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1. Regelbereiche durch Dopamin

Inhaltsverzeichnis

1. Regelbereiche durch Dopamin

Der Neurotransmitter Dopamin reguliert verschiedene Verhaltensweisen wie Antrieb, Motivation, Aufmerksamkeit, Aktivität, Feinmotorik, Verhaltenssteuerung, Affektkontrolle sowie die synaptische Plastizität und die Lidschlagrate des Auges.
Dopamin wirkt auch auf das Immunsystem, insbesondere auf B-Lymphozyten, T-Lymphozyten, natürliche Killerzellen, dendritische Zellen, Makrophagen und Gliazellen. Dopamin kann je nach Dopaminspiegel und Dopaminrezeptor entzündungsfördernde oder entzündungshemmende Wirkungen.
Dopamin ist an der Regulation von Wachheit und Schlaf beteiligt und beeinflusst den circadianen Rhythmus. Dopamin wird rhythmisch in den Amakrinzellen der Retina des Auges produziert und wirkt auf den suprachiasmatischen Kern, der die biologische Hauptuhr darstellt. Dopamin und Melatonin hemmen sich gegenseitig. Ein Dopaminmangel (wie er bei ADHS typisch ist) kann die Melatoninregulation und den circadianen Rhythmus beeinträchtigen.

Dopaminerge Nervenzellen haben weitere Funktionen, die über die Ausschüttung des Neurotransmitters Dopamin hinausgehen. Diese Unterschiede werden am Beispiel von Parkinson sichtbar. Bei Parkinson besteht ein Verlust dopaminerger Neuronen und nicht nur ein verringerter Dopaminspiegel.
Eine Studie verglich genetische Mausmodelle mit identischem schweren chronischen Dopamin-Verlust. Die eine Mauslinie hatte einen umfassenden Verlust von Dopamin-Neuronen, die andere lediglich eine Inaktivierung der Dopamin-Synthese bei noch erhaltenen Dopamin-Neuronen:1

DA-Signale gleich stark verringert DA-Neuronen-Verlust nur DA-Signal-Inaktivierung
Hyperaktivität in neuer Umgebung keine keine
Motorik beeinträchtigt beeinträchtigt
Kognition stärker beeinträchtigt beeinträchtigt
Lernen deutliche Defizite deutliche Defizite
Cue-Discrimination-Learning schwerwiegendere Defizite deutliche Defizite
räumliches Lernen drastische Defizite unverändert
räumliches Gedächtnis drastische Defizite unverändert
Objektgedächtnis drastische Defizite unverändert

1.1. Durch Dopamin reguliertes Verhalten

  • Antrieb
  • Aktivität
  • Motivation, Belohnung2
    • Dopamin aktiviert das Striatum34
      Dopaminmangel im Striatum kann Anhedonie (Desinteresse) verursachen
    • D2-Rezeptoren im Verstärkungssystem (Striatum) sind an dysfunktionalem Belohnungsverhalten beteiligt5
    • Dopamin scheint vornehmlich das Wanting zu regulieren, weniger das Liking oder das Lernen6
  • Wahrnehmung von Neuheit, Belohnung und aversiven Reizen7
  • Aufmerksamkeit
  • Exekutivfunktionen9
  • motorische Initiierung und Koordination102
    • Feinmotorik3
      • Dopaminmangel bewirkt Steuerungsprobleme: ungenaue Motorik einerseits (krakelige Schrift) und überschießende Motorik andererseits (Hyperaktivität)
  • Inhibition
    • D1 Rezeptoren im PFC sind an einer dysfunktionalen Inhibition beteiligt5
  • Verhaltenssteuerung3
    • Situationsgerechter Abruf von Verhaltensweisen, besonders auf Emotionen hin11
    • Steuerung der Intensität der Stressreaktion1213
  • Affektkontrolle12
  • Synaptische Plastizität2 141516171819
    • Der PFC bildet unter anderem das Langzeitgedächtnis für abstrakte Regeln oder Strategien mittels Langzeitpotenzierung (LTP) als Form von synaptischer Plastizität.
    • Mittlere tonische Dopaminspiegel erleichtern die Induktion von LTP, ein zu hoher oder zu niedriger Dopaminspiegel verschlechtert sie (invertierte U-Funktion)
    • Die Induktion von LTD durch niederfrequente Reize erfolgt unabhängig von tonischem Dopamin durch endogenes, phasisch freigesetztes Dopamin während der Reize.
      Die LTP wird gehemmt durch
      • Blockade der Dopamin-Rezeptoren während der Reize
      • Hemmung der Dopamin-Transporter-Aktivität.
  • Immunsystem20
    • Überblick bei Broome et al21
    • B-Lymphozyten, T-Lymphozyten, natürliche Killerzellen, dendritische Zellen und Makrophagen besitzen Dopamin-, Noradrenalin und Adrenalin-Rezeptoren.
      • sie können unabhängig vom System der Nervenzellen:21
        • Dopamin produzieren
        • Dopamin speichern
        • Dopamin wiederaufnehmen
        • Dopamin abbauen
        • Lymphozyten auch Noradrenalin
      • Dopamin ist an der Entzündungsregulierung beteiligt. Je nach Dopaminspiegel und Dopaminrezeptor wirkt Dopamin22
        • entzündungsfördernd
          • an hochaffinen Dopaminrezeptoren
            • D3
            • D5
        • entzündungshemmend.
          • an niedrigaffinen Dopaminrezeptoren
            • D1
            • D2
      • Gliazellen
        • regeln u.a. Zentrale Neuroinflammation im Gehirn21
          • ZNS-Neuroinflammation: Entzündungsprozesse in den neuronalen Geweben des Gehirns
          • reguliert mittels Produktion von Zytokinen, Chemokinen, reaktiven Sauerstoffspezies und sekundären Botenstoffen durch Mikroglia und Astrozyten
          • wird mit den meisten ZNS-Pathologien in Verbindung gebracht, die durch abnormale dopaminerge Signale gekennzeichnet sind
            • u.a.:
              • Parkinson
              • Schizophrenie
              • Stimmungsstörungen
            • die bei diesen Störungen auftretende chronische Neuroinflammation fördert die Infiltration von peripheren Immunzellen des adaptiven und des angeborenen Immunsystems in den Entzündungsherd
            • Dopamin wirkt in Glia- als auch in peripheren Immunzellen als Neurotransmitter und als Immuntransmitter.
        • Mikroglia
          • Speichern unbekannt
          • Rezeptoren: D1, D2, D3, D4
          • Mikroglia-Typen:
            • M0-Phänotyp
              • ruhend
            • M1
              • klassisch aktiviert
              • neurotoxisch
              • entzündungsfördernd
            • M2a
              • alternativ aktiviert
              • neuroprotektiv
              • entzündungshemmend
            • M2b
              • alternative Aktivierung vom Typ II
            • M2c
              • erworbene Deaktivierung
        • Astrozyten
          • Rezeptoren: D1, D2, D3, D4, D5
      • Zellen des angeborenen Immunsystems:
        • Makrophagen
          • Abbau unbekannt
          • Rezeptoren: D1, D2, D3, D4, D5
        • Dendritische Zellen
          • Rezeptoren: D1, D2, D3, D4, D5
        • Neutrophile
          • Rezeptoren: D1, D2, D3, D4, D5
        • NK-Zellen (natürliche Killerzellen)23
          • Rezeptoren:
            • D1 (?) und D5: verstärkte zytotoxische Aktivität
            • D5: Hemmung von Zellproliferation und IFN-γ - Produktion in aktivierten (nicht in ruhenden) NK-Zellen
            • D2, D3 und D4: abgeschwächte zytotoxische Aktivität
      • Zellen des erworbenen Immunsystems:
        • Oligodendrozyten
          • Synthese, Speicherung, Wiederaufnahme, Abbau unbekannt
          • Rezeptoren: D2, D3
        • Monozyten
          • Abbau unbekannt
          • Rezeptoren: D1, D2, D3, D4, D5
        • T-Lymphozyten
          • Rezeptoren: D1, D2, D3, D4, D5
        • B-Lymphozyten
          • Wiederaufnahme unbekannt
          • Rezeptoren: D1, D2, D3, D4, D5
        • Eosinophile
          • Synthese, Speicherung, Wiederaufnahme unbekannt
          • Rezeptoren: D1, D2, D3, D4, D5
        • Mastzellen
          • Wiederaufnahme und Abbau unbekannt
  • Wach-/Schlaf-Verhalten, coircadianer Rhythmus
  • Augen
    • Ein Mangel an hellem Tageslicht (draußen) erhöht das Risiko von Kurzsichtigkeit (Myopie)
    • Die Zunahme von Kurzsichtigkeit durch Tageslichtmangel wird durch Dopamin vermittelt2425
    • ADHS-Betroffene leiden 29 % häufiger an Kurzsichtigkeit und 67 % häufiger an Weitsichtigkeit26
    • Lidschlagrate des Auges
      • Dopamin erhöht die Lidschlagrate, Dopaminmangel verringert sie.2728
      • Die Lidschlagrate wird als Biomarker für die Aktivität striataler D2- und D3-Rezeptoren erörtert.2930
      • Bei ADHS wurde eine verringerte Lidschlagrate beobachtet,3132 die sich durch Stimulanzien erhöhte.32 Eine Untersuchungen fand keinen relevanten Unterschied der Lidschlagrate bei Kindern mit ADHS.33 Eine Studie, die nicht wiedergibt, ob die ADHS-Betroffenen medikamentiert waren, fand höhere Lidschlagsraten bei Kindern mit ADHS.34 Eine Studie fand bei Kindern mit ADHS, die seit 24 Stunden unmedikamentiert waren, nur bei Jungen eine erhöhte Lidschlagrate.35
      • Bei gesunden Erwachsenen korrelierte eine verringerte Lidschlagrate mit Impulsivität.36
        Dopamin moduliert die nichtdopaminerge Signalübertragung. Störungen im Dopaminhaushalt können die glutamaterge und GABAerge Signalübertragung beeinträchtigen.37

Dopamin kann die Erregbarkeit von mPFC-Neuronen erhöhen und verringern – was auf eine differenzielle Modulation durch Dopamin je nach mPFC-Zelltyp oder Projektionsziel hindeutet.38

Grundsätzlich erhöht sich die Feuerrate dopaminerger Nervenzellen bei erwarteter Belohnung. Es scheint jedoch auch dopaminerge Nervenzellen zu geben, die bei Stress aktiver werden.39

Akuter Stress erhöht Dopamin- und Noradrenalin auch bei parallel bestehendem chronischem Stress

Jedenfalls wurden bei rein akutem Stress erhöhte Werte von Dopamin (+ 54 %) und Noradrenalin (+ 50 %) im mPFC gefunden. Bei bestehendem chronischem Stress erhöhte hinzutretender akuter Stress Dopamin um 42 % und Noradrenalin um 92 %.40 Diazepam verringerte den Anstieg nur bei rein akutem Stress bei Dopamin auf + 17 % und bei Noradrenalin auf + 42 %. Bei bestehendem chronischem Stress verringerte Diazepam die Dopamin- und Noradrenalin-Veränderungen auf hinzutretenden akuten Stress nicht. Anmerkung: Als “chronischer Stress” diente in dieser Untersuchung eine Kälteaussetzung von drei bis vier Wochen. Die von uns in diesem Projekt vielfach beschriebenen verringerten Dopamin- und Noradrenalinspiegel bei chronischem Stress sind unserer Auffassung nach Folgen von einer deutlich längeren Stresseinwirkung.

1.2. Synaptische Plastizität

Der Hebb41 zugeschriebene Lehrsatz, dass eine gleichzeitige neuronale Aktivität zweier Neurone ihre Verbindung beeinflusst, “Cells, that fire together, wire together”, lässt sich gut ergänzen um “as long as they get a burst of dopamine.“7, was die Bedeutung von Dopamin als neurotrophen Stoff hervorhebt.42

Es gibt 3 wesentliche Arten synaptischer Plastizität:2

  • homosynaptische Plastizität (Hebb’sche aktivitätsabhängige Plastizität)43
    • wird primär für das Lernen und das Kurzzeitgedächtnis verwendet
    • erfordert eine präsynaptische Aktivierung der Synapse für die Induktion
    • tritt per definitionem nur an der Synapse auf, die direkt an der Aktivierung einer Zelle während der Induktion beteiligt war
    • die Stärke der Verbindung zwischen zwei Neuronen wird über einen längeren Zeitraum hinweg erhöht, wenn das Feuern des prä- und des postsynaptischen Neurons zeitlich eng korreliert (assoziative synaptische Verstärkung)44
    • die synaptische Verstärkung ist input-spezifisch
      • feuern zwei Neuronen gemeinsam, wird ihre Synapse verstärkt, andere Synapsen auf beiden Neuronen bleiben unverändert
    • homosynaptische Plastizität ist involviert in
      • Verfeinerung der Konnektivität während der Entwicklung (“Neuronen, die zusammen feuern, verdrahten sich”)
      • Extraktion kausaler Beziehungen zwischen Ereignissen in der Umwelt bei klassischer Konditionierung (pawlowsche Konditionierung)
      • assoziatives Lernens
      • motorisches Lernen
    • Spike-Timing-abhängige Plastizität (STDP) in den kortikalen Neuronen juveniler Nagetiere wird durch DA moduliert.45 STDP ist
      • ist eine Form der Hebb’schen aktivitätsabhängigen Plastizität für Lernen und Gedächtniss
      • wird durch die zeitliche Kopplung der Spikes von prä- und postsynaptischen Neuronen reguliert
      • das wiederholte Eintreffen präsynaptischer Spikes wenige Millisekunden vor postsynaptischen Aktionspotentialen führt zu einer LTP an der Synapse
      • das wiederholte Eintreffen präsynaptischer Spikes nach postsynaptischen Spikes führt zu einer LTD.46
      • Dopamin hat wichtige modulierende Rolle47
        • erweitert das Zeitfenster für die Erkennung von übereinstimmenden Spikes in den prä- und postsynaptischen Neuronen
        • induziert dadurch die t-LTP
  • heterosynaptische Plastizität48
    • ist nicht auf aktive Synapsen beschränkt
    • kann auch an Synapsen induziert werden, die während der Induktion der homosynaptischen Plastizität nicht aktiv waren
    • heterosynaptische Plastizität ist involviert in
      • Stärkung synaptischer Verbindungen
        • eine Synapse kann durch das Feuern eines dritten, modulierenden Interneurons gestärkt oder geschwächt werden , ohne dass die Aktivität eines der prä- oder postsynaptischen Neuronen erforderlich ist [36].
      • assoziative heterosynaptische Modulation
        • kombiniert homosynaptische und heterosynaptische Mechanismen
      • nicht-assoziative heterosynaptische Modulation
        • rein heterosynaptisch,
  • homöostatische Plastizität (homöostatische synaptische Skalierung)49
    • starke und ausgedehnte Aktivitätsänderungen
    • zielt darauf ab, das Aktivitätsniveau in einem angemessenen homöostatischen Bereich zu halten50
      • erhöhte Aktivität des Schaltkreises bewirkt Abnahme der Stärke der erregenden Synapsen
      • Abnahme der Aktivität des Schaltkreises bewirkt Zunahme der erregenden Synapsen
    • wird durch Gesamtaktivität ausgelöst, unabhängig davon, welche Synapse zur Induktion beigetragen hat
    • ändert die Gewichte aller Synapsen aller Zellen proportional
    • kann Änderungen der homosynaptischen (aktiven) sowie der heterosynaptischen (nicht aktiven) Eingänge umfassen43

1.3. Dopamin und Melatonin: Wach-/Schlafverhalten, circadianer Rhythmus

Dopamin ist zusammen mit Melatonin an der Regulierung von Müdigkeit und Schlaf beteiligt.

Das dopaminerge System wird vom circadianen System beeinflusst.5152
Dopamin wird rhythmisch in den Amakrinzellen der Netzhaut (Retina) produziert. Die Netzhaut wird durch Dopamin ebenso wie von Melatonin gesteuert. Die Netzhaut leitet Lichtinformationen an den suprachiasmatischen Kern, der die biologische Hauptuhr darstellt. Der suprachiasmatische Kern sendet Timing-Informationen zur rhythmischen Regulation von dopaminergen Gehirnregionen und des durch diese gesteuerte Verhaltensweisen (Fortbewegung, Motivation). Das in der Substantia nigra und dem ventralen Tegmentum produzierte Dopamin wird möglicherweise durch den Nucleus suprachiasmaticus über verschiedene Nervenbahnen (unter anderem mittels des Orexin-Systems oder des medialen präoptischen Kerns des Hypothalamus) rhythmisch reguliert.53

Die intrinsisch photosensitiven retinalen Ganglienzellen (ipRGCs) vom M1-Typ (die mit den Amakrinzellen verbunden sind54 modulieren neben dem Pupillenreflex auch die Melatonin- und Dopaminausschüttung.55 Anders als die Stäbchen- und Zapfen-Photorezeptorzellen in der Netzhaut, die für das Nacht- und Farbensehen zuständig sind, sind die ipRGCs für die nicht-bildgebende Wahrnehmung der Lichtintensität verantwortlich. Diese Zellen dürften damit bei aufgrund Hochsensibilität überhöhter Lichtempfindlichkeit involviert sein.
Die ipRGCs projizieren über den retinohypothalamischen Trakt in den Nucleus suprachiasmaticus.

Eine beeinträchtigte Dopaminsynthese in der Netzhaut führt zu beeinträchtigten circadianen Rhythmus-Funktionen.56 Dopamin und Melatonin hemmen sich gegenseitig.57 Dopamin wird tagsüber ausgeschüttet und hemmt die Melatoninsekretion, und umgekehrt wird Melatonin (das durch Tageslicht gehemmt wird) abends und nachts ausgeschüttet und hemmt die Dopaminfreisetzung.5859

Das Photopigment Melanopsin in den ipRGCs ist am empfindlichsten für blaues Licht.6061 Zusätzlich zur Projektion in den Nucleus suprachiasmaticus projizieren die ipRGCs auch zu schlaffördernden Neuronen im ventrolateralen präoptischen Nucleus und im Colliculus superior.62 Der Nucleus suprachiasmaticus synchronisiert mehrere periphere Uhren, die zusammen die circadiane Rhythmik steuern.63

Ein Dopaminmangel (wie er für ADHS typisch ist) könnte daher tagsüber eine zu geringe Melatoninhemmung bewirken. Dies könnte möglicherweise die bei von manchen ADHS-Betroffenen berichtete starke Tagesmüdigkeit mit erklären. Einschlafschwierigkeiten dürften dagegen eher durch eine Beeinträchtigung des circadianen Rhythmus und einem daraus resultierenden bestehenden Melatoninmangel und eher trotz des geringeren Dopaminniveaus bei ADHS entstehen, als hieraus zu folgen.

1.4. Weitere Einflüsse von Dopamin

Dopamin beeinflusst sehr viele Bereiche des Gehirns. An dieser Stelle beginnen wir, diese Mechanismen zu sammeln.

1.4.1. DARPP-32

Dopamine/adenosine-3’,5’-monophosphate-regulated phosphoprotein 32 (DARPP-32) ist ein potenter Inhibitor von Calcium-unabhängigen Serin-/Threonin-Phosphatasen.
Es handelt sich um ein Phosphoprotein, das mittels Dopamin durch Proteinkinase A phosphoryliert wird und in D1-Dopaminrezeptoren) vorkommt. Der Phosphorylierungszustand von DARPP-32 kann durch Dopamin und durch zyklisches AMP reguliert werden. DARPP-32 scheint bei der Vermittlung bestimmter Wirkungen von Dopamin auf dopaminozeptive Zellen relevant zu sein.6465
DARP-32 findet sich in

  • Amygdala
  • Nucleus Caudatus / Putamen
  • Nucleus accumbens.

1.4.2. NF-kB

Dopamin hemmt NF-kB.


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  3. Simchen, Helga: http://helga-simchen.info/Thesen-zu-ADS; dort: was bewirken die Botenstoffe

  4. https://de.wikipedia.org/wiki/Dopamin

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