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Wirkung einzelner Zytokine und Entzündungsmarker

Inhaltsverzeichnis

Wirkung einzelner Zytokine und Entzündungsmarker

Dieses Kapitel stellt einzelne Zytokine und Entzündungsmarker sowie ihre neurophysiologischen und verhaltensrelevanten Wirkungen dar.
Es zeigt sich, dass pro-inflammatorische Zytokine erheblichen Einfluss auf den Dopamin-, Noradrenalin- und Serotoninhaushalt haben und dadurch sehr ähnliche neurophysiologische Auswirkungen zeigen, wie sie auch bei AD(H)S festgestellt werden.

Insgesamt deuten die Erkenntnisse darauf hin, dass sich die Ursache des durch IFN-α verursachten Dopaminmangel im Striatum von der bei AD(H)S unterscheidet, da dieser sowie die durch ihn vermittelten Symptome durch L-Dopa vermindert werden können, während bei AD(H)S L-Dopa bekanntlich keine Verbesserung der Symptomatik bewirkt.
Die Unterschiede zeigen sich auch darin, dass die dopaminerg vermittelten Symptome einer IFN-α-Gabe (hier: Fatigue) nur schwach auf eine Behandlung durch die bei AD(H)S gut wirksamen Stimulanzien reagieren, die als Wiederaufnahmehemmer von Dopamin- und Noradrenalin wirken, oder, im Fall von Amphetamin, wohl in geringem Masse auch die Dopaminausschüttung erhöhen.

1. Zytokine

1.1. Interferone

1.1.1. Interferon Alpha (IFN-α)

IFN-α wie IFN-β binden an den Interferon-Typ-1-Rezeptor mit dessen Subtypen IFNAR-1 and IFNAR-2, während IFN-γ an den Interferon-Typ-2-Rezeptor (IFNGR) bindet.1

1.1.1.1. Neurophysiologische Auswirkungen von IFN-α

Die Untersuchungen zu Auswirkungen von IFN-α auf den Dopaminspiegel zeigen uneinheitliche Ergebnisse. Dies liegt zum Teil daran, dass Nagetiere mit humanem IFN-α behandelt wurden, wobei Nagetiere keine IFN-Typ-1-Rezeptoren besitzen, sodass die Aussagen nur bedingt aussagekräftig sind.2 Inkonsistente Ergebnisse für IFN-α bestehen nicht nur für Dopamin, sondern auch in Bezug auf Noradrenalin und Serotonin.1

1.1.1.1.1. Einfluss auf Dopamin, Serotonin, Noradrenalin durch IFN-α
  • IFN-α verringert die dopaminerge Aktivierung des Striatums, was mit Anhedonie, Fatigue und Depression verbunden ist.345
    • Dies korreliert zugleich mit Motivationsänderungen.6
  • IFN-α verringert den Dopaminspiegel und Tetrahydrobiopterin (BH4) in der Amygdala und den Raphekernen (muskulär gegebenes IFN-α).7 Cardiotrophin‐1 (CT‐1) und IN-6 verringern ebenso den BH4-Spiegel.8
    • Unklar ist, ob dies durch Stickoxid vermittelt wird. Teilweise wurde dies bejaht,7 teilweise verneint.9
  • IFN-α, peripher gegeben, erhöht2
    • IFN-α im Gehirn durch Microglia und Astrozyten
      IFN-α tritt mengenmässig geringer auf als IL-6 und MCP-1, IFN-α im Gehirn wiederum erhöht
    • IL-6 im Gehirn
    • IL-1 im Gehirn durch Microglia
    • TNF-α im Gehirn
    • MCP-1 (Monocyte chemoattractant protein-1) im Gehirn
    • oxidativer Stress (Superoxidanten) im Gehirn durch Microglia
  • Hepatitis-C-infizierte Betroffene erhielten IFN-α sowie ein mittels Radioaktivität messbares L-Dopa (F-Dopa). IFN-α bewirkte eine signifikant erhöhte Aufnahme von F-Dopa und einen verringerten Umsatz von F-Dopa in Nucleus caudatus, Putamen und denjenigen Bereichen des ventralen Striatums, die durch IFN-α verringert aktiviert wurden. Die Änderungen von F-Dopa-Aufnahme und -Umsatz korrelierten mit Depressionen und Fatigue.3
    • Bei Parkinson wird demgegenüber beobachtet:
      • eine verringerte F-Dopa-Aufnahme und ein erhöhter Umsatz von F-Dopa10
      • eine verringerte F-Dopa-Aufnahme im Putamen und eine erhöhte Aufnahme im PFC11
      • eine verringerte Aktivität und Dopaminspeicherung im Striatum12
  • Noradrenalin- und Dopaminspiegel und Tyrosinhydroxylase bei Ratten wurden durch IFN-α durch 7-tägige Gabe13
    • signifikant erhöht in
      • PFC
      • Hypothalamus
      • Medulla oblongata
    • unverändert in
      • Thalamus
      • Hippocampus
  • Eine Injektion von IFN-α ins Gehirn bewirkte bei Ratten binnen 2 Stunden14
    • Serotonin verringert
      • signifikante dosisabhängige Verringerung im PFC
      • Reduzierung im mittleren Gehirn
      • Reduzierung im Striatum
    • 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) verringert
      • Reduzierung im mittleren Gehirn
      • Reduzierung im Striatum
    • Noradrenalin verringert
      • signifikante dosisabhängige Verringerung im PFC
  • IFN-α verringert den Tryptophanspiegel (wenn auch schwächer als IFN-γ), was auf einen hemmenden Einfluss auf Serotonin schließen lässt.1
  • Über 14 Tage in den Bauchraum gespritztes IFN-α bewirkte bei Ratten9
    • Dopamin verringert
      • nach 1 Tag im Kortex verringert
      • reversibel nach Ende der IFN-α Gabe
    • Noradrenalin verringert
      • nach 4 Tagen in den meisten Gehirnregionen verringert
      • reversibel nach Ende der IFN-α Gabe
    • Serotonin erhöht
      • nach 14 Tagen zu je 20.000 U/kg erhöht in
        • PFC
        • Hippocampus
      • nach 14 Tagen zu je 200.000 U/kg erhöht in
        • PFC
        • Hippocampus
        • Amygdala
        • Thalamus
        • Hypothalamus
      • nach 14 Tagen zu je 2.000.000 U/kg erhöht in
        • Thalamus
        • Hypothalamus
      • keine Veränderung der Serotonin-Transporter-mRNA-Spiegel
  • Einmalig ins Bauchfell gespritztes IFN-α von 1.500.000 U/kg, 3.000.000 U/KG oder 6.000.000 U/kg veränderte bei Ratten Monoamine, Monoaminmetaboliten oder Monoaminumsatz nicht signifikant15
  • 5 Tage hintereinander ins Bauchfell gespritztes IFN-α von 1.500.000 U/kg bewirkte bei Ratten15
    • Dopaminspiegel signifikant verringert
    • 3,4-Dihydroxyphenylessigsäurespiegel signifikant gesenkt
    • durch α-Methyl-p-Tyrosin induzierter Dopaminabbau signifikant unterdrückt.
  • IFN-α über 4 Wochen bei Affen bewirkte einen verringerten Anstieg von Dopamin im Striatum durch Amphetamine. Dies korrelierte mit Anhedonie.
    • Diese durch IFN-α verursachte striatale Dopaminverringerung konnte durch L-Dopa vollständig aufgehoben werden,16 was darauf hindeutet, dass IFN-α die Synthese von Dopamin beeinträchtigt.
    • Das Verhältnis von 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure zu Dopamin, das ansteigt, wenn unverpacktes Dopamin über Monoaminoxidase metabolisiert wird, blieb unverändert, was darauf hindeutet, dass IFN-α den Dopaminspiegel nicht über Monoaminoxidase beeinflusst.16
    • Weiter war die Bindung des D2-Dopaminrezeptors verringert, nicht aber die des Dopamintransporters.17

MPH zeigt keine Wirkung auf Fatigue bei Krebs.181920 Amantadin zeigte ebenfalls nur geringe Wirkung auf Fatigue bei Multipler Sklerose,21 ebenso wie Modafinil.22 Eine sehr große und umfassende Metastudie von 113 Studien mit n = 11.525 Probanden fand weder für Amphetamine noch für Medikamente insgesamt eine bessere Wirkung auf Fatigue bei Krebs als für Training und Psychotherapie. Eine sehr gute Übersicht verschafft das Begleitmaterial der Metastudie.23

1.1.1.1.2. Einfluss auf Glutamat durch IFN-α

IFN-α erhöht bei nichtdepressiven Personen Glutamat in den Basalganglien und dem dorsalen anterioren cingularen Kortex (dACC).24

1.1.1.1.3. Einfluss auf die HPA-Achse durch IFN-α

IFN aktiviert die HPA-Achse beim Menschen, kaum dagegen bei Nagetieren.1 Als HPA-Achsen-Veränderungen wurden beobachtet:

  • Cortisol
    • die Änderungen der Cortisolwerte korrelierten mit Depression25
    • abgeflachter Cortisol-Tagesverlauf25
      • dies korrelierte signifikant mit
        • verringerter Aktivität
        • verringerter Motivation
        • körperlicher Erschöpfung (Fatigue)
        • mentaler Erschöpfung
        • nicht aber mit genereller Fatigue
      • der morgendliche Cortisolanstieg korrelierte nicht mit Verhaltensveränderungen
    • erhöhter abendlicher Cortisolwert25
      • ein Anstieg der abendlichen Cortisol-Minimalwerte korrelierte signifikant mit erhöhten Depressionswerten des MADRS und erhöhten Fatiguewerten des MFI und allen seinen Subskalen (Generelle Fatigue, Physische Fatigue, verringerte Aktivität, verringerte Motivation, mentale Fatigue)
      • erhöhte abendliche Cortisolwerte korrelierten mit an diesem Tag erfahrenem Stress26
  • ACTH
    • abgeflachter ACTH-Tagesverlauf25
      • ACTH-Veränderungen korrelierten nicht mit Verhaltensveränderungen
    • erhöhter abendlicher ACTH-Wert25
      • ACTH-Veränderungen korrelierten nicht mit Verhaltensveränderungen
  • Stimulation der HPA-Achse27
    • eine einmalige Gabe von 5 Millionen IE IFN-α aktiviert die HPA-Achse
    • nach einer täglichen Gabe von 5 Millionen IE IFN-α über 3 Wochen waren keine erhöhten ACTH- und Cortisol-Blutwerte festzustellen. Dafür lösten supramaximale Dosen von CRH signifikant erhöhte ACTH- und Cortisolanstiege aus.
    • IFN-α stimuliert im Labor die CRF-Produktion im Hypothalamus und die Corticoidausschüttung der Nebennierenrinde (von Ratten), nicht aber die ACTH-Ausschüttung der Hypophyse.
1.1.1.1.4. Weitere Wirkungen von IFN-α
  • IFN-α erhöhte den Glucosemetabolismus in den Basalganglien und dem Cerebellum (Kleinhirn), während es diesen im dorsalen PFC verringerte. Es verursachte Erschöpfung, Alexithymie (Gefühlsarmut) und Müdigkeit.28
  • Dieser erhöhte Glucosestoffwechsel in den Basalganglien-Kernen ähnelt dem von Parkinson-Patienten, wo er eine erhöhte oszillatorische Burst-Aktivität abbildet, die auf den Verlust des inhibitorischen nigralen Dopamin-Eingangs zurückzuführen ist.2
  • IFN-α potenziert die dopaminerge Wirkung von D-Amphetamin. Der mu-Opioidrezeptor-Antagonist Naloxon unterband diese Wirkungssteigerung, weshalb diese möglicherweise über Opioidrezeptoren vermittelt wird.292
  • IFN-α verringert die Schmerzwahrnehmung bei Ratten. Dieser Effekt kann durch mu-Opioidrezeptor-Antagonisten (z.B. Naloxon), nicht aber durch Delta- oder Kappa-Opioid-Rezeptor-Antagonisten unterbunden werden.30
1.1.1.2. Verhaltensauswirkungen von IFN-α
1.1.1.2.1. Fieber

IFN-α erhöht Fieber beim Menschen, jedoch kaum bei Nagetieren.1

1.1.1.2.2. Kognitive Beeinträchtigungen

Kognitive Beeinträchtigungen durch IFN-α korrelieren signifikant mit einer verlängerten Latenz von P300.31

1.1.1.2.3. Depression, Anhedonie, Fatigue
  • Anhedonie, Fatigue und Depression durch IFN-α
    • durch verringerte dopaminerge Aktivierung des Striatums3245
    • Dies korreliert zugleich mit Veränderung der Motivation.6
    • Depressionen und Fatigue korrelierten mit erhöhter F-Dopa-Aufnahme und verringertem L-Dopa-Umsatz auf langfristige IFN-α-Gabe.33
    • Depressives Verhalten (Huddling, Zusammenkauern) korrelierte mit verringerter Homovanillinsäure in der Gehirnflüssigkeit, einem Stoffwechselprodukt von Dopamin, was auf einen verringerten Dopaminumsatz hindeutet.2
    • Fatigue korrelierte mit verringerter Homovanillinsäure in der Gehirnflüssigkeit, einem Stoffwechselprodukt von Dopamin, was auf einen verringerten Dopaminumsatz hindeutet.34
    • Anhedonie16
      • korrelierte mit einem verringerten Anstieg von Dopamin im Striatum durch Amphetamine nach IFN-α-Gabe über 4 Wochen bei 8 Affen.
      • Diese durch IFN-α verursachte striatale Dopaminverringerung konnte durch L-Dopa vollständig aufgehoben werden, was darauf hindeutet, dass IFN-α die Synthese von Dopamin beeinträchtigt.
1.1.1.2.4. Angst

Rhesusaffen, die dauerhaft mit IFN-α behandelt wurden, zeigten2 bei 3 von 8 Tieren35

  • zunehmendes Angstverhalten
  • eine Abnahme der psychomotorischen Aktivität
  • eine Zunahme des depressiv-ähnlichen Zusammenkauerns (Huddling)
  • Depressionsanzeichen hatten nur die 3 Tiere, die
    • signifikant verringerte Dopaminmetaboliten in der Gehirnflüssigkeit hatten:
      • Homovanillinsäure (HVA)
      • 3,4-Dihydroxyphenylacetylsäure (DOPAC)
    • was mit verringerter motorischer Aktivität korrelierte
  • Erhöhte Werte von
    • ACTH
    • Cortisol
    • IL-6
  • Anhedonie36
1.1.1.2.5. Schlaf beeinträchtigt
  • IFN-α beeinträchtigt Schlaf372
    • erhöhtes nächtliches Erwachen
      • korreliert mit erhöhten abendlichen Cortisolwerten
    • beeinträchtigter REM-Schlaf
      • dies wird über den Dopaminspiegel vermittelt38
      • korreliert mit erhöhter Fatigue
    • erhöhter Stage-2-Schlaf (mittlerer nicht-REM-Schlaf)
    • verringerter Tiefschlaf
      • korreliert mit erhöhter Fatigue
    • schlechtere Schlafeffizienz
      • korreliert mit verlangsamter motorischer Geschwindigkeit
    • keine erhöhte Tagesmüdigkeit
      • verringerte Häufigkeit von Power Naps
1.1.1.2.6. Motorische Aktivität verringert

IFN-α verringerte die motorische Aktivität bei Ratten (7-tägige Gabe).13 Die verringerte motorische Aktivität korrelierte mit verringerter Homovanillinsäure in der Gehirnflüssigkeit, einem Stoffwechselprodukt von Dopamin, was auf einen verringerten Dopaminumsatz hindeutet.34

1.1.1.2.7. keine Auswirkungen von IFN-α
  • Reaktionszeit6
  • exekutive Funktionen6
  • Zielgenauigkeit im Konzentrationstest6
1.1.1.2.1. IFN-α und Depression

Durch eine Vorbehandlung mit einem Antidepressivum (hier: Paroxetin) konnten durch IFN-α verursachte Depression, Angst, kognitive Beeinträchtigungen und Schmerzen besser vermieden werden als Anorexie und Fatigue.3940
In einer Doppelblindstudie zeigte Paroxetin keine Wirkung auf AD(H)S.41 Pegyliertes IFN-α mit einer verringerten Halbwertszeit führt zu geringeren depressiven Symptomen als nicht pegyliertes IFN-α.42
Die Auslösung depressiver Symptome (nicht aber der übrigen Symptome) durch IFN-α könnte durch die Verringerung von Tryptophan (TRP) aufgrund dessen Umwandlung in Kynurenin (KYN) durch das Enzym Indoleamin-2,3-Dioxygenase vermittelt werden.43
IFN-α 2 b löst als Medikament gegen Hepaptitis C oder maligne Melanome bei 40 bis 50 % der Betroffenen dosisabhängig schwere Depression und bei bis zu 80 % Fatigue, Energieverlust und motorische Verlangsamung aus.44 Plasmawerte von IFN-α korrelieren hoch mit Depressionsmerkmalen nach dem MADRS und Fatigue-Werten nach dem MFI.25

Anorexie, Fatigue und Schmerzen treten nicht unmittelbar, sondern erst innerhalb von 14 Tagen nach IFN-α-Behandlungsbeginn ein. Depressive Stimmung, Angst und kognitive Beeinträchtigungen traten dagegen erst später auf und vor allem bei Patienten, die die DSM-IV-Kriterien einer schweren Depression erfüllten.

IFN-α hat zwei Wirkungspfade45

  • schnell eintretende Folge: neurovegetatives Syndrom
    • psychomotorische Verlangsamung
    • Müdigkeit
    • Veränderungen im Dopaminstoffwechsel der Basalganglien
    • spricht nicht auf Antidepressiva an
  • spät eintretende Folge: depressives Syndrom
    • depressive Symptome
    • Aktivierung neuroendokriner Bahnen
    • veränderter Serotoninstoffwechsel
    • spricht auf Antidepressiva an

Titel

Unterschiedliche Wirkungspfade bei unterschiedlichen Depressionssubtypen? Wir fragen uns, ob die unterschiedlichen depressiven Folgen des neurovegetativen Systems (dopaminerg) und des depressiven Syndroms (serotonerg) möglicherweise auch einige Unterschiede zwischen melancholischer und atypischer Depression erklären könnten. Während atypische Depression eher mit einer abgeflachten endokrinen Stressantwort und erhöhter Tagesmüdigkeit verbunden ist, ist melancholische Depression typischerweise mit einer erhöhten endokrinen Stressantwort ohne erhöhte Tagesmüdigkeit verknüpft. Sollte hier eine Verbindung bestehen, müsste atypische Depression, die stärker mit Tagesmüdigkeit verknüpft ist, auf eine dopaminerge Behandlung besser ansprechen.

Eine IFN-α induzierte Depression und eine “natürlich” entstandenen Depression zeigen46

  • identische Symptomschwere von
    • Angstzuständen
    • depressive Stimmung
    • beeinträchtigte Arbeitsaktivität
  • abweichend bei IFN-α induzierter Depression
    • stärkere psychomotorische Verlangsamung
    • höhere Gewichtsabnahme
    • geringere Schuldgefühle

Parameter, die eine Depression nach einer antiviralen Behandlung mit Interferon wahrscheinlicher machen sind:47

  • hohe Ausgangswerte von IL-6
  • weibliches Geschlecht
  • frühere Depressionen
  • unterschwellige Depressionssymptome
  • niedriges Bildungsniveau

Antidepressiva bewirken, dass die Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen (wie IFN-α) verringert und die Produktion von anti-inflammatorischen Zytokinen erhöht wird.48

1.1.2. IFN-β

IFN-α wie IFN-β binden an den Interferon-Typ-1-Rezeptor mit dessen Subtypen IFNAR-1 and IFNAR-2, während IFN-γ an den Interferon-Typ-2-Rezeptor (IFNGR) bindet.1

1.1.3. IFN-γ

IFN-α wie IFN-β binden an den Interferon-Typ-1-Rezeptor mit dessen Subtypen IFNAR-1 and IFNAR-2, während IFN-γ an den Interferon-Typ-2-Rezeptor (IFNGR) bindet.1

IFN-γ und IL-12 hemmen die Aktivität von TH-2 Zellen.49

IL-6, IL-10, IL-17, IFN-γ und TNF-α werden durch Alkoholkonsum (auf 1,2 Promille) wenig beeinflusst.50

Verhaltensaktivere Ratten zeigten im nicht gestressten Zustand höhere periphere Blutwerte von entzündungsfördernden Zytokinen (IL-1α, IL-1β, IL-2, IFN-γ, Granulozyten-Monozyten-LSF) und entzündungshemmenden Zytokinen (IL-4, IL-10) als passivere Tiere.
Akuter Stress bewirkte bei verhaltensaktiveren Ratten einen Rückgang der Plasmaspiegel dieser Zytokine, bei passiveren Tieren dagegen einen Anstieg des pro-inflammatorischen IL-1β und des anti-inflammatorischen IL-4 im peripheren Blut.51

IFN-α reduziert Tryptophan5248 (stärker als IFN-α), was auf einen hemmenden Einfluss auf Serotonin schliessen lässt.1

1.1.3.1. IFN-γ bei AD(H)S

Die bislang einzige Untersuchung der Hirnflüssigkeit fand bei 60 % der Kinder mit AD(H)S IFN-γ.53

Eine Untersuchung fand keine Veränderungen der Serumwerte von IL-2, IL-4, IL-17, TNF-α and IFN-γ bei Kindern mit AD(H)S.54
Blutserumwerte haben häufig keine eindeutige Aussage in Bezug auf neuropsychologische Wirkungen von Zytokinen. Siehe hierzu: Messung von Zytokinen

1.2. Interleukine

1.2.1. IL-1

1.2.1.1. IL-

IL-1α und IL-1β scheinen sehr ähnliche Wirkungen zu haben. IL-1β soll potenter sein hinsichtlich der Aktivierung der HPA-Achse.1
IL-1α und IL-1β binden beide an den IL-1-Typ-1-Rezeptor, der ihre Wirkung vermittelt.
Der IL-1-Typ-2-Rezeptor scheint IL-1 lediglich zu binden ohne eigene Wirkungen zu vermitteln. Er wirkt damit als eine Art IL-1-Antagonist. IL-4 und Dexamethason erhöhen die Ausbildung von IL-1-Typ-2-Rezeptoren.55
Die IL-1-Rezeptoren des Menschen unterscheiden sich von tierischen Varianten erheblich.1

Verhaltensaktivere Ratten zeigten im nicht gestressten Zustand höhere periphere Blutwerte von entzündungsfördernden Zytokinen (IL-1α, IL-1β, IL-2, IFN-γ, Granulozyten-Monozyten-LSF) und entzündungshemmenden Zytokinen (IL-4, IL-10) als passivere Tiere.
Akuter Stress bewirkte bei verhaltensaktiveren Ratten einen Rückgang der Plasmaspiegel dieser Zytokine, bei passiveren Tieren dagegen einen Anstieg des pro-inflammatorischen IL-1β und des anti-inflammatorischen IL-4 im peripheren Blut.51

IL-1, TNF-α und IL-6 lösen verschiedene Reaktionen aus:56

1.2.1.1.1. Neurophysiologische Wirkung von IL-
1.2.1.1.1.1. Erhöhter Umsatz von Noradrenalin, Dopamin, Serotonin
  • IL-1 erhöht den Noradrenalinumsatz im Hypothalamus (was die HPA-Achse aktiviert) ebenso wie den ACTH- und den Blutcortisolspiegel sowie den Tryptophanspiegel. Das Maximum trat nach 4 Stunden ein.57 IL-1 erhöht neben Noradrenalin im Hypothalamus zudem den Serotoninumsatz im gesamten Gehirn.1
    • Der IL-1-vermittelte Noradrenalinumsatzanstieg ist geringer in den Gehirnregionen, die vom dorsalen noradrenergen Bündel innerviert werden:57
      • PFC
      • Hippocampus
      • Kleinhirn
    • Die noradrenerge Wirkung von IL-1 scheint durch Cyclooxygenase 2 (COX2) vermittelt zu werden. COX2-Antagonisten (Diclofenac) unterbinden einen durch IL-1 indizierten erhöhten Noradrenalinumsatz, nicht aber COX-1-Antagonisten (Indomethacin, Ibuprofen) oder Lipoxygenase-Antagonisten.58 Indomethacin konnte allerdings den Noradrenalinanstieg auf intravenös gegebenes IL-1 unterbinden, nicht aber den Anstieg auf intraperitoneal (ins Bauchfell) gegebenes IL-1. Intravenös gegebenes IL-1 führte zudem zu einer schnelleren HPA-Achsen-Aktivierung als ins Bauchfell gegebenes IL-1.
  • IL-1 bewirkt Erhöhung des Umsatzes (was zu einer Verringerung des Spiegels führt) von59
    • Noradrenalin im Hypothalamus und Hippocampus
    • Serotonin im Hippocampus und PFC
    • Dopamin im PFC
  • IL-1 bewirkt Cortisolerhöhung im Blut, die aber nicht signifikant mit der Noradrenalinerhöhung korrelierte
  • Der bei Mäusen durch IL-1 zuweilen erhöhte Dopaminverbrauch ähnelte nicht dem bei Stress üblichen Muster eines erhöhten Dopaminumsatzes im PFC im Verhältnis zu anderen Gehirnbereichen1
1.2.1.1.1.2. HPA-Achsen-Aktivierung
  • Aktivierung der HPA-Achse60 durch IL-1 erfolgt primär durch den erhöhten Noradrenalinspiegel. IL-1β soll potenter sein hinsichtlich der Aktivierung der HPA-Achse.1
    • IL-1 erhöht die ACTH-Ausschüttung61
1.2.1.1.1.3. Akut-Phase-Proteine erhöht
  • Erhöhung der Akut-Phase-Proteine60
1.2.1.1.2. Verhaltensänderungen
1.2.1.1.2.1. Fieber
1.2.1.1.2.2. Sickness behaviour
  • ebenso wie TNF-α, anders als IL-2-Einmalgabe62
  • reduzierte Nahrungsaufnahme60
  • reduzierte Wasseraufnahme
  • Zittern
  • erhöhte Schläfrigkeit
  • reduziertes soziales Interesse.
1.2.1.1.2.3. Angstsymptome
  • ebenso wie TNF-α, anders als IL-2-Einmalgabe62
1.2.1.1.2.4. Anorexie
  • ebenso wie TNF-α, anders als IL-2-Einmalgabe62
1.2.1.1.2.5. Schlaf
  • IL-1 induziert Schlaf61
1.2.1.1.2.6. Kein Einfluss durch IL-1
  • kein Einfluss auf Belohnungsprozesse / Motivation (Anhedonie)
    • ebenso wie TNF-α, anders als IL-2-Einmalgabe62
1.2.1.1.2. Wirkungen auf IL-

Eingeatmeter Feinstaub fand sich bei Mäusen im Gehirngewebe wieder und erhöhte dort den Spiegel an IL-1α.63

1.2.1.2. IL-
1.2.1.2.1. Neurophysiologische Wirkung von IL-
1.2.1.2.1.1. Einflüsse auf Noradrenalin, Dopamin, Serotonin
  • Eine Erhöhung der Tyrosin-Hydroxylase durch IL-1-beta deutet auf erhöhten Dopaminumsatz im Hypothalamus hin. Die Veränderung korrelierte mit erhöhten ACTH-Werten bei unveränderten Prolaktinwerten.64
  • IL-1-β potenzierte die durch leichten Stress ausgelöste Dopaminerhöhung durch leichten Stress im PFC.65
  • IL-1-β erhöht die Aktivität des Serotonintransporters, was zu erhöhtem Abbau von Serotonin führt.6667
  • IL-1 bewirkt Erhöhung des Umsatzes (was zu einer Verringerung des Spiegels führt) von59
    • Noradrenalin in Hypothalamus und Hippocampus
    • Serotonin im Hippocampus und PFC
    • Dopamin im PFC
  • IL-1 bewirkt Cortisolerhöhung im Blut, die aber nicht signifikant mit der Noradrenalinerhöhung korrelierte
  • Bei IL-1β hängen die Wirkungen bei Ratten erheblich von der Art der Applikation ab (in das Gehirn = intracerebroventrikulär oder ins Bauchfell gespritzt = intraperitoneal = peripher).68
    • Noradrenalin
      • verringert in limbischen Regionen durch langandauernde Gabe
    • Serotonin
      • gesteigert in limbischen Regionen durch langandauernde Gabe
    • Dopamin
      • gesteigert in limbischen Regionen durch langandauernde Gabe
    • Stressempfindlichkeit
      • gesteigert
    • Blutcortisolerhöhung
      • durch akute wie langanhaltende IL-1β-Gabe
    • Verringerung von IL-10
      • durch akute wie langanhaltende IL-1β-Gabe
    • PGE2-Freisetzung
      • erhöht durch in Gehirn gegebenes IL-
      • verringert durch periphere IL-1β-Gabe
1.2.1.2.1.2. Hemmung der Neurogenese
  • IL-1-β hemmt die Neurogenese im Hippocampus69
    • Die Neurogenese mit der Ausreifung von neuronalen Stammzellen im Hippocampus hat zentrale Bedeutung für die kognitive Funktion.707169 Einer der Wirkwege von Antidepressiva ist die Unterbindung von Mechanismen, die die Neurogenese beeinträchtigen.72
    • Cortisol hemmt ebenfalls die Neurogenese.73
1.2.1.2.1.3. Hemmung der Langzeitpotenzierung
  • IL-1β-Gabe verhindert die Langzeitpotenzierung (LTP), die für das Langzeitgedächtnis essentiell ist. 74 Die LTP-Hemmung wird durch Gabe der antioxidativen Vitamine E und Vitamine C unterbunden.
    • Die Hemmung der LTP korreliert mit:
      • IL-1β-Anstieg im Gyrus dentatus
      • Abnahme der KCl-stimulierten Glutamatfreisetzung in Synaptosomen aus dem Gyrus dentatus
        • LTP ist mit erhöhter Glutamatfreisetzung verbunden
        • Abnahme der KCl-stimulierten Glutamatfreisetzung wird durch Gabe der antioxidativen Vitamine E und Vitamine C unterbunden
      • Anstieg der unstimulierten Glutamatfreisetzung
      • erhöhte Aktivität der stress-aktivierten Kinasen
      • erhöhte Aktivität der c-Jun N-terminalen Kinase (JNK)
      • erhöhte Aktivität der p38 mitogen-aktivierten Proteinkinase
    • Eine intracerebroventrikuläre (= ins Gehirn gegebene) Injektion von IL-1β erhöhte die Sauerstoffradikale im Hippocampus.
      • wird durch Gabe der antioxidativen Vitamine E und Vitamine C unterbunden
    • IL-1β und H²O² erhöhen die Aktivitäten von c-Jun N-terminaler Kinase (JNK) und p38 mitogen-aktivierter Proteinkinase
      • wird durch Gabe der antioxidativen Vitamine E und Vitamine C unterbunden
1.2.1.2.1.3. HPA-Achsen-Aktivierung

IL-1 erhöht die ACTH-Ausschüttung.61

1.2.1.2.1.4. Konnektivität Striatum – vmPFC

Hohe IL-6, IL-1β und IL-1-RA-Werte korrelieren mit verringerter Konnektivität zwischen Striatum und vmPFC.75

1.2.1.2.2. Verhaltensveränderung durch IL-
1.2.1.2.2.1. Kognitive Leistungsfähigkeit

Je höher die IL-1β, IL-6, und IL-8-Stressantwort auf einen emotional belastenden Film, desto größer die stressbedingte Beeinträchtigung der kognitiven Kontrolle/Leistung im Stroop-Test.76

Das Räumlichkeitsgedächtnis ist nur bei langandauernder IL-1β-Gabe ins Gehirn beeinträchtigt, nicht bei kurzfristiger Gabe oder bei peripherer Gabe ins Bauchfell.68

Neugeborene Ratten, die mit Endotoxin behandelt wurden, zeigen im Erwachsenenalter auf eine erneute Endotoxinbehandlung:77

  • erhöhte Genexpression für Mikroglia Zellmarker im Hippocampus
  • einen stärkeren Anstieg der Genexpression der Gliazellenmarker im Hippocampus
    • dieser Anstieg blieb 24 h länger erhöht
  • eine schnellere Zunahme von IL-1beta in Hippocampus und PFC
  • eine verlängerte IL-1-beta Erhöhung im PFC
  • peripheren Zytokinen oder basales Corticosteron waren unverändert
  • eingeschränkte Gedächtnisleistungen
    • diese konnte durch Gabe eines Caspase-1-Inhibitors an die erwachsenen Tiere 1 Stunde vor dem Lernereignis und der anschließenden Endotoxingabe unterbunden werden.
      Ein Caspase-1-Inhibitor unterbindet die Synthese von IL-1beta
1.2.1.2.2.2. Anhedonie / Belohnungsmotivation verringert

Eine periphere Gabe von IL-1β verringert den gezeigten Aufwand für Zuckerbelohnungen gegenüber frei verfügbarem Futter. Dabei war die Präferenz für Zucker gegenüber frei verfügbarem Futter nicht verringert. Dies deutet darauf hin, dass IL-1β das Mass von Belohnungsanreizen verringert (Anhedonie). Dies ähnelt der Wirkung von IFN-α.78

1.2.1.2.2.3. Schlaf anregend

IL-1 induziert Schlaf.61

1.2.1.2.2.4. Bewegungsaktivität

Bei IL-1β hängen die Verhaltensauswirkungen bei Ratten erheblich von der Art der Applikation ab (in das Gehirn = intracerebroventrikulär oder ins Bauchfell gespritzt = intraperitoneal = peripher).68

  • Bewegungsaktivität:
    • erhöht (ins Bauchfell)
    • verringert (ins Gehirn)
1.2.1.2.2.5. Ängstlichkeit

Bei IL-1β hängen die Verhaltensauswirkungen bei Ratten erheblich von der Art der Applikation ab (in das Gehirn = intracerebroventrikulär oder ins Bauchfell gespritzt = intraperitoneal = peripher).68 Ängstlichkeit ist nach IL-1β Gabe ins Gehirn noch stärker erhöht als bei IL-1β Gabe ins Bauchfell.

1.2.1.2.3. Verhaltensänderungen je nach Applikationsort und -Dauer

Bei IL-1β hängen die Verhaltensauswirkungen bei Ratten erheblich von der Art der Applikation ab (in das Gehirn = intracerebroventrikulär oder ins Bauchfell gespritzt = intraperitoneal = peripher).68

  • Bewegungsaktivität:
    • erhöht (ins Bauchfell)
    • verringert (ins Gehirn)
  • Ängstlichkeit
    • erhöht nach Gabe ins Bauchfell
    • stärker erhöht bei Gabe ins Gehirn
  • Räumlichkeitsgedächtnis
    • nur bei langandauernder Gabe ins Gehirn beeinträchtigt
  • Blutcortisolerhöhung
    • durch akute wie langanhaltender IL-1β-Gabe
  • Verringerung von IL-10
    • durch akute wie langanhaltender IL-1β-Gabe
  • PGE2-Freisetzung
    • erhöht durch in Gehirn gegebenes IL-1β-
    • verringert durch periphere Gabe
  • Noradrenalin
    • verringert in limbischen Regionen durch langandauernde Gabe
  • Serotonin
    • gesteigert in limbischen Regionen durch langandauernde Gabe
  • Dopamin
    • gesteigert in limbischen Regionen durch langandauernde Gabe
  • Stressemfindlichkeit
    • gesteigert
1.2.1.2.4. Wirkungen auf IL-
1.2.1.2.4.1. Stress erhöht IL-
  • Psychischer Stress (auf TSST wie auf Angry memory retrieval) führt zu einer Erhöhung von IL-1β, TNF-α und IL-6 im Sinne einer Stressantwort. Die stressbedingte Erhöhung von IL-1β, TNF-α und IL-6 korreliert mit negativen Emotionen.79
  • Eine weitere Studie bestätigt dies für IL-1-b und TNF-a sowie, in geringeren Maße, für CRP.80
  • Je höher die IL-1β, IL-6, und IL-8-Stressantwort auf einen emotional belastenden Film, desto größer die stressbedingte Beeinträchtigung der kognitiven Kontrolle/Leistung im Stroop-Test.76
  • Bei Frauen bewirkte Stress durch ein Interview einen Anstieg von81
    • Plasma-Cortisol
    • Noradrenalin
    • IL-
    • IL-10
    • TNF-a
    • Anzahl und Aktivität natürlicher Killerzellen
  • Bei Frauen bewirkte Stress durch Schlafentzug einen Anstieg von82
    • IL-
    • TNF
    • natürlichen Killerzellen.
  • Verhaltensaktivere Ratten zeigten im nicht gestressten Zustand höhere periphere Blutwerte von entzündungsfördernden Zytokinen (IL-1α, IL-1β, IL-2, IFN-γ, Granulozyten-Monozyten-LSF) und entzündungshemmenden Zytokinen (IL-4, IL-10) als passivere Tiere.
    Akuter Stress bewirkte bei verhaltensaktiveren Ratten einen Rückgang der Plasmaspiegel dieser Zytokine, bei passiveren Tieren dagegen einen Anstieg des pro-inflammatorischen IL-1β und des anti-inflammatorischen IL-4 im peripheren Blut.51
1.2.1.2.4.2. Feinstaub erhöht IL-

Eingeatmeter Feinstaub erhöhte bei Mäusen die Genexpression für IL-1β.83

1.2.1.3. IL-1-Ra

Interleukin 1 Rezeptor-Antagonist

IL-1Ra (ebenso wie entzündungshemmende Zytokine wie IL-10) unterbindet die von IL-1 vermittelten Symptome. IL-1-Ra vermeidet die Verringerung des Sozialverhaltens durch IL-1beta, nicht aber die Verringerung des Körpergewichts durch IL-1beta bei Ratten.84

Alkoholkonsum (auf 1,2 Promille) erhöht binnen 2 Stunden und für mindestens weitere 10 Stunden die IL-1Ra-Werte, während der Alkohol binnen 10 Stunden vollständig abgebaut war.50

Hohe IL-6, IL-1beta und IL-1-RA-Werte korrelieren mit verringerter Konnektivität zwischen

  • Striatum und vmPFC 75

Auf milden Stress zeigten Gesunde mit einer niedrigen Cortisolstressantwort höhere Stressantworten von IL-6 und IL-1ra im Blut als diejenigen mit einer hohen Cortisolstressantwort. Zugleich zeigten die Probanden mit einer niedrigen Cortisolstressantwort eine geringere Herzfrequenzvariabilität, was auf eine schlechtere Stressverarbeitung durch das vegetative Nervensystem hindeutet.85 ADHS-HI ist häufig mit einer abgeflachten Cortisolstressantwort verbunden, ADHS-I sehr häufig mit einer überhöhten Cortisolstressantwort.

1.2.2. IL-2

Verhaltensaktivere Ratten zeigten im nicht gestressten Zustand höhere periphere Blutwerte von entzündungsfördernden Zytokinen (IL-1α, IL-1β, IL-2, IFN-γ, Granulozyten-Monozyten-LSF) und entzündungshemmenden Zytokinen (IL-4, IL-10) als passivere Tiere.
Akuter Stress bewirkte bei verhaltensaktiveren Ratten einen Rückgang der Plasmaspiegel dieser Zytokine, bei passiveren Tieren dagegen einen Anstieg des pro-inflammatorischen IL-1β und des anti-inflammatorischen IL-4 im peripheren Blut.51

1.2.2.1. Neurophysiologische Wirkungen von IL-2
1.2.2.1.1. IL-2 erhöht Umsatz von Noradrenalin und Dopamin

IL-2 bewirkt eine Erhöhung des Umsatzes (was zu einer Verringerung des Spiegels führt) von

  • Noradrenalin im Hypothalamus59
  • Noradrenalin im Hippocampus61
  • Dopamin im PFC5961
  • Dopamin im Striatum86
  • IL-2 in geringen Dosen bei neugeborenen Mäusen bewirkt im Erwachsenenalter verringerte Dopaminspiegel im Hypothalamus.87
  • Da IL-2 die Dopaminausschüttung erhöht und im Hippocampus besonders viele IL-2-Rezeptoren vorhanden sind, hat IL-2 Auswirkungen auf die Gedächtnisfunktion.61
  • Die Auswirkungen von IL-2 auf Dopamin und Noradrenalin sind schwächer als die von IL-1 und IL-6.1
1.2.2.1.2. Keine Erhöhung von Serotonin oder Cortisol durch IL-2
  • keine Erhöhung von
    • Serotonin59. Anders: moderate Serotoninerhöhung.1
    • Cortisol im Blut59
1.2.2.1.3. IL-2 induziert Glucocorticoidresistenz
  • IL-2 und IL-4 kombiniert induzieren eine Glucocorticoidresistenz in T-Zellen, indem sie die Affinität des Glucocorticoidrezeptors für seinen Liganden deutlich verringern.88 89 Darüber hinaus verringert die Umwandlung von Cortisol in weniger aktive oder inaktive Metaboliten die Glucocorticoidempfindlichkeit der Zellen des Immunsystems gegenüber Glucocorticoiden.90
1.2.2.1.4. IL-2 verringert Acetylcholin

IL-2 verringert die Acetylcholin-Ausschüttung

  • im Hippocampus61
  • im PFC61
1.2.2.2. Verhaltensauswirkungen von IL-2

Typische Verhaltensauswirkungen von IL-2 seien:61

1.2.2.2.1. sedierend
  • IL-2 wirkt sedierend
    • vermutlich über den Locus coeruleus91
1.2.2.2.2. motorische Effekte auf Körperhaltung
  • hat motorische Effekte auf die Körperhaltung
  • kann dosisabhängig Schizophrenie-Symptome auslösen92
1.2.2.2.3. Gedächtnisbeeinträchtigung
  • IL-2 chronisch gegeben beeinträchtigt das Arbeitsgedächtnis62 und die Gedächtnisfunktion, weil IL-2 die Dopaminausschüttung erhöht und im Hippocampus besonders viele IL-2-Rezeptoren vorhanden sind.61
1.2.2.2.4. Anhedonie, Motivationsbeeinträchtigung
  • IL-2-Einmalgabe beeinflusst Belohnungsprozesse/Motivation (Anhedonie), anders als IL-1 beta und TNF alpha62
1.2.2.2.5. Nicht verursacht: Angst, Anorexie, Sickness behaviour
  • IL-2-Einmalgabe löst keine Angstsymptome aus, anders als IL-1 beta und TNF alpha, die synergistisch wirken62
  • IL-2 löst kein sickness behaviour aus, anders als IL-1 beta und TNF alpha, die synergistisch wirken62
  • IL-2 löst keine Anorexie aus, anders als IL-1 beta und TNF alpha, die synergistisch wirken62
1.2.2.3. IL-2 und AD(H)S

Die bislang einzige Untersuchung der Hirnflüssigkeit fand bei 90 % der Kinder mit AD(H)S IL-2.53 Eine Untersuchung fand keine Veränderungen der Blutserumwerte von IL-2, IL-4, IL-17, TNF-α and IFN-Gamma bei AD(H)S.54 Für Verhaltensauswirkungen dürften die Gehirnflüssigkeitsspiegel entscheidend sein.

1.2.2.2.3. IL-2 verringert oppositionelles Trotzverhalten, verlängert Reaktionszeit

Innerhalb einer Gruppe von Kindern mit AD(H)S korrelierten verringerte TNF-α- und IL-2-Plasma-Werte mit einem höheren Maß an oppositionellem Trotzverhalten, während höhere IL-2-Plasma-Werte mit einer verringerten Reaktionszeit korrelierten.93

1.2.3. IL-4

1.2.3.1. IL-4 hemmt Zytokin-induzierte Depression

Die Aktivierung von Effektor-T-Zellen (TH-Zellen) bei Stress kann durch Aktivierung von IL-4 hemmende Wirkung auf depressives und ängstliches Verhalten bei Mäusen bewirken. TH-Zellen in der Hirnhaut produzieren IL-4, das antiinflammatorisch wirkt und die Produktion von Wachstumsfaktoren im Gehirn stimuliert, die die neuronale Plastizität und Widerstandsfähigkeit unterstützen.94

IL-4 und IL-10 hemmen die Aktivität von TH-1-Zellen und Makrophagen.49

1.2.3.2. Induziert Glucocorticoidresistenz

IL-2 und IL-4 kombiniert induzieren eine Glucocorticoidresistenz in T-Zellen, indem sie die Affinität des Glucocorticoidrezeptors für seinen Liganden deutlich verringern.88 89 Darüber hinaus verringert die Umwandlung von Cortisol in weniger aktive oder inaktive Metaboliten die Glucocorticoidempfindlichkeit der Zellen des Immunsystems gegenüber Glucocorticoiden.90

1.2.3.3. IL-4, Stress und Verhalten

Verhaltensaktivere Ratten zeigten im nicht gestressten Zustand höhere periphere Blutwerte von entzündungsfördernden Zytokinen (IL-1α, IL-1β, IL-2, IFN-γ, Granulozyten-Monozyten-LSF) und entzündungshemmenden Zytokinen (IL-4, IL-10) als passivere Tiere.
Akuter Stress bewirkte bei verhaltensaktiveren Ratten einen Rückgang der Plasmaspiegel dieser Zytokine, bei passiveren Tieren dagegen einen Anstieg des pro-inflammatorischen IL-1β und des anti-inflammatorischen IL-4 im peripheren Blut.51

1.2.3.4. Serum-IL-4 bei AD(H)S wohl nicht erhöht

Eine Untersuchung fand keine Veränderungen der Serumwerte von IL-2, IL-4, IL-17, TNF-α und IFNG bei AD(H)S.54

1.2.4. IL-5

1.2.4.1. IL-5 im Gehirnwasser bei AD(H)S häufig erhöht

Die bislang einzige Untersuchung der Hirnflüssigkeit auf Zytokine bei AD(H)S fand bei 62 % der Kinder mit AD(H)S IL-5.53

1.2.5. IL-6

1.2.5.1. Neurophysiologische Wirkungen von IL-6
1.2.5.1.1. Erhöhter Dopamin- und Serotoninumsatz, Noradrenalin und Cortisol unverändert
  • IL-6 bewirkt Erhöhung bes Umsatzes (was zu einer Verringerung des Spiegels führt) von59
    • Serotonin im Hippocampus und PFC
    • Dopamin im PFC
    • nicht aber von Noradrenalin in Hypothalamus oder Hippocampus
    • keine Cortisolerhöhung im Blut
  • IL-6 erhöht den Tryptophanspiegel und den Serotoninumsatz im Gehirn (jedoch schwächer als IL-1), nicht aber Noradrenalin.1
  • IL-6 (und TNF-alpha) verringern die Noradrenalinaufnahme nicht, jedoch das IL-6-verwandte CT-1.8
1.2.5.1.1.1. IL-6 und Depression
  • IL-6 (und mehr noch das IL-6-verwandte Cardiotrophin‐1, CT‐1) verringern den BH4-Spiegel.8 BH4 ist ein zur Synthese von Serotonin, Dopamin und Noradrenalin erforderliches Enzym. Eine Verringerung von BH4 bewirkt einen verringerten Serotonin- und Dopaminspiegel.
  • IL-6 und sIL-6R (auf eine Gabe von Interferon-Alpha) korrelierten nicht mit erhöhten Depressionswerten nach dem MADRS. Veränderungen des IL-6-Tagesverlaufs hatten keine Auswirkungen auf das Verhalten.25
  • Eine starke IL-6-Erhöhung ist neurophysiologisch verbunden mit:95
    • erhöhter Aktivität innerhalb des subgenualen vorderen cingulären Kortex (sACC) (eine Region, die in die Ätiologie der Depression involviert ist) während der Emotionsbewertung
  • Die Stressantwort von TNF-α, IL-6 und CRP ist bei Depressiven höher als bei Nichtbetroffenen.96
1.2.5.1.2. Aktivierung der HPA-Achse
  • Aktivierung der HPA-Achse60 jedoch schwächer als durch IL-1.1
1.2.5.1.3. Erhöht Akut-Phase-Proteine
  • Erhöhung der Akutphasenproteine97
  • verlangsamte Psychomotorik98
1.2.5.1.4. verringerte Konnektivität
  • Die starke IL-6-Erhöhung ist neurophysiologisch verbunden mit95
    • reduzierter Konnektivität von sACC mit Amygdala, medialem präfrontalen Kortex, Nucleus accumbens und superiorem temporalem Sulkus, was durch peripheres Interleukin-6 moduliert wurde
  • Hohe IL-6, IL-1beta und IL-1-RA-Werte korrelieren mit verringerter Konnektivität zwischen
    • Striatum und vmPFC 75
1.2.5.1.5. IL-6 vermindert Il-1 und TNF
  • IL-6 verringert die Produktion von IL-1 und TNF-α im Blut durch Phagozyten.99
1.2.5.2. Verhaltensänderungen durch IL-6
1.2.5.2.1. Fieber, Sickness Behaviour
  • Fieber
    • ebenso wie IL-1 und TNF56
  • Sickness behaviour
    • reduzierte Nahrungsaufnahme97
    • reduzierte Wasseraufnahme
    • Zittern
    • erhöhte Schläfrigkeit
    • reduziertes soziales Interesse
1.2.5.2.2. Anhedonie, erhöhte Verlustangst
  • Verringertes Ansprechen auf Belohnungen (Anhedonie), erhöhte Furcht vor Verlusten / Strafe100
1.2.5.2.3. Stimmungsabfall

IL-6 vermittelt eine Stimmungsverschlechterung.95100

1.2.5.2.3. Reaktionsgeschwindigkeit verringert

IL-6 bewirkt erlängerte Reaktionszeiten.101102

1.2.5.2.3. Kognitive Leistung bei Stress

IL-6 vermittelt eine Beeinträchtigung der kognitiven Leistung bei Stress. Je höher die IL-1β, IL-6, und IL-8-Stressantwort auf einen emotional belastenden Film, desto größer die stressbedingte Beeinträchtigung der kognitiven Kontrolle/Leistung im Stroop-Test.76

1.2.5.2.3. Sozialverhalten konkurrierender und negativer

IL-6 bewirkt erhöhte konkurrierende soziale Interaktionen. Die basalen Blutwerte von IL-6 und des soluble TNF-Rezeptor korrelieren mit der Maß der konkurrierenden kompetitiven sozialen Interaktionen.103 Konkurrierende soziale Interaktionen sind das Gegenteil von Kooperation.

IL-6 bewirkt erhöhte negative soziale Interaktionen. Die IL-6 und soluble TNF-Rezeptor-Stressantwort korrelierte positiv mit dem Maß der negativen sozialen Interaktionen. Der basale Blutwert des soluble TNF-Rezeptors korrelierte positiv mit dem Maß der negativen sozialen Interaktionen.103 Aggression ist ein Beispiel von negativer sozialer Interaktion.

Psychischer Stress (durch TSST wie Angry memory retrieval) führt zu einer Erhöhung von IL-6 (sowie IL-1β und TNF-α) im Sinne einer Stressantwort. Die stressbedingte Erhöhung von IL-6, IL-1β und TNFkorrelierte mit negativen Emotionen.79

1.2.5.3. IL-6 im Serum: Korrelation zu AD(H)S fraglich

Eine Untersuchung an 135 unmedikamentierten Erwachsenen fand keine Unterschiede bei IL-6 im Blut zwischen ADHS-HI-Betroffenen, ADHS-I-Betroffenen und Nichtbetroffenen.104 Eine weitere Untersuchung an 2307 Teilnehmern einer holländischen Studie kam zum gleichen Ergebnis.105

Eine andere Untersuchung an 120 Kindern mit und ohne AD(H)S fand im Schnitt 4-fach höhere IL-6-Serumspiegel bei den Kindern mit AD(H)S, wobei keine Korrelation mit IQ oder Symptomschwere bestand.106
Im Vergleich zu den anderen Untersuchungen wurde die selbe Analysetechnik verwendet, lediglich von einem anderen Hersteller.
Eine weitere Untersuchung fand ebenfalls erhöhte IL-6- und IL-10-Serumwerte bei Kindern mit AD(H)S.54

Die unterschiedlichen Ergebnisse könnten möglicherweise daran liegen, dass die Spiegel von IL-6 im Blut und in der Hirnflüssigkeit nicht korrelieren müssen und neuropsychologische Auswirkungen der Zytokine nicht durch Blutwerte derselben repräsentiert werden.73

1.2.5.4. Ursachen eines IL-6-Anstiegs: Stress / Infektionen
  • Stresshormone erhöhen IL-6:107
    • Noradrenalin
    • CRH
  • Noradrenalin, das (wie Cortisol) Teil der endokrinen Stressreaktion ist, stimuliert dosisabhängig die Expression von IL-6-mRNA sowie die Produktion von IL-6 in Astrozyten mittels β2- und α1-Adrenozeptoren.108 Da die Noradrenalin-Ausschüttung zeitlich noch vor der Aktivierung der HPA-Achse erfolgt, könnte die Hemmung von IL-6 durch Cortisol eine negative Feedbackschleife darstellen, vergleichbar zur Hemmung der HPA-Achse nach erfolgter Stressreaktion.
  • Stress der Mutter, der Schäden beim Ungeborenen verursacht, wird diesem vermutlich primär durch IL-6 vermittelt. Die durch pränatalen Stress der Mutter verursachte mangelhafte Entstehung GABAerger Zellen beim Ungeborenen kann offenbar durch IL-6-Antagonisten verhindert werden.109
  • Psychischer Stress (TSST ebenso wie Angry memory retrieval) führte zu einer Erhöhung von IL-1β, TNF-α und IL-6 im Sinne einer Stressantwort. Die stressbedingte Erhöhung von IL-1β, TNF-α und IL-6 korrelierte mit negativen Emotionen.79
  • Bei Gewöhnung an den Stressor verringerte sich die Cortisolstressantwort, scheinbar aber nicht (oder langsamer?) die IL-6-Stressantwort.110
  • Die Stressantwort von TNF-α, IL-6 und CRP war bei Depressiven höher als bei Nichtbetroffenen.96
  • IL-6, IL-10, IL-17, IFN-γ und TNF-α wurden durch Alkoholkonsum (auf 1,2 Promille) wenig beeinflusst.50
  • Auf milden Stress zeigten Gesunde mit einer niedrigen Cortisolstressantwort höhere Stressantworten von IL-6 und IL-1ra im Blut als diejenigen mit einer hohen Cortisolstressantwort. Zugleich zeigten die Probanden mit einer niedrigen Cortisolstressantwort eine geringere Herzfrequenzvariabilität, was auf eine schlechtere Stressverarbeitung durch das vegetative Nervensystem hindeutet.85 ADHS-HI ist mit einer abgeflachten Cortisolstressantwort verbunden, ADHS-I mit einer überhöhten Cortisolstressantwort.
  • Auf eine Thyphusimpfung erfolgte eine Erhöhung von IL-6 um 250 %, die mit einem Stimmungsabfall korrelierte. Die nicht gegen Thyphus geimpfte sondern mit Placebo behandelte Gruppe zeigte einen leichten IL-6-Anstieg um 30 %.100 Dies könnte auf den mit der Testung verbundenen Stress zurückzuführen sein.
  • Feinstaub erhöhte die Genexpression für IL-6 nicht.83
1.2.5.5. Beeinflussung von IL-6

Eine Gabe von 635 mg Eicosapentaensäure (EPA) und 195 mg Docosahexaensäure (DHA) (ungesättigte Fettsäuren) verringerte in einer Doppelblind-Placebostudie binnen 8 Wochen die Serum-CRP- und IL-6-Werte bei Kindern mit AD(H)S und verbesserte die AD(H)S-Symptomatik.111

1.2.6. Cardiotrophin‐1 (CT‐1)

Cardiotrophin‐1 ist ein Zytokin aus der IL-6-Protein-Familie.

  • CT‐1 (und, geringer, IL-6) verringert den BH4-Spiegel.8
  • CT‐1 (nicht aber IL-6 oder TNF-alpha) verringert die Noradrenalinaufnahme.8

1.2.7. IL-8

Je höher die IL-8, IL-1β und IL-6-Stressantwort auf einen emotional belastenden Film, desto größer die stressbedingte Beeinträchtigung der kognitiven Kontrolle/Leistung im Stroop-Test.76

1.2.8. IL-10

  • IL-10 bewirkt ein Leistungssteigerung beim DSST (Digit Symbol Substitution Task).102
  • Erhöhte IL-10-Werte korrelieren mit Allergieneigung.112
  • IL-10 und IL-4 hemmen die Aktivität von TH-1-Zellen.49
1.2.8.1. Ursachen von IL-10: Stress
  • Verhaltensaktivere Ratten zeigten im nicht gestressten Zustand höhere periphere Blutwerte von entzündungsfördernden Zytokinen (IL-1α, IL-1β, IL-2, IFN-γ, Granulozyten-Monozyten-LSF) und entzündungshemmenden Zytokinen (IL-4, IL-10) als passivere Tiere.
    Akuter Stress bewirkte bei verhaltensaktiveren Ratten einen Rückgang der Plasmaspiegel dieser Zytokine, bei passiveren Tieren dagegen einen Anstieg des pro-inflammatorischen IL-1β und des anti-inflammatorischen IL-4 im peripheren Blut.51
  • Bei Frauen bewirkte Stress durch ein Interview einen Anstieg von81
    • Plasma-Cortisol
    • Noradrenalin
    • IL-
    • IL-10
    • TNF-a
    • Anzahl und Aktivität natürlicher Killerzellen.
  • IL-10, IL-6, IL-17, IFN-γ und TNF-α werden durch Alkoholkonsum (auf 1,2 Promille) wenig beeinflusst.50
1.2.8.1. IL-10 bei AD(H)S

Erhöhte IL-10-Plasma-Werte korrelieren mit höherer AD(H)S-Symptomatik93 Eine weitere Untersuchung fand ebenfalls erhöhte IL-6- und IL-10-Serumwerte bei Kindern mit AD(H)S.54
Die bislang einzige Untersuchung der Hirnflüssigkeit auf Zytokine bei AD(H)S fand bei 7 % der Kinder mit AD(H)S IL-10.53

1.2.9. IL-12

IL-12 und IFN-γ hemmen die Aktivität von TH-2 Zellen.49
IL-12 fördert IFN-γ sehr stark.49
IL-12 hemmt die IL-4 Produktion durch T-Zellen sehr stark.49

1.2.10. IL-13

1.2.10.1. IL-13 bei AD(H)S

IL-13 ist ein antiinflammatorisches Zytokin. Erhöhte IL-13-Plasma-Werte korrelieren tendenziell mit erhöhter Unaufmerksamkeit.93

1.2.12. IL-16

Erhöhte IL-16-Werte korrelieren mit Allergieneigung112

1.2.12.1. IL-16 bei AD(H)S

Erhöhte IL-16-Plasma-Werte korrelieren mit höherer AD(H)S-Symptomatik und erhöhter Hyperaktivität/Impulsivität.93 Höhere IL-16-Plasma-Werte korrelieren zudem mit höheren Commission-Fehlern.93

1.2.13. IL-17

IL-6, IL-10, IL-17, IFN-γ und TNF-α werden durch Alkoholkonsum (auf 1,2 Promille) wenig beeinflusst.50

1.2.13.1. IL-17 – keine bekannte Korrelation zu AD(H)S

Eine Untersuchung fand keine Veränderungen der Serumwerte von IL-2, IL-4, IL-17, TNF-α and IFNG.54

1.3. Tumornekrosefaktor

1.3.1. TNF

1.3.1.1. Neurophysiologische Wirkung von TNF
1.3.1.1.1. Nur hohe Dosen vermindern Serotonin und Noradrenalin

TNF-alpha erhöhte die Aktivität des Serotonintransporters, was zu erhöhtem Abbau von Serotonin führt.67

TNF-α adressiert Noradrenalin und Tryptophan nur bei hohen Dosen.1

Eine einmalige TNF-α- oder IL-1-b-Gabe verändert die Noradrenalinfreisetzung in sympathischen Zellen nicht.113

  • eine erneute Depolarisation nach 6 Minuten verringerte die Noradrenalinfreisetzung
  • eine erneute Depolarisation nach 10 Minuten stellte die Noradrenalinfreisetzung wieder her
1.3.1.1.2. HPA-Achsen-Aktivierung

TNF-α aktiviert die HPA-Achse97 ebenso wie IL-6.1

1.3.1.1.3. Akut-Phase-Proteine erhöht

TNF-α führt zu erhöhten Akut-Phase-Proteinen.97

  • TNF-α bewirkt eine Sensibilisierung für nachfolgende neuerliche TNF-α-Gabe62
1.3.1.1.3. TNF-α hemmt Allergien

Verringerte TNF-α-Werte korrelierten mit Allergien.112

1.3.1.2. Verhaltensänderungen durch TNF
1.3.1.2.1. Fieber und sickness behaviour
    • Fieber56
      • sickness behaviour
        • ebenso wie IL-1- beta, anders als IL-2-Einmalgabe62
        • reduzierte Nahrungsaufnahme60
        • reduzierte Wasseraufnahme
        • Zittern
        • erhöhte Schläfrigkeit
        • reduziertes soziales Interesse.
1.3.1.2.2. Angst

TNF-α löst Angstsymptome aus, ebenso wie IL-1- beta, anders als IL-2-Einmalgabe.62

1.3.1.2.3. Anorexie

TNF-α löst Anorexie aus, ebenso wie IL-1- beta, anders als IL-2-Einmalgabe62

1.3.1.2.4. TNF-α hemmt Oppositionelles Trotzverhalten

Innerhalb einer Gruppe von Kindern mit AD(H)S korrelierten verringerte TNF-α- und IL-2-Plasma-Werte mit einem höheren Maß an oppositionellem Trotzverhalten.112

1.3.1.2.5. Bedingter Einfluss auf Depression

Erhöhte TNF-α und TNFR2-Werte nach IFN-α-Gabe korrelierte signifikant mit erhöhten Depressionswerten nach dem MADRS.25 Eine Behandlung von Betroffenen mit therapieresistenter Depression mit einem TNF-Antagonisten war nur bei hohen basalen hs-CRP Werten über 5mg/L und hohen TNF-α-Werten hilfreich.114

1.3.1.2.6. Kein Einfluss auf Anhedonie und Motivation

TNF-α hat keinen bekannten Einfluss auf Belohnungsprozesse / Motivation (Anhedonie), ebenso wie IL-1- beta, anders als eine IL-2-Einmalgabe.62

1.3.1.3. TNF-α im Serum: keine Korrelation zu AD(H)S

Eine Untersuchung an 135 unmedikamentierten Erwachsenen fand keine Unterschiede bei TNF-α im Blut zwischen ADHS-HI-Betroffenen, ADHS-I-Betroffenen und Nichtbetroffenen.104 Eine Untersuchung an 2307 Teilnehmern einer holländischen Studie kam zu demselben Ergebnis.105 Eine Untersuchung fand keine Veränderungen der Serumwerte von IL-2, IL-4, IL-17, TNF-α und IFN-Gamma bei Kindern mit AD(H)S.54

Ob dies daran liegen könnte, dass die Spiegel von TNF-α im Blut und in der Hirnflüssigkeit unterschiedlich sein können und neuropsychologische Auswirkungen der Zytokine nicht durch deren Blutwerte sondern ihre Werte im Gehirn repräsentiert werden,73 ist offen.

1.3.1.4. Wirkungen auf TNF
1.3.1.4.1. Stress erhöht TNF
  • Psychischer Stress (TSST wie Angry memory retrieval) führt zu einer Erhöhung von IL-1β, TNF-α und IL-6 im Sinne einer Stressantwort. Die stressbedingte Erhöhung von IL-1β, TNF-α und IL-6 korreliert mit negativen Emotionen.79 Ebenso für TNF-α.110
  • Stress verursacht eine Cortisol- und TNF-α-Erhöhung (Stressantwort).96110 Eine weitere Studie bestätigt dies für IL-1-b und TNF-α sowie, in geringeren Maße, für CRP.80
  • Die Stressantwort von TNF-α, IL-6 und CRP ist bei Depressiven höher als bei Nichtbetroffenen.96
  • Bei Frauen bewirkte Stress durch ein Interview einen Anstieg von81
    • Plasma-Cortisol
    • Noradrenalin
    • IL-
    • IL-10
    • TNF
    • Anzahl und Aktivität natürlicher Killerzellen
  • Bei Frauen bewirkte Stress durch Schlafentzug einen Anstieg von82
    • IL-
    • TNF
    • natürlichen Killerzellen.
1.3.1.4.2. Feinstaub erhöht TNF

Eingeatmeter Feinstaub fand sich bei Mäusen im Gehirngewebe wieder und erhöhte dort den Spiegel an TNF63 indem das zuständige Gen hochreguliert wurde.83

1.3.1.4.3. Alkohol verändert TNF-α nicht

TNF-α, IL-6, IL-10, IL-17 und IFN-γ wurden durch Alkoholkonsum (auf 1,2 Promille) wenig beeinflusst.50

1.3.1.4.4. TNF-α – Blocker

TNF-α-Blocker hemmen die durch TNF-α vermittelten Entzündungsprozesse.
Die jährliche Therapiekosten einer Behandlung betragen rund 40.000 € (Stand 2019).

  • Etanercept
    • Rezeptorfusionsprotein, Erstzulassung 2003.
  • Adalimumab
    • vollständig humaner monoklonaler Antikörper, Erstzulassung 2006.

1.3.2. TNF

1.3.2.1. TNF-β in Hirnflüssigkeit: hohe Korrelation zu AD(H)S

Die bislang einzige Untersuchung der Hirnflüssigkeit an Kindern mit AD(H)S fand bei 70 % TNF-β.53

1.3.3. TNFR2

TFNR2 zeigt keinen Tagesrhythmus.25
IFN-α 2a wie IFN-α 2b führen zu signifikant erhöhten TFNR2-Werten.25
Die Erhöhung von TNF-α und TNFR2 auf IFN-α korrelierte signifikant mit erhöhten Depressionswerten nach dem MADRS.25

1.4. Chemokine

1.4.1. MCP-1

MCP-1 (Monoczyten Chemoattraktor Protein 1) verminderte die Leistung bei psychomotorischen Aufgaben wie einer Fingertippaufgabe und dem DSST (Digit Symbol Substitution Task).102
Alkoholkonsum (auf 1,2 Promille) verringert den Wert des Chemokins MCP-1 zunächst akut, wobei dieser in den folgenden 12 Stunden stetig anstieg und über dem Ausgangswert blieb, während der Alkohol binnen 10 Stunden vollständig abgebaut war.50
MCP-1 korrelierte mit verlangsamter Psychomotorik.98

1.4.2. CCL5 (RANTES), CXCL8 (= IL-8, NAP-1, MDNCF, GCP-1)

Bei ASS-Betroffenen wurden signifikante Assoziationen zwischen erhöhten Plasmaspiegeln von CCL5 (= RANTES) und CXCL8 (= IL-8, NAP-1, MDNCF, GCP-1) und häufigeren anormalen Verhaltensweisen und weniger adaptiven Verhaltensweisen gefunden.115116117

1.5. TGFβ1 (Transformierender Wachstumsfaktor)

TGF ist ein Zytokin.

Ein verringerter Plasmaspiegel von TGFβ1 (Transforming growth factor beta1) korrelierte in einer Untersuchung von ASS-Betroffenen mit mehr Stereotypie, Reizbarkeit, Hyperaktivität und anderen Verhaltenssymptomen und weniger adaptivem Verhalten.118

2. Andere Entzündungsmarker

2.1. NF-kB (Nuclear factor ‘kappa-light-chain-enhancer’ of activated B-cells)

NF-kB ist ein spezifischer Transkriptionsfaktor, der in fast allen tierischen Zelltypen und Geweben vorkommt. Durch Bindung an regulatorische Abschnitte der DNA kann er die Transkription abhängiger Gene beeinflussen.
Psychosozialer Stress erhöht über Noradrenalin an Alpha(1)- und Beta-Adrenozeptoren den NF-kB-Spiegel in peripheren menschlichen Blutzellen. Der Stress erhöhte ebenso Katecholamine und Cortisol. NF-kB kehrte nach einer Stunde zu den Ausgangswerten zurück.119
Eingeatmeter Feinstaub fand sich bei Mäusen im Gehirngewebe wieder und erhöhte dort den NF-kB-Spiegel.63

Bei chronischen autoimmunen rheumatischen Erkrankungen sind Adenosin-A2A- und A3-Rezeptoren in Lymphozyten überexprimiert. A2A- und A3-Agonisten hemmten die Aktivierung von NF-κB, die Freisetzung typischer proinflammatorischer Zytokine und die Konzentration von Metalloproteinasen, die an den Entzündungsreaktionen bei chronischen autoimmunen rheumatischen Erkrankungen beteiligt sind.120

2.2. MIF / MMIF / GIF

MIF / MMIF (Macrophage migration inhibitory factor) wird auch GIF (Glycosylation-inhibiting factor), L-dopachrome isomerase oder phenylpyruvate tautomerase genannt. Es handelt sich um ein pro-inflammatorisches Zytokin.
Erhöhte Plasmaspiegel von MIF korrelieren laut einer Untersuchung bei ASS-Betroffenen mit schwerwiegenderen sozialen Beeinträchtigungen und weniger phantasievollem Spiel.121

2.3. C-reaktives Protein (CRP)

CRP ist ein Akut-Phase-Protein. Es aktiviert das Komplementsystem.
Hohe CRP-Werte

  • korrelieren mit einer verminderten Konnektivität zwischen75
    • ventralem Striatum und ventromedialem präfrontalen Kortex (vmPFC),
      • dies korrelierte mit
        • erhöhter Anhedonie
    • zwischen dorsalem Striatum, vmPFC und präsupplementärem motorischen Kortex
      • dies korrelierte mit
        • verringerter motorischer Aktivität
        • erhöhter psychomotorischer Verlangsamung
    • Striatum und vmPFC sind Teile des (mesokortikolimbisch) dopaminerg gesteuerten Belohnungssystems.10
  • hohe IL-6, IL-1beta und IL-1-RA-Werte korrelieren ebenfalls mit verringerter Konnektivität zwischen
    • Striatum und vmPFC 75
  • Erhöhtes CRP in der Gehirnflüssigkeit korreliert signifikant mit erhöhten Glutamatwerten in den rechten Basalganglien, unabhängig von Alter, Geschlecht, Rasse, Körpermassenindex, Raucherstatus und Depressionsschwere.24
  • Erhöhtes Glutamat in der rechten Basalganglien korreliert mit Anhedonie und psychomotorischer Verlangsamung bei verschiedenen Tests.24
  • Plasma-CRP korrelierte nicht mit Glutamatwerten im dorsalen ACC.24
  • CRP in Plasma und Liquor korrelieren mit CSI-Messungen von Basalganglienglutamat und dem Glialmarker Myoinositol.24
  • Akuter Stress erhöht die Blutwerte von IL-1-b und TNF-a sowie, in geringerem Maße, von CRP.80
  • Die Stressantwort von TNF-α, IL-6 und CRP ist bei Depressiven höher als bei Nichtbetroffenen.96

2.3.1. CRP im Serum: keine Korrelation zu AD(H)S

Eine Untersuchung an 2307 Teilnehmern einer holländischen Studie fand keine Korrelation zwischen Blutwerten von C-reaktivem Protein (CRP) und AD(H)S.105
Eine Gabe von 635 mg Eicosapentaensäure (EPA) und 195 mg Docosahexaensäure (DHA) (ungesättigte Fettsäuren) verringerte in einer doppelblind-Placebostudie binnen 8 Wochen die Serum-CRP- und IL-6-Werte bei Kindern mit AD(H)S und verbesserte die AD(H)S-Symptomatik.111

2.4. Natürliche Killerzellen

Bei Frauen bewirkte Stress durch Schlafentzug einen Anstieg von82

  • natürlichen Killerzellen
  • IL-
  • TNF

3. Oxidativer Stress

3.1. Oxidativer Stress bei AD(H)S

Bei AD(H)S wurden im Serum

  • signifikant erhöhte Werte von
    • Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS),
    • Xanthinoxidase (XO),
    • Adenosin-Deaminase (ADA)
  • sowie signifikant verringerte Werte von
    • Glutathion-S-Transferase (GST)
    • Paraoxonase-1 (PON-1)

gefunden. Es wurden keine Unterschiede zwischen ADHS-HI und ADHS-I festgestellt.
NOS, XO, GST und PON-1 sind wichtige Marker für oxidativen Stress. ADA ist ein Marker für zelluläre Immunität.122

4. Infektionsfolgen

4.1. Endotoxin / Lipopolysaccharid (LPS)

Endotoxin / Lipopolysaccharid (LPS) ist ein Pathogen, das durch das Bakterium Escherichia Coli (E. Coli) ausgeschieden wird. Infektionen mit E. Coli sind daher ein Auslöser einer schweren Immunreaktion.

4.1.1. Neurophysiologische Wirkungen von Endotoxin

4.1.1.1. Noradrenalin, Serotoninumsatz durch Endotoxin erhöht

Endotoxin / Lipopolysaccharid (LPS) erhöht den Noradrenalin- und Serotoninumsatz sowie den Tryptophanspiegel ebenso wie IL-1. IL-1-Antagonisten unterbinden diese Wirkung teilweise.1

4.1.1.2. Dopamin durch Endotoxin verringert
  • Die selbe niedrige Dosis Endotoxin, die Zuckerbelohnungen uninteressanter macht, scheint Dopamin und Serotonin im Nucleus accumbens zu verringern123 und die Metaboliten von Katecholaminen, wie 5-HIAA, DOPAC und HVA, im Nucleus accumbens und im mPFC signifikant zu erhöhen. Dass ein Wiederaufnahmehemmer diese Wirkung unterbinden konnte, deutet darauf hin, dass Endotoxin die Aktivität der DAT erhöht.124
  • Sowohl die kurz- als auch langfristigen Wirkungen von Endotoxin auf den Dopaminspiegel können durch Hemmung oder genetische Blockade von entzündlichen Zytokinen wie TNF-α (z.B. durch Catalpol) neutralisiert werden.124125 Dies deutet darauf hin, das (u.a.) TNF-α Anhedonie vermitteln könnte.
  • Endotoxin reduzierte die Anzahl der Tyrosinhydroxylase-immunreaktiven Neuronen in der Substantia Nigra (einem Ursprungsort von Dopamin)126
    • 7 Monaten nach der Behandlung um 23 %127
    • 10 Monaten nach der Behandlung um 47 %127
4.1.1.3. Auswirkungen von Endotoxin auf Zytokine
  • erhöht IL-1-1
    • erhöht die Expression von IL-1-beta (ausser in Mäusen mit deaktiviertem TNFα-Rezeptor):127
  • erhöht IL-61
    • Ist die Sensitivität für die Suppression der HPA-Achse durch Dexamethason verringert, bewirkt Endotoxin deutlich stäkere Erhöhungen von IL-6.128
  • erhöht IL-10
    • Cortisolgabe unmittelbar vor der Endotoxin-Gabe verstärkte den IL-10-Anstieg erheblich. Cortisolgabe mehr als 6 Stunden vor der Endotoxingabe beeinflusste den IL-10-Anstieg nicht. Im Labor verringert Cortisol den durch Endotoxin verursachten IL-10-Anstieg und kehrte den durch Adrenalin erhöhten IL-10-Anstieg bei Endotoxingabe in eine IL-10-Abnahme um.129
  • erhöht TNF
    • Cortisolgabe unmittelbar vor der Endotoxingabe unterbindet die TNF-α-Ausschüttung. Cortisolgabe mehr als 12 Stunden vor der Endotoxin-Gabe erhöht den durch Endotoxin verursachten TNF-α-Anstieg.1291
    • Eine einmalige Gabe von Endotoxin bei Mäusen erhöht den TNF-α-Wert umgehend (ausser in Mäusen mit deaktiviertem TNFα-Rezeptor). Während der periphere TNF-α-Wert nach 9 h im Serum und nach 1 Woche in der Leber wieder sank, war er im Gehirn auch nach 10 Monaten noch erhöht.127
    • Ist die Sensitivität für die Suppression der HPA-Achse durch Dexamethason verringert, bewirkt Endotoxin deutlich stärkere Erhöhungen von TNFα.128
  • erhöht MCP-1
    • Endotoxin erhöht die Expression von MCP-1 (ausser in Mäusen mit deaktiviertem TNFα-Rezeptor):127
  • erhöht NF-κB p65
    • Endotoxin erhöht die Expression von NF-κB p65 (ausser in Mäusen mit deaktiviertem TNFα-Rezeptor):127
4.1.1.3. Endotoxin aktiviert Mikroglia

Endotoxin aktivierte Mikroglia (ebenso wie durch TNF-α)126 (ausser in Mäusen mit deaktiviertem TNFα-Rezeptor)127 Mikroglia können die Expression von induzierbarer Stickoxidsynthase (iNOS) erhöhen und signifikante Mengen von Stickoxid (NO) und TNF-α freisetzen, welche die dopaminergen Neuronen schädigen können.125

4.1.1.4. Endotoxin erhöht Cortisol

Ist die Sensitivität für die Suppression der HPA-Achse durch Dexamethason verringert, bewirkt Endotoxin deutlich stärkere Erhöhungen von Cortisol.128

4.1.2. Verhaltensänderungen durch Endotoxin

4.1.2.1. Endotoxin erhöht depressive Stimmung

Endotoxin erhöht die depressive Stimmung1301 binnen 24 Stunden.131
Peripheres Endotoxin löst depressives Verhalten mittels Indoleamin 2,3-Dioxygenase (IDO) aus, indem der Tryptophanumsatz erhöht wird. Der Abbaustoff von Tryptophan, L-Kynurenin, löst dosisabhängig depressives Verhalten aus.132

  • Eine IDO-Blockade vor Endotoxingabe
    • verhindert depressive Verhaltensweisen.
    • normalisiert das Kynurenin/Tryptophan-Verhältnis im Plasma und Gehirn
    • verhindert nicht die Steigerung des Serotoninumsatzes im Gehirn
  • IDO kann blockiert werden
    • indirekt durch Entzündungshemmer, die die durch Endotoxine induzierte Expression von proinflammatorischen Zytokinen abschwächen, z.B. Minocyclin (ein Breitbandantibiotikum, das COX-2 erhöht)133
    • direkt durch IDO-Antagonisten, z.B. 1-Methyltryptophan (1-MT)

Endotoxin131

    • verringerte die motorische Aktivität noch nach 6 Stunden, aber nicht mehr nach 24 Stunden
      • erhöhte depressives und anhedonisches Verhalten auch noch nach 24 und 48 Stunden
      • Nach 6 Stunden war c-Fos in allen Hirnarealen deutlich reduziert
      • Nach 24 Stunden korrelierte depressives Verhalten mit einer verzögerten zellulären Aktivität (FosB/ΔFosB) insbesondere in Amygdala, Hippocampus und Hypothalamus
4.1.2.2. Anhedonie erhöht

Endotoxin verringert die Aktivität des Striatums auf angebotene Belohnungen (Anhedonie).130 Es verringerte die Motivation, Aktivitäten zu entwickeln, um Zuckerbelohnung zu erhalten, während die Bevorzugung von Zucker gegenüber anderer Nahrung selbst nicht verringert war.134123

4.1.2.3. Motorische Aktivität verringert

Endotoxin131

    • verringerte die motorische Aktivität noch nach 6 Stunden, aber nicht mehr nach 24 Stunden
      • erhöhte depressives und anhedonisches Verhalten auch noch nach 24 und 48 Stunden
4.1.2.4. Lebenslange Verhaltensänderungen bei Endotoxin an Neugeborenen
4.1.2.4.1. Verringerte Depressionssymptome auf Stress bei unverändertem Serotoninspiegel

Neugeborene Ratten, die mit Endotoxin behandelt wurden, zeigten als erwachsene Tiere geringere depressive Symptome auf unausweichbaren Schmerzstress.135 Dabei unterschied sich der Serotoninspiegel in der Amygdala weder vor, während oder nach dem Stress von den Tieren, die nicht als Neugeborene mit Endotoxin behandelt wurden.

4.1.2.4.2. Abgeflachte Cortisolstressantworten

Während sich die basalen Cortisolspiegel der neugeborenen Ratten vor der Endotoxinbehandlung und auch der erwachsenen Tiere beider Gruppen nicht unterschieden, zeigten erwachsene Tiere, die als Neugeborene mit Endotoxin behandelt worden waren, eine deutlich abgeflachte Cortisolstressantwort während und nach dem Stress.135

4.1.2.4.3. Gedächtnisprobleme bei erneuter Immunaktivierung im Erwachsenenalter

Neugeborene Ratten, die mit Endotoxin behandelt wurden, zeigen im Erwachsenenalter auf eine erneute Endotoxinbehandlung77

  • erhöhte Genexpression für Mikroglia-Zellmarker im Hippocampus
  • einen stärkeren Anstieg der Genexpression der Gliazellmarker im Hippocampus
    • dieser Anstieg blieb 24 h länger erhöht
  • eine schnellere Zunahme von IL-1beta in Hippocampus und PFC
  • eine verlängerte IL-1-beta Erhöhung im PFC
  • peripheren Zytokinen oder basales Corticosteron waren unverändert
  • eingeschränkte Gedächtnisleistungen
    • diese konnte durch Gabe eines Caspase-1-Inhibitors an die erwachsenen Tiere 1 Stunde vor dem Lernereignis und der anschliessenden Endotoxingabe unterbunden werden.
      Ein Caspase-1-Inhibitor unterbindet die Synthese von IL-1beta
4.1.2.4.4. Verringerte immunologische Wirkung von Amphetamin

Endotoxin bei neugeborenen Ratten am 4. Lebenstag bewirkt veränderte Reaktionen auf Amphetamine bei jugendlichen Tieren. Untersucht wurden die Auswirkungen auf:136

  • proinflammatorische Zytokine:
    • IL-
    • IL-6
    • TNFα
  • anti-inflammatorische Zytokine:
    • IL-10
  • CD200 (entzündungshemmendes neuroimmunes Regulationsmolekül)
  • ARC (Activity-Regulated Cytoskeleton-Associated Protein)
  • CD11b (ein Mikroglia-Membranprotein)
  • GFAP (Glia-Fibrillinsäureprotein, ein Astroglia-Marker)

Die Veränderungen durch eine einmalige nichttoxische Amphetamingabe bei jugendlichen Tieren differierte nach Gehirnregionen:

Veränderungen im PFC:

Im mPFC erhöhte Amphetamin die Genexpression für

  • IL1β
  • IL6
  • TNFα
  • CD200
  • Arc
  • GFAP

bei Ratten, die neonatal nicht mit Endotoxin behandelt wurden, nicht aber bei Tieren, die am 4 Lebenstag mit Endotoxin behandelt wurden.
Bei CD11b und IL-10 ergaben sich keine relevanten Unterschiede.

Veränderungen im Nucleus accumbens:

Im NAcc erhöhte Amphetamin die Genexpression für

  • IL1β
  • CD200

nur bei nicht mit Endotoxin behandelten Ratten,
während die Genexpression abnahm von

  • CD200

nur bei mit Endotoxin behandelten Tieren.

Bei allen Tieren erhöhte Amphetamin die Genexpression von

  • IL1β
  • Arc

Unverändert blieben

  • IL6
  • GFAP
  • CD11b
  • IL-10
  • TNFα

Veränderungen im Hippocampus (CA1):

Amphetamin erhöhte die Genxpression für

  • Arc
  • GFAP

nur bei nicht mit Endotoxin behandelten Ratten

Amphetamin erhöhte die Genexpression von

  • IL1β

bei allen Tieren.

Unverändert blieben

  • IL6
  • CD200
  • CD11b
  • IL-10
  • TNFα.

Somit sind diese Ergebnisse den Auswirkungen der neonatalen E. coli-Infektion auf die Reaktion der Erwachsenen auf psychischen Stress, die abgestumpft wurden, ähnlicher als auf die Reaktion der Erwachsenen auf LPS, die verstärkt wurden.

5. Weitere Elemente innerhalb und ausserhalb der Immunreaktion

5.1. BDNF

5.1.1. BDNF im Serum: eher keine Korrelation zu AD(H)S

BDNF ist kein Entzündungsmarker, sondern relevant für die Neurogenese.

Eine Untersuchung fand signifikant verringerte BDNF-Werte (brain-derived neurotrophic factor) im Blut bei Erwachsenen mit AD(H)S, wobei diese Werte bei ADHS-HI tendenziell noch geringer waren als bei ADHS-I.137 Eine andere Studie fand dagegen erhöhte BDNF-Werte bei Kindern mit AD(H)S.138
Eine Untersuchung an 2307 Teilnehmern einer holländischen Studie139 und eine weitere Studie140 fanden dagegen keine Korrelation zwischen Blutwerten des Wachstumfaktors BDNF und AD(H)S.

5.2. Interzelluläres Adhäsionsmolekül-3

Zelladhäsionsmoleküle (CAM = cell adhesion molecule) sind Proteine, die die Kontakte zwischen Zellen im Gewebe vermitteln. Sie bewirken den Zusammenhalt von Geweben und die Kommunikation von Zellen untereinander.

Bei extrem Frühgeborenen erhöhte eine eintägige Erhöhung des interzellulären Adhäsionsmoleküls-3 das Risiko von Aufmerksamkeitsproblemen.141
Bei extrem Frühgeborenen erhöhte sich das Risiko von Aufmerksamkeitsproblemen bei einer Feststellung von dauerhaften oder wiederkehrenden Erhöhungen von141

  • Myeloperoxidase
  • Interleukin-6
  • TNF-RI
  • IL-8
  • interzelluläres Adhäsionsmolekül-3
  • vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-R1
  • vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-R2

5.3. Anti-Yo Antikörper

Anti-Yo-Antikörper sind Immunglobulin G (IgG) Autoantikörper, die mit einem 62 kDa Purkinje Zell-Zytoplasmaprotein reagieren. Sie beeinträchtigen die Funktion des Cerebellums (Kleinhirn).142 Das Cerebellum ist für die motorische Koordination zuständig. Bei AD(H)S sind motorische Probleme häufig.143

Eine Untersuchung fand bei 77,5 % der Kinder mit AD(H)S Anti-Yo-Antikörper. Bei diesen Kindern waren zugleich die IL-6 und IL-10-Plasma-Werte erhöht.144

5.4. S 100 B

5.4.1. S 100 B verringert bei ADHS-I

S100B ist ein Zytokin-bezogenes Neurotrophin. Diagnostisch ist S-100B ein Marker für eine Hirnschädigung (z.B. Schlaganfall, Schädelhirntrauma).

Kinder mit AD(H)S und vorwiegend internalisierenden Symptomen (ADHS-I) zeigten niedrigere S100B-Plasma-Werte als AD(H)S-Kinder mit externalisierenden Symptomen (ADHS-HI).93

5.5. C4B-bindendes Protein (C4BP)

C4BP ist ein (inhibierender) Regulator des Komplementsystems.

5.5.1. C4BP bei AD(H)S

Bei AD(H)S-Betroffenen und ihren Müttern (nicht aber ihren Vätern) wurden verringerte C4BP-Blutspiegel gefunden. C4BP ist ein Protein, das für die immunologische Abwehr viraler und bakterieller Infektionen durch das Komplementsystem wichtig ist.145

5.6. GAD65-Antikörper

5.6.1. GAD65-Antikörper bei AD(H)S und ASS

Antikörper gegen Glutaminsäure-Decarboxylase 65 (GAD65) fanden sich im Serum von 15 % der Kinder mit Autismus (N = 20), 27 % der Kinder mit AD(H)S (N = 15) und keiner der Kontrollen (N = 14). Das Serum von 60 % der autistischen und 53 % der Kinder mit AD(H)S reagierte mit Purkinje Neuronen im Kleinhirn der Maus. Das Serum von 20 % der Kinder mit AD(H)S reagierte auch mit den Zellen in den molekularen und granulären Zellschichten und Zellen in der Nähe der Purkinje Neuronen. Reaktionen von Serumantikörpern mit den Zellen im Kleinhirn deuten auf direkte Auswirkungen auf die Gehirnfunktion hin.146


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