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Ergebnisse für "Dopamin%medikamente%schlaf%d1%d2%gaba"
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Dopamin
2. Die 6 dopaminergen Systeme des Gehirns
2.7. Cerebellares Dopaminsystem
…Verbindungen zwischen Cerebellum und PFC, den Basalganglien und dem VTA existiert im Cerebellum ein unabhängiges dopaminerges Netzwerk.
Subgruppen des Cerebellums zeigen eine strukturelle Spezialisierung für kognitive Funktionen.
Im Cerebellum finden sich neben etlichen anderen dopaminergen Mechanismen
hohe DAT-Spiegel, insbesondere im posterior-inferioren Vermis.
alle Dopaminrezeptoren (DRD1 bis DRD5)
Sauerstoffmangel im Cerebellum neugeborener Ratten bewirkt eine Verringerung des Dopamin-Spiegels und eine verringerte Expression von DRD1 und DRD2. Eine Gabe von Glukose, Sauerstoff und Adrenalin behebt diese Mängel teilweise wieder.
Eine selektive Verringerung dopaminerger Purkinje-Neuronen des Cerebellums korrelierte mit spezifischen Beeinträchtigungen kognitiver Funktionen wie Verhaltensflexibilität, Reaktionshemmung und sozialem Erkennungsgedächtnis…
Diagnostik / ADHS - Diagnosemethoden
5. Pharmakologische endokrine Funktionstests
3. Diagnostische Anwendung
…Schizophrenie
Darstellung basierend auf Kudielka-Wüst, Wüst, Bertram
Ursachen:
Hypersensibilität zentraler Dopamin-Rezeptoren
Veränderung der HPA-Achsen-Funktion
Tests:
Uneinheitliche Befunde aufgrund heterogenem Störungsbild
ITT-Test
unauffällige und normale basale ACTH- und Cortisolreaktionen
CRH-Test
unauffällige und normale basale ACTH- und Cortisolreaktionen
DST
häufig Cortisolsuppression
DST/CRH-Test
CRH unterbindet Cortisolsuppression
TRH-Test
TSH-Reaktion normal oder unterdrückt
PRL-Reaktion normal
GHRH-Test
normale Wachstumshormon-Reaktionen
3.5. Essstörungen
Bulimie, Anorexie
Ursachen:
basaler Hypercortisolismus durch gestörte Abschaltung der HPA-Achse
Tests:
CRH-Test
unterdrückte ACTH-Reaktion
normale Cortisolreaktion
Naloxon-Test
verminderte Hormonreaktion
DST
ausgeprägte Nonsuppression der Cortisolfreisetzung
TRH-Test
normgerechter…
Symptome / Vertiefte Darstellung einzelner ADHS Symptome
Sensibilität, Stress und ADHS
1. Ursachen von erhöhter Sensibilität
…als First Hit für weitere Störungsbilder spricht möglicherweise, dass eine Untersuchung keine erhöhte Spezifität von Symptomen eines Störungsbilds bei zunehmender Störungsschwere feststellen konnte.
Eine Studie bezüglich dopaminerger Gene bei Hochsensibilität (iSv Aron) fand Hinweise auf eine Beteiligung von Polymorphismen in:
TH (Tyrosin-Hydroxylase-Gen)
TH katalysiert Tyrosin zu Levodopa (L-DOPA)
DβH (Dopamin-β-Hydroxylase-Gen)
wandelt Dopamin in Noradrenalin um
DAT (Dopamintransporter)-Gen
DRD2 (D2-Dopaminrezeptor-Gen)
NLN
NTSR1
NTSR2
NLN, NTSR1 und NTSR2 gehören zum Neurotensin-System. Dies sind Proteine, die strukturell mit dem Dopamin-System kolokalisiert sind und funktionell mit diesem interagieren, insbesondere mit DRD2…
Behandlung / Behandlung: Medikamente bei ADHS / Geeignete Medikamente bei ADHS / Alpha-2-Agonisten bei ADHS
Guanfacin bei ADHS
1. Wirksamkeit, Anwendung
…Cortex (OFC)
reduzierte GABA-Freisetzung im mediodorsalen Thalamuskern
verstärkte AMPA-induzierte Freisetzung von L-Glutamat, Noradrenalin und Dopamin im orbitofrontalen Cortex (OFC) durch subchronische Gabe
Guanfacingabe direkt in den OFC veränderte die Katecholaminfreisetzung im OFC nicht
Akute lokale Gabe in Locus coeruleus in therapeutischer Dosierung bewirkt
verringerte Noradrenalinfreisetzung in OFC, VTA und Nucleus reticularis (des Thalamus)
unveränderte Dopaminfreisetzung im OFC
Chronische Gabe (14 Tage) in therapeutischer Dosierung bewirkt
Downregulation des α2A-Adrenozeptors in Locus coeruleus, OFC und VTA, dadurch
erhöhte basale Noradrenalinfreisetzung in OFC, VTA, Nucleus reticularis (des Thalamus)
erhöhte Dopaminfreisetzung im OFC
unveränderte GABAerge Übertragung innerhalb des Thalamus…
…
3.1.3. Chronischer / Akuter Stress und Geschlecht
Bei weiblichen Ratten verringerte chronischer Stress BDNF in prälimbischen Gebieten des PFC, während akuter Stress BDNF im Gyrus dentatus erhöhte. Bei Männchen blieben die Werte in beiden Fällen unverändert.
BDNF ist auch an der Beeinträchtigung der Dopamin-Signalübertragung bei frühkindlichem Stress durch Entzug der Mutter bei Ratten beteiligt.
3.1.4. BDNF bei DAT-Mangel
DAT-KO-Mäuse, die keine Dopamintransporter ausbilden, zeigen massive Veränderungen von BDNF in PFC und Striatum:
im PFC
verringerte BDNF-Genexpression
Gesamt-BDNF- und BDNF-Exon-IV-mRNA-Spiegel reduziert
mRNA-Spiegel von BDNF-Exon VI unverändert…
Stress / Die Stresssysteme des Menschen
Die HPA-Achse / Stressregulationsachse
1. Grundlagen der HPA-Achse – die Stressreaktion
…Allgemeine Anpassungssyndrom vermittelt.
1.1.1. Hypothalamus (1. Stufe)
Der Hypothalamus ist beteiligt an der Regulierung von
Körpertemperatur
Appetit und Gewicht
Geburt
Wachstum
Muttermilchproduktion
Schlaf-Wach-Zyklus (circadianer Rhythmus)
Sexualtrieb
Emotionen
Verhalten
Auslöser der Stresshormonbildung sind limbische, kortikale und andere Eingangssignale.
Die Bildung verschiedener Stresshormone durch den Hypothalamus wird aktiviert / verstärkt durch
Dopamin
Die Aktivierung der HPA-Achse durch 6 Stunden anhaltenden Immobilisationsstress bei Ratten wurde durch selektive D1- und D2-Antagonisten verringert. Verringert waren insbesondere ACTH (Hypophyse) und Corticosteron (Nebennierenrinde).
Serotonin
Läsionen der Raphe-Kerne verringern die Reaktionen der HPA-Achse auf Stressoren wie Immobilisierung, Lichtstimulation, Glutamat-Gabe in…
…56 bis 60 %.
Ein Einzelfall mit deutlichem Erwachsenen ADHS-C berichtete uns eine vollständige Remission in der Folge einer Coronainfektion. Nach einem Dreivierteljahr kamen die ADHS-Symptome langsam zurück. Es ist durchaus vorstellbar, dass Krankheiten das Dopaminsystem verändern. So wie bestimmte Viruserkrankungen ein ADHS-Risiko sein können, weil sie einen Dopamin-. und Noradrenalinmangel auslösen können, ist dies ebenso in der Gegenrichtung möglich.
Auch wenn Studien zu fluktuierendem ADHS selten sind, könnte ein fluktuierendes ADHS das bekannte Phänomen erklären, dass viele ADHS-Betroffene ihre zunächst als sehr hilfreich und notwendig empfundene Medikation nach wenigen Jahren absetzen, um sie einige Jahre später…
Stress / Die Stresssysteme des Menschen
Neurophysiologische Korrelate von Stress
5. Neurophysiologische Korrelate von Stressempfindlichkeit und Stressresilienz
…NMDA-Rezeptoren im VTA vermitteln erhöhte Dopaminausstoß im mPFC auf akuten Schmerzstress
Blockade der AMPA- und NMDA-Rezeptoren im VTA unterbindet den Dopaminausstoß im mPFC auf akuten Schmerzstress
Blockade der Glucocorticoidrezeptoren im mPFC unterbricht den Signalkreis, der (auf akuten Schmerzstress) den erhöhten Glutamatspiegel im VTA und den erhöhten Dopaminspiegel im mPFC vermittelt.
blockierte Langzeitpotenzierung an GABAergen (= inhibierenden) Synapsen
Dieser Verlust von Langzeitpotenzierung an inhibitorischen Synapsen auf VTA-Dopamin-Neuronen könnte die Bremse des Systems beseitigen und in Kombination mit der induzierten Langzeitpotenzierung an exzitatorischen (glutamatergen) Synapsen die Reaktionsbereitschaft von VTA-Dopamin-Neuronen auf zukünftige Stress- oder Belohnungs-Reize erhöhen.
Neurologische Aspekte / Neurophysiologische Korrelate von ADHS-Symptomen
Aufmerksamkeitsprobleme bei ADHS - Neurophysiologische Korrelate
2. Aufmerksamkeitsprobleme bei ADHS sitzen im PFC
…nicht aber im Striatum zu finden.
Polymorphismen des DRD4-Gens haben bei ADHS daher mehr Auswirkungen auf die vom PFC vermittelten (kognitiven) Symptome wie Unaufmerksamkeit oder Arbeitsgedächtnisprobleme und weniger auf die vom Striatum vermittelten Symptome (wie Hyperaktivität oder Impulsivität):
DRD4 7-Repeat-Allel
Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNP) in der Promoterregion von DRD4
DRD4-7R korreliert folgerichtig nicht mit Hyperaktivität oder Impulsivität.
2.5. Denkblockaden / Entscheidungsunfähigkeit durch PFC-Deaktivierung
Während leicht erhöhte Spiegel von Dopamin und Noradrenalin, wie sie bei leichtem und bewältigbarem Stress auftreten, die Leistungsfähigkeit des PFC erhöhen, führen die bei noch höherem Stresspegel (insbesondere bei unbewältigbarem bedrohlichem Stress…
Diagnostik / Komorbidität bei ADHS
Somatische Komorbiditäten bei ADHS
10. Hautkrankheiten, Neurodermitis, Ekzeme, Schuppenflechte - 32,4 % (ggüber 10 bis 25,5 %)
…= 1,39
Interessant erscheint uns weiter, dass Entzündungen häufig mit stark erhöhten Adenosinspiegeln einhergehen. Zugleich sind bei chronischen autoimmunen rheumatischen Erkrankungen A2A- und A3-Rezeptoren in Lymphozyten überexprimiert. A2A- und A3-Agonisten hemmten die Aktivierung von NF-κB, die Freisetzung typischer proinflammatorischer Zytokine und die Konzentration von Metalloproteinasen, die an den Entzündungsreaktionen bei chronischen autoimmunen rheumatischen Erkrankungen beteiligt sind. Adenosin hemmt Dopamin, insbesondere im Striatum und anderen für ADHS relevanten Gehirnregionen. Insofern wäre es zumindest theoretisch vorstellbar, dass Entzündungen ADHS-Symptome auch durch einen erhöhten Adenosinspiegel verursachen könnten. Mehr zu Adenosin unter ⇒ Adenosin im Kapitel Neurologische Aspekte.
…GABA-A-Subtyp: α2, α4, β3,δ
Fatigue, Benommenheit, Erschöpfung
Region: nicht eingeschränkt
GABA-A-Subtyp: α1
Stressinduzierte Depression
Region: nicht eingeschränkt
GABA-A-Subtyp: α1, α3, β1, β3, γ2, δ
Essstörungen
Region: Hypothalamus
GABA-A-Subtyp: β3
Alkoholsucht / Rückfall
Region: nicht eingeschränkt
GABA-A-Subtyp: α6
Gleichgewichts und Bewegungsstörungen
Region: Cerebellum
GABA-A-Subtyp: α6, β2, δ
Epilepsie und neuronale Erregungsstörungen
Region: nicht eingeschränkt
GABA-A-Subtyp: α1, α3, β1, β3, γ2, δ
ADHS
THC ist ein GABA- und CB1-Rezeptor-Antagonist.
GABA-Neuronen hemmen Dopaminneuronen.
THC hemmt GABA, was die Dopaminhemmung von GABA verringert.
Im Ergebnis wird Dopamin…
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Dopamin
7. Dopaminwirkung an Rezeptoren
…D2-Rezeptor-Isoformen kennen.
7.5.1.1. D1-Rezeptor
Häufigster Dopaminrezeptor im dlPFC von Primaten. Vermittelt die meisten zellulären Dopaminwirkungen im dlPFC.
niedrigaffin
entzündungshemmend (Neuroinflammation)
postsynaptisch
aktivierend
wenn Dopamin an die Rezeptoren D1 oder D5 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse aktiviert = depolarisiert (exzitatorisches postsynaptisches Potential)
fördert die Produktion von cAMP
Stimulierung von cAMP durch Dopamin im Striatum erfordert eine Dopaminkonzentration von mindestens 0,3 μM
erhöht intrazelluläres Calcium (Ca2+)
stimuliert PI-Hydrolyse
Auftreten:
Nucleus accumbens (ventrales Striatum) (zusammen mit D3-Rezeptoren)
Riechkolben
Basalganglien
Nucleus Caudatus
Putamen
Hypothalamus
Thalamus
(lediglich) in Projektionen (ohne mRNA) aus striatalen GABAergen…
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Dopamin
3. Interaktionen der dopaminergen Gehirnareale
…der Amygdala und dem Hippocampus beeinflusst, die emotionale bzw. Kontextinformationen an den Nucleus accumbens senden. Es besteht eine Wechselwirkung zwischen dem PFC und subkortikalen Regionen (u.a. Striatum), bei der ein hoher Dopaminspiegel im PFC mit einem niedrigen Dopaminspiegel in subkortikalen Regionen korreliert und umgekehrt.
Ein Verlust der dopaminergen Aktivität im PFC führt zu erhöhter Aktivität im Nucleus accumbens und kann zu Verhaltensdefiziten führen.
Weiter besteht eine Interaktion zwischen dem Hippocampus, dem PFC und dem Nucleus accumbens, bei der das jeweilige Aktivitätsverhältnis die Aktivität des Nucleus accumbens reguliert. Schließlich spielt Dopamin bei der funktionellen Konnektivität zwischen verschiedenen Gehirnregionen eine Rolle.
Neurologische Aspekte / Neurotransmitter bei ADHS / Dopamin
3. Interaktionen der dopaminergen Gehirnareale
3. Interaktionen der dopaminergen Gehirnareale
…Dentate gyrus) (5,3)
in VTA lateral vorhanden, kaum dagegen in VTA medial
häufig; DAT bewirkt auch DA-Freisetzung, postsynaptisch, wenn DA-Spiegel sehr niedrig
NET (fmol/mg)
mittel, kann DA wiederaufnehmen (16,2)
sehr niedrig
(3,4)
hoher Anteil an DA-Abbau
(19,5)
hoher Anteil an DA-Abbau
(16)
extrazelluläres DA
niedrig
niedrig
DA-Vesikel
wenig
viel
COMT
hoch
niedrig
D1-Rezeptor (aktivierend)
häufig
häufig
D5-Rezeptor (aktivierend)
selten
selten
D2-Rezeptor (hemmend)
selten
häufig
D3-Rezeptor (hemmend)
selten
häufig
D4-Rezeptor (hemmend)
häufig; hier empfindlicher für NE als für DA.
selten
DA = Dopamin; NE = Noradrenalin
Entstehung / Immunsystem und Verhalten
Immunreaktionen und Entzündungen als ADHS-Ursache?
1. Neuroinflammation bei ADHS
…ADHS-I führt. Das erhöhte Auftreten von Entzündungen und Allergien könnte mithin nicht kausale Ursache, sondern Reaktion des Immunsystems auf die endokrine Schieflage sein.
Eine Simulation mütterlicher Virusinfektionen verursacht bei Ratten-Nachkommen im erwachsenen, nicht aber im jugendlichen Alter eine erhöhte subkortikale Dopaminfunktion mit
Defiziten in der latenten Hemmung
Defiziten der Präpulshemmung
erhöhter Empfindlichkeit gegenüber Amphetamin
kognitiven Beeinträchtigungen
erhöhter Dopamin-Umsatz
Veränderungen der Dopaminrezeptorbindung
Eine Metastudie zu Blutuntersuchungen bei ADHS fand:
IL-6 tendenziell erhöht
TNF-α verringert
unverändert:
CRP
IL-1β
IL-10
Interferon-γ
Eine andere Studie fand, dass IL-6, nicht aber CRP, die Korrelation zwischen…