Stressschäden durch frühen / langanhaltenden Stress

Durch Stressoren werden die verschiedenen, parallel wirkenden Stresssysteme des Menschen aktiviert. Die wichtigsten sind das durch elektrische Nervenimpulse schnell angesteuerte autonome Nervensystem (Sympathikus / Parasympathikus) sowie die chemisch durch Hormone langsam angesteuerte HPA-Achse. Die HPA-Achse schüttet nacheinander die Stresshormone CRH, ACTH und am Ende Cortisol aus. Diese sind in höherer Dosierung stresssymptomauslösend (was bis hier hin gesund ist). Bei langanhaltender Ausschüttung wirken sie indes neurotoxisch(1)(2)(3)(4) und bei zu geringer Dosierung werden die Stresssymptome und -reaktionen nicht ausreichend gebildet; beispielsweise könnte die HPA-Achse am Ende nicht sauber heruntergefahren werden.
⇒ Die HPA-Achse / Stressregulationsachse

Die neuroplastische Wirkung von langanhaltendem Stress wurde bereits 1988 als allostatisches Konzept beschrieben.(5)(6)
Länger andauernde Stressbelastung führt zu einem allostatischem Overload(7) (akute krankhafte Folgen allostatischer Reaktionen), der Veränderungen unter anderem in folgenden Gehirnregionen bewirkt, was wiederum Verhalten und physiologische Reaktionen verändert:

  • Hippocampus (Volumenverringerung)
    • kognitive Beeinträchtigungen
    • Depressionen
    • Selbstwertbeeinträchtigung
  • Amygdala
  • präfrontaler Kortex

Inhalt dieser Seite

1. Frühkindlicher Stress

Früher Stress erhöht das Risiko für psychische Störungen.(8)(9) Kindliche emotionale, körperliche oder sexuelle Misshandlung wie auch Traumata bewirken eine langanhaltende (über die Zeit der Misshandlung hinausgehende) tiefgreifende Störung der Stressregulation.(10) Es spricht einiges dafür, dass Kinder, deren Mutter während der Schwangerschaft einer besonderen Stressbelastung ausgesetzt waren, eine persistierende erhöhte Vulnerabilität für psychische Störungen haben.(11)
Bei Kindern von Frauen, die im Libanonkrieg 2006 innerhalb eines Monats einem wiederholten Raketenbeschuss der Zivilbevölkerung ausgesetzt waren, wurden keine erhöhten psychiatrischen Störungen im Alter von 9 Jahren festgestellt.(12) Dies deutet darauf hin, dass einmonatiger wiederholter Stress kein ausreichend chronischer Stressor ist um das ungeborene Kind zu schädigen..

Früh von der Mutter getrennte Rattenbabys haben lang anhaltend eine erhöhte physiologische und verhaltenmässige Stressreaktion auf weitere Stressoren. Der Schwellwert für den Eintritt der Stressreaktion ist verringert.(13) Gleiches gilt für Rattenbabys, deren Mütter ein schwaches Pflegeverhalten zeigten.(14)(15)

1.1. Verhaltensänderungen durch frühen Stress

  • Frühkindliche Belastungen beeinträchtigen Gehirn und Körper ein Leben lang. So bewirkt z.B. früher körperlicher oder sexueller Missbrauch lebenlängliche Verhaltens- und pathophysiologische Probleme.(16)(17) Ebenso führen kalte und gleichgültige Familien oder Chaos in der häuslichen Umgebung zu dauerhaften emotionalen Problemen bei Kindern.(18)(19) Einige dieser Auswirkungen verändern die Gehirnstruktur und Gehirnfunktion und erhöhen das Risiko für spätere Depressionen und posttraumatische Belastungsstörungen,(20)(21) andere erhöhen das Risiko für Fettleibigkeit und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.(22)(23)
  • Frühkindlicher Stress erhöht die Stressresilienz, die Exploration und ein weniger ängstliches Verhalten bei männlichen Cdh13 + / + – und Cdh13 +/- -Mäusen. Bei Mäusen mit Cdh13 – / – bewirkte frühkindlicher Stress dagegen eine verzögerte Gewöhnung, keine Reduktion von angstähnlichem Verhalten und eine verringerte Angstlöschung.(24)
  • Durch frühkindliche (nichtsexuelle) Misshandlung wird die Aufmerksamkeit im Alter von 14 wie von 21 Jahren beeinträchtigt.(25)

1.1. Früher Stress macht HPA-Achse (Stressachse) empfindlicher

Frühkindlicher Stress „programmiert“ die HPA-Achse lebenslänglich.(26)

Eine umfassende Metaanalyse von 210 Untersuchungen zu biochemischen Stoffen (Biomarkern) bei AD(H)S wies darauf hin, dass bei AD(H)S (neben dem Monoaminsystem des Gehirns) die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) betroffen bzw. fehlreguliert ist.(27)

1.1.1. Früher Stress verändert endokrine Stressantworten de HPA-Achse

Dauerhafte Veränderungen der HPA-Achse im Ungeborenen könnten der Schlüsselmechanismus sein, der die Verbindung zwischen vorgeburtlichem Stress, nachteiligen Geburtsergebnissen (insbesondere niedrigem Geburtsgewicht) und einer erhöhten Anfälligkeit für verschiedene Krankheiten im späteren Erwachsenenalter erklärt.

  • Stress vor der Geburt bis ins frühe Kindesalter hat potenziell einen lebenslangen Einfluss auf die HPA-Achsenreaktionen in psychologischer und pharmakologischer Hinsicht.(28)(29)(30)(31)(32)(33)(34)(35)(36)
  • Im Erwachsenenalter bestehen signifikante Zusammenhänge zwischen Kindheitstraumata,  psychiatrischen Symptomen im Erwachsenenleben und HPA-Achsen-Reaktionen auf psychologischen und pharmakologischen Stress.(37)(38)(33)
  • Unterbrechungen in der Betreuung im Kleinkindalter sowie chronischer Stress verändern die spätere Stressreaktion der HPA-Achse und bewirken eine erhöhte Vulnerabilität für psychische Störungen.(39)
  • Bei Menschen führen frühe Stresserfahrungen ebenfalls zu dauerhaften Schäden der Stressregulationssysteme und machen dadurch in der Folge für psychische Störungen besonders anfällig.(40)(41)
1.1.1.1. Veränderung der CRH-Systems

Früh von der Mutter getrennte oder wenig gepflegte Ratten zeigten(42)

  • mehr als verdoppelten CRH-Spiegel auf Entzündungen
  • verringerte Dichte der CRH-Rezeptorbindung im Hypophysenvorderlappen
  • Veränderungen in extrahypothalamischen CRH-Systemen
    • Zunahme der CRH-Rezeptor-Bindungsstellen im Raphe-Kern um 59%
    • Anstieg der immunreaktiven CRH-Konzentrationen im Parabrachialkern um 86%

Junge Affen, die unter frühem Bindungsstress aufwuchsen, hatten im Alter von 4 Jahren erhöhte CRH und erniedrigte Adrenalinwerte.(43)(44)

1.1.1.2. Veränderung der ACTH-Stressantwort

In einer Studie wurden bei sexuell missbrauchten Mädchen verringerte basale ACTH-Werte sowie verringerte ACTH-Antworten auf eine CRH-Stimulation gefunden, während die Cortisolantwort unauffällig war.(45)

Bei frühen Stresserfahrungen können Störungen der ACTH-Rezeptorsysteme entstehen, die eine Löschung der Angsterfahrung verhindern und so langfristige Stressbelastung verursachen. Dies kann durch ACTH-Gabe verbessert werden.(46) Die Veränderung der ACTH-Rezeptorsysteme könnte nach diesseitiger Auffassung möglicherweise eine Folge einer Down-/Upregulationsreaktion sein. ⇒ Downregulation / Upregulation

Früh von der Mutter getrennte oder wenig gepflegte Ratten zeigen(42)

  • erhöhte ACTH-Spiegel basal
  • erhöhte ACTH-Spiegel auf akuten Stress
  • mehr als verdoppelten CRH-Spiegel auf Entzündungen
  • verringerte Dichte der CRH-Rezeptorbindung im Hypophysenvorderlappen
  • Veränderungen in extrahypothalamischen CRH-Systemen
    • Zunahme der CRH-Rezeptor-Bindungsstellen im Raphe-Kern um 59%
    • Anstieg der immunreaktiven CRH-Konzentrationen im Parabrachialkern um 86%
  • Verhaltensauffälligkeiten wie(47)
    • erhöhte Ängstlichkeit
    • Anhedonie
    • erhöhte Akoholpräferenz
    • Schlafstörungen
    • kognitive Beeinträchtigungen
    • erhöhte Schmerzempfindlichkeit
1.1.1.3. Veränderungen in Bezug auf Cortisol durch frühkindlichen Stress
1.1.1.3.1. Veränderungen der Corticoidrezeptoren durch frühen Stress
  • Ratten, die früh länger von ihren Müttern getrennt wurden, hatten eine erhöhte Messenger-RNA-Dichte des Hippocampus-Mineralocorticoid-Rezeptors, während die Glucocorticoid-Rezeptor-Messenger-RNA-Dichte im PFC sowie im Hippocampus verringert war.(48) Diese Verschiebung bewirkt eine verschlechterte Abschaltung der HPA-Achse durch Cortisol an den GR am Ende der Stressreaktion. Dies bestätigt, dass frühkindlicher Stress den Mechanismus der Downregulation in Bezug auf die für Reaktionen auf akuten Stress relevanten Cortisolrezeptoren auslöst, während die diurnale Feedback-Regulation der HPA-Achse (die den basalen Cortisolwert ausserhalb einer akuten Stressreaktion über die Mineralocorticoidrezeptoren reguliert) kaum verändert wird.(49)
  • Intensive Stresserfahrungen in der Kindheit bewirken epigenetische Veränderungen (Methylierungen) am Glucocortioid-Rezeptor-Gen NR3C1. Diese Veränderungen sorgen für eine verringerte Anzahl von Andockstellen für das Hormon Cortisol im Gehirn.(50) In der Folge ergibt sich ein dauerhaft erhöhter Cortisolspiegel im Gehirn, weil das vorhandene Cortisol nicht andocken kann. Das Gehirn befindet sich dadurch in einer andauernden Alarmbereitschaft.
  • Frühkindlicher Stress verändert die Expression von Cortisolrezeptoren im Hippocampus und damit die Reaktion der HPA-Achse auf akuten und chronischen Stress permanent.(51)(52)
  • Desensibilisierte Corticoidrezeptoren haben darüber hinaus Einfluss auf andere Reaktionsketten, u.a. auf das noradrenerge und das adrenerge System.(53)
  • Epidemiologische und präklinische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Störung der HPA-Achse bei AD(H)S aus einer übermäßigen Cortisol-Exposition in der fetalen und frühen postnatalen Phase (frühkindlicher Stress) resultieren kann. Die Verabreichung von Glucocorticoid in diesem Lebensabschnitt kann die Glucocorticoidrezeptoren im Gehirn dauerhaft verändern und dadurch eine Dysregulation der HPA-Achsenaktivität, Störungen in der Biosynthese der Neurotransmitter und ihrer Rezeptoren und Veränderungen der intrazellulären Wege hervorrufen. Glucocorticoide (Cortisol) verstärken die Aktivität des dopaminergen Systems. Eine verringerte Expression von Glucocorticoiden könnte dadurch die Unterfunktion des dopaminergen Systems verursachen.(54)
  • Früher Stress verändert die Funktionalität der Glucocortioid-(Cortisol)-Rezeptoren (hier: im Hippocampus). Dadurch wird die Hemmung der HPA-Achse nach einer Stressreaktion beeinträchtigt. Die Expression von Glucocortioid-(Cortisol)-Rezeptoren wird durch höhere Serotoninspiegel verstärkt, was wiederum durch höhere cAMP-Spiegel moderiert wird.(55) Dies bewirkt Veränderungen der HPA-Achse bis ins Erwachsenenalter.(56)
  • Frühkindlicher Stress verändert bei Mäusen das Stressbewältigungsverhalten bei erwachsenen Tieren und bei erwachsenen männlichen Nachkommen. Die Verhaltensänderungen werden von einer erhöhten Glucocorticoidrezeptor (GR) -Expression und verringerter DNA-Methylierung des GR-Promotors im Hippocampus begleitet. DNA-Methylierung ist auch in Spermien von exponierten Männchen im Erwachsenenalter vermindert. Wachsen Tiere mit genetischer Belastung ohne frühkindlichen Stress in einer sicheren Umgebung mit vielen sozialen Kontaktmöglichkeiten (enriched environement) auf, werden keine Verhaltensveränderungen beobachtet. Zugleich werden die genannten Veränderungen in der GR-Genexpression und der DNA-Methylierung im Hippocampus der männlichen Nachkommen umgekehrt.(57)
  • Fürsorgliche Brutpflege bei Rattenjungen in der ersten Woche bewirkt eine Methylierung von Promotoren, die an der Expression von Genen beteiligt sind, die die Stressreaktionen und das Verhalten lebenslänglich beeinflussen (hier positiv).(58)
    Bei genetisch identischen Ratten zeigte alleine eine unterschiedliche Brutpflege eine unterschiedliche Ausprägung der Stresssysteme:
    • Rattenjunge, die wenig Fellpflege und körperliche Zuwendung durch die Mutter erhielten, entwickelten einen geringeren Spiegel des Transkriptionsfaktors NGFI-A (auch EGR1 genannt) im Hippocampus. Dies bewirkt eine erhöhte Methylierung und dadurch eine geringere Expression des Glucocorticoidrezeptor-Gens (GR-Gen) im Hippocampus.(59)
      Ein niedrigerer GR-Expressionsgrad im Hippocampus korreliert im Erwachsenenalter mit(59)
      • erhöhtem basalen Glucocorticoidspiegel (bei Mäusen: Corticosteron, bei Menschen: Cortisol)
      • erhöhter Glucocorticoidstressantwort
      • ängstlicherem Verhalten
      • bei Weibchen: geringere Brutpflege der eigenen Kinder
    • Rattenjunge, die viel Fellpflege und körperliche Zuwendung durch die Mutter erhielten, entwickelten einen höheren Spiegel des Transkriptionsfaktors NGFI-A (EGR1) im Hippocampus. Dies bewirkt eine verringerte Methylierung und dadurch eine höhere Expression des Glucocorticoidrezeptor-Gens (GR-Gen) im Hippocampus.(59)
      Ein höherer GR-Expressionsgrad im Hippocampus korreliert im Erwachsenenalter mit(59)
      • niedrigerem basalen Glucocorticoidspiegel (bei Mäusen: Corticosteron, bei Menschen: Cortisol)
      • niedrigerer Glucocorticoidstressantwort
      • weniger ängstlichem Verhalten
      • bei Weibchen: erhöhte Brutpflege der eigenen Kinder
  • Bei erwachsenen Ratten, die im Alter von 6, 9 oder 12 Tagen einmalig für 24 Stunden von der Mutter getrennt wurden, war die durch die GR vermittelte Cortisolrückkopplung mangelhaft und beeinträchtigt.(60) Neben einer gleichzeitigen Erhöhung der MR und Verringerung der GR im Hippocampus trat ausserdem eine erhöhte Aktivierung der Nebenniere als Folge eines erhöhten ACTH-Spiegels auf.(61)
  • Intensive Stresserfahrungen in der Kindheit bewirken epigenetische Veränderungen (Methylierungen) am Glucocortioid-Rezeptor-Gen NR3C1. Diese Veränderungen sorgen für eine verringerte Anzahl von Glukocorticoidrezeptoren (GR) im Gehirn.(50) In der Folge ergibt sich ein dauerhaft erhöhter Cortisolspiegel, weil das vorhandene Cortisol nicht andocken kann. Das Gehirn befindet sich dadurch in einer andauernden Alarmbereitschaft.
1.1.1.3.2. Veränderungen der Cortisolstressantwort durch frühkindlichen Stress
  • Ratten, die nach der Geburt von den Müttern getrennt wurden, zeigten als erwachsene Tiere eine überaktive Stresshormonantwort der HPA-Achse auf akute Stressoren(62)(63), während die Reaktion der HPA-Achse ausserhalb akuter Stresssituationen keine abweichenden Stresshormonwerte zeigt.(49)
  • Ein niedriges Geburtsgewicht korreliert mit abweichenden Speichel-Cortisolreaktionen auf akuten psychosozialen Stress bei männlichen Jungen und Erwachsenen.(64)(65)(33)
  • Speichel- und Plasma-Cortisolreaktionen auf pharmakologische Stimulation sind mit Geburtsgewicht und Gestationsalter assoziiert.(66)(67)(33)
  • Dass intensive familiäre Probleme im frühen Kindesalter mit der Cortisolantwort auf unbekannte Situationen korrelieren, wird in einer Untersuchung als Hinweis auf eine Gen-Umwelt-Interaktion verstanden.(68)(33)
  • Es bestehen signifikante (wenn auch nur geringfügige) Zusammenhänge zwischen kindlichen Bindungsstilen und Speichel-Cortisolreaktionen auf akuten Stress im Erwachsenenalter(69)(70)(71)(33) sowie zwischen Bindungsverhalten im Erwachsenenalter und Speichel-Cortisolreaktionen in Beziehungskonfliktsituationen(72)(33)
  • Kinder, deren Mutter während der Schwangerschaft Kokain konsumierte, zeigen eine veränderte (meiste) abgeflachte Cortisolreaktion auf Stress. Traten Gewalterfahrungen hinzu, verstärkte sich dieser Effekt.(73)
  • Frühkindlicher Stress bewirkt dauerhafte Veränderungen der HPA-Achse, die sich in veränderten basalen und stressinduzierten Cortisolspiegeln zeigen. Kinder mit internalisierenden Problemen zeigen häufig erhöhte Cortisolwerte auf akute Stressoren, während Erwachsene, die frühkindlichen psychischen Stress erlitten haben, häufig erniedrigte basale Cortisolwerte und erhöhte ACTH-Antworten auf akuten Stress zeigen.(74)
  • Affen, die in Gruppen Gleichaltriger ohne Mutter aufwuchsen, zeigten auf mehrfache 4-tägige Isolation als Stressor stärker erhöhte Cortisolspiegel als Affen, die bei ihrer Mutter aufgewachsen waren. Sie zeigten zudem eine grössere Suchtaffinität.(75)
1.1.1.3.3. Früher Stress verändert basale Cortisoltagesspiegel
  • Kinder, die in einem Waisenhaus aufwuchsen, zeigen eine Cortisolspiegelentwicklung über den Tag, die fast keine Änderungen aufweist. Im Vergleich zu in Familien aufgewachsenen Kindern fehlt die morgendliche Erhöhung des Cortisolspiegels (CAR) genau so wie eine Abnahme des Cortisolspiegels über den Tag. Je ausgeprägter die Veränderungen der Cortisolwerte über den Tag sind, desto grösser ist die Resilienz gegen psychische Störungen.(74)
  • Ein flacherer Tagescortisolspiegelverlauf war mit einem erhöhten Risiko für psychische Störungen verbunden. Eine höhere Amplitude des Cortisolverlaufs über den Tag ist mit einer verbesserten Stressbewältigung assoziiert.(39)
  • Pränataler Stress erhöht den Cortisolspiegel der Ungeborenen für das gesamte Leben.(76)
1.1.1.4. Veränderungen in Bezug auf Vasopressin (AVP) durch frühkindlichen Stress

Frühe Stresserfahrung bei Mäusen (am 10. Lebenstag) bewirkte eine DNA-Hypomethylierung, die die Vasopressin-Ausschüttung des hierfür zuständigen Gens lebenslang verringerte und eine dauerhafte Hyperaktivierung der HPA-Achse unterstützte.(77)

1.2. Veränderungen des Vegetativen Nervensystems (Sympathikus / Parasympathikus)

Frühkindliche Stresserfahrungen sind mit einer Herabregulierung des Sympathikus assoziiert, jedoch nicht mit einer Veränderung der parasympathischen kardiovaskulären Stressreaktivität im Erwachsenenalter.(78)

1.3. Veränderungen im Cortex / PFC

  • Erwachsene mit frühem emotionaler Misshandlung weisen ein verringertes Volumen des medialen frontalen Cortex auf.(79)
  • Durch Tierexperimente konnte gezeigt werden, dass durch das emotionale Erleben in den ersten Lebensjahren strukturelle neuronale Veränderungen (Verschaltungsmuster in den präfrontal-limbische Schaltkreise) im Gehirn verursacht werden, die lebenslang erhalten bleiben.(80)(81)(82)
  • Misshandelte Kinder und Jugendliche weisen strukturelle Entwicklungsschäden auf in(83)
    • Cortex
    • orbifrontaler Cortex (verringertes Volumen bei Heimkindern)
      Die Störungen der Amygdala und des orbifrontalen Cortex korrelieren mit sozialen und emotionalen Regulationsstörungen (u.a. erhöhter Ängstlichkeit).
      Die neuronale Emotionsverarbeitung und Emotionsregulation bleibt bis ins Erwachsenenalter verändert.(84)(85)(86)
  • Nach Stress an neugeborenen Ratten zeigten diese Entwicklungsstörungen der neuronalen Systeme des PFC. Diese Tiere hatten im Alter ein deutlich höheres Stressreaktionsverhalten mit erhöhter Ängstlichkeit und Orientierungsschwierigkeiten.(87)
  • Früher sexueller Missbrauch bewirkte einen dünneren Cortex in den Regionen, die den Genitalbereich repräsentieren.(88)

1.4. Frühkindlicher Stress verändert Konnektivität des Thalamus

Die räumliche Verteilung der globalen Konnektivität ist am höchsten in den Regionen der Salienz- und Default-Mode-Netzwerke, und der Schweregrad der frühkindlichen Stresserfahrung prognostizierte eine erhöhte globale Konnektivität des linken Thalamus.(89)

Frühkindlicher Stress verändert die Adressierung der Amygdala durch den Thalamus.(90)

1.5. Amygdala

  • Misshandelte Kinder und Jugendliche weisen strukturelle Entwicklungsschäden auf, u.a. in:(83)
    • Amygdala (vergrössertes Volumen bei Heimkindern)
      Die Störungen der Amygdala und des orbifrontalen Cortex korrelieren mit sozialen und emotionalen Regulationsstörungen (u.a. erhöhter Ängstlichkeit).
      Die neuronale Emotionsverarbeitung und Emotionsregulation bleibt bis ins Erwachsenenalter verändert.(84)(85)(86)

1.6. Hippocampus

  • Früher Stress verringert die Amplitude der Langzeitpotenzierung im Hippocampus.
    Nagetiere, die frühem Stress ausgesetzt waren, zeigten dendritische Atrophie in Hippocampuszellen und verringerten die Amplitude der Langzeitpotenzierung im CA3-Bereich des Hippocampus, was zu Defiziten in der Gedächtnisbildung führt.(91)
  • Eine langanhaltende Stressexposition verändert Gehirnstrukturen, die an Kognition und psychischer Gesundheit beteiligt sind. In der pränatalen Zeit und den ersten Lebensjahren sind Hippocampus (bis 2 Jahre) und Amygdala (bis 8 Jahre) besonders verletzlich durch langanhaltenden Stress.(92)
  • Ratten, die früh länger von ihren Müttern getrennt wurden, hatten eine erhöhte Messenger-RNA-Dichte des Hippocampus-Mineralocorticoid-Rezeptors, während die Glucocorticoid-Rezeptor-Messenger-RNA-Dichte im PFC sowie im Hippocampus verringert war.(48) Diese Verschiebung bewirkt eine verschlechterte Abschaltung der HPA-Achse durch Cortisol an den GR am Ende der Stressreaktion. Dies bestätigt, dass frühkindlicher Stress den Mechanismus der Downregulation in Bezug auf die für Reaktionen auf akuten Stress relevanten Cortisolrezeptoren auslöst, während die diurnale Feedback-Regulation der HPA-Achse (die den basalen Cortisolwert ausserhalb einer akuten Stressreaktion über die Mineralocorticoidrezeptoren reguliert) kaum verändert wird.(49)

1.7. Corpus callosum

Misshandelte Kinder und Jugendliche weisen strukturelle Entwicklungsschäden u.a. im Corpus callosum auf.(83)

1.8. Frühkindlicher Stress verändert das dopaminerge System dauerhaft

  • Stress und hohe Glucocorticoidkonzentrationen vorgeburtlich und in den ersten Lebensjahren scheinen Entwicklungsprogramme zu verändern, die die dopaminerge Transmission in den mesolimbischen, mesokortikalen und nigrostriatalen Systemen sicherstellen. Die induzierten Veränderungen werden wahrscheinlich durch den ontogenetischen Entwicklungszustand dieser Gehirnregionen zum Zeitpunkt der Stressbelastung bestimmt und ihre Stabilität ist mit einer erhöhten Lebenszeitanfälligkeit für psychiatrische Störungen, einschließlich Drogenabhängigkeit, verbunden.(93)
  • Dies bestätigt sich darin, dass Kinder, deren Mütter in der Schwangerschaft länger mit Cortisol behandelt wurden, eine lebenslange Veränderung des dopaminergen Systems und der HPA-Achse aufweisen (die durch Änderungen der Menge der MR- und GR-Rezeptoren verursacht wird).(94) Die bei diesen Kindern beschriebenen AD(H)S-Symptome sind nach diesseitiger Ansicht die Folge einer HPA-Achsen-Veränderung.
  • Eine frühe Exposition mit Cortisol führte zu langfristigen Veränderungen der Dopaminsynthese durch Anpassungsreaktionen. Ein Cortisolrezeptor-Agonist (hier: Dexamethason) förderte die PACAP-mRNA-Transkription, Zellproliferation und DA-Synthese, während ein Cortisolrezeptor-Antagonist dies hemmt.(95)
  • Früher Stress bewirkte eine fehlerhafte Entwicklung der dopaminergen Pfade des Nucleus accumbens (einem Teil des Striatums, dem Verstärkungszentrum des Gehirns).(96)
  • Kinder, die in den ersten 6 Lebensjahren einer belastenden Umgebung und unsicherer Bindung ausgesetzt waren, erlitten dauerhafte Schäden in dopaminergen und serotonergen Gehirnregionen.(97)
  • Frühzeitiger Stress in Verbindung mit entsprechenden Genen bewirkte eine Sensibilisierung des Dopaminsystems, so dass es für akuten Stress anfällig ist, was zu fortschreitender Dysregulation führt.(98)
  • Sozialer Stress in der Adoleszenz erhöhte bei Mäusen die Anzahl der Dopamintransporter.(99) Erhöhte DAT sind bei AD(H)S typisch.
  • Eine veränderte Funktion des DAT ist bei AD(H)S und ASS involviert. DAT unterliegen innerhalb der ersten Lebensmonate einer epigenetischen Veränderung der Expression durch Umwelteinflüsse.(100)

1.9. Frühkindlicher Stress und GABA

1.9.1. Pränataler mütterlicher Stress stört GABAerge Zellentstehung

Pränataler Stress verzögert die Wanderung der GABAergen Zellvorläufer von ihrem Entstehungsort in der medialen ganglionären Eminentia (im Vorderhirn) zu ihrem Ziel im Kortex.(101)(102) Diese GABAerge Zellwanderung ist entscheidend für die spätere kortikale Funktion, z.B. bei Schizophrenie.(101)(103)(104) Die anschließende Reifung von GABAergen Zellen wird durch pränatalen Stress ebenfalls beeinflusst und korreliert mit verändertem sozialem und angstähnlichem Verhalten nach pränatalem Stress.(101)(102)(105) Ein IL-6-Antagonist kann bei Mäusen eine durch mütterlichen Stress verursachte Verzögerung der Wanderung der GABAergen Zellvorläufer vermeiden.(101)77

1.10. Frühkindlicher Stress und Noradrenalin

Trennung von Rattenjungen von der Mutter erhöhte bei SHR-Ratten (dem Modell für ADHS mit Hyperaktivität) die durch GABA-Rezeptoren vermittelte Ausschüttung von Noradrenalin, während diese bei Wystar-KyotoRatten (die als Kontrollmodell für Nicht-AD(H)S gelten) verringert wurde.(106)

1.11. Frühkindlicher Stress stört Serotoninhaushalt

Serotonin beeinflusst das sich entwickelnden Gehirn. Während bestimmter Gehirnentwicklungsphasen reguliert 5-HT in Verbindung mit anderen Transmittern die Gehirnzytoarchitektur und die Knotenkonnektivität durch Modulation einer Vielzahl von Entwicklungsprozessen, einschließlich neuronaler Progenitorzellproliferation, Migration und Differenzierung, Reifung postmitotischer Neuronen und Apoptose. Umweltfaktoren, die die serotonerge Modulation während der Entwicklung oder Variation von Genen, die an der 5-HT-Signalübertragung beteiligt sind, verändern, können Störungen verursachen, die mit fehlerhafter Innervation, Schaltungsbildung und Netzwerkkonnektivität verbunden sind.(107)

Akuter und chronischer Stress beeinflusst die serotonerge Kommunikation:

  • Akuter Stress erhöhte die Genexpression des 5-HT7-Rezeptors in der CA1-Region des Hippocampus(108), während die Genexpression des 5-HT1A-Rezeptors abnahm(109)
  • Corticosteron beeinflusst dosisabhängig 5-HT1A-Rezeptor-vermittelte Reaktionen im Hippocampus der Ratte in vitro und in vivo: Die Aktivierung nur des hochaffinen Mineralocorticoidrezeptors unterdrückt die 5-HT1A-Rezeptor-vermittelten Reaktionen, während die zusätzliche Aktivierung von Glucocorticoidrezeptoren mit niedrigerer Affinität die Wirkung von 5-HT verstärkt.(110)
  • Durch Glucocorticoide vermittelter chronischer Stress regelte bei Tieren die 5-HT1A-Rezeptoren im Hippocampus herunter.(110)

1.12. FKBP5

Der Glukokortikoidrezeptor (GR) kommt in nahezu allen Zellen vor und ist ein Kortikosteroid-abhängiger Transkriptionsfaktor. Im hormonfreien Zustand liegt er in der Zelle im Komplex mit dem Hitzeschockprotein 90 und einer Reihe weiterer Helferproteine wie zum Beispiel FKBP51 vor, durch die die Steroidsignaltransduktion beeinflusst wird.(111)

  • Stress in der Entwicklungsphase der HPA-Achse erhöht die Aktivität des Gens FKBP5 durch eine epigenetische Veränderung (Methylierung). Bei Erwachsenen bewirken Traumata indes keine Methylierung dieses Gens. FKBP5 soll auch bei Aggressionen eine Rolle spielen.(112)(113) Die epigenetisch veränderte Variante des FKBP5 bewirkt eine dauerhaft verschlechterte Stressregulation der Betroffenen.
  • Träger der FKBP5-Genotypen rs1360780 oder rs3800373 haben ein deutlich erhöhtes Depressionsrisiko, wenn sie traumatisierenden Ereignissen, etwa körperlicher Gewalt, sexuellem Missbrauch oder schweren Unfällen, ausgesetzt waren. Ohne derartige belastenden Ereignisse ist die Depressionswahrscheinlichkeit unverändert.(114) Bei einer solchen Belastung ist die normalerweise am Ende der Stressreaktion durch Cortisol ausgelöste Abschaltung der HPA-Achse beeinträchtigt. Die HPA-Achse wird dadurch nicht sauber heruntergefahren und bleibt dauerhaft aktiviert.
    Diese Wirkung ist eine phänotypische Beschreibung von ADHS (mit Hyperaktivität).

1.13. Erhöhte Anfälligkeit für oxidativen Stress

Früher wie langanhaltender Stress erhöht die Vulnerabilität für oxidativen Stress.(115)

1.14. Veränderung der immunologischen Stressantwort (Kindling-Effekt)

Mittelschwere und schwere Misshandlung im Kindesalter (MAL) korreliert positiv mit der Gesamtveränderung der Stressantwort des Zytokins IL-6 sowie der maximalen IL-6-Konzentration während des TSST.(116)

Traumatische Erfahrungen im Kindesalter bewirken erhöhte CRP-Werte.(117)

Dies könnte auf dem Kindling-Effekt beruhen.
Eine frühere Aktivierung von Zytokinen (Proteinen, die Entzündungen bekämpfen) führt bei einer erneuten  Aktivierung zu einer intensiveren Zytokinantwort.
Kindling-Hypothese der Depression.

Da Zytokine die Neurotransmittersysteme beeinflussen können, bewirken frühkindliche Zytokinintoxikationen langanhaltende Veränderungen der Katecholaminsysteme (Dopamin, Noradrenalin, Serotonin).
So bewirkten bereits geringe Dosen des Zytokins IL-2 bei neugeborenen Mäusen dauerhaft verringerte Dopaminspiegel im Hypothalamus im Erwachsenenalter.(118)

1.15. Frühkindlicher Stress im Labormodell

Die soziale Isolierung von Nagetieren in den ersten Tagen nach der Entwöhnung bewirkt(119)

1.16. Epigenetische Veränderungen durch frühen Stress

Epigenetische Veränderungen beschreiben eine Methode, mittels der die Expression von Genen und damit ihre Aktivität beeinflusst wird. Die Auswirkung einer epigenetischen Veränderung kann mithin in jeder der bisher beschriebenen Weisen eintreten, z.B. eine Veränderung der Cortisolrezeptoren oder eine Veränderung des dopaminergen Systems.

1.16.1. Veränderungen der DNA-Methylierung

Kinder, die im Heim aufwuchsen, zeigen gegenüber Kindern, die in Familien aufwuchsen, signifikante Veränderungen der DNA-Methylierung. Diese Veränderungen der DNA-Methylierung können etwa 7 bis 14 % der Verhaltensveränderungen erklären.(142)

1.16.2. Verkürzte Telomere, verringerte Telomerase

Stress in den ersten 4 Lebensjahren, also in der Zeit, in der das Gehirn sich am schnellsten entwickelt, führt zu verkürzten Telomeren, den DNA-Wiederholungen an den Chromosomenenden. Cortisol und oxidativer Stress erhöhen die Telomerverkürzung und behindern die Telomerase (das Enzym, das Telomere repariert).(143)(144)(145) Verkürzte Telomere bewirken veränderte Verhaltensweisen. Es ist dagegen unwahrscheinlicher, dass bestimmte spätere Verhaltensweisen Einfluss auf die Telomerlänge haben, da eine Verkürzung der Telomere vornehmlich in den ersten Lebensjahren erfolgt und bei Erwachsenen kaum noch auftritt. Die Länge von Telomeren beeinflusst die Expression von Genen erheblich.(146)(147) Eine umfassende und erhellende Darstellung findet sich bei Bateson, Nettle.(148)

  • Verhaltensweisen, die durch verkürzte Telomere gefördert werden, sind(148)
    • Impulsivität
      • Ungeduld
      • Abwertung entfernter Belohnungen
    • Risikobereitschaft
    • Essen
      • höheres BMI
      • Menge
      • Häufigkeit
    • Suchtverhalten
      • Rauchen
      • Alkoholkonsum
    • Stressreaktivität
      • höherer Blutdruck
      • höherer basaler Cortisolspiegel (bei gesunden Kindern)
      • höhere Cortisolstressantworten
      • mehr internalisierende Symptome
    • Neurotische Persönlichkeitseigenschaften
    • Pessimistische Persönlichkeitseigenschaften
    • Vermeidung physischer Aktivität
  • Verhaltensweisen, die durch längere Telomere gefördert werden, sind(148)
    • Physische Aktivität

2. Stress nach Alter bei Einwirkung

2.1. Stress während aktiver Gehirnentwicklungsphasen besonders schädlich

Dabei besteht ein erheblicher Unterschied, ob Stress in einer Entwicklungsphase einer Gehirnregion oder nach dem Ende der Gehirnentwicklung (beim Menschen mit ca. 24 Jahren) erfolgt. Eine Downregulation im Erwachsenenalter hat weniger langfristige Folgen.

Beispiele:

  • Wird die epigenetische Demethylisierung des FKPB5-Gens, das die Empfindlichkeit der Glucocortioidrezeptoren moduliert(149), nur durch Stress nur während der Differenzierung- und Proliferationsphase der Neuronen vermittelt, nicht mehr dagegen bei ausgereiften Neuronen.(150)
  • Tritt während der Entwicklungsphase der HPA-Achse übermässiger Stress auf, erhöht dies die Empfindlichkeit der HPA-Achse, indem die Schwellwerte für den Eintritt der Stressreaktion dauerhaft verringert werden.(151) Dies verschlechtert die Fähigkeit zu angemessener Stressreaktion.(152) Dies kann zu pathologisch veränderten Reaktionen auf Stressoren im späteren Leben führen (unter anderem Angststörungen, Depressionen, Autismus, Schizophrenie).
Hypothese der Anpassung sich entwickelnder Gehirnregionen an vorherrschende Neurotransmitterspiegel

Nach unserer Hypothese erfolgt bei der Entwicklung aller neurotransmittergesteuerter Nervensystemen stets zugleich eine „Eichung“ in Form einer Anpassung an die von den übrigen Gehirnregionen bestimmten Spiegel von Neurotransmittern, Hormonen und weiteren Botenstoffen (nachfolgend verkürzend „Neurotransmitterspiegel“). Wenn in dieser Zeit ungünstige Lebensumstände die Neurotransmitterspiegel dieser anderen Gehirnregionen aus dem Gleichgewicht bringen, eichen sich die sich gerade entwickelnden Gehirnregionen an diesen veränderten Spiegeln und adaptieren sich so an einen eigentlich „ungesunden“ Aussenzustand. Dadurch manifestieren sie nach Beendigung des eigenen Entwicklungszyklus einen eigenen dauerhaften Beitrag zur Aufrechterhaltung von Ungleichgewichten in den Neurotransmittersystemen. Nach Abschluss eines Entwicklungsschubs behalten Gehirnregionen nach unserer Hypothese die Aktivität (z.B. hinsichtlich der von ihnen selbst produzierten Hormon-/Neurotransmitterspiegel) so bei, wie sie im Adaptionsprozess entstanden ist.

Ein Beispiel aus der Tierwelt: Eine bestimmte Vogelart lebt davon, Nüsse zu sammeln und zu verstecken. Für ein Jahr benötigt ein Tier rund 10.000 Nüsse, deren Verstecke es sich merken muss, Diese Gedächtnisprozesse erfolgen mittels de Hippocamus. Diese Vögel haben einen überdurchschnittlich großen Hippocampus. Der Hippocampus der Vögel erlebt einen Entwicklungsschub zwischen dm 60. und dem 100. Lebenstag. Tiere, die in diesen Tagen nur mit Nussmehl gefüttert wurden, konnten den Entwicklungsschub nicht nutzen. Der Hippocampus blieb bei ihnen kleiner als bei anderen Exemplaren. Zudem waren sie lebenslang nicht in der Lage, die Fähigkeit zu entwickeln. die erforderliche Zahl an Nüssen zu verstecken und wiederzufinden, auch wenn sie ab dem 100. Lebenstag mit Nüssen gefüttert wurden.

Die für Aufmerksamkeit, Motorik und Stressresistenz besonders wichtigen dopaminergen und noradrenergen Systeme entwickeln sich insbesondere in den ersten Lebensjahren (von Zeugung bis ca. 3 Jahren) sowie nochmals in der mittleren Jugend. Daher sind negative Umwelteinflüsse (Stress) in dieser Zeit besonders schädlich für die dopaminergen und noradrenergen Systeme.

Dies erfolgt auf mehrere Weisen, unter anderem:

  • Früher Stress bewirkt eine fehlerhafte Entwicklung der dopaminergen Pfade des Nucleus accumbens (einem Teil des Striatums, dem Verstärkungszentrum des Gehirns).(96)
  • Kinder, die in den ersten 6 Lebensjahren einer belastenden Umgebung und unsicherer Bindung ausgesetzt waren, erleiden dauerhafte Schäden in dopaminergen und serotonergen Gehirnregionen.(97)

Anhand der Beschreibung von Rensing et al. zum Two-Hit-Modell, nach dem psychische Störungen wie Angststörungen, Depressionen, Autismus, Schizophrenie auf Schädigungen im Jugendalter zurückgehen, die auf bereits vorgeschädigte Stresssysteme treffen,(153) wäre es vorstellbar, AD(H)S als das Ergebnis des First Hit zu betrachten.

Stressbelastungen in der Pubertät eine Potenzierung von frühkindlichen Stressbelastungen bewirken können.(154) Eine weitere Studie belegt, dass Erwachsene, die mehr als fünf AD(H)S-Symptome aus ihrer Kindheit berichteten, überdurchschnittlich häufig psychischen Störungen oder Sucht entwickelten.(155)

2.2. Alter bei Stresseinwirkung bestimmt Art der psychischen Störung

Nicht nur die Art und die Intensität der frühkindlichen Stressbelastung, sondern auch der Zeitpunkt der Belastung entscheidet über das spätere Störungsbild. Dies ergibt sich daraus, dass die Entwicklung des Gehirns von Säugetieren einem bestimmten zeitlichen Ablauf folgt. Die einzelnen Gehirnregionen entwickeln sich nicht gleichzeitig, sondern in jeweils eigenen Zeitfenstern. In einer Phase der Entwicklung sind die jeweiligen Gehirnregionen erheblich anfälliger für externe Störungen.

  • Eine Cortisolbehandlung in der Schwangerschaft verringerte bei neugeborenen Affen die Empfindlichkeit der Corticoidrezeptoren im PFC, wobei der Zeitpunkt der Cortisolgabe darüber entschied, in welchen Teilen des PFC dies auftrat. Bei erwachsenen Affen war diese Rezeptorunempfindlichkeit nicht mehr zu beobachten.(156)
  • Starke Angst der Mutter in der Schwangerschaft während der 12. bis 22. Woche nach der letzten Regel erhöht das Risiko für ADHS signifikant, während starke Angst in der 32. bis 40. Woche das Risiko nicht erhöht.(157) Dagegen fand eine Studie fand bei Kindern von Frauen, die einem einmonatigen wiederholten Raketenbeschuss der Zivilbevölkerung im Libanonkrieg 2006 ausgesetzt waren, keine erhöhten psychiatrischen Störungen im Alter von 9 Jahren.(12) Möglicherweise ist einmonatiger wiederholter Stress kein ausreichend intensiver Stressor.
  • Die entwicklungsgeschichtlich ältesten Gehirnregionen im Hirnstamm, die die grundlegenden Lebensmechanismen steuern, und die sich zuerst entwickeln, sind anfällig für sehr frühzeitige Störungen, die dann häufig tödlich enden.
    Corticale Gehirnbereiche, die nicht überlebensnotwendig sind, und die sich zeitlich später entwickeln, sind für Störungen anfällig, die in etwas späterer Entwicklungsphasen erfolgen.(158)
  • Die spezifischen Auswirkungen einer langanhaltenden Stressexposition auf Gehirn, Verhalten und Kognition hängen von dem Zeitpunkt und der Dauer der Stresseinwirkung sowie teilweise von einer Wechselwirkung zwischen Geneffekten und frühkindlicher Stresseinwirkung ab. Diese Unterschiede können erklären, warum Stress zu unterschiedlichen Lebenzeitpunkten zu unterschiedlichen psychischen Störungen führt.(92)
  • Traumatische Erfahrungen vor dem 12. Lebensjahr (wie z.B. Verlust eines Elternteils durch Tod oder dauerhafte Trennung) erhöhen die Risiken einer späteren depressiven Erkrankung, während traumatische Erfahrungen danach das Risiko einer PTSD erhöhen(159)(160)
  • Traumatische Erfahrungen vor dem 6. Lebensjahr zeigen andere CRH-Dexmethason-Testergebnisse als traumatische Erfahrungen in älteren Jahren.(161)
  • Langanhaltende emotionale Misshandlung in der Kindheit korreliert (als einzige Art der Misshandlung) mit einer abweichenden (hier: verringerten) Cortisolantwort auf akute Stressoren mit zunehmendem Erwachsenenalter.(162)
  • Sexueller Missbrauch im Alter von 3 bis 5 oder im Alter von 11 bis 13 verringert das Volumen des Hippocampus, während sexueller Missbrauch im Alter von 14 bis 16 das Volumen des PFC verringert.(163)
  • Eine umfangreiche und langjährige Begleitung von 733 Betroffenen mit verschiedenen Persönlichkeitsstörungen zeigte, dass auch die unterschiedliche Intensität und der Zeitpunkt der frühkindlichen Stressbelastung zur Differenzierung der Störungsbilder beiträgt.(164) Alle Betroffenen waren Opfer frühkindliche Stressbelastungen: 73 % der 733 Teilnehmer berichtete von frühkindlichem Missbrauch, 82 % von frühkindlicher Vernachlässigung.
  • Durch Stress und hohe Glukokortikoidkonzentrationen vorgeburtlich und in den ersten Lebensjahren verursachten Veränderungen der dopaminergen Transmission in den mesolimbischen, mesokortikalen und nigrostriatalen Systemen wird wahrscheinlich durch den ontogenetischen Entwicklungszustand dieser Gehirnregionen zum Zeitpunkt der Stressbelastung bestimmt.(93)

Die Hauptentwicklungszeiten, in denen die jeweiligen Gehirnregionen besonders vulnerabel (verletzlich) sind, sind (in Lebensjahren)(165)

  • Amygdala links: 0,5 bis 2 Jahre
  • Hippocampus: 3-5(166) und 11-14 Jahre
  • dorsaler anteriorer cingularer Cortex: 7-9 und 17-x Jahre
  • Interiorer Langer Fasciculus: ab 7 Jahre
  • Thalamus: 7-9 und 13-15 Jahre
  • Corpus callosum: 9-10 Jahre(166)
  • ventromedialer präfrontaler Cortex: 8-10 und 14-16 Jahre
  • Amygdala rechts: ab 10 Jahre
  • viszeraler Cortex: ab 11 Jahre
  • präfrontaler Cortex (Volumen): 8-15 Jahre(167) 14-16 Jahre(166)

Dabei sind geschlechtsspezifische Unterschiede zu berücksichtigen. Bei Mädchen entwickelt sich die Amygdala wesentlich früher als bei Jungen, bei denen noch im Erwachsenenalter eine Zunahme des Amygdalavolumens beobachtet werden kann.(168)

2.3. Stresswirkung nach Geschlecht und Alter

2.3.1. Stress bei Jungen und Männern

Stress während der Schwangerschaft und nach der Geburt erhöhte beim männlichen Geschlecht das Risiko für Störungen in Bezug auf(169)

  • Sozialisation, z.B. Autismus-Spektrumstörung, und
  • Aufmerksamkeit und Kognition, wie z.B. AD(H)S.

2.3.2. Stress bei Mädchen und Frauen

Diese zeigen eine Resilienz gegenüber manchen Stressbelastungen während der Schwangerschaft und nach der Geburt. Das Risiko von Stressfolgestörungen erhöht sich möglicherweise nach Perioden hormoneller Aktivierung und Flux wie z.B:(169)

  • Pubertät
    erhöht das Risiko von
    • Depression
    • Angststörung
    • posttraumatische Belastungsstörung
  • Schwangerschaft
    erhöht das Risiko von Störungen der
    • Gedächtnisprozesse (Demenz)
    • Emotionsprozesse
  • Perimenopause
    erhöht das Risiko von Störungen der
    • Gedächtnisprozesse (Demenz)
    • Emotionsprozesse

 

3. Stress nach Art des Stressors

Die Art des Stressors beeinflusst den Ort der neurophysiologischen Veränderungen im Gehirn.

Je nach Art der frühen Traumatisierung erfolgt die neurologische Veränderung des Gehirns in anderen Gehirnregionen, und zwar (wohl nicht nur, aber auch) in eben denjenigen, die für die Verarbeitung derjenigen Fähigkeiten zuständig sind, die misshandelt wurden.

  • Früher sexueller Missbrauch bewirkt eine dünneren Cortex in den Regionen, die den Genitalbereich repräsentieren.(88)
  • Frühe emotionale Misshandlung bewirkt ein verringertes Volumen der Gehirnbereiche, die für Selbstreflexion, Selbsterkennung und emotionale Regulation zuständig sind.(170)
    • Dies erklärt für uns schlüssig, warum z.B. Borderline-Betroffene besondere Schwierigkeiten mit der Selbstreflexion haben und z.B. nur sehr schwer nachvollziehen können, dass ihre inneren Spannungen aus sich widersprechenden gleichzeitig bestehenden Schemas(171) resultieren. Diese Schwierigkeiten der Auflösung dieser innerer Widersprüche führen zum typischen schwarz-weiss-denken.

 

4. Resilienz, Hochsensibilität, genetische Disposition und mütterliche Fürsorge

Nicht jeder Mensch ist anfällig für AD(H)S.
AD(H)S kann sich durch cortisolergen Stress entwickeln, wenn der Stresszustand nicht rechtzeitig beendet wird. Die Wahrscheinlichkeit hierfür ist bei hochsensiblen Menschen ebenso erhöht(172) wie bei solchen mit genetischer Disposition aufgrund erblichen / familiärer Vorbelastung.

Der neurologische Wirkungsweg ist ähnlich dem einer posttraumatischen Belastungsstörung. Bei einer posttraumatischen Belastungsstörung werden „durch stark belastende Ereignisse sub-kortikale Zentren der Stressregulation verändert und damit auch die Regulation späterer Stressoren beeinträchtigt“.(173)

Ein besonders fürsorgliches mütterliches Verhalten einschließlich intensivem Lecken und intensiver Pflege des Nachwuchses führt bei Ratten zu einem „neophilen“ Tier, das neue Umgebungen erforscht und weniger emotional reagiert sowie zu einer geringeren Cortisol-Stressreaktion in der HPA-Achse in neuartigen Situationen.
Eine schlechte mütterliche Fürsorge führt dagegen zu einem „neophoben“ Phänotyp mit erhöhter emotionaler und HPA-Reaktivität und geringerer Erforschung einer neuartigen Situation.(174)
Darüber hinaus leben neophile Tiere im Schnitt um 200 Tage länger und scheinen weniger anfällig für Krebs zu sein.(175)

5. Stress in Kindheit und Jugend verhindert Remission von AD(H)S

Eine Untersuchung der Stressbelastung von Kindern mit AD(H)S fand, dass starke Stressbelastung in der Kindheit und Jugend mit einem schwererem ADHS-bzw. ADS-Verlauf bis ins Erwachsenenalter einherging, während Kinder mit einer schwachen Stressbelastung häufig ein remittierendes AD(H)S (ADHS wie ADS) zeigten.(176)
Dass die Jugend ein sehr verletzliches Alterssegment ist, zweigt sich umgekehrt bei Untersuchungen über die altersabhängige Wirkung von Enriched Environments bei Nagetieren. Zwar zeigen sich bereits in der Kindheit positive Wirkungen. Der grösste Vorteil wurde jedoch in der mittleren Jugend beobachtet. Enriched Environment bewirkte eine verbesserte selektive und auditive Daueraufmerksamkeitsleistung, erhöhtes Erkundungs- und Nahrungssammlungsverhalten sowie einen signifikanten Rückgangs des Corticosteronspiegels sowie reduzierte Angstwerte.(177)

6. Langanhaltender, chronischer Stress

Obwohl für die Entstehung von AD(H)S eine frühkindliche Stresserfahrung erforderlich ist (weshalb alle einschlägigen Diagnostikfragebögen beinhalten, dass die Symptome bereits in Kindheit oder Jugend aufgetreten sein müssen – wobei diese Feststellung durch neuere Untersuchungen zum late onset von AD(H)S bei Erwachsenen mehr und mehr in Frage gestellt wird, ⇒ AD(H)S bei Erwachsenen) stellen wir nachfolgend Untersuchungen über die Schädlichkeit von langfristigem Stress dar, die nicht auf das Alter der Betroffenen abstellen. Langfristiger Stress bewirkt bei Menschen jeden Alters neurologische Schäden, auch wenn diese Schädigungen bei älteren Menschen regelmäßig nicht die für AD(H)S typische allgemeine Veränderung der Stresstriggerlevel bewirken, sondern andere Schadensbilder zeigen.

Dauerstress (lange anhaltender Stress) und zu intensiver Stress (Trauma) können die neuronalen Stresssysteme dauerhaft schädigen.(178)(179)

Akuter (kurzzeitiger) Stress erhöht das Dopaminniveau im PFC.(180)(181) Chronischer Stress (ab 2 Wochen) verringert dagegen das Dopaminiveau im PFC.(180)
Leider berücksichtigen diese Studien nicht die Unterschiede zwischen ADHS/Mischtyp und ADS-Subtyp.

6.1. Schadensmechanismen von langanhaltendem Stress

6.1.1. Downregulation / Upregulation

6.1.1.1. Downregulation (Rezeptordesensibilisierung): Grundprinzip

Neurotransmittersysteme sind dazu da, Signale im Gehirn zu übertragen. Ist der Neurotransmitterspiegel optimal, funktioniert auch die Signalübertragung optimal. Ein zu geringer Neurotransmitterspiegel stört die Signalübertragung in etwa genau so wie ein zu hoher Neurotransmitterspiegel.

Neurotransmitter werden von der sendenden Nervenzelle (Präsynapse) in den synaptischen Spalt abgegeben und dort von Rezeptoren der empfangenden Synapse (Postsynapse) aufgenommen. Danach wird der Neurotransmitter von der Empfangssynapse wieder in den synaptischen Spalt zurückgegeben und von der sendenden Synapse über die Transporter wieder aufgenommen und bis zur nächsten Verwendung in die Vesikel eingelagert.
Wird nun für eine längere Zeit zu viel eines Neurotransmitters ausgeschüttet, führt dies zu einer Desensibilisierung der Rezeptoren der Empfangssynapse (Downregulation).

Mittels Down- (bzw. Up-)Regulation wirkt der Körper der überschiessenden Wirkung des Neurotransmitters entgegen.

Eine Downregulation erfolgt in mehreren Stufen, die je nach Intensität und Dauer des Neurotransmitter-Überangebots nacheinander stattfinden.(182)

  1. Desensibilisierung
  2. Rezeptorinternalisierung
  3. Rezeptorrückbildung
  4. Änderung der Expression der Rezeptor mRNA (epigenetische Änderung der Genexpression)

Dies passiert vergleichbar bei Nikotinabhängigkeit oder Drogenmissbrauch. Der Entzug bewirkt dann Entzugserscheinungen, weil die desensibilisierten Rezeptoren nun zu wenig von den jeweiligen Neurotransmittern erhalten. Nach einigen Wochen Entzug erholen sich die dort relevanten Neurotransmittersysteme, indem sich die Rezeptoren nach und nach wieder sensibler werden.

Leider gibt es keine Berichte, dass ein Entzug von Stress dazu führen würde, dass sich die bei AD(H)S geschädigten Stressregulationssysteme wieder regenerieren würden. Dies ist auch nicht besonders wahrscheinlich. Hintergrund dürfte sein, dass bei jeder „Sucht“ ein Entzug nicht einen vollständig gesunden Zustand wiederherstellt, sondern ein so genanntes Suchtgedächtnis zurückbleibt. Entscheidend für den Erfolg einer Suchttherapie ist daher nicht der Entzug, sondern die Prophylaxe.
Einen Menschen davon abzuhalten, einen bestimmten Stoff (Nikotin, Alkohol, andere Drogen) zu sich zu nehmen, ist schon schwer genug. Einen Menschen davon abzuhalten, jemals wieder Stress zu haben, ist nahezu unmöglich – und in gewisser Weise unsinnig. Denn Stress ist eine grundsätzlich sehr gesunde Reaktion (siehe: Stressnutzen).
Dennoch ist eine Bewusstseinsveränderung für AD(H)S-Betroffene dahingehend, dass Stress ihr ärgster Feind ist, sicherlich therapeutisch hilfreich.

Wir betrachten AD(H)S nicht wirklich als Sucht. Dennoch ist der Umgang von AD(H)S-Betroffenen mit Stress durchaus einem Suchtverhalten vergleichbar. Die tief sitzende Aversion gegen Ruhe und Entspannung ist jedoch (als originärer Stressnutzen) eher ein „weg von“ als ein „hin zu“. Bei Sucht tritt eher ein „hin zu“ auf (dort: craving).

Diesem Mechanismus entsprechend kann eine zu hohe und zu lange Ausschüttung von Zytokinen zu einer verminderten Empfindlichkeit von Immunzellen auf die entzündungshemmende Wirkung von Glukokortikoiden beitragen.(183) Cytokinpfade wie p38 MAPK bewirken ausserdem eine Unterbrechung der Glucocorticoid-Rezeptor-Kommunikation.(184)(185)

6.1.1.1.1. Downregulation bei Stress: Desensibilisierte Cortisolrezeptoren verhindern Stresssystemabschaltung = AD(H)S

Cortisol vermittelt nach seiner Ausschüttung zunächst die Stresssymptome, indem es viele Organe und Gehirnbereiche alarmiert. Danach aber hat ein hoher Cortisolspiegel die Wirkung, das Stresssystem wieder herunterzufahren, weil Stress eben ein Ausnahmezustand ist – ein System, das auf 100 % ausgelegt ist, nimmt bei dauerhaften 130 % irgendwann Schaden.

Da jedoch die (Gluco-)Corticoidrezeptoren nach langanhaltendem Stress aufgrund Downregulation weniger sensibel sind, nehmen sie dieses Signal nicht wahr. Die Abschaltung der Stresssysteme bleibt aus.(186) In der Folge bleiben die CRH-Werte dauerhaft überhöht und lösen die von CRH vermittelten Symptome dauerhaft aus. Dieser Mechanismus ist für Depressionen bereits dargelegt.(187)(183)

Die Cortisolantwort bei AD(H)S auf einen akuten Stressor unterscheidet sich nach Subtypen. Der ADHS-Subtyp und der Mischtyp (mit Hyperaktivität) zeigen eine verringerte Cortisolstressantwort, während der ADS-Subtyp eine überhöhte Cortisolantwort auf einen akuten Stressor zeigt.
⇒ Die HPA-Achse / Stressregulationsachse.

Die verringerte Cortisolauschüttung kann nicht alleine das Ergebnis einer Downregulation oder Upregulation der Cortisolrezeptoren selbst sein. Vermutlich besteht bei ADHS daneben eine Down- oder Upregulation auf einer vorangegangenen Stufe der HPA-Achse, die die Aussschüttung von CRH- und/oder ACTH so beeinflusst, dass die Cortisolausschüttung verringert ist. Wir vermuten, dass es sich um eine verringerte ACTH-Ausschüttung handelt, da die durch CRH vermittelten Stresssymptome vorhanden sind.

Wir nehmen an, dass dieser Wirkungsweg das zentrale Problem von ADHS treffend umschreibt – die Stresssysteme sind in einem daueraktivierten Zustand, obwohl die basalen Pegel der Stresshormone nicht erheblich abweichen. Stress wird erheblich intensiver wahrgenommen als die messbaren Stresshormonantworten sich verändern, die Stressantworten auf akute Stressoren sind dagegen signifikant verändert.

Das genaue Verständnis, bei welchem Subtyp welches Stresshormonsystem welche Veränderung erfahren hat, könnte den zentralen Schlüssel für die zukünftige Behandlung von AD(H)S darstellen.

6.1.1.1.2. Downregulation bei chronischem Stress: Glutamatrezeptoren im mPFC

Chronischer unverhersagbarer Stress führt bei Mäusen zu einer Deregulierung des Glutamathaushalts mit der Folge einer Downregulation der Glutamatrezeptoren im mPFC.(188) Dies korreliert zudem mit Taskwechselproblemen.
Eine Downregulation von Glutamatrezeptoren deutet auf einen überhöhten Glutamatspiegel hin. Dies deckt sich schlüssig mit der Tatsache, dass chronischer Stress den GABA-Spiegel verringert. GABA hemmt Glutamat.

6.1.1.2. Upregulation

Bei Upregulation ist der selbe Anpassungsmechanismus am Werk, der versucht, langfristige Schwankungen von Neurotransmitter- oder Hormonspiegeln auszugleichen. Während Downregulation eine Anpassung an zu hohe Neurotransmitter-/Hormonspiegel ist, ist Upregulation die Folge eines zu niedrigen Neurotransmitter-/Hormonspiegels. Auf langfristig zu niedrige Spiegel reagieren die Rezeptorsysteme mit einer Erhöhung der Rezeptoranzahl bzw. einer Sensibilisierung der Rezeptoren.

 

6.1.2. Unspezifische dauerhaft erhöhte Erregbarkeit von Nervenzellen (Grundprinzip)

Aldenhoff beschrieb bereits 1990 ein Modell, dass das Entstehen von erhöhter Erregung von Nervenzellen als krankhaften Dauerzustand erklären könnte.

Wird eine Nervenzelle in bestimmter Weise (mit einer bestimmten Frequenz) synaptisch erregt, kann eine länger andauernde Potenzierung der synaptischen Übertragung entstehen (Long-term-potentation = LTP). Bindet ein Ligand an den NMDA-Rezeptor (NMDA = N-Methyl-D-Aspartate) während gleichzeitig eine Membrandepolarisation erfolgt, führt dies zu einem überdurchschnittlichen Kalziumstrom. Derart überhöhte Kalziumströme bewirken eine Verselbständigung der Phosphorrylierungsprozesse, die in der Folge unabhängig von Kalzium ablaufen. Dies ist der grundlegende Mechanismus für die Steigerung synaptischen Übertragung und dürfte die Grundfunktion von Lernprozessen darstellen.(189)

Hypercortisolismus ist bei vielen psychischen Erkrankungen ein endokriner Befund.(190)

Bei ADS besteht nach diesseitigem Verständnis ein hypercortisolerges Ungleichgewicht der Stresssysteme.

Bei Stress wird im Hypothalamus das Stresshormon CRH freigesetzt. Dieses wirkt auf Zellen des Hippocampus erregend, indem es die kalziumabhängige Kaliumleitfähigkeit vermindert.

6.1.2.1. Noradrenalinausschüttung von äusseren Reizen entkoppelt

Erhöhte Dosen von CRH über längere Zeit bewirken, dass die erregende Wirkung sich dauerhaft manifestiert. Das heisst, dass unabhängig von der Anwesenheit von CRH ein gesteigertes zelluläres Erregungsniveau erhalten bleibt.(191)

Die der Aufmerksamkeit dienende phasische Aktivität von Zellen des Locus coeruleus ist eine Reaktion auf von aussen eingehende Signalreize. Diese lösen im Locus coeruleus eine Entladung aus (Noradrenalinausschüttung), der (im Interesse des Signal-Rausch-Abstands) eine Aktivitätspause folgt.
Eine höhere Menge an CRH steigert zunächst die Erregbarkeit und damit die Noradrenalinfreisetzung. Eine dauerhaft erhöhte Menge an CRH entkoppelt jedoch die Noradrenalinfreisetzung auf Dauer vom phasischen Stimulus. Noradrenalin wird dann unabhängig von eingehenden Reizen ausgeschüttet. Dies führt zu einer Verschlechterung des Signal-Rausch-Abstands, was kognitive Funktionen stören kann.(192)

Daneben steigt die stressbedingte Noradrenalinausschüttung mit der Häufigkeit einer Stresserfahrung. Bei wiederholten Stresserfahrungen ist die stressbedingt ausgeschüttete Noradrenalinmenge höher als bei der ersten Stresserfahrung.(193)

6.1.2.1. CRH-Rezeptor-Downregulation verringert Stresssystemhemmung und führt zu unspezifischer Erregbarkeit

Eine dauerhaft überhöhte Freisetzung von CRH und/oder Kortikosteroiden (Cortisol) führt zugleich zu einer Rückbildung der entsprechenden Rezeptoren (Downregulation). Damit tritt neben die dauerhaft erhöhte erregende Wirkung des CRH zugleich eine verringerte Hemmung aufgrund der Rückbildung der Corticosteroid-Rezeptoren. Dies führt am Ende zu einer gesteigerten unspezifischen psychophysiologischen Erregbarkeit.(194)

Der Mechanismus der Downregulation dürfte durch die dauerhaft erhöhten Noradrenalinwerte auch eine Downregulation der Noradrenalinrezeptoren (Adrenozeptoren) bewirken.

6.2. Neurotoxische Wirkungen von Stresshormonen bei langanhaltendem Stress

6.2.1. Glucocorticoide (Cortisol)

6.2.1.1. Allgemeine Wirkungen von Cortisol

Glucokortioide (beim Menschen ist dies vorrangig Cortisol) sind die wichtigsten Stresshormone, die grundsätzlich nicht nur Stressantworten erlauben, stimulieren oder unterdrücken, sondern auch eine Vorbereitung einer körperlichen Reaktion auf einen nachfolgenden (zu erwartenden) Stressor bewirken können.(195) Glucocorticoide wirken (bei geringen Pegeln und kurzen Wirkzeiten) neuroprotektiv, so dass sie vor schädlichen Folgen von Stress schützen,(196) beispielsweise, indem sie die mRNA-Expression erhöhen.(196)(197)(196)

Glucokortikoide (Cortisol) dämpfen Hypothalamus und Hypophyse in zwei Phasen. In der schnellen Phase wird der Ausstoß und in der langsamen Phase die Synthese von CRH und ACTH gehemmt.(198)

Cortisol hat eine Blutplasmahalbwertzeit von ca. 1,7 Stunden und wird über die Leber enzymatisch abgebaut und verestert mit dem Urin ausgeschieden. Im Urin ist nur etwa 1 % des Cortisols frei nachweisbar.(199)

Schädlich wird Cortisol jedoch, wenn es zu früh in der Kindheit und vor allem zu lange ausgeschüttet wird.

Glucocortioide (z.B. Cortisol) beinflussen das Verhalten und bewirken im Gehirn neurochemische und neurodegenerative Veränderungen.(200)(201)

Cortioide binden an zwei Rezeptoren(202)

  • Mineralokortikoidrezeptoren (Typ I)
    • im Gehirn:
      • bindet Cortisol
      • bindet Aldosteron
      • 10-mal so empfindlich wie Typ II; daher ständig aktiviert
      • vorwiegend im Hippocampus
      • Stimulation des MR-Rezeptors im Hippocampus erhöht neuronale Erregbarkeit
    • im Körper:
      • bindet vornehmlich Aldosteron
      • deutlich weniger empfindlich als im Gehirn
    • mit Hitzeschockproteinen assoziiert
  • Glukokortikoidrezeptoren (Typ II)
    • im Gehirn:
      • bindet Cortisol
      • 1/10 so empfindlich wie Typ I, im Gehirn daher nur bei hohen Cortisolspiegeln aktiviert
      • im gesamten Gehirn verbreitet
      • im Hippocampus besonders häufig
      • Stimulation des GR-Rezeptors im Hippocampus verringert neuronale Erregbarkeit
    • mit 2 Hitzeschockproteinen assoziiert

Die Balancehypothese besagt, dass der durch Stimulation erregbarere MR-Typ und der durch Stimulation an Erregbarkeit verlierende GR-Typ ein Gleichgewicht bilden. Dieses Gleichgewicht kann durch langanhaltende Cortisolausschüttung (bei chronischem Stress) gestört werden.(203)

Die beiden Rezeptoren haben ausserdem unterschiedliche Wirkungen auf das Gedächtnis.

6.2.1.2. Neurotoxische Wirkungen von Cortisol

Langanhaltende hohe Cortisolausschüttung bewirkt spezifische Stresssymptome:(204)

  • Muskelschwund
  • Hyperglykämie (erhöhter Blutzucker)
  • Fettansatz in
    • Gesicht
    • Nacken
    • Stamm
    • Abdomen
  • Haut dünner und brüchiger
  • Wundheilung verschlechtert
  • Osteoporose
  • Nierensteine
  • Infektionsanfälligkeit erhöht
  • Hypertonie (Bluthochdruck)
  • Erregbarkeit
  • Depressionen
    • Auch die Gabe künstlicher Glucocorticoide erhöht die Depressionsgefahr(205)
  • Psychosen
  • Appetitstörungen
  • Libidostörungen
  • Impotenz
  • Schlafstörungen
  • Amenorrhoe (Ausbleiben der Menstruation)
  • Gedächtnisprobleme

Durch die Bindung von Hormonen an die Korticosteroidrezeptoren werden Genexpressionen beeinflusst.(206)

6.2.2. Neurotoxische Wirkungen anderer Stresshormone

Langanhaltend hohe CRH-Spiegel führen zu einer verringerten Bindungsfähigkeit der CRH-Rezeptoren im PFC (Downreguation).(207) Da der PFC an der Hemmung der HPA-Achse (Stressachse) beteiligt ist, führt ein langanhaltend hoher Cortisolspiegel zu einer Beeinträchtigung der Hemmung der HPA-Achse.(208)

Die Wirkung von CRH (= Corticotropinfreisetzungshormon) kann vor allem bei langanhaltendem Stress durch Vasopressin an den corticotrophen Hypohysenzellen verstärkt werden.(198)
Der CRH-Ausstoß wird durch übergeordnete Instanzen, u.a. dem Hippocampus, mit reguliert.(198)

Werden Hitzeschockproteine dissoziiert, verringert dies die Rezeptoraktivität. Werden sie exprimiert, steigert dies die Rezeptoraktivität.(209)

6.3. Konkrete Schäden durch langanhaltenden Stress

6.3.1. Schädigung der Amygdala (verstärkte Ängstlichkeit)

6.3.1.1. Vergrößerung der Amygdala durch Serinprotease „tissue-plasminogen factor“

Bei Dauerstress wird die Serinprotease „tissue-plasminogen factor“ in der Amygdala vermehrt exprimiert. Das führt zu einer Vergrößerung der Amygdala, was eine verstärkte Ängstlichkeit bewirkt.(210)

Es ist empirisch anerkannt, dass Stress eine (Mit-)Ursache von Angst- und Furchtstörungen (z.B. Posttraumatische Belastungsstörung, Phobien, Panikattacken, generalisierte Angststörungen) und Depressionen ist.(211)

6.3.2 Schädigung des Hippocampus (Lern- und Gedächtnisstörungen)

Der Hippocampus ist – wie die Amygdala – an der Steuerung der HPA-Achse und damit an der Regulierung des CRH-Ausstoß beteiligt.(198) Eine Schädigung des Hippocampus verschlechtert daher die Steuerbarkeit der HPA-Achse.(212),(213)(214) Der Hippocampus wirkt vornehmlich hemmend auf die HPA-Achse.

Der Hippocampus ist eine der empfindlichsten und formbarsten Regionen des Gehirns und sehr wichtig für Lern- und Gedächtnisprozesse. Innerhalb des Hippocampus werden Signale vom entorhinalen Cortex an den Gyrus dentatus durch die Verbindungen zwischen dem Gyrus dentatus und den pyramidalen Neuronen CA3 geroutet. Ein einzelnes Neuron adressiert im Durchschnitt 12 CA3-Neuronen, wobei jedes CA3-Neuron über Axon-Kollaterale im Schnitt 50 weitere CA3-Neuronen sowie 25 inhibitorische Zellen adressiert. Daraus ergibt sich eine 600-fache Verstärkung der Anregung sowie eine 300-fache Verstärkung der Inhibition.(215) Die hohe Signalverstärkung macht den Hippocampus besonders anfällig.(211)

Ein moderater Anstieg von Cortisol unterstützt die Gedächtnisbildung durch erhöhte Erregung des Hippocampus. Ein starker Cortisolanstieg (wie durch die stressbedingte Aktivität der HPA-Achse)stört diese Funktionen des Hippocampus.(216)(217)(218)
Dieser Mechanismus gleicht der Wirkung von Noradrenalin auf den PFC. Ein leicht erhöhter Noradrenalinspiegel aktiviert den PFC, ein stark erhöhter Noradrenalinspiegel schaltet ihn ab.

Keimdrüsen-, Schilddrüsen- und Nebennierenhormone modulieren Veränderungen in der Synapsenbildung und dendritischen Struktur des Hippocampus, was das Volumen des Gyrus dentatus (Teil des Hippocampus) im Kindes und Erwachsenenalter beeinflusst.(215)

Langfristig erhöhte Cortisolpegel schädigen den Hippocampus.(214)(219)

6.3.2.1. Frühe lange Stresserfahrungen bewirken verkleinerten Hippocampus bei Erwachsenen

Die Verringerung des Hippocampusvolumens wird bei Erwachsenen festgestellt, die frühe intensive Stresserfahrungen erlitten haben.(220)(221)(222)(223)

Auch bei Kindern mit frühen Stresserfahrungen ist der Hippocampus verkleinert.(224)(225)

Hippocampusvolumenverkeinerungen bei Kindern durch frühzeitigen Stress sind permanenter als Hippocampusvolumenverringerungen durch akuten Stress bei Erwachsenen.(226)(56)

6.3.2.2. Zellschichtunregelmäßigkeiten

Cortisol bewirkt bei Primaten Zellschichtunregelmäßigkeiten im Hippocampus.(227)

6.3.2.3. Soma-Schrumpfung und -kondensation

Cortisol bewirkt bei Primaten im Hippocampus Soma-Schrumpfung und -kondensation (Verdichtung).(227)

6.3.2.4. Kernpyknose

Cortisol bewirkt bei Primaten im Hippocampus Kernpyknose (Verdichtung des Chromatins im Zellkern und gleichzeitige Schrumpfung der Kernmembran).(227)

6.3.2.5. Dauerstress verkleinert apikale Dendritenbäume im Hippocampus

Langanhaltender massiver Stress bewirkt eine Verkleinerung des apikalen (apikal: zum Cortex zeigenden) Dendritenbaums (Dendriten: Zellfortsätze von Nervenzellen) von Pyramidenzellen in den Regionen CA1 und CA3 des Hippocampus. Der apikale Dendritenbaum hat dadurch weniger Verzweigungen und eine geringere Gesamtlänge.(228)(215) Diese Wirkung wird durch Cortisol vermittelt.(227)(219)

Sind die Nervenzellen des Hippocampus aufgrund der verkleinerten Dendriten in ihrer Aktivität beeinträchtigt, verringert das die Fähigkeit des Hippocampus zur Stresskontrolle.
Dies kann in einen Teufelskreis führen, bei dem der immer schlechter kontrollierte Stress zu einer immer größeren und längeren Cortisolausschüttung führt, die den Hippocampus immer weiter beeinträchtigt und dessen Stresskontrolle immer weiter reduziert.(211)

6.3.2.6. Dauerstress verändert Zelladhäsionsmoleküle im Hippocampus

Dauerstress verändert Zelladhäsionsmoleküle (Immunglobulin-Proteine), die bei der

  • Entwicklung des Nervensystems,
  • plastischer Veränderung des Gehirns,
  • Kontaktvermittlung zwischen Präsynapse und Postsynapse mitwirken
    und die ausserdem
  • Signalmoleküle sind.

Dauerstress verringert die Transkription des Zelladhäsionsmoleküls NCAM-140. Dies bewirkt eine Verkleinerung des Hippocampus.(211)

6.3.2.7. Akuter wie chronischer Stress unterdrückt die Neurogenese von Zellen im Gyrus dentatus des Hippocampus

Glucocorticoide (Cortisol), exzitatorische Aminosäuren und N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren sind an der Beeinträchtigung der Neurogenese von Zellen im Gyrus dentatus (Teil des Hippocampus) sowie am neuronalen Tod durch Anfälle und Ischämie von Zellen im Gyrus dentatus beteiligt. Der menschlichen Hippocampus erleidet bei einer Reihe von Störungen, zu denen die genannten gehören, eine selektive Atrophie, begleitet von Defiziten in der deklarativen episodischen, räumlichen und kontextuellen Gedächtnisleistung. Aus therapeutischer Sicht ist es wichtig, zwischen einem permanenten Zellverlust und einer reversiblen Atrophie zu unterscheiden.(215)

6.3.2.8. Cortisol verstärkt Glutamat-Wirkung an NMDA-Rezeptoren im Hippocampus

Cortisol verstärkt die Wirkung des erregenden Neurotransmitters Glutamat an NMDA-Rezeptoren. Dies verstärkt erstens den Calcium-Einstrom in Neuronen des Hippocampus und beeinflusst zweitens das Serotoninsystem des Hippocampus hin zu vermehrter Exzitation.(229)
Dieser Mechanismus verbessert grundsätzlich das Lernen. Bei einer zu starken oder zu langen Cortisolbelastung wird der Hippocampus jedoch dadurch geschädigt.(211)

6.4. Veränderungen im PFC

Cortisol schädigt auf Dauer den PFC.(230) Da der PFC an der Hemmung der HPA-Achse (Stressachse) beteiligt ist, führt ein langanhaltend hoher Cortisolspiegel zu einer Beeinträchtigung der Hemmung der HPA-Achse.(208)(231) Auch dies ist ein Teufelskreis.

6.4.1. Dauerstress verkleinert apikale Dendritenbäume im PFC

Langanhaltender Stress bewirkt eine Verkleinerung von Neuronen und Dendriten im PFC, indem eine ausgeprägte und anhaltende ERK1 / 2-Hyperphosphorylierung in Dendriten der höheren präfrontokortikalen Schichten (II und III) und eine Reduktion der Phospho-CREB-Expression in verschiedenen kortikalen und subkortikalen Regionen ausgelöst wird.(232)

6.4.2. Cortisol reorganisiert Dendritenbäume in PFC und Hippocampus

Die Veränderungen der Dendritenbäume im PFC durch langanhaltende hohe Cortisolspiegel ähneln den Veränderungen im Hippocampus.(233)

6.5. Veränderte Genexpressionen durch langanhaltenden Stress

Stress hat je nach Dauer unterschiedliche Auswirkungen auf ein und das selbe Gen. Kurzzeitiger Stress wirkt anders als mittellanger Stress und langanhaltender Stress führt zu wiederum anderen Genexpressionen.

  • Bei Stress sind vornehmlich die Katecholamin-Neurotransmittersysteme betroffen. Das TYH-Gen reguliert die Tyrosinhydroxylase, die in den Nebennieren und im Gehirn produziert wird. Tyrosinhydroxylase (TYH) ist das Enzym, das die Umwandlung der Aminosäure L-Tyrosin in die Aminosäure Levodopa katalysiert, aus dem Adrenalin, Dopamin und Noradrenalin entstehen. Dies ist somit der geschwindigkeitsbestimmende Reaktionsschritt bei der Biosynthese der Katecholamine.(234)
  • Langanhaltender Stress bewirkt bei erwachsenen Mäusen eine chronifizierte Demethyliserung des CRH-Gens.(235)
  • Stress bewirkt, je nach Dauer, dass unterschiedliche Transkriptionsfaktoren des TYH-Gens adressiert werden:
    • Kurzzeitiger Stress (3 Minuten) bewirkt die Phosphorylierung von CREB-1 und Jun
    • Mittlerer Stress (30 – 120 Minuten) bewirkt die de novo Synthese von Transkriptionsfaktoren wie c-fos und EGR1
    • Langanhaltender Stress aktiviert EGR1 und FRA2(236)

Je nach Dauer des Stresses wird das TYH-Gen somit anders aktiviert. Dies äussert sich in anderer Genaktivität und veränderter Adrenalin-, Dopamin- und Nordrenalinverfügbarkeit.

6.6. Atrophie in verschiedenen Gehirnbereichen

Chronischer unvorhersagbarer Stress verursacht bei Ratten Atrophie (Gewebeschrumpfungen) in etlichen Gehirnbereichen:(237)

  • verschiedene kortikale Areale
    • prälimbischer Cortec
    • zingulärer Cortex
    • insularer Cortex
    • retrosplenzieller Cortex
    • somatosensorischer Cortex
    • motorischer Cortex
    • auditorischer Cortex
    • perirhinalentorhinaler Cortex
  • Hippocampus
  • dorsomediales Striatum
  • Nucleus accumbens
  • Septum
  • Bettkern der Stria terminalis
  • Thalamus
  • mehrere Hirnstamm-Kerne.

Zugleich erhöht sich die funktionale Konnektivität innerhalb eines aus diesen Regionen bestehenden Netzwerks.

Es zeigten sich Gruppen aus High-Stressrespondern und Low-Stressrespondern.(237)

  • High Responder (stressempfindliche Tiere) zeigten eine lokale Atrophie des ventralen Tegmentums und eine Zunahme der funktionellen Konnektivität zwischen diesem Bereich und dem Thalamus sowie weiteren Gehirnregionen, die das kognitive System mit dem Fight- or Flight-System verbinden.
  • High-Stress-Responder und Low-Stress-Responder unterscheiden sich weiter anhand der funktionellen Konnektivität in einem Netzwerk zwischen Hirnstamm und limbischen System. Diese sollen die ersten bekannten potentiellen bildgebenden prädiktiven Biomarker für die Resilienzgefährdung eines Individuums gegenüber Stressbedingungen darstellen.

7. Diagnose von Stresssystemschäden

7.1. Der Dexamethason-Suppressionstest (DST)

Die Schädigung der HPA-Achse lässt sich unter anderem durch den Dexamethason-Suppressionstest (DST) ermitteln. Eine orale oder intravenöse Gabe einer geringen Dosis Dexamethason (synthetisch hergestelltes Cortisol-Derivat) bewirkt bei Gesunden einen signifikanten Abfall der CRH, ACTH und Cortisolspiegel. Steigen die Pegel dagegen an, deutet dies auf eine Störung der HPA-Achse hin, z.B. durch verringerte Glucocortioid-(Cortisol)-Rezeptoren-Wirkung.(238) Der DST wird vornehmlich zur Diagnose eines Cushing-Syndroms verwendet, bei dem kein Blutcortisolwertrückgang festzustellen ist. Bei Depressionen und anderen Störungen der HPA-Stress-Achse ist die Reaktion auf Cortisol ebenfalls verändert.(152)

Eine Untersuchung testete AD(H)S-Betroffene mit dem DST. Bei mehr als der Hälfte aller AD(H)S-Betroffenen zeigte der Dexamethasontest nicht den bei einer gesunden HPA-Achse zu erwartenden Abfall des Cortisolspiegels.(239) Der Anteil der AD(H)S-betroffenen Kinder, die keinen normalen Tagescortisolverlauf hatten, lag noch höher (43 %).

Einen weiterer starken Hinweis darauf, dass die HPA-Achse und insbesondere Cortisol eine zentrale Rolle bei AD(H)S spielt, gibt eine Studie, nach der Dexamethason (als Medikament) bei Ratten AD(H)S-Symptome signifikant reduzieren konnte.(240)

Weitere Hinweise auf eine Verwendung zur Analyse bei AD(H)S wurden diesseits bislang nicht gefunden. Es wird zu beachten sein, dass bei AD(H)S-Betroffenen die Cortisolantwort auf akute Stressoren je nach Subtyp variiert. Bei ADHS-Betroffenen (mit Hyperaktivität) ist die Cortisolantwort auf einen akuten Stressor verringert (abgeflacht), bei ADS (ohne Hyperaktivtät) ist sie dagegen erhöht. Daher dürfte auch die Antwort der HPA-Achse auf Cortisolgabe je nach Stressphänotyp (AD(H)S-Subtyp) verändert sein.

Bei Betroffenen von frühkindlichem Stress zeigte der DST in einem Test eine überhöhte Cortisolreaktion.(241)
Bei Borderline-Betroffenen ohne komorbide PTSD zeigte der DST eine erhöhte ACTH-Antwort, bei Borderline-Betroffenen mit komorbider PTSD eine signifikant abgeschwächte ACTH-Antwort(242)

Zu den spezifischen Unterschieden der Veränderungen der Cortisol-, ACTH- und CRH-Antworten auf akute Stressoren bei verschiedenen psychischen Störungen siehe Die HPA-Achse / Stressregulationsachse.

7.2. Behandlung mit Dexamethason

Dexamethason (als Medikament) konnte bei SHR-Ratten AD(H)S-Symptome signifikant reduzieren.(243)

Es gibt Berichte, wonach einzelnen der beschriebenen Stressschäden durch Nahrungsergänzungsmittel vorgebeugt werden könne. Derartige Berichte sind mit besonderer Vorsicht zu betrachten, da Untersuchungen zur Wirksamkeit von Medikamenten seitens der Hersteller zuweilen lediglich dann veröffentlicht werden, wenn die erwünschte Wirkung eintritt. Die anderen Untersuchungen werden häufig nicht veröffentlicht. Deshalb sollten nur Berichte über Untersuchungen beachtet werden, die vor Durchführung angemeldet wurden, und bei denen garantiert ist, dass sie unabhängig vom Ergebnis veröffentlicht werden.

Zuletzt aktualisiert am 06.12.2019 um 04:24 Uhr


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