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Genetische und epigenetische Ursachen von AD(H)S - Einführung

Genetische und epigenetische Ursachen von AD(H)S - Einführung

1. Gene und epigenetische Faktoren

Jeder Mensch hat jedes menschliche Gen. Dennoch bestimmen Gene das individuelle Verhalten eines einzelnen Menschen ganz entscheidend mit. Das Verhalten wird stark von der unterschiedlichen Funktionsfähigkeit und Aktivität der Gene bestimmt. Durch die Aktivität und Funktionstüchtigkeit der Genvarianten, die ein Mensch hat, wird seine Verhalten oder seine Gesundheit mit beeinflusst.

Es gibt zwei Arten genetischer vererblicher Faktoren in Bezug auf die Aktivität von Genen, die zur Entstehung von AD(H)S beitragen:

  • Gene, deren Varianten unterschiedlich aktiv sind (unabhängig von Umwelteinflüssen) und
  • Gene, die durch Umwelteinflüsse (epigenetisch) in ihrer Aktivität verändert werden.

1.1. Gene

Ein Gen kann z.B. aufgrund von Mutationen, Polymorphismen oder Rekombinationen unterschiedliche DNA-Sequenzen haben. Diese können unterschiedliche Aktivitätslevel des Gens bewirken.

Es besteht eine erhebliche genetische Überschneidung der genetischen Ursachen psychischer Störungen. Dieser sogenannte allgemeine psychopathologische Faktor (P-Faktor)1 macht 10 % bis 57 % der phänotypischen Varianz aus.23

Auffällig ist, dass die genetische Überschneidung zwischen AD(H)S und dem allgemeinen psychopathologischen Faktor (P-Faktor) wesentlich stärker zu sein scheint als die Überschneidung zwischen Depression oder Angststörung und dem P-Faktor.4
Wir verstehen dies dahin gehend, dass AD(H)S gewissermaßen eine allgemeinere Störung ist als die spezifischeren Störungsbilder der Angststörung oder Depression. Dies deckt sich mit unserer Wahrnehmung, dass AD(H)S-Symptome funktionale Stresssymptome wären, wenn sie aus chronischem Stress resultieren würden (der nach unserem Verständnis durch dieselben Neurotransmitterverschiebungen dieselben Symptome verursacht wie AD(H)S), während die für Angst oder Depression typischen Symptome einzelne dysfunktional gewordene Symptome sind.

Die einmal geerbte DNA bleibt dann während des Lebens nahezu unverändert.
Radioaktivität oder seltene Krankheiten können Gene mutieren lassen.

1.1.1. Genvarianten bei AD(H)S

Eine bekannte Genvariante, die AD(H)S mitverursachen kann, betrifft das DRD4-Gen, das den Dopamin D4-Rezeptor exprimiert.Die Genvariante 7R des DRD4-Gens bewirkt, dass der D4-Rezeptor drei mal so viel Dopamin benötigt, um angesprochen zu werden.
Das an sich ist noch nicht gut oder schlecht. Je nach Kombination mit anderen Genen, Umwelteinflüssen und Lebensumständen kann dies für das Lebewesen günstig oder ungünstig sein. Da noch weitere Gene Einfluss auf den Dopaminspiegel haben, kann eine Konstellation mehrerer Genvarianten, die in einem bestimmten Gehirnbereich einen Neurotransmitterspiegel verändern, sehr gravierende Auswirkungen haben. DRD4-7R korreliert bei AD(H)S mit Motivationsproblemen und Impulsivität.
DRD4-7R entstand durch Mutation erst vor 40.000 bis 50.000 Jahren und ist weit häufiger als eine normale Verteilung erwarten ließe. DRD4-7R scheint damit ein sehr erfolgreiche Genvariante zu sein.

Bei AD(H)S scheinen hunderte Gene involviert zu sein, siehe hierzu unten.

1.1.2. Heritabilität durch SNP

SNPs erklären rund 22 % der Heritabilität von AD(H)S52 und bis zu 25 % einzelner Symptome von AD(H)S:6

  • exekutive Funktion (25 %, SE = 0,08)
  • komplexe Kognition (24 %, SE = 0,08)
  • Unaufmerksamkeit (20 %, SE = 0,08)
  • Gedächtnis (17 %, SE = 0,08)
  • soziale Kognition (13 %, SE = 0,08)

Insgesamt wurde eine positive genetische Korrelation von 0,67 (SE = 0,37) und eine negative Restkovarianz von -0,23 (SE = 0,06) zwischen Unaufmerksamkeit und sozialer Kognition gefunden.

Keine SNPs erreichten eine genomweite Bedeutung für die Unaufmerksamkeit. Die Autoren deuten aus den Ergebnissen auf eine Spezifität der genetischen Überlappung zwischen Unaufmerksamkeit und verschiedenen Aspekten der neurokognitiven Effizienz.

Die bislang bekannten Umweltursachen erklären ebenfalls 22 % der Entstehung von AD(H)S.2
Offenkundig können erhebliche Anteile der Verursachung von AD(H)S bislang nicht durch SNP (22 %) und Umweltursachen (weitere 22 %) allein erklärt werden.

1.1.3. Heritabilität durch CNV

Ebenso können Kopienzahlvariationen (Copy number variations, CNV) zur Entstehung von AD(H)S beitragen.72

1.1.4. Tiermodelle mit genetisch verursachtem AD(H)S

Dass AD(H)S allein durch bestimmte Gene, also ohne Umwelteinflüsse (sei es direkt oder via Epigenetik), verursacht werden kann, zeigen Tiermodellen.

Ein Modell für ADHS-HI (mit Hyperaktivität) ist die sogenannte “spontaneously hypertensive rat” (SHR).8 Die SHR sind Ratten, die allein aufgrund ihrer Gene mit etwa 15 Monaten Bluthochdruck entwickeln.
Diese Ratten zeigen zugleich ganz typische AD(H)S-Symptome. Mit zunehmendem Alter und parallel zum zunehmenden Bluthochdruck wird bei SHR eine zunehmende Empfindlichkeit der HPA-Achse auf Stress beobachtet.9

Die Aufzucht dieser Tiere beinhaltet keinerlei Stressbelastung.10
Dies zeigt, dass bestimmte genetische Konstellationen auch ohne hinzutretende belastende Umwelteinflüsse psychische Störungen verursachen können.

Interessanterweise hatten die ersten Generationen der SHR ein massives Problem an Kannibalismus an Neugeborenen. Dieses Problem wird zwischenzeitlich durch eine isolierte Haltung der schwangeren Rattenmütter bis zu einem bestimmten Alter der Jungtiere gelöst. Es wäre interessant zu erfahren. ob die SHR auch anderweitig spezielles Verhalten gegenüber Jungtieren zeigt.

Es gibt noch weitere genetisch eindeutige Mausmodelle, die ebenfalls AD(H)S-Symptome zeigen, z.B. die Naples-high-excitability Ratte (NHE).11 Diese zeigen erhöhte DAT im PFC, nicht aber im Striatum (Bericht im Text entspricht nicht dem Abstract) und erhöhter Glutamatrezeptorsensitivität im PFC und im dorsalen Striatum.
Dies entspricht der Tatsache, dass z.B. ein Dopaminmangel im mPFC durch verschiedene Gene bewirkt werden kann, allein oder gemeinsam.

1.2. Epigenetische Informationen, die die Aktivität eines Gens beeinflussen

Epigenetische Informationen können durch Erfahrungen während des Lebens verändert werden. Diese epigenetischen Veränderungen sind ebenfalls vererblich.

Wir nehmen an, dass AD(H)S (wie viele andere psychische Störungen auch) durch ein Zusammentreffen von

a. spezifischen Genen und

b. Umwelteinflüssen, die diese Gene aktivieren (Gen-Umwelt-Interaktion)

verursacht wird.

So wie Stress (beispielsweise) bestimmte Neurotransmitterspiegel in bestimmten Gehirnregionen verändern kann, kann dies auch durch bestimmte Genpolymorphismen / Genvarianten erfolgen.
Beispiel: Das Arbeitsgedächtnis, das im dorsolateralen PFC angesiedelt ist, benötigt zur optimalen Funktion u.a. einen moderaten Dopaminspiegel. Zu hohe oder zu niedrige Dopaminspiegel beeinträchtigen seine Funktion. Derartige Veränderungen können auf ganz verschiedene Weisen entstehen:

  • Gifte (z.B. Nikotin oder andere Stimulanzien) können den Dopaminspiegel im Gehirn erhöhen, Mangelernährung kann ihn verringern.
  • Akuter schwerer Stress erhöht den Dopaminspiegel im dlPFC stark, bestimmte andere Stressformen (z.B. chronischer sozialer Stress in der Jugend) verringern den Dopaminspiegel dort.
  • Starker (insbesondere frühkindlicher) Stress kann Gene epigenetisch verändern, was deren Aktivität, z.B. zur Produktion eines Enzyms oder Botenstoffs) dauerhaft erhöht oder verringert. Dies kann in unserem Beispiel dazu führen, dass der Dopaminspiegel im PFC dauerhaft erhöht oder verringert wird. Derartige epigenetische Veränderungen sind vererblich, sodass durch (Stress-)Erfahrungen ausgelöste Veränderungen über mehrere Generationen weitervererbt werden können.
  • Daneben haben verschiedene Genvarianten (Polymorphismen) Einfluss auf die Dopamin- und Noradrenalinwirkung. Diese werden nicht durch Umwelteinflüsse verursacht, sondern stellen Genvarianten ein, die durch Mutation entstanden sein dürften.

1.2.1. (Epi-)Gene verändern sich – Erfahrung kann vererbt werden

Epigenetik bedeutet, dass die Expression (Aktivität) von Gene aufgrund von (intensiven) Erfahrungen veränderlich sind. Erfahrungen, die ein Lebewesen selbst macht, schlagen sich ebenso in der Expression der eigenen Gene und damit in ihrer Aktivität nieder. Die epigenetischen Informationen, die die Aktivität der Gene codieren, können an die Nachkommen weitervererbt werden. Auf diese Weise können Anpassungen an Erfahrungen an kommende Generationen weitergegeben werden.

Eineiige Zwillinge haben zu Beginn ihres Lebens ein identisches Genom und ein sehr ähnliches Epigenom. Während die Gene sich nicht verändern, entwickeln sich mit zunehmendem Lebensalter die Epigenome der Zwillinge um so weiter auseinander, je unterschiedlicher deren Lebensumstände waren.12 Das Genom, also die DNA-Sequenz selbst, bleibt dabei unverändert.13

Solche epigenetische Veränderungen können auf verschiedenen Wegen erfolgen.14

1.2.1.1. Arten epigenetischer Veränderung
1.2.1.1.1. De-/Methylierung der DNA

Bei der DNA-Methylierung15 werden der DNA Methylgruppen zugesetzt. Dies erfolgt meist an den Cytosinbasen. Je nach Art der Methylierung und dem methylierten Gen bewirkt Methylierung eine Einleitung der Transkription oder eine Stilllegung von Genen.16 Die durch die DNA-Methylierung verursachte Repression kann auf zwei Arten erfolgen. Der direkte Weg ist, wenn die Methylgruppen die Transkriptionsfaktoren daran hindern, an die Promotorregion zu binden. Der indirekte Weg unterdrückt die DNA-Expression unter Verwendung anderer chromatinmodifizierender Faktoren, die an methylierte CpGs binden. Die Methylierung von Promotorcytosinen in repetitiven Dinukleotidsequenzen von Cytosin und Guanin (CpG) ermöglicht es weiteren Methyl-CpG-bindenden Proteinen, wie dem Methyl-CpG-bindenden Protein 2 (MeCP2), die Expression des Gens zu binden und zu unterdrücken.17
DNA-Methylierung ist für eine gesunde Entwicklung eukaryotischer Organismen notwendig. Mausmodelle, denen DNA-Methyltransferasen fehlen, sterben während der Embryonalentwicklung.16
DNA-Methyltransferasen sind für die Aufrechterhaltung oder Etablierung von Methylierungsmustern essentiell. Wird die Aktivität von DNA-Methyltransferasen eingeschränkt, z.B. durch

  • Mutationen
  • Polymorphismen
  • Lebensstilfaktoren
  • Nahrungsmittel, z.B.:
    • Alkohol
    • Zigaretten
    • Flavonoide
    • Methionin-Mangel
    • Cholin-Mangel
    • Folsäure-Mangel
    • Vitamin B12-Mangel

verringert dies die Methylierung deutlich.16

1.2.1.1.2. Modifikation von Histonen

Histone sind Proteine, die DNA in Nukleosome (Struktureinheiten) ordnen und verpacken. Nukleosome bestehen idR aus zwei Kopien von jedem der vier Kern-Histone, H2A, H2B, H3 und H4, wobei 146 Basenpaare DNA umwickelt sind, um ein Octamer zu bilden. Histonmodifikationen sind Veränderungen in den Eigenschaften der Histone, wie Ladung, Form und Größe. Der Zustand des Chromatins wird im Großen und Ganzen durch kovalente Modifikationen der Histonschwänze gesteuert. Die wichtigsten Modifikationen sind17

  • Acetylierung18
    • Histonacetylierung beinhaltet die Bindung einer Acetylgruppe von Acetyl-CoA an die α-Aminogruppe der spezifischen Lysin (K)-Seitenketten. Histonacetylierung erfolgt durch das Enzym Histon-Acetyltransferase (HAT).
    • Die durch Histon-Deacetylasen (HDAC) katalysierte Deacetylierung entfernt die Acetylgruppen
  • Phosphorylierung19
    • beeinflusst Prozesse wie Transkription, DNA-Reparatur, Apoptose und Chromatinkondensation
  • Methylierung18
    • wird durch die Histonmethyltransferasen (HMTs) katalysiert, die eine Methylgruppe vom Methyldonator S-adenosyl-L-methionin (SAM) auf die Reste übertragen. Abhängig davon, welcher Rest methyliert wird, kann die Histonmethylierung die transkriptionelle Expression entweder verstärken oder unterdrücken.
    • Methylierung kann einfach, zweifach oder dreifach sein19

Acetylierung, Phosphorylierung und Methylierung von Histonen tragen durch unterschiedliche Verpackungsdichten zur
Aktivierung und Inaktivierung von Genen über einen größeren Bereich bei und können über mehrere Zellteilungen
aufrechterhalten werden.19

1.2.1.1.3. Weitere epigenetische Mechanismen
  • ADP-Ribosylierung19
  • Ubiquitylierung19
  • Veränderung der Dicke der Myelinisierungen
  • Chromatin Remodeling18
  • Veränderungen durch nicht-codierender RNA
    • nicht-codierende RNA können die Expression von Genen regulieren. Bausteine von Vererbung und Verhalten: Gene, DNA, RNA, Proteine und Co. Eine Studie fand allein in Bezug auf 51 Gene, die mit AD(H)S assoziiert sind, in der 3’UTR von miRNA20

      • 81 MRE-bildende SNP
      • 101 MRE-brechende SNP
      • 61 MRE-verstärkende SNP
      • 41 MRE-verringernde SNP

      MRE: miRNA recognition element / mikroRNA-Bindungselement
      SNP: Single-Nukleotid-Polymorphismen / Einzelnukleotid-Polymorphismen

      Diese Kandidaten-SNPs innerhalb der miRNA-Bindungsorte dieser 51 Gene können die miRNA-Bindung und damit die mRNA-Genregulation verändern und so eine wichtige Rolle bei AD(H)S spielen. Innerhalb von 3’UTR von mRNAs vorhandene Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) können die miRNA-vermittelte Genregulation und dadurch die Anfälligkeit für eine Vielzahl menschlicher Krankheiten beeinflussen.

Diese Modifikationen beeinflussen die Nettoladung, Form oder andere Eigenschaften der Histone.

Diese epigenetischen Veränderungen haben Einfluss darauf, wie aktiv das Gen exprimiert, wie intensiv es also aktiv ist. Zur Einführung siehe auch Genexpression bei Wikipedia; Epigenetik bei Wikipedia.

Verschiedene Umwelteinflüsse verändern die dopaminerge Transmission durch epigenetische Veränderungen,17 unter anderem die PAR-4 und DRD-2-Expression im Striatum.21 Bei rund 30 % der Depressionsbetroffenen wirken Serotonin- oder Noradrenalinwiederaufnahmehemmer nicht. Diese Betroffenen zeigen jedoch Merkmale dopaminerger Fehlfunktion.

1.2.1.2. Umwelteinflüsse verändern Epigenetik

(Traumatische) Erfahrungen sind in der Lage, die Expression von Genen eines Lebewesens so nachhaltig zu verändern, dass diese die Erfahrung sogar an ihre Kinder weitergeben. Menschen und andere Säugetiere, die aufgrund intensiver Stresserfahrung eine erhöhte Stressanfälligkeit entwickelt haben, vererben diese erhöhte Stressanfälligkeit (u.a. mittels Hypocortisolismus) an ihre Kinder weiter.22 Holocaustüberlebende, die eine PTBS entwickelten, vererben ihren Nachkommen einen dauerhaft niedrigeren Cortisolspiegel.22
Eine genetische Disposition kann also vererbt werden, nachdem Eltern diese durch Stresserfahrung erstmals selbst erworben haben.23

Beispiel für genetisch bedingte Stressempfindlichkeit bei Mäusen

Eine dysfunktionale Stressverarbeitung verursacht typische Symptome wie Impulsivität, Verzögerungsaversion oder Schwierigkeiten bei der Entscheidungsfindung. Massiver unvermeidbarer Stress verändert dauerhaft dopaminerge Funktionsabläufe in für Entscheidungsfindung essenziellen Gehirnarealen und beeinträchtigt den PFC in Bezug auf Inhibition und Arbeitsgedächtnis. Der Glial derived neurotrophic factor (GDNF) hat eine tragende Rolle in der Regulation von Dopamin in den Basalganglien und in Bezug auf das Überleben dopaminerger Neuronen.24
GDNF im Striatum bewirkt eine Stressresilienz.
Mäuse, die kein GDNF ausbilden können, hatten vor einer Stressexposition genauso wenig Probleme mit Verzögerungsaversion wie Mäuse, die GDNF ausbilden können. Nach der Stressexposition zeigten Mäuse, die einen teilweise verringerten GDNF Level hatten, impulsivere Entscheidungsreaktionen, was sich in einer verringerten Anzahl von Entscheidungen für eine spätere größere Belohnung im Sinne einer Verzögerungsaversion zeigte. Darüber hinaus zeigten die Mäuse mit verringertem GDNF nach der Stressexposition eine verringerte neuronale Aktivierung im oPFC und im Nucleus accumbens, was auf einer dysfunktionale Stressverarbeitung schließen lässt.25

Gene werden also durch Umwelteinflüsse dauerhaft in ihrer Aktivität verändert.2627

These: Traumata haben einen Zweck

Eine generationenübergreifende Wirkung von Traumata ist evolutionsbiologisch sinnvoll. Macht ein Individuum eine extrem (also überlebensrelevant) negative Erfahrung, haben dessen Nachkommen eine höhere Überlebenschance, wenn sie sich von diesem Gefahrenherd fernhalten, ohne dass sie die Erfahrung erst selbst machen müssen.

Wir vermuten, dass dieses Modell erklärt, warum auch viele Nordeuropäer eine tief sitzende, instinktive Angst vor Schlangen und Spinnen haben, obwohl in nordeuropäischen Breiten kaum jemals lebensgefährlichen Exemplare dieser Spezies lebten und diese Angst daher weder nützlich noch durch eigene Erfahrung erlernt sein kann. Menschen mit einer instinktiven Angst vor Spinnen und Schlangen dürften als die (erfolgreicheren) Nachkommen derjenigen betrachtet werden können, die eine traumatische Erfahrung mit einem derartigen Wesen überlebt haben – und zwar lange, bevor ihre Nachkommen nach Nordeuropa wanderten. Es wäre nachvollziehbar, dass diese Traumas tiefer in die Gene des Homo sapiens hineingewachsen sind, weil sie keine Einzelfälle waren, sondern über viele Generationen immer wieder aufgefrischt wurden.

Erwiesen: Epigenetik - es muss nicht immer Trauma sein

Eine deutliche und nicht nur kurzfristige Stressbelastung des Betroffenen kann disponierte Genanlagen ebenso aktivieren wie eine kurzfristige, aber sehr schwerwiegende Stressbelastung (Trauma). Eine solche Belastung kann verschiedene Formen haben. Je nach Sensibilität von Menschen bedarf es unterschiedlich hoher Belastungen, um den Stresslevel zu erzeugen, der dauerhafte Schäden verursacht.

Insbesondere kann eine (z.B. durch eine frühkindliche Stresserfahrung) veränderte Epigenetik über mehrere Generationen weitervererbt werden. Bei Ratten zeigten Nachkommen der dritten Generation von frühkindlich gestressten Ratten immer noch eine erhöhte Vulnerabilität für die Entwicklung psychischer Störungen durch einen second hit im jugendlichen Alter. Mit anderen Worten: Ratten, die in den ersten Lebenstagen Stress ausgesetzt wurden, gaben an Ihre Kinder, Kindeskinder und Kindeskindeskinder epigenetisch eine erhöhte Verletzlichkeit weiter (obwohl alle 3 nachfolgenden Generationen stressfrei aufwuchsen), und zwar dafür, im Falle einer Stressexposition im Jugendalter psychische Störungen über das gesamte Erwachsenenalter auszubilden.28 Dies erklärt vollständig das aus der Stressmedizin bekannte Modell des second hit zur Ausbildung von psychischen Störungen bei Menschen. Beim Menschen wurden ebenfalls Mechanismen gefunden, die eine solche epigenetische Vererbung von Erfahrungen erklären.29
Stressbelastungen in der Pubertät können eine Potenzierung von frühkindlichen Stressbelastungen bewirken.30 Eine weitere Studie belegt, dass Erwachsene, die mehr als fünf AD(H)S-Symptome aus ihrer Kindheit berichteten, überdurchschnittlich häufig psychischen Störungen oder Sucht entwickelten.31
Interessanterweise scheint die mittlere Jugend nicht nur in negativer Richtung eine besonders empfindliche Zeit zu sein. Untersuchungen über die Wirkung von Enriched Environments bei Ratten zeigten bereits in der Kindheit positive Wirkungen. Der größte Vorteil wurde jedoch in der mittleren Jugend beobachtet. Enriched Environment bewirkte eine verbesserte selektive und auditive Daueraufmerksamkeitsleistung, erhöhtes Erkundungs- und Nahrungssammlungsverhalten sowie einen signifikanten Rückgang des Corticosteronspiegels sowie reduzierte Angstwerte.32

Einzelne bei AD(H)S involvierte Gene (insbesondere DRD4-7R, eine vor ca. 50.000 Jahren durch Mutation (also nicht epigenetisch) entstandene Genvariante des DRD4-Gens) bewirken eine höhere Sensibilität und damit auch höhere Vulnerabilität (Verletzlichkeit) der Betroffenen. Da diese Gene auch eine höhere Sensibilität für Förderung bewirken, also auch dann einen größeren äußeren Einfluss von äußerer Einwirkung begründen, wenn kein AD(H)S besteht, können diese Gene ganz allgemein die Grundlage von Hochsensibilität darstellen. Mehr zu Chance-/Risiko-Genen unter Bindungsstil der Eltern zum Kind bei Chance-/Risiko-Genen besonders wichtig im BeitragSichere Bindung schlägt genetische Disposition bei AD(H)S im Kapitel Prävention.

Dass AD(H)S-Symptome nach allgemeiner Auffassung vor dem 12. Lebensjahr (DSM 5; früher 7. Lebensjahr, DSM IV) in Erscheinung getreten sein müssen, bestätigt die Komponente der Stressauswirkung im frühkindlichen Alter bei der Entstehung von AD(H)S.

Es gibt Versuche einer mathematischen Berechnung, welchen Einfluss epigenetische Einflüsse (hier: durch Methylierung) einerseits und Umwelteinflüsse andererseits auf die Entstehung von AD(H)S haben.33

1.2.1.3. Beispiele epigenetischer Vererbungen in Bezug auf AD(H)S
1.2.1.3.1. Nikotinkonsum des Vaters vor der Zeugung

Mäuse, deren Väter chronisch Nikotin ausgesetzt waren, während die Mütter keiner Arzneimittelexposition ausgesetzt waren, zeigten Hyperaktivität, eine Nikotin-induzierte beeinträchtigte motorische Sensibilisierung und verringerte Dopamin- und Noradrenalinspiegel im Striatum und PFC.34 Diese Hyperaktivität wurde durch verringerte Dopamintransporter vermittelt. Die Nikotinexposition erhöhte epigenetisch das DNA-Methylierungsniveau der DAT in den Spermien der Mäuseväter und den Gehirnen der Mäusenachkommen. Dies bewirkte eine verringerte Expression von DAT im Gehirn der Nachkommen und dadurch zu erhöhten extrazellulären Dopaminspiegeln. Daraus resultierte eine Aktivierung der D2-Rezeptoren, die zu einer Dephosphorylierung von AKT führte, was wiederum die Aktivierung von GSK3α/β verstärkte, die schließlich Hyperaktivität bei den Nachkommen verursachte.35
Nikotinkonsum des Vaters verursachte epigenetische Veränderungen des Dopamin D2-Rezeptors. Die Kinder der ersten und zweiten Generation zeigten AD(H)S-typische Beeinträchtigungen:36

1. Generation:

  • signifikant erhöhte spontane Bewegungsaktivität (Hyperaktivität) (Männchen und Weibchen)
  • signifikante Defizite beim Umkehrlernen (Männchen und Weibchen)
  • signifikante Aufmerksamkeitsdefizite (Männchen)
  • signifikant verringerter Monoamingehalt im Gehirn (Männchen)
  • verringerte Dopaminrezeptor-MRNA-Expression (Männchen)

2. Generation:

  • signifikante Defizite beim Umkehrlernen (Männchen)

Wir vermuten, dass Nikotinkonsum der Mutter vor der Zeugung ebenso epigenetisch an die Kinder weitergegeben wird.

2. Heritabilität (Vererblichkeit) von AD(H)S

Es besteht ein starker genetischer Einfluss (genetische Prävalenz: 76 %;37 andere nennen 70 – 80 % oder 50 – 98 %38 oder 88 %39 Eine extrem große Untersuchung von 4,4 Millionen Zwillingen fand eine Heritabilität von 80 %.40 Unter den AD(H)S-Fällen mit klinischer Intensität sollen es sogar bis zu 90 % sein.41

Es wird erörtert, ob die Erblichkeit von AD(H)S bei Erwachsenen geringer ist als bei Kindern, ob also der Anteil von Umwelteinflüssen auf AD(H)S-Entstehung bei Erwachsenen höher ist.42
Eine Studie an 15.198 schwedischen Zwillingen von 20 bis 46 Jahren fand eine Heritabilität von 37 % für Unaufmerksamkeit und von 38 % für Hyperaktivität-Impulsivität. 52 % der phänotypischen Korrelation zwischen Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität-Impulsivität ließen sich durch genetische Einflüsse erklären, während der verbleibende Teil der Kovarianz durch nicht geteilte Umwelteinflüsse erklärt wurde. Diese Ergebnisse wurden über Altersschichten hinweg repliziert.43

Was bedeutet Heritabilität / Vererblichkeit?

Heritabilität ist das Maß, in dem Eigenschaften von Vorfahren auch bei den Kindern vorgefunden wird.
Die %-Zahlen geben dabei das Maß an, wie häufig Kinder die Eigenschaften ihrer Eltern teilen, nicht die Wahrscheinlichkeit ihres Eintritts.
Die Heritabilität einer Eigenschaft ist in einer Population immer auch von der Anzahl und Intensität der unterschiedlichen Umweltbedingungen abhängig.
Denkexperiment: Lebten alle Mitglieder einer Population unter 100 % identischen Umweltbedingungen (was in der Praxis unmöglich ist, da die Mitglieder auch dann noch individuelle Erfahrungen machen, was wir in unserem Gedankenexperiment einmal ausblenden) wäre der Heritabilität aller Eigenschaften 100 % – und dies nur, weil der Umwelteinfluss stets identisch wäre, also 0 % Unterschiede verursacht. Das bedeutet umgekehrt: zwei Populationen mit unterschiedlich variablen Umweltbedingungen haben in Bezug auf dieselbe Eigenschaft eine unterschiedliche Heritabilität. Oder, anders formuliert: je extremer die Umweltbedingungen sich unterscheiden, desto geringer wird die Heritabilität, obwohl die Gene den gleichen Einfluss ausüben.
Gene, die Eigenschaften auslösen, bewirken diese auch bei den Eltern. Diese Eigenschaften (Verhaltensweisen) der Eltern wirken auch über die Erziehung auf ihre Kinder. Mütter mit AD(H)S behandeln ihre Kinder unaufmerksamer als Mütter ohne AD(H)S.44 Diese Behandlung hat einen eigenen Einfluss auf das Verhalten der Kinder. Heritabilität kann hier zwischen Genen und Erziehungswirkung nicht unterscheiden.

Die Heritabilität für schwere Depression lag hier bei 30 %. Die Schätzungen basierend auf den gemessenen Genotypen waren niedriger und reichten von 10 % für Alkoholabhängigkeit bis 28 % für OCD. Andere Quellen benennen den genetischen Anteil an der Entstehung von Depressionen mit ca. 40 %.45 Die Heritabilität für Angststörungen liegt bei 30 bis 40 %, für Intelligenz bei 55 %, für Persönlichkeitseigenschaften bei 40 %. Die Heritabilität für SCT soll bei 55 bis 60 % liegen.41

18 % der Eltern von AD(H)S-Betroffenen haben selbst AD(H)S.46 Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Prävalenz für AD(H)S bei Erwachsenen nur halb so hoch ist wie bei Kindern.
Das Risiko für Geschwister von Betroffenen, ebenfalls AD(H)S zu haben, liegt bei 35 %.46
Eineiige Zwillinge eines AD(H)S-Betroffenen haben ein AD(H)S-Risiko von 65 %,4647](http://www.devcogneuro.com/Publications/ADD.pdf) zweieiige Zwillinge (ebenso wie Geschwister aus getrennter Schwangerschaft) von “nur” 28 %47](http://www.devcogneuro.com/Publications/ADD.pdf) bis 35 %46

Leibliche Eltern Betroffener haben ein dreifach höheres Risiko, ebenfalls AD(H)s zu haben, als nicht leibliche Eltern (Adoptiveltern).46

2.1. Vererblichkeit von Genvarianten: zeitlich unbegrenzt

Genvarianten / Genmutationen sind unabhängig von Umwelteinflüssen und können dauerhaft weitervererbt werden.

2.2. Vererblichkeit epigenetischer Informationen: zeitlich begrenzt

Epigenetische Veränderungen haben drei Hauptmerkmale:48

  • Sie werden durch Umwelteinflüsse verursacht49
  • Sie sind vererbbar, zumindest über ca. 3 Generationen50
  • Sie sind lebenslang dynamisch und potenziell reversibel51

Eine Übersichtsarbeit zur epigenetischen Verursachung von AD(H)S erstellten Hamza et al.52 Epigenetik ist damit der Schlüssel zum Verständnis der Bedeutung von Umwelteinflüssen bei AD(H)S, die eben höher sind als der nicht vererbliche AD(H)S-Anteil von 20 bis 25 %, während zugleich 75 bis 80 % des AD(H)S-Risikos erblich sind.

3. Multigenetische Ursache – hunderte Kandidatengene für AD(H)S

AD(H)S wird nicht durch ein einzelnes Gen ausgelöst oder disponiert. Nach derzeitigem Wissensstand sind hunderte Kandidatengene bekannt und wahrscheinlich tausende Gene involviert. (Näheres hierzu unter Kandidatengene bei AD(H)S)

Gleichwohl tragen die bekannten Gene bislang lediglich 5 % der Vererblichkeit, was darauf hindeutet, dass noch wesentlich mehr Gene involviert sind. Eine Studie fand bei den Probanden mit den niedrigsten 20 % des AD(H)S-PGS (polygenic (risk) score)53

  • eine um rund 18 % verringerte Wahrscheinlichkeit, AD(H)S zu bekommen
  • höhere kognitive Leistung
  • besseres Bildungsniveau
  • niedrigerer BMI

3.1. Polygenic risk score (PRS) bei AD(H)S

Das Risiko, das sich aus der Summe der vorhandenen Gene ergibt, lässt sich als Polygenic risk score beschrieben.
AD(H)S-PRS-Werte (die individuelle Schätzung der SNP-Gesamtwirkung) korrelieren wertabhängig signifikant mit AD(H)S-Diagnose und AD(H)S-Symptomschwere nach2

  • klinischen Stichproben
  • Bevölkerungsstichproben
  • Elternberichten
  • Selbstberichten
  • Lehrerbewertungen
  • Zwillingsstudien

Eine Studie konnte bei Kindern anhand der psychischen Symptome im Alter von 7 und 13 Jahren einen erhöhten PRS in Bezug auf AD(H)S und Schizophrenie feststellen, nicht aber in Bezug auf Depression und ASS.54
Eine groß angelegte Untersuchung (n = 5.808) kam zu dem Ergebnis, dass die multiplen Genrisiken von AD(H)S signifikante Auswirkungen auf die erreichte Ausbildung und kognitive Leistungsfähigkeit haben.55 Das genetische Risiko ist ein guter Prädiktor für das Auftreten und die Schwere von AD(H)S.56 Auch andere Untersuchungen bilden inzwischen aus der Analyse der vorgefundenen Genvarianten polygenetische Risikowerte, die AD(H)S-Symptome vorhersagen können.57

3.2. Modell der synergistischen Summierung mehrerer Genwirkungen

Wir haben derzeit folgendes Verständnis von der Zusammenwirkung mehrerer Gene in Bezug auf die Entstehung von AD(H)S bzw. Störungsbildern, die multigenfaktoriell verursacht werden.

Wenn wir im (stark vereinfachten) Bild bleiben, dass AD(H)S seine Symptome durch eine verringerte Wirkung von Dopamin und Noradrenalin vermittelt, hätte jedes der involvierten (aktivierten) Gene auf seine Weise einen (kleinen und allein noch völlig unbedeutsamen) Einfluss, der die Wirksamkeit der involvierten Neurotransmitter verringert.

Auf den Dopamin(wirk)spiegel im Striatum haben unter anderem Einfluss:

  • DAT1-10R 40 bp58 führt im Striatum dazu, dass das ausreichend ausgeschüttete Dopamin schon wieder von der sendenden Synapse zurückaufgenommen wird (Wiederaufnahme, Reuptake) bevor es von Rezeptoren der empfangenden Synapse angenommen werden kann, um dort seine erforderliche Wirkung auszuüben.
  • DRD4-7R 48 bp58596061 verringert im Striatum die Empfindlichkeit von D4-Rezeptoren der empfangenden Synapse, sodass diese erst auf höhere Dopaminmengen reagieren. Da D4-Rezeptoren inhibitorisch wirken, verursacht DRD4-7R eine geringere Hemmung, also eine grössere Reaktivität der Nervenzellen (hier: im Striatum).
  • Weitere Gene tragen auf anderer Weise zu einer verringerten Dopaminwirkung im Striatum bei.
  • Jedes dieser Gene trägt (in der bei AD(H)S “schädlichen” Variante) nur einen kleinen Teil zu AD(H)S bei (z.B. zum Dopamindefizit im Striatum). Diese Wirkung summiert sich, wenn mehrere AD(H)S-Kandidaten-Genvarianten (z.B. DAT1-10 R 40 bp und DRD4-7R 48 bp und weitere Gene) gleichzeitig vorliegen.62

Würden nun noch weitere Gene in einer Variante oder epigenetischen Ausprägung vorliegen, die den Dopaminspiegel oder die Nutzung von Dopamin im Striatum durch hemmende Rezeptoren (z.B.: D2, D3) herabsetzte, würde dies synergistisch zu einer noch stärkeren Reaktivität des Striatums führen.
Das Striatum vermittelt Motivation und motorische Steuerung. Eine verringerte Aktivität des Striatums aufgrund eines durch erhöhte DAT-Dopaminwiederaufnahme verringerten Dopaminspiegels im synaptischen Spalt könnte die Anhedonie erklären. Der verringerte Dopaminspiegel einer zugleich verringerten Dopaminempfindlichkeit des D4-Rezeptors könnte dessen hemmende Funktion ausschalten, was zeitgleich zur bestehenden Anhedonie und Antriebslosigkeit eine mangelhafte Impulskontrolle und vermehrte Hyperaktivität auslösen könnte. Dies könnte erklären, warum diese Symptome häufig gemeinsam auftreten.
Untersuchungen fanden Hinweise, dass DRD4-7R und DAT1-10R mit externalisierenden Verhaltensweisen korrelierte.63

Würden zugleich andere Gene in dopaminwirksamkeitserhöhender Weise auftreten, könnten diese das Problem teilweise oder ganz ausgleichen, während sie, in Kombination mit anderen dopaminwirksamkeitserhöhenden Genen, eine Fehlfunktion des Striatums aufgrund überhöhter Dopaminwirkung verursachen könnten.

Die Verteilung der Gene variiert zwischen menschlichen Ethnien.64

Dieses Modell dürfte auf alle psychischen Störungen übertragbar sein, die multigenfaktoriell verursacht werden.
Es kann weiter erklären, warum manche Menschen die XY-Symptome (z.B. AD(H)S, Borderline, Angststörung …) nur dann entwickeln, wenn sie zusätzlich zu ihrer schwachen genetischen Disposition einer chronischen Stressbelastung ausgesetzt sind, die dann den erforderlichen weiteren Beitrag beisteuert, den Neurotransmitterspiegel so sehr aus dem Gleichgewicht zu bringen, dass sich Symptome zeigen.

Bei diesen (leicht) Betroffenen sind nach diesem Gedankenbild zwar etliche Gene in Richtung des jeweiligen Neurotransmitterungleichgewichts aktiviert, jedoch nicht so viele, um bereits allein die Symptome der Störung auszulösen. Erst der hinzutretende chronische Stress bringt das Neurotransmittergleichgewicht so durcheinander, dass nun das zu Symptomausbildung erforderliche Neurotransmitterungleichgewicht (im Falle von AD(H)S: Dopamin- und Noradrenalinmangel) eintritt. Dieses Modell könnte schlüssig erklären, wieso in einer Langzeituntersuchung etlichen sicher diagnostizierten Borderline-Betroffenen nach einem halben Jahr keine Diagnose mehr gegeben werden konnte:65 es wäre denkbar, dass die Stresssituation (Trennung vom Partner, Tod eines Familienangehörigen), die die für eine Voll-Betroffenheit “fehlenden” Gene ersetzt hatte, sich gegeben haben könnte. Mit anderen Worten: Die genetische Veranlagung umfasste nicht so viele Gene, als dass das Neurotransmitterungleichgewicht bereits ohne akute Stressbelastung bestünde. Bei Betroffenen, die die Symptome auch bei nahezu inexistenter Stressbelastung haben, sind nach diesem Bild dagegen genug störungsspezifische Gene gemeinsam aktiviert, um die Symptome bereits ohne Stressbelastung auszubilden.

Die Anzahl der Gene, die gleichzeitig betroffen sind, und die gemeinsam z.B. den Spiegel eines spezifischen Neurotransmitters an einer bestimmten Stelle im Gehirn beeinflussen, bestimmen nach dieser Vorstellung dimensional das Maß der Störung.
Eine kategoriale Störung wäre nach unserem Verständnis lediglich bei Störungsbildern naheliegend, die kausal auf einzelne oder sehr wenige Gene zurückführbar sind.

4. Epigenetische Wirkung von Psychotherapie

Psychotherapie ist in der Lage, Stressbelastungen zu verringern. Beispiele:

  • Tiefenpsychologische Therapie kann mögliche Ursachen aufdecken, die zu Fehlverhalten führen, weil Verhalten anderer dysfunktional interpretiert wird; eine Korrektur der Interpretation könnte vermeintlich belastende Situationen umschlüsseln;
  • Kognitive Verhaltenstherapie kann den Umgang mit Symptomen erleichtern und so funktionaleren Umgang mit problematischen Situationen vermeiden;
  • Achtsamkeitsbasierte Therapieformen können den Stresspegel senken und den Serotoninspiegel langfristig erhöhen.

Bislang gibt es nur wenige Untersuchungen über die Auswirkung von Psychotherapie auf die epigenetische Expression von Genen. Es wird jedoch erörtert, dass “positive” epigenetische Veränderungen durch Psychotherapie ebenso weitervererbt werden könnte wie “negative” epigenetische Veränderungen durch Stresserfahrungen und so einen Beitrag zur Prävention vor psychischen Störungen leisten könnten.4866
Grundlegend zur Wirkung von Psychotherapie aus neurobiologischer Sicht: Grave (2005): Neuropsychotherapie.

  • Eine Untersuchung an Borderline-Betroffenen fand, dass 4 Wochen intensive dialektische Verhaltenstherapie (DBHT) bei Therapie-Respondern eine Verringerung der CpG-Methylierung der Exons I und IV des BDNF-Gens in Blutleukozyten bewirkte, während sie bei den Therapie-Nonrespondern, die also auf die Therapie nicht ansprachen, weiter anstieg. Die Methylierung vor der Behandlung korrelierte mit der Anzahl der kindlichen Traumatisierungen. Der BDNF-Methylierungsstatus korrelierte signifikant mit dem Maß der Depression, Hoffnungslosigkeit und Impulsivität. Es wurde jedoch kein Zusammenhang zwischen BDNF-Plasmaspiegel und Methylierungsstatus gefunden.67 Die Effektstärke der DBHT bei Respondern lag bei bis zu 0,77 und korrelierte im Maß mit der Methylierung.48
  • Eine Untersuchung von Veteranen mit posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS/PTSD) fand, dass eine höhere Methylierung von Cytosin aus Blutlymphozyten in der Promotorregion des GR-Gens NR3C1 das Responding auf eine 12-wöchige Psychotherapie statistisch hochsignifikant vorhersagte. Der NR3C1-Methylierungsgrad veränderte sich durch die Therapie nicht signifikant. Die Methylierung des FK506-Bindungsprotein 5 (FKBP5)-Gens (das ein Co-Chaperon-Protein des Glucocorticoidrezeptors kodiert) hatte dagegen keine Vorhersagekraft für die Therapieresponse, nahm dafür durch Therapie tendenziell ab.68
  • Eine erfolgreiche Behandlung von PTBS/PTSD verändert die Methylierung involvierter Gene.69
  • Eine Untersuchung an Betroffenen einer Panikstörung fand eine verringerte Methylierung im MAO-A-Gen. MAO-A baut Amine wie Dopamin, Noradrenalin oder Serotonin ab. Nach 6 Wochen kognitiver Verhaltenstherapie CBT korrelierte ein Anstieg der MAO-A-Methylierung mit einer Reduktion der Agoraphobie-Symptome.70 Auch hier scheint die Effektstärke sehr hoch zu sein.48
  • Eine Studie an Kindern mit Angststörungen fand, dass eine 12-wöchige kognitive Verhaltenstherapie bei den Betroffenen mit der größten Verringerung der Angst eine statistisch signifikante verringerte Methylierung von CpG IV von FKBP5 bewirkte. Therapie-Nonresponder erfuhren eine Erhöhung der Methylierung, was vor allem auf Kinder mit FKBP5-Risikogenotypen zutraf. Die Therapie-Response war nicht mit FKBP5-Polymorphismen oder dem Maß der DNA-Methylierung vor der Behandlung verbunden. Zu Glucocorticoidrezeptor-Polymorphismen oder -Methylierung fand sich keine Korrelation.71
  • Eine Studie an Depressionsbetroffenen fand eine erhöhte Methylierung von GLUT 1, das den insulinunabhängigen Glucosetransporter 1 kodiert, der am Hirnstoffwechsel beteiligt ist. Die Therapie-Responder (Symptome ließen nach) zeigten nach 6 Wochen stationärer Behandlung mit kognitiver Verhaltenstherapie und Antidepressiva eine signifikant niedrigere GLUT 1-Methylierung im Vergleich zu Betroffenen, deren Symptome nicht nachließen.72 Die Effektstärke scheint jedoch eher klein zu sein.48
  • Eine Pilotstudie beobachtete epigenetische Veränderungen innerhalb von 24 Stunden auf eine psychisch-körperliche Behandlung “mind-body therapeutic protocol (MBT-T)”.73
  • Eine Untersuchung berichtet von epigenetischen Veränderungen durch Meditation.74
  • Mäusemännchen, bei denen durch frühkindliche Traumata (Trennung von der Mutter) epigenetische Veränderungen im Hippocampus (erhöhte Expression des Glucocorticoidrezeptors (GR) und verringerte DNA-Methylierung des GR-Promotors) und in Spermazellen verursacht werden, zeigen psychische Verhaltensveränderungen, die sie – gemeinsam mit den epigenetischen Veränderungen – auch an ihre Nachkommen weitergeben. Eine Studie zeigte, dass Enriched Environment im Erwachsenenalter der Mäusemännchen dazu führte, dass die Verhaltensänderung nicht mehr an den Nachwuchs weitergegeben wurden. Der Nachwuchs zeigte ein Umkehrung der Veränderungen der GR-Genexpression und der DNA-Methylierung im Hippocampus.75
  • Eine Studie stellte bei Kindern mit einer Angststörung, die auf eine Kognitive Verhaltenstherapie ansprachen, eine erhöhte DNA-Methylierung des SERT fest, während sie bei Nonrespondern weiter abnahm.76
  • Bei Kindern mit einer Angststörung wurde die Auswirkung einer Expositionstherapie gemessen. Eine Verringerung der Symptomschwere korrelierte mit einer Verringerung der prozentualen DNA-Methylierung von FKBP5 an einer CpG-Stelle von Intron 7 und einem besseren Ansprechen auf die Therapie. Veränderungen der DNA-Methylierung beeinflussten die FKBP5-Expression nicht.77

5. Kandidatengene und deren Aktivierung durch frühkindlichen Stress bei anderen psychischen Störungen

Der grundsätzliche Mechanismus, dass bestimmte Gene Menschen dafür empfänglich machen, bei einer übermäßigen Stressbelastung in der Kindheit eine psychische Störung zu entwickeln, ist keine spezifische Eigenart von AD(H)S. Je nach genetischer Disposition entwickeln sich aus frühkindlicher Stressbelastung lediglich unterschiedliche psychische Störungen.
Dies erklärt zugleich das Phänomen der Komorbiditäten. Eine frühkindliche Stressbelastung aktiviert vorhandene Gendispositionen. Hat ein Mensch Gendispositionen für mehrere psychische Störungen, werden diese durch entsprechende Umwelteinflüsse (mindestens wesentlich wahrscheinlicher) gleichzeitig aktiviert.
Eine umfassende Darstellung zu den Auswirkungen von frühkindlichem oder lang anhaltendem Stress findet sich unter Gene + frühkindlicher Stress als Ursache anderer psychischer Störungen

6. Das Phänomen der Resilienz

Manche Menschen überstehen Schicksalsschläge recht unbeeindruckt, andere entwickeln sehr starke Stresssymptome und/oder psychische Störungen. Eine genetische Ausstattung, die jeweils diejenigen Varianten der betreffenden Gene beinhaltet, die keine Vulnerabilität für Stressempfindlichkeit vermitteln, sichert gegen extreme Verhaltensweisen – im Guten (weniger Risiko) wie im Schlechten (weniger Chance).

Als wir diese Sätze schrieben, war uns das Buch Resilienz von Christina Berndt78 noch unbekannt, das diese Schlussfolgerung eindrücklich bestätigt.

7. Genspezifische Behandlung von AD(H)S

Eine Untersuchung beschäftigt sich mit der direkten medikamentösen Adressierung von AD(H)S-Kandidatengenen.79

8. Humane Endogene Retroviren (HERV) und AD(H)S

8.1. Einführung zu HERV

Die in den 1960er Jahren entdeckten Endogenen Retroviren sind Retroviren, die keinen vollständigen Replikationszyklus durchlaufen, sondern im Genom des Individuums als Provirus weitervererbt werden. Endogene Retroviren sind vermutlich vor vielen Generationen durch Infektionen der Keimbahnzellen bei Wirbeltieren entstanden. Neben ERV können aber wohl auch andere Viren endogen werden.80

Retroviren schreiben mittels des Enzyms Reverse Transkriptase ihr RNA-Genom in die chromosomale DNA und integrieren ihre RNA dadurch in die DNA der Wirtszelle. Gelingt es ihnen, Keimzellen zu infizieren, werden sie damit zu endogenen Retroviren und können über viele Generationen weitervererbt werden.

Zum Teil bleiben endogene Retroviren nur über kurze Zeit (einige Hundert Generationen) infektiös, weil sich bei der Replikation durch den Wirt Mutationen (z.B. Punktmutationen, Deletionen, Insertionen anderer Retroelemente, Rekombinationen, Mini- und Mikrosatelliten-Expansionen) ansammeln, die zur schleichenden Virus-Inaktivierung führen. Ebenso führen epigenetische Veränderungen zur Deaktivierung von ERV.81

Bleiben endogene Retroviren jedoch aktiv, können sie weiter Virenpartikel produzieren.
Bislang wurden im menschlichen Genom mehrere tausend HERV gefunden, die rund 8 % des menschlichen Genoms ausmachen. Ca. 0,5 % des menschlichen Genoms bestehen aus replikationsfähige Proviren.

Manche Humane Endogene Retroviren (HERV) scheinen an der Entstehung bestimmter Autoimmunerkrankungen beteiligt zu sein, z.B. bei Multipler Sklerose. Andere HERV wirken bei der Entwicklung und Regulation wichtiger Organe mit, z.B. der Plazenta bei Säugetieren.

Die potenzielle Reaktionsfähigkeit von HERV auf Umweltfaktoren spielt eine wichtige Rolle bei den Wechselwirkungen zwischen Genen und Umwelt. 80

8.2. HERV und AD(H)S

Bei AD(H)S scheint die Expression mancher Humane Endogene Retroviren im Vergleich zu Nichtbetroffenen verändert zu sein:

  • HERV-H – Expression signifikant erhöht82
  • HERV-K – Expression unverändert82
  • HERV-W – Expression unverändert82

8.2. HERV und andere psychische Störungen

Die unangemessene Expression von HERV-Genen scheint an der Entstehung neurologischer und psychiatrische Störungen beteiligt zu sein.

  • ASS
    Expression von
    • HERV-H signifikant erhöht838485
    • HEMO [human endogenous MER34 (medium-reiteration-frequency-family-34) ORF – Expression erhöht83
    • HERV-W – Expression signifikant verringert85
    • HERV-K – Expression unverändert85
  • Multiple Sklerose
    • HERV-H/F – Expression erhöht86
    • HERV-W – Expression erhöht86
  • Schizophrenie86
  • bipolare Störungen87

HERV-H könnte die Funktion von Genen beeinträchtigen, die an der Entstehung von AD(H)S Beteiligt sind, wie z.B. den Genen DA-Rezeptoren und DAT.88

Eine erste Untersuchung stellte in einem Einzelfall eines AD(H)S-Betroffenen einen Einfluss von MPH auf die HERV-Transkription in PBMCs fest. Dabei korrelierte eine Verringerung der HERV-H-Expression mit der Verbesserung der AD(H)S-Symptome nach 6 Monaten Behandlung mit MPH.89 Eine weitere Studie bestätigte an einer sehr kleinen Probandenzahl (7 Betroffene) eine Korrelation zwischen Symptomrückgang und HERV-H-Aktivitätsrückgang durch MPH.90

Weiter wurde von einer Korrelation des Rückgangs der HERV-H-Aktivität und der Symptomverbesserung bei ASS durch Methylphenidat berichtet. Die genannten Quellen geben hierzu allerdings nichts her.88


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