMC7538903.

  7. Bulumulla, Krasley, Cristofori-Armstrong, Valinsky, Walpita, Ackerman, Clapham, Beyene (2022): Visualizing synaptic dopamine efflux with a 2D composite nanofilm. Elife. 2022 Jul 4;11:e78773. doi: 10.7554/eLife.78773. PMID: 35786443; PMCID: PMC9363124.

  8. Pereira, Sulzer (2012): Mechanisms of dopamine quantal size regulation. Front Biosci (Landmark Ed). 2012 Jun 1;17(7):2740-67. doi: 10.2741/4083. PMID: 22652810. REVIEW

  9. Myslivecek (2022): Dopamine and Dopamine-Related Ligands Can Bind Not Only to Dopamine Receptors. Life (Basel). 2022 Apr 19;12(5):606. doi: 10.3390/life12050606. PMID: 35629274; PMCID: PMC9147915. REVIEW

  10. Hinghofer-Szalkay: Nervenzellen im Verbund; Physiologie des Kortex, physiologie.cc

  11. Garris, Ciolkowski, Pastore, Wightman (1994): Efflux of dopamine from the synaptic cleft in the nucleus accumbens of the rat brain. J Neurosci. 1994 Oct;14(10):6084-93. doi: 10.1523/JNEUROSCI.14-10-06084.1994. PMID: 7931564; PMCID: PMC6577011.

  12. Elizarova, Chouaib, Shaib, Hill, Mann, Brose, Kruss, Daniel (2022): A fluorescent nanosensor paint detects dopamine release at axonal varicosities with high spatiotemporal resolution. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 May 31;119(22):e2202842119. doi: 10.1073/pnas.2202842119. PMID: 35613050; PMCID: PMC9295782.

  13. Zhou FW, Jin Y, Matta SG, Xu M, Zhou FM (2009): An ultra-short dopamine pathway regulates basal ganglia output. J Neurosci. 2009 Aug 19;29(33):10424-35. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4402-08.2009. PMID: 19692618; PMCID: PMC3596265.

  14. González-Rodríguez, Zampese, Stout, Guzman, Ilijic, Yang B, Tkatch, Stavarache, Wokosin, Gao L, Kaplitt, López-Barneo, Schumacker, Surmeier (2022): Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism. Nature. 2021 Nov;599(7886):650-656. doi: 10.1038/s41586-021-04059-0. Epub 2021 Nov 3. Erratum in: Nature. 2022 Mar;603(7899):E1. PMID: 34732887; PMCID: PMC9189968.

  15. Biederer, Kaeser, Blanpied (2017): Transcellular Nanoalignment of Synaptic Function. Neuron. 2017 Nov 1;96(3):680-696. doi: 10.1016/j.neuron.2017.10.006. PMID: 29096080; PMCID: PMC5777221. REVIEW

  16. Südhof (2012): The presynaptic active zone. Neuron. 2012 Jul 12;75(1):11-25. doi: 10.1016/j.neuron.2012.06.012. PMID: 22794257; PMCID: PMC3743085. REVIEW

  17. Altrock, tom Dieck, Sokolov, Meyer, Sigler, Brakebusch, Fässler, Richter, Boeckers, Potschka, Brandt, Löscher, Grimberg, Dresbach, Hempelmann, Hassan, Balschun, Frey, Brandstätter, Garner, Rosenmund, Gundelfinger (2003): Functional inactivation of a fraction of excitatory synapses in mice deficient for the active zone protein bassoon. Neuron. 2003 Mar 6;37(5):787-800. doi: 10.1016/s0896-6273(03)00088-6. PMID: 12628169.

  18. Caillé, Dumartin, Bloch (1996): Ultrastructural localization of D1 dopamine receptor immunoreactivity in rat striatonigral neurons and its relation with dopaminergic innervation. Brain Res. 1996 Aug 19;730(1-2):17-31. doi: 10.1016/0006-8993(96)00424-6. PMID: 8883884.

  19. Hinghofer-Szalkay: Synapsen, physiologie.cc

  20. Structure of Chemical Synapses

  21. Uchigashima, Ohtsuka, Kobayashi, Watanabe (2016): Dopamine synapse is a neuroligin-2-mediated contact between dopaminergic presynaptic and GABAergic postsynaptic structures. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Apr 12;113(15):4206-11. doi: 10.1073/pnas.1514074113. PMID: 27035941; PMCID: PMC4839454.

  22. Chen, Moran, Avshalumov, Rice (2006): Limited regulation of somatodendritic dopamine release by voltage-sensitive Ca channels contrasted with strong regulation of axonal dopamine release. J Neurochem. 2006 Feb;96(3):645-55. doi: 10.1111/j.1471-4159.2005.03519.x. PMID: 16405515.

  23. Brimblecombe, Gracie, Platt, Cragg (2015): Gating of dopamine transmission by calcium and axonal N-, Q-, T- and L-type voltage-gated calcium channels differs between striatal domains. J Physiol. 2015 Feb 15;593(4):929-46. doi: 10.1113/jphysiol.2014.285890. PMID: 25533038; PMCID: PMC4398530.

  24. Kaeser, Regehr (2014): Molecular mechanisms for synchronous, asynchronous, and spontaneous neurotransmitter release. Annu Rev Physiol. 2014;76:333-63. doi: 10.1146/annurev-physiol-021113-170338. Epub 2013 Nov 21. PMID: 24274737; PMCID: PMC4503208. REVIEW

  25. Mendez, Bourque, Fasano, Kortleven, Trudeau (2011): Somatodendritic dopamine release requires synaptotagmin 4 and 7 and the participation of voltage-gated calcium channels. J Biol Chem. 2011 Jul 8;286(27):23928-37. doi: 10.1074/jbc.M111.218032. PMID: 21576241; PMCID: PMC3129174.

  26. Zeng S, Wang S, Xie X, Yang SH, Fan JH, Nie Z, Huang Y, Wang HH. Live-Cell Imaging of Neurotransmitter Release with a Cell-Surface-Anchored DNA-Nanoprism Fluorescent Sensor. Anal Chem. 2020 Nov 17;92(22):15194-15201. doi: 10.1021/acs.analchem.0c03764. PMID: 33136382.

  27. Zhang, Zhang, Liang, Siapas, Zhou, Dani (2009): Dopamine signaling differences in the nucleus accumbens and dorsal striatum exploited by nicotine. J Neurosci. 2009 Apr 1;29(13):4035-43. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0261-09.2009. PMID: 19339599; PMCID: PMC2743099.

  28. Clark, Chiodo (1988): Electrophysiological and pharmacological characterization of identified nigrostriatal and mesoaccumbens dopamine neurons in the rat. Synapse. 1988;2(5):474-85. doi: 10.1002/syn.890020503. PMID: 2903568.

  29. Müller (2007): Dopamin und kognitive Handlungssteuerung: Flexibilität und Stabilität in einem Set-Shifting Paradigma. Dissertation

  30. Goto, Otani, Grace (2007): The Yin and Yang of dopamine release: a new perspective. Neuropharmacology. 2007;53(5):583-587. doi:10.1016/j.neuropharm.2007.07.007 REVIEW

  31. Goto, Grace (2005): Dopaminergic modulation of limbic and cortical drive of nucleus accumbens in goal-directed behavior. Nat Neurosci. 2005 Jun;8(6):805-12. doi: 10.1038/nn1471. PMID: 15908948.

  32. Roessner, Rothenberger (2020): Neurochemie, S. 91, in Steinhausen, Rothenberger, Döpfner (Herausgeber): Handbuch ADHS; Grundlagen, Klinik, Therapie und Verlauf der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Kohlhammer, unter Verweis auf Gainetdinov, Jones, Caron (1999): Functional hyperdopaminergia in dopamine transporter knock-out mice. Biol Psychiatry. 1999 Aug 1;46(3):303-11. doi: 10.1016/s0006-3223(99)00122-5. PMID: 10435196. REVIEW

  33. Zhang, Doyon, Clark, Phillips, Dani (2009): Controls of tonic and phasic dopamine transmission in the dorsal and ventral striatum. Mol Pharmacol. 2009 Aug;76(2):396-404. doi: 10.1124/mol.109.056317. PMID: 19460877; PMCID: PMC2713129.

  34. Schultz (2016): Dopamine reward prediction error coding. Dialogues Clin Neurosci. 2016 Mar;18(1):23-32. doi: 10.31887/DCNS.2016.18.1/wschultz. PMID: 27069377; PMCID: PMC4826767. REVIEW

  35. Pessiglione, Seymour, Flandin, Dolan, Frith (2006): Dopamine-dependent prediction errors underpin reward-seeking behaviour in humans. Nature. 2006 Aug 31;442(7106):1042-5. doi: 10.1038/nature05051. PMID: 16929307; PMCID: PMC2636869.

  36. Köhler (2018): Pharmakotherapie in der Psychotherapie, S. 25

  37. Keath, Iacoviello, Barrett, Mansvelder, McGehee (2007): Differential modulation by nicotine of substantia nigra versus ventral tegmental area dopamine neurons. J Neurophysiol. 2007 Dec;98(6):3388-96. doi: 10.1152/jn.00760.2007. PMID: 17942622.

  38. Gatzke-Kopp, Beauchaine (2007): Central nervous system substrates of impulsivity: Implications for the development of attention-deficit/hyperactivity disorder and conduct disorder. In: Coch, Dawson, Fischer ( Eds): Human behavior, learning, and the developing brain: Atypical development. New York: Guilford Press; 2007. pp. 239–263; 245

  39. Badgaiyan, Sinha, Sajjad, Wack (2015): Attenuated Tonic and Enhanced Phasic Release of Dopamine in Attention Deficit Hyperactivity Disorder. PLoS One. 2015 Sep 30;10(9):e0137326. doi: 10.1371/journal.pone.0137326. PMID: 26422146; PMCID: PMC4589406. n = 44

  40. Sagvolden, Johansen, Aase, Russell (2005): A dynamic developmental theory of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) predominantly hyperactive/impulsive and combined subtypes. Behav Brain Sci. 2005 Jun;28(3):397-419; discussion 419-68. doi: 10.1017/S0140525X05000075. PMID: 16209748. REVIEW

  41. Volkow, Wang, Fowler, Ding (2005): Imaging the effects of methylphenidate on brain dopamine: new model on its therapeutic actions for attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 2005 Jun 1;57(11):1410-5. doi: 10.1016/j.biopsych.2004.11.006. PMID: 15950015. REVIEW

  42. Frank, Santamaria, O’Reilly, Willcutt (2007): Testing computational models of dopamine and noradrenaline dysfunction in attention deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology. 2007 Jul;32(7):1583-99. doi: 10.1038/sj.npp.1301278. PMID: 17164816.

  43. Frank (2005): Dynamic dopamine modulation in the basal ganglia: a neurocomputational account of cognitive deficits in medicated and nonmedicated Parkinsonism. J Cogn Neurosci. 2005 Jan;17(1):51-72. doi: 10.1162/0898929052880093. PMID: 15701239.

  44. Frank, Claus (2006): Anatomy of a decision: striato-orbitofrontal interactions in reinforcement learning, decision making, and reversal. Psychol Rev. 2006 Apr;113(2):300-326. doi: 10.1037/0033-295X.113.2.300. PMID: 16637763.

  45. Grace (1991): Phasic versus tonic dopamine release and the modulation of dopamine system responsivity: a hypothesis for the etiology of schizophrenia. Neuroscience. 1991;41(1):1-24. doi: 10.1016/0306-4522(91)90196-u. PMID: 1676137.

  46. Grace (2001): Psychostimulant actions on dopamine and limbic system function: Relevance to the pathophysiology and treatment of adhd, in Stimulant Drugs and ADHD: Basic and Clinical Neuroscience (Oxford: Oxford University Press), 134–157., zitiert nach Véronneau-Veilleux, Robaey, Ursino, Nekka (2022): A mechanistic model of ADHD as resulting from dopamine phasic/tonic imbalance during reinforcement learning. Front Comput Neurosci. 2022 Jul 18;16:849323. doi: 10.3389/fncom.2022.849323. PMID: 35923915; PMCID: PMC9342605.

  47. Badgaiyan, Sinha, Sajjad, Wack (2015): Attenuated Tonic and Enhanced Phasic Release of Dopamine in Attention Deficit Hyperactivity Disorder. PLoS One. 2015 Sep 30;10(9):e0137326. doi: 10.1371/journal.pone.0137326. PMID: 26422146; PMCID: PMC4589406.

  48. Douma EH, de Kloet ER. Stress-induced plasticity and functioning of ventral tegmental dopamine neurons. Neurosci Biobehav Rev. 2020 Jan;108:48-77. doi: 10.1016/j.neubiorev.2019.10.015. PMID: 31666179. REVIEW

  49. Belujon, Grace (2015): Regulation of dopamine system responsivity and its adaptive and pathological response to stress. Proc Biol Sci. 2015 Apr 22;282(1805):20142516. doi: 10.1098/rspb.2014.2516. PMID: 25788601; PMCID: PMC4389605.

  50. Patros, Alderson, Kasper, Tarle, Lea, Hudec (2016): Choice-impulsivity in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD): A meta-analytic review. Clin Psychol Rev. 2016 Feb;43:162-74. doi: 10.1016/j.cpr.2015.11.001. PMID: 26602954.

  51. Jackson, MacKillop (2016): Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and Monetary Delay Discounting: A Meta-Analysis of Case-Control Studies. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2016 Jul;1(4):316-325. doi: 10.1016/j.bpsc.2016.01.007. PMID: 27722208; PMCID: PMC5049699.

  52. Véronneau-Veilleux, Robaey, Ursino, Nekka (2022): A mechanistic model of ADHD as resulting from dopamine phasic/tonic imbalance during reinforcement learning. Front Comput Neurosci. 2022 Jul 18;16:849323. doi: 10.3389/fncom.2022.849323. PMID: 35923915; PMCID: PMC9342605.

  53. Mia, Franca: https://www.karteikarte.com/card/1163633/was-verstehen-sie-unter-phasischen-und-tonischen-rezeptoren

  54. Fiorillo, Song, Yun (2013): Multiphasic temporal dynamics in responses of midbrain dopamine neurons to appetitive and aversive stimuli. J Neurosci. 2013 Mar 13;33(11):4710-25. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3883-12.2013. PMID: 23486944; PMCID: PMC3873404.

  55. Schultz (2019): Recent advances in understanding the role of phasic dopamine activity. F1000Res. 2019 Sep 24;8:F1000 Faculty Rev-1680. doi: 10.12688/f1000research.19793.1. PMID: 31588354; PMCID: PMC6760455. REVIEW

  56. Schultz (2013): Updating dopamine reward signals. Curr Opin Neurobiol. 2013 Apr;23(2):229-38. doi: 10.1016/j.conb.2012.11.012. PMID: 23267662; PMCID: PMC3866681. REVIEW

  57. Bayer, Glimcher )2005): Midbrain dopamine neurons encode a quantitative reward prediction error signal. Neuron. 2005 Jul 7;47(1):129-41. doi: 10.1016/j.neuron.2005.05.020. PMID: 15996553; PMCID: PMC1564381.

  58. Hamid, Pettibone, Mabrouk, Hetrick, Schmidt, Van der Weele, Kennedy, Aragona, Berke (2016): Mesolimbic Dopamine Signals the Value of Work; Nat Neurosci. 2016 Jan; 19(1): 117–126; doi: 10.1038/nn.4173; PMCID: PMC4696912; NIHMSID: NIHMS733226

  59. Niv, Daw, Joel, Dayan (2007): Tonic dopamine: opportunity costs and the control of response vigor; Psychopharmacology DOI 10.1007/s00213-006-0502-4

  60. Phillips, Stuber, Heien, Wightman, Carelli (2003): Subsecond dopamine release promotes cocaine seeking. Nature. 2003 Apr 10;422(6932):614-8

  61. Roitman, Stuber, Phillips, Wightman, Carelli (2004): Dopamine operates as a subsecond modulator of food seeking; J Neurosci. 2004 Feb 11;24(6):1265-71

  62. Howe, Dombeck (2016): Rapid signalling in distinct dopaminergic axons during locomotion and reward; Nature. 2016 Jul 28;535(7613):505-10

  63. Hamid, Pettibone, Mabrouk, Hetrick, Schmidt, Vander Weele, Kennedy, Aragona, Berke (2016): Mesolimbic dopamine signals the value of work. Nat Neurosci. 2016 Jan;19(1):117-26. doi: 10.1038/nn.4173. PMID: 26595651; PMCID: PMC4696912.

  64. Syed, Grima, Magill, Bogacz, Brown, Walton (2016): Action initiation shapes mesolimbic dopamine encoding of future rewards. Nat Neurosci. 2016 Jan;19(1):34-6. doi: 10.1038/nn.4187. PMID: 26642087; PMCID: PMC4697363.

  65. Berke (2018): What does dopamine mean? Nat Neurosci. 2018 Jun;21(6):787-793. doi: 10.1038/s41593-018-0152-y. PMID: 29760524; PMCID: PMC6358212., REVIEW

  66. Brown, Tan, O’Connor, Nikonenko, Muller, Lüscher (2012): Ventral tegmental area GABA projections pause accumbal cholinergic interneurons to enhance associative learning. Nature. 2012 Dec 20;492(7429):452-6. doi: 10.1038/nature11657. PMID: 23178810.

  67. Yamanaka, Hori, Minamimoto, Yamada, Matsumoto, Enomoto, Aosaki, Graybiel, Kimura (2018): Roles of centromedian parafascicular nuclei of thalamus and cholinergic interneurons in the dorsal striatum in associative learning of environmental events. J Neural Transm (Vienna). 2018 Mar;125(3):501-513. doi: 10.1007/s00702-017-1713-z. PMID: 28324169; PMCID: PMC5608633.

  68. Morris, Arkadir, Nevet, Vaadia, Bergman (2004): Coincident but distinct messages of midbrain dopamine and striatal tonically active neurons. Neuron. 2004 Jul 8;43(1):133-43. doi: 10.1016/j.neuron.2004.06.012. PMID: 15233923.

  69. Matsumoto, Hikosaka (2009): Two types of dopamine neuron distinctly convey positive and negative motivational signals. Nature. 2009 Jun 11;459(7248):837-41. doi: 10.1038/nature08028. Epub 2009 May 17. PMID: 19448610; PMCID: PMC2739096.

  70. Howe, Dombeck (2016): Rapid signalling in distinct dopaminergic axons during locomotion and reward. Nature. 2016 Jul 28;535(7613):505-10. doi: 10.1038/nature18942. PMID: 27398617; PMCID: PMC4970879.

  71. Beeler, Frazier, Zhuang (2012): Putting desire on a budget: dopamine and energy expenditure, reconciling reward and resources. Front Integr Neurosci. 2012 Jul 20;6:49. doi: 10.3389/fnint.2012.00049. PMID: 22833718; PMCID: PMC3400936.

  72. Haber, Fudge, McFarland (2000): Striatonigrostriatal pathways in primates form an ascending spiral from the shell to the dorsolateral striatum. J Neurosci. 2000 Mar 15;20(6):2369-82. doi: 10.1523/JNEUROSCI.20-06-02369.2000. PMID: 10704511; PMCID: PMC6772499.

  73. Salamone , Correa. The mysterious motivational functions of mesolimbic dopamine. Neuron. 2012 Nov 8;76(3):470-85. doi: 10.1016/j.neuron.2012.10.021. PMID: 23141060; PMCID: PMC4450094. REVIEW

  74. Redgrave, Prescott, Gurney (1999): The basal ganglia: a vertebrate solution to the selection problem? Neuroscience. 1999;89(4):1009-23. doi: 10.1016/s0306-4522(98)00319-4. PMID: 10362291.

  75. Mazzoni, Hristova, Krakauer (2007): Why don’t we move faster? Parkinson’s disease, movement vigor, and implicit motivation. J Neurosci. 2007 Jul 4;27(27):7105-16. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0264-07.2007. PMID: 17611263; PMCID: PMC6794577.

  76. Shadmehr, Reppert, Summerside, Yoon, Ahmed (2019): Movement Vigor as a Reflection of Subjective Economic Utility. Trends Neurosci. 2019 May;42(5):323-336. doi: 10.1016/j.tins.2019.02.003. PMID: 30878152; PMCID: PMC6486867.

  77. Treadway, Buckholtz, Cowan, Woodward, Li, Ansari, Baldwin, Schwartzman, Kessler, Zald )2012): Dopaminergic mechanisms of individual differences in human effort-based decision-making. J Neurosci. 2012 May 2;32(18):6170-6. doi: 10.1523/JNEUROSCI.6459-11.2012. PMID: 22553023; PMCID: PMC3391699.

  78. Anderson, Kuwabara, Wong, Gean, Rahmim, Brašić, George, Frolov, Courtney, Yantis (2016): The Role of Dopamine in Value-Based Attentional Orienting. Curr Biol. 2016 Feb 22;26(4):550-5. doi: 10.1016/j.cub.2015.12.062. PMID: 26877079; PMCID: PMC4767677.

  79. Chatham, Frank, Badre (2014): Corticostriatal output gating during selection from working memory. Neuron. 2014 Feb 19;81(4):930-42. doi: 10.1016/j.neuron.2014.01.002. PMID: 24559680; PMCID: PMC3955887.

  80. Shenhav, Botvinick, Cohen (2013): The expected value of control: an integrative theory of anterior cingulate cortex function. Neuron. 2013 Jul 24;79(2):217-40. doi: 10.1016/j.neuron.2013.07.007. PMID: 23889930; PMCID: PMC3767969. REVIEW

  81. Aarts, Roelofs, Franke, Rijpkema, Fernández, Helmich, Cools (2010): Striatal dopamine mediates the interface between motivational and cognitive control in humans: evidence from genetic imaging. Neuropsychopharmacology. 2010 Aug;35(9):1943-51. doi: 10.1038/npp.2010.68. Epub 2010 May 12. PMID: 20463658; PMCID: PMC3055632.

  82. Marshall, Levitan, Stricker (1976): Activation-induced restoration of sensorimotor functions in rats with dopamine-depleting brain lesions. J Comp Physiol Psychol. 1976 Jun;90(6):536-46. doi: 10.1037/h0077230. PMID: 8470.

  83. Nicola (2010): The flexible approach hypothesis: unification of effort and cue-responding hypotheses for the role of nucleus accumbens dopamine in the activation of reward-seeking behavior. J Neurosci. 2010 Dec 8;30(49):16585-600. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3958-10.2010. PMID: 21147998; PMCID: PMC3030450.