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Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Cannabinoidsystem / Was von Cannabinoiden reguliert wird
Cannabinoide regulieren Dopamin
Bislang ist die Beweislage noch zu schwach, um cannabinoidbasierte Interventionen für ZNS-Erkrankungen mit dopaminerger Dysregulation empfehlen zu können. Die Erforschung der Wirkung von Cannabinoiden hierzu steht erst am Anfang.
Dennoch wird offenkundig, dass Endocannabinoide sehr eng mit dem Dopaminsystem verbunden sind und einen erheblichen Einfluss auf Dopamin ausüben.
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
1.16. FRM1-KO-Maus
Informationen über striatales Dopamin bei FRM1-KO-Tiere liegen uns nicht vor, jedoch ist die Dopaminwirkung im PFC mangels D1R verringert.
FRM1-KO-Tiere sind Modelltiere für das Fragile-X-Syndrom (FXS).
FXS wird durch eine CGG-Triplett-Expansion im FMR1-Gen verursacht, die einen Mangel des kodierten Fragile X Mental Retardation Proteins (FMRP), führt. Dieses mRNA-bindende Protein reguliert Lokalisierung und Translation spezifischer mRNAs in synaptischen Regionen und steuert translationsunabhängig die Aktivität synaptischer Membranproteine. FXS bewirkt im Gehirn ein Übermaß an langen, dünnen und „gewundenen“ dendritischen Dornen im Kortex.
Die FMR1-KO-Maus zeigt
Anomalien in der Reifung der…
Nichtmedikamentöse Behandlung / Nichtmedikamentöse Behandlung von ADHS - Übersicht
Ausdauersport, Konditionstraining (+++)
2. Neurophysiologische Veränderungen durch Sport
…sympathische Nervensystem, was die Stressregulierung erleichtert, die eine entscheidende Rolle bei der Endocannabinoid-Synthese spielt.
Endocannabinoide sind sehr eng mit dem Dopaminsystem verbunden. Mehr hierzu im Kapitel Neurologische Aspekte.
Serotonin
Acetylcholin
GABA
BDNF
Blutfluss im Gehirn
Entzündungswerte verringert durch regelmäßige Bewegung (während Sportwettkämpfen erhöht)
oxidativer Stress verringert durch regelmäßige Bewegung (während Sportwettkämpfen erhöht)
Stresshormone verringert durch regelmäßige Bewegung (während Sportwettkämpfen erhöht)
Telomerase-Aktivität bei Mensch und Maus erhöht durch regelmäßige Bewegung
wirkt Verhaltensänderungen durch stressbedingte Telomerverkürzung entgegen
Kalorienverbrauch
Entgegen bisheriger Annahmen scheint Sport den Gesamt-Kalorienverbrauch nicht zu erhöhen. Beim Volk der Hadza, aktive Jäger und Sammler in Afrika, laufen…
Behandlung: Medikamente bei ADHS / Behandlung: Medikamente bei ADHS - Übersicht / Medikamente zu ADHS in Entwicklung
Centanafadin bei ADHS
Centanafadin ist ein
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
Dopamin-Wiederaufnahmehemmer
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (schwach)
Es erfolgten zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien der Phase 3 an Erwachsenen mit ADHS mit 200 mg/d oder 400 mg/d Centanafadin-Tabletten mit retardierter Wirkstofffreisetzung.
Am Tag 42 zeigten beide Studien Verbesserungen im AISRS-Gesamtscore gegenüber Placebo mit Effektstärken von -0,28 für 200 mg/d und -0,24 für 400 mg/d in Studie 1 und -0,37 für 200 mg/d und -0,40 für 400 mg/d in Studie 2.
Centanafadin war gut verträglich, die Gesamtrate unerwünschter Ereignisse war niedrig, aber dosisabhängig.
Eine Studie über…
Behandlung: Medikamente bei ADHS / Behandlung: Medikamente bei ADHS - Übersicht
Substanzmissbrauch mit Selbstmedikationswirkung bei ADHS
4. Kokain
Kokain hemmt die Wiederaufnahmetransporter von Dopamin, Noradrenalin und Serotonin.
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
In diesem Beitrag sammeln wir Tiermodelle für ADHS, die einen erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel aufweisen. Im Interesse einer Vergleichbarkeit der Tiermodelle nehmen wir das extrazelluläre Dopamin im Striatum als Bezugspunkt.
ADHS-Tiermodelle, bei denen lediglich bekannt ist, dass Dopamin erhöht ist, ohne dass wir wissen, ob extrazelluläre oder phasisch, haben wir vorläufig ebenfalls hier eingefügt.
Wenn wir nur aufgrund verringerter DAT auf einen erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel geschlossen haben, ist dies gekennzeichnet.
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
In diesem Beitrag sammeln wir Tiermodelle für ADHS, die einen verringerten extrazellulären Dopaminspiegel aufweisen.
Tiermodelle, bei denen lediglich bekannt ist, dass Dopamin verringert ist, ohne dass wir wissen, ob extrazelluläre oder phasisch, haben wir vorläufig ebenfalls hier eingefügt.
Wenn wir nur aufgrund erhöhter DAT auf einen verringerten extrazellulären Dopaminspiegel geschlossen haben, ist dies gekennzeichnet.
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
1.5. Stroke-prone spontaneously hypertensive Rat (SHRSP/Ezo)
…als Ursache der ADHS-Symptome bei der SHRSP/Ezo.
Reine Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (Desipramin) und gemischte Dopamin- / Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (MPH) verbesserten LTP im mPFC von SHRSP/Ezo.
MPH erhöhte Dopamin im mPFC bei WKY/Ezo stärker als bei SHRSP/Ezo.
Reine Dopaminwiederaufnahmehemmer (GBR-12909) erhöhten den Dopamin-Spiegel im mPFC nur bei WKY/Ezo, nicht aber bei SHRSP/Ezo. Dies könnte auf eine bereits bestehende funktionale Beeinträchtigung der DAT bei SHRSP/Ezo beruhen, so dass eine DAT-Hemmung keine weitere Auswirkung hat. Dem widerspricht allerdigns, dass die basalen Dopamin-Spiegel im mPFC von SHRSP/Ezo verringert sind.
Ein DAAO-Inhibitor als Mikroinjektion in…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
1.6. WKY/NCrl (DAT erhöht = extrazelluläres DA verringert)
…zeigen am Tag P25 eine DAT-Genexpression. Bei der WKY/NCrl war sie nicht ganz so stark erhöht wie bei der SHR/NCrl. Eine zweiwöchige Behandlung mit MPH verringerte die DAT, wobei die Verringerung schwächer war als bei der SHR/NCrl, insbesondere vor der Pubertät .
Aus den erhöhten DAT schließen wir auf verringertes extrazelluläres Dopamin.
1.6.3. Dopaminaufnahme im Nucleus accumbens erhöht
Während WKY/NCrl (ein ADHS-I-Modell) eine schnellere Dopaminaufnahme als Kontrollen nur im Nucleus accumbens aufwiesen, zeigten SHR/NCrl eine schnellere Dopaminaufnahme im Nucleus accumbens und im ventralen Striatum.
1.6.4. Dopaminausschüttung im Striatum unverändert
…
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Dopamin
16. Messung von Dopamin
5. Dopaminmessung im Labor
…Oxidation verbraucht Dopamin und kann damit zum Abklingen des Signals beitragen.
Mikrodialyse
Messung des absoluten Dopaminspiegels
meist mit anschließender Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
in vivo
Empfindlich genug zur Messung des basalen Dopaminspiegels im Gehirn lebender Tiere
Geringe zeitliche Auflösung, daher ungeeignet zur Messung schneller Dopamintransienten
Gewebeschädigung durch Sonde; kann Messungen beeinflussen
5.2. Messung ganzer Zellen
D2 IPSC-Aufzeichnung
Zeigt die Aktivierung von DRD2 an.
übrige Dopaminfreisetzung wird nicht gemessen
Methode nutzt die GPCR-Signaltransduktion, die eine Verzögerung von ca. 50 bis 100 ms zwischen Dopaminfreisetzung und Detektion bewirkt.
GIRK (G-Protein-aktivierte, einwärts gerichtete Kaliumkanäle) erzeugen bei Aktivierung durch Dopamin einen hemmenden…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
1.11. THRSP-OE-Mäuse (DAT erhöht = extrazelluläres DA verringert)
…Unaufmerksamkeit bei der Erkennung neuartiger Objekte und beim Y-Labyrinth-Test, jedoch
keine Hyperaktivität im Freilandtest
keine Impulsivität bei der Aufgabe der Klippenvermeidung und Verzögerungseinschränkung
erhöhte Expression von Dopamin-Genen (Gene für Dopamintransporter, Tyrosinhydroxylase und Dopamin-D1- und -D2-Rezeptoren) im Striatum
Methylphenidat (5 mg / kg) verbesserte die Aufmerksamkeit und normalisierte die Expression von Dopamin-verwandten Genen in THRSP-OE-Mäusen
Die THRSP-OE-Mäuse könnten daher ein Tiermodell für ADHS-I darstellen.
Wir schließen vorläufig von der erhöhten DAT-Gen-Expression auf einen Mangel an extrazellulärem und phasischem Dopamin im Striatum.
Bei THRSP-OE-Mäusen mit ADHS-I-Merkmalen…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
1.13. D2-Autorezeptor-KO-Maus (autoDRD2KO-Mäuse) (DA extrazellulär unverändert, phasisch erhöht)
…Mäuse zeigen:
Hyperaktivität im freien Feld und auf Kokain, aber nicht in gewohnter Umgebung
erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Kokain
eine erhöhte Dopamin-Synthese und -Freisetzung
erhöhte Motivation für Nahrungs-Belohnung
Studien an autoDRD2KO-Mäusen zeigten, dass nicht nur D2-Autorezeptoren, sondern auch D2-Heterorezeptoren an der Dopamin-Regulation beteiligt sind. Dieser D2-Heterorezeptor-vermittelte Mechanismus ist im dorsalen Striatum effizienter als im Nucleus accumbens. D2R-Signale scheinen somit mesolimbische und nigrostriatal vermittelte Funktionen unterschiedlich zu regulieren.
D2-Null-Mäuse (D2-/-) zeigten
normale extrazelluläre DA-Spiegel
verringerte DA-Aufnahme
ungehemmte DA-Freisetzung
unveränderte Hemmung der Dopaminfreisetzung durch Aktivierung von GABA-B-Rezeptoren
Behandlung: Medikamente bei ADHS / Behandlung: Medikamente bei ADHS - Übersicht / Geeignete Medikamente bei ADHS / Alpha-2-Agonisten bei ADHS
Guanfacin bei ADHS
6. Theoretische Überlegungen zu Guanfacin: nur bei ADHS-HI, nicht bei ADHS-I / SCT?
Ein starker Anstieg von Noradrenalin / Dopamin fährt den PFC herunter. Diese Deaktivierung des PFC erfolgt durch Alpha-1-Adrenozeptoren, die eine geringere Noradrenalin- und Cortisolaffinität haben als Alpha-2-Adrenozeptoren und daher nur bei sehr hohen Noradrenalin- und Cortisolspiegeln adressiert werden.
Ein besonders starker Anstieg von DA und NE bei starkem Stress könnte daher zu einer (häufigen) Unteraktivierung des PFC führen, wie sie bei ADHS-I typisch ist.
Vor diesem Hintergrund könnten sich Raynaud und Bluthochdruckprobleme bei manchen ADHS-I-Betroffenen erklären, die ebenfalls durch Alpha-1-Adrenozeptoren vermittelt werden.
Es fragt sich, ob Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten, die ja…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
1.17. NCX3+/- Mäuse
…dopaminergen VTA-Neuronen. NCX3-Knockdown in N27-Zellen (eine Zelllinie dopaminerger Neuronen, die in der Parkinson-Forschung häufig als in-vitro-Modell verwendet wird) induziert eine direkte physikalische Interaktion zwischen Kalzium/Calmodulin-abhängiger Proteinkinase II alpha und dem Dopamintransporter, was aufgrund der Störung der Dopaminclearance im PFC zu einem Überschuss an extrazellulärem Dopamin führt.
NCX3-heterozygote (NCX3+/-) Mäusen zeigten:
Hyperaktivität
kognitive Defizite
soziale Dysfunktionen
Methylphenidat verringerte die Defizite.
NCX3+/- Mäuse zeigten weiter:
einen anhaltenden Anstieg der basalen Dopaminspiegel
verringerte phasische extrazellulären Dopaminspiegel im PFC auf soziale Reize
erhöhte extrazellulären Dopaminspiegel im PFC
Aktivierung der Dopamin-D1-Rezeptor-Signalwege im PFC
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.2. DAT-KD-Maus / DAT (+/-) Maus (DA extrazellulär erhöht)
…nach Verringerung der Genexpression eintretend (Wildtyp-Maus, bei der DAT durch Eingriff verringert wurden)
Impulsivität
Aufmerksamkeitsprobleme
persevatives motorisches Verhalten (unflexible Verhaltensreaktionen)
Valproat behebt persevatives Verhalten
allgemeine kognitive Beeinträchtigungen
bei jugendlichen Männchen und Weibchen
teilweise verbessert bei erwachsenen Männchen
unverändert bei erwachsenen Weibchen
durch Amphetamine behebbar
höheres “Wanting” von süßen Belohnungen
aber kein höheres “Liking”
keine Defizite bei der Präpulshemmung
unveränderte Reaktionen auf externe Stimuli
unveränderte sensomotorische Gating-Fähigkeiten
keine Wachstumseinschränkung
keine erhöhte Sterblichkeit
70 % erhöhtes extrazelluläres Dopamin
reduzierte Expression von Homer1a
im PFC
nicht in anderen Hirnregionen (Striatum)
Amphetamine verlagerten Homer1a-Expressionsverringerung von PFC in Striatum
ARC und Homer1b unverändert