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Ergebnisse für "Dopamin%medikamente%schlaf%d1%d2%gaba"
Behandlung: Medikamente bei ADHS / Behandlung: Medikamente bei ADHS - Übersicht / Experimentelle Medikamente bei ADHS
Selegilin bei ADHS
1. Wirkmechanismen von Selegilin
…irreversibel, wodurch der Dopaminabbau verringert wird. Dabei wird Selegilin selbst zu Amphetaminen oder Methamphetaminen metabolisiert.
In höheren Dosen (über 20 mg/Tag) hemmt Selegilin zusätzlich auch MAO-A, was den Serotonin- und Noradrenalinspiegel im Gehirn erhöht.
Dopamin wird durch beide Isoenzyme der MAO, MAO-A und MAO-B, abgebaut. Beim Menschen überwiegt (innerhalb des Abbaus durch MAO) in vivo der Abbau durch MAO-A, da kaum Dopamin in Astrozyten gelangt, wo es durch MAO-B abgebaut werden könnte.
Mehr hierzu unter Dopaminabbau durch Monoaminoxidase (MAO-A, MAO-B) im Beitrag Dopaminabbau im Kapitel Neurologische Aspekte
Weiterhin wirkt Selegilin als Dopaminwiederaufnahmehemmer…
…Bestehen gleichzeitig mehrere Genvarianten mit einer gleichartigen Wirkung (mehrere Gene, die z.B. alle den Neurotransmitter Dopamin abschwächen), können sich ihre Einflüsse so addieren, dass das Gleichgewicht gestört ist.
Nennen wir es, um es unterscheiden zu können, hier “genetisch geerbtes ADHS“.
Folgen dieser Genvarianten können schon in den ersten Lebensjahren weitere Ursachen vermitteln. So führt ein Dopamindefizit in den ersten Lebensjahren zu einer Entwicklungsstörung des Gehirns, weil Dopamin für die Gehirnentwicklung wichtig ist (ein sogenannter neurotropher Faktor). ADHS wird häufig als Gehirnentwicklungsstörung beschrieben.
⇒ Genetische und epigenetische Ursachen von ADHS – Einführung
⇒ Gehirnentwicklungsstörung und ADHS
Umwelt: ADHS kann durch Umweltfaktoren…
Symptome / Gesamtliste der ADHS-Symptome nach Erscheinungsformen
5. Gedächtnis- und Lernprobleme bei ADHS
…
Die Umfrage fragte nicht ab, ob eine ADHS-Diagnose besteht. Hierzu ist eine ausführlichere Umfrage erforderlich.
5.2. Lernprobleme
Bei ADHS ist häufig die Lernfähigkeit beeinträchtigt.
Die ADHS-spezifischen Lernprobleme resultieren unter anderem aus verringerten Spiegeln von Dopamin, GABA, Wachstumshormon und BDNF, die als neurotrophe Stoffe für die Neuroplastizität (die Bildung neuer Synapsen) erforderlich sind. Mehr hierzu unter ⇒ Neurophysiologische Korrelate von Lernproblemen . Lernprobleme resultieren auch aus Exekutivproblemen (Organisationsproblemen).
Lernfähigkeit erfordert sofortige Rückmeldung
durch Bestrafung wird kaum gelernt
Strafen werden prinzipbedingt meist zeitverzögert erteilt
Strafen sind daher grundsätzlich schlechtere Lernverstärker.
Strafen hemmen Verhalten, sie wirken nicht als Verhaltensverstärker.
(Schulisches) Lernen…
Neurologische Aspekte / Neurophysiologische Korrelate von ADHS-Symptomen
Motivation bei ADHS - Neurophysiologische Korrelate
2. Neurophysiologische Korrelate des Belohnungsempfangs
…während bei ADHS-HI-Gruppe genau umgekehrt Rückmeldungen, dass keine Belohnung erfolgte, eine schwächere Aktivierung im linken Nucleus caudatus und im frontalen Augenfeld bewirkte als Rückmeldungen über erhaltene Belohnungen.
2.3. Nucleus accumbens und Belohnungsreaktion
Mäuse, bei denen chemisch Dopamin im Nucleus accumbens verringert wurde, zeigten eine verringerte Reaktion auf angebotene Belohnungen. Der Nucleus accumbens scheint die Reaktion auf Belohnungen und aversive Reize dopaminerg zu moderieren. Die Motivationssteuerung durch den Nucleus accumbens scheint dabei durch den mPFC mittels Noradrenalin stimuliert zu werden. Noradrenalinmangel im mPFC führt zu Dopaminmangel im Nucleus accumbens mit den daraus resultierenden Veränderungen der Motivationssteuerung.
2.4…
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Dopamin
2. Die 6 dopaminergen Systeme des Gehirns
2.6. Das inzertohypothalamische Dopaminsystem
…Arealen A13 und A14. Diese senden ihre dopaminergen Signale an die Hypothalamuskerne (PVN) und den medialen präoptischen Bereich. Das inzertohypothalamische Dopaminsystem steuert verschiedene Funktionen wie Ernährung, Erektionsfähigkeit und Sexualverhalten.
Das tuberoinfundibuläre System und das inzertohypothalamische Dopaminsystem haben mittellange Axone.
Eine systemische Gabe von Dopamin-Agonisten durch Mikroinjektion in den paraventrikulären Nukleus des Hypothalamus (PVN) bewirkt bei männlichen Ratten mittels Dopamin-D2-Rezeptor-Aktivierung eine Peniserektion. Bei Mikroinjektion in den medialen präoptischen Bereich erleichtern sie das Kopulationsverhalten. Es handelt sich um eine Aktivierung des inzertohypothalamischen dopaminergen Systems, dessen Neuronen ihren Ursprung in den katecholaminergen Zellgruppen A13 und A14 des Hypothalamus haben.
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Dopamin
14. Parkinson als dopaminerge Störung
4. Einzelne Ursachen von Parkinson
…Dopamin-Transporter-Aktivität
Dopaminmangel bewirkt Parkinsonsymptome durch eine verringerte Long Term Depression (LTD). Diese verringerte LTD wird über einen dem Dopaminmangel folgenden Mangel des Endocannabinoids Anandanin (AEA) bewirkt, das an CB1 bindet.
CB1-Agonisten wie Anandamid hemmen die Bewegung, erzeugen Katalepsie und dämpfen die durch Amphetamin ausgelöste Hyperaktivität und Stereotypie.
Eine Störung des CB1-Rezeptorgens beeinträchtigt die Bewegungskontrolle stark.
D2-Rezeptor-Agonisten erhöhen die Anandanin (AEA)-Konzentration im Striatum um das 8-fache durch
Stimulierung der AEA-Synthese
andere Endocannabinoide wie 2-Arachidonylglycerol blieben unverändert
Hemmung des AEA-Abbaus durch FAAH
AEA bindet an CB1-Rezeptoren. Der Effekt der D2…
…zusammen mit Melatonin den Schlaf in Abhängigkeit von neuronaler Aktivität und Energiestoffwechsel.
Über diesen Mechanismus könnte der nach Schlafentzug erhöhte Adenosinspiegel die Lichtempfindlichkeit der zirkadianen Uhr beeinflussen. 6-stündiger Schlafentzug reduzierte die Lichtreaktion im SCN. Koffein stellte diese SCN-Lichtreaktion fast vollständig wieder her, was auf eine Interaktion zwischen Adenosin und Glutamat hindeutet.
Gefäßerweiterung
erhöhtes Adenosin bewirkt Gefäßerweiterung
Schmerz
Hemmung von Schmerz via A1-Rezeptoren
erhöhtes Schmerzempfinden via A2A-Rezeptoren
Entzündung
erhöhtes Adenosin verringert Entzündungen
Neuromodulation im ZNS
verringert die Spontanaktivität von Neuronen in vielen Hirnregionen
hemmt im ZNS:
Glutamat
Acetylcholin
Noradrenalin
Dopamin
insbesondere im mesolimbischen Dopaminsystem
GABA
Serotonin
Kontrolle…
…die durch hohe Adenosin-Konzentrationen gekennzeichnet sind, ist die Wiederaufnahme durch ENTs der Hauptmechanismus des extrazellulären Adenosinabbaus.
Es gibt zwei Adenosintransporter:
ENT1
ENT2
Adenosinwiederaufnahmehemmer:
[3H]nitrobenzylthioinosine ([3H]NBMPR)
Cannabinoide hemmen die Wiederaufnahme von
Adenosin (stärker)
Dopamin (schwächer)
im Striatum. Dies betrifft eine große Anzahl endogener wie exogener Cannabinoid-Liganden. Die maximale Stärke der Wiederaufnahmehemmung entsprach häufig der des Dopamin-Wiederaufnahmehemmers GBR12783 und des äquilibrativen Nukleosid-Wiederaufnahmehemmers Dipyridamol. Die Hemmung erfolgte offenbar nicht durch den Cannabinoid-1-Rezeptor.
5.2. Adenosin-Desaminase (ADA)
Umwandlung von Adenosin durch:
Adenosin-Kinase (AK) zu AMP (Phosphorylierung)
AK ist Adenosin-affiner als ADA.
überwiegender intrazellulärer…
…Männchen. Diese Orexin-vermittelten geschlechtsspezifischen Modulationen der kognitiven Flexibilität korrelierten nicht mit Angstverhalten, narkoleptischen Episoden oder Belohnungskonsum.
Motivation
via Orexin A Rezeptor
Aktivität und Antrieb
Mangel: Hypoaktivität
Orexin-Antagonisten verringern Stimulanzien-induzierte motorische Hyperaktivität
Vorhandensein: erhöhter Antrieb
bei Erregungszustand (Arousal) wird Orexin im Hypothalamus synthetisiert
Orexin erhöht Ausschüttung von
Noradrenalin
Nucleus coreuleus
Thalamus
PFC
Dopamin
ventrales Tegmentum
Nucleus accumbens
Noradrenalin aus dem Nucleus coeruleus moderiert die Wirkung von Orexin auf das Arousal.
Angst
Orexin ist essentiell bei der Verankerung von Angsterfahrungen
Orexin A-Rezeptoren befinden sich unter anderem in der Amygdala und sind dort, anders als Orexin B-Rezeptoren, in…
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Dopamin
8. Dopaminwiederaufnahme, Dopaminabbau
8.4. Schlussfolgerungen für die Medikamentierung von ADHS
…000
ATX
1451 - 1600
2,6 - 5
48 - 77
8.4.2. Wirkung von MPH, AMP, ATX auf Dopamin / Noradrenalin je Gehirnregion
Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), Amphetamin (AMP) und Atomoxetin (ATX) verändern extrazelluläres Dopamin (DA) und Noradrenalin (NE) in verschiedenen Gehirnregionen unterschiedlich stark. Tabelle basierend auf Madras, modifiziert.
PFC
Striatum
Nucleus accumbens
MPH
DA + NE (+)
DA + NE +/- 0
DA + NE +/- 0
AMP
DA + NE +
DA + NE +/- 0
DA + NE +/- 0
ATX
DA + NE +
DA +/- 0 NE +/- 0
DA +/- 0 NE +/- 0
Hinweis: Der NET bindet DA stärker als NE (nur im PFC), der DAT DA sehr viel stärker als NE…
Das D4-Dopaminrezeptor-Gen, DRD4, ist maßgeblich an der Umwandlung von Licht in elektrische Signale in der Retina beteiligt. Die Transkription von DRD4 zeigt ein starkes circadianes Muster.
Die DRD4 7R-Variante ist eines der stärksten Einzelgenrisiken für ADHS. Siehe hierzu unter ⇒ Kandidatengene bei ADHS im Kapitel ⇒ Entstehung .
DRD4-7R korreliert mit einer geringeren Fähigkeit, den lichtsensitiven Second Messenger zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) bei Beleuchtung zu reduzieren.
Daneben korreliert DRD4-7R mit einer höheren Tagesmüdigkeit, was eine Folge der Wippe zwischen Dopamin und Melatonin sein könnte.
Neurologische Aspekte / Hormone bei ADHS
BDNF
7. Epigenetische Beeinflussung von BDNF durch HDAC-Inhibitoren
…Maus und in 3xTg-AD-Mäusen. Die anschließende Erhöhung der Acetylierung von H3 und H4 in der Nähe des P1-Promotors des BDNF-Gens führte zu erhöhten Spiegeln von MAP 2 und den synaptischen Proteinen Synaptophysin und PSD-95. Sulforaphan scheint mithin eine epigenetische Wirkung auf BDNF zu haben.
BDNF ist auch an der Beeinträchtigung der Dopamin-Signalübertragung bei frühkindlichem Stress durch Entzug der Mutter bei Ratten beteiligt. Frühkindlicher Entzug der Mutter erhöhte HDAC2 und verminderte H3K9ac. Die anschließende Erhöhung des dendritischen Stachelmodulators AKAP150 senkte die synaptischen Spiegel der Proteinkinase A und erhöhte mBDNF. Diese Effekte konnten in vivo durch…
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Dopamin
2. Die 6 dopaminergen Systeme des Gehirns
2.8. Weitere dopaminerge Zellen
…bilden sehr kurze, lokale Axone und verbinden nur die inneren und die äußeren plexiformen Schichten der Retina.
Eine hohe Dopaminausschüttung in der Netzhaut stellt das Sehen auf Tageslicht (photopisch, Zapfen-Sehen) ein, während eine niedrige Ausschüttung das Sehen auf Nachtlicht (skotopisch, Stäbchen-Sehen) einstellt. Dopamin reduziert über den D1-Rezeptor die Horizontalzell-Kopplung, indem Connexine durch Proteinkinase A phosphoryliert werden und dadurch die Pore geschlossen wird.
Möglicherweise erklärt dies die erhöhte Lichtempfindlichkeit bei ADHS-Betroffenen, da ADHS mit einem verringertem Dopaminspiegel einhergeht,
Helles Tageslicht steuert die Dopaminsynthese in der Retina und beeinflusst so den circadianen Rhythmus.
2.8.2. Riechkolben …
Entstehung / Genetische und epigenetische Ursachen von ADHS - Einführung / Genetische Kandidaten bei ADHS
3. Monogenetische ADHS-Ursachen
10. PAH (Phenylketonurie, PKU; 40 %)
…einem signifikanten Überschuss an Phenylalanin (Hyperphenylalaninämie). Da Phenylalanin und Tyrosin durch dieselben Transporter durch die Blut-Hirn-Schranke gelangen, und diese Transporter eine höhere Affinität für Phenylalanin haben, gelangt bei einem Phenylalaninüberschuss im Blut zu wenig Tyrosin ins Gehirn. Tyrosin ist ein Vorstoff für Dopamin, aus dem weiter Noradrenalin und Adrenalin entsteht. Daher führt ein Phenylalaninüberschuss im Blut zu einem Dopamin-, Noradrenalin-, und Adrenalinmangel im Gehirn.Daneben bewirkt ein Phenylalaninüberschuss Veränderungen des zerebralen Myelins und der Proteinsynthese sowie reduzierte Spiegel von Serotonin im Gehirn bewirkt. ADHS und Phenylketonurie haben mithin die Gemeinsamkeit eines Dopaminmangels.
Eine Metastudie fand unter PKU-Betroffenen…
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS
Noradrenalin
8. Wodurch Noradrenalin reguliert wird
…Aufgabe schnitten dagegen die Probanden mit einem niedrigeren Adrenalinspiegel besser ab.
Die optimale Noradrenalin-Signalisierung ist an ein bestimmtes Maß an Noradrenalin gebunden. Ein zu wenig ist ebenso wie ein zu viel an Noradrenalin beeinträchtigt die noradrenerge Signalisierung. Dies entspricht dem bekannten Inverted-U-Modell, das auch für Dopamin und Serotonin gilt.
Mit der Beeinflussung des ARAS ist Noradrenalin an unterschiedliche Stufen von Erregung (Arousal) gekoppelt.
Das Maß des Arousals (Erregung) steuert das Verhalten mit. Ein zu wenig (Unteraktivierung) und ein zu viel an Arousal (Stress) beeinträchtigt die Leistungsfähigkeit. Individuen streben daher das für sie optimale Maß an Arousal an…