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5. Dopaminausschüttung (tonisch, phasisch) und Kodierung

Inhaltsverzeichnis

5. Dopaminausschüttung (tonisch, phasisch) und Kodierung

5.1. Dopaminausschüttung

Die Darstellungen dieses Beitrags beruhen derzeit in überdurchschnittlichem Maße auf den Arbeiten von Liu und Kaeser.12

5.1.1. Quelle der Dopaminausschüttung

5.1.1.1. Dopaminsynthese und Dopaminausschüttung aus dopaminergen Nervenzellen

Dopamin-Neuronen in der VTA und Substantia nigra synthetisieren Dopamin. Dieses wird über Axone zu dopaminergen Zellen transportiert.

5.1.1.2. Dopaminausschüttung aus noradrenergen Nervenzellen

Da Dopamin neben dem DAT auch durch NET wiederaufgenommen (siehe unten unter Abbau von Dopamin) und von diesen in Vesikel eingelagert wird (insbesondere im PFC), dürfte das so aufgenommene Dopamin auch aus noradrenergen Zellen ausgeschüttet werden. Im mPFC scheint Dopamin ausschließlich aus noradrenergen Neuronen zu stammen. Werden die noradrenergen Zellen des Locus coeruleus inaktiviert, sinkt der extrazelluläre Dopamin- und Noradrenalinspiegel im mPFC.3

5.1.2. Funktion von Vesikeln

Die Fusion synaptischer Vesikel mit der präsynaptischen Plasmamembran wird durch die Bildung des SNARE-Komplexes aus dem vesikulären SNARE Synaptobrevin-2/VAMP-2 und den Plasmamembran-SNARE-Proteinen Syntaxin-1 und SNAP-25 bewirkt. Ein kleiner Teil der mit Neurotransmitter gefüllten Vesikel wird mittels Synapsin an das Aktinskelett der aktiven Zone in der Nähe spannungsgesteuerter Ca2+-Membran-Kanäle gebunden und dort aktiviert. Depolarisiert ein Aktionspotenzial die präsynaptische Plasmamembran, tritt Ca2+ durch diese Kanäle ein und löst mittels Synaptotagmin 1, 2 oder 9, die als Ca2+-Sensoren fungieren, die Fusion der Vesikel mit der Membran aus. Dann treten die Neurotransmitter aus den Vesikeln in den synaptischen Spalt aus, um postsynaptische Rezeptoren zu aktivieren.
Botulinumtoxin A und B spalten SNAP-25 und Synaptobrevin-2 und hemmen so das Andocken der Vesikel an die Zellmembran. Tetanus Toxin spaltet ebenfalls Synaptobrevin-2, hemmt die Dopaminausschüttung jedoch nicht immer.1

Der Pool leicht freisetzbarer Dopaminvesikel füllt sich nur langsam wieder auf. Die Erschöpfung der Dopaminfreisetzung nach einem einzigen Reiz hält mehrere Dutzend Sekunden lang an. Die Wiederherstellung der Ausschüttungsbereitschaft dauert mithin ein bis zwei Größenordnungen länger als bei schnellen Synapsen. Da die Wiederauffüllungsgeschwindigkeit entscheidend für den Frequenzbereich ist, in dem ein Übertragungssystem arbeiten kann, und da Dopaminrezeptoren “langsame” GPCRs sind, ist das Dopaminsystem für die hochfrequente Informationsübertragung nicht gut geeignet.2

Die Menge und Häufigkeit der Ausschüttung von Neurotransmittern aus Vesikeln ist variabel.4

5.1.3. Formen der Neurotransmitterübertragung

Es existieren verschiedene Formen der Übertragung (Transmission) von Neurotransmittern. Diese unterscheiden sich in der Präzision der Freisetzung und in der Organisation der Rezeptoren.2

5.1.3.1. Endokrine Transmission

Endokrine Zellen schütten in der Regel Hormone als Transmitter aus. Die Freisetzung erfolgt an der Zelloberfläche. Die Transmitter überwinden Strecken von Millimetern bis Metern durch den extrazellulären Raum und den Blutstrom zu weit entfernten Rezeptoren. Endokrine Zellen zeigen häufig keine speziell gestaltete Freisetzungsstellen.2

5.1.3.2. Volumenübertragung

Bei der Volumenübertragung diffundieren Transmitters in den. Rezeptoren sind nur lose mit den Freisetzungsstellen verbunden und befinden sich einige hundert Nanometer bis wenige Millimeter entfernt. Die Transmitter werden meist aus spezialisierten Stellen freigesetzt, die der aktiven Zone ähnlich sind. Die Entfernung zu den bestimmt die Rezeptoraktivierung und ist daher von einem steilen Transmitter-Konzentrationsgradienten geprägt.2

5.1.3.3. Synaptische Transmission

Bei der synaptischen Übertragung besteht eine sehr enge räumlichen Kopplung von wenigen zig Nanometern zwischen der Transmitter ausschüttenden aktiven Zone und den Rezeptorclustern. Aktive Zone und Rezeptorcluster sind oft auf subsynaptischer Ebene aufeinander ausgerichtet. Die Signalübertragung findet nur innerhalb des synaptischen Spalts statt, was eine genaue und effiziente Rezeptoraktivierung bewirkt.2

5.1.3.4. Dopaminerge Transmission

Dopamin wird aus synaptischen und nicht-synaptischen Varikositäten freigesetzt.
Die meisten Dopamin-Varikositäten sind nicht an postsynaptische Zellen und Dichten gebunden. Verschiedene Studien legen eine verteilte Lokalisierung nahe.
D1

  • breit auf D1-MSN lokalisiert
  • mit somatischen, dendritischen Schaft- und dendritischen Stachellokalisationen
  • Zuweilen treten sie in Gruppen auf.

D2

  • innerhalb von D2-MSNs breit verteilt
  • ggf. verstärkt in distalen Dendriten

In Dopamin-Varikositäten mit synaptisch-ähnlichen Kontakten finden sich D1 und D2

  • selten in der gegenüberliegenden postsynaptischen Membran
  • häufig perisynaptisch (innerhalb von 100 nm von den Rändern der synaptisch ähnlichen Apposition)
  • häufig extrasynaptisch (jenseits von 100 nm des synaptisch ähnlichen Kontakts)

Dopaminrezeptoren scheinen mithin zwar teilweise auf MSNs gebündelt zu sein. Die Mehrheit der Dopamin-Rezeptoren ist (bislang) nicht in synapsenartigen Anlagerung nachweisbar.
Daher sollte der Begriff “Dopamin-Synapse” nicht eng verstanden werden, im Sinne einer postsynaptischen Struktur, die Dopaminrezeptoren beinhaltet, sondern weit, im Sinne eines Dopamin-Übertragungssystems.2

Reserpin blockiert VMAT und damit die Einlagerung von Dopamin in die Vesikel. Mit Reserpin behandelte Hasen sind paralysiert. Eine Gabe von L-DOPA, einem Präkursor von Dopamin, stellte die Bewegungsfähigkeit wieder her, auch wenn die VMAT-Blockade fortbesteht. Das Gehirn kann mithin ohne Vesikel-Dopamin und ohne präzise vesikuläre Freisetzung in Synapsen L-DOPA verstoffwechseln und für die Fortbewegung nutzen.
Dopaminrezeptoren von Wirbeltieren sind ausschließlich um G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die um Größenordnungen langsamer sind als ionotropen Rezeptoren. Dopamin ist daher auch ohne präzise synaptische Kommunikation Signale zu übertragen: die sogenannte Volumenübertragung.2

5.1.4. Axonale und somatodendritische Freisetzung

Grundsätzlich können Neurotransmitter auf mehreren Wegen übertragen werden:5

  • vom Axon (axoaxonal)
    • Axonstamm an Synapse
    • Axonendköpfchen an Synapse
    • Axon in Extrazellulärraum (nondirected synapses)
  • von der Zellmembran auf Synapsen (axosomatisch)
  • von Dendriten auf Synapsen (axodendritisch)
    • Dendritenstamm an Synapsen
    • Dendriten-Dornfortsätzen an Synapsen

Dopamin wird auf verschiedenen Wegen freigesetzt:1

5.1.4.1. Axonale Freisetzung, Axonale Varikositäten

Das gebildete Dopamin wird über Nervenbahnen (Axone) in dopaminerge Zellen transportiert. Dort wird es in Vesikel eingelagert, die später an die Zellmembran herangeführt werden und dort, auf elektrische Impulse hin, das Dopamin in den ca. 20 bis 40 Nanometer breiten und 0,5 Nanometer tiefen synaptischen Spalt ausschütten. Pro elektrischem Impuls werden rund 1000 Dopaminmoleküle ausgeschüttet.6

Axone vermitteln den größten Teil der Dopaminübertragung. Axonale Dopamin-Varikositäten sind dicht mit Clustern kleiner, klarer Vesikel gepackt. Quantitative Ereignisse, die an einzelne vesikuläre Dopaminpakete erinnern, können von Dopaminaxonen oder Zellkörpern wahrgenommen werden. Blockade oder Knockout von VMAT2 beendet die Dopaminübertragung.
Lediglich rund 20 % der Varikositäten schütten Dopamin aus. Es ist denkbar, dass Axon-Varikositäten Dopamin auch ohne Synapsen ausschütten.2

5.1.4.2. Freisetzung aus Zellkörpern und Dendriten (somatodendritische Freisetzung)
  • Kann auch von spezialisierten sekretorischen Organellen ausgehen, da Dopamin hauptsächlich in tubulo-vesikulären Strukturen gespeichert wird, die dem glatten endoplasmatischen Retikulum im Soma oder den Dendriten ähneln
  • im VTA für Induktion einer Verhaltenssensibilisierung auf Amphetamin durch Aktivierung lokaler D1-Rezeptoren relevant
  • in der Substantia nigra für die Kontrolle der motorischen Leistung relevant
  • adressiert D2-Autorezeptoren
    • bewirkt negative Rückkopplung
  • erhöht GABA-Freisetzung in der Substantia nigra pars reticulata
    • via D1-/D5-Rezeptoren
    • könnte Rückkopplungssignale zur Dopamin-Regulierung zwischen Substantia nigra pars compacta und Substantia nigra pars reticulata aktivieren
    • was wiederum die axonale DA-Freisetzung beeinflussen könnte7

5.1.5. Aktive Zone

Die Aktive Zone ist ein Proteinnetzwerk. Sie findet sich in Nervenzellen und Axonen präsynaptisch unmittelbar gegenüber von Synapsen. Die aktive Zone einer Synapse dockt synaptische Vesikel an und stimuliert diese. Dadurch bildet die aktive Zone einen Pool leicht freisetzbarer Vesikel, und positioniert diese Vesikel in bestimmten Abständen zu präsynaptischen Ca2+-Kanälen, womit sie die vesikuläre Freisetzungswahrscheinlichkeit steuert. Nur wenige Prozent der vorhandenen Vesikel sind Teil des freisetzungsbereiten Pools.2

5.1.5.1. Aktive Zone in Nervenzellen

Die synaptische Übertragung zeichnet sich durch ihre Geschwindigkeit und ihre räumliche Präzision aus. Die Fusion synaptischer Vesikel mit der Zellmembran erfolgt in weniger als einer Millisekunde nach Eintreffen eines Aktionspotenzials. Die Freisetzung aus einem Vesikel erfolgt räumlich exakt gegenüber postsynaptischen Rezeptoren aus der Aktiven Zone.8 Die aktive Zone bindet Vesikel, die zur Freisetzung vorbereitet sind, an die präsynaptische Plasmamembran in der Nähe von Ca2+-Kanälen.9
Die aktive Zone besteht aus den molekularen Gerüsten1

  • RIM
  • ELKS
  • Bassoon
  • Munc13
  • Liprin-α
  • RIM-BP
5.1.5.2. Aktive Zone in Axonen

Dopamin-Axone enthalten aktive, zonenähnliche Proteingerüste aus:1

  • RIM
    • Nur 30 % der Varikositäten von dopaminergen Axonen enthalten RIM. RIM und MUNC13 sind (wie in konventionellen Synapsen) für die Funktion einer aktiven Zone unabdingbar. Dies könnte erklären, warum nur 20 % bis 30 % der Varikositäten von Axonen aktiv Dopamin ausschütten.
  • ELKS2
  • Bassoon
  • Munc13-1 (vermutlich)

30 % der Dopamin-Varikositäten enthalten postsynaptische Dichten und bilden GABAerge synaptische Strukturen mit präsynaptischem Neurexin und postsynaptischem Neuroligin-2. Daher könnte Dopamin auch an Axonen nur an Synapsen freigesetzt werden. In der Substantia nigra befindet sich D1-Rezeptoren an präsynaptischen Stellen auf Axonen mit kleinem Durchmesser, die nicht in Kontakt mit Tyrosinhydroxylase-positiven Elementen stehen, und auf terminalen Endknöpfchen, die symmetrische Synapsen auf Tyrosinhydroxylase-positiven oder -negativen Dendriten bilden.10

Ob die somatodendritische Dopaminfreisetzung ebenfalls mittels aktiver Zonen funktioniert, ist unbekannt.

5.1.6. Funktion von Synapsen

Grundlegend zur Funktion von Synapsen: Deutsch: Hinghofer-Szalkay.11 Englisch: Synapseweb.12

Chemische Synapsen bestehen aus

  • präsynaptischer Apparat für die Transmitterfreisetzung
  • postsynaptischen Apparat für die rezeptorvermittelte Signaltransduktion

Gray-Typ:

  • Gray-Typ I
    • asymmetrische Synapse
  • Gray-Typ II
    • symmetrische Synapse
5.1.6.1. Dopaminerge Synapsen

Dopamin-Synapsen finden sich häufig in dendritischen Schäften und Stacheln von Mittelgroßen Dornentragenden Projektionsneuronen (MSN).
Dopamin-Neuronen des Mittelhirns projizieren dicht in das Striatum und bilden sogenannte Dopamin-Synapsen an MSN, den Hauptneuronen im Striatum. Die Dopaminrezeptoren hier sind weit von Dopaminsynapsen entfernt, sodass bislang unklar ist, wie Dopaminsynapsen an der dopaminergen Übertragung beteiligt sind. Einzelne vesikuläre Fusionsereignisse können D1 und D2 aktivieren, wobei nahe gelegene Rezeptoren mit größerer Wahrscheinlichkeit durch Dopamin aktiviert werden, als weiter entfernte. Die genaue Organisation der Dopaminrezeptoren im Verhältnis zu den Freisetzungsstellen ist bislang nicht bekannt.2

Dopaminerge dendritische Synapsen adressieren postsynaptisch GABA

Eine Studie fand, dass Dopamin-Synapsen Kontakte zwischen dopaminergen präsynaptischen und GABAergen postsynaptischen Strukturen darstellen:13
Die präsynaptische Struktur exprimierte:

  • Tyrosinhydroxylase (relevant für Dopaminsynthese)
  • VMAT2 (Relevant für Vesikelfüllung)
  • DAT (relevant für Dopaminwiederaufnahme)

Die postsynaptische Struktur der Dopaminsynapsen exprimierte GABAerge Moleküle:

  • Neuroligin-2 (postsynaptisches Adhäsionsmolekül)
    • fördert die präsynaptische Differenzierung in Axonen von Dopamin-Neuronen des Mittelhirns und striatalen GABA-ergen Neuronen
  • Gephyrin (postsynaptisches Gerüstmolekül)
  • GABAA-Rezeptors α1
  • ohne spezifische Clusterbildung von Dopaminrezeptoren

Eine Eliminierung von Neuroligin-2 im Striatum bewirkte

  • signifikanten Rückgang der Dopamin-Synapsen
  • reziproken Anstieg der GABAergen Synapsen an MSN-Dendriten

Neuroligin-2 scheint die Bildung von Synapsen im Striatum zu steuern, indem es heterologen Dopamin-Synapsen einen Wettbewerbsvorteil gegenüber konventionellen GABA-ergen Synapsen verschafft. Da MSN-Dendriten bevorzugte Ziele von Dopaminsynapsen sind und hohe Mengen an Dopaminrezeptoren exprimieren, könnte die Bildung von Dopaminsynapsen dazu dienen, die Spezifität und Wirksamkeit der dopaminergen Modulation des striatalen Outputs zu erhöhen, indem Dopaminfreisetzungsstellen an Dopaminsensor-Zielen verankert werden.

Dopaminrezeptoren sind mit den aktuell (2021) verfügbaren Instrumenten nicht in postsynaptischen Strukturen auffindbar, sodass offen ist, ob und in welchem Ausmaß in Dopaminsynapsen Dopaminrezeptoren vorzufinden sind.2

5.1.6.2. Domänen-Überlappungsmodell

Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass die Dopamin-Signalübertragung nicht nur zeitlich dynamisch, sondern auch räumlich organisiert ist.
Neben der synaptischen Punkt-zu-Punkt-Übertragung und der breiten (extrazellulären?) Neurotransmitterübertragung könnte ein Domänen-Überlappungsmodell relevant sein, bei dem Freisetzung und Rezeptoren in mikrometergroßen Strukturen relativ zueinander angeordnet sind. Dieses basiert auf einer schnellen Freisetzung, gefolgt von einer Diffusion mit einer mikrometergroßen Freisetzungs-Rezeptor-Organisation.
Dieses Modell soll einerseits die Aktivierung von Rezeptoruntergruppen ermöglichen, die sich während der Grundaktivität in mikrometergroßen Domänen von Freisetzungsstellen befinden, und andererseits eine breitere Rezeptoraktivierung mit Domänenüberlappung, wenn das Feuern über Dopamin-Neuronenpopulationen hinweg synchronisiert ist. Diese Signalstruktur könnte zusammen mit den Eigenschaften der Dopaminfreisetzung erklären, wie die Umschaltung der Feuerungsmodi eine breite und dynamische Rolle von Dopamin unterstützt und zu einer deutlichen Modulation der Signalwege führen kann.2

5.1.7. Trigger der Dopaminfreisetzung

5.1.7.1. Trigger axonaler Dopaminfreisetzung: Kalziumionen (Ca2+) an N-, P/Q-, T-, R-Kanälen

Die axonale Dopaminfreisetzung wird durch extrazelluläre Ca2+ ausgelöst.1
Die somatodendritische Dopaminfreisetzung in der Substantia nigra pars compacta (SNc) besteht auch bei so niedrigen extrazellulären Ca2+ fort, die nicht ausreichen würden, die axonale Freisetzung im Striatum zu erhöhen.
Die durch einen Einzelimpuls im dorsalen Striatum und im SNc evozierte Dopaminfreisetzung ist unabhängig von der Regulierung durch gleichzeitig freigesetztes Glutamat oder GABA.

Der erste Impuls setzt ca. 60 % des Dopamins aus dem freisetzungsbereiten Vesikelpool frei.2

Die axonale Freisetzung scheint kanalabhängig zu sein. Die striatale axonale Dopaminfreisetzung wurde:1415

  • durch N-Kanal-Blocker (Omega-Conotoxin GVIA, 100 nm), vollständig verhindert (Cav2-Kanal)
  • durch P/Q-Kanal-Blocker (Omega-Agatoxin IVA, 200 nm), um 75 % verringert (Cav2-Kanal)
  • durch T-Kanal-Blocker (Ni2+, 100 Mikrometer) um 25 % verringert (Cav3-Kanal)
  • durch R-Kanal-Blocker (SNX-482, 100 nm) um 25 % verringert
    • anders: R-Kanal ohne Einfluss15
  • durch L-Kanal-Blocker (Nifedipin, 20 Mikrometer) nicht verringert (Cav1-Kanal)
    • anders: L-Kanal mit Einfluss15

Keiner dieser Ca2+-Kanalblocker beeinflusste die somatodendritische Dopaminfreisetzung in der Substantia nigra, weder allein noch gemeinsam (bei letzterem aber Dauer der Freisetzungsreaktion verkürzt).

Eine Hemmung von Cav1-Kanälen kann das Überleben von Dopamin-Neuronen fördern.1

Die Ca2+-auslösenden Stoffe der axonalen Dopaminfreisetzung sind weitgehend unbekannt.
An schnellen Synapsen:

  • Synaptotagmin 1,2 und 9 lösen eine schnelle Freisetzung aus
  • Synaptotagmin 7 und Doc2 vermitteln die Ca2+-Sensitivität16
    • der asynchronen und spontanen Freisetzung
    • der Fazilitation

Nur 8 Synaptotagmine binden Ca2+: Synaptotagmin 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, und 10

5.1.7.2. Trigger somatodendritischer Dopaminfreisetzung

Somatodendritische Freisetzung vermitteln:17

  • Synaptotagmin 4
  • Synaptotagmin 7

5.2. Tonisches Dopamin / Phasisches Dopamin

Tonisches Feuern bezieht sich auf die anhaltende Aktivität eines Dopamin-Neurons bei 0,2-10 Hz, die durch zellautonome Schrittmacherimpulse vermittelt wird.
Burst-Feuern ist durch kurze Ausbrüche von Aktionspotenzialen (3-10 Spikes, >10 Hz) eines Dopamin-Neurons gekennzeichnet. Sie werden in der Regel durch die Aktivierung der NMDA-Rezeptoren über exzitatorische Eingänge verursacht und stellen die Reaktion auf Umweltreize dar. Burst-Feuern wird manchmal auch als phasisches Feuern bezeichnet, was die Synchronität der Aktivität von Dopamin-Neuronen aufgrund gemeinsamer Inputs unterstreicht.2

Tonisches und phasisches Feuern ist von tonischer und phasischer Freisetzung zu unterscheiden.
Feuerungsraten somatischer Dopamin-Neuronen werden nicht linear in eine axonale Dopaminfreisetzung umgesetzt, da die Freisetzung einer starken kurzfristigen Depression unterliegt. Zudem erfolgt ein knappes Drittel der tonischen Freisetzung ohne somatisches Feuern.2

5.2.1. Tonische Dopaminfeuerung

50-98 % der Dopamin-Neuronen weisen in vivo ein tonisches Feuern auf.2 Dopamin-Neuronen des Mittelhirns zeigen eine spontane Taktgeber-Feuerung von 0,2 bis 10 Hz.1 Die übliche tonische Feuerungsfrequenz dopaminerger Neuronen bei Ratten beträgt etwa 4 Hz.1819 Tonische Dopaminausschüttung erfolgt insbesondere an Varikositäten, also extrasynaptisch, in den Extrazellulärraum. Von dort diffundiert Dopamin zu Autorezeptoren oder zu (extrasynaptischen) Rezeptoren des eigenen Neurons oder anderer, teilweise relativ weit entfernt liegender, Neurone (Volumentransmission). Dopamin wird im Extrazellulärraum durch COMT abgebaut.20
Da tonisches Dopamin nicht in die Synapse abgegeben wird, löst es kein Signal an den postsynaptischen Rezeptoren aus. Es aktiviert lediglich präsynaptische Autorezeptoren (auch von benachbarten Nevenzellen), was wiederum die phasische Dopaminausschüttung ihrer Nervenzelle bremsen kann (negative Rückkopplung).

Tonisches Dopamin im Nucleus accumbens dürfte durch glutamaterge Afferenzen aus dem PFC reguliert werden.21

Der Wechsel einer Reaktionsstrategie aufgrund geänderter Kriterien zur Erreichung der Ziele erfordert eine Verringerung des tonischen Dopamins.22 Dauerhaft erhöhtes tonisches Dopamin bewirkt daher Rigidität23 und dürfte daher Taskwechselprobleme befördern.

Zuweilen wird extrazelluläres Dopamin ungenau als tonisches Dopamin bezeichnet, wobei extrazelluläres Dopamin jedoch auch aus anderen Quellen stammen kann, z.B. aus Diffusion von Dopamin aus dem synaptischen Spalt. Phasisches Dopamin trägt mehr zum extrazellulären Dopamin bei als tonisches Dopamin.24

Die tonische Freisetzung erzeugt kurzlebige Dopamintransienten von einigen Millisekunden an einer kleinen, variablen Untergruppe von Freisetzungsstellen. Dopamin wird in den extrazellulären Raum freigesetzt und verteilt sich dort schnell. Der basale Dopaminspiegel (ca. 2 bis 20 nM) ist das Ergebnis eines Gleichgewichts zwischen tonischer Freisetzung und DAT- (und NET)-Wiederaufnahme. Der basale Dopaminspiegel liegt unterhalb der Aktivierungsschwelle der meisten Dopaminrezeptoren. Vermutlich setzt der basale Dopaminspiegel sich aus einer Vielzahl kleiner, kurzlebiger Dopaminspitzen zusammen. Die tonische Signalisierung dürfte durch diese kurzlebigen Dopaminsignale in der Nähe der Freisetzungsstellen vermittelt werden, nicht durch den basalen Dopaminspiegel selbst.2
Der basale Dopaminspiegel entsteht:

  • zu 70 % durch das Feuern von Aktionspotenzialen
  • zu 30 % unabhängig von Aktionspotenzialen und den Proteinen der aktiven Zone RIM und Munc, zum Beispiel durch spontane vesikuläre Fusion erklärt.

In experimentellen Paradigmen wird häufig eine niederfrequente Stimulation verwendet, um eine tonische Freisetzung zu imitieren. Dadurch wird jedoch nicht das stochastische Merkmal der Aktivierung von Freisetzungsstellen nachgeahmt, das für die tonische Freisetzung typisch ist, sondern es werden viele Axone gleichzeitig rekrutiert und somit das wesentliche Merkmal der phasischen Freisetzung nachgeahmt.

5.2.2. Phasische Dopaminfeuerung, Bursts

Phasische Dopaminsignale sind für die synaptische Plastizität, die Belohnungsverarbeitung und das Verhaltenslernen relevant.2526
Phasische Freisetzung einerseits und Bursts (phasisches Feuern) andererseits korrelieren zwar miteinander, sind aber zu unterscheiden:2

  • Phasische Freisetzung ist abhängig von der gleichzeitigen Rekrutierung einer Dopamin-Neuronenpopulation und beruht auf der Synchronität zwischen den Dopamin-Neuronen. Phasische Freisetzung erfordert keine Burst-Feuerung einzelner Neuronen.
  • Burst-Feuerung ist das Ergebnis einer einzelnen synchronen Aktivierung einer großen Anzahl von Dopaminausschüttungen. In der Regel ist Burst-Feuerung über alle Dopamin-Neuronen hinweg synchronisiert. Der erste Spike steigert den Dopaminspiegel effizient, während die nachfolgende Aktivität aufgrund der geringeren Synchronität und des Vorhandenseins von Refraktärstellen weniger Dopamin freisetzt. Spätere Burst-Spikes erhöhen daher den Dopaminspiegel nur wenig, sondern dienen der Aufrechterhaltung der durch den ersten Spike verursachten erhöhten Spiegel, verlängern also die Verweildauer des Dopamins.
  • Phasische Dopaminausschüttung (Bursts) erfolgt aus den Vesikeln in die Synapse. Stimuli wie Belohnungs- oder andere Reize aktivieren kurze Salven von Aktionspotentialen aus dopaminergen Neuronen. Diese Dopaminbursts erfolgen mit rund 20 Hz und mehr24, dauern weniger als 200 ms an und schütten große Mengen an Dopamin aus Speichervesikeln in der Präsynapse in den synaptischen Spalt aus. Dieses phasisch ausgeschüttete Dopamin durchquert den synaptischen Spalt und aktiviert Rezeptoren an der Postsynapse. Nach Freigabe durch die Rezeptoren wird das Dopamin aus dem synaptischen Spalt durch Dopamintransporter in die Präsynapse zurück aufgenommen (Wiederaufnahme). In geringeren Mengen diffundiert es aus der Synapse in den Extrazellulärraum oder wird (wenn auch nachrangig) durch im synaptischen Spalt befindliches COMT abgebaut.2027

Die Dopaminfreisetzung erfolgt robust auf eine erste Aktivierung, erlahmt dann aber schnell für einige Dutzend Sekunden. Daraus folgt, dass auch tonisches Feuern zur sekundenlangen Erschöpfung der jeweiligen Dopaminfreisetzungsstelle führt, und die Dopaminfreisetzung als Reaktion auf jedes Aktionspotenzial weitgehend durch die Erholung dieser Freisetzungsstellen bestimmt wird. Neuronen mit geringerer Spontanaktivität tragen daher mehr zur phasischen Freisetzung bei, weil ihr freisetzungsbereiter Vesikelpool weniger erschöpft ist, wenn der synchronisierende Stimulus eintrifft. Bei der Burst-Feuerung führen nur die ersten paar Aktionspotenziale zu einer signifikanten Dopaminfreisetzung aus einem einzelnen Axon. Es ist also die Synchronität des Feuerns der Gruppe und nicht das Feuermuster der einzelnen Neuronen, das die Signalgebung während der phasischen Freisetzung dominiert. Diese Ansicht wird dadurch gestützt, dass bei Mäusen, denen NMDA-Rezeptoren fehlen, das Burst-Feuern stark beeinträchtigt ist, während die phasischen Dopamintransienten und die durch sie vermittelten Verhaltensweisen jedoch fortbestehen. Die phasische Freisetzung ist das Ergebnis der gleichzeitigen Aktivierung einer großen Anzahl von Dopaminfreisetzungsstellen. Die Dopamin-Wiederaufnahmemechanismen werden vorübergehend übersteuert. Dies führt zu einem erheblichen Übersprechen zwischen den Dopamin-Signalbereichen und bewirkt verlängerte Dopamin-Verweilzeiten. Bei der phasischen Signalübertragung kann der rasche Dopaminanstieg in räumlichen Bereichen von mehreren Mikrometern dazu führen, dass Dopaminrezeptoren aktiviert werden, die von den Freisetzungsstellen etwas entfernt sind. Voraussetzung für die phasische Freisetzung und Signalisierung ist eine Synchronität der Freisetzung über Dopamin-Neuronenpopulationen hinweg.2

Im dorsolateralen Striatum verstärkte einer Erhöhung der Burst-Länge von 1 bis auf 10 Impulse (bei 20 Hz) das Dopaminsignal nur mäßig, während im Nucleus accumbens die Dopaminausschüttung mit zunehmender Burst-Länge stark anstieg (in der NAc-Shell noch stärker als im NAc-Kern).18

5.2.3. Extrazelluläres Dopamin

Phasisches Dopamin wird in den synaptischen Spalt ausgeschüttet. Sofern es dort nicht wiederaufgenommen wird, wie z.B. bei DAT-KO-Ratten, diffundiert es ganz langsam in den Extrazellulärraum.
Tonisches Dopamin wird dagegen direkt in den Extrazellulärraum abgegeben. Tonisches Dopamin führt daher unmittelbar zu extrazellulärem Dopamin, weshalb zuweilen - wenn auch nicht ganz korrekt - “tonisches Dopamin” als Synonym zu extrazellulärem Dopamin verwendet wird.
Tonisch ausgeschüttetes Dopamin aus einer Nervenzelle wird also zu extrazellulär vorhandenem Dopamin. Dieses kann über Autorezeptoren der Präsynapse die Dopaminausschüttung der sendenden Nervenzelle regulieren. Dabei ist es nicht nur auf die unmittelbare Präsynapse beschränkt, sondern kann auch benachbarte Neuronen steuern.

5.2.4. Tonisches und phasisches Dopamin zwischen PFC und Striatum

Die tonischen wie die phasischen dopaminergen Signale stammen von Dopamin-Neuronen in der Substantia nigra pars compacta und im VTA, die beide im Mittelhirn liegen. Diese innervieren u.a. den gesamten dorsalen bis ventralen Bereich des Striatums und den PFC.24
Die dopaminergen Projektionen der Substantia nigra in das dorsale Striatum beeinflussen willkürliche Bewegungen und Erlernen von Gewohnheiten, die VTA-Projektionen in das ventrale Striatum beeinflussen Belohnung und Motivation.28

Tonisches Dopamin vermittelt die regulierende (inhibierende) Kontrolle des PFC auf das ventrale Striatum, hemmt also die (phasische) Aktivität des Striatums. Auf Belohnungsreize feuert das Striatum phasisch dopaminerg und aktiviert dopaminerge postsynaptische Rezeptoren. Die tonische Kontrolle ist also hemmend und moduliert das exzitatorische phasische Feuern auf Belohnungsreize.29

5.2.5. Tonisches und phasisches Dopamin im Striatum

Das Verhältnis von phasischem zu tonischem Dopamin innerhalb des Striatums variierte mit der durchschnittlichen laufenden Feuerungsfrequenz, und war im Nucleus accumbens generell höher als im dorsolateralen Striatum. Eine Blockade von DAT oder D2-Rezeptoren verstärkte vornehmlich das tonische Dopamin. Eine Blockade der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, die β2-Untereinheiten enthalten, unterdrückte tonisches Dopamin. Eine Unterdrückung der tonischen Dopamin-Freisetzung erhöhte den Kontrast zwischen phasischem und tonischem Dopamin.24

Bei AD(H)S-Betroffenen fand eine Studie im Nucleus caudatus eine verringerte Dopaminausschüttung in Ruhe (“tonisches Dopamin”) und eine erhöhte Dopaminsausschüttung während eines Flanker-Tasks (“phasisches Dopamin”). In anderen Teilen des Striatum war dies tendenziell ähnlich, jedoch nicht signifikant. Dies stützt die Hypothese überaktiver DAT.30

Zur Abgrenzung: tonische und phasische Rezeptortypen

Von phasischer und tonischer Neurotransmitterfreisetzung ist die Kategorisierung von Rezeptoren in tonische und phasische Rezeptoren zu unterscheiden. Die Rezeptorkategorisierung beschreibt die Reaktionsweise von Rezeptoren und hat mit der Ausschüttungsweise von Neurotransmittern nichts zu tun:

  • tonische Rezeptoren31
    • langsam adaptierend
    • feuern auf einen konstanten Reiz ununterbrochen weiter
      • besitzen nur eine Absolut-Empfindlichkeit
    • vorhandener Stimulus erhöht Frequenz einmalig
      • konstante Reaktion (wie Ein-/Aus-Schalter)
  • phasische Rezeptoren31
    • schnell adaptierend
    • verringern Frequenz nach Beginn der konstanten Reizung schnell wieder
    • reagieren nicht auf langsam steigende Reizintensität
    • Reizung erhöht Frequenz um das Maß der Anstiegsgeschwindigkeit
      • dynamische Reaktion (wie Dimmer)

5.3. Kodierung von Verhaltenswerten durch Dopamin

Phasisches Dopamin kodiert:

  • das Vorhandensein eines aversiven oder hochintensiven Reizes32
    Aversive Reize bewirken nur bei wenigen Dopaminneuronen einen Dopaminausstoß.
    Aversive oder hochintensive Reize evozierten über einen Zeitraum von 40 bis 700 ms eine dreiphasige Sequenz von Aktivierung-Unterdrückung-Aktivierung:
    • Startphase: Aktivierung bei kurzen Latenzen (40-120 ms)
      • codiert die sensorische Intensität
    • Mittelphase: (zwischen 150 und 250 ms)
      • codiert den motivationalen Wert
        • Aktivierung bei appetitiven Reizen
        • Unterdrückung bei aversiven und neutralen Reizen.
        • Belohnungsvorhersagefehler33
          • Aktivität für 100 bis 200 ms erhöht, wenn Belohnung oder Belohnungsvorhersage-Reiz besser ist als vorhergesagt
          • Aktivität unverändert, wenn Ereignisse gleichen Belohnungswert haben wie vorhergesagt
          • Aktivität kurzzeitig gedämpft, wenn Ereignisse niedrigeren Belohnungswert haben als vorhergesagt
    • Spätphase:
      • Moderater “Rebound” nach starker Suppression
      • auf starke Aktivierung durch hohe Belohnung folgt häufig Supression
  • den quantitativen Belohnungsvorhersage-Fehler3435 Dopamin-Neuronen im Mittelhirn, sowie eine Teilpopulation der Dopaminneuronen in Striatum, Amygdala und PFC
    • feuern dopaminerg, wenn eine Belohnung höher ist als erwartet
    • bleiben unverändert, wenn die Belohnung der Erwartung entspricht
    • verringern ihre dopaminerge Aktivität, wenn die Belohnung geringer ausfällt als erwartet
  • Erlernen einer Reaktionsstrategie auf Verstärkung
    • erfolgt via phasisches Dopamin im Nucleus accumbens über D1-Rezeptoren22

5.3.1. Geschwindigkeit der Dopaminspiegeländerung im Gehirn kodiert unterschiedliche Verhaltensweisen.

Die Geschwindigkeit der Dopaminspiegeländerung im Gehirn kodiert unterschiedliche Verhaltensweisen.

Dopaminspiegeländerungen kodieren

  • im 10-Minuten-Bereich: die Stärke der Motivation und Verhaltensaktivierung
  • im Sekundenbereich: den Wert einer zukünftigen Belohnung
  • im Subsekundenbereich: die Suche nach der Belohnung

Phasisches Dopamin kodiert einen Reiz / eine Belohnung, der/die die Erwartung übertrifft.34

5.3.2. 10-Minuten-Bereich kodiert Stärke der Motivation und Verhaltensaktivierung

Dopaminspiegeländerungen kodieren

  • im 10 Minuten-Bereich: Stärke der Motivation und Verhaltensaktivierung

Tonische Aktivierungen werden durch Veränderungen des Dopaminspiegels im Nucleus accumbens (Teil der Basalganglien im Striatum, Teil des mesolimbischen Systems) vermittelt, wenn die Veränderungen des Dopaminspiegels in einer (langsamen) Geschwindigkeit im 10-Minutenbereich erfolgen. Langsame Dopaminspiegelveränderungen über Zeiteinheiten von 10 Minuten korrelieren mit der Belohnungsrate, der Stärke von Motivation und der Verhaltensaktivität.3637

5.3.3. Sekundenbereich kodiert Wert zukünftiger Belohnung

Phasische Aktivierungen werden durch Veränderungen des Dopaminspiegels im Nucleus accumbens vermittelt, wenn die Veränderungen des Dopaminspiegels in einer (schnellen) Geschwindigkeit im Sekundenbereich erfolgen. Schnelle (relative) Dopaminspiegeländerungen im Sekundentakt vermitteln die Bewertung einer zukünftigen Belohnung. Mit Wertveränderungen von Dopamin im Sekundenbereich wird also der Wert eines in der Zukunft liegenden Ereignisses abgeschätzt und kodiert.36 Dies tangiert die AD(H)S- und Stresssymptome, die aus der Abwertung entfernterer Belohnungen folgen.

5.3.4. Subsekundenbereich aktiviert a. Suche nach Belohnung und b. Bewegung

Noch kurzfristigere Änderungen des Dopaminspiegels im Bereich von Sekundenbruchteilen (subseconds) wurden bei Ratten festgestellt, die auf ein Signal trainiert waren, auf das hin sie Zucker oder Kokain anfordern konnten. Das entsprechende Signal löste bei so trainierten Tieren einen extrem schnellen Anstieg des Dopaminspiegels aus (Zeitbereiche unterhalb einer Sekunde). Nur bei den so trainierten Tieren konnte auch eine Dopamingabe im Nucleus accumbens, die in der entsprechenden Geschwindigkeit erfolgte, die Suche nach der Belohnung auslösen.3839

Spezifisch andere Axonen im Striatum reagieren auf schnelle phasische Dopaminsignale, um Bewegungsauslösung zu kodieren.40

Die Unterscheidung der Wirkung von Dopamin nach Geschwindigkeit des Niveauanstiegs einerseits (Sekunden und Subsekundenbereich) und Änderungen in Richtung der Dimension des absoluten Niveaus andererseits (10-Minuten-Zeitmaß) können erklären, warum Dopamin für (kurzfristige) Motivation und (langfristiges) Lernen gleichzeitig relevant ist.

5.3.5. Kodiert mesolimbisches phasisches DA den Wert von Arbeit?

Eine Ansicht schlägt vor, dass mesolimbisches phasische Dopamin den Wert von Arbeit kodiert, die zur Erreichung eines Ziels erforderlich ist, also die Notwendigkeit, Zeit und Mühe zu investieren, um die Belohnung zu erhalten.41 Der Dopaminspiegel steigt lediglich bei Signalen, die zur Bewegung auffordern, nicht aber bei Signalen, die zur Ruhe auffordern, selbst wenn diese auf eine ähnliche zukünftige Belohnung hinweisen.42

5.3.6. Schaltet Acetylcholin zwischen der dopaminergen Kodierung von Belohnungsvorhersageirrtum und Lernen um?

Verschiedene Berichte zeigen, dass Dopamin einerseits den Belohnungsvorhersageirrtum und andererseits Wertesignale kodiert. Möglicherweise können Dopamin-empfangende Schaltkreise aktiv umschalten, wie sie Dopamin interpretieren. Indizien deuten darauf hin, dass unter anderem Acetylcholin möglicherweise eine solche Umschaltfunktion haben könnte.
Während Dopaminzellen auf unerwartete Signale mit phasischen Spike-Bursts reagieren, zeigen cholinerge Interneurone im Striatum kurze Pausen von ca. 150 ms, in denen sie nicht feuern, und die nicht mit Belohnungsvorhersageirrtumwerten skalieren.
Diese Pausen der cholinergen Interneurone können von GABAergen Neuronen des VTA sowie von “Überraschungs”-Zellen im intralaminären Thalamus ausgelöst werden. Beispielsweise sind GABA freisetzende Neuronen des VTA, die in den Nucleus accumbens projizieren, in der Lage, cholinerge Interneuronen im Akkumulationsbereich zu hemmen, um das Lernen von Reizen und Ergebnissen zu verbessern. Möglicherweise wirken diese Pausen als Assoziationssignal, welches das Lernen fördert. Während der Pausen der cholinergen Interneurone scheint der Wegfall einer muskarinischen Blockade der synaptischen Plastizität Dopamin als Signal für das Lernen zu kodieren. Feuern die cholinergen Interneuronen, wird die Freisetzung von Dopamin-Terminals lokal gesteuert, um die laufende Verhaltensleistung zu beeinflussen. Dies ist jedoch noch nicht gesichert.43444546

5.3.7. Unterschiedliche DA-Neuronen in Bezug auf aversive Reize?

Eine Studie berichtet von unterschiedlichen dopaminergen Neuronen, wobei die einen durch Belohnungen erregt und durch aversive Reize gehemmt und die anderen durch beide Arten von Reizen aktiviert wurden. Die DA-Neuronen, die durch aversive Reize oder diese vorhersagende Reize erregt wurden, fanden sich eher in der dorsolateralen Substantia nigra pars compacta, während Neuronen, die hierdurch gehemmt wurden, sich eher ventromedial, u.a. im ventromedialen VTA fanden.47

5.3.8. Phasisches DA kodiert im dorsalen Striatum Bewegung, im ventralen Striatum Belohnung

Eine Studie fand Indizien dafür, dass phasisches Dopamin im dorsalen Striatum Bewegung und phasisches Dopamin im ventralen Striatum (Nucleus accumbens) Belohnung bzw. Motivation kodiert.48 Dies wurde zwischenzeitlich vielfach bestätigt.

5.3.9. Kodiert Dopamin den Nutzen einer Ressourcenaufwendung?

Berke43 beleuchtet die Hypothese, dass Dopamin den Nutzen des Verbrauchs einer begrenzten Ressource kodiert, und zwar

  • ökonomisch (Ressourcenverteilung) sowie
  • motivational (ob es sich lohnt, Ressourcen aufzuwenden:49

Kommentar zu Beeler et al

Soweit Beeler et al hypothetisieren, dass Adipositas aufgrund eines Motivationsmangels zur Bewegung entstehen könnte, wobei Dopaminmangel mit Motivationsmangel korréliert, ist entgegenzuhalten, dass AD(H)S, das ebenfalls mit Dopaminmangel einhergeht, mit dem Symptom des “immer aktiv sein müssens” und der Hyperaktivität einhergeht. Dopaminmangel ist demnach nicht durchgängig kausal für einen “sitzenden Lebensstil, der den Energieverbrauch hemmt”.

Die Schaltungen innerhalb des Striatum sind hierarchisch organisiert: Das ventrale Striatum beeinflusst Dopaminzellen, die wiederum ins dorsale Striatum projizieren. Das ventromediale Striatum besteht bei Primaten aus der Rinde (shell), die einen begrenzten Input aus Kortex, Mittelhirn und Thalamus erhält, und dem Kern (core). Die Schale beeinflusst dopaminerg den Kern, der Kern beeinflusst das zentrale Striatum, und das zentrale Striatum beeinflusst das dorsolaterale Striatum.5051 Dadurch kann die Entscheidung, eine Arbeit aufzunehmen, zugleich bewirken, dass die erforderlichen spezifischen, kürzeren Bewegungen verstärkt werden. Insgesamt liefert Dopamin jedoch eher “aktivierende” Signale - die die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass eine Entscheidung getroffen wird - als “richtungsweisende” Signale, die angeben, wie die Ressourcen eingesetzt werden sollen.

5.3.9.1. Dorsolaterales Striatum: DA kodiert die Ressource Bewegung

Im dorsolateralen Striatum kodiert Dopamin nach Berke die Ressource der Bewegung, die aufgrund des Energieverbrauchs und der Unvereinbarkeit mehrerer Handlungen zur gleichen Zeit begrenzt ist.52 Ein Dopaminanstieg erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass ein Individuum den Energieaufwand für eine Bewegung als lohnenswert betrachtet.5348495455 Wenn höheres Dopamin ein “Bewegung lohnt sich” kodiert, besteht zwar zugleich eine Korrelation zwischen Dopamin und der Bewegung selbst, die allerdings nicht unmittelbar kausal ist.

5.3.9.2. Dorsomediales Striatum: DA kodiert die Ressource kognitiver Prozesse

Im dorsomedialen Striatum kodiert Dopamin nach Berke die Ressourcen der kognitiven Prozesse wie Aufmerksamkeit (die definitionsgemäß begrenzt ist)56 und Arbeitsgedächtnis.57 Dopamin kodiert die Beachtung auffälliger äußerer Hinweise. Die bewusste Aktivierung kognitiver Kontrollprozesse ist aufwändig.58 Dopamin kodiert - insbesondere im dorsomedialen Striatum59 - dass es sich lohnt, diese Anstrengung zu unternehmen, beispielsweise ob sich der Aufwand kognitiv anspruchsvollerer, modellbasierter Entscheidungsstrategien lohnt.
Dopaminmangel bewirkt hingegen, dass derartige Hinweise, die normalerweise Orientierungsbewegungen auslösen, vernachlässigt werden - als ob sie weniger Aufmerksamkeit verdienen würden.60

Regulation der kognitiven Kontrolle auch über dACC58

Eine Studie schlägt vor, dass der dorsale ACC (dACC) seine Anteile an

  • Belohnungsverarbeitung
  • Leistungsüberwachung
  • kognitiver Kontrolle
  • Handlungsauswahl

allein mittels eines einzigen Wertes durchführt, nämlich der Bewertung des Erwartungswerts der Kontrolle (EVC). Das vorgestellte normative Modell des EVC integriert drei kritische Faktoren:

  • den erwarteten Gewinn aus einem kontrollierten Prozess
  • die Menge an Kontrolle, die investiert werden muss, um diesen Gewinn zu erreichen
  • die Kosten in Form von kognitivem Aufwand.

Der ACC wird vornehmlich glumaterg und GABAerg gesteuert.

5.3.9.3. Nucleus accumbens: DA kodiert die Ressource Zeit

Im Nucleus accumbens kodiert Dopamin nach Berke die Ressource Zeit. Manche Belohnungen benötigen eine lange Vorarbeit von im Einzelnen unbelohnter Handlungen, z.B. bei der Nahrungssuche. Eine Entscheidung für solch zeitintensiven Arbeitsaufwand bedeutet einen Verzicht auf andere vorteilhafte Möglichkeiten der Zeitverwendung. Ein hoher mesolimbischer Dopaminspiegel kodiert, dass es eine zeitlich ausgedehnte, anstrengende Arbeit für ein zeitlich entferntes Ziel lohnt. Sinkt der mesolimbische Dopaminspiegel, sinkt das Interesse an langfristiger Belohung.
Einfache Handlungen mit schneller Belohnung benötigen kein mesolimbisches Dopamin.61


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