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Histamin H3-Rezeptor Antagonisten / inverse Agonisten bei ADHS und ASS

Inhaltsverzeichnis

Histamin H3-Rezeptor Antagonisten / inverse Agonisten bei ADHS und ASS

Der H3-Rezeptor ist hauptsächlich im zentralen Nervensystem lokalisiert. Der H3-Rezeptor wirkt als:1

  • präsynaptischer Autorezeptor
    • moduliert die Histamin-Freisetzung
  • präsynaptischer Heterorezeptor
    • reguliert die Freisetzung anderer Neurotransmitter wie Monoamine und Aminosäuren

Histamin H3-Rezeptor-Antagonisten / inverse Agonisten verstärken die Aktivität der histaminergen Neuronen im Gehirn und fördern dadurch Erregung und Kognition.2 H3-Antagonisten / inverse Agonisten haben ein großes Potenzial für die Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen des ZNS, einschließlich3

  • ADHS
  • Alzheimer
  • leichte kognitive Beeinträchtigung
  • Schizophrenie

Histamin-H3-Rezeptor-Antagonisten zeigten positive kognitive Wirkungen4 als Folge einer Dopaminfreisetzung in PFC und ACC.5
Der H3-Histaminrezeptor soll bei Arousal, Kontrolle der Hypophysenhormonausschüttung, kognitiven Funktionen, Motivation, zielgerichtetem Verhalten, Gedächtnis und Schlaf-Wach-Rhythmus involviert sein.6

Etliche H3-Antagonisten / inverse Agonisten wurden in Tierstudien untersucht. Dabei fand sich unter anderem eine Erhöhung des Dopaminspiegels durch eine verringerte Dopaminwiederaufnahme in den für ADHS relevanten Gehirngebieten sowie eine Verbesserung der für ASS typischen sozialen Defizite.
Möglicherweise liegt hier ein Schlüssel für die häufige Komorbidität von ADHS und ASS.
Der H3R-Inverse Antagonist Samelisant (SUVN-G3031) bewirkte:7

  • dosisabhängige Erhöhung des Histaminspiegels
  • dosisabhängige signifikante Erhöhung der Dopamin- und Noradrenalinspiegel im Cortex
    • Dopamin stärker erhöht als Noradrenalin
  • nur geringe Erhöhung des Dopaminspiegels in Striatum
  • keine Beeinflussung des Dopaminspiegels in Striatum oder Nucleus accumbens
  • signifikante Zunahme der Wachheit bei gleichzeitiger Abnahme des NREM-Schlafs bei Orexin-KO-Mäusen
  • signifikanten Verringerung der Episoden mit direktem REM-Schlafbeginn

Eine größere doppelblinde RCT-Studie an 335 Erwachsenen mit ADHS fand nur leichte Verbesserungen eines H3-Antagonisten (Bavisant) im Vergleich zu 80 mg Atomoxetin und 54 mg OROS-MPH. Die mittlere Veränderung des ADHS-RS-IV-Gesamtscores nach 42 Tagen Einnahme war:8

  • -8,8 in der Placebogruppe, 2,7 % TEA
  • -9,3 Bavisant 1 mg, 61,8 % TEA
  • -11,2 Bavisant 3 mg, 82,4 % TEA
  • -12,2 Bavisant 10 mg, 89 % TEA
  • -15,3 Atomoxetin 80 mg, 83,8 TEA
  • -15,7 OROS-Methylphenidat 54 mg, 82,4 % TEA
    TEA gibt die Häufigkeit von Nebenwirkungen an.

MK-0249 ist ein Histamin H3-Rezeptor Antagonist.9
Eine randomisierten, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie fand keine Kurzzeit-Wirksamkeit von MK-0249 auf ADHS-Symptome bei Erwachsenen. Als Nebenwirkung berichteten 32 % eine erhöhte Schlaflosigkeit, gegenüber 11 % bei Placebo. Die übrige Nebenwirkungsquote war identisch zu Placebo.10

Obwohl erste HR3-Antagonisten als Medikamente verfügbar sind (z.B. Pitolisant (als Ozawade® gegen Tagesmüdigkeit bei Obstruktiver Schlafapnoe oder als Wakix® gegen Narkolepsie)) ist bislang kein Arzneimittel zur Behandlung von ADHS oder ASS zugelassen.
Bislang fand sich kein therapeutischer Nutzen von H3-Antagonisten (die den Histaminspiegel senken und den Dopaminspiegel erhöhen) auf Alzheimer oder ADHS.11 Klinische Versuche von H3-Rezeptor-Medikamenten für ADHS (MK-0249, Bavisant, PF-03654746) in Phase-2-Studien erfolglos oder wurden in Phase 2 nicht mehr getestet (Betahistin).6

Mehr zu H3-Agonisten unter H3-Histamin-Rezeptor im Beitrag Histamin.


  1. Ito (2009): Histamine H3-receptor inverse agonists as novel antipsychotics. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2009 Jun;9(2):132-6. doi: 10.2174/187152409788452036. PMID: 20021346.

  2. Hino N, Marumo T, Kotani M, Shimazaki T, Kaku-Fukumoto A, Hikichi H, Karasawa JI, Tomishima Y, Komiyama H, Tatsuda E, Nozawa D, Nakamura T, Chaki S (2020): A Novel Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist Enerisant: In Vitro Profiles, In Vivo Receptor Occupancy, and Wake-Promoting and Procognitive Effects in Rodents. J Pharmacol Exp Ther. 2020 Nov;375(2):276-285. doi: 10.1124/jpet.120.000185. PMID: 32862143.

  3. Esbenshade TA, Fox GB, Cowart MD (2006): Histamine H3 receptor antagonists: preclinical promise for treating obesity and cognitive disorders. Mol Interv. 2006 Apr;6(2):77-88, 59. doi: 10.1124/mi.6.2.5. PMID: 16565470. REVIEW

  4. Stocking, Letavic (2008): Histamine H3 antagonists as wake-promoting and pro-cognitive agents. Curr Top Med Chem. 2008;8(11):988-1002. doi: 10.2174/156802608784936728. PMID: 18673168., REVIEW

  5. Vohora, Bhowmik (2012): Histamine H3 receptor antagonists/inverse agonists on cognitive and motor processes: relevance to Alzheimer’s disease, ADHD, schizophrenia, and drug abuse. Front Syst Neurosci. 2012 Oct 23;6:72. doi: 10.3389/fnsys.2012.00072. PMID: 23109919; PMCID: PMC3478588.

  6. Nazarova VA, Sokolov AV, Chubarev VN, Tarasov VV, Schiöth HB (2022): Treatment of ADHD: Drugs, psychological therapies, devices, complementary and alternative methods as well as the trends in clinical trials. Front Pharmacol. 2022 Nov 17;13:1066988. doi: 10.3389/fphar.2022.1066988. PMID: 36467081; PMCID: PMC9713849.

  7. Nirogi R, Benade V, Daripelli S, Subramanian R, Kamuju V, Bhyrapuneni G, Muddana NR, Mekala VR, Petlu S, Jayarajan P, Badange R, Shinde A, Jasti V (2021): Samelisant (SUVN-G3031), a potent, selective and orally active histamine H3 receptor inverse agonist for the potential treatment of narcolepsy: pharmacological and neurochemical characterisation. Psychopharmacology (Berl). 2021 Jun;238(6):1495-1511. doi: 10.1007/s00213-021-05779-x. PMID: 33550481.

  8. Weisler RH, Pandina GJ, Daly EJ, Cooper K, Gassmann-Mayer C (2012): 31001074-ATT2001 Study Investigators. Randomized clinical study of a histamine H3 receptor antagonist for the treatment of adults with attention-deficit hyperactivity disorder. CNS Drugs. 2012 May 1;26(5):421-34. doi: 10.2165/11631990-000000000-00000. PMID: 22519922. RCT

  9. Buoli, Serati, Cahn (2016): Alternative pharmacological strategies for adult ADHD treatment: a systematic review. Expert Rev Neurother. 2016;16(2):131-44. doi: 10.1586/14737175.2016.1135735. PMID: 26693882. REVIEW

  10. Herring, Wilens, Adler, Baranak, Liu K, Snavely, Lines, Michelson (2012): Randomized controlled study of the histamine H3 inverse agonist MK-0249 in adult attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychiatry. 2012 Jul;73(7):e891-8. doi: 10.4088/JCP.11m07178. PMID: 22901359.

  11. Higuchi, Yanai, Okamura, Meguro, Arai, Itoh, Iwata, Ido, Watanabe, Sasaki (2000): Histamine H1 receptors in patients with Alzheimer’s disease assessed by positron emission tomography, Neuroscience, Volume 99, Issue 4, 2000, Pages 721-729, ISSN 0306-4522, https://doi.org/10.1016/S0306-4522(00)00230-X.

Diese Seite wurde am 28.01.2024 zuletzt aktualisiert.