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Motivation wird durch erhöhtes Dopamin im ventralen Striatum (Nucleus accumbens) gesteuert. Die Erhöhung des Dopaminspiegels kann durch verschiedene Mechanismen ausgelöst werden. 3.1. Phasische Impulse aus dopaminergen Zellen des VTA Die mesolimbische Dopaminprojektion vom VTA zum Nucleus accumbens ist ein zentrales Element für belohnungsgesteuertes Lernen und für die Motivation, für mehr Belohnung aktiv zu sein. Das dorsolaterale Striatum, der Nucleus accumbens Kern und die Nucleus accumbens Shell reagierten in vitro mit unterschiedlichen Dopaminausschüttungen auf elektrische Stimulation unterschiedlicher Anzahl (Einzelimpuls (tonisch), 5 Impulse, 20 Impulse (phasisch) bei je 20 Hz und 0,5 bis 1 ms Länge): Einzelimpuls (tonisches Signal) dorsolaterales…

Mehr hierzu ausführlich unter Dopamin und Stress im Abschnitt Dopamin im Kapitel Neurologische Aspekte.

Die Messung der Konzentration von Dopamin und seiner Metaboliten (z.B. Homovanillinsäure, HVA) in peripheren Körperflüssigkeiten oder in der zerebralen Rückenmarksflüssigkeit (CSF via Lumbalpunktion/Spinalpunktion) ist nicht empfindlich genug, um etwas über die Dopamin-Aktivität im Gehirn auszusagen. Ein Vergleich der HVA-Konzentrationen in vier Hirnregionen (dorsaler frontaler Kortex, orbitaler frontaler Kortex, Nucleus caudatus und Putamen), Liquor und Blutplasma fand eine einzige signifikante Korrelation (zwischen Liquor und dorsalem frontalem Kortex), sodass Messungen der HVA-Konzentration im Rohplasma (selbst wenn Einflüsse durch Ernährung oder Narkose ausgeschlossen werden) für die Beurteilung des zentralen Dopamin-Stoffwechsels und -umsatzes kaum Nutzen zeigen. Periphere Dopaminwerte…

ADHS ist insbesondere von verringerten Dopamin- und Noradrenalinspiegeln in den Gehirnbereichen Striatum, PFC und Cerebellum geprägt. Während akuter Stress erhöhte Dopamin- und Noradrenalinwerte in diesen Gehirnbereichen zeigt, ist chronischer Stress ebenso wie ADHS typisch mit verringerten Dopamin- und Noradrenalinwerten in diesen Gehirnregionen assoziiert. Akuter wie chronischer Stress zeigen fast identische Symptome zu ADHS, da die Stress-/ADHS-Symptome auslösenden Funktionsstörungen der hier relevanten Gehirnregionen bei jeder Abweichung von einem mittleren Dopamin- bzw. Noradrenalin-Niveau entstehen (Inverted-U-Wirkung). Stress hat eine besondere Bedeutung bei ADHS. Stress ist ein Faktor, der die Entstehung von ADHS auslösen kann, wobei ein so erworbenes…

…zeigen im Vergleich zu Kontrollmäusen: Veränderungen in der HPA-Achse keine CRH-Erhöhung im Hypothalamus durch Acetylcholin stärker erhöhter Corticosteronspiegel im Plasma durch Bewegungseinschränkungsstress Veränderungen im Dopaminsystem Tyrosinhydroxylase: im VTA unverändert in der Substantia nigra unverändert im Locus coeruleus erhöht reduzierte Freisetzung von Glutamat durch (K+)-Depolarisation in kortikalen Synaptosomen DRD2-Expression erhöht im VTA erhöht in der Substantia nigra -> was auf eine veringerte Feuerrate von Dopamin-Neuronen schließen lässt unverändert im Striatum DRD1-Expression unverändert im Striatum Dopaminfreisetzung im Striatum verringert nur dorsal verringert, nicht ventral im Nucleus accumbens verringert Dopaminmetaboliten DOPAC und HVA im Striatum vermindert ->…

…wird vermutlich durch α-adrenerge, β-adrenerge und D2/D3-Rezeptoren vermittelt Atomoxetin konnte die Schmerzempfindlichkeit verringern als Zeichen einer erhöhten nozizeptiven Grundempfindlichkeit vermehrtes Lecken der Hinterbeine als Reaktion auf thermische oder mechanische Reize erhöhte Sensibilisierung gegenüber pathologischen Entzündungsreizen in der Lamina II des Hinterhorns des Rückenmarks waren die inhibitorischen synaptischen Verbindungen unverändert die exzitatorischen Verbindungen waren signifikant erhöht dies könnte die Schmerzsensibilisierung fördern Neurophysiologische Veränderungen bei der 6-OHDA-Maus/Ratte: Veränderungen im Dopaminsystem: Dopaminmangel im Striatum und Nucleus accumbens DRD4-Expression in Nucleus caudatus und Putamen erhöht ein selektiver D4-Antagonist verringerte die Hyperaktivität, ein D4-Agonist erhöhte…

…Tal1 fungiert hier als Zellschicksal-Selektor-Gen, das die GABAerge Differenzierung auf Kosten der alternativen glutamatergen Neuronenidentitäten fördert. Die Hirnstammkerne, die Tal1-abhängige Neuronen beherbergen, sind in die Kontrolle der Dopamin-Neuronen und in die Regulation von Bewegung, motiviertem Verhalten und Lernen involviert. Mäuse, die En1Cre16 und Tal1flox11 Allele tragen, wurden gekreuzt, um En1Cre/+; Tal1flox/flox (Tal1cko) Mäuse zu erzeugen. In den Tal1cko-Mäusen treibt das En1Cre-Allel die Rekombination gewebespezifisch sowohl im Mittelhirn als auch im Rhombomere 1 an, was jedoch nur im embryonalen Rhombomere 1 zu einem Ausfall der GABAergen Neurogenese im Hirnstamm führt. Tal1cko-Mäuse zeigten: Hyperaktivität…

Eine Substitution von zwei Aminosäuren (T303N, N325S) im Transkriptionsfaktor FOXP2 bei Mäusen zeigte bei diesen: verringerte Dopaminspiegel in Nucleus accumbens Frontaler Cortex Cerebellum Putamen caudatus Globus pallidus Glutamat, GABA, Serotonin unverändert erhöhte Dendritenlänge und erhöhte synaptische Plastizität von Mittelgroßen dornentragenden Projektionsneuronen (medium spiny neurons, MSN) im Striatum qualitativ unterschiedliche Ultraschallvokalisationen vermindertes Erkundungsverhalten höhere Vorsicht / Ängstlichkeit (blieben näher an der Wand des Testfelds) lebens- und fortpflanzungsfähig im Gegensatz zu FOXP2-KO-Mäusen Da FOXP2 nicht in dopaminergen Zellen exprimiert wird, handelt es sich um einen indirekten Effekt auf den Dopaminspiegel.

Mäuse, die über 8 Wochen mit Mononatriumglutamat gefüttert wurden, zeigten Veränderungen des Glutamatspiegels im Gehirn verringerte Dopaminspiegel im Gehirn verschlechterte Aufmerksamkeit stark erhöhter Spontanbewegungen verringertes räumilches Gedächtnis ängstliches Verhalten erhöht zwanghaftes Verhalten erhöht Das Flavonoid Hesperetin verbesserte die ADHS-induzierten Verhaltensänderungen: spontane lokomotorische Aktivität teilweise verbesert räumliches Lern- und Gedächtnisverhalten teilweise verbessert teilweisen Korrektur der lokomotorischen Hyperkinesie dosisabhängig die Anzahl der Rears, die Anzahl der überquerten Quadrate und Aktivitätsindex verringert repetitives, zwanghaftes Verhalten verbessert Aufmerksamkeit verbessert kognitive Funktionen verbessert Angstverhalten verringert Anzahl der korrekten Reaktionen im Y-Labyrinth-Test dosisabhängig erhöht

…im Gewebe von PFC, Hippocampus und Kleinhirn. Dopaminspiegel im Striatum um rund 20 % verringert im Gewebe sowie um 50 % verringerte extrazelluläre Dopaminspiegel und Dopaminmetaboliten. NET-KO-Mäuse zeigten verringertes Angstverhalten verringertes Depressionsverhalten erhöhte Sensibilität gegenüber Stimulanzien als Hinweis auf erhöhte Suchtanfälligkeit stärkere Erhöhung der Motorik durch D2-/D3-Agonisten, nicht aber durch D1-Agonisten Da der NET im PFC etwas mehr Dopamin als Noradrenalin wiederaufnimmt und damit eine der wichtigsten Dopamin-Clearing-Mechnismen darstellt, vermuten wir, dass der Dopaminspiegel im PFC nicht verringert, sondern eher erhöht ist. Im Striatum wird Dopamin dagegen weniger durch NET und mehr durch DAT abgebaut.

…DAT) zu dagegen zu aktivieren. Striatale Zellen mit besonders aktiver MAPK zeigten eine erhöhte Dopamin-Wiederaufnahme, während sie bei gehemmte MAPK dosis- und zeitabhängig mit verringerter DA-Wiederaufnahme korrelierten. 3.1.2.4.2. Erhöhte DAT bei HIV-Enzephalitis Bei Betroffenen von neuropsychiatrischen Störungen aufgrund einer HIV-Infektion wird als Folge einer daraus entstehenden Neuroinflammation eine erhöhte Expression von DAT angenommen, während bei HIV ohne Enzephalitis eine unveränderte DAT-Expression bei verringerte DAT-Aktivität gefunden wurde. Daneben wurden verringerte Werte von Tyrosinhydroxylase und phosphorylierter Tyrosinhydroxylase festgestellt. Weiter war der D2-Rezeptor verringert und der D3-Rezeptor erhöht ausgeprägt. IFN-α…

…größere Verbesserungen in einer Stoppsignal-Aufgabe und der Aktualisierung des Arbeitsgedächtnisses in einer N-Back-Aufgabe als C/C-Homozygote Träger (die mit einem höheren striatalen DA-Spiegel assoziiert sind). Tyrosin wirkte also bei niedrigem striatalem Dopamin besser als bei höherem. verbesserte die kognitive Leistung in stressigen oder anspruchsvollen Situationen bei verringerten Dopamin- / Noradrenalinspiegeln verringertes Temporal discounting und verringertes Arousal, verkürzte Antwortzeiten bei gleichbleibender Antwortqualitätl verschlechterte Taskwechsel unter hoher kognitiver Last dies ließe sich unserer Ansicht nach möglicherweise erklären, wenn die hohe kognitive Last bereits stressbedingt erhöhte Dopamin- und Noradrenlinspiegel verursachte, die dann durch Tyrosin-Gabe noch weiter erhöht wurden…

…die auf den Neuronen des eigenen Neurotransmitters sitzen (z.B. D2-Autorezeotoren, die auf Dopaminneuronen sitzen und diese (auto)regulieren). Zur D2-Autorezeptor-KO-Maus siehe oben. Es gibt Mausmodelle, denen DRD1, DRD2, DRD3, DRD4 oder DRD5 fehlen. Die meisten zeigen keine ADHS-Symptome. Am häufigsten wurde die DRD4-KO-Maus untersucht. 4.1.1. DRD4-KO-Mäuse D4R-KO-Mäuse haben keinen Dopamin-D4-Rezeptor. D4R-KO-Mäuse zeigen Übererregbarkeit frontaler kortikaler P-Neuronen der Funktionsgewinn des D4-Rezeptors durch die Genvariante D4.7R zeigt dagegen eine Abnahme der kortiko-striatalen glutamatergen Übertragung keine Hyperaktivität motorische Aktivität nur in…

9.3.1. VMAT2-Blockade unterbindet Dopaminübertragung Die Dopaminübertragung wird durch Blockade oder Ausschalten des vesikulären Monoamintransporters Typ 2 (VMAT2), der die Wiedereinlagerung von Dopamin in Vesikel steuert, deaktiviert.