3. Monogenetische ADHS-Ursachen

Monogenetische Ursachen meint Gene, bei denen bestimmte Genvarianten Störungen auslösen können, die mit ADHS-Symptomen einhergehen.
In seltenen Fällen kann ein einzelner Gendefekt zu ADHS führen.¹
Daneben haben wir hier Chromosomenaberrationen mit aufgeführt, obwohl diese alle Gene des Chromosoms betreffen und daher keine monogenetische Ursache sind. Sie sind jedoch eine monokausale genetische Ursache, weshalb wir sie in diesem Kontext mitbenennen.

Da ein Gen verschiedene Mutationen haben kann, die (bei protein­kodierenden Genen) eine große Bandbreite der Veränderung der Proteinaktivität bewirken können (gar keine Proteinaktivität, leicht verringert, normale, leicht erhöhte, stark erhöht…), können auch monogenetische Erkrankungen in unterschiedlichen Ausprägungen bzw. Erscheinungsformen auftreten. Daher ist nicht jede Genmutation eines der hier genannten Gene zu ADHS. Als monogenetische Ursache von ADHS haben wir Gene aufgenommen, bei denen bei bestimmten Varianten eine deutlich erhöhte ADHS-Prävalenz besteht. Die Zahlen in Klammern geben die ADHS-Prävalenz bei bestimmten Genvarianten des benannten Gens an. Die Zahlen sind teilweise aufgrund der sehr geringen Betroffenenzahlen mit Vorsicht zu betrachten.

Neben den hier gelisteten Genen gibt es etliche Tiermodelle, bei denen ein einzelnes Gen deaktiviert wurde, und die daraus ADHS-Symptome (bis hin zum Vollbild) entwickeln. Auch diese Gene stellen monogenetische ADHS-Ursachen dar.
Viele monogenetische Störungen sind seltene (orphane) Erkrankungen. Derzeit sind rund 8000 Seltene Erkrankungen bekannt. ICD-10 hat hiervon lediglich etwa 500 als eigene Codes gelistet. ICD 11 wird hier sehr viel weiter gehen.²

Die im Folgenden genannten Genkandidaten treten nur äußerst selten als dysfunktionale Genvarianten in Erscheinung. ADHS ist nach bisheriger Auffassung in der Regel keine monogenetische Störung. Wir halten es dagegen durchaus für möglich, dass monogenetische Ursachen einen relevanten Anteil der ADHS-Fälle erklären könnten.

Die Prozentzahlen in den Überschriften nennen die ADHS-Prävalenz unter den Betroffenen der jeweiligen dysfunktionalen Genvariante.

• 1. Monogenetische ADHS-Ursachen
  • 1.1. FMR1 (Fragiles-X-Syndrom, FXS) (Vollmutation: 42 bis 59 %; Prämutation: 93 %)
  • 1.2. CAPRIN1, Cell Cycle Associated Protein 1 (82 %)
  • 1.3. PHF21A, PHD Finger Protein 21A (78 %)
  • 1.4. CHD2, Chromodomain Helicase DNA Binding Protein 2 (65 %)
  • 1.5. SETBP1-Haploinsuffizienz (65 %)
  • 1.6. DYRK1A, Dual-specificity tyrosine Phosphorylation-regulated kinase 1A (62 %)
  • 1.7. TSC1, TSC Complex Subunit 1 (30 bis 60 %)
  • 1.8. ANK3, ANKYRIN 3 (57 %)
  • 1.9. THRB, Schilddrüsenhormon β-Rezeptor-Gen (50 %)
  • 1.10. CHD8-NDD (ca. 50 %)
  • 1.11. SHANK2 (50 %)
  • 1.12. ANKRD11, Ankyrin Repeat Domain Containing 11 (KBG-Syndrom; 24 % bis 41 %)
  • 1.13. PAH (Phenylketonurie, PKU; 40 %)
  • 1.14. SRRM2, Serine/Arginine Repetitive Matrix 2 (36 % ?)
  • 1.15. NF1 (Neurofibromatose Typ 1; 28,9 %)
  • 1.16. MBOAT7-Enzephalopathie (26,6 % ?)
  • 1.17. BSN, Bassoon (25 %)
  • 1.18. Zerebraler Folat-Transporter-Mangel, FOLR1 (22,2 % ?)
  • 1.19. CFTR, Gen des Ciliaren-neurotrophen-Faktor-Rezeptors, CNFTR (Zystische Fibrose, Mukoviszidose; 5,26 % bis 21,9 %)
  • 1.20. NSD1, Sotos-Syndrom (21 %)
  • 1.21. NRXN1 Exonische Deletion (10 bis 20 %)
  • 1.22. ANKRD17, Ankyrin Repeat Domain Containing 17
  • 1.23. Dystrophinopathie (Muskeldystrophie, Muskelschwäche) (+ 130 %)
  • 1.24. KMT2B, Lysine Methyltransferase 2B
  • 1.25. H1-4 (Rahman-Syndrom)
  • 1.26. SATB2
  • 1.27. ODC1, Ornithindecarboxylase 1 (Bachmann-Bupp-Syndrom, BABS)
  • 1.28. CYP27A1 (Zerebrotendinöse Xanthomatose, CTX)
  • 1.29. SMAD4, Myhre
  • 1.30. SETD5
  • 1.31. RUNX1T1
  • 1.32. ARID1B-Haploinsuffizienz
  • 1.33. Angeborene Glykolisierungsstörung, Congenital disorder of glycosylation, CDG
    • 1.33.1. Transferrin, TF
    • 1.33.2. STT3A, STT3 Oligosaccharyltransferase Complex Catalytic Subunit A
    • 1.33.3. COG6
  • 1.34. Monogenetische Tiermodelle für ADHS-Symptome
    • 1.34.1. Monogenetische Ursachen für Hyperaktivität
    • 1.34.2. Monogenetische Ursachen für Hyper- und Hypoaktivität
    • 1.34.3. Monogenetische Ursachen für Impulsivität
    • 1.34.4. Monogenetische Ursachen für Aufmerksamkeitsprobleme
• 2. Chromosomenaberrationen als ADHS-Ursachen
  • 2.1. Geschlechtschromosomen-Aneuploidie: 48,XXY; 48,XXX; 48,XYY und 48,XXYY (bis 72 %)
  • 2.2. Klinefelter-Syndrom (47,XXY) (63 %)
  • 2.3. Trisomie 21, Down-Syndrom (14,6 % bis über 50 %)
  • 2.4. 22q11.2-Duplikationssyndrom (18,2 % bis 44 %)
  • 2.5. 22q11.2-Deletionssyndrom (6 % bis 37 %)

1. Monogenetische ADHS-Ursachen¶

1.1. FMR1 (Fragiles-X-Syndrom, FXS) (Vollmutation: 42 bis 59 %; Prämutation: 93 %)¶

Die Prävalenz des Fragiles-X-Syndroms beträgt:

• Vollmutation
  • 1 zu 3.600 bis 1 zu 4.000 bei Männern und ca. 1 zu 4.000 bis 1 zu 6.000 bei Frauen³
  • 1 zu 7.140 bei Männern und 1 zu 11.000 Frauen⁴
• Prämutation
  • 1 zu 855 bei Männern und 1 zu 291 bei Frauen⁴

Fragiles-X-Syndrom ist nach Trisomie 21 (Downsyndrom) die häufigste vererbte Ursache einer geistigen Behinderung.³

Das Fragile-X-Syndrom (FXS) wird durch eine vollständige Mutationsexpansion (mehr als 200 CGG-Wiederholungen) im FMR1-Gen verursacht, die zu einem Mangel des Proteins für mentale Retardierung des Fragilen X (FRMP) führt.⁵ Obwohl die meisten Individuen mit der Prämutation (55 bis 200 CGG-Wiederholungen) als nicht von FXS betroffen gelten, haben neuere Fallstudien Kinder mit der Prämutation dokumentiert, die kognitive Defizite, Verhaltensprobleme und/oder Autismus-Spektrum-Störungen aufweisen. ⁵
Fragiles-X-Syndrom wird als monogenetische Ursache von ASS betrachtet.
Die Häufigkeit von ADHS und geistiger Behinderung ist ebenfalls erhöht.⁶
ADHS-Prävalenz:

• 54 bis 59 % in einer Studie an 63 Jungen mit der Vollmutation⁷
• 42 % in einer Studie an n = 31 Jungen⁸
• 93 % zeigten ADHS-Symptome (von 43 Jungen mit der Prämutation). 79 % zeigten ASS-Symptome. Die Träger der Prämutation zeigten Entwicklungsprobleme, insbesondere diejenigen, die klinische Verhaltensauffälligkeiten hatten.⁵

Eine Studie fand keine Korrelation zwischen der FMR1-Prämutation und ADHS oder Angst bei Frauen.⁹

1.2. CAPRIN1, Cell Cycle Associated Protein 1 (82 %)¶

Prävalenz: Es scheinen bisher nur 15 Menschen mit einer CAPRIN1-Haploinsuffizienz gefunden worden zu sein.

Weitere Namen: Caprin-1; RNG105; GPI-Anchored Membrane Protein 1; GPIAP1; M11S1; Cytoplasmic Activation- And Proliferation-Associated Protein 1; Cytoplasmic Activation/Proliferation-Associated Protein-1; Membrane Component Chromosome 11 Surface Marker 1; GPI-Anchored Protein P137; RNA Granule Protein 105; GPI-P137; GPIP137; P137GPI; Membrane Component, Chromosome 11, Surface Marker 1; Activation/Proliferation-Associated Protein 1; Cell Cycle-Associated Protein 1; Caprin 1; GRIP137

Das Protein CAPRIN1 ermöglicht RNA-Bindungsaktivität. CAPRIN1 könnte an der negativen Regulierung der Translation und der positiven Regulierung der Morphogenese dendritischer Dornen beteiligt sein. CAPRIN1 befindet sich in der Zellvorderkante und im Zytosol.
CAPRIN1 ist assoziiert mit

• Moyamoya-Angiopathie

Verwandte Pfade:

• RNA-Bindung
• RNA-Bindung

Paralog: CAPRIN2

CAPRIN1 kann den Transport und die Translation von mRNAs von Proteinen regulieren, die an der synaptischen Plastizität in Neuronen und der Zellproliferation und -migration in verschiedenen Zelltypen beteiligt sind. CAPRIN1 bindet direkt und selektiv an MYC- und CCND2-RNAs. CAPRIN1 bindet in neuronalen Zellen direkt an mehrere mRNAs, die mit RNA-Granula assoziiert sind, darunter BDNF, CAMK2A, CREB1, MAP2, NTRK2 mRNAs sowie an GRIN1 und KPNB1 mRNAs, jedoch nicht an rRNAs.¹⁰

Eine Haploinsuffizienz des CAPRIN1-Gens ist eine autosomal-dominante Störung, die mit Funktionsverlust-Varianten im Zellzyklus-assoziierten Protein 1 (CAPRIN1) verbunden ist.
Das CAPRIN1-Protein reguliert den Transport und die Translation neuronaler mRNAs, die für die synaptische Plastizität entscheidend sind, sowie mRNAs, die Proteine kodieren, die für die Zellproliferation und -migration in verschiedenen Zelltypen wichtig sind.
CAPRIN1-Varianten mit Funktionsverlust gingen mit folgenden Symptomen einher:¹¹

• Sprachbehinderung/Sprachverzögerung (100 %)
• geistige Behinderung (83 %)
• ADHS (82 %)
• ASS (67 %)
• Atemprobleme (50 %)
• Anomalien der Gliedmaßen und des Skeletts (50 %)
• Entwicklungsverzögerungen (42 %)
• Fütterungsprobleme (33 %)
• Krampfanfälle (33 %)
• Augenprobleme (33 %)

1.3. PHF21A, PHD Finger Protein 21A (78 %)¶

Die Prävalenz einer PHF21A-Fehlfunktion ist unbekannt. Es wurden bisher lediglich um die 20 Fälle berichtet. Nicht nachprüfbare Berichte sprechen von einer Häufigkeit von 1 zu 1.100.000.

Weitere Namen: BHC80; KIAA1696; BM-006; BRAF35-HDAC Complex Protein BHC80; BHC80a; BRAF35/HDAC2 Complex (80 KDa); IDDBCS; NEDMS

Das PHF21A-Gen kodiert das Protein BHC80, das eine Komponente des BHC-Komplexes ist. Der BHC-Komplex vermittelt die Unterdrückung neuronenspezifischer Gene in nicht-neuronalen Zellen durch das cis-regulatorische Element (Repressorelement-1, RE1; neuraler restriktiver Silencer, NRS, NRSE). Der BHC-Komplex wird von REST an RE1/NRSE-Stellen rekrutiert und wirkt durch Deacetylierung und Demethylierung spezifischer Stellen an Histonen als Chromatinmodifikator. Im BHC-Komplex kann BHC80 als Gerüst fungieren. BHC80 hemmt die KDM1A-vermittelte Demethylierung von ‘Lys-4’ des Histons H3 in vitro, was auf eine Rolle bei der Regulierung der Demethylierung hindeutet.¹²

PHF21A ist assoziiert mit:¹³

• Intellektuelle Entwicklungsstörung mit Verhaltensanomalien
  • schwer (37,5 %
  • moderat (25 %)
  • mild (37,5 %)
• kraniofazialem Dysmorphismus mit oder ohne Krampfanfälle
• Potocki-Shaffer-Syndrom
• epileptische Phänotyp (58,33 %)
• Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathie (DEE) (71,42 %)
  • Von den 5 Patienten mit DEE entwickelten drei ein infantiles epileptisches Krampfsyndrom (IESS)
  • Die Anfälle von 2 Patienten (2/5, 40 %) konnten mit anfallshemmenden Medikamenten kontrolliert werden
• Überwuchs (100 % von 12 bekannten Betroffenen)
• ADHS (77,78 % von 12 bekannten Betroffenen){Chen H, Chen Y, Wu H, Qiu X, Yu X, Wang R, Zhong J, Peng J (2023): De novo variants in PHF21A cause intellectual developmental disorder with behavioral abnormalities and craniofacial dysmorphism with or without seizures: A case report and literature review. Seizure. 2023 Oct;111:138-146. doi: 10.1016/j.seizure.2023.08.009. PMID: 37633153.}}, (4 von 5 Betroffenen, bei denen Informationen zu ADHS verfügbar waren = 80 %)¹⁴
• Hypotonie (70 %)
• ASS (50 % von 12 bekannten Betroffenen){Chen H, Chen Y, Wu H, Qiu X, Yu X, Wang R, Zhong J, Peng J (2023): De novo variants in PHF21A cause intellectual developmental disorder with behavioral abnormalities and craniofacial dysmorphism with or without seizures: A case report and literature review. Seizure. 2023 Oct;111:138-146. doi: 10.1016/j.seizure.2023.08.009. PMID: 37633153.}}, (3 von 6 Betroffenen, bei denen Informationen zu ADHS verfügbar waren = 80 %)¹⁴
• Schlafstörungen (33,33 %)

Verwandte Stoffwechselwege:

• Infektionskrankheiten
• Chromatinorganisation

Paralog: PHF21B

1.4. CHD2, Chromodomain Helicase DNA Binding Protein 2 (65 %)¶

Weitere Namen: Chromodomain-Helicase-DNA-Binding Protein 2; ATP-Dependent Helicase CHD2; DKFZp686E01200 2; DKFZp547I1315; DKFZp781D1727; FLJ38614; CHD-2; EC 3.6.4.12; EC 3.6.1; DEE94; EEOC
Die Prävalenz einer CHD2-Fehlfunktion ist unbekannt. Es wurden bisher lediglich um die 225 Fälle berichtet.

Das CHD2-Gen kodiert ein ATP-abhängiges Enzym, das an der Chromatin-Umgestaltung beteiligt ist.
Pathogene Varianten in CHD2 sind sehr selten (orphan). Es sind 225 diagnostizierte Patienten aus 28 Ländern bekannt, die verschiedene allelische Varianten in CHD2 aufweisen, darunter kleine intragenische Deletionen/Insertionen sowie Missense-, Nonsense- und Spleißstellenvarianten.¹⁵

65 % (11 von 17) der von CDH2-Gen-Mutationen Betroffenen zeigten ADHS, 57 % ASS.¹⁵

1.5. SETBP1-Haploinsuffizienz (65 %)¶

Die Prävalenz einer SETBP1-Haploinsuffizienz ist unbekannt. Es wurden bisher lediglich um die 34 Fälle berichtet.¹⁶

Alle Personen mit SETBP1-Haploinsuffizienz-Syndrom (SETBP1-HD) oder SETBP1-assoziierten Erkrankungen (SETBP1-RD) wiesen neurologische Beeinträchtigungen auf, darunter geistige Behinderung/Entwicklungsverzögerung (IDD), Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, Autismus-Spektrum-Störung und/oder Krampfanfälle sowie Sprach- und Sprechverzögerungen.¹⁷
Bei SETBP1-Haploinsuffizienz-Syndrom fand sich

• ADHS bei 65 %
• ASS bei 21 %, worunter 75 % komorbid zudem ADHS hatten

1.6. DYRK1A, Dual-specificity tyrosine Phosphorylation-regulated kinase 1A (62 %)¶

Die Prävalenz einer DYRK1A-Fehlfunktion ist sehr gering und soll unter 1 zu 1.100.000 betragen.

Das DYRK1A-Syndrom ist eine Form der geistigen Behinderung.
Eine Studie fand bei 18 von 29 Betroffenen (62 %) Hinweise auf ADHS.¹⁸

Häufige Symptome des DYRK1A-Syndroms sind:

• Geistige Behinderung
• Verzögerte Sprachentwicklung
• Motorische Probleme
• Mikrozephalie (Kleiner Kopf)
• Fütterungsprobleme
• Augenprobleme
• Verhaltensprobleme
• Krampfanfälle
• Verringertes Höhenwachstum
• Autismussymptome

1.7. TSC1, TSC Complex Subunit 1 (30 bis 60 %)¶

Weitere Namen: TSC Complex Subunit 1; Hamartin; KIAA0243; LAM; TSC; Tuberous Sclerosis 1 Protein; Tuberous Sclerosis 1, TSC-1
Die Prävalenz von TSC1-Fehlfunktionen beträgt zwischen 1:30.00 und 1:6.000.

TSC1 ist vermutlich ein Tumorsuppressor-Gen, das das wachstumshemmende Protein Hamartin kodiert. Hamartin interagiert mit dem GTPase-aktivierenden Protein Tuberin und stabilisiert es. Dieser Hamartin-Tuberin-Komplex hemmt die mTORC1-Signalisierung (Mammalian target of rapamycin complex 1), die ein wichtiger Regulator des anabolen Zellwachstums ist. Hamartin fungiert auch als Co-Chaperon für Hsp90, das dessen ATPase-Aktivität hemmt. Hamartin erleichtert die Hsp90-vermittelte Faltung von Kinase- und Nicht-Kinase-Klienten, einschließlich TSC2, und verhindert dadurch deren Ubiquitinierung und proteasomalen Abbau. TSC1 ist am Mikrotubuli-vermittelten Proteintransport beteiligt, aber dies scheint auf eine unregulierte mTOR-Signalisierung zurückzuführen zu sein. TSC1 wirkt als Co-Chaperon für HSP90AA1 und erleichtert die HSP90AA1-Chaperonierung von Protein-Klienten wie Kinasen, TSC2 und Glucocorticoid-Rezeptor NR3C1. Es erhöht die ATP-Bindung an HSP90AA1 und hemmt die ATPase-Aktivität von HSP90AA1. TSC1 konkurriert mit dem aktivierenden Co-Chaperon AHSA1 um die Bindung an HSP90AA1, wodurch ein wechselseitiger Regulationsmechanismus für die Chaperonierung von Client-Proteinen entsteht. TSC1 rekrutiert TSC2 an HSP90AA1 und stabilisiert TSC2, indem es die Interaktion zwischen TSC2 und der Ubiquitin-Ligase HERC1 verhindert.¹⁹

Tsc1-mTORC1-Signalübertragung steuert die striatale Dopaminfreisetzung und kognitive Flexibilität.²⁰

TSC1 ist assoziiert mit

• tuberöse Sklerose
• Lymphangioleiomyomatose

Verwandte Signalpfade:

• MTOR-Signalisierung
• Genexpression (Transkription)

Tuberöse Sklerose geht bei 30 bis 60 % der Betroffenen mit ADHS²¹²² und bei 90 % mit neuropsychiatrischen Manifestationen wie ADHS, ASS oder geistiger Behinderung einher.²³
Der österreichische Tuberöse-Sklerose-Verein bietet die TAND-Checkliste zur Tuberösen Sklerose an.

TSC2-KO-Mäuse zeigen ebenfalls Tuberosklerose-assoziierte neuropsychiatrische Störungen sowie Epilepsie. TSC2-KO-Mäuse zeigten bei Weibchen schwerere Ausprägungen von Hyperaktivität und kognitiven Störungen. TSC-assoziierte Störungen werden vermutlich durch eine Hyperaktivierung des Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) verursacht. mTORC1-Inhibitoren verbessern fast alle TSC-Symptome. Der mTORC1-Inhibitor Sirolimus verbesserte die TSC-assoziierten neuropsychiatrischen Störungen bei TSC2-KO-Mäusen durch die Modulation des Steroidspiegels im Gehirn und die Regulierung der E2/ERα-abhängigen Transkriptionsaktivierung. Möglicherweise könnte Sirolimus für die Behandlung von TSC-assoziierten neuropsychiatrischen Störungen sowie von Krankheiten, die durch geschlechtsspezifische Unterschiede und Steroidspiegel verursacht werden, hilfreich sein.²⁴

1.8. ANK3, ANKYRIN 3 (57 %)¶

Weitere Namen: Ankyrin 3; Ankyrin 3, Node Of Ranvier (Ankyrin G); Ankyrin-G; Ankyrin-3; Ankyrin-3, Node Of Ranvier; ANKYRIN-G; MRT37; ANK-3

Die Prävalenz einer ANK3-Fehlfunktion ist extrem niedrig. Es sind weltweit 5 Fälle bekannt.²⁵

Das Gerüstprotein Ankyrin-3 unterscheidet sich immunologisch von den Ankyrinen ANK1 und ANK2. Es findet sich am axonalen Anfangsabschnitt und an den Ranvier-Knoten von Neuronen im zentralen und peripheren Nervensystem. Innerhalb der Ranvier-Knoten, wo Aktionspotenziale aktiv weitergeleitet werden, ist ANK3 ein intermediärer Bindungspartner für Neurofascin und spannungsgesteuerte Natriumkanäle. ANK3 ist für die normale Anhäufung von spannungsabhängigen Natriumkanälen am Axonhügel und für die Auslösung von Aktionspotenzialen erforderlich.²⁶
ANK3 findet sich im menschlichen Gehirn vornehmlich im Cerebellum sowie, weniger dicht, im PFC, Hippocampus, Corpus callosum und Hypothalamus. ANK3 spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Lokalisierung von Ionenkanälen, Membrantransportern, Zelladhäsionsmolekülen und Proteinen des Zytoskeletts. ²⁷
Es finden sich Zusammenhänge zwischen ANK3 und Dopamin.²⁸²⁹ ANK3 ist ein wesentlicher Bestandteil der AMPAR-vermittelten synaptischen Übertragung und der Aufrechterhaltung der Stachelmorphologie. ANK3 fördert die Stabilität von somatodendritischen GABA-ergen Synapsen in vitro und in vivo, indem es der Endozytose von GABAA-Rezeptoren entgegenwirkt.³⁰
ANK3 wird von Oligodendrozyten exprimiert, wobei es eher auf der glialen als auf der axonalen Seite der Knoten vorkommt.³¹ ANK3 reguliert den β-Catenin/Wnt-Signalpfad, der bei bipolarer Störung eine Rolle spielt.³² Eine kurze ANK3-Isoform ist in dendritischen Stacheln lokalisiert und reguliert die NMDA-Rezeptor-abhängige Plastizität.³³ In dendritischen Stacheln reichert sich ANK3 nach chronischer Lithiumbehandlung an.³⁴ Bei bipolarer Störung ist die ANK3-mRNA im Blut erhöht, wobei keine erhöhte Expression im Gehirn gefunden wurde.³⁵

ANK3 und Stress
Pränataler Stress beeinflusst die Interaktion des ANK3-Proteins mit PSD95. ANK3 scheint die Auswirkungen von frühkindlichem Stress auf die Entwicklung psychiatrischer Störungen zu beeinflussen.³⁶
Heterozygote ANK3+/- Mäuse sowie Mäuse, bei denen ANK3 im Gyrus dentatus deaktiviert wurde, zeigten:³⁷

• verminderte Angst
  • aufhebbar durch chronische Lithiumgabe
• erhöhte Belohnungsmotivation
  • aufhebbar durch chronische Lithiumgabe
    Ank3+/- Mäuse zeigten eine erhöhte Stressempfindlichkeit auf chronischen Stress:
• erhöhte Anfälligkeit für depressionsähnliche Verhaltensweisen
• erhöhte Corticosteronwerte

ANK3 ist assoziiert mit

• PTBS³⁸
• Autismus³⁹⁴⁰
• Brugada-Syndrom, einer Form von Herzrhythmusstörungen.
• bipolare Störung
  • u.a. rs10994336, rs1938526 und rs9804190²⁷
• geistige Behinderung.

OMIM: ANK3, ANKYRIN 3

ANK3 steht im Zusammenhang mit ADHS.⁴¹ Eine Untersuchung fand dieses Gen als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁴²

Unter 27 Betroffenen (16 Personen mit monoallelischen und 11 mit biallelischen ANK3-Varianten) fand sich, dass der Phänotyp bei biallelischen Varianten schwerwiegender ist. Phänotypisch waren:⁴³

• Sprachverzögerung (92 %)
• ASS (76 %)
• geistige Behinderung (78 %)
• Hypotonie (65 %)
• motorische Verzögerung (68 %)
• ADHS (57 %)
• Schlafstörungen (50 %)
• Aggressivität/Selbstverletzung (37,5 %)
• Epilepsie (35 %)
• Ataxie (11%, alle mit biallelischen Varianten)

Die meisten monoallelischen Varianten führen zu einem verkürzten Protein. Die biallelischen Varianten sind fast ausschließlich Missense-Mutationen.
Die mono- und biallelischen Varianten scheinen in den drei verschiedenen Ankyrin-G-Isoformen unterschiedlich lokalisiert zu sein, was auf isoformspezifische pathologische Mechanismen hindeute.

1.9. THRB, Schilddrüsenhormon β-Rezeptor-Gen (50 %)¶

Die Prävalenz einer THRB-Resistenz wird auf 1:19.000 bis 1:40.000 geschätzt.⁴⁴

Eine (selten auftretende) genetisch bedingte Dysregulation des TH-Beta-Rezeptors kann durch Resistenz gegenüber Schilddrüsenhormon β erhöhte Blut-Thyroxin-Spiegel verursachen. 50 % der Betroffenen zeigen ADHS-Symptome.⁴⁵
Dabei fanden sich Hinweise auf eine erhöhte Konnektivität zwischen Regionen des Default-Mode-Netzwerks und dem dlPFC sowie eine schwächere Konnektivität des Gyrus lingualis zur bilateralen Insula (Salienznetzwerk). Ersteres wird bei ADHS mit Aufmerksamkeitsproblemen, letzteres bei ADHS mit einer verminderten Gewöhnung an visuelle Reize und einer erhöhten Ablenkbarkeit in Zusammenhang gebracht.

Hypothyreose wie Hyperthyreose bewirken kognitive Veränderungen. Je nach dem Grad der Hypothyreose können die kognitiven Auswirkungen von leichten Beeinträchtigungen des Gedächtnisses und der Aufmerksamkeit bis hin zur völligen Demenz reichen. Eine Hyperthyreose kann neben anderen kognitiven Defiziten auch Unaufmerksamkeit und Hyperarousal bewirken.⁴⁶⁴⁷

THRB kodiert die Schilddrüsen-Rezeptor-Isoformen TRβ1 und TRβ2, das THRA-Gen den Schilddrüsenrezeptor alpha, TRα1.
Das Hypophysenhormon TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) regt die Schilddrüse zur Produktion von Thyroxin (T4; Prohormon) und anschließend von Trijodthyronin (T3) an. Die Schilddrüsenhormone (T3 und T4) im Blut wiederum regulieren die hypophysäre Freisetzung von TSH innerhalb der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse, die durch die Rezeptor-Isoform TRβ2 vermittelt wird.
Bei einer Resistenz gegenüber Schilddrüsenhormon β ist diese negative Rückkopplungsschleife, die den TH-Spiegel im Blut stabilisiert, gestört. Dies führt zu erhöhten TH- und nicht unterdrückten, d.h. normalen TSH-Spiegeln.⁴⁵

1.10. CHD8-NDD (ca. 50 %)¶

Das CHD8-related intellectual disability-autism-macrocephaly-tall stature syndrome ist mit 1 zu 1.100.000 Fällen sehr selten,{{Orpha.net:

Die CHD8-bedingte neurologische Entwicklungsstörung mit Überwuchs (CHD8-NDD) ist gekennzeichnet durch:⁴⁸

• allgemeinen Überwuchs
  • Makrozephalie (meist im Säuglingsalter) (bei ca. 80 %)
  • Hochwuchs (meist in der Pubertät) (bei ca. 80 %)
• Entwicklungsverzögerung/intellektuelle Behinderung
  • am häufigsten Sprach- und Bewegungsverzögerungen
  • falls intellektuelle Behinderung, meist nur im leichten bis mittleren Bereich
• Autismus-Spektrum-Störung (bei ca. 75 bis 80 %)
  - ADHS (bei ca. 50 %)
• neuropsychiatrische Probleme
• neurologische Probleme
• Schlafstörungen (bei ca. 67 %)
  • verzögerter Schlafbeginn
  • häufiges nächtliches Erwachen
• Magen-Darm-Probleme (bei ca. 66 %)
  • Verstopfung mit oder ohne Durchfallperioden
• Hypotonie (bei ca. 30 %)
• Angst (bei 29 %)
• Krampfanfälle (bei ca. 10 bis 15 %)
• Dystonie (selten)
• Chiari-I-Fehlbildung (selten)

1.11. SHANK2 (50 %)¶

SHANK2 ist sehr selten.

Eine Deletion oder eine pathogene Sequenzvariante des SHANK2-Gens verursacht eine SHANK2-Störung. Diese geht mit ASS, geistiger Behinderung und Entwicklungsverzögerungen einher.
Unter 10 Betroffenen fand sich:⁴⁹

• ASS bei 90 % (0,2 % alle ASS-Fälle⁵⁰ bis 0,38 % aller ASS-Fälle)⁵¹
• ADHS bei 50 %
• leichte bis mittelschwere Entwicklungsverzögerungen
• sensorische Hyperreaktivität und Suchverhalten waren ausgeprägter als sensorische Hyporeaktivität
• Hypotonie
• wiederkehrende Ohrinfektionen
• gastrointestinale Anomalien
• keine ähnlichen dysmorphologischen Gesichtszüge
• signifikant höhere adaptive Funktionsfähigkeit als bei PMS

1.12. ANKRD11, Ankyrin Repeat Domain Containing 11 (KBG-Syndrom; 24 % bis 41 %)¶

Weitere Namen: ANCO1; ANCO-1; LZ16; T13; Ankyrin Repeat Domain-Containing Protein 11; Ankyrin Repeats Containing Cofactor 1; Ankyrin Repeat-Containing Cofactor 1; Ankyrin Repeat Domain 11; Nasopharyngeal Carcinoma Susceptibility Protein
ANKRD11-Fehlfunktionen sind sehr selten. Die Prävalenz wird mit weniger als 1:1.000.000 angegeben.

Das Protein ANKRD11 enthält eine Ankyrin-Repeat-Domäne. ANKRD11 hemmt die ligandenabhängige Aktivierung der Transkription. ANKRD11 ist ein Chromatin-Regulator, der die Histon-Acetylierung und die Genexpression in neuralen Vorläuferzellen moduliert. ANKRD11 kann Histondeacetylasen (HDACs) an den p160-Coaktivator/Nuklearrezeptor-Komplex rekrutieren, um ligandenabhängige Transaktivierung zu hemmen. ANKRD11 spielt eine Rolle bei der Proliferation und Entwicklung der kortikalen neuralen Vorläuferzellen. ANKRD11 kann die Knochenhomöostase regulieren.⁵²
ANKRD11 ist assoziiert mit:

• seltene genetische geistige Behinderungen
• KBG-Syndrom
  • KBG ist ein seltenes Syndrom. Genetische Varianten in der Ankyrin Repeat Domain 11 (ANKRD11) und Deletionen in 16q24.3 können das KBG-Syndrom verursachen. In einer Gruppe von 25 KBG-Betroffenen waren 24 % mit ADHS diagnostiziert.⁵³
    KBG geht einher mit⁵⁴
    • Makrodontie
    • ausgeprägte kraniofaziale Merkmale
    • Kleinwuchs
    • Skelettanomalien
    • globale Entwicklungsverzögerung
    • Krampfanfälle
    • geistige Behinderung
    • Hörverlust und/oder Mittelohrentzündung
    • Sehstörungen
    • Kryptorchismus
    • Kardiopathie
    • Fütterungsprobleme

Eine Umfrage unter 91 KBG-Betroffenen ergab Prävalenzen von⁵⁵

• 48 % Angststörungen
• 44 % Autismus
• 41 % ADHS
• 37 % Hörprobleme
• 37 % hohes Maß an Frustration
• 36 % Sehstörungen
• 31 % Krampfanfälle, wovon
  • 52 % diese aktuell durch Medikamente oder ketogene Diät kontrollieren konnten
  • 30 % behandlungsresistente Anfälle hatten
  • 22 % aktuell keine Krampfanfälle mehr hatte
  • keine der Personen mit aktuellen Anfällen lebte unabhängig
• 31 % Zahnfehlstellungen
• 29 % Magen-Darm-Probleme im Erwachsenenalter
  • davon alle Verstopfung
  • davon 73 % Reflux
• 29 % Skoliose
• 28 % Einschlafschwierigkeiten, wovon fast die Hälfte Medikamente wie Melatonin benötigte, um einschlafen zu können
• 27 % Lordose oder Kyphose
• 26 % Durchschlafprobleme
• 26 % Wutausbrüche
• 25 % Aggressionen gegenüber sich selbst oder anderen
• 23 % Magen-Darm-Probleme in der Kindheit
• 22 % Zahnschmelzprobleme
• 21 % erhöhter Schlafbedarf
• 19 % Probleme mit dem Gaumen
• 19 % Karies
• 19 % hatten zu viele Zähne
• 19 % Depression
• 18 % Stimmungsschwankungen
• 18 % sensorisches Suchverhalten
• 15 % Hüftprobleme
• 15 % Essanfälle
• 12 % Zwänge
• 12 % Tics
• 12 % Herzklappenprobleme
• 11 % verminderter Appetit oder Anorexie
• 11 % sensorisches Vermeidungsverhalten
• 9 % plötzliches Einschlafen tagsüber
• 9 % Bluthochdruck
• 8 % Regression (Verlust zuvor erworbener Fähigkeiten)
• 8 % Keloidnarben
• 8 % Arthritis
• 8 % abnormale Wundheilung
• 5 % Osteoporose
• 5 % Schlafapnoe
• 4 % Restless-Legs-Syndrom.
• 4 % plötzlicher Aktivitäts-Rückgang
• 1 % Schizophrenie
• 1 % Borderline-Persönlichkeitsstörung

1.13. PAH (Phenylketonurie, PKU; 40 %)¶

Weitere Namen: Følling-Krankheit, Föllingsche Krankheit, Phenylbrenztraubensäure-Oligophrenie, Oligophrenia phenylpyruvica, Hyperphenylalaninämie
Prävalenz: 1 / 8.000 (0,0125 %)

Ausgehend von einer ADHS-Prävalenz von 8 % ergäbe sich eine ADHS-Risikoerhöhung von + 375 %.

Phenylketonurie (PKU) ist eine rezessive Störung des Phenylalanin-Stoffwechsels aufgrund von Mutationen des Phenylalanin-Hydroxylase-Gens). PKU führt zu einem signifikanten Überschuss an Phenylalanin (Hyperphenylalaninämie). Da Phenylalanin und Tyrosin durch dieselben Transporter durch die Blut-Hirn-Schranke gelangen, und diese Transporter eine höhere Affinität für Phenylalanin haben, gelangt bei einem Phenylalaninüberschuss im Blut zu wenig Tyrosin ins Gehirn. Tyrosin ist ein Vorstoff für Dopamin, aus dem weiter Noradrenalin und Adrenalin entstehen. Daher führt ein Phenylalaninüberschuss im Blut zu einem Dopamin-, Noradrenalin-, und Adrenalinmangel im Gehirn.⁵⁶⁵⁷ Daneben bewirkt ein Phenylalaninüberschuss Veränderungen des zerebralen Myelins und der Proteinsynthese sowie reduzierte Spiegel von Serotonin im Gehirn bewirkt.⁵⁸ ADHS und Phenylketonurie haben mithin die Gemeinsamkeit eines Dopaminmangels.⁵⁹⁶⁰⁶¹

Eine Metastudie fand unter PKU-Betroffenen bei 40 % ADHS und Hyperaktivität (Metastudie, k = 8, n = 222).⁶² Eine kleine Studie fand bei Phenylketonurie trotz adäquater Behandlung eine ADHS-Quote von 38 %.⁶³

Phenylketonurie-Betroffene zeigen häufig Symptome von ADHS, wobei die Subtypen mit Hyperaktivität zu überwiegen scheinen.^6465596667

Eine Behandlung mit Sapropterin verbesserte in einer pharmafinanzierten Studie bei Phenylketunorie die ADHS-Symptomatik.⁶⁸ Eine Studie schlägt die bei PKU hilfreiche Behandlung mit BH4 auch für ADHS vor.⁶¹

1.14. SRRM2, Serine/Arginine Repetitive Matrix 2 (36 % ?)¶

Weitere Namen: Serine/Arginine Repetitive Matrix 2; SRL300; KIAA0324; SRm300; Cwc21; Serine/Arginine-Rich Splicing Factor-Related Nuclear Matrix Protein Of 300; KDa; Tax-Responsive Enhancer Element-Binding Protein 803; Ser/Arg-Related Nuclear Matrix Protein Of 300 KDa; SR-Related Nuclear Matrix Protein Of 300 KDa; Serine/Arginine Repetitive Matrix Protein; Splicing Coactivator Subunit SRm300; 300 KDa Nuclear Matrix Antigen; TaxREB803; Testicular Secretory Protein Li 53; RNA Binding Protein; HSPC075; 300-KD; SRM300; CWF21
SRRM2-Fehlfunktionen sehr selten. Unter 1000 Personen mit Entwicklungsverzögerungen und geistiger Behinderung fanden sich 2 mit dieser Genstörung. Geistige Behinderung hat eine Prävalenz von 1,65 %, Entwicklungsverzögerung hat eine Prävalenz von 6,5 %.

SRRM2 ist ein Protein kodierendes Gen. Es ermöglicht C2H2-Zinkfingerdomänen-Bindungsaktivität und Protein-N-Terminus-Bindungsaktivität. SRRM2 findet sich im Cajal-Körper und im Kernfleck. SRRM2 ist als Teil des katalytischen Schritt-2-Spleißosoms vom U2-Typ und des präkatalytischen U2-Spleißosoms am mRNA-Spleißen beteiigt. SRRM2 ist ein Biomarker für Parkinson.⁶⁹

SRRM2 ist assoziiert mit:

• Status Epilepticus
• Chondromalacia of Patella

Verwandte Signalpfade:

• Processing of Capped Intron-Containing Pre-mRNA
• RNA-Bindung
• C2H2-Zinkfingerdomänen-Bindung

Paralog: MUC12

SRRM2-Genvarianten mit Funktionsverlust zeigen als gemeinsame klinische Merkmale:⁷⁰⁷¹

• Entwicklungsverzögerung
  • in unterschiedlichem Ausmaß
  • bei 0,3 % aller Betroffenen von Entwicklungsstörungen konnte ein Zusammenhang mit SRRM2 festgestellt werden
• ADHS
  • ADHS-Symptome bei 8 von 22 Betroffenen⁷¹
• Autismus
• Makrozephalie
• Hypotonie
• gastroösophagealer Reflux
• Übergewicht/Adipositas

1.15. NF1 (Neurofibromatose Typ 1; 28,9 %)¶

Weitere Namen: Von-Recklinghausen-Krankheit, Morbus Recklinghausen, Neurofibromatose Recklinghausen, periphere Neurofibromatose
Prävalenz von etwa 1:3500 (0,029 %), eine der häufigsten erblichen neurologischen Erkrankungen. Neurofibromatose Typ 1 zeigt Fehlbildungen der Haut und des zentralen Nervensystems. Neurofibromatosen sind Nerventumore.

Diagnosekriterien für Neurofibromatose Typ 1 sind mindestens 2 der folgenden Symptome:⁷²

• Sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken (CAL) > 5 mm Durchmesser präpubertär und > 15 mm postpubertär.
• Freckling in Achselhöhle oder Leistenregion.
• Zwei oder mehr Neurofibrome jedes Typs oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF)
• Gliom der Sehbahn
• Zwei oder mehr Irisknötchen, die durch Spaltlampenuntersuchung identifiziert werden, oder zwei oder mehr choroidale Anomalien (CAs), die als unregelmäßige helle Knoten durch optische Kohärenz Tomographie (OCT) bzw. Nahinfrarot-Bildgebung (NIR Imaging) nachgewiesen werden.
• Spezifische knöcherne Läsionen wie Keilbeindysplasie, anterolaterales Bowing der Tibia oder Pseudarthrose der langen Röhrenknochen.
• Eine heterozygote pathogene (= krankheitsverursachende) NF1-Variante mit einer Allelfrequenz von 50 % in normalem Gewebe wie den Leukozyten.

Eine Metastudie (k = 70, n = 3.653) fand bei Kindern mit NF1 im Vergleich zu Nichtbetroffenen im Elternrating stärkere Symptome von⁷³

• Unaufmerksamkeit (Hedges g = 1,20)
• Hyperaktivität/Impulsivität (Hedges g = 0,85)
• kombinierte ADHS-Symptome (Hedges g = 1,02)

Größere Effektstärken für Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität/Impulsivität korrelierten mit höherem Alter und niedrigerem Intelligenzquotienten (IQ).⁷³

NF1-Kinder mit ADHS und Kinder mit primärer ADHS zeigen ähnliche Defizite an Aufmerksamkeit und Exekutivfunktionen.
NF1 zeigte eine langsamere Reaktionszeit und stärkere Lernschwierigkeiten.⁷⁴

Unter 128 Neurofibromatose-Typ-1-Betroffenen (53,1 % Mädchen) fand sich bei 28,9 % (37/128) ein ADHS, darunter 20 ADHS-C, 15 ADHS-I und 2 ADHS-HI. Bei Neurofibromatose Typ 1 treten ADHS und ASS häufiger auf.⁷⁵⁷⁶
Weitere Komorbiditäten der Neurofibromatose Typ 1 waren Makrozephalie (Kopfumfang über 2 SDs über dem Altersdurchschnitt, 37,5 %), Kopfschmerzen (18,6 %), kognitive Beeinträchtigungen (7,8 %), motorische Defizite (6,2 %) und Epilepsie (4,68 %). Im MRT fanden sich T2-gewichtete Hyperintensitäten in den Basalganglien und/oder im Kleinhirn (70,5 %), Gliome des Sehnervs (25,8 %), plexiforme Neurofibrome (9,3 %), Chiari-Malformation Typ 1 (6,7 %), Arachnoidalzysten (5 %), Gliome des zentralen Nervensystems (3,1 %).⁷⁷
In einer Umfrage berichteten n = 109 Eltern von Kindern mit Neurofibromatose bei 29,4 % ein schweres ASS, bei 26, 6 % ein moderates bis mildes ASS sowie bei 26 % bis 53,8 % ein AuADHS.⁷⁸
Eine Studie fand bei 10,5 % der NF1-Berioffenen bereits im Alter von 36 Monaten ein ADHS.⁷⁹

Bei 5 bis 11 % der Personen mit NF-1 beruht diese auf einem Mikrodeletionssyndrom der Neurofibromatose Typ 1.
Bei 57 Betroffenen mit NF-1-Mikrodeletionssyndrom fanden sich:⁸⁰

• 28 Betroffene mit Typ-1, 4 Typ-2, 2 Typ-3, 9 atypische Deletionen und 14 Betroffene unbestimmter Deletionen
• bei 33 von 41 (80,5 %) Lernschwierigkeiten
• bei 39 von 49 (79,6 %) Entwicklungsverzögerungen
• bei 35 von 49 (71,4 %) expressive und/oder rezeptive Sprachverzögerungen
• bei 38 von 56 (67,9 %) beschreibbare Gesichtsmerkmale
• bei 23 von 42 (54,8 %) ADHS
• bei 25 von 57 (43,8 %) plexiforme Neurofibrome
• bei 3 von 57 (5,2 %) bösartige periphere Nervenscheidentumore
• IQ verringert (zwischen 50 und 96; 22 untersuchte Betroffene, davon 21 Erwachsene). Von den Erwachsenen hatten:
  • 14 von 21 (66,7 %) einen Highschool-Abschluss
  • 4 von 21 (19,0 %) etwas College-Erfahrung.

Bei NF-1 korreliert ein Dopaminmangel mit Lernschwierigkeiten.⁸¹ NF1-Modell-Mäuse zeigten verringerte Tyrosinhydroxylase-Expression im Striatum und im VTA sowie um 20 % verringerte Dopaminspiegel im Hippocampus und eine um 61 % verringerte DARPP32-Phosphorylierung. Die postsynaptische D1-Rezeptorexpression im Hippocampus war unverändert. Ein D1-Agonist konnte die daraus folgende Beeinträchtigung der LTP beheben.⁸¹

1.16. MBOAT7-Enzephalopathie (26,6 % ?)¶

Von 15 Betroffenen von MBOAT7-Enzephalopathie zeigten 4 Aufmerksamkeitsprobleme (26,6 %).⁸²
MBOAT7-Enzephalopathie ist assoziiert mit Neuroentwicklungsstörungen, geistiger Behinderung, Epilepsie und neuropsychiatrische Störungen wie ADHS und ASS.

1.17. BSN, Bassoon (25 %)¶

Die Prävalenz von BSN-de-novo-Varianten ist unbekannt.

Von 29 Betroffenen einer de-novo-Variante von BSN; welches das präsynaptische Protein Bassoon codiert, zeigten⁸³

• 49 % Epilepsie
• 38 % Entwicklungsverzögerung
• 34 % Adipositas
• 28 % Sprachverzögerung
• **25 % ADHS **
• 17 % ASS

1.18. Zerebraler Folat-Transporter-Mangel, FOLR1 (22,2 % ?)¶

Unter 9 aufgefundenen Betroffenen fanden sich bei 2 ADHS (22,2 %).⁸⁴
Die ersten Auffälligkeiten waren Fieberkrämpfe und ADHS-Symptome. 44,4 % litten an Ataxie und neuromotorischer und geistiger Behinderung,

1.19. CFTR, Gen des Ciliaren-neurotrophen-Faktor-Rezeptors, CNFTR (Zystische Fibrose, Mukoviszidose; 5,26 % bis 21,9 %)¶

Weitere Namen: CF Transmembrane Conductance Regulator; DJ760C5.1; TNR-CFTR; CFTR/MRP; ABC35; ABCC7; MRP7; Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; Channel Conductance-Controlling ATPase; CAMP-Dependent Chloride Channel; CF; Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, ATP-Binding Cassette (Sub-Family C, Member 7); Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (ATP-Binding Cassette Sub-Family C, Member 7); Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulating; ATP-Binding Cassette Sub-Family C, Member 7; ATP-Binding Cassette Sub-Family C Member 7; EC 3.6.3.49; EC 5.6.1.6; EC 3.6.3

Eine CFTR-Gen-Malfunktion soll bei 3 bis 4 % der Bevölkerung, also bei jedem 25. bis 33. Menschen vorliegen.⁸⁵ Zystische Fibrose betrifft jede 3.300 bis 4.800ste Neugeburt.

Zystische Fibrose geht mit erhöhten ADHS-Symptomen einher.⁸⁶ Die gemeldeten Prävalenzraten von ADHS bei pwCF reichten von 5,26 % bis 21,9 %.⁸⁷

Zystische Fibrose korreliert mit Mutationen des CFTR-Gens⁸⁸, das als ein Genkandidat für ADHS identifiziert wurde.⁸⁹⁸⁶⁹⁰
CTFR-KO-Zebrafische zeigen ADHS-Symptome wie Hyperaktivität, Impulsivität und Aufmerksamkeitsprobleme.⁹¹

Das Protein CFTR kodiert ein Mitglied der Superfamilie der ATP-bindenden Kassetten-Transporter (ABC). CFTR fungiert als Chloridkanal, was es unter den Mitgliedern dieser Proteinfamilie einzigartig macht, und steuert die Sekretion und Absorption von Ionen und Wasser in Epithelgeweben. Die Kanalaktivierung wird durch Zyklen der Phosphorylierung der regulatorischen Domäne, der ATP-Bindung durch die nukleotidbindenden Domänen und der ATP-Hydrolyse vermittelt. Der Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) ist ein auf der Oberfläche von Zellen festsitzendes Protein, ein sogenannter Chloridkanal. Mutationen im CFTR-Gen beim Menschen führen u.a. zum Fehlen oder zur eingeschränkten Funktion des Kanals, was Mukoviszidose (zystische Fibrose) und kongenitale Aplasie des Vas deferens (CAVD) verursachen kann. CFTR ist ein epithelialer Ionenkanal, der eine wichtige Rolle bei der Regulierung des epithelialen Ionen- und Wassertransports, der Flüssigkeitshomöostase (auch der Atemwege) spielt. CFTR vermittelt den Transport von Chloridionen durch die Zellmembran. Chloridkanäle sind eine Familie von anionenselektiven Kanälen, die an einer Vielzahl von biologischen Prozessen beteiligt sind, darunter die Regulierung der Erregbarkeit von Neuronen, Skelett-, Herz- und glatter Muskulatur, die Regulierung des Zellvolumens, der transepitheliale Salztransport und die Ansäuerung intra- und extrazellulärer Kompartimente. Die CFTR-Kanalaktivität ist an die ATP-Hydrolyse gekoppelt. Der Ionenkanal ist auch für HCO(3)(-) durchlässig; die Selektivität hängt von der extrazellulären Chloridkonzentration ab. CFTR übt seine Funktion auch durch Modulation der Aktivität anderer Ionenkanäle und Transporter aus. CFTR trägt zur Regulierung des pH-Werts und des Ionengehalts der Oberflächenflüssigkeitsschicht der Atemwege bei und spielt damit eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Krankheitserregern. CFTR moduliert die Aktivität des epithelialen Natriumkanal (ENaC)-Komplexes, zum Teil durch Regulierung der Zelloberflächenexpression des ENaC-Komplexes. CFTR hemmt die Aktivität des ENaC-Kanals mit den Untereinheiten SCNN1A, SCNN1B und SCNN1G sowie die Aktivität des ENaC-Kanals, der die Untereinheiten SCNN1D, SCNN1B und SCNN1G enthält, jedoch nicht die des ENaC-Kanals, der die Untereinheiten SCNN1A, SCNN1B und SCNN1G enthält. CFTR kann die Bikarbonatsekretion und -rückgewinnung in Epithelzellen durch Regulierung des Transporters SLC4A7 regulieren. CFTR kann die Chloridkanalaktivität von ANO1 hemmen. CFTR spielt eine Rolle bei der Chlorid- und Bikarbonathomöostase während der epididymalen Reifung und Kapazitation von Spermien.⁸⁸
CFTR ist assoziiert mit

• Zystische Fibrose
  • Zystische Fibrose korreliert mit erhöhten L-Dopa-Spiegeln in Blut und Urin.⁹² Dies ist ein Hinweis auf eine Verbindung von Zystischer Fibrose zum Dopaminhaushalt. Zystische Fibrose kann allerdings verschiedene genetische (Mit-)Ursachen haben, so dass ein Rückschluss auf CFTR nicht zwingend gegeben ist.
• Congenitale Bilaterale Aplasie des Samenleiters
• Mukoviszidose
  • Mukoviszidose ist die häufigste tödlich verlaufende genetische Störung in Bevölkerungsgruppen nordeuropäischer Abstammung.
  • Die häufigste Mutation bei Mukoviszidose, DeltaF508, führt zu einer gestörten Faltung und einem gestörten Transport des kodierten Proteins. Im menschlichen Genom sind mehrere Pseudogene identifiziert worden.

Verwandte Signalpfade:

• wtCFTR
• delta508-CFTR-Verkehr / Generisches Schema (Norm und CF)
• IL-1 Family Signaling Pathways
• Enzymbindung
• PDZ-Domänenbindung

Paralog: ABCC4

OMIM: Gen des Ciliaren-neurotrophen-Faktor-Rezeptors CNFTR

CFTR (CNFTR) ist ein Kandidatengen für ADHS.⁸⁹

1.20. NSD1, Sotos-Syndrom (21 %)¶

Das Sotos-Syndrom resultiert aus einer Fehlbildung des NSD1-Gens und tritt zu 95 % de novo auf. Die Prävalenz beträgt 1 von 14.000 Geburten.

Symptome:⁹³

• pränataler Großwuchs
• postnataler Großwuchs
• Makrosomie (Gewicht des Kindes oberhalb der 95. Perzentile, 4350 g)
• exzessives Wachstum in den ersten 5 Lebensjahren, besonders im 2. und 3. Lebensjahr
• morphologisches Knochenalter höher als das wirkliche Alter
• muskuläre Hypotonie
• Dolichocephalus (Längsschädel, exzessives Längenwachstum des Schädels)
• faziale Dysmorphien
• Hypertelorismus
• wenig Haare, Geheimratsecken
• große Stirn
• langes, betontes Kinn
• Orthopädische Probleme (z.B. Skoliose, Fußdeformitäten)
• Entwicklungsstörungen (sehr unterschiedliches Ausmaß)
  • motorisch
  • kognitiv
  • sprachlich
• ASS: 28 %
• ADHS: 21 %⁹⁴

1.21. NRXN1 Exonische Deletion (10 bis 20 %)¶

Die Prävalenz exonischer NRXN1-Deletionen betrug in der allgemeinen dänischen Bevölkerung 0,07 %, die Prävalenz aller NRXN1-Deletionen betrug 0,255 %.⁹⁵
In einer englischen Studie fand sich eine Prävalenz von 0,039 % bzw. 0,07%.⁹⁶

Exonische NRXN1-Deletionen korrelierten mit

• erhöhtem ADHS-Risiko:
  • 4,68-fachem ADHS-Risiko⁹⁷
  • 2,01-faches ADHS-Risiko⁹⁵

Unter Zugrundelegung einer ADHS-Prävalenz von 5 bis 10 % gehen wir von einem ADHS-Risiko von 10 bis 20 % aus.

Nicht-exonische Deletionen waren nicht mit einem signifikant erhöhten ADHS-Risiko verbunden.⁹⁵

Exonische NRXN1-Deletionen waren zudem mit einem massiv erhöhten Risiko für weitere psychiatrische Störungen verbunden:

• 20,3-fachem Tourette-Risiko⁹⁸
• 9,91-faches Epilepsie-Risiko⁹⁹
• 8,14-fachem Risiko für geistige Behinderung / geistige Entwicklungsstörung¹⁰⁰
• 7,2-fachem ASS-Risiko¹⁰¹
• 3,05-faches ADHS-Risiko⁹⁵
• Depression:
  • 2,01-fachem Depressions-Risiko¹⁰²
  • kein signifikant erhöhtes Risiko für Schizophrenie⁹⁵
• kein signifikant erhöhtes Risiko für Schizophrenie⁹⁵

1.22. ANKRD17, Ankyrin Repeat Domain Containing 17¶

Weitere Namen: Ankyrin Repeat Domain 17; GTAR; KIAA0697; NY-BR-16; MASK2; Serologically Defined Breast Cancer Antigen NY-BR-16; Ankyrin Repeat Domain-Containing Protein 17; Gene Trap Ankyrin Repeat Protein; FLJ22206; CAGS
Bisher wurden weltweit 33 Betroffene dieser Mutation identifiziert.¹⁰³

ANKRD17 ist assoziiert mit:

• ANKRD17-bedingtes neurologisches Entwicklungssyndrom¹⁰⁴
  • Entwicklungsverzögerungen, insbesondere beim Sprechen
  • variable geistige Behinderung gekennzeichnet
  • Weitere Merkmale:
    • ASS
    • ADHS
    • ophthalmologische Anomalien (Schielen, Brechungsfehler)
    • Wachstumsstörungen
    • Ernährungsschwierigkeiten
    • wiederkehrende Infektionen
    • Gang- und/oder Gleichgewichtsstörungen
    • Epilepsie
  • Charakteristische kraniofaziale Merkmale:
    • dreieckige Gesichtsform
    • hoher vorderer Haaransatz
    • tiefliegende und/oder mandelförmige Augen mit periorbitaler Fülle
    • tiefliegende Ohren
    • dicke Nasenflügel
    • aufgeweitete Nasenlöcher
    • volle Wangen
    • dünnes Vermilion (Zinnoberrot) an der Oberlippe
    • seltener
      • Gaumenspalten mit Pierre-Robin-Sequenz
      • Nierenagenesie
      • Skoliose.
• Chopra-Amiel-Gordon-Syndrom
• nicht-spezifische syndromale geistige Behinderungen
• KBG-Syndrom
  • KBG ist ein seltenes Syndrom. Genetische Varianten in der Ankyrin Repeat Domain 17 (ANKRD17), ANKDR 11 und Deletionen in 16q24.3 können das KBG-Syndrom verursachen.
  • Mehr zum KBG-Syndrom unter ANKRD11, Ankyrin Repeat Domain Containing 11

1.23. Dystrophinopathie (Muskeldystrophie, Muskelschwäche) (+ 130 %)¶

Dystrophinopathien sind monogenetische Störungen des Dystrophin-Gens auf dem X-Chromosom, weshalb ausschließlich Jungen betroffen sind.
Die Bevölkerungsprävalenz der Duchenne Muskeldystrophie liegt bei 1 zu 3.500 bis 6.000¹⁰⁵, die Prävalenz der Becker Muskeldystrophie bei 1 zu 16.700 bis 18.500¹⁰⁶.

Bei Dystrophinopathie (wie z.B. Duchenne Muskeldystrophie - vollständiges Fehlen von Dystrophin im Muskelgewebe ¹⁰⁷ oder Becker Muskeldystrophie - zu geringer Dystrophinspiegel¹⁰⁸ ) fanden sich Hinweise auf eine stark erhöhte ADHS-Prävalenz von 18,4 %¹⁰⁹¹¹⁰, von ASS von 6 %¹⁰⁹ bis 12,73 %¹¹⁰ und von geistiger Behinderung von 22 %.¹⁰⁹
Es bestehen auch Verbindungen zwischen ADHS-Genkandidaten und Genen, die mit Dystrophien verbunden sind. Siehe dort.

Ausgehend von einer ADHS-Prävalenz von 8 % ergäbe sich ein um 130 % erhöhtes ADHS-Risiko.

1.24. KMT2B, Lysine Methyltransferase 2B¶

Weitere Namen: MLL2; TRX2; HRX2; WBP7; MLL4; Histone-Lysine N-Methyltransferase 2B; KIAA0304; CXXC10; MLL1B; Myeloid/Lymphoid Or Mixed-Lineage Leukemia (Trithorax Homolog, Drosophila) 4; Myeloid/Lymphoid Or Mixed-Lineage Leukemia Protein 4; Lysine (K)-Specific Methyltransferase 2B; WBP-7; Histone-Lysine N-Methyltransferase MLL4; Mixed Lineage Leukemia Gene Homolog; Lysine N-Methyltransferase 2B; WW Domain Binding Protein 7; WW Domain-Binding Protein 7; Trithorax Homologue 2; Trithorax Homolog 2; EC 2.1.1.364; DYT28; MRD68

Das Protein KMT2B enthält mehrere Domänen, darunter einen CXXC-Zinkfinger, drei PHD-Zinkfinger, zwei FY-reiche Domänen und eine SET-Domäne (Suppressor of Variegation, Enhancer of Zeste, and Trithorax). Die SET-Domäne ist eine konservierte C-terminale Domäne, die für Proteine der MLL-Familie (mixed-lineage leukemia) charakteristisch ist. Das KMT2B-Gen wird in erwachsenen Geweben ubiquitär exprimiert. Es wird auch in soliden Tumorzelllinien amplifiziert.
KMT2B ist eine Histon-Methyltransferase, die den Methylgruppentransfer von S-Adenosyl-L-Methionin auf die Epsilon-Aminogruppe von Lys-4“ des Histons H3 (H3K4) über einen nicht-prozessiven Mechanismus katalysiert. Als Teil der Maschinerie für den Chromatinumbau bildet es vorwiegend H3K4me1- und H3K4me2-Methylierungsmarkierungen an aktiven Chromatinstellen, an denen Transkription und DNA-Reparatur stattfinden. KMT2B spielt wahrscheinlich eine redundante Rolle mit KMT2C bei der Anreicherung von H3K4me1-Markierungen auf primed und aktiven Enhancer-Elementen. KMT2B spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation der Transkription des Beta-Globin-Locus, indem es von NFE2 rekrutiert wird. KMT2B spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der H3K4me-Menge während des Eizellenwachstums und der Präimplantationsentwicklung. KMT2B ist während der transkriptionell aktiven Periode des Oozytenwachstums erforderlich für die Etablierung und/oder Aufrechterhaltung der H3K4-Trimethylierung (H3K4me3), des globalen transkriptionellen Silencing, das der Wiederaufnahme der Meiose, dem Überleben der Oozyte und der normalen Aktivierung des zygotischen Genoms vorausgeht.¹¹¹
KMT2B ist assoziiert mit

• intellektuelle Entwicklungsstörung, autosomal dominant 68
• Tumor (möglicherweise)
• Dystonie 28, Beginn im Kindesalter
  KMT2B-Related Dystonia geht mit ADHS-Symptomen einher.¹¹²
  • Genvarianten, die die sogenannte “KMT2B-Related Dystonia” auslösen können, sind:
    • heterozygote pathogene Variante in KMT2B oder
    • heterozygote interstitielle Deletion von 19q13.12 aufweist, die eine KMTB2-Ganzgen-Deletion beinhaltet
  • KMT2B-Related Dystonia ist eine sehr seltene Störung. Bislang sind 39 Betroffene bekannt.
  • Beginn der Dystonie in der Regel innerhalb des ersten zehn Lebensjahre, kann aber auch im zweiten Jahrzehnt oder später auftreten
  • Erstes Erscheinungsbild:
    • Meistens Dystonie der unteren Gliedmaßen, manifestiert als:
      • Zehengang
      • abnormes Gangbild
      • Gleichgewichtsstörungen
    • Seltener:
      • Dystonie der oberen Gliedmaßen
      • zervikale oder trunkale Dystonie
  • Mit zunehmendem Alter:
    • ausgeprägte zervikale, laryngeale und/oder kraniale Dystonie, manifestiert als
      • Retrokollis
      • Schiefhals
      • Dysarthrie/Anarthrie
      • Dysphonie
      • Schwierigkeiten beim Schlucken und Kauen
  • Binnen zwei bis 11 Jahren nach Beginn: Entwicklung zur generalisierten Dystonie
  • KMT2B-Related Dystonia geht mit ADHS-Symptomen einher.

Verwandte Signalpfade:

• PKMTs methylieren Histon-Lysine
• Genexpression (Transkription)
• DNA-bindende Transkriptionsfaktor-Aktivität
• Histon-Methyltransferase-Aktivität (H3-K4-spezifisch)

Paralog: KMT2A

KMT2B-Related Dystonia geht mit ADHS-Symptomen einher.¹¹²¹¹³

1.25. H1-4 (Rahman-Syndrom)¶

Weitere Namen: H1.4 Linker Histone, Cluster Member; HIST1H1E; H1s-4; H1.4; H1F4; Histone Cluster 1 H1 Family Member E; H1 Histone Family, Member 4; Histone Cluster 1, H1e; Histone 1, H1e; Histone H1s-4; Histone H1.4; Histone H1b; H1e; DJ221C16.5; RMNS; H1E

H1-4 kodiert ein Protein. Das Histon-H1-Protein bindet an die Linker-DNA zwischen den Nukleosomen und bildet die Chromatinfaser. Histone H1 sind notwendig für die Kondensation von Nukleosomenketten zu höher strukturierten Fasern. Es wirkt weiter als Regulator der individuellen Gentranskription durch Chromatinumbau, Nukleosomenabstände und DNA-Methylierung.¹¹⁴

H1-4 ist assoziiert mit

• Hist1h1e-Syndrom (Rahman-Syndrom)¹¹⁵
  • Geistige Behinderung (mild bis schwer) (100 %)
  • Abnormales Gehirn-MRT (92 %)
    • insbesondere Anomalien des Corpus callosus
  • Kryptorchismus (75 %)
  • Hypotonie (67 %)
  • Verhaltensprobleme (59 %)
    • Angst, Phobien
    • zwanghaftes Verhalten
    • ADHS
    • Aggression
    • auditorische Überempfindlichkeit
    • ASS-Symptome
  • Skelettmerkmale (54 %)
  • Abnormes Gebiss (51 %)
    • Bröckelnde Zähne
    • fehlende Zähne
    • multiple Karies
  • Angeborene kardiale Anomalien / Abnormales Echokardiogramm (40 %)
    • Vorhofseptumdefekt am häufigsten
  • Hypothyreose (29 %)
  • verzögerte motorische Entwicklung

Verwandte Signalpfade:

• zelluläre Reaktionen auf Reize
• programmierter Zelltod

Paralog: H1-5

1.26. SATB2¶

Das SATB2-assoziierte Syndrom (SAS) ist eine Multisystemstörung mit Entwicklungsverzögerung bzw. geistiger Behinderung.
Ursachen: de novo auftreten von:¹¹⁶

• heterozygoter intragener pathogener SATB2-Variante
• heterozygoter nicht-rekurrenter Deletion an 2q33.1, die SATB2 einschließt
• Chromosomentranslokation oder -inversion mit einem 2q33.1-Bruchpunkt, der SATB2 unterbricht
• chromosomale Duplikation mit Bruchpunkten, die SATB2 einschließen.

Symptome:¹¹⁶

• Sprachverzögerung und/oder fehlende Sprache (bei allen Betroffenen)
• joviale oder freundliche Persönlichkeit
• autistische Tendenzen
  - Unruhe oder aggressive Ausbrüche
• Selbstverletzungen
  - Impulsivität
  - Hyperaktivität
• Angstzustände
• Einschlaf- und Durchschlafstörungen
• sensorische Probleme
• Hypotonie (bei den meisten Betroffenen)
• EEG-Anomalien (häufig)
• klinische Anfälle (20 % der Betroffenen)
• Status epilepticus im Schlaf
• unspezifische dysmorphe Merkmale
• Gaumenanomalien (Gaumenspalte, hochgewölbter Gaumen, Kehlkopfinsuffizienz, bifides Zäpfchen)
• Zahnanomalien (u.a. abnorme Form oder Größe der oberen zentralen Schneidezähne, Zahnüberstand, Hypodontie und verzögerter Zahndurchbruch)
• Skelettanomalien (Skoliose, Schienbeinverkrümmung und Gelenkkontrakturen)
• Knochenbrüche (jeder Dritte)
• niedrige Knochenmineraldichte (jeder Vierte)
• prä- und postnatale Wachstumsstörungen
• Ernährungsprobleme
• Augenanomalien (Schielen, Brechungsfehler)
• kardiovaskuläre, genitourinäre und ektodermale Befunde

1.27. ODC1, Ornithindecarboxylase 1 (Bachmann-Bupp-Syndrom, BABS)¶

Weitere Namen: ODC; Ornithine Decarboxylase; EC 4.1.1.17; NEDBIA; NEDBA; BABS

Das Enzym ODC1 katalysiert den ersten und ratenlimitierenden Schritt der Polyamin-Biosynthese, der Ornithin in Putrescin umwandelt, das die Vorstufe für die Polyamine Spermidin und Spermin ist. Polyamine sind für die Zellproliferation unerlässlich und spielen eine Rolle bei zellulären Prozessen, die von der DNA-Replikation bis zur Apoptose reichen. Das Aktivitätsniveau des Enzyms ODC1 variiert als Reaktion auf wachstumsfördernde Stimuli und weist im Vergleich zu anderen Säugetierproteinen eine hohe Umsatzrate auf. Ursprünglich war das Gen, das für dieses Enzym kodiert, sowohl auf Chromosom 2 als auch auf Chromosom 7 lokalisiert. Inzwischen hat sich herausgestellt, dass es auf 2p25 lokalisiert ist, wobei ein Pseudogen auf 7q31-qter liegt.¹¹⁷
ODC1 ist assoziiert mit:

• Schlafkrankheit
• Bachmann-Bupp-Syndrom
  • Das Bachmann-Bupp-Syndrom (BABS) ist gekennzeichnet durch:¹¹⁸
    • ausgeprägte Alopezie (Haarausfall)
    • globale Entwicklungsverzögerung im mittleren bis schweren Bereich
    • Hypotonie
    • unspezifische dysmorphe Merkmale
    • Verhaltensauffälligkeiten
      • ASS
        - ADHS
    • Fütterungsprobleme
    • Haar
      • ausgeprägte Alopezie (Haarlosigkeit)
      • in der Regel bei Geburt vorhanden
      • kann spärlich sein
      • kann unerwartete Farbe haben
      • fällt in den ersten Lebenswochen in großen Büscheln aus
    • Krampfanfälle zu Beginn der späteren Kindheit (selten)
    • Schallleitungsschwerhörigkeit (selten)

Abnormale Metaboliten des Polyamin-Stoffwechsels (einschließlich erhöhter N-Acetylputrescin-Werte) deuten auf BABS hin.
Diagnose durch molekulargenetische Tests auf heterozygote pathogene de-novo-Variante des ODC1-Gens.

Verwandte Signalwege:

• L-Methionin-Salvage-Zyklus III
• Regulation von aktiviertem PAK-2p34 durch proteasomvermittelten Abbau
• Protein-Homodimerisierungsaktivität
• Ornithindecarboxylase-Aktivität

Paralog: AZIN2

1.28. CYP27A1 (Zerebrotendinöse Xanthomatose, CTX)¶

Zerebrotendinöse Xanthomatose ist eine seltene genetische Störung (Prävalenz 1:70.000) des CYP27A1-Gens, die autosomal rezessiv vererbt wird. CTX wird häufig erst im frühen Erwachsenenalter aufgrund der dann erkennbar werdenden neurologischen Symptomatik diagnostiziert.¹¹⁹
CTX beinhaltet:¹²⁰

• Lipidspeicherung beeinträchtigt
• Gallensäure-Biosynthesewegen verändert
• Cholesterinmetaboliten (z.B. Cholestanol) erhöht in
  • Gewebe
  • Gehirn
  • Augenlinse
  • Sehnen

Symptome:¹²⁰

• fortschreitende neurologische Probleme (64-92%)
  • Spastik
  • Pyramidale Anzeichen
• neuropsychiatrische Symptome
  • kognitive Beeinträchtigungen (87 %)
  • Verhaltensstörungen
• juvenile Katarakte (82 %)
• Xanthome (gelbliche / orange Fettablagerungen)
  • Sehnenxanthome (76 %)
• Osteoporose (65 %)
• chronischer Durchfall (31 %)
• psychiatrische Störungen (11,4%)
• Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Zerebrotendinöse Xanthomatose kann mit ADHS-Symptomen einhergehen.¹²¹¹²⁰

1.29. SMAD4, Myhre¶

Weitere Namen: SMAD Family Member 4; DPC4; MADH4; Mothers Against Decapentaplegic Homolog 4; Deletion Target In Pancreatic Carcinoma 4; MAD Homolog 4; MAD, Mothers Against Decapentaplegic Homolog 4 (Drosophila); Mothers Against Decapentaplegic, Drosophila, Homolog Of, 4; SMAD, Mothers Against DPP Homolog 4 (Drosophila); Deleted In Pancreatic Carcinoma Locus 4; SMAD, Mothers Against DPP Homolog 4; Mothers Against DPP Homolog 4; SMAD 4; HSMAD4; MYHRS; Smad4; JIP¹²²

Assoziiert mit:

• Myhre-Syndrom
  • Seit seiner Entdeckung 1981 sind weltweit nur 300 Fälle von Myhre entdeckt worden¹²³
• juveniles Polyposis-Syndrom

Verbundene Signalpfade:

• Autolyse der E3-Ubiquitin-Ligase COP1
• Genexpression (Transkription)
• DNA-bindende Transkriptionsfaktoraktivität
• sequenzspezifische DNA-Bindung

Paralog: SMAD2

Myhre ist mit einer erhöhten Prävalenz von ADHS und ASS verbunden.¹²³

Symptome von Myhre-Syndrom:¹²³

• Gelenksteifigkeit
• restriktive Lungen- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen
• fortschreitende und proliferative Fibrose
• Hautverdickungen
• wiederkehrende Infektionen (u.a. Mittelohrentzündung, Sinusitis, Mastoiditis, Krupp)
• Hörverlust (progressiv)
• Wachstum früh beeinträchtigt
• Adipositas in der Jugend
• Refraktionsfehler
• Astigmatismus
• Korrektopie
• Anomalien des Sehnervs
• gastroösophageale Refluxkrankheit
• Verstopfung
• Enkopresis
• Stenosen des GI-Trakts (seltener)
• Morbus Hirschsprung (seltener)
• metabolische Funktionsstörungen der Leber (seltener)

Traumata können auslösen:¹²³

• abnormale Narbenbildung
• Verwachsungen
• invasive medizinische Eingriffe / Operationen
• Ergüsse in Herz, Atemwegen, Lunge, Gebärmutter oder Bauchfell, die sich zu Fibrose entwickeln können

Charakteristische Gesichtsmerkmale bei den meisten Betroffenen:¹²³

• kurze Lidspalten
• tief liegende Augen
• Unterentwicklung des Oberkiefers
• kurzes Philtrum
• dünne Oberlippe
• schmaler Mund
• Prognathie

Neurologische Symptome:¹²³

• Entwicklungsverzögerungen (idR leicht bis mittelschwer)
• kognitive Beeinträchtigungen (idR leicht bis mittelschwer)
• ASS
• ADHS
• Angst

1.30. SETD5¶

Pathogene Genvarianten von SETD5 verursachen:¹²⁴

• Hypotonie (39,2 %)
• hyperkinetische Bewegungsstörungen einschließlich Stereotypien und Chorea (21,4 %)
• Gangstörungen (35,7 %)
  • Zehenspitzengehen
  • unsicherer Gang
  • Veränderungen der Feinmotorik
• Epilepsie (14 %)
  • epileptische Spasmen
  • fokale motorische und nicht-motorische Anfälle
• leichte bis schwere geistige Behinderung oder globale Entwicklungsverzögerung (75 %)
• grenzwertige intellektuelle Leistungsfähigkeit (21,4 %)
• ASS
• ADHS
• psychotische Störungen
• andere internalisierende und externalisierende Symptome

1.31. RUNX1T1¶

Der Runt-verwandte Transkriptionsfaktor 1, der zu 1 transloziert wurde (RUNX1T1; auch bekannt als Eight-Twenty-One [ETO]), kodiert einen Transkriptionsregulator für hämatopoetische Gene und ist bekannt für seine Beteiligung an hämatologischen Malignomen, insbesondere der akuten myeloischen Leukämie (AML).
RUNX1T1-de novo-Veränderungen zeigten:¹²⁵

• kraniofaziale Dysmorphien
• neurologische Entwicklungsstörungen, darunter
  • Entwicklungsverzögerungen
  • Lernstörungen
  • ADHS
  • ASS

1.32. ARID1B-Haploinsuffizienz¶

ARID1B-Haploinsuffizienz tritt schätzungsweise bei 1 von 10.000 bis 1 von 100.000 Personen auf (0,01 bis 0,001 % der Bevölkerung).¹²⁶

Die ARID1B-assoziierte Störung (ARID1B-RD) stellt ein klinisches Kontinuum dar. Diese reicht vom klassischen Coffin-Siris-Syndrom bis hin zu geistiger Behinderung mit oder ohne unspezifische dysmorphe Merkmale:¹²⁷

• Aplasie oder Hypoplasie der distalen Phalanx oder des Nagels des fünften und weiterer Finger
• Entwicklungs- oder kognitive Verzögerungen unterschiedlichen Grades
• charakteristische Gesichtsmerkmale
• Hypotonie
• Hypertrichose
• spärliches Kopfhaar
• Entwicklungsverzögerungen
  • Sprachentwicklung oft stärker als motorische Entwicklung)
  • Fehlbildungen des Herzens
  • Fehlbildungen des Magen-Darm-Trakts
  • Fehlbildungen des Urogenitalsystems
  • Fehlbildungen des Zentralnervensystems
• Ernährungsschwierigkeiten
• langsames Wachstum
• ophthalmologische Anomalien
• Hörbeeinträchtigungen
• Krampfanfälle
• ADHS
• ASS

1.33. Angeborene Glykolisierungsstörung, Congenital disorder of glycosylation, CDG¶

Bislang gibt es nur wenige Fälle, in denen eine abnormale Glykosylierung (angeborene Glykolisierungsstörung, congenital disorder of glycosylation, CDG) mit ADHS in Verbindung gebracht wurde:¹²⁸

• Alpha-1,3-Glucosyltransferase- (ALG8-) CDG weist neben muskuloskelettalen, dermatologischen und kardialen Symptomen auch geistige Behinderungen auf¹²⁹
• ADHS-Betroffene zeigten
• erhöhte biantennäre Glykane mit Antennenfucose (A2FG2) und verringerte tri- und tetra-antennäre Glykane.¹³⁰¹³¹
• verminderte α2-3-Sialylierung¹³¹
• Ein Einzelfall mit konserviertem oligomerem Golgi (COG-) CDG zeigte ADHS.¹³²

CDG wurde bereits bei anderen neurologischen Entwicklungsstörungen wie Autismus beschrieben.
Weitere N-Glykosylierungsanomalien wurden bei ADHS beschrieben. Bei ADHS-Betroffenen fanden sich

Ebenso fand sich ein Zusammenhang mit ASS, Ataxie, und anderen Störungsbildern, die bei ADHS häufiger auftreten,¹³³

Eine fehlende N-gebundene Glykosylierung kann die Membranlokalisierung des D5R (nicht aber des D1R) beeinträchtigen¹³⁴. Der D5R spielt bei ADHS eine Rolle.
Eine widersprüchliche Glykosylierung des Dopamintransporters (DAT) führt zu einem effizienteren Transport von Dopamin (was der klassische Pfad für ADHS ist) und wird als möglicher Pfad für die Anfälligkeit der Dopaminzellen im Mittelhirn bei Parkinson diskutiert.¹³⁵

1.33.1. Transferrin, TF¶

Eine Casestudie berichtet von einer jungen Frau mit heterozygoter Transferrinmutation c.1295 A > G, die die Glykosylierungsstelle an Asparagin 432 zerstört. Damit verfügt das Transferrin der Betroffenen nur noch über eine einzige Glykosylierungsstelle, und die Hypoglykosylierung ist kein Hinweis auf eine CDG-Erkrankung. Es lag ADHS vor.¹²⁸ MPH führte zu Nebenwirkungen, während Lisdexamfetamin die ADHS-Symptome nebenwirkungsfrei behob. Die Casestudie deutet auf eine monogenetische Ursachenmöglichkeit durch Transferrinmutationen für ADHS hin.

1.33.2. STT3A, STT3 Oligosaccharyltransferase Complex Catalytic Subunit A¶

Weitere Namen: STT3-A, TMC, Integral Membrane Protein 1, ITM1, Dolichyl-Diphosphooligosaccharide–Protein Glycosyltransferase Subunit STT3A, STT3A, Catalytic Subunit Of The Oligosaccharyltransferase Complex, Dolichyl-Diphosphooligosaccharide Protein Glycotransferase, Oligosaccharyl Transferase Subunit STT3A, Transmembrane Protein TMC

Das Protein STT3A ist eine katalytische Untereinheit des N-Oligosaccharyltransferase (OST)-Komplexes, der im endoplasmatischen Retikulum Glykanketten auf Asparaginreste von Zielproteinen überträgt. Es steht in Verbindung mit der CFTR-Aktivierung durch S-Nitrosoglutathion (normal und CF) und der Translation von Strukturproteinen.
STT3A ist assoziiert mit

• angeborene Störung der Glykosylierung, Typ Iw, autosomal rezessiv
• angeborene Störung der Glykosylierung, Typ Iw, autosomal dominant

Vor dem Hintergrund des Einflusses von STT3A auf die N-Glykolysierung gehen wir von einem vergleichbaren Wirkpfad auf das dopaminerge System aus wie bei 1.105. MAN2A2.

Eine Untersuchung fand STT3A als einen der 51 wahrscheinlichsten Genkandidaten für ADHS.⁴²

Die autosomal-dominante angeborene Glykosylierungsstörung (CDG) vom Typ Iw (OMIM# 619714) wird durch eine heterozygote Mutation im STT3A-Gen verursacht. Die meisten CDGs werden autosomal-rezessiv (AR) vererbt, jedoch wurden kürzlich mehrere Fälle mit einer autosomal-dominanten (AD) Form einer AR-CDG identifiziert.
Eine Case-Study beschreibt einen 17-jährigen Mann mit Makrozephalie, Gedeihstörungen, Kleinwuchs, Epilepsie, ASS, ADHS, leichter Entwicklungsverzögerung, intermittierender Hypotonie, dysmorphen Merkmalen und einer leicht vergrößerten Aortenwurzel mit einer zuvor nicht berichteten de novo STT3A-Variante (c.1631A > G: p.Asn544Ser). Diese Variante entfernt eine Glykosylierungsstelle und wurde durch strukturbiologische Modellierung als destabilisierend vorhergesagt. Das metabolomische Profil weist auf ein abnormales Transferrinprofil vom CDG Typ Iw hin. Die phänotypischen, molekularen und metabolischen Befunde stimmten mit CDG Typ Iw aufgrund einer heterozygoten STT3A-Variante überein.¹³⁶

1.33.3. COG6¶

Es sind zwei schwedische Fälle von angeborenen Glykosylierungsstörungen des konservierten oligomeren Golgi-Komplexes Untereinheit 6 (COG6-CDG) bekannt.
Bei einem davon wurde mit 4 Jahren und 9 Monaten ADHS diagnostiziert. Beim anderen wurde mit 3,5 Jahren (noch) kein ADHS festgestellt.
Weitere klinische Symptomen waren geistige Behinderung, verzögerte Myelinisierung des Gehirns, progressive Mikrozephalie, Gelenklaxität, Hyperkeratose, häufige Infektionen und Zahnschmelzhypoplasie. In einer Familie wurden zusammengesetzte heterozygote Varianten in COG6 identifiziert: c.785A>G; p.Tyr262Cys sowie c.238G>A; p.Glu80Lys. Daneben wurde eine zuvor nicht beschriebene homozygote Duplikation (c.1793_1795dup) als Ursache der Erkrankung angesehen. Die Zellen der Betroffenen zeigen einen signifikant langsameren anterograden und retrograden ER-Golgi-Transport.¹³²

1.34. Monogenetische Tiermodelle für ADHS-Symptome¶

Anhand von Tiermodellen werden die Auswirkungen einzelner deaktivierter oder überexprimierter Gene untersucht. Da in den allermeisten Fällen nur ein einzelnes Gen verändert wird, lassen sich durch Vergleich mit demselben Mausstamm ohne Genveränderung Auswirkungen dieses einzelnen Gens gut feststellen.
Cabana-Domínguez et al haben eine Übersicht von 161 Mausmodellen erstellt, bei denen die Manipulation einzelner Gene Hyperaktivität, Hyper- und Hypoaktivität, Impulsivität oder Unaufmerksamkeit auslöste.¹³⁷

1.34.1. Monogenetische Ursachen für Hyperaktivität¶

Cabana-Domínguez et al fanden 146 Mausmodelle, in denen die Manipulation der folgenden Gene Hyperaktivität auslöste:¹³⁷

• ABCA2
• ABCG1
• ACTL6B
• ADCY3
• ADCYAP1
• ADIPOR2
• ANKFN1
• ANKS1B
• AP3B2
• AP3B2
• AP3D1
• APAF1
• APP
• ARRDC3
• ARSA
• ATF2
• ATP1A3
• ATRN
• BDNF
• CACNA2D3
• CACNA2D4
• CACNG2
• CADM1
• CALM1
• CAMK2A
• CDH23
• CDK17
• CDK5R1
• CDKL5
• CELF4
• CHD3
• CHD7
• CHRD
• CHRM1
• CHRM4
• CIC
• CKAP5
• CLIC5
• CNTNAP2
• CREBBP
• DGAT1
• DGKB
• DISC1
• DNAJB5
• DRD1
• DRD2
• DRD3
• DTNBP1
• DUSP18
• EEF1B2
• ELMOD3
• EN2
• EPS15L1
• ESPN
• ESR1
• FMR1
• FOS
• FOXI1
• FXR2
• GABRA1
• GABRA3
• GABRB3
• GIT1
• GLRA1
• GNAI2
• GNAO1
• GPR135
• GPR88
• GRIA1
• GRID2
• GRIN2B
• HMOX1
• HTR2C
• HTT
• IGSF9B
• IL6
• INTS3
• KCNA4
• KCNE1
• LDLR
• LMX1A
• LRRK2
• MAGI2
• MAOB
• MAPK3
• MAPT
• MCOLN3
• MYO6
• MYO7A
• NCOR1
• NLGN2
• NLGN3
• NOX3
• NPAS3
• NPC1
• NR4A2
• NR4A3
• NUP153
• OPRD1
• OTC
• OTOG
• PER1
• PITX3
• PKD2L2
• PNPLA6
• POU4F3
• PPARGC1A
• PPFIA3
• PPM1F
• PTCHD1
• PTPRK
• RAB5B
• RGS4
• RNF214
• RTL10
• RXYLT1
• SCN1A
• SHANK2 (siehe hierzu oben)
• SHANK3
• SIRT1
• SLC12A6
• SLC1A2
• SLC26A10
• SLC5A7
• SLC6A3
• SLC9A6
• SNAI2
• SNCA
• SOBP
• SYNGAP1
• SYT4
• TBC1D8
• TBX10
• TECPR2
• TIP
• TMIE
• UBA6
• USH1C
• USH1G
• VIM
• VLDLR
• WDR41
• WHRN
• ZBTB20
• ZEB1
• ZPLD1

1.34.2. Monogenetische Ursachen für Hyper- und Hypoaktivität¶

Cabana-Domínguez et al fanden 6 Mausmodelle, in denen die Manipulation der folgenden Gene Hyper- und Hypoaktivität auslöste:¹³⁷

• GPX6
• HTT
• LEPR
• PSAP
• SHANK3
• SLC6A8

1.34.3. Monogenetische Ursachen für Impulsivität¶

Cabana-Domínguez et al fanden 4 Mausmodelle, in denen die Manipulation der folgenden Gene Impulsivität auslöste:¹³⁷

• CADM1
• COMT
• PER1
• SHANK3

1.34.4. Monogenetische Ursachen für Aufmerksamkeitsprobleme¶

Cabana-Domínguez et al fanden 5 Mausmodelle, in denen die Manipulation der folgenden Gene Unaufmerksamkeit auslöste:¹³⁷

• COMT
• PSEN1 (fehlende Aufmerksamkeitsaufrechterhaltung)
• PTCHD1
• SNAP25
• TARDBP (exekutive Dysfunktion)

2. Chromosomenaberrationen als ADHS-Ursachen¶

Chromosomenaberrationen betreffen alle Gene des Chromosoms und sind daher keine monogenetische Ursache. Sie sind jedoch eine monokausale genetische Ursache, weshalb wir sie in diesem Kontext mit aufführen.

2.1. Geschlechtschromosomen-Aneuploidie: 48,XXY; 48,XXX; 48,XYY und 48,XXYY (bis 72 %)¶

Seltene Geschlechtschromosomen-Aneuploidie (SCA) Erkrankung
Prävalenz 48,XXYY: 1 von 18.000 bis 40.000 männlichen Neugeborenen¹³⁸

Symptome:

• große Statur (Schnitt über 1,90 m)
• hypergonadotroper Hypogonadismus (Testosteronmangel)
• Unfruchtbarkeit
• Entwicklungsverzögerungen
• Lernstörungen
• geistige Beeinträchtigungen

Häufige begleitende Verhaltensauffälligkeiten sind

• ADHS (72 %; zum Vergleich: 36 % bei XXY, 52 % bei XXX und 76 % bei XYY)¹³⁹¹⁴⁰
• Angstzustände
• Depression
• Schlafstörungen
• Reizbarkeit
• aggressives Verhalten

Eine Studie fand:¹³⁸
71 % (von 101, 4,5 bis 38 Jahre) erhielten Psychopharmaka, darunter am häufigsten ADHS-Stimulantien (78,9 %, Erfolgsrate erste Medikation 43,9 %), Medikamenten gegen Angstzustände/Antidepressiva (60,6 %, Erfolgsrate erste Medikation 84,2 %). Nachfolgende Versuche mit Medikamenten derselben Klasse verbesserten die Erfolgsraten pro Person in allen Medikamentenklassen, außer bei Schlaf- und Stimmungsstabilisatoren.

Unter der Annahme einer ADHS-Prävalenz von 50 % über alle Varianten und einer Aneuploidie-Prävalenz von 1 zu 30.000 könnte dies jeden 60.000sten Fall von ADHS bei Männern erklären. Bei einer ADHS-Prävalenz von 5 %

2.2. Klinefelter-Syndrom (47,XXY) (63 %)¶

Die Prävalenz von Klinefelter bei Jungen beträgt 1 bis 2 zu 1.000. Nur etwa ein Viertel der Betroffenen wird diagnostiziert, da die Auswirkungen oft mild sind.

Das Klinefelter-Syndrom ist durch ein zusätzliches X-Chromosom gekennzeichnet. 63 % der Klinefelter-Betroffenen zeigten ADHS, 65 % Sprachstörungen, 27 % ASS.¹⁴¹.
Jungen mit Klinefelter ohne ADHS zeigten Exekutivfunktionen, die denen von Jungen mit Klinefelter und ADHS entsprachen. Scheinbar ist schon Klinefelter selbst mit Exekutivproblemen verbunden.{{Tragantzopoulou P, Giannouli V (20
24): Understanding the Neuropsychological Implications of Klinefelter Syndrome in Pediatric Populations: Current Perspectives. Pediatr Rep. 2024 May 25;16(2):420-431. doi: 10.3390/pediatric16020036. PMID: 38921701; PMCID: PMC11206885. REVIEW}}

2.3. Trisomie 21, Down-Syndrom (14,6 % bis über 50 %)¶

Die Prävalenz des Down-Syndroms wird mit 1:750 angegeben.

Downsyndrom korrelierte mit einem 1,74-fachen ADHS-Risiko (14,6 % insgesamt) und einem 5,4-fachen ASS-Risiko (6,38 % insgesamt).¹⁴²
In Sondereinrichtungen für Kinder mit Down-Syndrom sollen mehr als 50 % zugleich an ADHS leiden.¹⁴³
Downsyndrom geht zugleich mit einer erhöhten ASS-Prävalenz von 39 % einher.¹⁴⁴

Das Mosaic-Downsyndrom ist durch eine Trisomie 21 gekennzeichnet, die nicht in allen Zellen vorliegt. Unter den Betroffenen von Down-Syndrom fanden sich 2,08 % mit Mosaizismus.¹⁴⁵
Personen mit Mosaizismus zeigten im Vergleich zu Nichtbetroffenen häufiger

• ADHS (+ 26,5 %; 17,7 % gegenüber 14,0 %)
• ASS (+ 44,8 %; 13,9 % gegenüber 9,6 %)

2.4. 22q11.2-Duplikationssyndrom (18,2 % bis 44 %)¶

Weitere Namen: DUP22Q11.2; Chromosome 22q11.2 Microduplication Syndrome¹⁴⁶

Das 22q11.2-Duplikationssyndrom tritt unter 1600 Geburten ein Mal auf.
22q11.2Dup wird meist von den Eltern vererbt.
Die ADHS-Prävalenz bei 22q11.2Dup liegt bei rund 18,2 % bis 44 %.¹⁴⁷
Unter ADHS-Betroffenen fand sich bei 0,25 bis 0,33 % ein 22q11.2Dup.

Weitere typische Symptome sind:

• Gesichtsauffälligkeiten
• angeborene Herzfehler
• Immundefekte
• Gaumenspalte
• Kleinwuchs
• Adipositas
• Entwicklungsverzögerung

Die Behandlung der ADHS-Symptome erfolgt nach den üblichen Schemata. Eine niedrig startende Eindosierung mit langsamer Aufdosierung wird auch hier empfohlen.

2.5. 22q11.2-Deletionssyndrom (6 % bis 37 %)¶

Weitere Namen: DEL22Q11.2; C22DELq11.2; C22DDELS¹⁴⁸ CATCH 22, Cayler-kardiofaziales Syndrom, Di-George-Syndrom, DiGeorge-Sequenz, Mikrodeletion 22q11.2, Monosomie 22q11, Sedlackova-Syndrom, Sphrintzen-Syndrom, Syndrom der konotrunkalen Anomalie mit Gesichtsdysmorphie, Takao-Syndrom

Die Prävalenz des Velokardiofazialen Syndroms liegt bei 1 bis 5 / 10.000 (0,01 bis 0,05 %)¹⁴⁹

Das 22q11.2-Deletionssyndrom tritt unter 2150 Geburten ein Mal auf, und ist damit das häufigste Deletionssyndrom.
22q11.2Del entsteht meist de novo, d.h. nicht als Vererbung von Geneigenschaften der Eltern.
Die ADHS-Prävalenz bei 22q11.2Del liegt bei rund 6 % bis 37 %.¹⁴⁷¹⁵⁰ Eine Studie fand bei 2 von 6 Betroffenen ADHS.¹⁵¹ Betroffene von 22q11.2 Deletions-Syndrom (DS) haben ein erhöhtes Risiko für komorbide psychische Störungen wie ADHS, Schizophrenie, Depression oder intellektuelle Behinderung.¹⁵² Mehr als 85 % der DEL22Q11.2-Betroffenen ohne ADHS-Diagnose berichteten ADHS-Symptome.¹⁵³

Unter ADHS-Betroffenen fand sich bei 0,14 % ein 22q11.2Del.

DEL22Q11.2 ist assoziiert mit

• Chromosom 22Q11.2 Deletionssyndrom, distal
• Hornhautstaphylom.

Die Behandlung der ADHS-Symptome erfolgt nach den üblichen Schemata. Eine niedrig startende Eindosierung mit langsamer Aufdosierung wird auch hier empfohlen.