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Ergebnisse für "Dopamin%medikamente%schlaf%d1%d2%gaba"
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Dopamin
7. Dopaminwirkung an Rezeptoren
7.12. Beeinflussung der Dopaminsignalisierung durch Beeinflussung der Second Messenger
…des Striatums stark exprimiert
PDE1B-KO-Mäuse sollen eine erhöhte Bewegungsaktivität und Amphetaminempfindlichkeit zeigen
PDE1B-Inhibitoren wirken D1-agonistisch im Striatum
7.12.1.2. PDE2A
PDE2A
durch cGMP-aktiviert, das zugleich cAMP senkt
findet sich hauptsächlich in
axonalen und terminalen Kompartimenten
der Pyramidenneuronen im Kortex und Hippocampus
MSN des Striatums
mediale Habenula
in Terminalen von
Globus pallidus
Substantia nigra pars reticulata
Nucleus interpeduncularis
trägt in Terminalen zur Stickstoffmonoxid-vermittelten Hemmung der präsynaptischen Aktivität bei
7.12.1.3. PDE4
PDE4
PDE4-Inhibitoren wirken D2-antagonistisch
In dopaminergen Terminalen steuern PDEs (bekannt: PDE4) die PKA-Aktivierung und damit die TH…
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Dopamin
8. Dopaminwiederaufnahme, Dopaminabbau
Extrazelluläres Dopamin im synaptischen Spalt kann durch Wiederaufnahme in dopaminerge Neuronen oder, nach Aufnahme in Gliazellen, durch MAO oder COMT abgebaut werden. Innerhalb dopaminerger Nervenzellen wird Dopamin, das sich außerhalb von Vesikeln befindet, durch MAO abgebaut. Weiter kann Dopamin durch Sulfatierung oder Glucuronidierung deaktiviert sowie durch Verstoffwechselung in Noradrenalin umgewandelt werden. Schließlich kann Dopamin diffundieren und wird dann mit dem Blut abtransportiert.
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Cannabinoidsystem / Was von Cannabinoiden reguliert wird
Cannabinoide regulieren Dopamin
Bislang ist die Beweislage noch zu schwach, um cannabinoidbasierte Interventionen für ZNS-Erkrankungen mit dopaminerger Dysregulation empfehlen zu können. Die Erforschung der Wirkung von Cannabinoiden hierzu steht erst am Anfang.
Dennoch wird offenkundig, dass Endocannabinoide sehr eng mit dem Dopaminsystem verbunden sind und einen erheblichen Einfluss auf Dopamin ausüben.
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
1.16. FRM1-KO-Maus
Informationen über striatales Dopamin bei FRM1-KO-Tiere liegen uns nicht vor, jedoch ist die Dopaminwirkung im PFC mangels D1R verringert.
FRM1-KO-Tiere sind Modelltiere für das Fragile-X-Syndrom (FXS).
FXS wird durch eine CGG-Triplett-Expansion im FMR1-Gen verursacht, die einen Mangel des kodierten Fragile X Mental Retardation Proteins (FMRP), führt. Dieses mRNA-bindende Protein reguliert Lokalisierung und Translation spezifischer mRNAs in synaptischen Regionen und steuert translationsunabhängig die Aktivität synaptischer Membranproteine. FXS bewirkt im Gehirn ein Übermaß an langen, dünnen und „gewundenen“ dendritischen Dornen im Kortex.
Die FMR1-KO-Maus zeigt
Anomalien in der Reifung der…
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Dopamin
16. Messung von Dopamin
Die Messung von Dopamin in Bezug auf psychische Zusammenhänge ist aus verschiedenen Gründen weder diagnostisch noch zu Behandlungszwecken sinnvoll möglich.
Dopamin kann die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden.
Behandlung / Behandlung: Medikamente bei ADHS
Substanzmissbrauch mit Selbstmedikationswirkung bei ADHS
4. Kokain
Kokain hemmt die Wiederaufnahmetransporter von Dopamin, Noradrenalin und Serotonin.
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
1.11. THRSP-OE-Mäuse (DAT erhöht = extrazelluläres DA verringert)
…jedoch
keine Hyperaktivität im Freilandtest
keine Impulsivität bei der Aufgabe der Klippenvermeidung und Verzögerungseinschränkung
erhöhte Expression von Dopamin-Genen (Gene für Dopamintransporter, Tyrosinhydroxylase und Dopamin-D1- und -D2-Rezeptoren) im Striatum
Methylphenidat (5 mg / kg) verbesserte die Aufmerksamkeit und normalisierte die Expression von Dopamin-verwandten Genen in THRSP-OE-Mäusen
Bei jungen erwachsenen THRSP-OE-Mäusen fand sich weiter
erhöhte SNAP25-Expression im Striatum
reduzierte Dopamin-D1-Rezeptor-Bindungskonzentrationen
ausgeprägt niedrige Dopaminspiegel
über 7 Tage wiederholte MPH-Injektionen
verbesserten die niedrigen Dopaminspiegel
reduzierten das EEG-Theta/Beta-Verhältnis
Die THRSP-OE-Mäuse könnten daher ein Tiermodell für ADHS-I darstellen…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
1.13. D2-Autorezeptor-KO-Maus (autoDRD2KO-Mäuse) (DA extrazellulär unverändert, phasisch erhöht)
…Mäuse zeigen:
Hyperaktivität im freien Feld und auf Kokain, aber nicht in gewohnter Umgebung
erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Kokain
eine erhöhte Dopamin-Synthese und -Freisetzung
erhöhte Motivation für Nahrungs-Belohnung
Studien an autoDRD2KO-Mäusen zeigten, dass nicht nur D2-Autorezeptoren, sondern auch D2-Heterorezeptoren an der Dopamin-Regulation beteiligt sind. Dieser D2-Heterorezeptor-vermittelte Mechanismus ist im dorsalen Striatum effizienter als im Nucleus accumbens. D2R-Signale scheinen somit mesolimbische und nigrostriatal vermittelte Funktionen unterschiedlich zu regulieren.
D2-Null-Mäuse (D2-/-) zeigten
normale extrazelluläre DA-Spiegel
verringerte DA-Aufnahme
ungehemmte DA-Freisetzung
unveränderte Hemmung der Dopaminfreisetzung durch Aktivierung von GABA-B-Rezeptoren
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Dopamin
16. Messung von Dopamin
5. Dopaminmessung im Labor
…Oxidation verbraucht Dopamin und kann damit zum Abklingen des Signals beitragen.
Mikrodialyse
Messung des absoluten Dopaminspiegels
meist mit anschließender Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
in vivo
Empfindlich genug zur Messung des basalen Dopaminspiegels im Gehirn lebender Tiere
Geringe zeitliche Auflösung, daher ungeeignet zur Messung schneller Dopamintransienten
Gewebeschädigung durch Sonde; kann Messungen beeinflussen
5.2. Messung ganzer Zellen
D2 IPSC-Aufzeichnung
Zeigt die Aktivierung von DRD2 an.
übrige Dopaminfreisetzung wird nicht gemessen
Methode nutzt die GPCR-Signaltransduktion, die eine Verzögerung von ca. 50 bis 100 ms zwischen Dopaminfreisetzung und Detektion bewirkt.
GIRK (G-Protein-aktivierte, einwärts gerichtete Kaliumkanäle) erzeugen bei Aktivierung durch Dopamin einen hemmenden…
Behandlung / Behandlung: Medikamente bei ADHS / Medikamente zu ADHS in Entwicklung
Centanafadin bei ADHS
Centanafadin ist ein
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
Dopamin-Wiederaufnahmehemmer
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (schwach)
Es erfolgten zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien der Phase 3 an Erwachsenen mit ADHS mit 200 mg/d oder 400 mg/d Centanafadin-Tabletten mit retardierter Wirkstofffreisetzung.
Am Tag 42 zeigten beide Studien Verbesserungen im AISRS-Gesamtscore gegenüber Placebo mit Effektstärken von -0,28 für 200 mg/d und -0,24 für 400 mg/d in Studie 1 und -0,37 für 200 mg/d und -0,40 für 400 mg/d in Studie 2.
Centanafadin war gut verträglich, die Gesamtrate unerwünschter Ereignisse war niedrig, aber dosisabhängig.
Eine Studie über…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
1.17. NCX3+/- Mäuse
…dopaminergen VTA-Neuronen. NCX3-Knockdown in N27-Zellen (eine Zelllinie dopaminerger Neuronen, die in der Parkinson-Forschung häufig als in-vitro-Modell verwendet wird) induziert eine direkte physikalische Interaktion zwischen Kalzium/Calmodulin-abhängiger Proteinkinase II alpha und dem Dopamintransporter, was aufgrund der Störung der Dopaminclearance im PFC zu einem Überschuss an extrazellulärem Dopamin führt.
NCX3-heterozygote (NCX3+/-) Mäusen zeigten:
Hyperaktivität
kognitive Defizite
soziale Dysfunktionen
Methylphenidat verringerte die Defizite.
NCX3+/- Mäuse zeigten weiter:
einen anhaltenden Anstieg der basalen Dopaminspiegel
verringerte phasische extrazellulären Dopaminspiegel im PFC auf soziale Reize
erhöhte extrazellulären Dopaminspiegel im PFC
Aktivierung der Dopamin-D1-Rezeptor-Signalwege im PFC
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit verringertem extrazellulärem Dopamin
1.18. Pitx3 homozygous null (Aphakia) Maus
Bei der Pitx3 homozygous null (Aphakia) Maus ist das Pitx3-Gen funktionsfrei. Sie dienen aufgrund ihrer motorischen und nicht-motorischen Symptome wie depressionsähnlichen Verhaltensweisen als Parkinson-Modelltier.
Pitx3 homozygous null (Aphakia) Mäuse zeigen:
schwere Entwicklungsstörungen
Fehlen der Augenlinse (Aphakie)
postnataler Verlust von Dopamin-Neuronen in der Substantia nigra pars compacta im Mittelhirn
reduzierte Dopaminspiegel im dorsalen Striatum
verringerte Dopamin-Signalübertragung
motorische Defizite
Defizite in der motorischen Koordination
Bewegungsstörungen
verringerte Gesamtaktivität
Erhöhte spontane Aktivität im Käfig während ihrer üblichen Schlafphase
Reduzierte Übergänge, aber verstärkte Konsolidierung bestimmter Bewegungsabläufe, wie Aufbäumen und horizontale Bewegungen
Lern- und Gedächtnisstörungen
Depressionsähnliche Verhaltensweisen
erhöhte Anfälligkeit für Stress…
Behandlung / Behandlung: Medikamente bei ADHS / Geeignete Medikamente bei ADHS / Alpha-2-Agonisten bei ADHS
Guanfacin bei ADHS
6. Theoretische Überlegungen zu Guanfacin: nur bei ADHS-HI, nicht bei ADHS-I / SCT?
Ein starker Anstieg von Noradrenalin / Dopamin fährt den PFC herunter. Diese Deaktivierung des PFC erfolgt durch Alpha-1-Adrenozeptoren, die eine geringere Noradrenalin- und Cortisolaffinität haben als Alpha-2-Adrenozeptoren und daher nur bei sehr hohen Noradrenalin- und Cortisolspiegeln adressiert werden.
Ein besonders starker Anstieg von DA und NE bei starkem Stress könnte daher zu einer (häufigen) Unteraktivierung des PFC führen, wie sie bei ADHS-I typisch ist.
Vor diesem Hintergrund könnten sich Raynaud und Bluthochdruckprobleme bei manchen ADHS-I-Betroffenen erklären, die ebenfalls durch Alpha-1-Adrenozeptoren vermittelt werden.
Es fragt sich, ob Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten, die ja…
Behandlung / Nichtmedikamentöse Behandlung / Geeignete nichtmedikamentöse Behandlungsformen von ADHS
Ausdauersport, Konditionstraining (+++)
2. Neurophysiologische Veränderungen durch Sport
…sympathische Nervensystem, was die Stressregulierung erleichtert, die eine entscheidende Rolle bei der Endocannabinoid-Synthese spielt.
Endocannabinoide sind sehr eng mit dem Dopaminsystem verbunden. Mehr hierzu im Kapitel Neurologische Aspekte.
Serotonin
Acetylcholin
GABA
BDNF
Blutfluss im Gehirn
Entzündungswerte verringert durch regelmäßige Bewegung (während Sportwettkämpfen erhöht)
Oxidativer Stress verringert durch regelmäßige Bewegung (während Sportwettkämpfen erhöht)
Stresshormone verringert durch regelmäßige Bewegung (während Sportwettkämpfen erhöht)
Telomerase-Aktivität bei Mensch und Maus erhöht durch regelmäßige Bewegung
wirkt Verhaltensänderungen durch stressbedingte Telomerverkürzung entgegen
Kalorienverbrauch
Entgegen bisheriger Annahmen scheint Sport den Gesamt-Kalorienverbrauch nicht zu erhöhen. Beim Volk der Hadza, aktive Jäger und Sammler in Afrika, laufen…
Neurologische Aspekte / ADHS im Tiermodell
ADHS-Tiermodelle mit erhöhtem extrazellulärem Dopamin
In diesem Beitrag sammeln wir Tiermodelle für ADHS, die einen erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel aufweisen. Im Interesse einer Vergleichbarkeit der Tiermodelle nehmen wir das extrazelluläre Dopamin im Striatum als Bezugspunkt.
ADHS-Tiermodelle, bei denen lediglich bekannt ist, dass Dopamin erhöht ist, ohne dass wir wissen, ob extrazelluläre oder phasisch, haben wir vorläufig ebenfalls hier eingefügt.
Wenn wir nur aufgrund verringerter DAT auf einen erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel geschlossen haben, ist dies gekennzeichnet.