CYP3A4 Metabolisierungsenzym

CYP3A4 stellt mit 29 % (Leber) den größten Mengenanteil der Cytochrome. CYP3A4 metabolisiert gut 30 %¹ (nach anderen Quellen 40 bis 50 %) der gebräuchlichen Arzneistoffe und ist damit das wichtigste CYP 450 Enzym.
An relevanten ADHS-Medikamenten wird über CYP3A4 metabolisiert:

• Guanfacin

CYP3A4 wird im Magen-Darm-Trakt und der Leber exprimiert und ist insbesondere an der Metabolisierung großer lipophiler Moleküle beteiligt (z.B. endogene Steroide). Zu den potentesten Inhibitoren des Isoenzyms gehören das Azolantimykotikum Ketoconazol und der Proteaseinhibitor Ritonavir.

CYP3A4 ist bei Frauen aktiver als bei Männern,² sodass Frauen möglicherweise von über CYP3A4 metabolisierten Medikamenten höhere Dosen benötigen könnten als Männer.
Weiter ergeben sich Wechselwirkungen, die die Enzymtätigkeit von CYP3A4 erhöhen (Induktoren) oder hemmen (Inhibitoren).

In vitro machte der 3-OH-Guanfacin-Signalpfad mindestens 2,6 % des Guanfacin-Stoffwechsels bei kryokonservierten, plattierten menschlichen Hepatozyten und 71 % bei gepoolten menschlichen Lebermikrosomen.³

• 1. CYP3A4-Genvarianten beeinflussen Verstoffwechselungsgeschwindigkeit
• 2. POR-Genvarianten beeinflussen CYP3A4-Verstoffwechselungsgeschwindigkeit
• 3. CYP3A4-Substrate / CYP3A4-Inhibitoren / CYP3A4-Induktoren
  • 3.1. CYP3A4-Substrate
  • 3.2. CYP3A4-Inhibitoren
    • 3.2.1. CYP3A4-Inhibitoren und Guanfacin
  • 3.3. CYP3A4-Induktoren
    • 3.3.1. CYP3A4-Induktoren und Guanfacin
  • 3.4. Sonstige Wechselwirkungen von Guanfacin

1. CYP3A4-Genvarianten beeinflussen Verstoffwechselungsgeschwindigkeit¶

Die Einflüsse von Genvarianten auf die Metabolisierung durch CYP3A4 scheint schwächer als bei anderen CYP 450-Enzymen.

Von folgenden CYP3A4-Genvarianten sind Auswirkungen auf die Verstoffwechselung berichtet worden:⁴

• I118V: verringerte Aktivität
• R130Q: keine Proteinbildung
• T185S auf Allele 16A: verringerte Proteinbildung und Aktivität
• T185S auf Allele 16B: verringerte Aktivität
• F189S: verringerte Aktivität
• P218R: verringerte Aktivität
• S222P: verringerte Aktivität
• R268* verringerte Aktivität; keine Proteinbildung
• 277-Frameshift: verringerte Aktivität
• L293P: niedrige Midazolam-Clearance / erhöhte Tacrolismus-Clearance / unveränderte Aktivität / erhöhte Aktivität
• T363M: verringerte Proteinbildung und Aktivität
• L373F: verringerte Proteinbildung und Aktivität
• P416L: keine Proteinbildung
• 488-Frameshift: niedrige Midazolam-Clearance / keine Proteinbildung
• intron 6 C15389T verringerte Aktivität

2. POR-Genvarianten beeinflussen CYP3A4-Verstoffwechselungsgeschwindigkeit¶

Die Wirksamkeit des CYP3A4-Abbaus wird neben den CYP3A4-Genvarianten durch Genvarianten des POR-Gens (Cytochrome P450 Oxidoreductase, NADPH P450 Oxidoreductase, CPR) beeinflusst.⁵ Das von POR codierte Enzym ist für den Elektronentransfer von NADP zu Cytochrom P450 in Mikrosomen erforderlich und leistet Elektronentransfer zu Häm-Oxygenase und Cytochrom B5.⁶ Jede POR-Genvariante beeinflusst jedes CYP unterschiedlich. Die Wirkung auf CYP2D6 kann daher nicht auf andere CYP übertragen werden.
POR (CPR) nimmt im Alter ab und war bei Männern über 45 Jahren um 27 % niedriger als bei Männern unter 45 Jahren. Da auch die CYP-Spiegel abnahmen, bleibt das Verhältnis ungefähr gleich.⁷

Es gibt bisher keine Untersuchungen über die Wirkung auf durch CYP3A4 metabolisierte ADHS-Medikamente. Es können daher nur Abschätzungen anhand der Wirkung auf andere durch CYP3A4 metabolisierte Medikamente vorgenommen werden.

Studien, insbesondere der Forschergruppe von Flück et al, untersuchten die Wirkung verschiedener Genvarianten auf die Metabolisierung von CYP2D6⁸, CYP3A4⁵, CYP17A1⁹ und CYP19A1¹⁰.
Wie die Arbeiten von Flück et al. zeigen, sind die Einflüsse der POR-Genvarianten auf die Aktivität verschiedener CYP 450 Enzyme zwar nicht identisch, aber ungefähr vergleichbar. Lediglich Q153R weicht in Bezug auf CYP17A1 massiv ab. Daraus lässt sich in etwa ableiten, welchen Einfluss die POR-Genvarianten auf nicht untersuchte CYP 450 Enzyme haben könnten.

Genvariante	in % des Wildtyps von CYP2D6	in % des Wildtyps von CYP3A4	in % des Wildtyps von CYP17A1	in % des Wildtyps von CYP19A1
Wildtyp	100 %	100 %	100 %	100 %
A115V		85 %	63 %
T142A		85 %	49 %
Q153R	128 % bis 198 %	119 %	9 %	189 %
Y181D		0 %	0 %	0 %
P228L		101 %	75 %	60 %
M263V			76 %
A287P	0 % bis 25 %	26 %	9 %
R316W		110 %	61 %	97 %
G413S		100 %	76 %	105 %
R457H	0 %	0 %	0,7 %
Y459H		0 %	0,4 %
V492E		0 %	0,3 %
A503V	53 % bis 85 %	107 %	69 %
G504R		93 %	53 %	72 %
G539R			9 %	12 %
L565P			14 %
C569Y		32 %	6 %
Y607C				9 %
V608F		16 %	8 %
R616X		0 %	0 %	0 %
V631I		89 %	74 %	47 %
F646del		88 %	36 %	23 %

Eine Studie fand demgegenüber nur einen geringen Einfluss von POR auf die Wirksamkeit des CYP3A4-Abbaus (hier: von Midazolam).⁷

Die POR-Genvariante lässt sich durch eine Laboruntersuchung feststellen.

3. CYP3A4-Substrate / CYP3A4-Inhibitoren / CYP3A4-Induktoren¶

Die Darstellung gründet auf der Zusammenstellung von Maucher (2019)¹¹ und wurde durch uns erweitert und ergänzt.

Diese Liste ist - wie alle Informationen von ADxS.org - nicht zur eigenen therapeutischen Verwendung gedacht. Auch wenn wir uns bemühen, alle Informationen zu sammeln, ist die Liste gleichwohl unvollständig. Fehler können ebenfalls nicht ausgeschlossen werden. Bitte frage deinen Arzt oder Apotheker.

3.1. CYP3A4-Substrate¶

Substrat: bindet an (hier: wird metabolisiert von) CYP3A4.

• Abemaciclib
• Acalabrutinib
• Albuterol
• Alectinib
• Alfentanil
• Alprazolam
• Amiodaron
• Amitriptylin
• Amlodipin
• Amprenavir
• Aprepitant
• Aripiprazol
• Artemether
• Astemizol
• Atazanavir
• Atorvastatin
• Boceprevir
• Brexpiprazol
• Brigatinib
• Buspiron
• Carbamazepin
• Cariprazin
• Cerivastatin
• Chinidin
• Chinin (Tonic Water, Bitter Lemon)
• Chlorphenamin
• Ciclosporin
• Cilostazol
• Cisaprid
• Citalopram
• Clarithromycin
• Clopidogrel
• Cobimetinib
• Cocain
• Codein
• Codergocrin
• Coffein
• Copanlisib
• Daclatasvir
• Dapson
• Deflazacort
• Dexamethason
• Dextromethorphan
• Diazepam (schwach) (Benzodiazepin)
• Diltiazem
• Docetaxel
• Domperidon
• Doxepin
• Efavirenz
• Elbasvir/Grazoprevir
• Eliglustat
• Eplerenon
• Ergotamin
• Erythromycin
• Escitalopram
• Esomeprazol
• Estradiol
• Felodipin
• Fentanyl
• Finasterid
• Flibanserin
• Haloperidol
• Hydrocortison
• Ibrutinib
• Idelalisib
• Imatinib
• Indinavir
• Irinotecan
• Isavuconazol
• Ivabradin
• Koffein
• Kokain
• Lansoprazol
• Lenvatinib
• Lercanidipin
• Levateylmethadol
• Lidocain
• Lovastatin
• Methadon
• Midazolam
• Naldemedin
• Naloxegol
• Nateglinid
• Nelfinavir
• Neratinib
• Netupitant/Palonosetron
• Nevirapin
• Nifedipin
• Nisoldipin
• Nitrendipin
• Olaparib
• Omeprazol
• Ondansetron
• Osimertinib
• Paclitaxel
• Palbociclib
• Panobinostat
• Pantoprazol
• Pimavanserin
• Pimozid
• Progesteron
• Propranolol
• Quetiapin
• Reboxetin¹²
• Regorafenib
• Ribociclib
• Risperidon
• Ritonavir
• Rolapitant
• Romidepsin
• Salbutamol
• Salmeterol
• Saquinavir
• Selexipag
• Sildenafil
• Simvastatin
• Sirolimus
• Sonidegib
• Sorafenib
• Sunitinib
• Suvorexant
• Tacrolimus
• Tamoxifen
• Telaprevir
• Telithromycin
• Temsirolimus
• Terfenadin
• Testosteron
• Tramadol
• Trazodon
• Valbenazin
• Velpatasvir
• Vemurafenib
• Venetoclax
• Venlafaxin
• Verapamil
• Vincristin
• Voriconazol
• Zaleplon
• Ziprasidon
• Zolpidem

3.2. CYP3A4-Inhibitoren¶

Inhibitor: Hemmt CYP3A4, so dass weniger CYP3A4-Abbauwirkung zur Verfügung steht. Dies kann dazu führen, dass Wirkstoffe zu langsam abgebaut werden. Es besteht das Risiko einer Überdosierung und erhöhter Nebenwirkungen.
Starke Inhibitoren können verursachen:
bis über 5-facher Anstieg der Plasma-AUC-Werte
bis über 80-prozentige Abnahme der Clearance

• Acetazolamid
• Amiodaron
• Anastrozol
• Apomorphin
• Aprepitant (stark)
• Atazanavir (stark)
• Atomoxetin
• Atorvastatin (stark)
• Baldrian¹³
• Berberin (stark?)¹⁴
  • andere Auffassung¹⁵
• Boceprevir
• Clarithromycin (stark) (Antibiotikum, Makrolid)¹⁶¹³
• Chloramphenicol (Antibiotikum)¹³
• Cimetidin
• Ciprofloxacin
• Clonazepam (stark) (Benzodiazepin)
• Cobicistat
• Delavirdin
• Diltiazem (stark)¹⁶
• Erythromycin (stark) (Antibiotikum, Makrolid)¹⁶¹³
• Esomeprazol
• Fluconazol (Antimykotikum)¹³
• Fluoxetin (schwach bis moderat)¹⁶
• Fluvoxamin (schwach bis moderat)¹⁶
• Gelbwurzel¹³
• Gestoden
• Ginseng¹³
• Grapefruit (stark)¹⁶¹³
• Idelalisib (stark)
• Imatinib
• Indinavir (stark)
• Itraconazol (stark) (Antimykotikum)¹³
• Ketoconazol (stark) (Antimykotikum)¹⁶¹³
• Lesinurad
• Mibefradil
• Mifepriston
• Nefazodon (stark)
• Nelfinavir (stark)
• Netupitant/Palonosetron
• Norfloxacin
• Omeprazol
• Pantoprazol
• Paritaprevir
• Regorafenib
• Sternfrucht
• Telaprevir
• Telithromycin (Antibiotikum, Makrolid)¹³
• Verapamil
• Voriconazol

3.2.1. CYP3A4-Inhibitoren und Guanfacin¶

Starke CYP3A4-Inhibitoren erhöhen den Blutspiegel von Guanfacin nach Einnahmebeginn, schwache und moderate CYP3A4-Inhibitoren können dies gegebenenfalls bewirken.¹⁶

Während die Packungsbeilage eine Halbierung der Guanfacindosis bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Inhibitoren empfiehlt, scheint eine Halbierung bei einer augmentierenden Einnahme von Antipsychotika nicht ausreichend zu sein.¹⁶ Eine Vermeidung von CYP3A4-Inhibitoren scheint bei einer gleichzeitigen Einnahme von Guanfacin empfehlenswert.

Grapefruitsaft sollte bei der Einnahme psychiatrischer Medikamente stets vermieden werden.¹⁶

3.3. CYP3A4-Induktoren¶

Induktor: Verstärkt CYP3A4, sodass eine verstärkte CYP3A4-Abbauwirkung zur Verfügung steht. Dies kann bewirken,m dass Wirkstoffe zu schnell abgebaut werden.

• Aminogluthetimid
• Alkohol (Ethanol)
• Amprenavir (stark)
• Aprepitant
• Armodafinil (schwach)¹⁶
• Azatadin
• Barbiturate
• Brigatinib
• Carbamazepin (stark) (Antikonvulsivum)¹³¹⁶
• Chinolone¹³
• Dexamethason¹³
  • nicht: Prednison¹³
• Efavirenz
• Enzalutamid
• Ethanol
• Glucocorticoide
• Ingwer¹³
• Johanniskraut (St. John’s wort) (schwach)¹³¹⁶
• Knoblauch¹³
• Lakritz¹³
• Modafinil (schwach)¹³¹⁶
• Nevirapin
• Oxcarbazepin (schwach) (Antikonvulsivum)¹³¹⁶
• Phenobarbital (stark)¹³¹⁶
• Phenytoin (stark) (Antikonvulsivum)¹³¹⁶
• Pioglitazon
• Ribociclib (stark)
• Rifabutin
• Rifampin / Rifampicin (stark)¹³¹⁶
• Ritonavir (stark)
• Saquinavir (stark)
• St. John’s wort (schwach)¹³¹⁶
• Telithromycin (stark)
• Topiramat (schwach)¹⁶
• Troglitazon

3.3.1. CYP3A4-Induktoren und Guanfacin¶

Starke CYP3A4-Induzierer verringern den Blutspiegel von Guanfacin binnen 2 bis 3 Wochen nach Einnahmebeginn, schwache und moderate CYP3A4-Induzierer können dies bewirken.¹⁶ Umgekehrt steigt der Guanfacinspiegel 2 bis 3 Wochen nach dem Absetzen von CYP3A4-Induzierern wieder an.

Während die Packungsbeilage eine Verdoppelung der Guanfacindosis bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Induzierern empfiehlt, erforderte eine augmentierenden Einnahme von Phenobarbital in einem Einzelfall eine 5-fache Dosis.¹⁶ Eine Vermeidung starker CYP3A4-Induzierer scheint bei einer gleichzeitigen Einnahme von Guanfacin empfehlenswert.

3.4. Sonstige Wechselwirkungen von Guanfacin¶

Valproat soll erhöhte Plasmaspiegel zeigen, wenn es parallel zu Guanfacin eingenommen wird.¹⁷

Guanfacin und Clonidin sollen durch trizyklische Antidepressiva und Phenothiazine antagonisiert werden.¹⁸

Eine gleichzeitige Anwendung von Betablockern oder ein plötzliches Absetzen von Guanfacin kann zu einer hypertensiven Reaktion führen.¹⁸