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1. Regelbereiche durch Dopamin

Inhaltsverzeichnis

1. Regelbereiche durch Dopamin

1.1. Durch Dopamin reguliertes Verhalten

  • Antrieb
  • Motivation
    • Dopamin aktiviert das Striatum12
      Dopaminmangel im Striatum kann Anhedonie (Desinteresse) verursachen
    • D2-Rezeptoren im Verstärkungssystem (Striatum) sind an dysfunktionalem Belohnungsverhalten beteiligt3
    • Dopamin scheint vornehmlich das Wanting zu regulieren, weniger das Liking oder das Lernen4
  • Aufmerksamkeit
  • Aktivität
  • Feinmotorik1
    • Dopaminmangel bewirkt Steuerungsprobleme: ungenaue Motorik einerseits (krakelige Schrift) und überschießende Motorik andererseits (Hyperaktivität)
    • D1 Rezeptoren im PFC sind an der dysfunktionalen Inhibition beteiligt3
  • Verhaltenssteuerung1
    • Situationsgerechter Abruf von Verhaltensweisen, besonders auf Emotionen hin6
    • Steuerung der Intensität der Stressreaktion78
  • Affektkontrolle7
  • Synaptische Plastizität91011121314
    • Der PFC bildet unter anderem das Langzeitgedächtnis für abstrakte Regeln oder Strategien mittels Langzeitpotenzierung (LTP) als Form von synaptischer Plastizität.
    • Mittlere tonische Dopaminspiegel erleichtern die Induktion von LTP, ein zu hoher oder zu niedriger Dopaminspiegel verschlechtert sie (invertierte U-Funktion)
    • Die Induktion von LTD durch niederfrequente Reize erfolgt unabhängig von tonischem Dopamin durch endogenes, phasisch freigesetztes Dopamin während der Reize.
      Die LTP wird gehemmt durch
      • Blockade der Dopamin-Rezeptoren während der Reize
      • Hemmung der Dopamin-Transporter-Aktivität.
  • Lidschlagrate des Auges
    • Dopamin erhöht die Lidschlagrate, Dopaminmangel verringert sie.1516
    • Die Lidschlagrate wird als Biomarker für die Aktivität striataler D2- und D3-Rezeptoren erörtert.1718
    • Bei AD(H)S wurde eine verringerte Lidschlagrate beobachtet,1920 die sich durch Stimulanzien erhöhte.20 Eine Untersuchungen fand keinen relevanten Unterschied der Lidschlagrate bei Kindern mit AD(H)S.21 Eine Studie, die nicht wiedergibt, ob die AD(H)S-Betroffenen medikamentiert waren, fand höhere Lidschlagsraten bei Kindern mit AD(H)S.22 Eine Studie fand bei Kindern mit AD(H)S, die seit 24 Stunden unmedikamentiert waren, nur bei Jungen eine erhöhte Lidschlagrate.23
    • Bei gesunden Erwachsenen korrelierte eine verringerte Lidschlagrate mit Impulsivität.24
  • Immunsystem25
    • Überblick bei Broome et al26
    • B-Lymphozyten, T-Lymphozyten, natürliche Killerzellen, dendritische Zellen und Makrophagen besitzen Dopamin-, Noradrenalin und Adrenalin-Rezeptoren.
      • sie können unabhängig vom System der Nervenzellen:26
        • Dopamin produzieren
        • Dopamin speichern
        • Dopamin wiederaufnehmen
        • Dopamin abbauen
        • Lymphozyten auch Noradrenalin
      • Dopamin ist an der Entzündungsregulierung beteiligt. Je nach Dopaminspiegel und Dopaminrezeptor wirkt Dopamin27
        • entzündungsfördernd
          • an hochaffinen Dopaminrezeptoren
            • D3
            • D5
        • entzündungshemmend.
          • an niedrigaffinen Dopaminrezeptoren
            • D1
            • D2
      • Gliazellen
        • regeln u.a. Zentrale Neuroinflammation im Gehirn26
          • ZNS-Neuroinflammation: Entzündungsprozesse in den neuronalen Geweben des Gehirns
          • reguliert mittels Produktion von Zytokinen, Chemokinen, reaktiven Sauerstoffspezies und sekundären Botenstoffen durch Mikroglia und Astrozyten
          • wird mit den meisten ZNS-Pathologien in Verbindung gebracht, die durch abnormale dopaminerge Signale gekennzeichnet sind
            • u.a.:
              • Parkinson
              • Schizophrenie
              • Stimmungsstörungen
            • die bei diesen Störungen auftretende chronische Neuroinflammation fördert die Infiltration von peripheren Immunzellen des adaptiven und des angeborenen Immunsystems in den Entzündungsherd
            • Dopamin wirkt in Glia- als auch in peripheren Immunzellen als Neurotransmitter und als Immuntransmitter.
        • Mikroglia
          • Speichern unbekannt
          • Rezeptoren: D1, D2, D3, D4
          • Mikroglia-Typen:
            • M0-Phänotyp
              • ruhend
            • M1
              • klassisch aktiviert
              • neurotoxisch
              • entzündungsfördernd
            • M2a
              • alternativ aktiviert
              • neuroprotektiv
              • entzündungshemmend
            • M2b
              • alternative Aktivierung vom Typ II
            • M2c
              • erworbene Deaktivierung
        • Astrozyten
          • Rezeptoren: D1, D2, D3, D4, D5
      • Zellen des angeborenen Immunsystems:
        • Makrophagen
          • Abbau unbekannt
          • Rezeptoren: D1, D2, D3, D4, D5
        • Dendritische Zellen
          • Rezeptoren: D1, D2, D3, D4, D5
        • Neutrophile
          • Rezeptoren: D1, D2, D3, D4, D5
        • NK-Zellen (natürliche Killerzellen)28
          • Rezeptoren:
            • D1 (?) und D5: verstärkte zytotoxische Aktivität
            • D5: Hemmung von Zellproliferation und IFN-γ - Produktion in aktivierten (nicht in ruhenden) NK-Zellen
            • D2, D3 und D4: abgeschwächte zytotoxische Aktivität (Talhada et al., 2018).
      • Zellen des erworbenen Immunsystens:
        • Oligodendrozyten
          • Synthese, Speicherung, Wiederaufnahme, Abbau unbekannt
          • Rezeptoren: D2, D3
        • Monozyten
          • Abbau unbekannt
          • Rezeptoren: D1, D2, D3, D4, D5
        • T-Lymphozyten
          • Rezeptoren: D1, D2, D3, D4, D5
        • B-Lymphozyten
          • Wiederaufnahme unbekannt
          • Rezeptoren: D1, D2, D3, D4, D5
        • Eosinophile
          • Synthese, Speicherung, Wiederaufnahme unbekannt
          • Rezeptoren: D1, D2, D3, D4, D5
        • Mastzellen
          • Wiederaufnahme und Abbau unbekannt

Dopamin moduliert nichtdopaminerge Signalübertragung. Störungen im Dopaminhaushalt können die glutamaterge und GABAerge Signalübertragung beeinträchtigen.29

Dopamin kann die Erregbarkeit von mPFC-Neuronen erhöhen und verringern – was auf eine differenzielle Modulation durch Dopamin je nach mPFC-Zelltyp oder Projektionsziel hindeutet.30

Grundsätzlich erhöht sich die Feuerungsrate dopaminerger Nervenzellen bei erwarteter Belohnung. Es scheint jedoch auch dopaminerge Nervenzellen zu geben, die bei Stress aktiver werden.31

Akuter Stress erhöht Dopamin- und Noradrenalin auch bei parallel bestehendem chronischem Stress

Jedenfalls wurden bei rein akutem Stress erhöhte Werte von Dopamin (+ 54 %) und Noradrenalin (+ 50 %) im mPFC gefunden. Bei bestehendem chronischem Stress erhöhte hinzutretender akuter Stress Dopamin um 42 % und Noradrenalin um 92 %.32 Diazepam verringerte den Anstieg nur bei rein akutem Stress bei Dopamin auf + 17 % und bei Noradrenalin auf + 42 %. Bei bestehendem chronischem Stress verringerte Diazepam die Dopamin- und Noradrenaloin-Veränderungen auf hinzutretenden akuten Stress nicht. Anmerkung: Als “chronischer Stress” diente in dieser Untersuchung eine Kälteaussetzung von drei bis vier Wochen. Die von uns in diesem Projekt vielfach beschriebenen verringerten Dopamin- und Noradrenalinspiegel bei chronischem Stress sind unserer Auffassung nach Folgen von einer deutlich längeren Stresseinwirkung.

1.2. Dopamin und Melatonin: Wach-/Schlafverhalten, circadianer Rhythmus

Dopamin ist zusammen mit Melatonin an der Regulierung von Müdigkeit und Schlaf beteiligt.

Das dopaminerge System wird vom circadianen System beeinflusst.3334
Dopamin wird rhythmisch in den Amakrinzellen der Netzhaut (Retina) produziert. Die Netzhaut wird durch Dopamin ebenso wie von Melatonin gesteuert. Die Netzhaut leitet Lichtinformationen an den suprachiasmatischen Kern, der die biologische Hauptuhr darstellt. Der suprachiasmatischen Kern sendet Timing-Informationen zur rhythmischen Regulation von dopaminergen Gehirnregionen und des durch diese gesteuerte Verhaltensweisen (Fortbewegung, Motivation). Das in der Substantia nigra und dem ventralen Tegmentum produzierte Dopamin wird möglicherweise durch den Nucleus suprachiasmaticus über verschiedene Nervenbahnen (unter anderem mittels des Orexin-Systems oder des medialen präoptischen Kerns des Hypothalamus) rhythmisch reguliert.35

Die intrinsisch photosensitiven retinalen Ganglienzellen (ipRGCs) vom M1-Typ (die mit den Amakrinzellen verbunden sind36 modulieren neben dem Pupillenreflex auch die Melatonin- und Dopaminausschüttung.37 Anders als die Stäbchen- und Zapfen-Photorezeptorzellen in der Netzhaut, die für das Nacht- und Farbensehen zuständig sind, sind die ipRGCs für die nicht-bildgebende Wahrnehmung der Lichtintensität verantwortlich. Diese Zellen dürften damit bei aufgrund Hochsensibilität überhöhter Lichtempfindlichkeit involviert sein.
Die ipRGCs projizieren über den retinohypothalamischen Trakt in den Nucleus suprachiasmaticus.

Eine beeinträchtigte Dopaminsynthese in der Netzhaut führt zu beeinträchtigten circadianen Rhythmus-Funktionen.38 Dopamin und Melatonin hemmen sich gegenseitig.39 Dopamin wird tagsüber ausgeschüttet und hemmt die Melatoninsekretion, und umgekehrt wird Melatonin (das durch Tageslicht gehemmt wird) abends und nachts ausgeschüttet und hemmt die Dopaminfreisetzung.4041

Das Photopigment Melanopsin in den ipRGCs ist am empfindlichsten für blaues Licht.4243 Zusätzlich zur Projektion in den Nucleus suprachiasmaticus projizieren die ipRGCs auch zu schlaffördernden Neuronen im ventrolateralen präoptischen Nucleus und im Colliculus superior.44 Der Nucleus suprachiasmaticus synchronisiert mehrere periphere Uhren, die zusammen die circadiane Rhythmik steuern.45

Ein Dopaminmangel (wie er für AD(H)S typisch ist) könnte daher tagsüber eine zu geringe Melatoninhemmung bewirken. Dies könnte möglicherweise die bei von manchen AD(H)S-Betroffenen berichtete starke Tagesmüdigkeit mit erklären. Einschlafschwierigkeiten dürften dagegen eher durch eine Beeinträchtigung des circadianen Rhythmus und einem daraus resultierenden bestehenden Melatoninmangel und eher trotz des geringeren Dopaminniveaus bei AD(H)S entstehen, als hieraus zu folgen.

1.3. Weitere Einflüsse von Dopamin

Dopamin beeinflusst sehr viele Bereiche des Gehirns. An dieser Stelle beginnen wir, diese Mechanismen zu sammeln.

1.3.1. DARPP-32

Dopamine/adenosine-3’,5’-monophosphate-regulated phosphoprotein 32 (DARPP-32) ist ein potenter Inhibitor von Calcium-unabhängigen Serin-/Threonin-Phosphatasen.
Es handelt sich um ein Phosphoprotein, das mittels Dopamin durch Proteinkinase A phosphoryliert wird und in D1-Dopaminrezeptoren) vorkommt. Der Phosphorylierungszustand von DARPP-32 kann durch Dopamin und durch zyklisches AMP reguliert werden. DARPP-32 scheint bei der Vermittlung bestimmter Wirkungen von Dopamin auf dopaminozeptive Zellen relevant zu sein.4647
DARP-32 findet sich in

  • Amygdala
  • Nucleus Caudatus / Putamen
  • Nucleus accumbens.

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