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Guanfacin bei ADHS

Guanfacin bei ADHS

Vollständig überarbeitet 09/2026

 

Guanfacin ist in Deutschland als Retardtablette (Intuniv) zur Behandlung von ADHS für Kinder und Jugendliche von 6 bis 17 Jahren zugelassen, für die Stimulanzien nicht infrage kommen, nicht vertragen werden oder nicht ausreichend wirken. Für Erwachsene ist Guanfacin in Deutschland nicht zugelassen. Als Nichtstimulans unterliegt es nicht dem Betäubungsmittelrecht.

Die Wirksamkeit von Guanfacin bei ADHS wurde in mehreren Studien bestätigt. Bei Kindern und Jugendlichen, die nicht optimal auf Stimulanzien ansprechen, ist Guanfacin eine sinnvolle Alternative. Auch bei Erwachsenen mit ADHS, die nicht optimal auf Stimulanzien reagieren, gibt es Hinweise auf eine Verbesserung mit Guanfacin.

Die Wirkung ist durch viele Studien gut belegt, aber schwächer als die von Stimulanzien und etwa so stark wie die von Atomoxetin. Die volle Wirkung stellt sich meist erst nach einigen Wochen ein. Guanfacin kann auch zusätzlich zu einem Stimulans gegeben werden. Es gibt Hinweise darauf, dass die Kombination von Guanfacin und Methylphenidat die besten Ergebnisse erzielt. Bei begleitendem oppositionellem Verhalten wurden ebenfalls Verbesserungen gefunden, bei Tics sind die Ergebnisse widersprüchlich. Bei Erwachsenen ist die Studienlage uneinheitlich.

Guanfacin wirkt vor allem im präfrontalen Cortex, der Hirnregion, die Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis und Impulskontrolle steuert. Dort ahmt es an bestimmten Rezeptoren (Alpha-2A-Adrenozeptoren) die Wirkung des Botenstoffs Noradrenalin nach. Dadurch verbessert Guanfacin bei Menschen mit verringertem Noradrenalin im PFC das Arbeitsgedächtnis und die Aufmerksamkeit. Es hat auch positive Auswirkungen auf Hyperaktivität und Impulsivität, sowie auf komorbide Störungen wie Autismus-Symptome, oppositionelles Trotzverhalten und emotionale Dysregulation. Guanfacin beeinflusst die Signalübertragung im Frontallappen, indem es die Noradrenalinfreisetzung reduziert und die katecholaminerge Übertragung verbessert.

Es ist wichtig, die Dosierung von Guanfacin bei Frauen möglicherweise anzupassen und Wechselwirkungen mit CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren zu berücksichtigen. Die Nebenwirkungen von Guanfacin sind ähnlich wie bei anderen ADHS-Medikamenten, aber geringer als bei Clonidin.

Es gibt keine Anzeichen für Gewöhnungseffekte bei längerer Anwendung von Guanfacin.

Theoretische Überlegungen deuten darauf hin, dass Guanfacin möglicherweise bei der überwiegend unaufmerksamen Präsentationsform (ADHS-I) wirksamer sein könnte als bei der überwiegend hyperaktiv-impulsiven Präsentationsform (ADHS-HI). Ein Betroffenenbericht beschreibt positive Auswirkungen von Guanfacin auf Schlaf, Stress und Konzentration. Individuelle Erfahrungen mit ADHS-Medikamenten können allerdings nicht verallgemeinert werden. Die Verwendung von Guanfacin muss stets mit einem Arzt besprochen werden.

Häufigste Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit und Müdigkeit, vor allem in den ersten Wochen, sowie Kopfschmerzen und Oberbauchschmerzen. Guanfacin senkt Blutdruck und Puls. Beim Eindosieren sollten Blutdruck und Puls daher kontrolliert werden. Guanfacin darf nicht plötzlich abgesetzt werden, sondern ist langsam auszuschleichen, da sonst Blutdruck und Puls ansteigen können.

Guanfacin wird einmal täglich eingenommen, mit oder ohne Essen, jedoch nicht mit einer fettreichen Mahlzeit und nicht mit Grapefruitsaft. Die Tabletten dürfen nicht zerkaut, zerkleinert oder geteilt werden. Guanfacin wird in der Leber über das Enzym CYP3A4 abgebaut. Wirkstoffe, die dieses Enzym hemmen (z. B. bestimmte Antibiotika und Pilzmittel) oder anregen (z. B. bestimmte Antiepileptika und Johanniskraut), können den Guanfacinspiegel stark verändern. Solche Kombinationen sollten vermieden oder ärztlich sorgfältig abgestimmt werden.

1. Zulassung, Wirkstoff, Einnahme

Bedeutung für Betroffene

Guanfacin (Intuniv) ist in Deutschland für Kinder und Jugendliche von 6 bis 17 Jahren zugelassen, wenn Stimulanzien nicht geeignet sind, nicht vertragen werden oder nicht ausreichend wirken. Es wirkt über Alpha-2A-Adrenozeptoren im präfrontalen Cortex. Die Tablette wird einmal täglich eingenommen, nicht zusammen mit fettreichem Essen und nicht mit Grapefruitsaft. Sie darf nicht zerkaut, zerkleinert oder geteilt werden.

(E 4): In Deutschland wurde Guanfacin in retardierter Form 2015 zugelassen und im Januar 2016 eingeführt, für Kinder und Jugendliche von 6 bis 17 Jahren, für die Stimulanzien nicht infrage kommen, nicht vertragen werden oder sich als unwirksam erwiesen haben. (Übersichtsartikel, E 4)1(Fachinformation, E 4)2

Guanfacin retard ist in den USA seit 2009 für Kinder und Jugendliche von 6 bis 17 Jahren zugelassen,(Zulassungsschreiben, E 4)3 seit 2011 auch als Zusatzbehandlung zu langwirksamen Stimulanzien. (Zulassungsschreiben, E 4)4
(E 4): Eine US-Zulassung für Erwachsene besteht nicht. (Zulassungsschreiben, E 4)3(Zulassungsschreiben, E 4)4 (Anders und wohl irrig: kompendium-news, Heiser, Benkert 2016)

Guanfacin ist ein

  • selektiver postsynaptischer α-2A-Adrenorezeptor-Agonist in frontalen pyramidenförmigen Neuronen. (Tierstudie, Ratten, N = 126, E 2b)5

    • Die Stimulation postsynaptischer α2A-Adrenozeptoren, die gemeinsam mit HCN-Kanälen auf dendritischen Dornen präfrontaler Pyramidenzellen sitzen: (Tierstudie, Affen und Ratten, E 2b)6
      • hemmte bei Affen und Ratten die cAMP-Bildung,
      • schloss HCN-Kanäle und
      • stärkte die Netzwerkaktivität des Arbeitsgedächtnisses.
    • Niedrig dosiertes, lokal appliziertes Guanfacin verstärkte die verzögerungsbezogene Feuerrate präfrontaler Neurone, hoch dosiertes unterdrückte sie, möglicherweise über präsynaptische α2A-Adrenozeptoren. (Tierstudie, Affen und Ratten, E 2b)6

  • Alpha-2-D-Adrenozeptor-Agonist (Tierstudie, Affen und Ratten, E 2b)6

    • Der Alpha-2-D-Adrenozeptor ist eine Variante des humanen α2A-Adrenozeptoren bei Nagetieren

  • Imidazolin-Rezeptor-Agonist (Tierstudie, Affen und Ratten, E 2b)6

    • Imidazolin-Rezeptoren vermitteln u.a. Blutdruckregulation und Insulinsekretion

  • TAAR1-Agonist (in vitro am humanen TAAR1, EC50 = 20 nM). (In-vitro- und Tierstudie, n = 6 DAT-KO-Ratten, E 2b)7

  • Guanfacin hemmte in vitro (Xenopus-Oozyten, 86 µM) Ionenströme von NaV1.7-Kanälen (kodiert von SCN9A) um 22 % und von anderen NaV-Kanal-Subtypen um 6 % bis 31 %. Die Autoren gingen von einer sättigenden Konzentration aus. Die klinische Relevanz ist offen. (In-vitro-Studie und Fallserie, E 2b)8

  • Guanfacin hemmt in vitro MATE1. Eine klinische Relevanz ist nicht ausgeschlossen. Plasmaspiegel gleichzeitig eingenommener MATE1-Substrate können steigen. (Fachinformation, E 4)2

    • MATE1 (Multidrug and Toxin Extrusion Transporter 1) ist ein Transportprotein, das vor allem in Niere und Leber exprimiert wird und kationische Medikamente wie Metformin in Urin und Galle ausscheidet. (Strukturbiologische Studie, E 2b)9

      Eine Hemmung von MATE1 kann die renale Ausscheidung seiner Substrate verringern und Wechselwirkungen verursachen. (In-vitro-Studie, E 2b)10 Besonders relevant:

      • Metformin (Diabetes-Medikament)
      • Kreatinin (körpereigener Abfallstoff aus den Muskeln)
      • Platinhaltige Krebsmedikamente, z.B. Oxaliplatin. Risiko von Nierenschäden (Nephrotoxizität).
      • Herzmedikamente (z.B. Dofetilid oder Procainamid), bei denen eine zu hohe Dosis lebensgefährlich sein kann.

  • Substrat von OCT1 und OCT2 (in vitro). Guanfacin hemmt in maximalen Pfortaderkonzentrationen möglicherweise OCT1. Dies kann die Maximalspiegel von OCT1-Substraten mit ähnlicher Tmax wie Metformin erhöhen. (Fachinformation, E 4)2

Guanfacin unterliegt nicht der Betäubungsmittelverordnung.

Frühere Bezeichnung: BS 100-141 (in den 1970er Jahren)
Handelsname: Intuniv

ADHS-Wirksamkeit wahrscheinlich durch erhöhte α-2A-adrenerge Signalübertragung, postsynaptisch im PFC. (Arzneimittelbewertung, E 4)11
Alpha-2-Adrenozeptoren (auch: Alpha-2-Adrenorezeptoren) werden von den Neurotransmittern Adrenalin und Noradrenalin aktiviert. Die Aktivierung des Alpha1-Adrenozeptors ist häufig mit Erregung verbunden, die Aktivierung des Alpha2-Adrenozeptors (der vorherrschende Typ im Locus coeruleus selbst) mit Hemmung. (Narrativer Review, E 4)12
Agonisten aktivieren Rezeptoren, Antagonisten blockieren sie.
Alpha-2-Agonisten (Guanfacin und Clonidin) beeinflussen das Gleichgewicht zwischen phasischer und tonischer Aktivität der Locus-coeruleus-Neuronen, indem sie postsynaptische α2A-Adrenozeptoren (Autoprezeptoren) stimulieren. (Narrativer Review, E 4)13
Guanfacin ahmt an α2A-Adrenozeptoren die Wirkung von Noradrenalin nach. Akut verringerte es bei Ratten die Noradrenalinfreisetzung in Locus coeruleus, orbitofrontalem Cortex und retikulärem TThalamuskern. Tierstudie, Ratten, N = 126, E 2b)5

Maximale Blutplasmawerte nach etwa 5 Stunden. Eliminationshalbwertszeit etwa 18 Stunden, daher für einmalige tägliche Einnahme geeignet. (Arzneimittelbewertung, E 4)14Erhöhte Wirkstoffaufnahme bei Einnahme mit fettreicher Mahlzeit (Cmax um etwa 75 %, AUC um etwa 40 % erhöht). Einnahme daher mit oder ohne Nahrung, jedoch nicht mit fettreichen Mahlzeiten. (Fachinformation, E 4)2
Guanfacin wird über CYP3A4 abgebaut und sollte deshalb nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden. (Arzneimittelbewertung, E 4)14 (E 4): Metabolismus über CYP3A4 sowie über CYP3A5, daher Potential für Wechselwirkungen mit Medikamenten wie Ketoconazol und Rifampicin. (Arzneimittelbewertung, E 4)14(Narrativer Review, E 4)15 Ketoconazol erhöhte Cmax und AUC von Guanfacin um das 2- bzw. 3-Fache, Rifampicin senkte sie um 54 % bzw. 70 %. (Fachinformation, E 4)2 Laut Fachinformation kann Guanfacin die Plasmaspiegel gleichzeitig gegebener CYP3A4/5-Substrate erhöhen, hemmte CYP3A4 und CYP3A5 in menschlichen Lebermikrosomen jedoch nicht. (Fachinformation, E 4)2
Die Tabletten dürfen nicht gekaut, zerkleinert oder geteilt werden, da dies die Wirkstofffreisetzung beschleunigt. (Fachinformation, E 4)2

2. Wirksamkeit, Anwendung

Bedeutung für Betroffene

Die Wirksamkeit von Guanfacin bei Kindern und Jugendlichen ist durch viele kontrollierte Studien belegt. Etwa 6 von 10 Behandelten sprachen in Studien an, unter Placebo etwa 3 bis 4 von 10. Guanfacin kann auch zusätzlich zu einem Stimulans gegeben werden, wenn dieses allein nicht ausreicht. Bei Erwachsenen sind die Ergebnisse uneinheitlich. In Deutschland ist Guanfacin für Erwachsene nicht zugelassen.

Guanfacin retard bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS

Die Wirksamkeit von Guanfacin retard bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS ist durch zahlreiche RCTs belegt. (E 1a): Eine Metaanalyse (k = 12, n = 2.653) fand ein Ansprechen (CGI-I „sehr viel“ oder „viel besser“) bei 58,5 % unter Guanfacin gegenüber 29,4 % unter Placebo bei Behandlungsdauern unter 10 Wochen und bei 63,6 % gegenüber 39,7 % bei längeren Behandlungsdauern (RR gesamt 1,78). (Arzneimittelbewertung, E 4)14(Metastudie, k = 12 RCT, N = 2.653, E 1a)16(Narrativer Review, E 4)17(Metastudie, k = 12 RCT, N = 2.653, E 1a)18
Bei Kindern und Jugendlichen, die auf ein langwirksames Stimulans nur unzureichend ansprachen, verbesserte zusätzlich gegebenes Guanfacin retard in einer 9-wöchigen RCT die ADHS-Symptome (placebobereinigte Reduktion des ADHS-RS-IV um 4,5 Punkte bei morgendlicher und um 5,3 Punkte bei abendlicher Gabe). (Narrativer Review, E 4)19 Für eine Guanfacin-Monotherapie bei Jugendlichen fehlten 2012 positive Wirksamkeitsnachweise. (Review, k = 15, E 4)20 In Europa ist Guanfacin für Kinder und Jugendliche zugelassen, für die Stimulanzien nicht infrage kommen, nicht vertragen werden oder sich als unwirksam erwiesen haben. (Narrativer Review, E 4)15

Eine RCT an Jugendlichen von 13 bis 17 Jahren (n = 314) fand eine Überlegenheit der Guanfacin-Monotherapie gegenüber Placebo (ADHS-RS-IV −24,55 gegenüber −18,53 Punkte, Effektstärke 0,52). 46,5 % erhielten eine optimale Dosis, die oberhalb der damals zugelassenen Höchstdosis von 4 mg lag. (RCT, N = 314, n = 157, E 1b, herstellerfinanziert)21

Guanfacin war bei Kindern und Jugendlichen im Klinikerurteil wirksamer als Placebo (SMD −0,67), im Elternurteil nicht (SMD −0,23, n. s.). Amphetaminmedikamente waren wirksamer als Guanfacin. Abbrüche wegen Nebenwirkungen waren häufiger als unter Placebo (OR 2,64). Für Erwachsene lagen keine Guanfacin-Daten vor. (Netzwerk-Metaanalyse, k = 133 RCT, N = 24.642, E 1a)22

Guanfacin führte häufiger zu einem Ansprechen als Placebo (OR 3,29, 10 RCT, n = 1.461), seltener als Methylphenidat (OR 0,62). Appetitverlust war seltener als unter Methylphenidat (OR 0,26). (Netzwerk-Metaanalyse, k = 190 RCT, N = 26.114, E 1a)23

Ein Ansprechen zeigten 59,0 % unter Guanfacin und 33,3 % unter Placebo (OR 3,2). Mindestens eine Nebenwirkung hatten 82,4 % gegenüber 67,9 %, vor allem Somnolenz (OR 4,9), Sedierung (OR 2,8) und Müdigkeit (OR 2,2). (Metastudie, k = 7 RCT, N = 1.752, n = 1.177, E 1a)24

Guanfacin retard verringerte den ADHS-RS-IV placebobereinigt um 8,68 Punkte (Lisdexamfetamin 14,98, Methylphenidat retard 9,33, Atomoxetin 6,88). Abbrüche wegen Nebenwirkungen waren häufiger als unter Placebo (RR 4,49). (Netzwerk-Metaanalyse, k = 36 RCT, davon 6 mit Guanfacin retard, E 1a, herstellerfinanziert)25

In den US-Zulassungsstudien verringerte Guanfacin retard den ADHS-RS-IV bei festen Dosen von 2, 3 und 4 mg um 16,18, 16,43 und 18,87 Punkte, Placebo um 8,48 Punkte (Effektstärken 0,64, 0,66 und 0,86, gewichtsbezogen 0,58 bei 0,05 bis 0,08 mg/kg, 1,19 bei 0,09 bis 0,12 mg/kg und 1,34 bei 0,13 bis 0,17 mg/kg) (RCT, N = 345, n = 259, E 1b, herstellerfinanziert)26, bei 1 bis 4 mg mit Effektstärken von 0,43 bis 0,62, gewichtsbezogen von 0,41 (0,01 bis 0,04 mg/kg) bis 0,89 (0,13 bis 0,16 mg/kg) (RCT, 9 Wochen, N = 324, E 1b, herstellerfinanziert)27. Morgendliche und abendliche Einnahme wirkten gleich (ADHS-RS-IV −19,8 bzw. −20,1, Placebo −11,0, Effektstärke 0,75 bzw. 0,78). Somnolenz trat bei 44,3 % auf (Placebo 12,5 %), 7,2 % brachen wegen Nebenwirkungen ab (Placebo 0 %). (RCT, N = 333, n = 221, E 1b, herstellerfinanziert)28

Guanfacin retard wirkte bei mit Methylphenidat vorbehandelten Kindern und Jugendlichen (placebobereinigt ADHS-RS-IV −9,8, Effektstärke 0,85) ähnlich gut wie bei stimulanziennaiven (−7,6, Effektstärke 0,65). Atomoxetin wirkte nur bei stimulanziennaiven (Effektstärke 0,43, nach Methylphenidat 0,15, n. s.). Hauptgründe für das Absetzen von Methylphenidat waren fehlende Wirkung und Nebenwirkungen. (Post-hoc-Analyse eines RCT und einer offenen Studienphase, n = 142 und n = 224 mit Methylphenidat-Vorbehandlung, E 2b, herstellerfinanziert)29

Als Zusatz zu einem Stimulans verbesserte Guanfacin retard bei unzureichendem Stimulanzienansprechen ADHS-Symptome, CGI-S und CGI-I, morgens wie abends eingenommen. (RCT, N = 461, 9 Wochen, E 1b, herstellerfinanziert)30

In einem akademischen Behandlungszentrum in den USA (retrospektive Aktenauswertung, n = 966 Kinder von 2 bis 5 Jahren mit ADHS, Verhaltensstörungen (DBD) oder Autismusspektrumsstörung) wurde bei 2- bis 4-Jährigen am häufigsten ein Alpha-Agonist (wie Guanfacin) verordnet, bei 5-Jährigen Methylphenidat. Kinder ohne Autismusspektrumsstörung erhielten häufiger Stimulanzien als Kinder mit Autismusspektrumsstörung (72,1 % gegenüber 37,0 %). (Retrospektive Aktenauswertung, N = 966, E 3)31

Guanfacin retard bei Erwachsenen mit ADHS

Laut europäischer Fachinformation sind Sicherheit und Wirksamkeit bei Erwachsenen nicht belegt, Guanfacin soll bei Erwachsenen nicht angewendet werden. (Fachinformation, E 4)2 Eine britische Leitlinie rät von Guanfacin bei Erwachsenen ohne Rat eines spezialisierten ADHS-Zentrums ab (Stand 2019).32

Bei Erwachsenen mit ADHS, die auf Stimulanzien nicht optimal ansprachen, verbesserte zusätzlich gegebenes Guanfacin retard die Symptome in einer RCT (n = 26) nicht stärker als Placebo. Beide Gruppen verbesserten sich signifikant. (RCT, N = 26, E 1b)33 Ein kanadischer Rapid Review fand für den Suchzeitraum 2013 bis August 2018 nur diese eine RCT zu Guanfacin retard bei Erwachsenen, bei der Guanfacin retard sich darin in der Wirksamkeit nicht von Placebo unterschied. (Systematischer Rapid Review, k = 1 RCT, N = 26, E 1b)34
Dies ist kein Beleg gegen eine Wirksamkeit, sondern ein Beleg, dass diese Frage nicht erforscht wurde. (Einschätzung ADxS).

In einer neueren RCT von 2020 an japanischen Erwachsenen (n = 201, 10 Wochen) verbesserte Guanfacin retard (4 bis 6 mg/Tag) die ADHS-Symptome stärker als Placebo (ADHS-RS-IV −11,55 gegenüber −7,27 Punkte, Effektstärke 0,52). Abbrüche wegen Nebenwirkungen waren häufiger als unter Placebo (19,8 % gegenüber 3,0 %). (RCT, N = 201, n = 101, E 1b, herstellerfinanziert)35

Bei Erwachsenen fand eine Metaanalyse zu Nichtstimulanzien für Guanfacin eine Effektstärke von g = −0,66 (2 RCT). (Metastudie, k = 18 RCT, N = 4.308, E 1a)36 Eine Komponenten-Netzwerk-Metaanalyse fand nur für Stimulanzien und Atomoxetin Wirksamkeitsbelege. Guanfacin hatte eine geringere Akzeptanz (Therapieabbrüche OR 3,70) und Verträglichkeit (Abbrüche wegen Nebenwirkungen OR 7,98) als Placebo. (Komponenten-Netzwerk-Metaanalyse, k = 113 RCT, N = 14.887, E 1a)37 Eine weitere Netzwerk-Metaanalyse fand bei Erwachsenen in Studien ab 12 Wochen keinen signifikanten Unterschied im klinikerbewerteten Ansprechen gegenüber Placebo (2 RCT mit Guanfacin). (Netzwerk-Metaanalyse, k = 81 RCT, E 1a)38

Unretardiertes Guanfacin (mittlere Dosis 1,1 mg) und Dexamfetamin verringerten ADHS-Symptome bei Erwachsenen stärker als Placebo. Im Stroop-Farb-Wort-Test verbesserte sich nur Guanfacin. Häufigste Nebenwirkung war Müdigkeit. Unter Dexamfetamin berichteten alle bis auf einen Teilnehmer gesteigerte Motivation, unter Guanfacin niemand. Kein Teilnehmer brach ab. (Doppelblinde Crossoverstudie, n = 17, E 1b)39

In einer japanischen Erwachsenenstudie waren die Effektstärken bei ADHS-C (0,51) und ADHS-I (0,52), bei Frauen (0,57) und Männern (0,50) ähnlich. Frauen (mittleres Körpergewicht 58 kg, Männer ca. 70 kg) hatten etwa dreimal so häufig relevante Nebenwirkungen (34,3 % gegenüber 10,6 %), Blutdrucksenkungen (37,1 % gegenüber 12,1 %) und nebenwirkungsbedingte Abbrüche (34,3 % gegenüber 12,1 %). Unter 50 kg Körpergewicht traten während der Dosisoptimierung bei allen Teilnehmern Nebenwirkungen auf (ab 50 kg 73,6 %). (Post-hoc-Subgruppenanalyse eines RCT, N = 200, n = 100, E 2b, herstellerfinanziert)40 Eine mögliche Ursache für die hohen Nebenwirkungen bei geringerem Körpergewicht könnte die erzwungene Aufdosierung auf mindestens 4 mg/Tag sein.

2.1. Wirkung von Guanfacin auf ADHS-Symptome

Bedeutung für Betroffene

Guanfacin verringert Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität, beim vorwiegend unaufmerksamen Subtyp ebenso wie beim Mischtyp. Begleitendes oppositionelles Verhalten und Autismus-Symptome besserten sich in Studien ebenfalls. Auf Tics sind die Ergebnisse widersprüchlich, auf Angst wurde keine Wirkung gefunden. Eine Verbesserung des Arbeitsgedächtnisses ist vor allem in Tierstudien belegt.

Nach einer Hypothese wirkt Guanfacin selektiver auf den PFC und damit spezifischer auf Aufmerksamkeits- und Arbeitsgedächtnisdefizite, während Stimulanzien breiter wirken und neben dem PFC über D2-Rezeptoren auch das Striatum beeinflussen, mit Wirkung auch auf Wachheit und motorische Impulsivität. (Theoretischer Review, E 4)41

  • Arbeitsgedächtnis verbessert (Tierstudien, einschließlich Primaten) (Arzneimittelbewertung, E 4)11
  • (E 1b): Aufmerksamkeit verbessert (Arzneimittelbewertung, E 4)11(Gepoolte Post-hoc-Analyse von 2 RCT, N = 631, n = 490, E 1b)42
  • Reduzierung des ADHS-RS-IV-Gesamtscores durch Guanfacin um 8,9, Atomoxetin lediglich um 3,8. (Arzneimittelbewertung, E 4)11
  • Rejection Sensitivity und Dysphorie sollen sich nach einer Expertenmeinung ohne Studienbeleg durch Guanfacin oder, bei fehlender Wirkung, durch Clonidin bessern. (Expertenmeinung, E 4)43
  • (E 1b): Hyperaktivität (auch im NF1-Mausmodell) (Tierstudie, Mäuse, E 2b)44(Narrativer Review, E 4)45(Gepoolte Post-hoc-Analyse von 2 RCT, N = 631, n = 490, E 1b)42
    • Guanfacin verringerte Hyperaktivität bei weiblichen DAT-KO-Ratten (n = 6) (In-vitro- und Tierstudie, n = 6 DAT-KO-Ratten, E 2b)7
  • (E 1b): Impulsivität (Tierstudie, Mäuse, E 2b)44(Arzneimittelbewertung, E 4)11(Gepoolte Post-hoc-Analyse von 2 RCT, N = 631, n = 490, E 1b)42
  • (E 1a): komorbide Störungen bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS (Systematischer Review, E 1a)46(Narrativer Review, E 4)47
    • Autismus-Symptome
    • oppositionelles Trotzverhalten (Narrativer Review, E 4)45
    • möglicherweise emotionale und verhaltensmäßige Dysregulation aufgrund traumatischer Stresserfahrungen (Narrativer Review, E 4)47
    • möglicherweise auf Tics
    • keine Wirkung auf Angstsymptome
    • Auswirkungen auf Depression ist offen
    • Die Nebenwirkungen von Guanfacin sind bei komorbiden Erkrankungen und bei reinem ADHS ähnlich
  • Wirksam bei ADHS-I und bei ADHS-C (gepoolte Post-hoc-Analyse zweier RCTs, n = 631). Bei ADHS-I war der Unterschied zu Placebo ab Woche 3, bei ADHS-C ab Woche 1 signifikant. Ein direkter Wirksamkeitsvergleich zwischen den Subtypen erfolgte nicht. (Gepoolte Post-hoc-Analyse von 2 RCT, N = 631, n = 490, E 1b)42
  • Guanfacin wird bereits seit langem als Mittel gegen Bluthochdruck angewendet. Bei ADHS soll es insbesondere Vorteile bei der Behandlung von komorbiden Ticstörungen haben. (Expertenmeinung, E 4)48
  • Während Stimulanzien primär den Dopaminwirkspiegel und sekundär den Noradrenalinspiegel erhöhen, verbessert Guanfacin als Alpha-2-Rezeptor-Agonist die Signalübertragung im Frontallappen, indem es das Signal klarer und deutlicher macht. (Expertenmeinung, E 4)48

Unretardiertes Guanfacin verringerte in einer RCT an Kindern mit ADHS (Mischtyp) und Ticstörung (n = 34, 8 Wochen) die Ticschwere um 31 % (Placebo 0 %) und verbesserte die ADHS-Symptome im Lehrerurteil um 37 % (Placebo 8 %). (RCT, N = 34, n = 17, E 1b)[NEU6] Guanfacin retard verringerte in einer Pilot-RCT an Kindern und Jugendlichen mit chronischen Ticstörungen (n = 34, 8 Wochen) die Ticschwere nicht stärker als Placebo (Responder 19 % gegenüber 22 %). (RCT, N = 34, n = 16, E 1b)49

Guanfacin retard verbesserte in einer offenen Studie ohne Kontrollgruppe an Kindern und Jugendlichen mit traumatischen Stresssymptomen (n = 17 ausgewertet, 68,4 % der Eingeschlossenen mit PTBS) Wiedererleben, Vermeidung und Übererregung sowie ADHS-Symptome. (Offene Studie ohne Kontrollgruppe, n = 17, E 2b)50

Guanfacin retard verringerte die Funktionsbeeinträchtigung im Elternurteil (WFIRS-P, Effektstärke 0,448), morgens wie abends eingenommen, in den Bereichen Familie, Schule, Soziales und Risikoverhalten, nicht bei Lebenspraxis und Selbstbild. (Sekundäranalyse eines RCT, N = 333, n = 221, E 1b, herstellerfinanziert)51

Guanfacin retard (1 bis 3 mg) verlangsamte die Reaktionszeit nicht und erhöhte die Tagesschläfrigkeit nicht (ADHS-RS-IV placebobereinigt −6,3). (RCT, Nichtunterlegenheitsstudie, N = 182, n = 121, E 1b, herstellerfinanziert)52 Eine Einzeldosis Guanfacin retard verschlechterte die Reaktionszeitvariabilität gegenüber Placebo (Cohen’s d = 1,3), Lisdexamfetamin verbesserte sie. (Randomisierte doppelblinde Crossoverstudie, n = 22, E 1b)53

Unretardiertes Guanfacin (1 bis 3 mg) verbesserte das Arbeitsgedächtnis weniger als die Kombination mit Dexmethylphenidat. Andere kognitive Bereiche unterschieden sich nicht. (RCT, N = 182, E 1b)54 In derselben Studie verschlechterte Guanfacin die Genauigkeit in einer räumlichen Arbeitsgedächtnisaufgabe, Dexmethylphenidat ließ sie unverändert, die Kombination verbesserte sie. (RCT, n = 172, E 1b)55 Als Zusatz zu Stimulanzien verbesserte Guanfacin retard die exekutiven Funktionen im Elternurteil (BRIEF-P). (Doppelblinde Crossoverstudie, N = 50, E 1b, herstellerfinanziert)56

Bei Kindern mit ADHS und oppositionellen Symptomen verringerte Guanfacin retard oppositionelle Symptome (Effektstärke 0,59) und ADHS-Symptome (Effektstärke 0,92). Sedierung, Somnolenz oder Hypersomnie traten bei 62,5 % auf und klangen meist vor Studienende ab. (RCT, N = 217, n = 138, E 1b, herstellerfinanziert)57 Als Zusatz zu Stimulanzien verringerte Guanfacin retard oppositionelle Symptome placebobereinigt um 2,4 (morgens) bzw. 2,2 Punkte (abends). (Sekundäranalyse eines RCT, E 1b, herstellerfinanziert)58 Bei komorbider Störung mit oppositionellem Trotzverhalten lagen die Effektstärken zwischen 0,688 und 0,962, ohne diese zwischen 0,598 und 0,842. (Gepoolte Post-hoc-Analyse von 4 RCT, N = 1.084, E 1b, herstellerfinanziert)59

Bei Kindern mit Autismusspektrumsstörung und Hyperaktivität verringerte Guanfacin retard die Hyperaktivität (ABC) um 43,6 %, Placebo um 13,2 % (Effektstärke 1,67). 50 % sprachen an (Placebo 9,4 %). (RCT, N = 62, n = 30, E 1b)60 Oppositionelles Verhalten nahm um 44 % ab (Placebo 12 %), Angst und Schlaf veränderten sich nicht. (Sekundäranalyse desselben RCT, N = 62, n = 30,E 1b)61

2.2. Effektstärke von Guanfacin

Bedeutung für Betroffene

Guanfacin wirkt schwächer als Stimulanzien und etwa so stark wie Atomoxetin. Es gilt daher meist als Medikament der zweiten Wahl. Die Kombination mit einem Stimulans wirkte in einer Studie besser als jedes der beiden Medikamente allein.

  • Die Effektstärke von Guanfacin retard lag in der europäischen Zulassungsstudie bei 0,76. Die Effektstärke retardierter Stimulanzien ist nach dieser Quelle etwa 0,5 höher. (Übersichtsartikel, E 4)1 In den placebokontrollierten Zulassungsstudien lag die Effektstärke der Monotherapie zwischen 0,43 und 0,86, niedriger als bei Stimulanzien und ähnlich wie bei Atomoxetin (0,59 bis 0,67). (Narrativer Review, E 4)15 Nach einem Review wirkt Guanfacin retard, jedoch weniger ausgeprägt als Stimulanzien. (Narrativer Review, E 4)62
  • In der europäischen Zulassungsstudie (Kinder und Jugendliche von 6 bis 17 Jahren) verringerte Guanfacin retard den ADHS-RS-IV-Gesamtwert placebobereinigt um 8,9 Punkte (Effektstärke 0,76), der Referenzarm Atomoxetin um 3,8 Punkte (Effektstärke 0,32). (E 1b, herstellerfinanziert): Die Studie war nicht für einen Vergleich der beiden Wirkstoffe ausgelegt. (RCT, N = 338, E 1b, herstellerfinanziert)63 (Behördlicher Bewertungsbericht, E 4)64
  • Reduzierung des ADHS-RS-IV-Gesamtscores (placebobereinigt) durch Guanfacin um 8,9, durch Atomoxetin um 3,8. (E 4): Die Studie war nicht für einen direkten Vergleich beider Wirkstoffe ausgelegt. (Arzneimittelbewertung, E 4)11(Narrativer Review, E 4)15- Eine Kombinationsmedikation aus Dexmethylphenidat und Guanfacin erreicht eine höhere Responderrate als Guanfacin oder Methylphenidat allein. In einer 8-wöchigen RCT an Kindern von 7 bis 14 Jahren (n = 207 behandelt) sprachen 69 % unter Guanfacin (1 bis 3 mg/Tag), 81 % unter Dexmethylphenidat retard (5 bis 20 mg/Tag) und 91 % unter der Kombination beider an (CGI-I „sehr viel“ oder „viel besser“). Bei zusätzlicher Berücksichtigung des ADHS-RS-IV lagen die Ansprechraten bei 63 % (Guanfacin), 62 % (Dexmethylphenidat) und 75 % (Kombination). (RCT, N = 207, E 1b)65 Mehr hierzu unter Kombinationsmedikation bei ADHS.- Die Effektstärke von Guanfacin retard ist kleiner als die von Stimulanzien, weshalb es meist als Zweitlinienmedikament gilt. Die Wirksamkeitsbelege sind bei Kindern robuster als bei Jugendlichen. (Narrativer Review, E 4)47
  • Die Wirksamkeit von Guanfacin stieg bei Kindern und Jugendlichen bis 4 mg/Tag an (SMD −0,66), ohne Hinweis auf zusätzlichen Nutzen höherer Dosen (breite Unsicherheitsintervalle). Das Risiko nebenwirkungsbedingter Abbrüche stieg bis 4 mg/Tag auf 9,8 %. (Dosis-Wirkungs-Netzwerk-Metaanalyse, k = 113 RCT, N = 25.154, E 1a)66
  • Die Wirkung beruhte nicht primär auf Sedierung. Auch Teilnehmer ohne sedierende Nebenwirkungen verbesserten sich placebobereinigt signifikant. Sedierende Nebenwirkungen erreichten ihren Höhepunkt in der ersten Woche mit Zieldosis und nahmen dann ab. (Gepoolte Post-hoc-Analyse von 4 RCT, E 1b, herstellerfinanziert)67

2.3. Wirkmechanismen von Guanfacin

Bedeutung für Betroffene

Guanfacin wirkt vermutlich über Alpha-2A-Adrenozeptoren im präfrontalen Cortex. Zu Beginn der Einnahme verringert es die Freisetzung von Noradrenalin. Tierversuche deuten darauf hin, dass sich dies nach etwa 2 Wochen durch eine Anpassung der Rezeptoren umkehrt. Die Einzelheiten stammen überwiegend aus Tierversuchen.

  • Der Alpha-2-Adrenozeptor-Agonist Clonidin verringerte in Schnitten des Nucleus accumbens von Ratten die kaliuminduzierte Dopaminfreisetzung signifikant. Guanfacin wurde nicht untersucht. (Tierstudie, Ratten, E 2b)68
  • EEG-Wirkung
    • Guanfacin und Atomoxetin erhöhten bei Ratten die Power des Alpha-Bands im EEG nicht, Methylphenidat und Amphetaminmedikamente dagegen schon. (Tierstudie, Ratten, n = 5 je Gruppe, E 2b)69
    • Unretardiertes Guanfacin verringerte die globale Alpha-Power im Ruhe-EEG, was mit langsameren und variableren Reaktionszeiten einherging. Dexmethylphenidat und die Kombination erhöhten die zentroparietale Beta-Power. (RCT, n = 179, E 1b)70
  • Guanfacin scheint mehrere Wirkwege zu haben (Ratten, N = 126, akute lokale und subchronische systemische Gabe von 0,12 mg/kg/Tag über 7 Tage): - verringerte die direkte noradrenerge Übertragung zwischen Locus coeruleus und orbitofrontalem Kortex (OFC) im Ruhezustand (Tierstudie, Ratten, N = 126, E 2b)5
    • reduzierte die Noradrenalinfreisetzung im Locus coeruleus, orbitofrontalen Cortex und retikulären Thalamuskern (Tierstudie, Ratten, N = 126, E 2b)5
    • verstärkte die direkte katecholaminerge Übertragung vom Locus coeruleus zum orbitofrontalen Cortex (OFC) (Tierstudie, Ratten, N = 126, E 2b)5
    • verbesserte die Katecholaminfreisetzung durch Hemmung von GABA im intermediären Pfad vom Locus coeruleus über den retikulären und den mediodorsalen Thalamuskern zum orbitofrontalen Cortex (OFC) (Tierstudie, Ratten, N = 126, E 2b)5
    • reduzierte GABA-Freisetzung im mediodorsalen Thalamuskern (Tierstudie, Ratten, N = 126, E 2b)5
    • verstärkte AMPA-induzierte Freisetzung von L-Glutamat, Noradrenalin und Dopamin im orbitofrontalen Cortex (OFC) durch subchronische Gabe (Tierstudie, Ratten, N = 126, E 2b)5
    • Guanfacingabe direkt in den OFC veränderte die Katecholaminfreisetzung im OFC nicht (Tierstudie, Ratten, N = 126, E 2b)5
    • Die klinische Besserung unter Guanfacin ging im fMRT bei einer Go/No-go-Aufgabe mit verringerter Aktivierung im rechten mittleren cingulären Cortex / supplementär-motorischen Areal und im linken posterioren cingulären Cortex einher. (Randomisierte placebokontrollierte Pilotstudie, N = 25, n = 12, mittlere Dosis 2,8 mg/Tag, E 1b, herstellerfinanziert)71
  • Akute lokale Gabe in den Locus coeruleus in therapeutisch relevanter Konzentration bewirkte bei Ratten (Tierstudie, Ratten, N = 48, E 2b)72
    • verringerte Noradrenalinfreisetzung in OFC, VTA und Nucleus reticularis (des Thalamus)
    • unveränderte Dopaminfreisetzung im OFC
  • Chronische systemische Gabe (0,12 mg/kg/Tag über 14 Tage) bewirkte bei Ratten (Tierstudie, Ratten, N = 48, E 2b)72
    • Downregulation des α2A-Adrenozeptors in Locus coeruleus, OFC und VTA, dadurch
      • erhöhte basale Noradrenalinfreisetzung in OFC, VTA, Nucleus reticularis (des Thalamus)
      • erhöhte Dopaminfreisetzung im OFC
    • unveränderte GABAerge Übertragung innerhalb des Thalamus
    • phasenweise erhöhte glutamaterge Übertragung zwischen Thalamus und Cortex.
  • Alpha-2A-Rezeptor-Agonisten wie Guanfacin und Clonidin sollen die phasische Noradrenalinausschüttung im Locus coeruleus verbessern, was die Aufmerksamkeit sowie das Arbeitsgedächtnis und das visuomotorisch assoziierte Lernen verbessert (im Gegensatz zu einer langfristigen tonischen Noradrenalinausschüttung, die die Leistung verschlechtert). (Lehrbuch, E 4)73

Guanfacin ist ein selektiver α2A-Adrenozeptor-Agonist. Die hohe Affinität von α2A-Adrenozeptoren für Noradrenalin (NE) erklärt, warum schon niedrige Guanfacin-Dosen an diesem Rezeptor wirken. (Narrativer Review, E 4)74 LC-Neurone hemmen sich gegenseitig über noradrenerge Kollateralen. Die Stimulation von α2-Autorezeptoren auf LC-Neuronen senkt bevorzugt deren tonische Grundaktivität, während glutamaterg ausgelöste phasische Antworten erhalten bleiben (Sekundärzitat über Aston-Jones & Cohen 2005, Original: Aston-Jones et al. 1991). Für die bei alten Affen gedächtnisfördernden Dosen von Guanfacin und Clonidin wird angenommen, dass sie bevorzugt postsynaptische α2-Adrenozeptoren auf den Zielneuronen des LC aktivieren und so die NE-Wirkung verstärken. (Narrativer Review, E 4)12 Guanfacin hat damit zwei gegenläufige Angriffspunkte. Präsynaptisch und somatodendritisch im Locus coeruleus (LC) senkt es die NE-Freisetzung. Postsynaptisch im präfrontalen Cortex (PFC) ahmt es die Wirkung von NE an α2A-Adrenozeptoren nach, ohne die NE-Konzentration zu erhöhen. Bei Affen und Ratten hemmte die Stimulation postsynaptischer α2A-Adrenozeptoren auf dendritischen Dornen präfrontaler Pyramidenzellen die cAMP-Bildung und schloss HCN-Kanäle. Das stärkte die Netzwerkaktivität des Arbeitsgedächtnisses. Hoch dosiertes, lokal appliziertes Guanfacin unterdrückte die Feuerrate dagegen, möglicherweise über präsynaptische α2A-Adrenozeptoren. (Tierstudie, Affen und Ratten, E 2b)75

Akute Gabe: NE-Freisetzung sinkt

Bei Ratten senkte Guanfacin in der Mikrodialyse die extrazelluläre NE-Freisetzung im LC, im orbitofrontalen Cortex (OFC) und im retikulären Thalamuskern (RTN). Das galt für die akute lokale Gabe in den LC und für die subchronische systemische Gabe (0,12 mg/kg/Tag über 7 Tage). Lokal in den OFC gegebenes Guanfacin veränderte die NE-Freisetzung nicht. Die subchronische Gabe verstärkte zugleich die AMPA-induzierte Freisetzung von Glutamat, NE und Dopamin (DA) im OFC. (Tierstudie, Ratten, N = 126, E 2b)5 Akut in den LC perfundiertes Guanfacin (200 nM) senkte die extrazelluläre NE im OFC, im ventralen tegmentalen Areal (VTA) und im RTN. Die DA-Freisetzung im OFC blieb unverändert. (Tierstudie, Ratten, N = 48, E 2b)72 Bei Ratten unterdrückte intravenöses Guanfacin die Feuerrate noradrenerger LC-Neurone vollständig. Es war dabei zehnmal weniger potent als Clonidin. Guanfacin (1 und 10 mg/kg) verlangsamte nach Hemmung der Katecholaminsynthese den Abbau von NE im Gesamthirn und senkte damit den NE-Umsatz. Der α2-Rezeptorblocker EEDQ schwächte diese Wirkung ab. Eine niedrige EEDQ-Dosis hob die Wirkung von Clonidin auf den NE-Umsatz auf, ohne die Hemmung der LC-Feuerrate zu verändern. Die Autoren folgerten, dass α2-Agonisten den NE-Umsatz überwiegend über präsynaptische α2-Rezeptoren in den Terminalgebieten senken und weniger über die Hemmung der LC-Feuerrate. Regionale Messungen erfolgten nicht. (Tierstudie, Ratten, E 2b)76 Bei Mäusen mit Vitamin-B6-Mangel war die basale extrazelluläre NA in PFC und Striatum unverändert, die kaliuminduzierte NA-Freisetzung jedoch erhöht. Der NA-Umsatz (MHPG/NA) im Gewebe war im PFC, im Nucleus accumbens und im Hippocampus gesteigert. Guanfacin (1,0 mg/kg/Tag s.c. über 7 Tage) normalisierte den NA-Umsatz und die sozialen und kognitiven Defizite. Eine Hemmung der NA-Freisetzung durch Guanfacin wurde nicht direkt gemessen, sondern aus dem normalisierten Umsatz geschlossen. (Tierstudie, Mäuse, E 2b)77

Chronische Gabe: basale NE steigt

Nach 14-tägiger systemischer Gabe stieg die basale extrazelluläre NE bei Ratten im OFC, im VTA und im RTN an, ebenso die basale DA im OFC. Die Autoren erklärten dies mit einer Herunterregulation der α2A-Adrenozeptoren im LC, im OFC und im VTA. (Tierstudie, Ratten, N = 48, E 2b)72 Die Richtung des Effekts hängt damit von der Behandlungsdauer ab. Akut und subchronisch sinkt die NE-Freisetzung. Nach zwei Wochen steigt die basale NE im Cortex wieder über den Ausgangswert. (Einschätzung ADxS)

Peripherie beim Menschen

Bei 30 Patienten mit essentieller Hypertonie senkte die Langzeitbehandlung mit Guanfacin die Plasmaspiegel von NE, Adrenalin und DA. Die Urinausscheidung von NE, Adrenalin und dem NE-Metaboliten MHPG nahm ebenfalls ab. (Offene Studie ohne Kontrollgruppe, n = 30, E 2b)78 Die Messwerte bilden den peripheren Sympathikotonus ab und lassen keinen Schluss auf zentrale NE-Konzentrationen einzelner Hirnregionen zu. (Einschätzung ADxS)

Extrazellulär oder synaptisch?

Alle Hirnbefunde oben stammen aus der Mikrodialyse oder aus Umsatzmessungen. Die Mikrodialyse erfasst die extrazelluläre Konzentration, also NE, die aus dem synaptischen Spalt diffundiert ist (Volumentransmission). Die Konzentration im synaptischen Spalt selbst wurde in keiner der gefundenen Studien direkt gemessen. Aussagen zu synaptischem NE unter Guanfacin sind daher Rückschlüsse aus extrazellulären Werten und der Rezeptorlage. (Einschätzung ADxS) Da die kognitive Wirkung über postsynaptische α2A-Adrenozeptoren im PFC vermittelt wird, ist eine Erhöhung des synaptischen NE für die Wirkung nicht erforderlich. (Einschätzung ADxS)

2.4. Responding von Guanfacin

Bedeutung für Betroffene

Stärkere Hyperaktivität, Impulsivität und oppositionelle Symptome sowie geringere Ängstlichkeit vor Behandlungsbeginn sagten in einer Studie ein gutes Ansprechen auf Guanfacin, Methylphenidat und deren Kombination vorher. Bei Vorschulkindern mit gering ausgeprägten Symptomen sprachen Stimulanzien deutlich häufiger an als Alpha-2-Agonisten, bei stark ausgeprägten Symptomen ähnlich oft.

Eine Studie (n = 181 Kinder von 7 bis 14 Jahren) befasste sich mit Merkmalen, die ein gutes Responding einer Guanfacin- oder d-Methylphenidat-Monotherapie und einer Kombinationsmedikation beider vorhersagten:

  • Höhere Hyperaktivität-Impulsivität und oppositionelle Symptome vor der Behandlung (Sekundäranalyse eines RCT, N = 181, E 1b)79
    • Prädiktor für gute Ergebnisse bei d-MPH-Monotherapie, Guanfacin-Monotherapie und d-MPH-/Guanfacin-Kombinationsmedikation
  • geringere Angstzustände vor der Behandlung (Sekundäranalyse eines RCT, N = 181, E 1b)79
    • Prädiktor für gute Ergebnisse bei d-MPH-Monotherapie, Guanfacin-Monotherapie und d-MPH-/Guanfacin-Kombinationsmedikation
  • starke ereigniskorrelierte mittelfrontale Beta-Modulation vor der Behandlung (Sekundäranalyse eines RCT, N = 181, E 1b)79
    • EEG-Aktivität aus kortikalen Quellen in mittfrontalen und mittokzipitalen Hirnregionen - stärkere Modulation während der Enkodierung sagte gute Ergebnisse bei d-MPH-Monotherapie vorher, stärkere Modulation während des Abrufs gute Ergebnisse bei Guanfacin-Monotherapie
  • schwache ereigniskorrelierte mittelfrontale Beta-Modulation vor der Behandlung (Sekundäranalyse eines RCT, N = 181, E 1b)79
    • EEG-Aktivität aus kortikalen Quellen in mittfrontalen und mittokzipitalen Hirnregionen - Prädiktor für gute Ergebnisse bei d-MPH-/Guanfacin-Kombinationsmedikation

EEG-Merkmale und klinische Merkmale zusammen erklärten bei Guanfacin-Monotherapie und Kombinationsmedikation etwa doppelt so viel Varianz des Behandlungserfolgs (R² = 0,34 bis 0,41) wie klinische Merkmale allein (R² = 0,14 bis 0,21). (Sekundäranalyse eines RCT, N = 181, E 1b)79

Bei Kindern mit tiefgreifender Entwicklungsstörung und Hyperaktivität besserten sich Träger eines C-Allels des MDR1-C3435T-Polymorphismus (ABCB1, P-Glykoprotein) unter Guanfacin etwa dreimal stärker (−50,7 %) als T/T-Träger (−15,6 %). (Offene Studie, n = 22 genotypisiert, E 2b)80

Bei ADHS im Vorschulalter (retrospektive Aktenauswertung an 7 Zentren, n = 195 mit Angaben zur Symptomstärke) korrelierten niedrige externalisierende oder internalisierende Symptomstärken mit einer hohen Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf Stimulanzien. Bei hohen externalisierenden oder internalisierenden Symptomstärken näherte sich die Respondingquote von Stimulanzien der von Alpha-2-Agonisten an. Bei Alpha-2-Agonisten unterschieden sich die Respondingquoten zwischen den Symptomstärken nicht signifikant. Die Responderraten sind aus den berichteten Non-Responder-Raten berechnet (Symptomstärke nach T-Wert: schwach < 60, mittel 60 bis < 70, stark ≥ 70). (Retrospektive Aktenauswertung, N = 309, n = 195, E 3)81

Responder Symptomrichtung: schwach mittel stark
Stimulanzien Externalisierend 96,4 % 74,3 % 66,7 %
Alpha-2-Agonisten Externalisierend 40 % 50 % 66,7 %
Stimulanzien Internalisierend 80,6 % 77,5 % 50 %
Alpha-2-Agonisten Internalisierend 57,7 % 70 % 57,7 %

 

Bei Vorschulkindern mit ADHS besserten sich 66 % nach Beginn mit einem Alpha-2-Agonisten (Guanfacin oder Clonidin) und 78 % nach Beginn mit einem Stimulans. Tagesschläfrigkeit war unter Alpha-2-Agonisten häufiger (38 % gegenüber 3 %), Reizbarkeit (29 % gegenüber 50 %) und Appetitminderung (7 % gegenüber 38 %) seltener. (Retrospektive Aktenauswertung, N = 497, n = 175, E 3)82

3. Nebenwirkungen

Bedeutung für Betroffene

Häufigste Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Oberbauchschmerzen. Schläfrigkeit tritt vor allem in den ersten Wochen auf und lässt meist nach. Guanfacin senkt Blutdruck und Puls, selten kommt es zu Ohnmachtsanfällen. Beim Eindosieren sollten Blutdruck und Puls kontrolliert werden. Beim Absetzen ist die Dosis langsam zu verringern (um höchstens 1 mg alle 3 bis 7 Tage). Leberschäden sind nicht bekannt. Eine versehentliche Überdosierung kann starke Müdigkeit, einen langsamen Puls und niedrigen Blutdruck verursachen und erfordert ärztliche Behandlung.

  • Häufigste Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren Somnolenz (40,6 %), Kopfschmerzen (27,4 %), Müdigkeit (18,1 %), Oberbauchschmerzen (12,0 %) und Sedierung (10,2 %). Schwerwiegendere häufige Nebenwirkungen waren Hypotonie (3,2 %), Gewichtszunahme (2,9 %), Bradykardie (1,5 %) und Synkope (0,7 %). (Fachinformation, E 4)2
  • In einer Metaanalyse hatten etwa 80 % unter Guanfacin mindestens eine Nebenwirkung (Placebo 66,5 %), am häufigsten Somnolenz (38,6 %), Kopfschmerzen (20,5 %) und Müdigkeit (15,2 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen traten nicht auf. (Metastudie, k = 12 RCT, N = 2.653, E 1a)18
  • Höhere Nebenwirkungsrate als Atomoxetin in der bislang einzigen direkten Vergleichsstudie. Die AkdÄ verwies auf ein hohes Nebenwirkungspotenzial. (Arzneimittelbewertung, E 4)11
  • Die Nebenwirkungen von Guanfacin sind bei komorbiden Erkrankungen und bei reinem ADHS ähnlich (Systematischer Review, E 1a)46
  • Mundtrockenheit, Sedierung und orthostatische Hypotonie traten unter unretardiertem Guanfacin in der Bluthochdruckbehandlung seltener auf als unter anderen zentral wirksamen Antihypertensiva. Absetzsymptome waren seltener als nach abruptem Absetzen von Clonidin. (Narrativer Review, E 4)83
  • Aufgrund der blutdrucksenkenden Wirkung sollte Guanfacin
    • bei der Eindosierung engmaschig überwacht werden (auf Bradykardie und Hypotonie) (Expertenvortrag, E 4)84
    • nicht abrupt abgesetzt, sondern um höchstens 1 mg alle 3 bis 7 Tage ausgeschlichen werden. Nach abruptem Absetzen können Blutdruck und Puls steigen. (E 4): Sehr selten wurde eine hypertensive Enzephalopathie berichtet. (Arzneimittelbewertung, E 4)14(Fachinformation, E 4)2

Eine retrospektive Studie (n = 37, 6 bis 16 Jahre) fand bei wöchentlicher Aufdosierung ab 1 mg zwei Wochen nach Erreichen der optimalen Dosis: (Retrospektive Studie, N = 37, E 3)85

  • Herzfrequenz verringert um 12,3 Schläge/min
  • P-Wellenachse verringert um 12,3 Grad
  • QT-Intervall verlängert um 16,8 ms
  • Blutdruck unverändert
  • QTc-Dauer und PR-Intervall unverändert
  • weitere EKG-Parameter unverändert

2 von 37 Patienten brachen die Behandlung ab (einer wegen QTc-Verlängerung um 40 ms und Herzfrequenzabnahme um 25 Schläge/min, einer wegen Schwindel, Sehstörungen und Hypotonie)

 

Kopfschmerzen traten unter Guanfacin häufiger auf als unter Placebo (OR 1,43). (Metastudie, k = 58 RCT, E 1a)86

Guanfacin senkte gegenüber Placebo bei Kindern und Jugendlichen den systolischen Blutdruck um 2,83 mmHg, den diastolischen um 2,08 mmHg und den Puls um 4,06 Schläge/min, bei Erwachsenen um 10,1 mmHg, 7,73 mmHg und 6,83 Schläge/min (Evidenzsicherheit niedrig bis sehr niedrig). Langzeitdaten fehlten. (Netzwerk-Metaanalyse, k = 102 RCT, N = 22.702, E 1a)87 Unretardiertes Guanfacin senkte während der Aufdosierung Herzfrequenz und Blutdruck. In einer einjährigen Erhaltungsphase kehrte die Herzfrequenz zum Ausgangswert zurück. Abbrüche wegen kardiovaskulärer Nebenwirkungen traten nicht auf. (RCT mit offener Verlängerung, N = 207, E 1b)88

Bei gesunden Erwachsenen überschritt die obere Konfidenzgrenze der QTcF-Veränderung nur nach supratherapeutischer Dosis unretardierten Guanfacins (8 mg) die Grenze von 10 ms (10,34 ms). (Doppelblinde Crossoverstudie, n = 83, E 1b, herstellerfinanziert)89 Bei einer 21-Jährigen mit ADHS unter 3 mg Guanfacin retard und Sertralin traten bei einem Serumspiegel von 13,0 ng/ml Präsynkopen, Bradykardie, Hypotonie und eine QTcF-Verlängerung auf 648 ms auf, die mit dem Serumspiegel korrelierte. (Fallbericht, E 4)90

Bei gesunden jungen Erwachsenen führte abruptes Absetzen nach 4 mg Guanfacin retard nicht zu einem klinisch relevanten Blutdruckanstieg. Einzelne Teilnehmer hatten nach abruptem Absetzen systolische Anstiege um mehr als 10 mmHg, jedoch nicht über den Ausgangswert. Nebenwirkungen, vor allem Kopfschmerzen, waren nach abruptem Absetzen häufiger (93,3 %) als nach Ausschleichen (53,3 %). (RCT, Phase I, N = 45, n = 15 je Gruppe, E 1b, herstellerfinanziert)91

Guanfacin retard verkürzte in einer Polysomnographiestudie die Gesamtschlafzeit (−57 Minuten, Placebo +31 Minuten), vor allem durch längere Wachphasen nach dem Einschlafen. Sedierung trat bei 73 % auf (Placebo 6 %). Die Studie wurde nach einer Zwischenauswertung wegen der verkürzten Schlafzeit vorzeitig beendet. Eingeschlossen waren Kinder mit ADHS und Schlafproblemen. (RCT, N = 29, n = 11 ausgewertet, E 1b, herstellerfinanziert)92 Abbrüche wegen Somnolenz erfolgten überwiegend in den ersten 70 Behandlungstagen (44,0 % gegenüber 8,3 % danach). (Retrospektive Studie, N = 96, E 3)93

Bei einem 6-jährigen Jungen, dem irrtümlich 2 mg unretardiertes statt der üblichen 2 mg retardierten Guanfacins verordnet worden waren, traten auf: (Fallbericht, E 4)94

  • Lethargie
  • Bradykardie
  • Hypotonie
  • Behandlung mit Vasopressoren auf der Kinderintensivstation erforderlich, Besserung binnen 34 Stunden

Bei 10.927 Guanfacin-Expositionen von Kindern und Jugendlichen in den US-Giftnotrufzentralen 2000 bis 2016 traten am häufigsten auf, meist über 8 bis 24 Stunden: (Registerstudie, N = 10.927, E 3)95

  • Benommenheit (39 %)
  • Bradykardie (15,5 %)
  • Hypotonie (10,3 %)

In einer früheren Auswertung (1993 bis 1999) blieben 62,8 % symptomfrei, 0,9 % hatten schwere Verläufe. (Registerstudie, N = 870, E 3)96 In Victoria (Australien) waren 63 % der Expositionen Einnahmefehler, meist versehentliche Doppeldosen. Orthostatische Hypotonie hielt bei 3 von 32 isolierten Expositionen 24 bis 42 Stunden an. Intubation oder Kreislaufunterstützung waren nicht erforderlich. (Retrospektive Multicenterstudie, N = 275, E 3)97

Guanfacin wurde bislang nicht mit erhöhten Leberenzymwerten oder klinisch manifesten Leberschäden in Verbindung gebracht. (Datenbankeintrag, E 4)98

Guanfacin hatte in einer prospektiven Studie (n = 32, Untersuchung vor und 6 Monate nach Behandlungsbeginn) keine Auswirkungen auf okuläre Strukturen wie Netzhaut, Aderhaut, Sehnerv, Refraktion oder Hornhautdicke, erhöhte jedoch Hornhautaberrationen. (Prospektive Studie ohne Kontrollgruppe, N = 32, E 2b)99

Guanfacin ist aus unserer Sicht insbesondere bei hohem Blutdruck oder hoher Blutdruckerhöhung durch Stimulanzien eine Überlegung wert. (Einschätzung ADxS)

4. Abbau von Guanfacin

Bedeutung für Betroffene

Guanfacin wird in der Leber vor allem über das Enzym CYP3A4 abgebaut. Ob Frauen, bei denen dieses Enzym aktiver ist, eine höhere Dosis benötigen, ist nicht untersucht. Die Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht.

Guanfacin wird über das Cytochrom P450 3A4, kurz CYP3A4, sowie über CYP3A5 abgebaut. (Fachinformation, E 4)2
Bei Frauen ist dieses Cytochrom aktiver als bei Männern. (Fachartikel, E 4)100 Ob Frauen daher eine höhere Guanfacindosis benötigen, ist nach unserem Kenntnisstand nicht untersucht. (Einschätzung ADxS) Die Dosierung erfolgt ohnehin gewichtsbezogen (Zielbereich 0,05 bis 0,12 mg/kg/Tag). (Fachinformation, E 4)2Weiter ergeben sich Wechselwirkungen mit Wirkstoffen, die die Enzymtätigkeit von CYP3A4 erhöhen (Induzierer) oder hemmen (Inhibitoren).

In vitro machte der 3-OH-Guanfacin-Signalpfad mindestens 2,6 % des Guanfacin-Stoffwechsels bei kryokonservierten, plattierten menschlichen Hepatozyten und 71 % bei gepoolten menschlichen Lebermikrosomen. (In-vitro-Studie, E 2b)101

5. Wechselwirkungen von Guanfacin

Bedeutung für Betroffene

Wirkstoffe und Nahrungsmittel, die das Enzym CYP3A4 anregen (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut), können den Guanfacinspiegel stark senken. Solche, die CYP3A4 hemmen (z. B. Ketoconazol, Clarithromycin, Grapefruitsaft), können ihn stark erhöhen. Solche Kombinationen sollten vermieden oder nur mit ärztlicher Dosisanpassung eingenommen werden. Guanfacin kann außerdem den Valproatspiegel erhöhen.

5.1. CYP3A4-Induzierer

Bedeutung für Betroffene

Diese Wirkstoffe können den Guanfacinspiegel senken und damit die Wirkung abschwächen.

  • (E 2b): Phenobarbital
    • (Nachschlagewerk, E 4)102(Systematischer Review, E 2b)103
    • (schwach) (Behördliche Übersicht, E 4) 104
  • (E 2b): Rifampin / Rifampicin (stark) (Nachschlagewerk, E 4)102(Systematischer Review, E 2b)103
  • Antikonvulsiva
    • (E 2b): Phenytoin (stark) (Nachschlagewerk, E 4)102(Systematischer Review, E 2b)103
    • (E 2b): Carbamazepin (stark) (Nachschlagewerk, E 4)102(Systematischer Review, E 2b)103
    • (E 2b): Oxcarbazepin (schwach) (Nachschlagewerk, E 4)102(Systematischer Review, E 2b)103
  • (E 2b): Modafinil (schwach) (Nachschlagewerk, E 4)102(Systematischer Review, E 2b)103
  • Armodafinil (schwach) (Systematischer Review, E 2b)103
  • Topiramat (schwach) (Systematischer Review, E 2b)103
  • Dexamethason (Nachschlagewerk, E 4)102
    • nicht: Prednison (Nachschlagewerk, E 4)102
  • (E 2b): Johanniskraut
    • (Nachschlagewerk, E 4)102(Systematischer Review, E 2b)103
    • (stark) (Behördliche Übersicht, E 4) 104
  • Knoblauch (Nachschlagewerk, E 4)102
  • Lakritz (Nachschlagewerk, E 4)102

5.1.1. CYP3A4-Induzierer und Guanfacin

Starke CYP3A4-Induzierer verringern den Blutspiegel von Guanfacin binnen 2 bis 3 Wochen nach Einnahmebeginn, schwache und moderate CYP3A4-Induzierer können dies gegebenenfalls bewirken. (Systematischer Review, E 2b)103 Umgekehrt steigt der Guanfacinspiegel 2 bis 3 Wochen nach dem Absetzen von CYP3A4-Induzierern wieder an. (Systematischer Review, E 2b)103 Rifampicin senkte Cmax und AUC von Guanfacin um 54 % bzw. 70 %. (Fachinformation, E 4)2
Die europäische Fachinformation empfiehlt bei Kombination mit starken Enzyminduktoren gegebenenfalls eine erneute Aufdosierung bis maximal 7 mg täglich. (Fachinformation, E 4)2 Die US-Fachinformation empfiehlt eine Verdopplung der Guanfacindosis. (Systematischer Review, E 2b)103 Nach einem Fallbericht mit Phenobarbital (Bedarf der 5-fachen Dosis) und Erfahrungen mit über CYP3A4 abgebauten Antipsychotika könnte dieser Korrekturfaktor zu niedrig sein. (Systematischer Review, E 2b)103 Eine Vermeidung starker CYP3A4-Induzierer scheint bei einer gleichzeitigen Einnahme von Guanfacin empfehlenswert. (Systematischer Review, E 2b)103

5.2. CYP3A4-Inhibitoren

Bedeutung für Betroffene

Diese Wirkstoffe können den Guanfacinspiegel erhöhen und damit Nebenwirkungen wie Müdigkeit, niedrigen Blutdruck und langsamen Puls verstärken. Laut Fachinformation ist die Guanfacindosis bei gleichzeitiger Einnahme starker oder mäßig starker Hemmer zu halbieren.

  • Antibiotika.
    • Makrolide
      • (E 2b): Erythromycin (Nachschlagewerk, E 4)102
        • (stark) (Systematischer Review, E 2b)103
        • (moderat)(Behördliche Übersicht, E 4)104
      • (E 2b): Clarithromycin (stark) (Systematischer Review, E 2b)103(Nachschlagewerk, E 4)102
      • Telithromycin (Nachschlagewerk, E 4)102
    • Chloramphenicol (Nachschlagewerk, E 4)102
    • (E 4): Chinolone (Ciprofloxacin, moderat) (Nachschlagewerk, E 4)102(Fachinformation, E 4)2- Antimykotika:
    • Fluconazol (Nachschlagewerk, E 4)102
      • (moderat)(Behördliche Übersicht, E 4)104
    • (E 2b): Ketoconazol (stark) (Systematischer Review, E 2b)103(Nachschlagewerk, E 4)102
    • Itraconazol (Nachschlagewerk, E 4)102
  • Diltiazem
    • (stark) (Systematischer Review, E 2b)103
    • (moderat)(Behördliche Übersicht, E 4)104
  • (E 2b): Grapefruitsaft
    • (stark) (Systematischer Review, E 2b)103(Nachschlagewerk, E 4)102
    • (moderat, je nach Zubereitung auch stark)(Behördliche Übersicht, E 4)104
  • Fluoxetin (schwach bis moderat) (Systematischer Review, E 2b)103
  • Fluvoxamin
    • (schwach bis moderat) (Systematischer Review, E 2b)103
    • (schwach)(Behördliche Übersicht, E 4)
  • Proteaseinhibitoren:
    • Ritonavir (Nachschlagewerk, E 4)102
    • Indinavir (Nachschlagewerk, E 4)102
    • Nelfinavir (Nachschlagewerk, E 4)102
  • Verapamil (Nachschlagewerk, E 4)102
    • (moderat) (Behördliche Übersicht, E 4)104
  • Aprepitant (Nachschlagewerk, E 4)102
  • Nefazodon (Nachschlagewerk, E 4)102
  • Amiodaron (Nachschlagewerk, E 4)102
  • Cimetidin (Nachschlagewerk, E 4)102
    • (schwach)(Behördliche Übersicht, E 4)104
  • Baldrian (Nachschlagewerk, E 4)102
  • Gelbwurzel (Nachschlagewerk, E 4)102
  • Ginseng (Nachschlagewerk, E 4)102
  • Ingwer (Nachschlagewerk, E 4)102

 

5.2.1. CYP3A4-Inhibitoren und Guanfacin

Starke CYP3A4-Inhibitoren erhöhen den Blutspiegel von Guanfacin nach Einnahmebeginn, schwache und moderate CYP3A4-Inhibitoren können dies gegebenenfalls bewirken. (Systematischer Review, E 2b)103 Ketoconazol erhöhte Cmax und AUC von Guanfacin um das 2- bzw. 3-Fache. (Fachinformation, E 4)2

Die Fachinformation empfiehlt bei gleichzeitiger Gabe starker und moderater CYP3A-Inhibitoren eine Halbierung der Guanfacindosis. (Fachinformation, E 4)2 Nach Erfahrungen mit über CYP3A4 abgebauten Antipsychotika könnte eine Halbierung nicht ausreichen. (Systematischer Review, E 2b)103 Eine Vermeidung von CYP3A4-Inhibitoren scheint bei einer gleichzeitigen Einnahme von Guanfacin empfehlenswert. (Systematischer Review, E 2b)103

Grapefruitsaft sollte bei der Einnahme psychiatrischer Medikamente stets vermieden werden. (Systematischer Review, E 2b)103

5.3. Sonstige Wechselwirkungen von Guanfacin

Bedeutung für Betroffene

Guanfacin kann den Valproatspiegel erhöhen. Trizyklische Antidepressiva und Phenothiazine können die Wirkung von Guanfacin abschwächen. Zusammen mit Betablockern kann ein plötzliches Absetzen von Guanfacin den Blutdruck stark ansteigen lassen.

Valproat zeigte in zwei Fallberichten (Kinder von 8 und 9 Jahren) erhöhte Plasmaspiegel bei gleichzeitiger Einnahme von Guanfacin. Nach dem Ausschleichen von Guanfacin sank der Valproatspiegel bei einem Kind um 41 %. (Fallberichte, n = 2, E 4)105 Die Fachinformation nennt als möglichen Mechanismus eine kompetitive Hemmung der Glucuronidierung. (Fachinformation, E 4)2
Guanfacin und Clonidin sollen durch trizyklische Antidepressiva und Phenothiazine antagonisiert werden. (Narrativer Review, E 4)106

Eine gleichzeitige Anwendung von Betablockern oder ein plötzliches Absetzen von Guanfacin kann zu einer hypertensiven Reaktion führen. (Narrativer Review, E 4)106

6. Langzeitwirkung: Keine Gewöhnungseffekte von Guanfacin

Bedeutung für Betroffene

Ein Nachlassen der Wirkung bei längerer Einnahme wurde bisher nicht gefunden. In Langzeitstudien über bis zu 2 Jahre blieb die Wirkung erhalten, viele Teilnehmer brachen die Behandlung jedoch vorzeitig ab.

Eine Metaanalyse von 87 RCT (Behandlungsdauer 3 bis 28 Wochen) fand keine Hinweise auf ein Nachlassen der Wirkung von Methylphenidat, Amphetaminmedikamenten, Atomoxetin oder α2-Agonisten bei längerer Einnahme. (Metastudie, k = 87 RCT, E 1a)107 Mehr hierzu unter Medikamente: Toleranzentwicklung.

Bei Kindern und Jugendlichen, die auf 13 Wochen offene Behandlung angesprochen hatten, trat über 26 Wochen unter fortgesetztem Guanfacin retard seltener ein Therapieversagen auf als nach Umstellung auf Placebo (49,3 % gegenüber 64,9 %, Effektstärke 0,51). Nach Umstellung auf Placebo stiegen Blutdruck und Herzfrequenz meist leicht und vorübergehend über den Ausgangswert. Somnolenz trat in der offenen Phase bei 48,5 % auf. (Randomisierte Absetzstudie, N = 528, n = 316 randomisiert, E 1b, herstellerfinanziert)108

In einer 2-jährigen offenen Studie verbesserte sich der ADHS-RS-IV um 19,8 Punkte. 82,7 % hatten Nebenwirkungen, am häufigsten Somnolenz (36,0 %), Kopfschmerzen (28,5 %) und Müdigkeit (20,1 %). Sedierende Nebenwirkungen erreichten in Woche 3 ihren Höhepunkt und nahmen dann ab. 3,3 % brachen wegen Nebenwirkungen ab, 62,1 % schlossen die Studie ab. Der BMI-z-Wert blieb stabil, der Puls sank um 5,5 Schläge/min, der Blutdruck blieb unverändert, das QTcF veränderte sich nicht relevant (+0,7 ms). (Offene Langzeitstudie, n = 214, E 2b, herstellerfinanziert)109 Weitere offene Langzeitstudien über bis zu 24 Monate fanden anhaltende Symptomverbesserungen, meist vorübergehende Somnolenz, Sedierung und Müdigkeit sowie geringe Senkungen von Blutdruck und Puls. 198 von 240 beendeten die Studie vorzeitig, 52 wegen Nebenwirkungen. Zwei Synkopen und eine orthostatische Hypotonie galten dabei als möglicherweise medikamentenbedingt. (Offene Verlängerungsstudie, n = 240, E 2b, herstellerfinanziert)110 22,9 % schlossen eine 2-jährige Studie ab, 87,3 % hatten Nebenwirkungen, 6,2 % schwerwiegende, 5 Teilnehmer eine Synkope. (Offene Langzeitstudie, n = 262, E 2b, herstellerfinanziert)111

Bei Erwachsenen hatten in einer 50-wöchigen Verlängerungsstudie 94,2 % Nebenwirkungen, 19,9 % brachen deswegen ab, am häufigsten wegen Somnolenz, Blutdrucksenkung, Unwohlsein und Bradykardie. ADHS-Symptome verbesserten sich. (Offene Verlängerungsstudie, n = 191, E 2b, Autor(en) bei Hersteller angestellt)112 In einer japanischen Anwendungsbeobachtung an Erwachsenen nahmen nach 12 Monaten noch 45,2 % Guanfacin retard ein. Häufigster Abbruchgrund waren Nebenwirkungen (36,0 %). Somnolenz trat bei 15,0 %, Hypotonie oder Bradykardie bei 4,5 % auf. Nach dem Absetzen wurden keine Blutdruckanstiege berichtet. (Prospektive Anwendungsbeobachtung, n = 912, E 2b, Autor(en) bei Hersteller angestellt)113 In kanadischen Versicherungsdaten hatten 66,4 % der Kinder und Jugendlichen Guanfacin retard innerhalb eines Jahres abgesetzt, ergänzt oder gewechselt, meist abgesetzt (55,5 %). (Retrospektive Kohortenstudie, n = 229, E 3, Autor(en) bei Hersteller angestellt)114

7. Theoretische Überlegungen zu Guanfacin bei ADHS-I / SCT

Bedeutung für Betroffene

Starker Stress kann den präfrontalen Cortex über sehr hohe Noradrenalinspiegel vorübergehend herunterfahren. Eine Verstärkung dieses Effekts durch Guanfacin ist pharmakologisch nicht zu erwarten. Guanfacin wirkte in Studien auch beim vorwiegend unaufmerksamen Subtyp.

Ein starker Anstieg von Noradrenalin und Dopamin fährt den PFC herunter. Diese Deaktivierung des PFC erfolgt über Alpha-1-Adrenozeptoren (und möglicherweise Beta-1-Adrenozeptoren), die eine geringere Noradrenalinaffinität haben als postsynaptische Alpha-2A-Adrenozeptoren und daher erst bei hohen Noradrenalinspiegeln wie unter Stress angesprochen werden. (E 2b): Moderate Noradrenalinspiegel stärken den PFC über Alpha-2A-Adrenozeptoren. (Narrativer Review, E 4)74(Tierstudie, Ratten, E 2b)115(Tierstudie, Ratten und Affen, E 2b)116(Narrativer Review, E 4)117(Tierstudie, Ratten, E 2b)118

Ein besonders starker Anstieg von Dopamin und Noradrenalin bei starkem Stress könnte nach unserer Hypothese zu einer (häufigen) Unteraktivierung des PFC führen, wie sie bei ADHS-I vermutet wird. (Einschätzung ADxS)
Guanfacin ist ein hochselektiver Alpha-2A-Adrenozeptor-Agonist. Es stimuliert postsynaptische α2A-Adrenozeptoren direkt und setzt kein Noradrenalin frei. (E 2b): Akut verringerte es bei Ratten die Noradrenalinfreisetzung in Locus coeruleus, orbitofrontalem Cortex und retikulärem Thalamuskern. (Tierstudie, Ratten, N = 126, E 2b)5(Tierstudie, Ratten, N = 48, E 2b)72 Da Alpha-1-Adrenozeptoren erst bei hoher Noradrenalinfreisetzung angesprochen werden,(Narrativer Review, E 4)74 spricht dies pharmakologisch eher für eine Abschwächung als für eine Verstärkung stressbedingter PFC-Abschaltungen (Einschätzung ADxS).

Empirisch war Guanfacin retard bei ADHS-I in einer gepoolten Analyse zweier RCTs wirksamer als Placebo. (Gepoolte Post-hoc-Analyse von 2 RCT, N = 631, n = 490, E 1b)42 Eine Beschränkung der Wirkung auf ADHS-HI ist damit nicht belegt. (Einschätzung ADxS)

Yohimbin ist ein Alpha-2-Adrenozeptor-Antagonist (Narrativer Review, E 4)119120 und wirkt an diesem Rezeptor damit entgegengesetzt zu Guanfacin.

8. Betroffenenbericht

Bedeutung für Betroffene

Eine Betroffene beschrieb bei abendlicher Einnahme einen besseren Schlaf und eine deutlich abgeschwächte Stressreaktion. Einzelberichte lassen sich nicht verallgemeinern.

(Erfahrung ADxS): Eine ADHS-Betroffene berichtet zu Guanfacin:

“Ich nehme 1 mg Guanfacin, etwa 5 bis 6 Stunden vor dem Schlafengehen.
Wenn ich es morgens nehme, werde ich etwas müde und habe nicht den Eindruck, dass es so viel hilft. Wenn ich es so nehme, dass der theoretische Peak zur Schlafenszeit liegt, schlafe ich viel besser.
Mein Schlaf ist irgendwie tiefer und erholsamer und mein Gehirn fühlt sich irgendwie… lebendiger? besser durchblutet? an. Bei der ersten Einnahme spürte ich nach 5-6 Stunden ein komisches Knistern im Nacken/unter den Ohren, dann kam eine Art sich nass anfühlende Druckwelle durch den Kopf, die mir kurz Schwindel verursachte, aber sofort wegging, als ich den Kopf bewegte. Seitdem spüre ich deutlicher, wenn mein Nacken verspannt ist. Entspannungsübungen reduzieren jetzt auch den Druck oben, vorne und seitlich am Kopf, nicht nur im Nacken.

Es hilft mir außerdem gegen eine extrem starke Stressantwort, die zuweilen mein Gehirn lahmlegt.
Ich hatte am Anfang an der Uni immer wieder Blackouts in Prüfungen. Das fühlt sich an wie eine Art „Stressquetschie“ in meinem Bauch, das ausgequetscht wird und eine „Stresswelle“ im Bauchraum verursacht, die dann hochkrabbelt und den Brustkorb verspannen will, und das Gehirn über den Augen und „obendrauf“ gefühlt “ausschaltet”. Ich kann dann nicht mehr klar denken. Das ist mit dem Guanfacin extrem abgeschwächt.“

Dies ist aus unserer Sicht die plastischste Beschreibung einer stressbedingten Abschaltung des PFC, die wir bisher gefunden haben. Dass Guanfacin sie abschwächte, passt zur verringerten Noradrenalinfreisetzung unter Guanfacin (Einschätzung ADxS).
Achtung: Individuelle Berichte über Medikamentenwirkungen dürfen nicht verallgemeinert werden.
Medikamentierung ist stets mit dem Arzt zu besprechen!

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