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…im mPFC von SHRSP/Ezo. MPH erhöhte Dopamin im mPFC bei WKY/Ezo stärker als bei SHRSP/Ezo. Reine Dopaminwiederaufnahmehemmer (GBR-12909) erhöhten den Dopamin-Spiegel im mPFC nur bei WKY/Ezo, nicht aber bei SHRSP/Ezo. Dies könnte auf eine bereits bestehende funktionale Beeinträchtigung der DAT bei SHRSP/Ezo beruhen, so dass eine DAT-Hemmung keine weitere Auswirkung hat. Dem widerspricht allerdigns, dass die basalen Dopamin-Spiegel im mPFC von SHRSP/Ezo verringert sind. Ein DAAO-Inhibitor als Mikroinjektion in den mPFC von SHRSP/Ezo-Ratten erhöhte das DL-Verhältnis und verbesserte ADHS-ähnliche Verhaltensweisen im Y-Labyrinth-Test.

WKY/NCrl stellen ein Tiermodell für den ADHS-I-Subtyp (Aufmerksamkeitsdefizit ohne Hyperaktivität) dar. 1.6.1. Erhöhte Tyrosinhydroxylase bei WKY/NCrl WKY/NCrl zeigen als erwachsene Tiere eine erhöhte Tyrosinhydroxylase-Genexpression. 1.6.2. Erhöhte DAT im Erwachsenenalter von WKY/NCrl WKY/NCrl wie SHR/NCrl (ADHS-C-Modell) zeigen am Tag P25 eine DAT-Genexpression. Bei der WKY/NCrl war sie nicht ganz so stark erhöht wie bei der SHR/NCrl. Eine zweiwöchige Behandlung mit MPH verringerte die DAT, wobei die Verringerung schwächer war als bei der SHR/NCrl, insbesondere vor der Pubertät . Aus den erhöhten DAT schließen…

Die Coloboma mouse mutant (Cm) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von ADHS. CM zeigen eine Mutation im SNAP-25-Gen und sind homozygot nicht lebensfähig, sondern nur in der heterozygoten Form. Heterozygote Coloboma-Mäuse weisen nur 50 % der normalen SNAP-25-Proteinkonzentration auf. Die Beziehung zwischen SNAP-25 und ADHS ist ungeklärt. SNAP-25 ist ein präsynaptisches Protein, das die exozytotische Freisetzung von Neurotransmittern reguliert (Verschmelzung der Vesikel mit der Zellmembran, was den in den Vesikeln gespeicherten Neurotransmitter in den synaptischen Spalt freisetzt). Cm-Mäuse zeigen folgende Symptome: Hyperaktivität mit Kopfwippen / Kopfkreisen Amphetamine verringern Hyperaktivität bei niedriger Dosierung Methylphenidat…

Cry1Δ11 (c. 1717 + 3A > C)-Mäuse zeigen ADHS-ähnliche Symptome: Hyperaktivität Impulsivität Lerndefizite Gedächtnisdefizite hyperaktiver cAMP-Signalweg im Nucleus accumbens hochreguliertes c-Fos, hauptsächlich in Dopamin-D1-Rezeptor-exprimierenden mittelgroßen stacheligen Neuronen (DRD1-MSNs) im NAc lokalisiert erhöhte neuronale Erregbarkeit von DRD1-MSNs im Nucleus accumbens das CRY1Δ11-Protein konnte, anders als das WT CRY1-Protein, mechanistisch nicht mit dem Gαs-Protein interagieren und die DRD1-Signalübertragung hemmen der DRD1-Antagonist SCH23390 normalisierte die meisten ADHS-ähnlichen Symptome

6-OHDA-Mäuse sind Mäuse, bei denen 5 Tage nach der Geburt mittels 6-Hydroxydopamin die dopaminergen Zellen zerstört werden. Sie gelten als ADHS-Modell und zeigen an Symptomen: Hyperaktivität (im Freifeld) zunächst verringert, bei Wiederholungen erhöht nachlassend nach der Pubertät verbessert durch MPH verbessert durch AMP nicht verbessert durch selektive Dopaminwiederaufnahmehemmer verbessert durch selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (Citalopram, Fluvoxamin) verbessert durch selektive Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (Desipramin, Nisoxetin) diese bewirken auch verringerte Dopaminaufnahme in noradrenergen Präsynapsen u.a. in * PFC * Nucleus accumbens verbessert durch DRD4-Antagonisten D4R-KO-Mäuse zeigen bei Behandlung mit 6-Hydroxydopamin keine Hyperaktivität sowie ein normales Vermeidungsverhalten im Gegensatz zur…

…was jedoch nur im embryonalen Rhombomere 1 zu einem Ausfall der GABAergen Neurogenese im Hirnstamm führt. Tal1cko-Mäuse zeigten: Hyperaktivität erhöhte motorische Impulsivität veränderte Reaktion auf Belohnung Delay discounting (Verzögerungsaversion) beeinträchtigtes Lernen die ADHS-typische paradoxe beruhigende Reaktion auf pharmakologisch stimulierte Dopaminfreisetzung durch Amphetamin und Atomoxetin Entwicklungsveränderungen der anterioren GABAergen und glutamatergen Neuronen des Hirnstamms. Diese sind beteiligt an Regulierung der dopaminergen Bahnen Basalganglien-Outpout geringere Körpertemperatur geringerer Körpertemperaturanstieg bei Stress geringerer Nestbau geringeres Grooming (Brut-/Pflegeverhalten) verringerter Spiegel von Dopamin und Dopaminmetaboliten in Nucleus accumbens (am deutlichsten) dorsalem Striatum PFC unveränderte Anzahl dopaminerger Zellen in Substantia nigra ventralem Tegmentum…

…Mäuse könnten daher ein Tiermodell für ADHS-I darstellen. Wir schließen vorläufig von der erhöhten DAT-Gen-Expression auf einen Mangel an extrazellulärem und phasischem Dopamin im Striatum. Bei THRSP-OE-Mäusen mit ADHS-I-Merkmalen fand sich ein verändertes Proteinnetzwerk, das an der Wnt-Signalübertragung beteiligt ist. Im Vergleich zu THRSP-Knockout-Mäusen (KO-Mäusen) zeigten THRSP-OE-Mäuse: Aufmerksamkeitsprobleme Gedächtnisstörungen dysregulierte Wnt-Signalisierung, die die Zellproliferation im Gyrus dentatus des Hippocampus und die Expression von Markern für die Aktivität neuraler Stammzellen (NSC) beeinträchtigte. Enriched Environment plus Laufbandtraining verbesserte Verhaltensdefizite Wnt-Signalübertragung NSV-Aktivität SHR/NCrl – Ratten (ADHS-HI…

…Jugendliche TARP γ-8-Knockout-Mäuse (KO) zeigten: ADHS-ähnliche Verhaltensweisen: Hyperaktivität Impulsivität Angstzustände eingeschränkte Kognition Gedächtnisdefizite eine Funktionsstörung des AMPA-Glutamatrezeptorkomplexes im Hippocampus eine Dysregulation der dopaminergen und glutamatergen Übertragungen in den PFC MPH verbesserte signifikant die wichtigsten Verhaltensdefizite die abnormalen synaptosomalen Proteine, insbesondere im PFC eine Umkehr der Hochregulierung von Grik2 eine Umkehr der Hochregulierung des DAT (Slc6a3) die Funktion des synaptischen AMPAR-Komplexes durch Hochregulierung anderer AMPAR-Hilfsproteine in den Synaptosomen des Hippocampus Aniracetam verbesserte ebenfalls die ADHS-Symptomatik Beim Menschen bestehen ebenfalls starke Assoziationen zwischen SNP von TARP γ-8-Genen und der Anfälligkeit für ADHS…

Mäuse, die über 8 Wochen mit Mononatriumglutamat gefüttert wurden, zeigten Veränderungen des Glutamatspiegels im Gehirn verringerte Dopaminspiegel im Gehirn verschlechterte Aufmerksamkeit stark erhöhter Spontanbewegungen verringertes räumilches Gedächtnis ängstliches Verhalten erhöht zwanghaftes Verhalten erhöht Das Flavonoid Hesperetin verbesserte die ADHS-induzierten Verhaltensänderungen: spontane lokomotorische Aktivität teilweise verbesert räumliches Lern- und Gedächtnisverhalten teilweise verbessert teilweisen Korrektur der lokomotorischen Hyperkinesie dosisabhängig die Anzahl der Rears, die Anzahl der überquerten Quadrate und Aktivitätsindex verringert repetitives, zwanghaftes Verhalten verbessert Aufmerksamkeit verbessert kognitive Funktionen verbessert Angstverhalten verringert Anzahl der korrekten Reaktionen im Y-Labyrinth-Test dosisabhängig erhöht

Ein Mangel an NCX3 scheint die dopaminerge Neurotransmission im PFC zu beeinträchtigten und ADHS-Symptome auszulösen. NCX3 findet sich reichlich in dopaminergen VTA-Neuronen. NCX3-Knockdown in N27-Zellen (eine Zelllinie dopaminerger Neuronen, die in der Parkinson-Forschung häufig als in-vitro-Modell verwendet wird) induziert eine direkte physikalische Interaktion zwischen Kalzium/Calmodulin-abhängiger Proteinkinase II alpha und dem Dopamintransporter, was aufgrund der Störung der Dopaminclearance im PFC zu einem Überschuss an extrazellulärem Dopamin führt. NCX3-heterozygote (NCX3+/-) Mäusen zeigten: Hyperaktivität kognitive Defizite soziale Dysfunktionen Methylphenidat verringerte die Defizite. NCX3+/- Mäuse zeigten weiter: einen anhaltenden Anstieg der basalen Dopaminspiegel verringerte…

Eine chemogenetische Aktivierung von CaMKII-positiver (CaMKII+)-Neuronen im hinteren Hypothalamus bewirkte: erhöhter lokomotorischer Aktivität Bewegungsgeschwindigkeit verdoppelt plötzliche Luftsprünge Hypermotorik unbeeinflusst von Clonidin erhöhte Impulsivität wirksam reduziert durch Clonidin erhöhtes Risikoverhalten verminderte soziale Interaktion unbeeinflusst von Clonidin keine erhöhte Angst kein erhöhtes Vermeidungsverhalten Mäuse mit einer Hemmung von CaMKII-positiven (CaMKII+)-Neuronen im hinteren Hypothalamus zeigten eine verringerte Lokomotorik im Vergleich zu Kontrollen.

Der bei ASS auftretenden DAT-Polymorphismus (DAT T356M) scheint bei unveränderter DAT-Anzahl einen dauerhaften Dopamin-Efflux zu verursachen, ohne dass die Fähigkeit der präsynaptischen dopaminergen Terminals zur phasischen Freisetzung von gespeichertem Dopamin aus Vesikeln beeinträchtigt wäre. Mäuse, die homozygot für diese Mutation sind, zeigten eine beeinträchtigte striatale Dopamin-Neurotransmission und veränderte Dopamin-abhängige Verhaltensweisen, die einigen ASS-Verhaltensphänotypen entsprechen (Hyperaktivität, repetitives Verhalten, soziale Defizite). Eine DAT-Blockade beendete die Hyperaktivität. Die verringerte DAT-vermittelte Wiederaufnahme von freigesetztem DA aus dem Extrazellulärraum scheint zu einer D2R-Desensibilisierung, einer verringerten Dopamin-Synthese als Folge erhöhter synaptischer Dopamin-Spiegel und schließlich zu…

TSC2-KO-Mäuse zeigen Tuberosklerose-assoziierte neuropsychiatrische Störungen sowie Epilepsie. TSC2-KO-Mäuse zeigten bei Weibchen schwerere Ausprägungen von Hyperaktivität und kognitiven Störungen. TSC-assoziierte Störungen werden vermutlich durch eine Hyperaktivierung des Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) verursacht. mTORC1-Inhibitoren verbessern fast alle TSC-Symptome. Der mTORC1-Inhibitor Sirolimus verbesserte die TSC-assoziierte neuropsychiatrische Störungen bei TSC2-KO-Mäusen durch die Modulation des Steroidspiegels im Gehirn und die Regulierung der E2/ERα-abhängigen Transkriptionsaktivierung. Möglicherweise könnte Sirolimus für die Behandlung von TSC-assoziierte neuropsychiatrische Störungen sowie von Krankheiten, die durch geschlechtsspezifische Unterschiede und Steroidspiegel verursacht werden, hilfreich…

VVglut2f/f;CaMKII-Cre-Mäuse, bei denen VGLUT2 in Kortex, Hippocampus und Amygdala deaktiviert wurden, zeigten Hyperaktivität erhöhtes Risikoverhalten verringerte sozialer Dominanz erhöhte Sensitivität beeinträchtigtes räumliches Langzeitgedächtnis Die Mäuse zeigten weiter um 17 % erhöhtes striatales Dopamin um 70 % erhöhte striatalen Bindung eines DRD2-Agonisten, was eher auf einen verringerten Dopaminspiegel hinweisen würde. Möglicherweise beeinflusst die vorliegende genetisch bedingte chronische Herabregulierung von VGLUT2 weitere Aspekte der synaptischen Funktion beeinflussen (z. B. die tatsächliche Dichte der Dopaminrezeptoren). AMP erhöhte die Hyperaktivität zusätzlich. Der partielle D2R-Agonisten Aripiprazol verbesserte die sensorischen Filterung (verringerte die erhöhte Sensitivtät). Erhöhte Amphetamin-Empfindlichkeit.

Methylphenidat, Atomoxetin und Amphetamin verbesserten die Leistung nur derjenigen C57BL/6J-Mäuse mit geringer Leistung, beeinflussten jedoch die Leistung von Tieren mit hoher Leistung nicht. Die Medikamente verringerten vorzeitige Reaktionen unter den impulsiveren Tieren. Methylphenidat, Guanfacin und Modafinil erhöhten vorzeitige (impulsive) Reaktionen in der Gruppe mit geringem Antrieb. Modafinil beeinträchtigte bei leistungsstärkeren Mäuse die Leistung, indem es die Fehlalarmrate erhöhte. C57BL/6J-Mäuse zeigten eine bessere Impulskontrolle als DBA/2J-Mäuse. Eine Unterform der C57BL/6J-Mäuse, die C57BL/6J-bg(J)/bg(J) (beige-J-Mäuse) zeigten: eine erhöhte Bewegungsaktivität einen erhöhten Dopaminumsatz Eine Splenektomie (Entfernung der Milz) behob…