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Neurologische Aspekte / Neurophysiologische Korrelate von ADHS-Symptomen
Motivation bei ADHS - Neurophysiologische Korrelate
… µ Opioid, GABA-A, Endocannabinoid-Rezeptoren
Antizipatorische Belohnung (bei Tieren: Positiv/Negativ-Kontrast): ACC, OFC, mPFC, Basalganglien, Thalamus, Hypothalamus
Motivationale Belohnung (bei Tieren: Reaktion auf Anstrengung): VTA zu NAc Dopamin; Amygdala µ-Opioidrezeptoren; vmPFC zu NAc Glutamat; ACC; lateraler Hypothalamus
Lernen: Dorsale Basalganglien (Caudat); ACC
Eine besonders gut erforschte Komponente des Gehirn-Belohnungsnetzwerks ist das mesolimbische dopaminerge System, das vom VTA zum Nucleus accumbens führt. Der dopaminerge Signalweg ist an motivationalen Aspekten und der Verarbeitung von belohnungsbezogenen Reizen beteiligt. Belohnende Reize wie Nahrung oder Drogen aktivieren das mesolimbische dopaminerge Systems und setzen Dopamin im Nucleus accumbens frei.
ADHS geht mit…
Neurologische Aspekte / Neurophysiologische Korrelate von ADHS-Symptomen
Motivation bei ADHS - Neurophysiologische Korrelate
1. Neurophysiologische Korrelate der Belohnungserwartung
… β2-Nikotinrezeptoren). DHβE verringert die phasische Dopaminausschüttung im dorsolateralen Striatum.
Daraus folgt, dass die Erwartung von Belohnungen, die durch phasisches Dopamin im Striatum und noch mehr im Nucleus accumbens gesteuert wird, auch durch β2-Nikotinrezeptor-Agonisten - wie Nikotin - erhöht wird.
1.1.2. Striatum bei Belohnungserwartung und Stress
1.1.2.1. Striatum bei Belohnungserwartung: erhöhte Aktivierung bei akutem Stress
Akuter Stress steigert auch Dopamin, unter anderem im Nucleus accumbens, was eine Motivationserwartung auslöst. Die Vermittlung der erhöhten Motivationerwartung scheint durch eine CRH-Freisetzung im Nucleus accumbens zu erfolgen. Ein CRH1-Antagonist blockiert diese verstärkende Wirkung von akutem…
Stress / Die Stresssysteme des Menschen
Grundlagen von Stress
2. Die Stressreaktionskette / Stressphasen
…langanhaltendem Stress ausgeschüttete Vasopressin und der aktivierte Sympathikus fördern ebenfalls die ACTH-Freisetzung
→ dadurch Aktivierung der Nebennierenrinde
Glucocorticoid-Ausschüttung (Stresshormone, vor allem Cortisol)
Akuter Stress (Alarmphase) erhöht den Cortisolspiegel phasisch zur Aktivierung eines Problemlöseverhaltens
chronischer Stress erhöht den Spiegel von Cortisol und anderen Stresshormonen tonisch und phasisch (Hypercortisolismus)
Cortisol ist auf Dauer neurotoxisch.
Unkontrollierbarer Stress führt bei Gesunden zu starkem Anstieg von Dopamin und Noradrenalin im PFC
In lebensbedrohlichen Situationen profitiert das Individuum für Kampf oder Flucht mehr von der Geschwindigkeit von Reaktionen (wie sie die älteren, posterioren Gehirnbereiche leisten) von der Genauigkeit der langsamen analytischen Vorgänge des PFC…
Stress / Die Stresssysteme des Menschen
Grundlagen von Stress
3. Veränderte Hormon- und Neurotransmitterwerte je nach Stressphase
…erhöhen, dass sich dieses Muster jedoch umkehrt, wenn depressive Probleme über längere Zeiträume bestehen bleiben.
Die Entwicklung der Cortisolspiegel bei adaptierten lang anhaltendem chronischem Stress zeigt eine Downregulation des Cortisolsystems. Das dürfte dem entsprechen, was bei ADHS zugleich mit dem Dopaminsystem passiert: bei ADHS sind die Dopaminspiegel (im Vergleich zu Nichtbetroffenen) systematisch verringert. Bei akutem Stress sind die Dopaminspiegel zunächst erhöht, eine zu lange Belastung mit zu viel Dopamin (Noradrenalin, Serotonin) führt zu einer Downregulation, d.h. die Neurotransmitterspiegel sinken ab – die Stresssymptomatik jedoch bleibt nicht nur, sondern verstärkt sich, da die Stressregulation, die gesunde Hormon- und Neurotransmittersysteme leisten können…
Entstehung / Umweltfaktoren als Ursache von ADHS
7. Externe Noxen als ADHS-Risikofaktoren
7.1. Metalle
…0,089 µg/dl auf
Bewegungsaktivität unverändert
Impulsivität erhöht
Zwanghaftigkeit erhöht
bei 300 mg/l
Blutbleikonzentrationen von über 10 µg/dl
Hyperaktivität
beeinträchtigtes Nestbauverhalten
Herunterregulierung der DOPA-Decarboxylase (Ddc), einem für die Dopaminsynthese entscheidenden Enzym
Rückgang der Dopaminspiegel im Striatum
Tyrosinhydroxylase (TH) und Dopamin-D2-Rezeptoren (D2R) im Striatum gestört
Entwicklungspfade:
Blei beeinflusste in vielen Studien den Dopaminhaushalt.
Verringerte Dopaminsignalisierung
bewirkte kognitive Defizite bei verzögerter räumlicher Abwechslung, die durch L-Dopa behoben werden konnten und ohne L-Dopa erst 8 Jahre nach der 2-jährigen Bleibelastung endeten
im Nucleus accumbens
Erhöhte Dopaminsignalisierung
in mesolimbischen Pfaden (Nucleus accumbens)
Blei erhöht die…
Entstehung / Umweltfaktoren als Ursache von ADHS
7. Externe Noxen als ADHS-Risikofaktoren
7.2. Chemikalien
…fluoridiertes Speisesalz angeboten.
Eine Studie fand einen inversen Zusammenhang zwischen Fluoridgehalt des Urins der Mutter während der Schwangerschaft mit kognitiven Problemen des Nachwuches im Alter von 11 Jahren. Je höher der Schwangerschafts-Urin-Fluoridgehalt war, desto geringer waren die kognitiven Probleme. Dies deckte sich nicht mit den Ergebnissen anderer Studien, die ein erhöhtes ADHS-Risiko bei erhöhtem Urin-Fluoridgehalt der Kinder selbst feststellten.
Natriumflourid im Trinkwasser (20 ppm bis 100 ppm) führte dosisabhängig zu einer Verringerung von Dopamin, Noradrenalin und Acetylcholin im Gehirn von Ratten, während die Spiegel von Adrenalin, Histamin, Serotonin und Glutamat anstiegen.
7.2.3. Polychlorierte Biphenyle…
…Autoinhibiton)
Propanolol
ICI 118551
6.3.3. β-3-Adrenozeptor
Lipolyse und Thermogenese im brauen Fettgewebe
β3-Agonisten
Adrenalin
Isoprenalin (Isoproterenol)
Noradrenalin
Amibegron
Mirabegron
Solabegron
Antagonisten
Alpha-2-Rezeptoren im Locus coeruleus (Autoinhibiton)
Propanolol
SR59230A
6.3.4. β-4-Adrenozeptor
unklar, ob ein eigenständiger Beta 4-Rezeptortyp existiert oder ob es sich um einen Affinitätszustand des Beta 1-Rezeptors handelt
6.4. Noradrenalin adressiert auch Dopamin-D2-Typ-Rezeptoren (D2, D3, D4)
Noradrenalin bindet zugleich an D2-Typ-Rezeptoren mit unterschiedlicher Affinität: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2LR.
Dopamin wiederum kann α2-Adrenozeptoren im Locus coeruleus und Hippocampus direkt aktivieren.
Neurologische Aspekte / Neurophysiologische Korrelate von ADHS-Symptomen
Impulsivität bei ADHS - Neurophysiologische Korrelate
2. Neurophysiologische Korrelate der Impulsivität
…Dies führt zu Beeinträchtigungen des Striatums. Da COMT Dopamin im PFC abbaut, lässt dies auf eine Korrelation von verringertem Dopaminspiegel im PFC und Abwertung entfernter Belohnungen schließen.
α2AR
Bei SHR fand sich anhand von elektrophysiologischen in-vivo-Aufzeichnungen eine neuronale Codierung des Diskontierungsverhaltens im präfrontalen und orbitofrontalen Kortex bei vorhandenen Belohnungen:
OFC-Neuronen
wurden unabhängig vom Wert der Belohnung aktiviert
wiesen signifikant höhere neuronale Entladungsraten auf
die belohnungsvorhersagenden OFC-Neuronen
kodierten bei Kontrolltieren den Wert der Belohnungen
wurden bei SHR nach Erhalt eines kleinen unmittelbaren Verstärkers stark aktiviert
mPFC-Neuronen
bei großen Belohnungen: ähnlich aktiv wie bei Kontrollen
bei…
Stress / Was ADHS mit Stress verbindet - Abschnitt / Stressschäden durch frühen / langanhaltenden Stress
6. Resilienz, erhöhte Sensibilität, genetische Disposition und mütterliche Fürsorge
…Risiko für ADHS/C oder ADHS-HI. Dies könnte einer von vielen möglichen Mechanismen sein, die Stress und Genotyp bei der Entwicklung von ADHS/CH verbinden.
bei Erwachsenen
S/S- oder S’/S’-Genotyp
das D4-Dopamin-Rezeptor-Gen
C/C und C/T von rs1800955 n ¼ 1
7r/7r und 4r/7r von VNTR (in Exon III)
das BDNF-Gen
Val/Val von rs6265
das CRH-Rezeptor-1-Gen
1 der 2 Kopien vom TAT Haplotyp von rs110402, rs242924 und rs7209436
das G-Protein-Signalisierung-2-Regulator-Gen (RGS2)
G/G von rs4606
NR3C1, das den Glucocorticoidrezeptor (GR)…
Behandlung / Behandlung: Medikamente bei ADHS / Experimentelle Medikamente bei ADHS
Ropinirol bei ADHS
2. Weitere D2-Agonisten
…die Gedächtnisleistung nicht, wenn alle Items erinnert werden mussten
Cabergolin erhöhte bei einer Gruppe von Hyperprolaktinämie-Betroffenen die Impulsivität über den Kontrollwert, der bei unbehandelten Hyperprolaktinämie-Betroffenen niedriger war als der Kontrollwert. Insgesamt war jedoch nur der Impusivitäts-Messwert der Barratt-Impulsivität-Skala verändert. Die anderen Impulsivitätsmesswerte waren in allen Gruppen unverändert.
Sollten sich diese Daten reproduzieren lassen, könnte ein erhöhter Prolaktinspiegel möglicherweise ein Biomarker für den ADHS-I-Subtyp sein.
Insgesamt scheinen D2-Agonisten jedoch das Risiko einer erhöhten Impulsivität mit sich zu bringen.
Cabergolin scheint eine geringere Hyperaktivitätserhöhung auszulösen als andere Dopamin-Agonisten, die zur Parkinsonbehandlung verwendet werden.
…AEA) aufgrund eines biochemischen Defekts des Abbaus von AEA gefunden. Dieser verändert selektiv die synaptische Glutamat-Übertragung im Striatum, nicht aber die GABA-Übertragung im Striatum.
Dies könnte ein Ungleichgewicht zwischen exzitatorischer und inhibitorischer Neurotransmission im Striatum bewirken. Bei ADHS scheint die Erhöhung der AEA-Konzentrationen durch eine Hemmung von FAAH verursacht zu werden. FAAH ist ein Enzym, das für den Abbau von AEA maßgeblich ist. Interessanterweise wurde diese Veränderung im Mausstriatum nach der Stimulation der Dopamin-D2-Rezeptoren, nicht aber der D1-Rezeptoren repliziert.
5.5. Glutamat- und Glutaminwerte in Basalganglien bei ADHS
Bei noch nie medikamentierten wie bei…
…erhöht.
im Hippocampus, wobei der Sigma-1-Rezeptor der einzige Weg für DHEA-Sulfat zur Glutamaterhöhung im Hippocampus zu sein scheint.
Protein Kinase A im Hippocampus und prelimbischen Cortex
Acetylcholinfreisetzung im Hippocampus
Noradrenalinfreisetzung im Hippocampus, wenn DHAE-Sulfat mit Dopamin-D2-Antagonisten oder NMDA zusammentraf. Sigma-1-Rezeptor-Antagonisten unterbanden die Noradrenalinerhöhung durch DHEA-Sulfat plus NMDA im Hippocampus
Dopamin-D1-Rezeptor
DHEA-Sulfat bewirkt dadurch
Glutamatfreisetzung im PFC
Protein Kinase A im prelimbischen Cortex
Östrogen Alpha- und Beta-Rezeptoren (schwach)
Androsteronerhöhung durch DHEA
nicht erhöht wurden Allopregnanolon, Pregnanolon und Pregnenolon
Noradrenalinproduktion
Noradrenalinerhöhung durch DHEA, DHEA-Sulfat und Allopregnanolon dosisabhängig…
Neurologische Aspekte / Hormone bei ADHS / Steroidhormone
Allopregnanolon
2. 5α-Reduktase ein Ansatzpunkt zur Beeinflussung des Dopaminsystems?
…transgenen D1CT-7-Mäusen wurde die Promotorregion für den D1-Rezeptor mit dem enzymatischen Teil des Gens der Choleratoxin-Untereinheit α1 (A1) fusioniert, was zu einer anhaltenden Aktivierung von Gs-Proteinen führt. D1CT-7-Mäuse zeigen explosive, ruckartige Bewegungen von Kopf, Rumpf und Gliedmaßen, die stark an Tics erinnern. In Übereinstimmung mit den geschlechtsspezifischen Unterschieden bei Ticstörungs-Betroffenen zeigen männliche D1CT-7-Mäuse mehr Tic-Ausbrüche als weibliche. Darüber hinaus beginnt das Zucken am 16. postnatalen Tag, an dem Veränderungen im Steroidprofil beginnen, die der Adrenarche bei Primaten ähneln.
5αR-Inhibitoren verringern deutlich
Dopamin
Ticstörungen
Die Autoren vermuten…
Symptome / Vertiefte Darstellung einzelner ADHS Symptome
Motivationsprobleme
…wenn eine Belohnung erwartet wird. Bei erhaltener Belohnung ist die Aktivierung dagegen erhöht. Diese Veränderungen in der Motivation bei ADHS ähneln denen bei chronischem Stress. Die Stresshypothese besagt, dass die Symptome von ADHS und chronischem Stress durch ähnliche neurophysiologische Mechanismen vermittelt werden. Insbesondere ein Mangel an Dopamin und Noradrenalin in bestimmten Regionen des Gehirns wie dem dlPFC, Striatum und Cerebellum spielt dabei eine Rolle.
Die Kenntnis der neurophysiologischen Grundlagen von Motivation bei ADHS kann dazu beitragen, bessere diagnostische und therapeutische Ansätze zu entwickeln. Interventionen könnten etwa zur Verbesserung der Motivation bei ADHS darauf abzielen, die Aktivierung des Belohnungssystems im Gehirn…
Symptome / Vertiefte Darstellung einzelner ADHS Symptome
Motivationsprobleme
1. Motivierbarkeit bei ADHS verringert
…vielmehr in der geringeren Selbstmotivierbarkeit, die von außen leicht mit einem Unwillen, Faulheit verwechselbar ist.
Wir vermuten, dass die Motivierbarkeit stärker auf die Befriedigung eigener Bedürfnisse ausgerichtet ist als bei Nichtbetroffenen.
Dies wäre für uns eine logische Folge davon, dass die Symptome von ADHS durch dieselben neurophysiologischen Pfad wie die Symptome von chronischem Stress vermittelt werden (vornehmlich verringerte Dopamin- und Noradrenalinspiegel in dlPFC, Striatum und Cerebellum). Ein Stressnutzen ist eine erhöhte Sicherung des eigenen Überlebens. In diesem Kontext wäre eine Tendenz zu einer Priorisierung egoistischer Verhaltensweisen zu erwarten. Bisher haben wir nur sehr wenige Untersuchungen gefunden, die sich mit ADHS…