Liebe Leserinnen und Leser von ADxS.org, bitte verzeihen Sie die Störung.

ADxS.org benötigt in 2024 rund 58.500 €. In 2023 erhielten wir Spenden von rund 29.370 €. Leider spenden 99,8 % unserer Leser nicht. Wenn alle, die diese Bitte lesen, einen kleinen Beitrag leisten, wäre unsere Spendenkampagne für das Jahr 2024 nach einigen Tagen vorbei. Dieser Spendenaufruf wird 23.000 Mal in der Woche angezeigt, jedoch nur 75 Menschen spenden. Wenn Sie ADxS.org nützlich finden, nehmen Sie sich bitte eine Minute Zeit und unterstützen Sie ADxS.org mit Ihrer Spende. Vielen Dank!

Seit dem 01.06.2021 wird ADxS.org durch den gemeinnützigen ADxS e.V. getragen. Spenden an den ADxS e.V. sind steuerlich absetzbar (bis 300 € genügt der Überweisungsträger als Spendenquittung).

Falls Sie lieber etwas aktiv beitragen möchten, finden Sie hier Ideen zum Mitmachen oder zur tätigen Unterstützung.

8268€ von 58500€ - Stand 29.02.2024
14%
Header Image
D1-/D5-Rezeptor-Agonisten bei ADHS

Inhaltsverzeichnis

D1-/D5-Rezeptor-Agonisten bei ADHS

Zahlreiche Studien zeigten, dass D1-/D5-Rezeptor-Agonisten die kognitive Leistung verbessern.12345
Allerdings zeigt sich dies nicht bei allen D1-/D5-Agonisten.6

Probleme, die vor einer möglichen medikamentösen Nutzung von D1-/D5-Agonisten zu lösen sind, sind die orale Aufnahme und die Wirkdauer.

1. 2-Methyldihydrexidin

2-Methyldihydrexidin (SCH39266, 2MDHX) ist ein selektiver D1- und D5-Rezeptor-Agonist.

In einer Studie an SHR (Spontaneouls(ly) hypertensive rat), einem Tiermodell für ADHS-C, wurde 2-Methyldihydrexidin mit Methylphenidat verglichen.7
SHR weisen Defizite im räumlichen Arbeitsgedächtnis auf.
Methylphenidat (1,5 mg/kg) verbesserte bei der Hälfte der getesteten Ratten das räumliche Arbeitsgedächtnis, beeinträchtigte es jedoch bei der anderen Hälfte.
Die durch MPH vermittelte Verbesserung und Beeinträchtigung wurden durch eine direkte Gabe von 2-Methyldihydrexidin in den PFC aufgehoben.

2-Methyldihydrexidin verbesserte das räumliche Arbeitsgedächtnis stärker als MPH, ohne die bei MPH beobachtete Beeinträchtigung bei einem Teil der Tiere.
SHR mit niedrigerer Ausgangsleistung (Leistung vor Medikamentengabe) verbesserten sich stärker als SHR mit höherer Ausgangsleistung.

2-Methyldihydrexidin veränderte die Feuerrate einzelner Neuronen, was zu einer Änderung der neuronalen Präferenz für korrekte oder fehlerhafte Verhaltensreaktionen führte. 2-Methyldihydrexidin verringerte die neuronale Präferenz bei den Tieren, deren Verhalten sich verbesserte. MPH verringerte dagegen die neuronale Präferenz bei den Tieren, deren Leistung beeinträchtigt war.

2-Methyldihydrexidin ist ein vollständiger Agonist der Adenylatzyklase und ein Super-Agonist bei der β-Arrestin-Rekrutierung. 2-Methyldihydrexidin ist daher tendenziell auf D1-vermittelte β-Arrestin-bezogene Signalisierung ausgerichtet.8
2-Methyldihydrexidin zeigt eine umgekehrte U-Dosisabhängigkeit bei der Modulation der neuronalen Aktivitäten des PFC.
2-Methyldihydrexidin reduzierte die Neuron-zu-Neuron-Variation besser als CY208,243 und scheint insgesamt effizienter und potenter zu wirken als CY208,243

2. PF-3628

PF-3628 ist ein niedrig affiner D1-Agonist.2
Die geringe D1-Affinität von PF-3628 soll diesen der natürlichen Dopaminwirkung öhnlicher machen. PF-3628 beeinflusst die β-Arrestin-Signalisierung nur gering.
Gealterten Affen haben einen natürlichen Verlust von Dopamin und eine natürlichen Verringerung der neuronalen Erregung im dlPFC und der Arbeitsgedächtnisleistung. Eine direkte Gabe von PF-3628 auf dlPFC-Neuronen von gealterten Rhesusaffen verbesserte deren Leistung in einer verzögerungsabhängigen Arbeitsgedächtnisaufgabe.

3. CY208,243

CY208,243 zeigt eine relativ hohe intrinsische Aktivität der Adenylatzyklase und ist ein teilweiser Agonist der β-Arrestin-Rekrutierung. CY208,243 ist damit tendenziell auf D1-vermittelte cAMP-Signalisierung ausgerichtet.8
CY208,243 zeigt eine umgekehrte U-Dosisabhängigkeit bei der Modulation der neuronalen Aktivitäten des PFC.
CY208,243 verbesserte die Stärke der neuronalen Ergebnis-Sensitivität für das Arbeitsgedächtnis-bezogene Wahlverhalten im T-Labyrinth, reduzierte die Neuron-zu-Neuron-Variation jeoch schlechter als 2-Methyldihydrexidin.
Insgesamt scheint CY208,243 weniger effizient und weniger potenter zu wirken als 2-Methyldihydrexidin.

4. Tavapadon (PF-06649751)

Eine vom Patentinhaber Pfizer lancierte Phase-II-Studie berichtet, dass Tavapadon bei der Behandlung von Parkinson gegenüber Placebo überlegen sei.9


  1. Kozak, Kiss, Dlugolenski, Johnson, Gorczyca, Kuszpit, Harvey, Stolyar, Sukoff Rizzo, Hoffmann, Volfson, Hajós, Davoren, Abbott, Williams, Castner, Gray (2020): Characterization of PF-6142, a Novel, Non-Catecholamine Dopamine Receptor D1 Agonist, in Murine and Nonhuman Primate Models of Dopaminergic Activation. Front Pharmacol. 2020 Jul 7;11:1005. doi: 10.3389/fphar.2020.01005. PMID: 32733245; PMCID: PMC7358525.

  2. Wang, Datta, Enwright, Galvin, Yang, Paspalas, Kozak, Gray, Lewis, Arnsten (2019): A novel dopamine D1 receptor agonist excites delay-dependent working memory-related neuronal firing in primate dorsolateral prefrontal cortex. Neuropharmacology. 2019 May 15;150:46-58. doi: 10.1016/j.neuropharm.2019.03.001. PMID: 30858103; PMCID: PMC6475613.

  3. Yang Y, Lee SM, Imamura F, Gowda K, Amin S, Mailman RB (2021): D1 dopamine receptors intrinsic activity and functional selectivity affect working memory in prefrontal cortex. Mol Psychiatry. 2021 Feb;26(2):645-655. doi: 10.1038/s41380-018-0312-1. PMID: 30532019.

  4. Arnsten, Girgis, Gray, Mailman (2017): Novel Dopamine Therapeutics for Cognitive Deficits in Schizophrenia. Biol Psychiatry. 2017 Jan 1;81(1):67-77. doi: 10.1016/j.biopsych.2015.12.028. PMID: 26946382; PMCID: PMC4949134. REVIEW

  5. Balice-Gordon, Honey, Chatham, Arce, Duvvuri, Naylor, Liu W, Xie Z, DeMartinis, Harel, Braley, Kozak, Park L, Gray DL (2020): A Neurofunctional Domains Approach to Evaluate D1/D5 Dopamine Receptor Partial Agonism on Cognition and Motivation in Healthy Volunteers With Low Working Memory Capacity. Int J Neuropsychopharmacol. 2020 May 27;23(5):287-299. doi: 10.1093/ijnp/pyaa007. PMID: 32055822; PMCID: PMC7251631.

  6. Arce, Balice-Gordon, Duvvuri, Naylor, Xie Z, Harel, Kozak, Gray DL, DeMartinis (2019):. A novel approach to evaluate the pharmacodynamics of a selective dopamine D1/D5 receptor partial agonist (PF-06412562) in patients with stable schizophrenia. J Psychopharmacol. 2019 Oct;33(10):1237-1247. doi: 10.1177/0269881119855302. PMID: 31264510.

  7. Yang Y, Lewis, Kong, Mailman (2022): A dopamine D1 agonist vs. methylphenidate in modulating prefrontal cortical working memory. J Pharmacol Exp Ther. 2022 Jun 5:JPET-AR-2022-001215. doi: 10.1124/jpet.122.001215. PMID: 35661631.

  8. Yang Y, Kocher, Lewis, Mailman (2022): Dose-Dependent Regulation on Prefrontal Neuronal Working Memory by Dopamine D1 Agonists: Evidence of Receptor Functional Selectivity-Related Mechanisms. Front Neurosci. 2022 Jun 16;16:898051. doi: 10.3389/fnins.2022.898051. PMID: 35784852; PMCID: PMC9244699.

  9. Riesenberg, Werth, Zhang Y, Duvvuri, Gray (2020): PF-06649751 efficacy and safety in early Parkinson’s disease: a randomized, placebo-controlled trial. Ther Adv Neurol Disord. 2020 Mar 6;13:1756286420911296. doi: 10.1177/1756286420911296. PMID: 32201505; PMCID: PMC7066585. n = 57 / 47