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Behandlung: Medikamente bei ADHS / Behandlung: Medikamente bei ADHS - Übersicht / Weniger geeignete Medikamente bei ADHS
Quinpirol bei ADHS
…ADHS ist, ist offen.
Daneben verringert Quinpirol – ebenso wie Aripiprazol (Abilify), einem partiellen D2-Rezeptor-Agonisten – bei erwachsenen (nicht aber bei jungen) Ratten das Cue-induzierte Wanting auf Kokain und kann damit bei Suchtproblemen helfen.
Eine andere Studie an Ratten zeigte signifikante THC-ähnliche Wirkungen von Quinpirol, wenn der metabolische Abbau von Anandamid gehemmt wird, was die Hypothese stützt, dass diese Wirkungen von Quinpirol durch Cannabinoid-CB1-Rezeptoren vermittelt werden.
Bei DAT-KD-Ratten, die eine auf 10 % verringerte Wirkung des Dopamintransporters haben, verringerte Quinpirol die Hyperaktivität, ebenso wie der D2-Agonist Apomorphin und Amphetamin als indirekter Dopamin-Rezeptor-Agonist.
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Cannabinoidsystem
Cannabinoide bei ADHS und Stress
2. Endocannabinoide und Stress
…das Endocannabinoidsystem zu dämpfen, was den Hang zu Cannabiskonsum weiter erhöhen könnte, da CB1R-Agonisten (wie z.B. THC) die HPA-Stressantwort hemmen.
THC erhöhte bei gestressten Ratten die Dopamin-Aufnahme und den Dopamin-Stoffwechsel im Striatum, nicht aber bei nicht gestressten Ratten. Es wurde eine Kreuzsensibilisierung zwischen THC und Stress berichtet. Probanden mit erhöhtem Schizophrenie-Risiko zeigten auf eine psychosoziale Stressaufgabe trotz erhöhter positiver, abgeschwächter psychotischer Symptome eine unveränderte Dopamin-Stressantwort.
2.4. Cannabinoide in der späten Jugend können Schäden von frühkindlichem Stress beheben
Der FAAH-Inhibitor URB597 beseitigte, wenn im späten Jugendalter (P45-60, äquivalent 18 bis 25…
Entstehung / Immunsystem und Verhalten
Immunreaktionen und Entzündungen als ADHS-Ursache?
1. Neuroinflammation bei ADHS
…I führt. Das erhöhte Auftreten von Entzündungen und Allergien betrachten wir mithin nicht als kausal, sondern als Reaktion des Immunsystems auf die endokrine Schieflage.
Eine Simulation mütterlicher Virusinfektionen verursacht bei Ratten-Nachkommen im erwachsenen, nicht aber im jugendlichen Alter eine erhöhte subkortikale Dopaminfunktion mit
Defiziten in der latenten Hemmung
Defiziten der Präpulshemmung
erhöhter Empfindlichkeit gegenüber Amphetamin
kognitiven Beeinträchtigungen
erhöhter Dopamin-Umsatz
Veränderungen der DA-Rezeptorbindung
Eine Metastudie zu Blutuntersuchungen bei ADHS fand:
IL-6 tendenziell erhöht
TNF-α verringert
unverändert:
CRP
IL-1β
IL-10
Interferon-γ
Eine andere Studie fand, dass IL-6, nicht aber CRP, die Korrelation…
Stress
Die Stresssysteme des Menschen - Grundlagen von Stress
2. Die Stressreaktionskette / Stressphasen
…langanhaltendem Stress ausgeschüttete Vasopressin und der aktivierte Sympathikus fördern ebenfalls die ACTH-Freisetzung
→ dadurch Aktivierung der Nebennierenrinde
Glucocorticoid-Ausschüttung (Stresshormone, vor allem Cortisol)
Akuter Stress (Alarmphase) erhöht den Cortisolspiegel phasisch zur Aktivierung eines Problemlöseverhaltens
chronischer Stress erhöht den Spiegel von Cortisol und anderen Stresshormonen tonisch und phasisch (Hypercortisolismus)
Cortisol ist auf Dauer neurotoxisch.
Unkontrollierbarer Stress führt bei Gesunden zu starkem Anstieg von Dopamin und Noradrenalin im PFC
In lebensbedrohlichen Situationen profitiert das Individuum für Kampf oder Flucht mehr von der Geschwindigkeit von Reaktionen (wie sie die älteren, posterioren Gehirnbereiche leisten) von der Genauigkeit der langsamen analytischen Vorgänge des PFC…
Stress
Die Stresssysteme des Menschen - Grundlagen von Stress
3. Veränderte Hormon- und Neurotransmitterwerte je nach Stressphase
…erhöhen, dass sich dieses Muster jedoch umkehrt, wenn depressive Probleme über längere Zeiträume bestehen bleiben.
Die Entwicklung der Cortisolspiegel bei adaptierten lang anhaltendem chronischem Stress zeigt eine Downregulation des Cortisolsystems. Das dürfte dem entsprechen, was bei ADHS zugleich mit dem Dopaminsystem passiert: bei ADHS sind die Dopaminspiegel (im Vergleich zu Nichtbetroffenen) systematisch verringert. Bei akutem Stress sind die Dopaminspiegel zunächst erhöht, eine zu lange Belastung mit zu viel Dopamin (Noradrenalin, Serotonin) führt zu einer Downregulation, d.h. die Neurotransmitterspiegel sinken ab – die Stresssymptomatik jedoch bleibt nicht nur, sondern verstärkt sich, da die Stressregulation, die gesunde Hormon- und Neurotransmittersysteme leisten können…
Stress
Stresstheorien und Stressphänotypen: eine mögliche Erklärung der ADHS-Subtypen
5. ADHS-HI/ADHS-C und ADHS-I als Stressphänotypen
…Adrenalin- und Noradrenalinantwort. Diese Gruppe zeigte eine aktivere Verteidigungs- und Fluchtbereitschaft und eine unflexiblere Verhaltensstereotypie sowie erhöhten Blutdruck und Puls.
Der passiv-coping Typus zeigt auf einen Stressor eine niedrigere Adrenalin- und Noradrenalinantwort. Typische Stresssymptome waren hier Freezing/Totstellen, eine geringere Verteidigungs- und Fluchtbereitschaft bei gleichzeitig höherer Flexibilität der Verhaltensantwort sowie eine geringere Pulsrate.
Stress verändert Gehirnfunktionen
Vereinfacht dargestellt verringern die bei hohem Stress in hoher Menge ausgeschütteten Stresshormone, insbesondere Noradrenalin und Dopamin, die Aktivität des PFC. Während niedrige DA- und NE-Erhöhungen durch leichten Stress die kognitive Leistungsfähigkeit meist steigern, bewirken hohe DA- und NE-Spiegel, dass entwicklungsgeschichtlich jüngere…
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Dopamin
7. Dopaminwirkung an Rezeptoren
…D2-Rezeptor-Isoformen kennen.
7.5.1.1. D1-Rezeptor
Häufigster Dopaminrezeptor im dlPFC von Primaten. Vermittelt die meisten zellulären Dopaminwirkungen im dlPFC.
niedrigaffin
entzündungshemmend (Neuroinflammation)
postsynaptisch
aktivierend
wenn Dopamin an die Rezeptoren D1 oder D5 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse aktiviert = depolarisiert (exzitatorisches postsynaptisches Potential)
fördert die Produktion von cAMP
Stimulierung von cAMP durch Dopamin im Striatum erfordert eine Dopaminkonzentration von mindestens 0,3 μM
erhöht intrazelluläres Calcium (Ca2+)
stimuliert PI-Hydrolyse
Auftreten:
Nucleus accumbens (ventrales Striatum) (zusammen mit D3-Rezeptoren)
Riechkolben
Basalganglien
Nucleus Caudatus
Putamen
Hypothalamus
Thalamus
(lediglich) in Projektionen (ohne mRNA) aus striatalen GABAergen…
Diagnostik / Differentialdiagnostik bei ADHS
Organische Primärstörungen
2. Mangelerscheinungen (5 bis 30 %)
…der Substantia nigra könnte eine verringerte Tyrosinhydroxylase-Aktivität und damit eine beeinträchtigte Dopamin-Synthese bewirken.
Der SERT beeinflusst die dopaminerge Signalgebung
durch seine Modulation der intrazerebralen Eisenhomöostase. Die SERT-abhängige Abnahme der intrazerebralen Eisenkonzentration beeinflusst die dopaminerge und noradrenerge Neurotransmission, weil Eisen für die Umwandlung von Phenylalanin zu L-Tyrosin und L-Tyrosin zu L-Dopa erforderlich ist und somit die Dopaminsynthese mit reguliert.
durch die (reversible) Abnahme der Dichte dopaminerger D2-Rezeptoren und präsynaptischer DAT, die die präsynaptische Wiederaufnahme sicherstellen.
Striatum:
Dopaminspiegel erhöht
Tyrosinhydroxylase erhöht
D1-Rezeptoren erhöht
Transferrinrezeptoren erhöht
D2-Rezeptoren verringert
Adenosin-1-Rezeptor verringert
2.5…
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Cannabinoidsystem
Cannabinoidrezeptoren
1. CB1-Rezeptor (CB1R)
…der basolateralen Amygdala und dem ventralen Hippocampus nicht aber aus dem Thalamus
auf hemmenden GABAergen Terminals von FSIs, aber nicht auf LTSIs, MSNs oder CINs
Striatum dorsal und ventral
auf FSI und MSN-Kollateralen und in geringerem Maße auf CIN und LTSI
auf GABAergen Interneuronen
in einem großen Teil der großen nicht-stacheligen cholinergen Interneuronen
auf striatonigralen Neuronen, die Substanz P und Dopamin-D1-Rezeptoren exprimieren, die auch bevorzugt M4-Muscarin-Rezeptoren exprimieren
auf striatopallidalen Neuronen
die Enkephalin und Dopamin-D2-Rezeptoren exprimieren
die bevorzugt M1-Muscarinrezeptoren exprimieren
präsynaptisch an glutamatergen Terminalen afferenter kortikostriataler (VGLUT1-positive) und thalamostriataler (VGLUT2-positive…
Entstehung / Immunsystem und Verhalten
Neurophysiologische Wirkmechanismen auf Verhalten durch Erreger
1. Toxoplasma gondii
…von
Autounfällen (2,65-fach erhöht)
psychischen Erkrankungen, wie z.B. Schizophrenie (Odds ratio 2,7)
Neurotizismus
Drogensucht, insbesondere Alkohol
Impulsivität
Aggression
Selbstmord
T. gondii bewirkt Veränderungen in der Produktion, im Stoffwechsel oder in der Synthese von
Hormonen
Testosteron erhöht
Erhöhtes Testosteron ist eine mögliche Ursache für Risikoverhalten, die Aggressivität und die Impulsivität beim Menschen
Neurotransmittern
Serotonin
Dopamin, wobei T. gondii den Dopaminumsatz im Gehirn erhöht.
Noradrenalin
1.2. Toxoplasma gondii und ADHS
Die Studienlage zu der Frage, ob T. gondii das Risiko von ADHS erhöht oder verringert ist uneinheitlich.
Eine Infektion der Mutter während der Schwangerschaft wurde mit einem…
Neurologische Aspekte / Neurophysiologische Korrelate von ADHS-Symptomen
Aufmerksamkeitsprobleme bei ADHS - Neurophysiologische Korrelate
2. Aufmerksamkeitsprobleme bei ADHS sitzen im PFC
…nicht aber im Striatum zu finden.
Polymorphismen des DRD4-Gens haben bei ADHS daher mehr Auswirkungen auf die vom PFC vermittelten (kognitiven) Symptome wie Unaufmerksamkeit oder Arbeitsgedächtnisprobleme und weniger auf die vom Striatum vermittelten Symptome (wie Hyperaktivität oder Impulsivität):
DRD4 7-Repeat-Allel
Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNP) in der Promoterregion von DRD4
DRD4-7R korreliert folgerichtig nicht mit Hyperaktivität oder Impulsivität.
2.5. Denkblockaden / Entscheidungsunfähigkeit durch PFC-Deaktivierung
Während leicht erhöhte Spiegel von Dopamin und Noradrenalin, wie sie bei leichtem und bewältigbarem Stress auftreten, die Leistungsfähigkeit des PFC erhöhen, führen die bei noch höherem Stresspegel (insbesondere bei unbewältigbarem bedrohlichem Stress…
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Dopamin
3. Interaktionen der dopaminergen Gehirnareale
…der Amygdala und dem Hippocampus beeinflusst, die emotionale bzw. Kontextinformationen an den Nucleus accumbens senden. Es besteht eine Wechselwirkung zwischen dem PFC und subkortikalen Regionen (u.a. Striatum), bei der ein hoher Dopaminspiegel im PFC mit einem niedrigen Dopaminspiegel in subkortikalen Regionen korreliert und umgekehrt.
Ein Verlust der dopaminergen Aktivität im PFC führt zu erhöhter Aktivität im Nucleus accumbens und kann zu Verhaltensdefiziten führen.
Weiter besteht eine Interaktion zwischen dem Hippocampus, dem PFC und dem Nucleus accumbens, bei der das jeweilige Aktivitätsverhältnis die Aktivität des Nucleus accumbens reguliert. Schließlich spielt Dopamin bei der funktionellen Konnektivität zwischen verschiedenen Gehirnregionen eine Rolle.
…erhöht.
im Hippocampus, wobei der Sigma-1-Rezeptor der einzige Weg für DHEA-Sulfat zur Glutamaterhöhung im Hippocampus zu sein scheint.
Protein Kinase A im Hippocampus und prelimbischen Cortex
Acetylcholinfreisetzung im Hippocampus
Noradrenalinfreisetzung im Hippocampus, wenn DHAE-Sulfat mit Dopamin-D2-Antagonisten oder NMDA zusammentraf. Sigma-1-Rezeptor-Antagonisten unterbanden die Noradrenalinerhöhung durch DHEA-Sulfat plus NMDA im Hippocampus
Dopamin-D1-Rezeptor
DHEA-Sulfat bewirkt dadurch
Glutamatfreisetzung im PFC
Protein Kinase A im prelimbischen Cortex
Östrogen Alpha- und Beta-Rezeptoren (schwach)
Androsteronerhöhung durch DHEA
nicht erhöht wurden Allopregnanolon, Pregnanolon und Pregnenolon
Noradrenalinproduktion
Noradrenalinerhöhung durch DHEA, DHEA-Sulfat und Allopregnanolon dosisabhängig…
Stress
Was ADHS mit Stress verbindet
1. ADHS-Symptome als chronifizierte Fehlregulierung der Stresssysteme
…Symptome werden durch Stresshormone, vornehmlich CRH, ACTH und Cortisol, vermittelt. Die HPA-Achse, die diese Stresshormone freisetzt, wird durch einen durch das limbische System vermittelten massiven Anstieg von Neurotransmittern im Gehirn, allen voran Dopamin und Noradrenalin, aktiviert.
Von der Aktivierung der HPA-Achse sind die Ursachen einzelner Symptome zu unterscheiden.
Stresssymptome können durch jede Abweichung eines Neurotransmitter- oder Hormonspiegels vom für die Signalübermittlung optimalen Maß vermittelt werden – also durch eine Abweichung nach oben genauso wie durch eine nach unten (Yerkes-Dodson-Gesetz).
1.3.1. Wie Stress normalerweise entsteht
Die Mechanismen, über die akuter Stress bei Nichtbetroffenen vermittelt wird, sind:
…
…Autoinhibiton)
Propanolol
ICI 118551
6.3.3. β-3-Adrenozeptor
Lipolyse und Thermogenese im brauen Fettgewebe
β3-Agonisten
Adrenalin
Isoprenalin (Isoproterenol)
Noradrenalin
Amibegron
Mirabegron
Solabegron
Antagonisten
Alpha-2-Rezeptoren im Locus coeruleus (Autoinhibiton)
Propanolol
SR59230A
6.3.4. β-4-Adrenozeptor
unklar, ob ein eigenständiger Beta 4-Rezeptortyp existiert oder ob es sich um einen Affinitätszustand des Beta 1-Rezeptors handelt
6.4. Noradrenalin adressiert auch Dopamin-D2-Typ-Rezeptoren (D2, D3, D4)
Noradrenalin bindet zugleich an D2-Typ-Rezeptoren mit unterschiedlicher Affinität: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2LR.
Dopamin wiederum kann α2-Adrenozeptoren im Locus coeruleus und Hippocampus direkt aktivieren.