3. Monogenetische ADHS-Ursachen

Monogenetische Ursachen meint Gene, bei denen bestimmte Genvarianten Störungen auslösen können, die mit ADHS-Symptomen einhergehen.
In seltenen Fällen kann ein einzelner Gendefekt zu ADHS führen.¹

Da ein Gen verschiedene Mutationen haben kann, die (bei Protein kodierenden Genen) eine große Bandbreite der Veränderung der Proteinaktivität bewirken können (gar keine Proteinaktivität, leicht verringert, normale, leicht erhöhte, stark erhöht…), können auch monogenetische Erkrankungen in unterschiedlichen Ausprägungen bzw. Erscheinungsformen auftreten. Daher ist nicht jede Genmutation eines der hier genannten Gene zu ADHS. Als monogenetische Ursache von ADHS haben wir Gene aufgenommen, bei denen bei bestimmten Varianten eine deutlich erhöhte ADHS-Prävalenz besteht. Die Zahlen in Klammern geben die ADHS-Prävalenz bei bestimmten Genvarianten des benannten Gens an. Die Zahlen sind teilweise aufgrund der sehr geringen Betroffenenzahlen mit Vorsicht zu betrachten.

Neben den hier gelisteten Genen gibt es etliche Tiermodelle, bei denen ein einzelnes Gen deaktiviert wurde, und die daraus ADHS-Symptome (bis hin zum Vollbild) entwickeln. Auch diese Gene stellen monogenetische ADHS-Ursachen dar.

• 1. CAPRIN1, Cell Cycle Associated Protein 1 (82 %)
• 2. PHF21A, PHD Finger Protein 21A (78 %)
• 3. CHD2, Chromodomain Helicase DNA Binding Protein 2 (65 %)
• 4. DYRK1A, Dual-specificity tyrosine Phosphorylation-regulated kinase 1A (62 %)
• 5. TSC1, TSC Complex Subunit 1 (30 bis 60 %)
• 6. FMR1 (Fragiles-X-Syndrom, FXS) (42 bis 59 %)
• 7. THRB, Schilddrüsenhormon β Rezeptor Gen (50 %)
• 8. CHD8 (ca. 50 %)
  • 9. 22q11.2 Duplikationssyndrom (18,2 % bis 44 %)
• 10. PAH (Phenylketonurie, PKU; 40 %)
  • 11. 22q11.2 Deletionssyndrom ( 6 % bis 37 %)
• 12. SRRM2, Serine/Arginine Repetitive Matrix 2 (36 % ?)
• 13. Velokardiofaziales Syndrom (22q11DS) (33 % ?)
• 14. NF1 (Neurofibromatose Typ 1; 28,9 %)
• 15. ANKRD11, Ankyrin Repeat Domain Containing 11 (KBG-Syndrom; 24 %)
• 16. CFTR, Gen des Ciliaren-neurotrophen-Faktor-Rezeptors, CNFTR (Zystische Fibrose, Mukoviszidose; 5,26 % bis 21,9 %)
• 17. NRXN1 Exonische Deletion (10 bis 20 %)
• 18. ANKRD17, Ankyrin Repeat Domain Containing 17
• 19. KMT2B, Lysine Methyltransferase 2B
• 20. H1-4 (Rahman-Syndrom)
• 21. SATB2
• 22. ODC1, Ornithine Decarboxylase 1 (Bachmann-Bupp-Syndrom, BABS)
• 23. CYP27A1 (Zerebrotendinöse Xanthomatose, CTX)
• 24. SMAD4, Myhre
• 25. SETD5
• 26. RUNX1T1
• 27. Monogenetische Tiermodelle für ADHS-Symptome
  • 27.1. Monogenetische Ursachen für Hyperaktivität
  • 27.2. Monogenetische Ursachen für Hyper- und Hypoaktivität
  • 27.3. Monogenetische Ursachen für Impulsivität
  • 27.4. Monogenetische Ursachen für Aufmerksamkeitsprobleme

1. CAPRIN1, Cell Cycle Associated Protein 1 (82 %)¶

Weitere Namen: Caprin-1; RNG105; GPI-Anchored Membrane Protein 1; GPIAP1; M11S1; Cytoplasmic Activation- And Proliferation-Associated Protein 1; Cytoplasmic Activation/Proliferation-Associated Protein-1; Membrane Component Chromosome 11 Surface Marker 1; GPI-Anchored Protein P137; RNA Granule Protein 105; GPI-P137; GPIP137; P137GPI; Membrane Component, Chromosome 11, Surface Marker 1; Activation/Proliferation-Associated Protein 1; Cell Cycle-Associated Protein 1; Caprin 1; GRIP137

Das Protein CAPRIN1 ermöglicht RNA-Bindungsaktivität. CAPRIN1 könnte an der negativen Regulierung der Translation und der positiven Regulierung der Morphogenese dendritischer Dornen beteiligt sein. CAPRIN1 befindet sich in der Zellvorderkante und im Zytosol.
CAPRIN1 ist assoziiert mit

• Moyamoya-Angiopathie

Verwandte Pfade:

• RNA-Bindung
• RNA-Bindung

Paralog: CAPRIN2

CAPRIN1 kann den Transport und die Translation von mRNAs von Proteinen regulieren, die an der synaptischen Plastizität in Neuronen und der Zellproliferation und -migration in verschiedenen Zelltypen beteiligt sind. CAPRIN1 bindet direkt und selektiv an MYC- und CCND2-RNAs. CAPRIN1 bindet in neuronalen Zellen direkt an mehrere mRNAs, die mit RNA-Granula assoziiert sind, darunter BDNF, CAMK2A, CREB1, MAP2, NTRK2 mRNAs sowie an GRIN1 und KPNB1 mRNAs, jedoch nicht an rRNAs.²

Eine Haploinsuffizienz des CAPRIN1-Gens ist eine autosomal-dominante Störung, die mit Funktionsverlust-Varianten im Zellzyklus-assoziierten Protein 1 (CAPRIN1) verbunden ist.
Das CAPRIN1 Protein reguliert den Transport und die Translation neuronaler mRNAs, die für die synaptische Plastizität entscheidend sind, sowie mRNAs, die Proteine kodieren, die für die Zellproliferation und -migration in verschiedenen Zelltypen wichtig sind.
CAPRIN1-Varianten mit Funktionsverlust gingen mit folgenden Symptomen einher:³

• Sprachbehinderung/Sprachverzögerung (100 %)
• geistige Behinderung (83 %)
• ADHS (82 %)
• ASS (67 %)
• Atemprobleme (50 %)
• Anomalien der Gliedmaßen und des Skeletts (50 %)
• Entwicklungsverzögerungen (42 %)
• Fütterungsprobleme (33 %)
• Krampfanfälle (33 %)
• Augenprobleme (33 %)

2. PHF21A, PHD Finger Protein 21A (78 %)¶

Weitere Namen: BHC80; KIAA1696; BM-006; BRAF35-HDAC Complex Protein BHC80; BHC80a; BRAF35/HDAC2 Complex (80 KDa); IDDBCS; NEDMS

Das PHF21A-Gen kodiert das Protein BHC80, das eine Komponente des BHC-Komplexes ist. Der BHC-Komplex vermittelt die Unterdrückung neuronenspezifischer Gene in nicht-neuronalen Zellen durch cis-regulatorische Element (Repressorelement-1, RE1; neuraler restriktiver Silencer, NRS, NRSE). Der BHC-Komplex wird von REST an RE1/NRSE-Stellen rekrutiert und wirkt durch Deacetylierung und Demethylierung spezifischer Stellen an Histonen als Chromatinmodifikator. Im BHC-Komplex kann BHC80 als Gerüst fungieren. BHC80 hemmt die KDM1A-vermittelte Demethylierung von ‘Lys-4’ des Histons H3 in vitro, was auf eine Rolle bei der Regulierung der Demethylierung hindeutet.⁴

PHF21A ist assoziiert mit:⁵

• Intellektuelle Entwicklungsstörung mit Verhaltensanomalien
  • schwer (37,5 %
  • moderat (25 %)
  • mild (37,5 %)
• kraniofazialem Dysmorphismus mit oder ohne Krampfanfälle
• Potocki-Shaffer-Syndrom
• epileptische Phänotyp (58,33 %)
• Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathie (DEE) (71,42 %)
  • Von den 5 Patienten mit DEE entwickelten drei ein infantiles epileptisches Krampfsyndrom (IESS)
  • Die Anfälle von 2 Patienten (2/5, 40 %) konnten mit anfallshemmenden Medikamenten kontrolliert werden
• Überwuchs (100 % von 12 bekannten Betroffenen)
• ADHS (77,78 % von 12 bekannten Betroffenen)
• Hypotonie (70 %)
• ASS (50 %)
• Schlafstörungen (33,33%)

Verwandte Stoffwechselwege:

• Infektionskrankheiten
• Chromatinorganisation

Paralog: PHF21B

3. CHD2, Chromodomain Helicase DNA Binding Protein 2 (65 %)¶

Weitere Namen: Chromodomain-Helicase-DNA-Binding Protein 2; ATP-Dependent Helicase CHD2; DKFZp686E01200 2; DKFZp547I1315; DKFZp781D1727; FLJ38614; CHD-2; EC 3.6.4.12; EC 3.6.1; DEE94; EEOC

Das CHD2-Gen kodiert ein ATP-abhängiges Enzym, das an der Chromatin-Umgestaltung beteiligt ist.
Pathogene Varianten in CHD2 sind sehr selten (orphan). Es sind 225 diagnostizierte Patienten aus 28 Ländern bekannt, die verschiedene allelische Varianten in CHD2 aufweisen, darunter kleine intragenische Deletionen/Insertionen sowie Missense-, Nonsense- und Spleißstellenvarianten.⁶

65 % (11 von 17) der von CDH2-Gen-Mutationen Betroffenen zeigten ADHS, 57 % ASS.⁶

4. DYRK1A, Dual-specificity tyrosine Phosphorylation-regulated kinase 1A (62 %)¶

Das DYRK1A-Syndrom ist eine Form der Geistigen Behinderung.
Eine Studie fand bei 18 von 29 Betroffenen (62 %) Hinweise auf ADHS.⁷

Häufige Symptome des DYRK1A-Syndroms sind:

• Geistige Behinderung
• Verzögerte Sprachentwicklung
• Motorische Probleme
• Mikrozephalie (Kleiner Kopf)
• Fütterungsprobleme
• Augenprobleme
• Verhaltensprobleme
• Krampfanfälle
• Verringertes Höhenwachstum
• Autismussymptome

5. TSC1, TSC Complex Subunit 1 (30 bis 60 %)¶

Weitere Namen: TSC Complex Subunit 1; Hamartin; KIAA0243; LAM; TSC; Tuberous Sclerosis 1 Protein; Tuberous Sclerosis 1, TSC-1

TSC1 ist vermutlich ein Tumorsuppressor-Gen, das das wachstumshemmende Protein Hamartin kodiert. Hamartin interagiert mit dem GTPase-aktivierenden Protein Tuberin und stabilisiert es. Dieser Hamartin-Tuberin-Komplex hemmt die mTORC1-Signalisierung (Mammalian target of rapamycin complex 1), die ein wichtiger Regulator des anabolen Zellwachstums ist. Hamartin fungiert auch als Co-Chaperon für Hsp90, das dessen ATPase-Aktivität hemmt. Hamartin erleichtert die Hsp90-vermittelte Faltung von Kinase- und Nicht-Kinase-Klienten, einschließlich TSC2, und verhindert dadurch deren Ubiquitinierung und proteasomalen Abbau. TSC1 ist am Mikrotubuli-vermittelten Proteintransport beteiligt, aber dies scheint auf eine unregulierte mTOR-Signalisierung zurückzuführen zu sein. TSC1 wirkt als Co-Chaperon für HSP90AA1 und erleichtert die HSP90AA1-Chaperonierung von Protein-Klienten wie Kinasen, TSC2 und Glucocorticoid-Rezeptor NR3C1. Es erhöht die ATP-Bindung an HSP90AA1 und hemmt die ATPase-Aktivität von HSP90AA1. TSC1 konkurriert mit dem aktivierenden Co-Chaperon AHSA1 um die Bindung an HSP90AA1, wodurch ein wechselseitiger Regulationsmechanismus für die Chaperonierung von Client-Proteinen entsteht. TSC1 rekrutiert TSC2 an HSP90AA1 und stabilisiert TSC2, indem es die Interaktion zwischen TSC2 und der Ubiquitin-Ligase HERC1 verhindert.⁸

Tsc1-mTORC1-Signalübertragung steuert die striatale Dopaminfreisetzung und kognitive Flexibilität.⁹

TSC1 ist assoziiert mit

• tuberöser Sklerose
• Lymphangioleiomyomatose

Verwandte Signalpfade:

• MTOR-Signalisierung
• Genexpression (Transkription)

Tuberöse Sklerose geht bei 30 bis 60 % der Betroffenen mit ADHS¹⁰¹¹ und bei 90 % mit neuropsychiatrische Manifestationen wie ADHS, ASS oder geistiger Behinderung einher.¹²
Der österreichische Tuberöse-Sklerose-Verein bietet die TAND-Checkliste zur Tuberösen Sklerose an.

TSC2-KO-Mäuse zeigen ebenfalls Tuberosklerose-assoziierte neuropsychiatrische Störungen sowie Epilepsie. TSC2-KO-Mäuse zeigten bei Weibchen schwerere Ausprägungen von Hyperaktivität und kognitiven Störungen. TSC-assoziierte Störungen werden vermutlich durch eine Hyperaktivierung des Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) verursacht. mTORC1-Inhibitoren verbessern fast alle TSC-Symptome. Der mTORC1-Inhibitor Sirolimus verbesserte die TSC-assoziierte neuropsychiatrische Störungen bei TSC2-KO-Mäusen durch die Modulation des Steroidspiegels im Gehirn und die Regulierung der E2/ERα-abhängigen Transkriptionsaktivierung. Möglicherweise könnte Sirolimus für die Behandlung von TSC-assoziierte neuropsychiatrische Störungen sowie von Krankheiten, die durch geschlechtsspezifische Unterschiede und Steroidspiegel verursacht werden, hilfreich sein.¹³

6. FMR1 (Fragiles-X-Syndrom, FXS) (42 bis 59 %)¶

Das Fragile-X-Syndrom (FXS) wird durch eine vollständige Mutationsexpansion (>200 CGG-Wiederholungen) im FMR1-Gen verursacht, die zu einem Mangel des Proteins für mentale Retardierung des Fragilen X (FRMP) führt.¹⁴ Obwohl die meisten Individuen mit der Prämutation (55-200 CGG-Wiederholungen) als nicht von FXS betroffen gelten, haben neuere Fallstudien Kinder mit der Prämutation dokumentiert, die kognitive Defizite, Verhaltensprobleme und/oder Autismus-Spektrum-Störungen aufweisen. ¹⁴
Fragiles-X-Syndrom wird als monogenetische Ursache von ASS betrachtet.
Die Häufigkeit von ADHS und geistiger Behinderung ist ebenfalls erhöht.¹⁵
ADHS-Prävalenz:

• 54 bis 59 % in einer Studie an 63 Jungen mit der Vollmutation¹⁶
• 42 % in einer Studie an n = 31 Jungen¹⁷
• 93 % zeigten ADHS-Symptome von 43 Jungen mit der Prämutation (79 % zeigten ASS-Symptome). Die Träger der Prämutation zeigten Entwicklungsprobleme, insbesondere diejenigen, die klinische Verhaltensauffälligkeiten hatten.¹⁴

7. THRB, Schilddrüsenhormon β Rezeptor Gen (50 %)¶

Eine (selten auftretende) genetisch bedingte Dysregulation des TH-Beta-Rezeptors kann durch Resistenz gegenüber Schilddrüsenhormon β erhöhte Blut-Thyroxin-Spiegel verursachen. 50 % der Betroffenen zeigen ADHS-Symptome.¹⁸
Dabei fanden sich Hinweise auf eine erhöhte Konnektivität zwischen Regionen des Default-Mode-Netzwerks und dem dlPFC sowie eine schwächere Konnektivität des Gyrus lingualis zur bilateralen Insula (Salienznetzwerk). Ersteres wird bei ADHS mit Aufmerksamkeitsproblemen, letzteres bei ADHS mit einer verminderten Gewöhnung an visuelle Reize und einer erhöhten Ablenkbarkeit in Zusammenhang gebracht.

Hypothyreose wie Hyperthyreose bewirken kognitive Veränderungen. Je nach dem Grad der Hypothyreose können die kognitiven Auswirkungen von leichten Beeinträchtigungen des Gedächtnisses und der Aufmerksamkeit bis hin zur völligen Demenz reichen. Eine Hyperthyreose kann neben anderen kognitiven Defiziten auch Unaufmerksamkeit und Hyperarousal bewirken.¹⁹²⁰

THRB kodiert die Schilddrüsen-Rezeptor-Isoformen TRβ1 und TRβ2, das THRA-Gen den Schilddrüsenrezeptor alpha, TRα1.
Das Hypophysenhormon TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) regt die Schilddrüse zur Produktion von Thyroxin (T4; Prohormon) und anschließend von Trijodthyronin (T3) an. Die Schilddrüsenhormone (T3 und T4) im Blut wiederum regulieren die hypophysäre Freisetzung von TSH innerhalb der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse, die durch die Rezeptor-Isoform TRβ2 vermittelt wird.
Bei einer Resistenz gegenüber Schilddrüsenhormon β ist diese negative Rückkopplungsschleife, die den TH-Spiegel im Blut stabilisiert, gestört. Dies führt zu erhöhten TH- und nicht unterdrückten, d.h. normalen TSH-Spiegeln.¹⁸

8. CHD8 (ca. 50 %)¶

Die CHD8-bedingte neurologische Entwicklungsstörung mit Überwuchs (CHD8-NDD) ist gekennzeichnet durch:²¹

• allgemeinen Überwuchs
  • Makrozephalie (meist im Säuglingsalter) (bei ca. 80 %)
  • Hochwuchs (meist in der Pubertät) (bei ca. 80 %)
• Entwicklungsverzögerung/intellektuelle Behinderung
  • am häufigsten Sprach- und Bewegungsverzögerungen
  • falls Intellektuelle Behinderung, meist nur im leichten bis mittleren Bereich
• Autismus-Spektrum-Störung (bei ca. 75 bis 80 %)
  - ADHS (bei ca. 50 %)
• neuropsychiatrische Probleme
• neurologische Probleme
• Schlafstörungen (bei ca. 67 %)
  • verzögerter Schlafbeginn
  • häufiges nächtliches Erwachen
• Magen-Darm-Probleme (bei ca. 66 %)
  • Verstopfung mit oder ohne Durchfallperioden
• Hypotonie (bei ca. 30 %)
• Angst (bei 29 %)
• Krampfanfälle (bei ca. 10 bis 15 %)
• Dystonie (selten)
• Chiari-I-Fehlbildung (selten)

9. 22q11.2 Duplikationssyndrom (18,2 % bis 44 %)¶

Weitere Namen: DUP22Q11.2; Chromosome 22q11.2 Microduplication Syndrome²²

Das 22q11.2-Duplikationssyndrom tritt unter 1600 Geburten ein Mal auf.
22q11.2Dup wird meist von den Eltern vererbt.
Die ADHS-Prävalenz bei 22q11.2Dup liegt bei rund 18,2 % bis 44 %.²³
Unter ADHS-Betroffenen fand sich bei 0,25 bis 0,33 % ein 22q11.2Dup.

Weitere typische Symptome sind:

• Gesichtsauffälligkeiten
• angeborene Herzfehler
• Immundefekte
• Gaumenspalte
• Kleinwuchs
• Adipositas
• Entwicklungsverzögerung

Die Behandlung der ADHS-Symptome erfolgt nach den üblichen Schemata. Eine niedrig startende Eindosierung mit langsamer Aufdosierung wird auch hier empfohlen.

10. PAH (Phenylketonurie, PKU; 40 %)¶

Weitere Namen; Følling-Krankheit, Föllingsche Krankheit, Phenylbrenztraubensäure-Oligophrenie, Oligophrenia phenylpyruvica, Hyperphenylalaninämie
Prävalenz; 1 / 8.000 (0,0125 %)

Phenylketonurie (PKU) ist eine rezessive Störung des Phenylalanin-Stoffwechsels aufgrund von Mutationen des Phenylalanin-Hydroxylase-Gens). PKU führt zu einem signifikanten Überschuss an Phenylalanin (Hyperphenylalaninämie). Da Phenylalanin und Tyrosin durch dieselben Transporter durch die Blut-Hirn-Schranke gelangen, und diese Transporter eine höhere Affinität für Phenylalanin haben, gelangt bei einem Phenylalaninüberschuss im Blut zu wenig Tyrosin ins Gehirn. Tyrosin ist ein Vorstoff für Dopamin, aus dem weiter Noradrenalin und Adrenalin entsteht. Daher führt ein Phenylalaninüberschuss im Blut zu einem Dopamin-, Noradrenalin-, und Adrenalinmangel im Gehirn.²⁴Daneben bewirkt ein Phenylalaninüberschuss Veränderungen des zerebralen Myelins und der Proteinsynthese sowie reduzierte Spiegel von Serotonin im Gehirn bewirkt.²⁵ ADHS und Phenylketonurie haben mithin die Gemeinsamkeit eines Dopaminmangels.²⁶²⁷²⁸

Eine Metastudie fand unter PKU-Betroffenen bei 40 % ADHS und Hyperaktivität (Metastudie, k = 8, n = 222).²⁹ Eine kleine Studie fand eine ADHS-Quote von 38 %.³⁰
Phenylketonurie-Betroffene zeigen häufig Symptome von ADHS, wobei die Subtypen mit Hyperaktivität zu überwiegen scheinen.^3132263334

Eine Behandlung mit Sapropterin verbesserte in einer pharmafinanzierten Studie bei Phenylketunorie die ADHS-Symptomatik.³⁵ Eine Studie schlägt die bei PKU hilfreiche Behandlung mit BH4 auch für ADHS vor.²⁸

11. 22q11.2 Deletionssyndrom ( 6 % bis 37 %)¶

Weitere Namen: DEL22Q11.2; C22DELq11.2; C22DDELS³⁶

Das 22q11.2-Deletionssyndrom tritt unter 2150 Geburten ein Mal auf, und ist damit das häufigste Deletionssyndrom.
22q11.2Del entsteht meist de novo, d.h. nicht als Vererbung von Geneigenschaften der Eltern.
Die ADHS-Prävalenz bei 22q11.2Del liegt bei rund 6 % bis 37 %.²³
Unter ADHS-Betroffenen fand sich bei 0,14 % ein 22q11.2Del.

DEL22Q11.2 ist assoziiert mit

• Chromosom 22Q11.2 Deletionssyndrom, distal
• Hornhautstaphylom.

Die Behandlung der ADHS-Symptome erfolgt nach den üblichen Schemata. Eine niedrig startende Eindosierung mit langsamer Aufdosierung wird auch hier empfohlen.

Betroffene von 22q11.2 Deletions-Syndrom (DS) haben ein erhöhtes Risiko für komorbide psychische Störungen wie ADHS, Schizophrenie, Depression oder intellektueller Behinderung.³⁷

12. SRRM2, Serine/Arginine Repetitive Matrix 2 (36 % ?)¶

Weitere Namen: Serine/Arginine Repetitive Matrix 2; SRL300; KIAA0324; SRm300; Cwc21; Serine/Arginine-Rich Splicing Factor-Related Nuclear Matrix Protein Of 300; KDa; Tax-Responsive Enhancer Element-Binding Protein 803; Ser/Arg-Related Nuclear Matrix Protein Of 300 KDa; SR-Related Nuclear Matrix Protein Of 300 KDa; Serine/Arginine Repetitive Matrix Protein; Splicing Coactivator Subunit SRm300; 300 KDa Nuclear Matrix Antigen; TaxREB803; Testicular Secretory Protein Li 53; RNA Binding Protein; HSPC075; 300-KD; SRM300; CWF21

SRRM2 ist ein Protein kodierendes Gen. Es ermöglicht C2H2-Zinkfingerdomänen-Bindungsaktivität und Protein-N-Terminus-Bindungsaktivität. SRRM2 findet sich im Cajal-Körper und im Kernfleck. SRRM2 ist als Teil des katalytischen Schritt-2-Spleißosoms vom U2-Typ und des präkatalytischen U2-Spleißosoms am mRNA-Spleißen beteiigt. SRRM2 ist ein Biomarker für Parkinson.³⁸

SRRM2 ist assoziiert mit:

• Status Epilepticus
• Chondromalacia of Patella

Verwandte Signalpfade:

• Processing of Capped Intron-Containing Pre-mRNA
• RNA-Bindung
• C2H2-Zinkfingerdomänen-Bindung

Paralog: MUC12

SRRM2-Genvarianten mit Funktionsverlust zeigen als gemeinsame klinischen Merkmale:³⁹⁴⁰

• Entwicklungsverzögerung
  • in unterschiedlichem Ausmaß
  • bei 0,3 % aller Betroffener von Entwicklungsstörungen konnte ein Zusammenhang mit SRRM2 festgestellt werden
• ADHS
  • ADHS-Symptome bei 8 von 22 Betroffenen⁴⁰
• Autismus
• Makrozephalie
• Hypotonie
• gastroösophagealer Reflux
• Übergewicht/Adipositas

13. Velokardiofaziales Syndrom (22q11DS) (33 % ?)¶

Weitere Namen: CATCH 22, Cayler kardiofaziales Syndrom, Di George-Syndrom, DiGeorge-Sequenz, Mikrodeletion 22q11.2, Monosomie 22q11, Sedlackova-Syndrom, Sphrintzen-Syndrom, Syndrom der konotrunkalen Anomalie mit Gesichtsdysmorphie, Takao-Syndrom

22q11.2-Deletions-Syndrom (DS)⁴¹

Die Prävalenz des Velokardiofaziales Syndroms liegt bei 1 - 5 / 10.000 (0,01 bis 0,05 %)⁴²

Eine Studie fand in 2 von 6 Betroffenen ADHS.⁴³

14. NF1 (Neurofibromatose Typ 1; 28,9 %)¶

Weitere Namen: Von-Recklinghausen-Krankheit, Morbus Recklinghausen, Neurofibromatose Recklinghausen, periphere Neurofibromatose
Prävalenz von etwa 1:3500 (0,029 %) eine der häufigsten erblichen neurologischen Erkrankungen. Neurofibromatose Typ 1 zeigt Fehlbildungen der Haut und des zentralen Nervensystems. Neurofibromatosen sind Nerventumore.

Eine Metastudie (k = 70, n = 3.653) fand bei Kindern mit NF1 im Vergleich zu Nichtbetroffenen im Elternrating stärkere Symptome von⁴⁴

• Unaufmerksamkeit (Hedges g = 1,20)
• Hyperaktivität/Impulsivität Symptome (Hedges g = 0,85)
• kombinierte ADHS-Symptome (Hedges g = 1,02)

Größere Effektstärken für Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität/Impulsivität korrelierten mit höherem Alter und niedrigerem Intelligenzquotienten (IQ).⁴⁴

NF1-Kinder mit ADHS und Kinder mit primärer ADHS zeigen ähnliche Defizite an Aufmerksamkeit und Exekutivfunktionen.
NF1 zeigte eine langsameren Reaktionszeit und stärkere Lernschwierigkeiten.⁴⁵

Unter 128 Neurofibromatose Typ 1 - Betroffenen (53,1 % Mädchen) fand sich bei 28,9 % (37/128) ein ADHS, darunter 20 ADHS-C, 15 ADHS-I und 2 ADHS-HI. Bei Neurofibromatose Typ 1 treten ADHS und ASS häufiger auf.⁴⁶⁴⁷
Weitere Komorbiditäten der Neurofibromatose Typ 1 waren Makrozephalie (Kopfumfang über 2 SDs über dem Altersdurchschnitt, 37,5 %), Kopfschmerzen (18,6 %), kognitive Beeinträchtigungen (7,8 %), motorische Defizite (6,2 %) und Epilepsie (4,68 %). Im MRT fanden sich T2-gewichtete Hyperintensitäten in den Basalganglien und/oder im Kleinhirn (70,5 %), Gliome des Sehnervs (25,8 %), plexiforme Neurofibrome (9,3 %), Chiari-Malformation Typ 1 (6,7 %), Arachnoidalzysten (5 %), Gliome des zentralen Nervensystems (3,1 %).⁴⁸

Diagnosekriterien - mindestens 2 der folgenden Symptome:⁴⁹

• Sechs oder mehr Café-au-lait Flecken (CAL) > 5 mm Durchmesser präpubertär und > 15 mm postpubertär.
• Freckling in Achselhöhle oder Leistenregion.
• Zwei oder mehr Neurofibrome jedes Typs oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF)
• Gliom der Sehbahn
• Zwei oder mehr Irisknötchen, die durch Spaltlampenuntersuchung identifiziert werden, oder zwei oder mehr choroidale Anomalien (CAs), die als unregelmäßige helle Knoten durch optische Kohärenz Tomographie (OCT) bzw. Nahinfrarot-Bildgebung (NIR Imaging) nachgewiesen werden.
• Spezifische knöcherne Läsionen wie Keilbeindysplasie, anterolaterales Bowing der Tibia oder Pseudarthrose der langen Röhrenknochen.
• Eine heterozygote pathogene (=krankheitsverursachende) NF1-Variante mit einer Allelfrequenz von 50 % in normalem Gewebe wie den Leukozyten.

Bei 5 bis 11 % der Personen mit NF-1 beruht diese auf einem Mikrodeletionssyndrom der Neurofibromatose Typ 1.
Bei 57 Betroffenen mit NF-1-Mikrodeletionssyndrom fanden sich:⁵⁰

• 28 Betroffene mit Typ-1, 4 Typ-2, 2 Typ-3, 9 atypische Deletionen und 14 Betroffene unbestimmter Deletionen
• bei 33 von 41 (80,5 %) Lernschwierigkeiten
• bei 39 von 49 (79,6 %) Entwicklungsverzögerungen
• bei 35 von 49 (71,4 %) expressive und/oder rezeptive Sprachverzögerungen
• bei 38 von 56 (67,9 %) beschreibbare Gesichtsmerkmale
• bei 23 von 42 (54,8 %) ADHS
• bei 25 von 57 (43,8 %) plexiforme Neurofibrome
• bei 3 von 57 (5,2 %) bösartige periphere Nervenscheidentumore
• IQ verringert (zwischen 50 und 96; 22 untersuchte Betroffene, davon 21 Erwachsene). Von den Erwachsenen hatten:
  • 14 von 21 (66,7 %) einen Highschool-Abschluss
  • 4 von 21 (19,0 %) etwas College-Erfahrung.

15. ANKRD11, Ankyrin Repeat Domain Containing 11 (KBG-Syndrom; 24 %)¶

Weitere Namen: ANCO1; ANCO-1; LZ16; T13; Ankyrin Repeat Domain-Containing Protein 11; Ankyrin Repeats Containing Cofactor 1; Ankyrin Repeat-Containing Cofactor 1; Ankyrin Repeat Domain 11; Nasopharyngeal Carcinoma Susceptibility Protein

Das Protein ANKRD11 enthält eine Ankryin-Repeat-Domäne. ANKRD11 hemmt die ligandenabhängige Aktivierung der Transkription. ANKRD11 ist ein Chromatin-Regulator, der die Histon-Acetylierung und die Genexpression in neuralen Vorläuferzellen moduliert. ANKRD11 kann Histondeacetylasen (HDACs) an den p160-Coaktivator/Nuklearrezeptor-Komplex rekrutieren, um ligandenabhängige Transaktivierung zu hemmen. ANKRD11 spielt eine Rolle bei der Proliferation und Entwicklung der kortikalen neuralen Vorläuferzellen. ANKRD11 kann die Knochenhomöostase regulieren.⁵¹
ANKRD11 ist assoziiert mit:

• seltene genetische geistige Behinderungen
• KBG-Syndrom
  • KBG ist ein seltenes Syndrom. Genetische Varianten in der Ankyrin Repeat Domain 11 (ANKRD11) und Deletionen in 16q24.3 können das KBG-Syndrom verursachen. In einer Gruppe von 25 KBG-Betroffenen waren 24 % mit ADHS diagnostiziert.⁵²
    KBG geht einher mit⁵³
    • Makrodontie
    • ausgeprägte kraniofaziale Merkmale
    • Kleinwuchs
    • Skelettanomalien
    • globale Entwicklungsverzögerung
    • Krampfanfälle
    • geistige Behinderung
    • Hörverlust und/oder Mittelohrentzündung
    • Sehstörungen
    • Kryptorchismus
    • Kardiopathie
    • Fütterungsprobleme

16. CFTR, Gen des Ciliaren-neurotrophen-Faktor-Rezeptors, CNFTR (Zystische Fibrose, Mukoviszidose; 5,26 % bis 21,9 %)¶

Weitere Namen: CF Transmembrane Conductance Regulator; DJ760C5.1; TNR-CFTR; CFTR/MRP; ABC35; ABCC7; MRP7; Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; Channel Conductance-Controlling ATPase; CAMP-Dependent Chloride Channel; CF; Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, ATP-Binding Cassette (Sub-Family C, Member 7); Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (ATP-Binding Cassette Sub-Family C, Member 7); Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulating; ATP-Binding Cassette Sub-Family C, Member 7; ATP-Binding Cassette Sub-Family C Member 7; EC 3.6.3.49; EC 5.6.1.6; EC 3.6.3

Zystische Fibrose geht mit erhöhten ADHS-Symptomen einher.⁵⁴ Die gemeldeten Prävalenzraten von ADHS bei pwCF reichten von 5,26 % bis 21,9 %.⁵⁵

Zystische Fibrose korreliert mit Mutationen des CFTR-Gens⁵⁶, das als ein Genkandidat für ADHS identifiziert wurde.⁵⁷⁵⁴⁵⁸

Das Protein CFTR kodiert ein Mitglied der Superfamilie der ATP-bindenden Kassetten-Transporter (ABC). CFTR fungiert als Chloridkanal, was es unter den Mitgliedern dieser Proteinfamilie einzigartig macht, und steuert die Sekretion und Absorption von Ionen und Wasser in Epithelgeweben. Die Kanalaktivierung wird durch Zyklen der Phosphorylierung der regulatorischen Domäne, der ATP-Bindung durch die nukleotidbindenden Domänen und der ATP-Hydrolyse vermittelt. Der Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) ist ein auf der Oberfläche von Zellen festsitzendes Protein, ein sogenannter Chloridkanal. Mutationen im CFTR-Gen beim Menschen führen u.a. zum Fehlen oder zur eingeschränkten Funktion des Kanals, was Mukoviszidose (zystischen Fibrose) und kongenitale Aplasie des Vas deferens (CAVD) verursachen kann. CFTR ist ein epithelialer Ionenkanal, der eine wichtige Rolle bei der Regulierung des epithelialen Ionen- und Wassertransports, der Flüssigkeitshomöostase (auch der Atemwege) spielt. CFTR vermittelt den Transport von Chloridionen durch die Zellmembran. Chloridkanäle sind eine Familie von anionenselektiven Kanälen, die an einer Vielzahl von biologischen Prozessen beteiligt sind, darunter die Regulierung der Erregbarkeit von Neuronen, Skelett-, Herz- und glatter Muskulatur, die Regulierung des Zellvolumens, der transepitheliale Salztransport und die Ansäuerung intra- und extrazellulärer Kompartimente. Die CFTR-Kanalaktivität ist an die ATP-Hydrolyse gekoppelt. Der Ionenkanal ist auch für HCO(3)(-) durchlässig; die Selektivität hängt von der extrazellulären Chloridkonzentration ab. CFTR übt seine Funktion auch durch Modulation der Aktivität anderer Ionenkanäle und Transporter aus. CFTR trägt zur Regulierung des pH-Werts und des Ionengehalts der Oberflächenflüssigkeitsschicht der Atemwege bei und spielt damit eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Krankheitserregern. CFTR moduliert die Aktivität des epithelialen Natriumkanal (ENaC)-Komplexes, zum Teil durch Regulierung der Zelloberflächenexpression des ENaC-Komplexes. CFTR hemmt die Aktivität des ENaC-Kanals mit den Untereinheiten SCNN1A, SCNN1B und SCNN1G sowie die Aktivität des ENaC-Kanals, der die Untereinheiten SCNN1D, SCNN1B und SCNN1G enthält, jedoch nicht die des ENaC-Kanals, der die Untereinheiten SCNN1A, SCNN1B und SCNN1G enthält. CFTR kann die Bikarbonatsekretion und -rückgewinnung in Epithelzellen durch Regulierung des Transporters SLC4A7 regulieren. CFTR kann die Chloridkanalaktivität von ANO1 hemmen. CFTR spielt eine Rolle bei der Chlorid- und Bikarbonathomöostase während der epididymalen Reifung und Kapazitation von Spermien.⁵⁶
CFTR ist assoziiert mit

• Zystische Fibrose
  • Zystische Fibrose korreliert mit erhöhten L-Dopa-Spiegeln in Blut und Urin.⁵⁹ Dies ist ein Hinweis af eine Verbindung von Zystischer Fibrose zum Dopaminhaushalt. Zystische Fibrose kann allerdings verschiedene genetische (Mit-)Ursachen haben, so dass ein Rükschluss auf CFTR nicht zwingend gegeben ist.
• Congenitale Bilaterale Aplasie des Samenleiters
• Mukoviszidose
  • Mukoviszidose ist die häufigste tödlich verlaufende genetische Störung in Bevölkerungsgruppen nordeuropäischer Abstammung.
  • Die häufigste Mutation bei Mukoviszidose, DeltaF508, führt zu einer gestörten Faltung und einem gestörten Transport des kodierten Proteins. Im menschlichen Genom sind mehrere Pseudogene identifiziert worden.

Verwandte Signalpfade:

• wtCFTR
• delta508-CFTR-Verkehr / Generisches Schema (Norm und CF)
• IL-1 Family Signaling Pathways
• Enzymbindung
• PDZ-Domänenbindung

Paralog: ABCC4

OMIM: Gen des Ciliaren-neurotrophen-Faktor-Rezeptors CNFTR

CFTR (CNFTR) ist ein Kandidatengen für ADHS.⁵⁷

17. NRXN1 Exonische Deletion (10 bis 20 %)¶

Die Prävalenz exonischer NRXN1-Deletionen betrug in der allgemeinen dänischen Bevölkerung 0,07 %, die Prävalenz aller NRXN1-Deletionen betrug 0,255 %.⁶⁰
In einer englischen Studie fand ich eine Prävalenz von 0,039 % bzw. 0,07%.⁶¹

Exonische NRXN1-Deletionen korrelierten mit

• erhöhtem ADHS-Risiko:
  • 4,68-fachem ADHS-Risiko⁶²
  • 2,01-faches ADHS-Risiko⁶⁰

Unter Zugrundelegung einer ADHS-Prävalenz von 5 bis 10 % gehen wir von einem ADHS-Risiko von 10 bis 20 % aus.

Nicht-exonische Deletionen warn nicht it einem signifikant erhöhten ADHS-Risio verbunden.⁶⁰

Exonische NRXN1 -Deletionen waren zudem mit einem massiv erhöhten Risiko für weitere psychiatrische Störungen verbunden:

• 20,3-fachem Tourette-Risiko⁶³
• 9,91-faches Epilepsie-Risiko⁶⁴
• 8,14-fachem Risiko für geistige Behinderung / geistige Entwicklungsstörung⁶⁵
• 7,2-fachem ASS-Risiko⁶⁶
• 3,05-faches ADHS-Risiko⁶⁰
• Depression:
  • 2,01-fachem Depressions-Risiko⁶⁷
  • kein signifikant erhöhtes Risiko für Schizophrenie⁶⁰
• kein signifikant erhöhtes Risiko für Schizophrenie⁶⁰

18. ANKRD17, Ankyrin Repeat Domain Containing 17¶

Weitere Namen: Ankyrin Repeat Domain 17; GTAR; KIAA0697; NY-BR-16; MASK2; Serologically Defined Breast Cancer Antigen NY-BR-16; Ankyrin Repeat Domain-Containing Protein 17; Gene Trap Ankyrin Repeat Protein; FLJ22206; CAGS

ANKRD17 ist assoziiert mit:

• ANKRD17-bedingtes neurologisches Entwicklungssyndrom⁶⁸
  • Entwicklungsverzögerungen, insbesondere beim Sprechen
  • variable geistige Behinderung gekennzeichnet
  • Weitere Merkmale:
    • ASS
    • ADHS
    • ophthalmologische Anomalien (Schielen, Brechungsfehler)
    • Wachstumsstörungen
    • Ernährungsschwierigkeiten
    • wiederkehrende Infektionen
    • Gang- und/oder Gleichgewichtsstörungen
    • Epilepsie
  • Charakteristische kraniofaziale Merkmale:
    • dreieckige Gesichtsform
    • hoher vorderer Haaransatz
    • tiefliegende und/oder mandelförmige Augen mit periorbitaler Fülle
    • tiefliegende Ohren
    • dicke Nasenflügel
    • aufgeweitete Nasenlöcher
    • volle Wangen
    • dünnes Vermilion (Zinnoberrot) an der Oberlippe
    • seltener
      • Gaumenspalten mit Pierre-Robin-Sequenz
      • Nierenagenesie
      • Skoliose.
• Chopra-Amiel-Gordon-Syndrom
• nicht-spezifische syndromale geistige Behinderungen
• KBG-Syndrom
  • KBG ist ein seltenes Syndrom. Genetische Varianten in der Ankyrin Repeat Domain 17 (ANKRD17), ANKDR 11 und Deletionen in 16q24.3 können das KBG-Syndrom verursachen.
  • Mehr zum KBG-Syndrom unter ANKRD11, Ankyrin Repeat Domain Containing 11

19. KMT2B, Lysine Methyltransferase 2B¶

Weitere Namen: MLL2; TRX2; HRX2; WBP7; MLL4; Histone-Lysine N-Methyltransferase 2B; KIAA0304; CXXC10; MLL1B; Myeloid/Lymphoid Or Mixed-Lineage Leukemia (Trithorax Homolog, Drosophila) 4; Myeloid/Lymphoid Or Mixed-Lineage Leukemia Protein 4; Lysine (K)-Specific Methyltransferase 2B; WBP-7; Histone-Lysine N-Methyltransferase MLL4; Mixed Lineage Leukemia Gene Homolog; Lysine N-Methyltransferase 2B; WW Domain Binding Protein 7; WW Domain-Binding Protein 7; Trithorax Homologue 2; Trithorax Homolog 2; EC 2.1.1.364; DYT28; MRD68

Das Protein KMT2B enthält mehrere Domänen, darunter einen CXXC-Zinkfinger, drei PHD-Zinkfinger, zwei FY-reiche Domänen und eine SET-Domäne (Suppressor of Variegation, Enhancer of Zeste, and Trithorax). Die SET-Domäne ist eine konservierte C-terminale Domäne, die für Proteine der MLL-Familie (mixed-lineage leukemia) charakteristisch ist. Das KMT2B-Gen wird in erwachsenen Geweben ubiquitär exprimiert. Es wird auch in soliden Tumorzelllinien amplifiziert.
KMT2B ist eine Histon-Methyltransferase, die den Methylgruppentransfer von S-Adenosyl-L-Methionin auf die Epsilon-Aminogruppe von Lys-4“ des Histons H3 (H3K4) über einen nicht-prozessiven Mechanismus katalysiert. Als Teil der Maschinerie für den Chromatinumbau bildet es vorwiegend H3K4me1- und H3K4me2-Methylierungsmarkierungen an aktiven Chromatinstellen, an denen Transkription und DNA-Reparatur stattfinden.KMT2B spielt wahrscheinlich eine redundante Rolle mit KMT2C bei der Anreicherung von H3K4me1-Markierungen auf primed und aktiven Enhancer-Elementen. KMT2B spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation der Transkription des Beta-Globin-Locus, indem es von NFE2 rekrutiert wird. KMT2B spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der H3K4me-Menge während des Eizellenwachstums und der Präimplantationsentwicklung. KMT2B ist erforderlich während der transkriptionell aktiven Periode des Oozytenwachstums für die Etablierung und/oder Aufrechterhaltung der H3K4-Trimethylierung (H3K4me3), des globalen transkriptionellen Silencing, das der Wiederaufnahme der Meiose, dem Überleben der Oozyte und der normalen Aktivierung des zygotischen Genoms vorausgeht.⁶⁹
KMT2B ist assoziiert mit

• intellektuelle Entwicklungsstörung, autosomal dominant 68
• Tumor (möglicherweise)
• Dystonie 28, Beginn im Kindesalter
  KMT2B-Related Dystonia geht mit ADHS-Symptomen einher.⁷⁰
  • Genvarianten, die die sogenannte “KMT2B-Related Dystonia” auslösen können, sind:
    • heterozygote pathogene Variante in KMT2B oder
    • heterozygote interstitielle Deletion von 19q13.12 aufweist, die eine KMTB2-Ganzgen-Deletion beinhaltet
  • KMT2B-Related Dystonia ist eine sehr seltene Störung. Bislang sind 39 Betroffene bekannt.
  • Beginn der Dystonie in der Regel innerhalb des ersten zehn Lebensjahre, kann aber auch im zweiten Jahrzehnt oder später auftreten
  • Erstes Erscheinungsbild:
    • Meistens Dystonie der unteren Gliedmaße, manifestiert als:
      • Zehengang
      • abnormes Gangbild
      • Gleichgewichtsstörungen
    • Seltener:
      • Dystonie der oberen Gliedmaßen
      • zervikale oder trunkale Dystonie
  • Mit zunehmendem Alter:
    • ausgeprägte zervikale, laryngeale und/oder kraniale Dystonie, manifestiert als
      • Retrokollis
      • Schiefhals
      • Dysarthrie/Anarthrie
      • Dysphonie
      • Schwierigkeiten beim Schlucken und Kauen
  • Binnen zwei bis 11 Jahren nach Beginn: Entwicklung zur generalisierten Dystonie
  • KMT2B-Related Dystonia geht mit ADHS-Symptomen einher.

Verwandte Signalpfade:

• PKMTs methylieren Histon-Lysine
• Genexpression (Transkription)
• DNA-bindende Transkriptionsfaktor-Aktivität
• Histon-Methyltransferase-Aktivität (H3-K4-spezifisch)

Paralog: KMT2A

KMT2B-Related Dystonia geht mit ADHS-Symptomen einher.⁷⁰⁷¹

20. H1-4 (Rahman-Syndrom)¶

Weitere Namen: H1.4 Linker Histone, Cluster Member; HIST1H1E; H1s-4; H1.4; H1F4; Histone Cluster 1 H1 Family Member E; H1 Histone Family, Member 4; Histone Cluster 1, H1e; Histone 1, H1e; Histone H1s-4; Histone H1.4; Histone H1b; H1e; DJ221C16.5; RMNS; H1E

H1-4 kodiert ein Protein. Das Histon-H1-Protein bindet an die Linker-DNA zwischen den Nukleosomen und bildet die Chromatinfaser. Histone H1 sind notwendig für die Kondensation von Nukleosomenketten zu höher strukturierten Fasern. Es wirkt weiter als Regulator der individuellen Gentranskription durch Chromatinumbau, Nukleosomenabstände und DNA-Methylierung.⁷²

H1-4 ist assoziiert mit

• Hist1h1e-Syndrom (Rahman-Syndrom)⁷³
  • Geistige Behinderung (mild bis schwer) (100 %)
  • Abnormales Gehirn-MRT (92 %)
    • insbesondere Anomalien des Corpus callosus
  • Kryptorchismus (75 %)
  • Hypotonie (67 %)
  • Verhaltensprobleme (59 %)
    • Angst, Phobien
    • zwanghaftes Verhalten
    • ADHS
    • Aggression
    • auditorische Überempfindlichkeit
    • ASS-Symptome
  • Skelettmerkmale (54 %)
  • Abnormes Gebiss (51 %)
    • Bröckelnde Zähne
    • fehlende Zähne
    • multiple Karies
  • Angeborene kardiale Anomalien / Abnormales Echokardiogramm (40 %)
    • Vorhofseptumdefekt am häufigsten
  • Hypothyreose (29 %)
  • verzögerte motorische Entwicklung

Verwandte Signalpfade:

• zelluläre Reaktionen auf Reize
• programmierter Zelltod

Paralog: H1-5

21. SATB2¶

Das SATB2-assoziierte Syndrom (SAS) ist eine Multisystemstörung mit Entwicklungsverzögerung bzw. geistiger Behinderung.
Ursachen: de novo auftreten von:⁷⁴

• heterozygoter intragener pathogener SATB2-Variante
• heterozygoter nicht-rekurrenter Deletion an 2q33.1, die SATB2 einschließt
• Chromosomentranslokation oder -inversion mit einem 2q33.1-Bruchpunkt, der SATB2 unterbricht
• chromosomale Duplikation mit Bruchpunkten, die SATB2 einschließen.

Symptome:⁷⁴

• Sprachverzögerung und/oder fehlende Sprache (bei allen Betroffenen)
• joviale oder freundliche Persönlichkeit
• autistische Tendenzen
  - Unruhe oder aggressive Ausbrüche
• Selbstverletzungen
  - Impulsivität
  - Hyperaktivität
• Angstzustände
• Einschlaf- und Durchschlafstörungen
• sensorische Probleme
• Hypotonie (bei den meisten Betroffenen)
• EEG-Anomalien (häufig)
• klinische Anfälle (20 % der Betroffenen)
• Status epilepticus im Schlaf
• unspezifische dysmorphe Merkmale
• Gaumenanomalien (Gaumenspalte, hochgewölbter Gaumen, Kehlkopfinsuffizienz, bifides Zäpfchen)
• Zahnanomalien (u.a. abnorme Form oder Größe der oberen zentralen Schneidezähne, Zahnüberstand, Hypodontie und verzögerter Zahndurchbruch)
• Skelettanomalien (Skoliose, Schienbeinverkrümmung und Gelenkkontrakturen)
• Knochenbrüche (jeder Dritte )
• niedrige Knochenmineraldichte (jeder Vierte)
• prä- und postnatale Wachstumsstörungen
• Ernährungsprobleme
• Augenanomalien (Schielen, Brechungsfehler)
• kardiovaskuläre, genitourinäre und ektodermale Befunde

22. ODC1, Ornithine Decarboxylase 1 (Bachmann-Bupp-Syndrom, BABS)¶

Weitere Namen: ODC; Ornithine Decarboxylase; EC 4.1.1.17; NEDBIA; NEDBA; BABS

Das Enzym ODC1 ikatalysiert den ersten und ratenlimitierenden Schritt der Polyamin-Biosynthese, der Ornithin in Putrescin umwandelt, das die Vorstufe für die Polyamine Spermidin und Spermin ist. Polyamine sind für die Zellproliferation unerlässlich und spielen eine Rolle bei zellulären Prozessen, die von der DNA-Replikation bis zur Apoptose reichen. Das Aktivitätsniveau des Enzyms ODC1 variiert als Reaktion auf wachstumsfördernde Stimuli und weist im Vergleich zu anderen Säugetierproteinen eine hohe Umsatzrate auf. Ursprünglich war das Gen, das für dieses Enzym kodiert, sowohl auf Chromosom 2 als auch auf Chromosom 7 lokalisiert. Inzwischen hat sich herausgestellt, dass es auf 2p25 lokalisiert ist, wobei ein Pseudogen auf 7q31-qter liegt.⁷⁵
ODC1 ist assoziiert mit:

• Schlafkrankheit
• Bachmann-Bupp-Syndrom
  • Das Bachmann-Bupp-Syndrom (BABS) ist gekennzeichnet durch:⁷⁶
    • ausgeprägte Alopezie (Haarausfall)
    • globale Entwicklungsverzögerung im mittleren bis schweren Bereich
    • Hypotonie
    • unspezifische dysmorphe Merkmale
    • Verhaltensauffälligkeiten
      • ASS
        - ADHS
    • Fütterungsprobleme
    • Haar
      • ausgeprägte Alopezie (Haarlosigkeit)
      • in der Regel bei Geburt vorhanden
      • kann spärlich sein
      • kann unerwartete Farbe haben
      • fällt in den ersten Lebenswochen in großen Büscheln aus
    • Krampfanfälle zu Beginn der späteren Kindheit (selten)
    • Schallleitungsschwerhörigkeit (selten)

Abnormale Metaboliten des Polyamin-Stoffwechsels (einschließlich erhöhter N-Acetylputrescin-Werte) deuten auf BABS hin.
Diagnose durch molekulargenetische Tests auf heterozygote pathogene de-novo-Variante des ODC1-Gens.

Verwandte Signalwege:

• L-Methionin-Salvage-Zyklus III
• Regulation von aktiviertem PAK-2p34 durch Proteasom-vermittelten Abbau
• Protein-Homodimerisierungsaktivität
• Ornithindecarboxylase-Aktivität

Paralog: AZIN2

23. CYP27A1 (Zerebrotendinöse Xanthomatose, CTX)¶

Zerebrotendinöse Xanthomatose ist eine seltene genetische Störung (Prävalenz 1:70.000) des CYP27A1-Gens, die autosomal rezessiv vererbt wird. CTX wird häufig erst im frühen Erwachsenenalter aufgrund der dann erkennbar werdenden neurologischen Symptomatik diagnostiziert.⁷⁷
CTX beinhaltet:⁷⁸

• Lipidspeicherung beeinträchtigt
• Gallensäure-Biosynthesewegen verändert
• Cholesterinmetaboliten (z.B. Cholestanol) erhöht in
  • Gewebe
  • Gehirn
  • Augenlinse
  • Sehnen

Symptome:⁷⁸

• fortschreitende neurologische Probleme (64-92%)
  • Spastik
  • Pyramidale Anzeichen
• neuropsychiatrische Symptome
  • kognitive Beeinträchtigungen (87 %)
  • Verhaltensstörungen
• juvenlle Katarakte (82 %)
• Xanthome (gelbliche / orange Fettablagerungen)
  • Sehnenxanthome (76 %)
• Osteoporose (65 %)
• chronischer Durchfall (31 %)
• psychiatrische Störungen (11,4%)
• Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Zerebrotendinöse Xanthomatose kann mit ADHS-Symptomen einhergehen.⁷⁹⁷⁸

24. SMAD4, Myhre¶

Weitere Namen: SMAD Family Member 4; DPC4; MADH4; Mothers Against Decapentaplegic Homolog 4; Deletion Target In Pancreatic Carcinoma 4; MAD Homolog 4; MAD, Mothers Against Decapentaplegic Homolog 4 (Drosophila); Mothers Against Decapentaplegic, Drosophila, Homolog Of, 4; SMAD, Mothers Against DPP Homolog 4 (Drosophila); Deleted In Pancreatic Carcinoma Locus 4; SMAD, Mothers Against DPP Homolog 4; Mothers Against DPP Homolog 4; SMAD 4; HSMAD4; MYHRS; Smad4; JIP⁸⁰

Assoziiert mit:

• Myhre-Syndrom
  • Seit seiner Entdeckung 1981 sind weltweit nur 300 Fälle von Myhre entdeckt worden⁸¹
• juveniles Polyposis-Syndrom

Verbundene Signalpfade:

• Autolyse der E3-Ubiquitin-Ligase COP1
• Genexpression (Transkription)
• DNA-bindende Transkriptionsfaktoraktivität
• sequenzspezifische DNA-Bindung

Paralog: SMAD2

Myhre ist mit einer erhöhten Prävalenz von ADHS und ASS verbunden.⁸¹

Symptome von Myhre-Syndrom:⁸¹

• Gelenksteifigkeit
• restriktive Lungen- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen
• fortschreitende und proliferative Fibrose
• Hautverdickungen
• wiederkehrende Infektionen (u.a. Mittelohrentzündung, Sinusitis, Mastoiditis, Krupp)
• Hörverlust (progressiv)
• Wachstum früh beeinträchtigt
• Adipositas in der Jugend
• Refraktionsfehler
• Astigmatismus
• Korrektopie
• Anomalien des Sehnervs
• gastroösophageale Refluxkrankheit
• Verstopfung
• Enkopresis
• Stenosen des GI-Trakts (seltener)
• Morbus Hirschsprung (seltener)
• metabolische Funktionsstörungen der Leber (seltener)

Traumata können auslösen:⁸¹

• abnormale Narbenbildung
• Verwachsungen
• invasive medizinische Eingriffe / Operationen
• Ergüsse in Herz, Atemwegen, Lunge, Gebärmutter oder Bauchfell, die sich zu Fibrose entwickeln können

Charakteristische Gesichtsmerkmale bei den meisten Betroffenen:⁸¹

• kurze Lidspalten
• tief liegende Augen
• Unterentwicklung des Oberkiefers
• kurzes Philtrum
• dünne Oberlippe
• schmaler Mund
• Prognathie

Neurologische Symptome:⁸¹

• Entwicklungsverzögerungen (idR leicht bis mittelschwer)
• kognitive Beeinträchtigungen (idR leicht bis mittelschwer)
• ASS
• ADHS
• Angst

25. SETD5¶

Pathogene Genvarianten von SETD5 verursachen:⁸²

• Hypotonie (39,2 %)
• hyperkinetische Bewegungsstörungen einschließlich Stereotypien und Chorea (21,4 %)
• Gangstörungen (35,7 %)
  • Zehenspitzengehen
  • unsicherer Gang
  • Veränderungen der Feinmotorik
• Epilepsie (14 %)
  • epileptische Spasmen
  • fokale motorische und nicht-motorische Anfälle
• leichte bis schwere geistige Behinderung oder globale Entwicklungsverzögerung (75 %)
• grenzwertige intellektuelle Leistungsfähigkeit (21,4 %)
• ASS
• ADHS
• psychotische Störungen
• andere internalisierende und externalisierende Symptome

26. RUNX1T1¶

Der Runt-verwandte Transkriptionsfaktor 1, der zu 1 transloziert wurde (RUNX1T1; auch bekannt als Eight-Twenty-One [ETO]), kodiert einen Transkriptionsregulator für hämatopoetische Gene und ist bekannt für seine Beteiligung an hämatologischen Malignomen, insbesondere der akuten myeloischen Leukämie (AML).
RUNX1T1-de novo-Veränderungen zeigten:⁸³

• kraniofaziale Dysmorphien
• neurologische Entwicklungsstörungen, darunter
  • Entwicklungsverzögerungen
  • Lernstörungen
  • ADHS
  • ASS

27. Monogenetische Tiermodelle für ADHS-Symptome¶

Anhand von Tiermodellen werden die Auswirkungen einzelner deaktivierter oder überexprimierter Gene untersucht. Da in den allermeisten Fällen nur ein einzelnes Gen verändert wird, lassen sich durch vergleich mit demselben Mausstamm ohne Genveränderung - Auswirkungen dieses einzelnen Gens gut feststellen.
Cabana-Domínguez et al haben eine Übersicht der Mausmodelle erstellt, bei denen die Manipulation einzelner Gene Hyperaktivität, Hyper- und Hypoaktivität, Impulsivität oder Unaufmerksamkeit auslöste.⁸⁴

27.1. Monogenetische Ursachen für Hyperaktivität¶

Cabana-Domínguez et al fanden Mausmodelle, in denen die Manipulation der folgenden Gene Hyperaktivität auslöste:⁸⁴

• ABCA2
• ABCG1
• ACTL6B
• ADCY3
• ADCYAP1
• ADIPOR2
• ANKFN1
• ANKS1B
• AP3B2
• AP3B2
• AP3D1
• APAF1
• APP
• ARRDC3
• ARSA
• ATF2
• ATP1A3
• ATRN
• BDNF
• CACNA2D3
• CACNA2D4
• CACNG2
• CADM1
• CALM1
• CAMK2A
• CDH23
• CDK17
• CDK5R1
• CDKL5
• CELF4
• CHD3
• CHD7
• CHRD
• CHRM1
• CHRM4
• CIC
• CKAP5
• CLIC5
• CNTNAP2
• CREBBP
• DGAT1
• DGKB
• DISC1
• DNAJB5
• DRD1
• DRD2
• DRD3
• DTNBP1
• DUSP18
• EEF1B2
• ELMOD3
• EN2
• EPS15L1
• ESPN
• ESR1
• FMR1
• FOS
• FOXI1
• FXR2
• GABRA1
• GABRA3
• GABRB3
• GIT1
• GLRA1
• GNAI2
• GNAO1
• GPR135
• GPR88
• GRIA1
• GRID2
• GRIN2B
• HMOX1
• HTR2C
• HTT
• IGSF9B
• IL6
• INTS3
• KCNA4
• KCNE1
• LDLR
• LMX1A
• LRRK2
• MAGI2
• MAOB
• MAPK3
• MAPT
• MCOLN3
• MYO6
• MYO7A
• NCOR1
• NLGN2
• NLGN3
• NOX3
• NPAS3
• NPC1
• NR4A2
• NR4A3
• NUP153
• OPRD1
• OTC
• OTOG
• PER1
• PITX3
• PKD2L2
• PNPLA6
• POU4F3
• PPARGC1A
• PPFIA3
• PPM1F
• PTCHD1
• PTPRK
• RAB5B
• RGS4
• RNF214
• RTL10
• RXYLT1
• SCN1A
• SHANK2
• SHANK3
• SIRT1
• SLC12A6
• SLC1A2
• SLC26A10
• SLC5A7
• SLC6A3
• SLC9A6
• SNAI2
• SNCA
• SOBP
• SYNGAP1
• SYT4
• TBC1D8
• TBX10
• TECPR2
• TIP
• TMIE
• UBA6
• USH1C
• USH1G
• VIM
• VLDLR
• WDR41
• WHRN
• ZBTB20
• ZEB1
• ZPLD1

27.2. Monogenetische Ursachen für Hyper- und Hypoaktivität¶

Cabana-Domínguez et al fanden Mausmodelle, in denen die Manipulation der folgenden Gene Hyper- und Hypoaktivität auslösten:⁸⁴

• GPX6
• HTT
• LEPR
• PSAP
• SHANK3
• SLC6A8

27.3. Monogenetische Ursachen für Impulsivität¶

Cabana-Domínguez et al fanden Mausmodelle, in denen die Manipulation der folgenden Gene Impulsivität auslöste:⁸⁴

• CADM1
• COMT
• PER1
• SHANK3

27.4. Monogenetische Ursachen für Aufmerksamkeitsprobleme¶

Cabana-Domínguez et al fanden Mausmodelle, in denen die Manipulation der folgenden Gene Unaufmerksamkeit auslöste:⁸⁴

• COMT
• PSEN1 (fehlende Aufmerksamkeitsaufrechterhaltung)
• PTCHD1
• SNAP25
• TARDBP (exekutive Dysfunktion)