3. Monogenetische ADHS-Ursachen

Monogenetische ADHS-Ursachen

Monogenetische Ursachen meint Gene, bei denen bestimmte Genvarianten Störungen auslösen können, die mit ADHS-Symptomen einhergehen.

1.304. ODC1, Ornithine Decarboxylase 1 (Bachmann-Bupp-Syndrom, BABS)

Weitere Namen: ODC; Ornithine Decarboxylase; EC 4.1.1.17; NEDBIA; NEDBA; BABS

Das Enzym ODC1 ikatalysiert den ersten und ratenlimitierenden Schritt der Polyamin-Biosynthese, der Ornithin in Putrescin umwandelt, das die Vorstufe für die Polyamine Spermidin und Spermin ist. Polyamine sind für die Zellproliferation unerlässlich und spielen eine Rolle bei zellulären Prozessen, die von der DNA-Replikation bis zur Apoptose reichen. Das Aktivitätsniveau des Enzyms ODC1 variiert als Reaktion auf wachstumsfördernde Stimuli und weist im Vergleich zu anderen Säugetierproteinen eine hohe Umsatzrate auf. Ursprünglich war das Gen, das für dieses Enzym kodiert, sowohl auf Chromosom 2 als auch auf Chromosom 7 lokalisiert. Inzwischen hat sich herausgestellt, dass es auf 2p25 lokalisiert ist, wobei ein Pseudogen auf 7q31-qter liegt.¹
ODC1 ist assoziiert mit:

Schlafkrankheit
Bachmann-Bupp-Syndrom
- Das Bachmann-Bupp-Syndrom (BABS) ist gekennzeichnet durch:²
  - globale Entwicklungsverzögerung im mittleren bis schweren Bereich
  - Hypotonie
  - unspezifische dysmorphe Merkmale
  - Verhaltensauffälligkeiten
    - ASS
      ** - ADHS**
  - Fütterungsprobleme
  - Haar
    - ausgeprägte Alopezie (Haarlosigkeit)
    - in der Regel bei Geburt vorhanden
    - kann spärlich sein
    - kann unerwartete Farbe haben
    - fällt in den ersten Lebenswochen in großen Büscheln aus
  - Krampfanfälle zu Beginn der späteren Kindheit (selten)
  - Schallleitungsschwerhörigkeit (selten)
- Abnormale Metaboliten des Polyamin-Stoffwechsels (einschließlich erhöhter N-Acetylputrescin-Werte) deutet auf BABS hin.
- Diagnose durch molekulargenetische Tests auf heterozygote pathogene de-novo-Variante des ODC1-Gens.

Verwandte Signalwege:

L-Methionin-Salvage-Zyklus III
Regulation von aktiviertem PAK-2p34 durch Proteasom-vermittelten Abbau
Protein-Homodimerisierungsaktivität
Ornithindecarboxylase-Aktivität

Paralog: AZIN2

1.305. CAPRIN1, Cell Cycle Associated Protein 1

Weitere Namen: Caprin-1; RNG105; GPI-Anchored Membrane Protein 1; GPIAP1; M11S1; Cytoplasmic Activation- And Proliferation-Associated Protein 1; Cytoplasmic Activation/Proliferation-Associated Protein-1; Membrane Component Chromosome 11 Surface Marker 1; GPI-Anchored Protein P137; RNA Granule Protein 105; GPI-P137; GPIP137; P137GPI; Membrane Component, Chromosome 11, Surface Marker 1; Activation/Proliferation-Associated Protein 1; Cell Cycle-Associated Protein 1; Caprin 1; GRIP137

Das Protein CAPRIN1 ermöglicht RNA-Bindungsaktivität. CAPRIN1 könnte an der negativen Regulierung der Translation und der positiven Regulierung der Morphogenese dendritischer Dornen beteiligt sein. CAPRIN1 befindet sich in der Zellvorderkante und im Zytosol.
CAPRIN1 ist assoziiert mit

Moyamoya-Angiopathie

Verwandte Pfade:

RNA-Bindung
RNA-Bindung

Paralog: CAPRIN2

CAPRIN1 kann den Transport und die Translation von mRNAs von Proteinen regulieren, die an der synaptischen Plastizität in Neuronen und der Zellproliferation und -migration in verschiedenen Zelltypen beteiligt sind. CAPRIN1 bindet direkt und selektiv an MYC- und CCND2-RNAs. CAPRIN1 bindet in neuronalen Zellen direkt an mehrere mRNAs, die mit RNA-Granula assoziiert sind, darunter BDNF, CAMK2A, CREB1, MAP2, NTRK2 mRNAs sowie an GRIN1 und KPNB1 mRNAs, jedoch nicht an rRNAs.³

Eine Haploinsuffizienz des CAPRIN1-Gens ist eine autosomal-dominante Störung, die mit Funktionsverlust-Varianten im Zellzyklus-assoziierten Protein 1 (CAPRIN1) verbunden ist.
Das CAPRIN1 Protein reguliert den Transport und die Translation neuronaler mRNAs, die für die synaptische Plastizität entscheidend sind, sowie mRNAs, die Proteine kodieren, die für die Zellproliferation und -migration in verschiedenen Zelltypen wichtig sind.
CAPRIN1-Varianten mit Funktionsverlust gingen mit folgenden Symptomen einher:⁴

Sprachbehinderung/Sprachverzögerung (100 %)
geistige Behinderung (83 %)
ADHS (82 %)
ASS (67 %)
Atemprobleme (50 %)
Anomalien der Gliedmaßen und des Skeletts (50 %)
Entwicklungsverzögerungen (42 %)
Fütterungsprobleme (33 %)
Krampfanfälle (33 %)
Augenprobleme (33 %)

1.306. ANKRD11, Ankyrin Repeat Domain Containing 11

Weitere Namen: ANCO1; ANCO-1; LZ16; T13; Ankyrin Repeat Domain-Containing Protein 11; Ankyrin Repeats Containing Cofactor 1; Ankyrin Repeat-Containing Cofactor 1; Ankyrin Repeat Domain 11; Nasopharyngeal Carcinoma Susceptibility Protein

Das Protein ANKRD11 enthält eine Ankryin-Repeat-Domäne. ANKRD11 hemmt die ligandenabhängige Aktivierung der Transkription. ANKRD11 ist ein Chromatin-Regulator, der die Histon-Acetylierung und die Genexpression in neuralen Vorläuferzellen moduliert. ANKRD11 kann Histondeacetylasen (HDACs) an den p160-Coaktivator/Nuklearrezeptor-Komplex rekrutieren, um ligandenabhängige Transaktivierung zu hemmen. ANKRD11 spielt eine Rolle bei der Proliferation und Entwicklung der kortikalen neuralen Vorläuferzellen. ANKRD11 kann die Knochenhomöostase regulieren.⁵
ANKRD11 ist assoziiert mit:

seltene genetische geistige Behinderungen
KBG-Syndrom
- KBG ist ein seltenes Syndrom. Genetische Varianten in der Ankyrin Repeat Domain 11 (ANKRD11) und Deletionen in 16q24.3 können das KBG-Syndrom verursachen. In einer Gruppe von 25 KBG-Betroffenen waren 24 % mit ADHS diagnostiziert.⁶
  KBG geht einher mit⁷
  - Makrodontie
  - ausgeprägte kraniofaziale Merkmale
  - Kleinwuchs
  - Skelettanomalien
  - globale Entwicklungsverzögerung
  - Krampfanfälle
  - geistige Behinderung
  - Hörverlust und/oder Mittelohrentzündung
  - Sehstörungen
  - Kryptorchismus
  - Kardiopathie
  - Fütterungsprobleme

1.306. ANKRD17, Ankyrin Repeat Domain Containing 17

Weitere Namen: Ankyrin Repeat Domain 17; GTAR; KIAA0697; NY-BR-16; MASK2; Serologically Defined Breast Cancer Antigen NY-BR-16; Ankyrin Repeat Domain-Containing Protein 17; Gene Trap Ankyrin Repeat Protein; FLJ22206; CAGS

ANKRD17 ist assoziiert mit:

ANKRD17-bedingtes neurologisches Entwicklungssyndrom⁸
- Entwicklungsverzögerungen, insbesondere beim Sprechen
- variable geistige Behinderung gekennzeichnet
- Weitere Merkmale:
  - ASS
  - ADHS
  - ophthalmologische Anomalien (Schielen, Brechungsfehler)
  - Wachstumsstörungen
  - Ernährungsschwierigkeiten
  - wiederkehrende Infektionen
  - Gang- und/oder Gleichgewichtsstörungen
  - Epilepsie
- Charakteristische kraniofaziale Merkmale:
  - dreieckige Gesichtsform
  - hoher vorderer Haaransatz
  - tiefliegende und/oder mandelförmige Augen mit periorbitaler Fülle
  - tiefliegende Ohren
  - dicke Nasenflügel
  - aufgeweitete Nasenlöcher
  - volle Wangen
  - dünnes Zinnoberleder an der Oberlippe
  - seltener
    - Gaumenspalten mit Pierre-Robin-Sequenz
    - Nierenagenesie
    - Skoliose.
Chopra-Amiel-Gordon-Syndrom
nicht-spezifische syndromale geistige Behinderungen
KBG-Syndrom
- KBG ist ein seltenes Syndrom. Genetische Varianten in der Ankyrin Repeat Domain 17 (ANKRD17), ANKDR 11 und Deletionen in 16q24.3 können das KBG-Syndrom verursachen.
- Mehr zum KBG-Syndrom unter ANKRD11, Ankyrin Repeat Domain Containing 11

1.278. KMT2B, Lysine Methyltransferase 2B

Weitere Namen: MLL2; TRX2; HRX2; WBP7; MLL4; Histone-Lysine N-Methyltransferase 2B; KIAA0304; CXXC10; MLL1B; Myeloid/Lymphoid Or Mixed-Lineage Leukemia (Trithorax Homolog, Drosophila) 4; Myeloid/Lymphoid Or Mixed-Lineage Leukemia Protein 4; Lysine (K)-Specific Methyltransferase 2B; WBP-7; Histone-Lysine N-Methyltransferase MLL4; Mixed Lineage Leukemia Gene Homolog; Lysine N-Methyltransferase 2B; WW Domain Binding Protein 7; WW Domain-Binding Protein 7; Trithorax Homologue 2; Trithorax Homolog 2; EC 2.1.1.364; DYT28; MRD68

Das Protein KMT2B enthält mehrere Domänen, darunter einen CXXC-Zinkfinger, drei PHD-Zinkfinger, zwei FY-reiche Domänen und eine SET-Domäne (Suppressor of Variegation, Enhancer of Zeste, and Trithorax). Die SET-Domäne ist eine konservierte C-terminale Domäne, die für Proteine der MLL-Familie (mixed-lineage leukemia) charakteristisch ist. Das KMT2B-Gen wird in erwachsenen Geweben ubiquitär exprimiert. Es wird auch in soliden Tumorzelllinien amplifiziert.
KMT2B ist eine Histon-Methyltransferase, die den Methylgruppentransfer von S-Adenosyl-L-Methionin auf die Epsilon-Aminogruppe von Lys-4“ des Histons H3 (H3K4) über einen nicht-prozessiven Mechanismus katalysiert. Als Teil der Maschinerie für den Chromatinumbau bildet es vorwiegend H3K4me1- und H3K4me2-Methylierungsmarkierungen an aktiven Chromatinstellen, an denen Transkription und DNA-Reparatur stattfinden.KMT2B spielt wahrscheinlich eine redundante Rolle mit KMT2C bei der Anreicherung von H3K4me1-Markierungen auf primed und aktiven Enhancer-Elementen. KMT2B spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation der Transkription des Beta-Globin-Locus, indem es von NFE2 rekrutiert wird. KMT2B spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der H3K4me-Menge während des Eizellenwachstums und der Präimplantationsentwicklung. KMT2B ist erforderlich während der transkriptionell aktiven Periode des Oozytenwachstums für die Etablierung und/oder Aufrechterhaltung der H3K4-Trimethylierung (H3K4me3), des globalen transkriptionellen Silencing, das der Wiederaufnahme der Meiose, dem Überleben der Oozyte und der normalen Aktivierung des zygotischen Genoms vorausgeht.⁹
KMT2B ist assoziiert mit

intellektuelle Entwicklungsstörung, autosomal dominant 68
Tumor (möglicherweise)
Dystonie 28, Beginn im Kindesalter
KMT2B-Related Dystonia geht mit ADHS-Symptomen einher.¹⁰
- Genvarianten, die die sogenannte “KMT2B-Related Dystonia” auslösen können, sind:
  - heterozygote pathogene Variante in KMT2B oder
  - heterozygote interstitielle Deletion von 19q13.12 aufweist, die eine KMTB2-Ganzgen-Deletion beinhaltet
- KMT2B-Related Dystonia ist eine sehr seltene Störung. Bislang sind 39 Betroffene bekannt.
- Beginn der Dystonie in der Regel innerhalb des ersten zehn Lebensjahre, kann aber auch im zweiten Jahrzehnt oder später auftreten
- Erstes Erscheinungsbild:
  - Meistens Dystonie der unteren Gliedmaße, manifestiert als:
    - Zehengang
    - abnormes Gangbild
    - Gleichgewichtsstörungen
  - Seltener:
    - Dystonie der oberen Gliedmaßen
    - zervikale oder trunkale Dystonie
- Mit zunehmendem Alter:
  - ausgeprägte zervikale, laryngeale und/oder kraniale Dystonie, manifestiert als
    - Retrokollis
    - Schiefhals
    - Dysarthrie/Anarthrie
    - Dysphonie
    - Schwierigkeiten beim Schlucken und Kauen
- Binnen zwei bis 11 Jahren nach Beginn: Entwicklung zur generalisierten Dystonie
- KMT2B-Related Dystonia geht mit ADHS-Symptomen einher.

Verwandte Signalpfade:

PKMTs methylieren Histon-Lysine
Genexpression (Transkription)
DNA-bindende Transkriptionsfaktor-Aktivität
Histon-Methyltransferase-Aktivität (H3-K4-spezifisch)

Paralog: KMT2A

KMT2B-Related Dystonia geht mit ADHS-Symptomen einher.¹⁰

1.321. H1-4

Weitere Namen: H1.4 Linker Histone, Cluster Member; HIST1H1E; H1s-4; H1.4; H1F4; Histone Cluster 1 H1 Family Member E; H1 Histone Family, Member 4; Histone Cluster 1, H1e; Histone 1, H1e; Histone H1s-4; Histone H1.4; Histone H1b; H1e; DJ221C16.5; RMNS; H1E

H1-4 kodiert ein Protein. Das Histon-H1-Protein bindet an die Linker-DNA zwischen den Nukleosomen und bildet die Chromatinfaser. Histone H1 sind notwendig für die Kondensation von Nukleosomenketten zu höher strukturierten Fasern. Es wirkt weiter als Regulator der individuellen Gentranskription durch Chromatinumbau, Nukleosomenabstände und DNA-Methylierung.¹¹

H1-4 ist assoziiert mit

Hist1h1e-Syndrom (Rahman-Syndrom)¹²
- Geistige Behinderung (mild bis schwer) (100 %)
- Abnormales Gehirn-MRT (92 %)
  - insbesondere Anomalien des Corpus callosus
- Kryptorchismus (75 %)
- Hypotonie (67 %)
- Verhaltensprobleme (59 %)
  - Angst, Phobien
  - zwanghaftes Verhalten
  - ADHS
  - Aggression
  - auditorische Überempfindlichkeit
  - ASS-Symptome
- Skelettmerkmale (54 %)
- Abnormes Gebiss (51 %)
  - Bröckelnde Zähne
  - fehlende Zähne
  - multiple Karies
- Angeborene kardiale Anomalien / Abnormales Echokardiogramm (40 %)
  - Vorhofseptumdefekt am häufigsten
- Hypothyreose (29 %)
- verzögerte motorische Entwicklung