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Ergebnisse für "Dopamin%medikamente%schlaf%d1%d2%gaba"
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Dopamin
7. Dopaminwirkung an Rezeptoren
7.12. Beeinflussung der Dopaminsignalisierung durch Beeinflussung der Second Messenger
…des Striatums stark exprimiert
PDE1B-KO-Mäuse sollen eine erhöhte Bewegungsaktivität und Amphetaminempfindlichkeit zeigen
PDE1B-Inhibitoren wirken D1-agonistisch im Striatum
7.12.1.2. PDE2A
PDE2A
durch cGMP-aktiviert, das zugleich cAMP senkt
findet sich hauptsächlich in
axonalen und terminalen Kompartimenten
der Pyramidenneuronen im Kortex und Hippocampus
MSN des Striatums
mediale Habenula
in Terminalen von
Globus pallidus
Substantia nigra pars reticulata
Nucleus interpeduncularis
trägt in Terminalen zur Stickstoffmonoxid-vermittelten Hemmung der präsynaptischen Aktivität bei
7.12.1.3. PDE4
PDE4
PDE4-Inhibitoren wirken D2-antagonistisch
In dopaminergen Terminalen steuern PDEs (bekannt: PDE4) die PKA-Aktivierung und damit die TH…
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Cannabinoidsystem
Dopaminerge Störungen mit Endocannabinoid-Beteiligung
1. Endocannabinoide bei verschiedenen Störungsbildern
Störung
Dopamin
AEA
2-AG
CB1R
CB2R
ADHS
DA verringert
AEA erhöht
CB1R-Agonist verbesserte Hyperaktivität/Impulsivität
Cardiovaskuläre Störungen
ASS
AEA verringert, Endocannabinoide verringert
Parkinson
DA verringert
AEA erhöht
2-AG erhöht
CB1R-Expression in Basalganglien erhöht
CB2R erhöht
Alzheimer
AEA-Erhöhung hilfreich
CB1R verringert
CB2R erhöht
Huntington
verringerte bis völlig verlorene CB1R und D1R
Multiple Sklerose
AEA erhöht in Liquor und peripheren Lymphozyten erhöht
2-AG unverändert in Liquor und peripheren Lymphozyten
Fragiles-X-Syndrom
2-AG-Erhöhung in Tiermodell hilfreich
CB1R aufgrund Überstimulation verringert. CBD könnte hilfreich sein.
amyotrophe Lateralsklerose
traumatische Hirnverletzungen
Schlaganfall
Epilepsie
DA verringert
AEA erhöht…
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Dopamin
16. Messung von Dopamin
Die Messung von Dopamin in Bezug auf psychische Zusammenhänge ist aus verschiedenen Gründen weder diagnostisch noch zu Behandlungszwecken sinnvoll möglich.
Dopamin kann die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden.
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Cannabinoidsystem / Was von Cannabinoiden reguliert wird
Cannabinoide regulieren Dopamin
Bislang ist die Beweislage noch zu schwach, um cannabinoidbasierte Interventionen für ZNS-Erkrankungen mit dopaminerger Dysregulation empfehlen zu können. Die Erforschung der Wirkung von Cannabinoiden hierzu steht erst am Anfang.
Dennoch wird offenkundig, dass Endocannabinoide sehr eng mit dem Dopaminsystem verbunden sind und einen erheblichen Einfluss auf Dopamin ausüben.
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Dopamin
1. Was von Dopamin reguliert wird
…Regulation von Wachheit und Schlaf beteiligt und beeinflusst den circadianen Rhythmus. Dopamin wird rhythmisch in den Amakrinzellen der Retina des Auges produziert und wirkt auf den suprachiasmatischen Kern, der die biologische Hauptuhr darstellt. Dopamin und Melatonin hemmen sich gegenseitig. Ein Dopaminmangel (wie er bei ADHS typisch ist) kann die Melatoninregulation und den circadianen Rhythmus beeinträchtigen.
Dopaminerge Nervenzellen haben weitere Funktionen, die über die Ausschüttung des Neurotransmitters Dopamin hinausgehen. Diese Unterschiede werden am Beispiel von Parkinson sichtbar. Bei Parkinson besteht ein Verlust dopaminerger Neuronen und nicht nur ein verringerter Dopaminspiegel.
Eine Studie verglich genetische Mausmodelle mit identischem schweren chronischen Dopamin-Verlust…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
1.16. FRM1-KO-Maus
Informationen über striatales Dopamin bei FRM1-KO-Tiere liegen uns nicht vor, jedoch ist die Dopaminwirkung im PFC mangels D1R verringert.
FRM1-KO-Tiere sind Modelltiere für das Fragile-X-Syndrom (FXS).
FXS wird durch eine CGG-Triplett-Expansion im FMR1-Gen verursacht, die einen Mangel des kodierten Fragile X Mental Retardation Proteins (FMRP), führt. Dieses mRNA-bindende Protein reguliert Lokalisierung und Translation spezifischer mRNAs in synaptischen Regionen und steuert translationsunabhängig die Aktivität synaptischer Membranproteine. FXS bewirkt im Gehirn ein Übermaß an langen, dünnen und „gewundenen“ dendritischen Dornen im Kortex.
Die FMR1-KO-Maus zeigt
Anomalien in der Reifung der…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.9. DAT T356M-Maus (ASS-Mausmodell) (DA extrazellulär erhöht)
…DAT T356M) scheint bei unveränderter DAT-Anzahl einen dauerhaften Dopamin-Efflux zu verursachen, ohne dass die Fähigkeit der präsynaptischen dopaminergen Terminals zur phasischen Freisetzung von gespeichertem Dopamin aus Vesikeln beeinträchtigt wäre. Mäuse, die homozygot für diese Mutation sind, zeigten eine beeinträchtigte striatale Dopamin-Neurotransmission und veränderte Dopamin-abhängige Verhaltensweisen, die einigen ASS-Verhaltensphänotypen entsprechen (Hyperaktivität, repetitives Verhalten, soziale Defizite). Eine DAT-Blockade beendete die Hyperaktivität. Die verringerte DAT-vermittelte Wiederaufnahme von freigesetztem DA aus dem Extrazellulärraum scheint zu einer D2R-Desensibilisierung, einer verringerten Dopamin-Synthese als Folge erhöhter synaptischer Dopamin-Spiegel und schließlich zu einem verringerten Gesamtgehalt an DA im…
Behandlung: Medikamente bei ADHS / Behandlung: Medikamente bei ADHS - Übersicht / Medikamente zu ADHS in Entwicklung
Centanafadin bei ADHS
Centanafadin ist ein
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
Dopamin-Wiederaufnahmehemmer
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (schwach)
Es erfolgten zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien der Phase 3 an Erwachsenen mit ADHS mit 200 mg/d oder 400 mg/d Centanafadin-Tabletten mit retardierter Wirkstofffreisetzung.
Am Tag 42 zeigten beide Studien Verbesserungen im AISRS-Gesamtscore gegenüber Placebo mit Effektstärken von -0,28 für 200 mg/d und -0,24 für 400 mg/d in Studie 1 und -0,37 für 200 mg/d und -0,40 für 400 mg/d in Studie 2.
Centanafadin war gut verträglich, die Gesamtrate unerwünschter Ereignisse war niedrig, aber dosisabhängig.
Eine Studie über…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.10. Pränatale / Neonatale Ethanol-Maus (DAT verringert = DA extrazellulär erhöht)
…unterschiedlich
Dopamin verringert in Striatum und Hypothalamus, im gesamten übrigen Gehirn unverändert
Tyrosinhydroxylase erhöht
DAT im Striatum verringert
DRD1
Herunterregulierung von DRD1-Rezeptoren in Kortex und Hippocampus
vorübergehender Anstieg der DRD1-, aber nicht der DRD2-Rezeptorbindung
DRD2
verringerte Dopamin-D2-Rezeptor-Expression im Striatum nebst anderen Veränderungen
DRD2 unverändert
veränderte Dopaminmodulation der GABAergen Übertragung in basolateralen Amygdala-Pyramidalneuronen während der Periadoleszenz
DRD1-vermittelte Potenzierung spontaner inhibitorischer postsynaptischer Ströme (IPSCs) signifikant abgeschwächt
verbunden mit kompensatorischer Abnahme der DRD3-vermittelten Unterdrückung von Miniatur-IPSCs
diese Effekte waren nicht auf veränderte DRD1- oder DRD3-Spiegel zurückzuführen
signifikant niedrigere Spiegel des Dopamin-Vorläufers L…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.12. Naples high-excitability rat (NHE)
…frühen Entwicklung
NHE haben mehr Dopamin-synthetisierende Endigungen, mehr Dopamin und in der Folge mehr DAT
Die DA-Neuronen des Mittelhirns sind hypertroph und weisen mehr Terminale auf, die Tyrosinhydroxylase exprimieren.
Im Vergleich zu normal gezüchteten Ratten (NRB) zeigen NHE im Vorderhirn:
einen überaktivierten mesokortikalen DA-Zweig
ein höheres (+30%) Volumen an A10-Neuronen
eine höhere Dichte an Tyrosinhydroxylase (TH)-positiven Fasern
eine höhere Expression des TH-Proteins
eine höhere Expression eines DA-verwandten Phosphoproteins (DARPP32) im VTA, aber nicht in der Substantia nigra
eine geringere Dichte von D1- und D2-Rezeptoren
eine höhere Dichte des Dopamin-Transporters (DAT)
eine…
Behandlung: Medikamente bei ADHS / Behandlung: Medikamente bei ADHS - Übersicht
Substanzmissbrauch mit Selbstmedikationswirkung bei ADHS
4. Kokain
Kokain hemmt die Wiederaufnahmetransporter von Dopamin, Noradrenalin und Serotonin.
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.14. DAT-CNR2-Mäuse
DAT-CNR2-Mäuse haben keine Cannabinoid-CB2-Rezeptoren (CB2R) auf Dopamin-Neuronen des Mittelhirns.
DAT-CNR2-Mäuse zeigen:
Hyperaktivität (Männchen wie Weibchen)
Wahlimpulsivität
verringertes Angstverhalten
erhöhtes Risikoverhalten
Amphetamin in Medikamentendosierung (2 mg / kg) verringert die Hyperaktivität und die ADHS-Symptome. Dies entspricht der typischen paradoxen Wirkung von Stimulanzien bei ADHS.
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.15. VMAT2-Defizit-Mäuse
VVglut2f/f;CaMKII-Cre-Mäuse, bei denen VGLUT2 in Kortex, Hippocampus und Amygdala deaktiviert wurden, zeigten
Hyperaktivität
erhöhtes Risikoverhalten
verringerte sozialer Dominanz
erhöhte Sensitivität
beeinträchtigtes räumliches Langzeitgedächtnis
Die Mäuse zeigten weiter
um 17 % erhöhtes striatales Dopamin
um 70 % erhöhte striatalen Bindung eines DRD2-Agonisten, was eher auf einen verringerten Dopaminspiegel hinweisen würde.
Möglicherweise beeinflusst die vorliegende genetisch bedingte chronische Herabregulierung von VGLUT2 weitere Aspekte der synaptischen Funktion beeinflussen (z. B. die tatsächliche Dichte der Dopaminrezeptoren).
AMP erhöhte die Hyperaktivität zusätzlich.
Der partielle D2R-Agonisten Aripiprazol verbesserte die sensorischen Filterung (verringerte die erhöhte Sensitivtät).
Erhöhte Amphetamin-Empfindlichkeit.
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
2.17. SELENOT-KO Mäuse
…verringert die DAT-Expression und damit die Dopaminwiederaufahme
löst ADHS-ähnliche Verhaltensweisen wie Hyperaktivität aus
Methylphenidat, Amphetaminmedikamemte oder eine erhöhte Expression von SELENOT in dopaminergen Neuronen beseitigte die Hyperaktivität..
Ein SELENOT-Mangel verringert die Expression des Dopamintransporters (DAT), beeinträchtigt die Dopamin-Wiederaufnahme und verstärkt den postsynaptischen exzitatorischen Input.
SELENOT
interagiert mit SERCA2 des Endoplasmatischen Reticulums (ER), um den Ca2+-Fluss zwischen ER und Zytosol und anschließend die NURR1- und DAT-Expression zu regulieren.
reguliert in dopaminergen Neuronen den Ca2+-Fluss zwischen ER und Zytosol über die Interaktion mit SERCA2, um die NURR1-Aktivität zu modulieren und die DAT-Expressionsniveaus aufrechtzuerhalten.
Nichtmedikamentöse Behandlung / Geeignete nichtmedikamentöse Behandlungsformen von ADHS
Ausdauersport, Konditionstraining (+++)
2. Neurophysiologische Veränderungen durch Sport
…sympathische Nervensystem, was die Stressregulierung erleichtert, die eine entscheidende Rolle bei der Endocannabinoid-Synthese spielt.
Endocannabinoide sind sehr eng mit dem Dopaminsystem verbunden. Mehr hierzu im Kapitel Neurologische Aspekte.
Serotonin
Acetylcholin
GABA
BDNF
Blutfluss im Gehirn
Entzündungswerte verringert durch regelmäßige Bewegung (während Sportwettkämpfen erhöht)
oxidativer Stress verringert durch regelmäßige Bewegung (während Sportwettkämpfen erhöht)
Stresshormone verringert durch regelmäßige Bewegung (während Sportwettkämpfen erhöht)
Telomerase-Aktivität bei Mensch und Maus erhöht durch regelmäßige Bewegung
wirkt Verhaltensänderungen durch stressbedingte Telomerverkürzung entgegen
Kalorienverbrauch
Entgegen bisheriger Annahmen scheint Sport den Gesamt-Kalorienverbrauch nicht zu erhöhen. Beim Volk der Hadza, aktive Jäger und Sammler in Afrika, laufen…