Liebe Leserinnen und Leser von ADxS.org, bitte verzeihen Sie die Störung.

ADxS.org benötigt in 2024 rund 58.500 €. In 2023 erhielten wir Spenden von rund 29.370 €. Leider spenden 99,8 % unserer Leser nicht. Wenn alle, die diese Bitte lesen, einen kleinen Beitrag leisten, wäre unsere Spendenkampagne für das Jahr 2024 nach einigen Tagen vorbei. Dieser Spendenaufruf wird 23.000 Mal in der Woche angezeigt, jedoch nur 75 Menschen spenden. Wenn Sie ADxS.org nützlich finden, nehmen Sie sich bitte eine Minute Zeit und unterstützen Sie ADxS.org mit Ihrer Spende. Vielen Dank!

Seit dem 01.06.2021 wird ADxS.org durch den gemeinnützigen ADxS e.V. getragen. Spenden an den ADxS e.V. sind steuerlich absetzbar (bis 300 € genügt der Überweisungsträger als Spendenquittung).

Falls Sie lieber etwas aktiv beitragen möchten, finden Sie hier Ideen zum Mitmachen oder zur tätigen Unterstützung.

8268€ von 58500€ - Stand 29.02.2024
14%
Header Image
MPH Teil 1: Wirkstoffe, Wirkung, Responding

Inhaltsverzeichnis

MPH Teil 1: Wirkstoffe, Wirkung, Responding

1. Wirkstoff

Methylphenidat (MPH):1

  • gehört zur Klasse der Phenylethylamine.
  • Chemische Bezeichnung: Methyl-2-phenyl-2-(piperidin-2-yl)acetat
  • Summenformel: C14H19NO2
  • Masse: 233,31 g/mol
  • besitzt vier Konfigurationsisomere
  • Da Methylphenidat zwei asymmetrische Kohlenstoffatome hat, gibt es vier verschiedene Formen dieses Medikaments:2
    • (+)-Erythromethylphenidat
    • (-)-Erythromethylphenidat
    • (+)-Threomethylphenidat
    • (-)-Threomethylphenidat.

Weitere Namen:3

  • Methyl phenidylacetate
  • methyl phenyl(piperidin-2-yl)acetate
  • methyl α-phenyl-α-(2-piperidyl)acetate
  • methyl α-phenyl-α-2-piperidinylacetate
  • Methylphenidan
  • Methylphenidate
  • Methylphenidatum
  • Metilfenidato
  • MPH
  • α-phenyl-2-piperidineacetic acid methyl ester

MPH wird weltweit als Betäubungsmittel eingestuft, weil es bei extremer Dosierung und schnell wirksamer Einnahmeform als Droge missbraucht werden kann. Bei Einnahme in Medikamentendosen und in Medikamenteneinnahmeform (oral / Pflaster = langsam wirkend) hat MPH allerdings kein Rausch- oder Abhängigkeitspotential. Das tatsächliche Risiko eines Missbrauchs von Methylphenidat als Droge scheint erheblich überschätzt zu werden. Eine Studie, die einen häufigen Missbrauch von MPH als Droge behauptet, verwies dazu lediglich auf Quellen, in denen Methylphenidat nicht einmal erwähnt wird.4

Bei (insbesondere älteren) Studien zur Wirkung von MPH muss stets beachtet werden, dass diese5

  • MPH meist in deutlich höheren Dosen verwenden als bei einer ADHS-Medikation
    • Nagetiere benötigen zwar höhere Dosen als Menschen; dennoch werden häufig Dosen verwendet, die einer Drogeneinnahme entsprechen und nicht einer Medikamenteneinnahme
  • unretardiertes / nicht via Prodrug verlängert wirkendes MPH verwenden
  • häufig MPH injizieren, was je nach Injektionsart eine sehr viel schnellere Verstoffwechselung bewirken kann
    • IP-Injektion soll oraler Aufnahme ähneln
  • diese 3 Faktoren sich in der Wirkung multiplizieren

Unzweifelhaft wirkt MPH in Medikamentenform anders als MPH in Drogenform.

Hilfreiche Details zur Beurteilung der Aussagekraft von MPH-Tierstudien

Aufnahmeformen:

Intraperitoneale Injektionen (IP, Injektionen in den Bauchraum)

  • IP bei Nagetieren erfolgen in den unteren rechten Bauchquadranten unterhalb der Mittellinie. Dieses Video stellt dar, wie eine solche IP-Injektion erfolgt (deutsch). IP-Injektionen sollen weitgehend einer oralen Einnahme entsprechen. Die Absorption ist intraperitoneal viel langsamer als bei intravenöser Injektion. IP ermöglicht eine effizientere Absorption des MPH in den Mesenterialgefäßen, die in die Pfortader münden und die Leber passieren, sodass gegebener Wirkstoff den hepatischen Metabolismus der Leber durchlaufen kann, bevor sie den systemischen Kreislauf erreichen. Darüber hinaus kann eine kleine Menge des intraperitoneal injizierten Materials durch kleine Lakunen direkt durch das Zwerchfell in die Thoraxlymphe gelangen.6

  • Eine MPH-Gabe via IP-Injektion erhöht die DA-Konzentration im Gehirn schneller und viel länger anhaltend als eine orale Verabreichung.7

  • Eine IP-Injektion von Arzneimitteln in experimentellen Studien mit Nagetieren ist vertretbar für pharmakologische und Proof-of-Concept-Studien, um die Wirkung(en) der Zielwirkung zu erforschen. Für Studien über die Eigenschaften einer Arzneimittelformulierung und/oder ihrer Pharmakokinetik für die klinische Umsetzung ist sie ungeeignet.8

  • Die Risiken von IP-Injektionen sind:

    • Verletzungen bei fehlerhafter Injektion
    • Wirkungsveränderung, wenn Injektion zu nahe an der Oberfläche (subkutan statt intraperitoneal)
  • Subkutane Injektionen bewirken

    • MPH-Halbwertszeit verkürzt
    • Spitzenfreisetzung von Dopamin im Gehirn erhöht9

Orale Schlundsonde
Die orale Schlundsonde ahmt die orale Aufnahme und den humanen MPH-Metabolismus besser nach. Bei der oralen Verabreichung wird ein geeignetes Röhrchen oder eine Verabreichungsnadel verwendet, die in das Maul des Tieres und in die Speiseröhre eingeführt wird. Allerdings bewirkt die für die orale Schlundsonde erforderliche manuelle Fixierung bei Ratten wie bei Mäusen so starken Stress, dass dieser den Plasmakortikosteronspiegel erhöht.10

Weitere Aufnahmewege:6

  • enteral (durch den Verdauungstrakt)
  • parenteral (außerhalb des Verdauungstrakts)
    • vermeiden den First-Pass-Effekt des hepatischen Metabolismus, wie er bei oraler Einnahme häufig auftritt
      • erzeugen daher in der Regel eine höhere Bioverfügbarkeit
    • vermeiden unvorhersehbare Effekte, die mit enteralen Absorptionsprozessen verbunden sind
  • oral (in den Mund)
  • direkt in den Magen (Magensonde)
  • intravenös (in ein Blutgefäß)
  • epikutan (auf die Haut)
  • intradermal (in die Haut)
  • subkutan (unter die Haut)
  • transdermal (durch die Haut, z.B., Pflaster)
  • intramuskulär (in den Muskel)
  • transkorneal (auf das Auge)
  • intraokular (oder in das Auge)
  • intrazerebral (in das Gehirn)
  • epidural (in den Raum, der die Dura mater umgibt)
  • intrathekal (in den Raum, der das distale Rückenmark umgibt);
  • intraossär (in die Knochenmarkshöhle)
  • intranasal (in die Nase gesprüht zur Aufnahme über die Nasenschleimhäute oder die Lunge)
  • intratracheal (in die Lunge durch direkte tracheale Instillation oder Inhalation)

Zwischen Mäusen und Ratten unterscheidet sich die Dosierung nicht anhand der Art, sondern allein anhand der Größe des jeweiligen Tiers.
MPH-Dosen wirken nach einem Inverted-U-Prinzip.11

  • Bei Nagetieren (Mäuse wie Ratten):
    • Dosen von 1 mg/kg MPH oder weniger:
      • durch subkutane Injektion keine Auswirkungen auf die Bewegungsaktivität12
    • Dosen von 2 bis 5 mg/kg MPH soll einer medikamentösen Dosis bei Menschen entsprechen.13 Die angegebene Fundstelle belegt dies jedoch nicht.
      • durch subkutane Injektion: Steigerung der Bewegungsaktivität
    • Dosen von 10 bis 20 mg/kg MPH sollen eher einer Drogeneinnahme entsprechen14
      • durch subkutane Injektion: Steigerung der Bewegungsaktivität
        • Maximum bei 10 mg / kg12
    • Dosen von 40 mg / kg MPH
      • durch subkutane Injektion: konzentriertere, stereotype Aktivität, die den Umfang des Vorwärtsbewegung reduzierte12

1.1. Methylphenidat als Racemat

Methylphenidat wird klinisch üblicherweise als Racemat (Mischung) aus 50 % L-Methylphenidat und 50 % D-Methylphenidat (linksdrehende und rechtsdrehende Isomere) angeboten, was im Vergleich zur (+/-)-Erythroform zehn- bis hundertfach stärker wirksam ist.2
Während D-MPH zu einem signifikanten Anteil über die Blut-Hirn-Schranke in das ZNS gelangt, wird L-MPH nicht in das ZNS aufgenommen.15

Markennamen sind u.a. Ritalin, Medikinet, Equasym, Concerta, Kinecteen, Daytrana (Hautpflaster). Es wird weiter als Generikum angeboten. Mehr hierzu siehe unten.

Dosierung ab 2,5 mg bis im Mittel 15 mg je Einzeldosis tagsüber alle 2,5 bis 3,5 Stunden (unretardierte Form).16

1.2. Dexmethylphenidat (D-MPH)

Dexmethylphenidat ist die Reinform der rechtsdrehenden Isomere und pharmakologisch wirksam.

Markenname: Focalin (nur Schweiz und USA)

Es ist 3-fach wirksamer als racematisches (Mischung aus rechtsdrehendem (D-MPH) und linksdrehendem (L-MPH) Methylphenidat.17 Die höhere Wirksamkeit von D-MPH gegenüber L-MPH betrifft die Dopamintransporter- wie die Noradrenalintransporterbindung.
Daher wird die halbierte Dosierung von D-MPH gegenüber Racemat-Methylphenidat empfohlen, zudem begrenzt auf max. 20 mg / Tag bei Kindern wie bei Erwachsenen.
D-MPH ist auch als Retardpräparat erhältlich (Focalin XR).

1.3. Levomethylphenidat (L-MPH)

L-MPH ist die Reinform der linksdrehenden Isomere und pharmakologisch nahezu unwirksam.
L-MPH wird überwiegend bereits in der Darmschleimhaut metabolisiert. Das verbleibende L-MPH wird beim First Pass durch die Leber verstoffwechselt. L-MPH ist innerhalb von 10 Minuten nach seiner Aufnahme nahezu vollständig abgebaut.18
Der kleine, nicht verstoffwechselte Rest von L-MPH konkurriert mit dem rechtsdrehenden und pharmakologisch wirksamen Isomer D-MPH um die Bindungsstellen im Gehirn und vermindert dessen Wirksamkeit.18
Nach anderer Quelle werde das linksdrehende MPH-Isomer L-MPH (anders als D-MPH) nicht in das ZNS aufgenommen.19

1.4. Serdexmethylphenidat (SDX)

Serdexmethylphenidat (SDX) ist ein Prodrug von Dexmethylphenidat (d-MPH) und derzeit nur in den USA zugelassen (Azstarys®, KP415 mit 70 % SDX und 30 % MPH).20

Der Vorteil von Prodrugs ist eine verlängerte Wirkung, da die Umwandlung von Produg in Wirkstoff die Freisetzung verzögert. Siehe auch Lisdexamfetamin, das erst zu Dextroamphetamin umgewandelt wird (Elvanse).

2. Wirkungsweise von Methylphenidat

Inzwischen existieren erste Computermodelle, die die Wirkung von ADHS-Medikamenten ernsthaft simulieren können. Ein Computermodell für die Simulation von Typ-1-Diabetes wurde von der FDA bereits als Ersatz von präklinischen Tierstudien zugelassen.21
Ein Modell zum Vergleich von MPH und AMP bei Kindern und Erwachsenen mit ADHS berücksichtigt die Wirkung auf 99 Proteine, die bei ADHS involviert sind.22

2.1. Wirkung auf Neurotransmitter

MPH verändert die Neurotransmitterspiegel im Gehirn.

2.1.1. MPH und Dopamin

2.1.1.1. MPH erhöht extrazelluläres und verringert möglicherweise phasisches Dopamin

Viele Quellen berichten lediglich pauschal eine Wirkung auf Dopamin und Noradrenalin.
Die pauschale Angabe, dass MPH Dopamin erhöht, hilft letztendlich nicht weiter, da zwischen tonischer und phasischer Dopaminausschüttung und extrazellulärem Dopaminspiegel sowie zwischen der Wirkung in verschiedenen Gehirnregionen zu unterscheiden ist.

  • Anstieg von Dopamin und Noradrenalin im PFC232425
  • MPH-Dosen, deren Plasmaspiegel im Bereich der therapeutischen Anwendung für ADHS liegen, wie2627
    • 1,0 mg/kg bei Ratten
      • erhöhen extrazelluläres Noradrenalin im Hippocampus um 100 %
      • verändern Dopamin im Nucleus accumbens (Striatum) nicht wesentlich
    • 2,5 mg/kg bei Ratten
      • erhöhen extrazelluläres Noradrenalin im Hippocampus um 150-175 %
      • verändern Dopamin im Nucleus accumbens (Striatum) nicht wesentlich.
  • Bei gesunden adulten Ratten erhöht MPH
    • Dopamin im PFC, Striatum und Nucleus accumbens sowie28
      • hoch dosiert: DA erhöht durch Ausschüttung aus noradrenergen Zellen29
      • niedrig dosiert: DA nicht erhöht29
      • chronische Gabe von 1 mg/kg erhöhte extrazelluläres Dopamin und Noradrenalin im PFC30
    • Noradrenalin im PFC, nicht aber im Striatum oder Nucleus accumbens.28
    • Dopamin und Noradrenalin im PFC, kaum aber in anderen Gehirnbereichen31
  • Bei gesunden Affen bewirkte MPH:32
    • Striatum: niedrig und hoch dosiert: konsistenter Dopaminanstieg
    • PFC: nur bei hoher Dosis Dopaminanstieg
      Bei Ratten bewirkte 1 mg/kg MPH als Einzelgabe wie chronisch (21 Tage)
    • Striatum: keine Veränderung der extrazellulären Spiegel von Noradrenalin, Dopamin oder Serotonin30

Zusammenfassend scheint MPH bei Ratten nur den PFC und den Hippocampus zu beeinflussen, während bei Primaten auch das Striatum beeinflusst wird.

Tonisches Dopamin vermittelt die regulierende (inhibierende) Kontrolle des PFC auf das ventrale Striatum, hemmt also die (phasische) Aktivität des Striatums. Auf unerwartet positive Belohnungsreize feuert das Striatum phasisch dopaminerg und aktiviert dopaminerge postsynaptische Rezeptoren. Die tonische Kontrolle ist also hemmend und moduliert das exzitatorische phasische Feuern auf unerwartet positive Belohnungsreize.33

Stimulanzien:34

  • erhöht die tonische Feuerrate
  • verkürzt die Frequenz der postsynaptischer Multisekunden-Oszillationen in den Basalganglien von etwa 30 Sekunden auf 5 bis 10 Sekunden. Bereits 1,0 mg/kg MPH oder 0,2 mg/kg D-Amp zeigten dabei Wirkung.
  • 0,2 mg/kg D-Amp zeigte jedoch nur eine geringe präsynaptische Wirkung. D-Amp wirkte stärker postsynaptisch.

MPH erhöht extrazelluläres Dopamin und verringert phasisches Dopamin im Striatum.
Dies steht in Einklang mit der Hypothese von Grace, wonach ADHS von verringertem tonischem und erhöhtem phasischem Dopamin gekennzeichnet ist. Dieses Modell dürfte zumindest für die meisten ADHS-Fälle zutreffen. Mehr hierzu unter Dopaminausschüttung (tonisch, phasisch) und Kodierung

2.1.1.1.1. MPH erhöht extrazelluläres Dopamin

MPH erhöht extrazelluläres Dopamin.35363729

Die Aussage “MPH erhöht tonisches Dopamin” wäre nicht korrekt, weil die tonische Feuerung selbst durch MPH nicht erhöht wird. Die Hemmung der Wiederaufnahme führt lediglich zu einer Erhöhung des extrazellulären Dopaminspiegels, nicht zur Veränderung der tonischen Feuerung.

Als Gründe für die Erhöhung von extrazellulärem Dopamin durch MPH wurde ermittelt

  • eine Hemmung der Dopaminwiederaufnahme35
  • eine erhöhter Dopamin-Efflux durch Umkehr des Dopamin-Wiederaufnahmetransporters im Striatum29

MPH erhöhte bei einer Glücksspielaufgabe die Reaktionsstärke und die mit der Belohnungserwartung verbundenen BOLD-Signale im ventralen Striatum,37 was darauf hindeute, dass der striatale tonische Dopaminspiegel ein durchschnittliches Belohnungserwartungssignal darstelle, das die phasische dopaminerge Reaktion auf die Belohnung moduliert.

Der DAT-Blocker Nomifensin verstärkte das phasische dopaminerge Signal35, sodass Dopaminwiederaufnahmehemmung an sich nicht der einzige Grund für die Verringerung des tonischen Dopamins durch MPH sein kann

2.1.1.1.2. MPH kann phasisches Dopamin verringern

Etliche Studien fanden eine Verringerung phasischen Dopamins durch MPH,353837 manche jedoch auch keine Veränderung3629 oder eine Erhöhung. Hier könnte es auf die Umstände ankommen (z.B. Dosierung, DAT-Empfindlichkeit).

Die deutliche Verringerung der phasischen (synaptischen) Freisetzung von Dopamin dürfte auf einer Abnahme der Synapsinphosphorylierung beruhen35
Die Hemmung des phasischen Dopamins ist keine Folge einer präsynaptischen D2-Autorezeptor-Aktivierung, da diese35
- a. auch in Gegenwart des D2-Antagonisten Sulpirid und
- b. auch in DAT-CI-Striatalschnitten auftritt, in denen eine Aktivierung von D2-Autorezeptoren durch einen erhöhten extrazellulären DA-Spiegel nicht erfolgen kann
Die Hemmung des phasischen Dopamins könnte - wie bei Kokain - möglicherweise auf einer Verringerung des synaptischen Vesikel-Neurotransmitters beruhen.35 Kokain könnte als lipophile schwache Base den vesikulären pH-Gradienten kollabieren lassen, ähnlich wie die für Amphetamine berichteten “schwachen Basenwirkungen”, oder auf Vesikel einwirken. Es bestehen Hinweise, dass die synaptischen Vesikeln ziemlich “undicht” sein können und ständig Dopamin in das Zytosol verlieren. Dieser Eindruck wird durch die Wirkung von Reserpin gestützt, das die synaptischen Vesikel schnell von Dopamin entleeren kann.

Eine Studie fand, dass MPH phasisches Dopamin nicht veränderte, wobei ein hemmender Feedback-Mechanismus über D2-Autorezeptoren vermutet wurde, weil ein parallel zu MPH gegebener D2-Antagonist dazu führte, dass MPH auch phasisches Dopamin erhöhte.36

Dopaminwiederaufnahmehemmer wie MPH sollen grundsätzlich zu erhöhtem phasischem Dopamin im dorsolateralen Striatum führen.38
Eine akute MPH-Gabe erhöhte bei Ratten die Feuerungsaktivität von PFC-Pyramidalneuronen und potenzierte die NMDA-induzierte Neurotransmission.29

2.1.1.1.3. Stimulanzien verändern dopaminerge Feuerrate

Stimulanzien:34

  • erhöhen die dopaminerge Feuerrate dosisabhängig im Globus pallidus
    • MPH um bis zu 100 %
    • D-AMP um bis zu 50 %
  • verringern die dopaminerge Feuerrate in der Substantia nigra pars compacta
    • MPH um bis zu 100 %
    • D-AMP um bis zu 100 %
2.1.1.2. MPH bindet an DAT (Wiederaufnahmehemmung)

Methylphenidat als Dopaminwiederaufnahmehemmer erhöht den Dopaminspiegel im synaptischen Spalt.23 MPH hemmt den Dopamintransporter und den Noradrenalintransporter39 Daraus könnte geschlossen werden, dass der Wirkort von MPH dort liegt, wo ein Dopaminmangel besteht. Im mesokortikalen Modell von ADHS wäre dies der PFC. SPECT- und PET-Studien zeigen jedoch eindeutig, dass MPH primär die Dopaminaktivität im Striatum anhebt, was gegen den PFC als (alleinigen) Wirkort spricht (was mit der niedrigen DAT-Anzahl im PFC und der hohen DAT-Anzahl im Striatum korreliert). Da nach dem mesokortikalen Modell von ADHS die Dopamin-Aktivität im ventralen Striatum überhöht sei, müsste MPH, wenn es dort erhöhend wirkt, die Symptome eher verschlimmern als verbessern. Niedrig dosiert können Stimulanzien wie MPH die phasische Dopamin-Freisetzung hemmen, indem sie die hemmende tonische Kontrolle verstärken.40 In einer fMRI-Studie wiesen Kinder mit ADHS ohne Medikamente jedoch frontal eine erhöhte und striatal eine verringerte Aktivierung auf, was gegen die Theorie des mesokortikalen Mangels spricht. MPH erhöhte bei Kindern mit wie ohne ADHS die frontale Durchblutung, aber nur bei Kindern mit ADHS erhöhte es die striatale Durchblutung. Es ist deshalb offen, ob die beobachteten frontalen Defizite bei ADHS eine zentrale Dysfunktion im PFC oder einen mangelnden Input aus anderen dopaminergen Systemen abbilden. Da fast alle psychischen Störungen eine gewisse frontale Dysfunktion zeigen, sei unklar, ob die ätiologischen Defizite bei ADHS nicht andere Ursachen haben.33

  • MPH bindet an die Dopamintransporter, deren Dichte im Striatum am höchsten ist. Die Bindung von MPH im Cerebellum und im Hippocampus beträgt weniger als ein Zehntel hiervon.41
  • MPH bindet nicht an Dopaminrezeptoren, sondern nur an DAT und NET.4243 (Anders: MPH soll postsynaptische D1-Rezeptoren aktivieren.23 )
    • d-MPH bindet am stärksten, und zwar an
      • DAT mit IC50 = 23 nM, Ki = 161 nM;
      • NET mit IC50 = 39 nM, Ki = 206 nM
    • d/l-MPH-Racemat bindet etwas schwächer, und zwar an42
      • DAT mit IC50 = 20 nM, Ki = 121 nM
      • NET mit IC15 = 51 nM, Ki = 788 nM
    • l-MPH bindet am schwächsten, und zwar an42
      • DAT mit IC50 = 1600 nM, Ki = 2250 nM
      • NET mit IC50 > 104 nM, Ki > 104 nM
  • MPH-Medikamentendosen bewirken eine MPH-Plasmakonzentration von rund 20 bis 30 nM, was ausreicht, um einen erheblichen Teil der Dopamintransporter zu besetzen. Diese Wirkung deckt sich mit der von D-AMP.40
  • MPH-Responder wiesen eine erhöhte DAT-Anzahl im Striatum auf, Nonresponder eine verringerte DAT-Anzahl.44
  • MPH erhöhte die Anzahl der Dopamintransporter.45
  • anders:
    • geringerer Dopamin- und Noradrenalinanstieg im Striatum23
    • Kein Dopaminanstieg im Striatum durch MPH dagegen bei DAT(-/-)-Mäusen, wohl aber bei DAT(+/-)- und DAT(+/+)-Mäusen46 Offenbar ist das Maß der Expression/Empfindlichkeit der DAT für die positive oder negative Modulation der phasischen Dopaminausschüttung ausschlaggebend.47
2.1.1.3. MPH erhöht Dopaminausschüttung durch DAT (Efflux)

Während man früher davon ausging, dass Methylphenidat keine Dopaminausschüttung verursacht, gehen neuere Stimmen von

  • einem Dopamin-Efflux aus dem DAT
  • einer Dopaminausschüttung aus Vesikeln bei sehr hoher Dosierung aus.

Die Auffassung, MPH sei ein reiner DA-Wiederaufnahmehemmer4849 ist überholt.

  • auch Freisetzung von Dopamin aus Vesikeln (hier: Reserpin-sensitive Granula)5051
    • dürfte erst bei sehr hoher Dosierung von mehr als 80 mg / Tag erfolgen5253
  • Im Gegensatz zu Amphetamin wird Methylphenidat nicht als Substrat für den Transport in das Zytoplasma betrachtet, weshalb es allenfalls eine geringe präsynaptische Dopaminfreisetzung bewirkt.54
  • Dopamin-Efflux durch DAT-Umkehr im PFC
    • im Striatum bei Ratten bei 4 mg/kg (gemessen ex vivo)29
    • dadurch erhöht MPH den extrazellulären Dopaminspiegel
    • Efflux aus Dopamin- wie aus Noradrenalin-Terminals
    • durch vesikuläre Dopaminausschüttung und durch Natrium-abhängige Mechanismen
  • Feuerrate von PFC-Pyramiden-Neuronen zu erhöhen
    • bei chronischer Einnahme im PFC bei Ratten bei 4 mg/kg (gemessen in vivo)29
    • gemessen durch extrazelluläre elektrophysiologische Einzelzell-Aufzeichnungen
    • Reaktionen auf lokal appliziertes NMDA unverändert
  • Desensibilisierung sowohl gegenüber Dopamin als auch gegenüber MPH in striatalen Regionen
    • bei chronischer Einnahme im Striatum bei Ratten bei 4 mg/kg (gemessen in vivo)29
    • verringerte Wirksamkeit von extrazellulärem Dopamin bei der Modulation von NMDA-induzierten Feuerungsaktivitäten von Neuronen mit mittlerem Dornfortsatz im Striatum
    • geringerer MPH-induzierter Dopaminausfluss
    • deckt sich mit der empirischen Erfahrung, dass bei Eindosierung eine einmalige Anpassung der MPH-Dosis nach wenigen Wochen erforderlich ist
2.1.1.4. MPH wirkt auf DA via D2-Autorezeptoren

MPH bewirkt die Desinhibition (Aufhebung der Hemmung) von präsynaptischen D2-Autorezeptoren55
Dennoch ist die Wirkung von Stimulanzien in unterschiedlichen Dosierungen auf D2-Autorezeptoren nicht größer als auf die postsynaptischen Heterorezeptoren. Stimulanzien scheinen das Dopaminsystem eher wenig ober Autorezeptoren zu beeinflussen.34 * Bei Menschen mit hoher D2-Rezeptor-Anzahl erhöht, bei Gesunden mit niedriger D2-Rezeptor-Anzahl verringert MPH den Metabolismus in frontalen und temporalen Gehirnbereichen (u.a. Striatum). Im Cerebellum wurde der Metabolismus durchgehend erhöht.56
* Dies entspricht einer Normalisierung der D2-Rezeptorbindung.57

  • Methylphenidat normalisiert erhöhte Dopamin-Transporter-Dichten bei ADHS-HI-Ratten stärker als bei ADHS-I-Ratten58
2.1.1.5. MPH erhöht DA via VMAT2

MPH beeinflusst die Umverteilung des vesikulären Monoamintransporters-2 (VMAT-2; Solute Carrier Family 18 Member 2 - SLC18A2). VMAT2 ist an der Sequestrierung von zytoplasmatischem Dopamin und Noradrenalin beteiligt und dadurch ein wichtiger Regulator der Neurotransmission. MPH beeinflusst nicht die Gesamtmenge von VMAT-2 in präsynaptischen Terminals, sondern nur den VMAT-2-Transport.5960
MPH bewirkt in monoaminergen Neuronen (nicht aber in cholinergen, GABA-ergen oder glutamatergen Neuronen):42

  • Rückgang der VMAT-2-Immunreaktivität in der membranassoziierten Fraktion
  • Anstieg in der zytoplasmatischen Fraktion
  • keine Veränderung des gesamten synaptosomalen Pools

MPH schützt so das dopaminerge System vor dem fortschreitenden “Verschleiß”, indem es einen beträchtlichen DA-Reservepool in den präsynaptischen Vesikeln sichert. Daher besteht in der Behandlungspraxis mit MPH nur ein relativ geringes Risiko neurotoxischer / neuropsychiatrischer Nebenwirkungen.42

Nach älterer Darstellung habe MPH keine Auswirkung auf vesikuläre Monoamintransporter (VMAT).39

2.1.1.6. MPH erhöht Tyrosinhydroxylase

Tyrosinhydroxylase (TH) ist das geschwindigkeitsbeschränkende Enzym für die Synthese von Dopamin. TH wandelt Tyrosin in den DA-Vorläufer L-3,4-Dihyroxyphenylalanin (L-DOPA) um. Damit unterstützt MPH die Dopaminsysnthese.
MPH kann (ebenso wie Sport) die Expression von TH induzieren61 und den TH-Spiegel erhöhen.62
d-MPH ab 100 nmol/l erhöhte in vitro die Tyrosinhydroxylase-Aktivität signifikant; L-MPH oder racemisches MPH in gleicher Konzentration erhöhte TH nicht63
Unklar ist, ob die Erhöhung nur peripher oder auch im Gehirn stattfindet.64 TH-Gen-Varianten scheinen das Ansprechen von MPH zu beeinflussen.64

2.1.1.7. MPH wirkt via L-DOPA-Rezeptoren

Der L-Dopa-Rezeptor GPR143 scheint an den akuten und chronischen Wirkungen von MPH beteiligt zu sein.
MPH erhöht zwar die Dopamin-Freisetzung, beeinflusst aber die L-DOPA-Freisetzung aus dem dorsolateralen Striatum nicht. Dennoch ist bei L-DOPA-Rezeptor-KO-Mäusen (Mäuse mit einem Defekt des Gpr143 L-DOPA-Rezeptor-Gens) verringert:65

  • die durch MPH induzierte Hyperlokomotion
  • der Belohnungseffekt
  • die durch MPH induzierte c-fos-Expression.
2.1.1.8. Dosisabhängige Wirkung von MPH

Die Wirkung von MPH ist dosisabhängig. Normal dosiertes MPH zeigt andere Wirkungen als hoch oder sehr hoch dosiertes MPH.

  • Bei geringer Dosierung erhöht Methylphenidat den Dopamin- und Noradrenalinspiegel im PFC, was dessen Leistungsfähigkeit erhöht. In anderen Gehirnbereichen hat niedrig dosiertes MPH dagegen kaum Wirkung auf Dopamin- und Noradrenalinspiegel.66 Dies entspricht der bekannten Erhöhung der kognitiven Leistungsfähigkeit des PFC durch geringe Dopamin- und Noradrenalinspiegel-Erhöhungen bei leichtem Stress.
  • Bei 3 mg/kg MPH fand eine Studie keinen Dopamin- oder Noradrenalinanstieg im Striatum von Ratten67
  • Bei höheren Dosen von MPH (ebenso wie von Kokain) wurde in einer Laborstudie an Ratten eine Verringerung des Dopaminspiegels im Striatum berichtet. Lediglich niedrigere Dosen MPH oder Kokain bewirkten Erhöhungen des Dopaminspiegels. Zudem war dies nicht bei allen Tieren der Fall.47
  • Bei höheren Dosen soll MPH auch Dopamin- und Noradrenalinausschüttend via DAT- und NET-Efflux wirken68
  • Bei hoher Dosierung soll MPH die Oberflächenexpression von DAT verstärken69
2.1.1.9. Dauerabhängige Wirkung von MPH

Eine akute MPH-Gabe erhöhte bei Ratten die Feuerungsaktivität von PFC-Pyramidalneuronen und potenzierte die NMDA-induzierte Neurotransmission.
Eine chronische MPH-Gabe (2 x 2 mg/kg / Tag) zeigte 28 Tage nach Ende der MPH-Gabe an pyramidalen Neuronen des PFC:29

  • langfristigen Anstieg der Feuerungsaktivität
  • unveränderte Burst-Aktivitäten
  • unveränderte Gesamtzahl der spontan entladenden Neuronen
  • unveränderte glutamaterge Neurotransmission

Lang anhaltend gegebenes MPH oder Atomoxetin an jugendliche Naples High-Excitability (NHE) Ratten bewirkte im Erwachsenenalter:70

  • Dopamin im PFC und Striatum verringert
  • Noradrenalin im ventralen Striatum erhöht
  • Bei jugendlichen Ratten bewirkte5960
    • eine einmalige Gabe von hoch dosiertem MPH (2 mg/kg, also in etwa das doppelte der bei Menschen üblichen maximalen Behandlungsdosis)
      • eine Verringerung der Anzahl der vesikulären Monoamintransporter (VMAT2) im Kleinhirn
      • keine Erhöhung des Dopaminumsatzes im Kleinhirn (gemessen am DA-Metaboliten DOPAC)
      • keine Veränderung der Proteinspiegel von Tyrosinhydroxylase (TH) und des Dopamin D1-Rezeptors
      • unveränderte Spiegel von Dopamin und Homovanillinsäure (HVA)
    • eine dauerhafte Gabe von hoch dosiertem MPH (2 mg/kg) über 14 Tage
      • erhöhte Anzahl der vesikulären Monoamintransporter (VMAT2) im Kleinhirn
      • erhöhte den Dopaminumsatz im Kleinhirn signifikant (gemessen mit dem Metaboliten DOPAC)59
      • ließ den Proteinspiegel von Tyrosinhydroxylase (TH) und des Dopamin D1-Rezeptors unverändert59 – anders dieselben Autoren60
      • erhöhte die Anzahl der DAT60
        • im linken dorsalen Striatum
      • veränderte die DAT nicht
        • im rechten dorsalen Striatum
        • im Nucleus accumbens (ventrales Striatum)59
      • erhöhte die Expression der
        • Noradrenalintransporter (NET)
        • Monoamintransporter 2 (VMAT2)5960
          • im Gegensatz dazu verringert Amphetamin die VMAT271
        • Tyrosinhydroxylase
        • Dopamin D1-Rezeptoren
        • stärker im Nucleus accumbens (ventrales Striatum) als im dorsalen Striatum
        • stärker im parietalen Cortex als im frontalen Cortex
        • Diese Wirkung von chronischem MPH auf die Erhöhung der DAT-, NET- und VMAT2-Transporter könnte andeuten, dass das Medikament langfristig einen Teil seiner akuten Wirkung, den Dopamin- und Noradrenalinspiegel zu erhöhen, verlieren könnte.6045
          Dies deckt sich mit unserer Erfahrung, dass bei manchen Verwendern die Dosierung nach einem halben bis einem Jahr einmalig etwas nachkorrigiert (leicht angehoben) werden muss. Ein genereller Gewöhnungseffekt wird jedoch weder in Studien72 noch in der Praxis berichtet.
        • Erhöhte Vanillinmandelsäure im Urin von Wistar-Ratten. Dies konnte durch eine augmentierende Gabe von Buspiron vermieden werden.73
          Vanillinmandelsäure entsteht beim Abbau von Adrenalin und Noradrenalins durch MAO-A und COMT, sodass Vanillinmandelsäure ein Indikator der Aktivität des Vegetativen Nervensystems (Sympathikus) ist.
      • eine einmalige Gabe von sehr hoch dosiertem MPH (5 mg/kg, also etwa das 5 bis 20-fache der bei Menschen üblichen Behandlungsdosis) bewirkt
        • eine ähnliche Metabolitenveränderungen im Cerebellum wie 2 mg
        • tendenziell wurden Metaboliten im Cerebellum verringert, die mit dem Energieverbrauch und der exzitatorischen Neurotransmission assoziiert sind, hier Glutamat, Glutamin, N-Acetylapartat und Inosin
        • weiter wurden die Spiegel einiger Metaboliten, die mit der inhibitorischen Neurotransmission assoziiert sind, hier GABA und Glycin, Acetat, Aspartat und Hypoxanthin reduziert
  • Eine Untersuchung fand bei Kindern mit ADHS einen gegenüber Nichtbetroffenen unveränderten basalen Oxytocinspiegel. Während nach Interaktion mit einem Elternteil Oxytocin bei unbehandelten ADHS-Betroffenen absank, stieg Oxytocin bei mit MPH behandelten ADHS-Betroffenen ebenso an wie bei Nichtbetroffenen.74

2.1.2. MPH erhöht Noradrenalin

  • MPH wirkt noradrenerg im Locus coeruleus, was Arousal, Vigilanz und Aufmerksamkeit verbessert23
  • Die Wirkung von MPH ist dosisabhängig. Normal dosiertes MPH zeigt andere Wirkungen als hoch oder sehr hoch dosiertes MPH.
  • Bei geringer Dosierung erhöht Methylphenidat den Dopamin- und Noradrenalinspiegel im PFC, was dessen Leistungsfähigkeit erhöht. In anderen Gehirnbereichen hat niedrig dosiertes MPH dagegen kaum Wirkung auf Dopamin- und Noradrenalinspiegel.66 Dies entspricht der bekannten Erhöhung der kognitiven Leistungsfähigkeit des PFC durch geringe Dopamin- und Noradrenalinspiegelerhöhungen bei leichtem Stress.
2.1.2.1. MPH niedrig dosiert erhöhte extrazelluläres Noradrenalin, nicht aber Dopamin

Jugendlichen Ratten erhielten während der dunkel-aktiven Phase des zirkadianen Zyklus oral 0,75-3,0 mg/kg MPH, was unterhalb des Schwellenwerts für die lokomotorische Aktivierung blieb. Diese Dosen:27

  • erhöhten extrazelluläres Norepinephrin im Hippocampus
  • veränderten Dopamin im Nucleus accumbens nicht
  • veränderten die Methamphetamin-Sensitivität nicht
  • bewirkten keine Gewöhnungseffekte

10, 20 und 30 mg/kg MPH (weit über einer medikamentösen Dosierung) bewirkten:75

  • stereotypes Verhalten (ein Zeichen stark erhöhten extrazellulären Dopamins); 20 mg/kg ebenso stark wie 2,5 mg/kg AMP
  • extrazelluläres Dopamin erhöht
  • extrazelluläres Noradrenalin erhöht
  • extrazelluläres Serotonin unverändert (anders als bei AMP, da erhöht)
2.1.2.2. MPH bindet an NET (Wiederaufnahmehemmung)
  • Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer2329
  • Dadurch auch Erhöhung von extrazellulärem Dopamin im PFC, wo es nur wenige DAT, aber reichlich NET gibt
2.1.2.3. MPH bewirkt Noradrenalin-Efflux im PFC

2.1. MPH induziert den Dopamin- und Noradrenalin-Efflux im präfrontalen Kortex
Im präfrontalen Kortex (PFC) löste die Verabreichung von 100 µM Methylphenidat (MPH) (Abbildung 1A) eine signifikante Ex-vivo-Dopaminfreisetzung aus (Bonferroni-Post-hoc-Test nach signifikanter Zweiwege-ANOVA, ergänzende Tabelle S1). Dieser Effekt war von Noradrenalin-Terminals abhängig, da die Inkubation von radioaktiv markiertem Dopamin (35 nM) in Gegenwart von Desipramin den durch 100 µM MPH induzierten Dopamin-Efflux signifikant dämpfte (Abbildung 1A, Bonferroni-Post-hoc-Test nach signifikanter Zwei-Wege-ANOVA). Dies wurde außerdem durch die Bewertung des radioaktiv markierten Noradrenalin-Effluxes (67-83 nM) nach MPH-Exposition in PFC-Proben bestätigt. Tatsächlich induzierte MPH bei 100 µM einen signifikanten Norepinephrin-Efflux im PFC (Abbildung 1B, Tukey’s post hoc-Test nach signifikanter einseitiger ANOVA). Eine niedrigere Dosis von 10 µM MPH löste unter keinen Bedingungen einen Dopamin-Efflux aus. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass MPH sowohl den Dopamin- als auch den Noradrenalin-Efflux im PFC induzieren kann, ein Effekt, der bei einer Dosis von 100 µM sowohl von Dopamin- als auch von Noradrenalin-Terminals ausgeht.

  • Noradrenalin-Efflux (67-83 nM) aus Noradrenalin Terminals29
    • gemessen ex vivo
    • bei 100 µM MPH, nicht bei 10 µM MPH
2.1.2.4. MPH erhöht NE via VMAT2

MPH beeinflusst die Umverteilung des vesikulären Monoamintransporters-2 (VMAT-2; Solute Carrier Family 18 Member 2 - SLC18A2). VMAT2 ist an der Sequestrierung von zytoplasmatischem Dopamin und Noradrenalin beteiligt und dadurch ein wichtiger Regulator der Neurotransmission.
MPH beeinflusst nicht die Gesamtmenge von VMAT-2 in präsynaptischen Terminals beeinflusse, sondern nur den VMAT-2-Transport.
MPH bewirkt in monoaminergen Neuronen (nicht aber in cholinergen, GABA-ergen oder glutamatergen Neuronen:42

  • Rückgang der VMAT-2-Immunreaktivität in der membranassoziierten Fraktion
  • Anstieg in der zytoplasmatischen Fraktion
  • keine Veränderung des gesamten synaptosomalen Pools
2.1.2.5. MPH bindet an Noradrenalin-Rezeptoren
2.1.2.5.1. Alpha-1-Rezeptor

MPH verbessert die Aufmerksamkeit auch über den Alpha-1-Rezeptor.76

2.1.2.5.2. Alpha-2-Rezeptor

MPH bindet unmittelbar an noradrenerge Alpha-2-Rezeptoren.77 MPH bindet an42

  • α2A (Ki = 5,6 µM)
  • α2B (Ki = 2,420 µM)
  • α2C (Ki = 0,860 µM)

Die hierdurch von MPH bewirkte kognitive Verbesserung konnte durch α2-Adrenozeptor-Antagonisten unterbunden werden.78 Guanfacin und Clonidin wirken ebenfalls als α2-Adrenozeptor-Agonisten positiv bei ADHS.

  • Blockade des alpha-2-Adrenozeptors23
    • Mehrere Quellen berichten dagegen von einer agonistischen Wirkung von MPH auf den alpha-2-Adrenozeptor.7778 Siehe oben.

2.1.3. MPH und Serotonin

Der Einfluss von MPH auf den Serotoninspiegel scheint insgesamt vernachlässigbar.79
MPH soll an den DAT 2200 Mal so stark binden wie an den SERT und an den NET fast 1300 Mal so stark wie an den SERT.42

Umstritten ist:

  • ob eine Wiederaufnahmehemmung von Serotonin an der Synapse erfolgt. Es gibt Quellen dafür80 wie dagegen.81
    • die serotonerge Wirkung von MPH ist so schwach, dass sie für die Behandlung nicht relevant ist
    • Nach unserem Eindruck hat MPH keine signifikante stimmungsaufhellende Wirkung. Antidepressiv kann MPH wirken, indem es die Reizfilterschwäche behebt, die in der Folge eine Depression auslöst.

    2.1.3.1. 5HT-1A-Serotoninrezeptor

D-threo-(R,R)-methylphenidat ist ein schwacher Agonist des 5HT-1A-Serotoninrezeptors, nicht aber des 5HT-2A-Rezeptors. Hierdurch kann der Dopaminstoffwechsel im Gehirn beeinflusst werden,82 das Ausmaß ist indes gering.

Ob MPH an Serotoninrezeptoren bindet, ist unklar. Verschiedene Studien kommen zu widersprüchlichen Ergebnissen.42

2.1.3.1. MPH und Tryptophanhydroxylase

Von den beiden Tryptophanhydroxylase-Isoformen, TPH1 und TPH2, kommt nur TPH2 im Gehirn vor. TPH katalysiert den geschwindigkeitsbeschränkenden Schritt bei der Synthese von Serotonin, indem sie Tryptophan in die Serotonin-Vorstufe 5-Hydroxytryptophan umwandelt.64
Der AATGGAGA (Yin)-Haplotyp von TPH2 scheint schlechter auf MPH anzusprechen als der CGCAAGAC (Yang)-Haplotyp.64

2.1.3.2. Wirkung von MPH auf Tryptophan-Metaboliten

Bei ADHS-HI-Betroffenen (überwiegend hyperaktiv) mit komorbider depressiver Symptomatik fand eine Studie im Vergleich zu ADHS-I-Betroffenen und gesunden Kontrollen erheblich höhere morgendliche als abendliche Werte von Indolessigsäure. MPH verringerte dies um 50 %. MPH verringerte zugleich die morgendlichen Werte von Indolpropionsäure und führte das Tagesprofil auf die Werte der gesunden Kontrollprobanden zurück.83

2.1.3.3. Wirkung von MPH auf dorsale Raphe-Kerne

Eine mehrtägige MPH-Gabe löste

  • bei manchen Ratten eine Verhaltenssensibilisierung aus (die mit neuronaler Erregung korrelierte) und
  • bei anderen Ratten eine Verhaltenstoleranz (die mit neuronaler Abschwächung einherging).
    Die Neuronen der dorsalen Raphe-Kerne (serotonerg) reagierten auf die akute und chronische MPH-Gabe am stärksten und bei allen 3 verwendeten Dosen anders als die Neuronen in VTA (dopaminerg) oder Locus coeruleus (noradrenerg).84
    Dorsale Raphe-Kerne und Serotonin scheinen an den akuten und chronischen Wirkungen von MPH beteiligt zu sein und eine eigenständige Rolle bei der Reaktion auf MPH zu spielen.

2.1.4. Bindungsaffinität von MPH, AMP, ATX an DAT / NET / SERT

Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), d-Amphetamin (d-AMP), l-Amphetamin (l-AMP) und Atomoxetin (ATX) binden mit unterschiedlicher Affinität an Dopamintransporter (DAT), Noradrenalintransporter (NET) und Serotonintransporter (SERT). Die Bindung bewirkt eine Hemmung der Aktivität der jeweiligen Transporter.85

Bindungsaffinität: stärker bei kleinerer Zahl (KD = Ki) DAT NET SERT
MPH 34 - 200 339 > 10.000
d-AMP (Elvanse, Attentin) 34 - 41 23,3 - 38,9 3.830 - 11.000
l-AMP 138 30,1 57.000
ATX 1451 - 1600 2,6 - 5 48 - 77

2.1.5. Wirkung von MPH, AMP, ATX auf Dopamin / Noradrenalin je Gehirnregion

Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), Amphetamin (AMP) und Atomoxetin (ATX) verändern extrazelluäres Dopamin (DA) und Noradrenalin (NE) in verschiedenen Gehirnregionen unterschiedlich stark. Tabelle basierend auf Madras,85 modifiziert.

PFC Striatum Nucleus accumbens
MPH DA +
NE (+)
DA +
NE +/- 0
DA +
NE +/- 0
AMP DA +
NE +
DA +
NE +/- 0
DA +
NE +/- 0
ATX DA +
NE +
DA +/- 0
NE +/- 0
DA +/- 0
NE +/- 0

2.1.6. Wirkung von MPH auf MAO-A

MPH beeinflusst Monoaminoxidase A (MAO-A) durch86

  • Stimulation der nichtvesikulären Freisetzung
  • Hemmung der MAO-A-Aktivität5187

Der Einfluss scheint jedoch begrenzt und nur wenig relevant.

2.2. Wirkung von MPH auf Cholesterin-Stoffwechsel im OFC

Eine Studie fand bei SHR-Ratten, die als ADHS-HI-Modell gelten, im Vergleich zu WKY-Ratten, die als Modell von Nichtbetroffenen gelten, 12 veränderte Stoffwechselmetaboliten im PFC. Die Abweichungen von 8 davon wurden durch MPH egalisiert:88

  • 3-Hydroxymethylglutarsäure
  • 3-Phosphoglycerinsäure
  • Adenosinmonophosphat
  • Cholesterin
  • Lanosterin
  • o-Phosphoethanolamin
  • 3-Hydroxymethylglutarsäure
  • Cholesterin

Die veränderten Metaboliten gehören zu den Stoffwechselwegen des Cholesterins.
Bei den SHR fand sich im PFC hierzu

  • verringerte Aktivität von 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-CoA-Reduktase
    • unverändert durch MPH
  • verringerte Expression des Sterol-Regulator-Element-bindenden Protein-2
    • erhöht durch MPH
  • verringerte Expression des ATP-bindenden Kassettentransporters A1
    • erhöht durch MPH

2.3. Wirkung von MPH auf HPA-Achse

Stimulanzien (Methylphenidat und Amphetaminmedikamente) sollen die Aktivität der HPA-Achse erhöhen.89
MPH erhöht die Cortisolaufwachreaktion, die ein Zeichen für die Reaktivität der HPA-Achse darstellt.90

MPH erhöhte die physiologischen Messwerte von Stress (Speichelcortisol und Blutdruck). MPH modulierte die Auswirkungen von Stress auf die Aktivierung von Hirnarealen, die mit zielgerichtetem Verhalten in Verbindung gebracht werden, darunter Insula, Putamen, Amygdala, mPFC, frontaler Pol und OFC. MPH modulierte jedoch nicht die Tendenz von Stress, eine Verringerung des zielgerichteten Verhaltens zu bewirken.91

2.4. Wirkung von MPH auf Vegetatives Nervensystem (Sympathikus / Parasympathikus)

Bei ADHS ist die Herzratenvariabilität (HRV), die mit der Gesundheit des Vegetativen Nervensystems korreliert und dort insbesondere die Aktivität des Parasympathikus abbildet, herabgesetzt. Stimulanzien wie Methylphenidat verbessern (erhöhen) die Herzratenvariabilität, ohne sie jedoch auf den Wert von Nichtbetroffenen anheben zu können.9293

Die an anderer Stelle getroffene Aussage,94 dass Methylphenidat die HVR nicht verändere, findet sich in der angegebenen Quelle nicht wieder.95

2.5. Wirkung von MPH auf Androgene

Stimulanzien (Methylphenidat und Amphetaminmedikamente) verringern die Konzentration von Androgenen.
Präklinische Daten zur Rolle von Androgenen in der Pathogenese von ADHS legen nahe, dass ein erhöhter Testosteronspiegel den Hirnblutfluss im PFC verringern kann, indem die Menge der Alpha-Östrogenrezeptoren und des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) verringert werden. Dies kann Gedächtnisprozesse stören. Es besteht eine Korrelation zwischen ADHS und dem Polymorphismus des Androgen-Rezeptor-Gens, der zu dessen höherer Expression führt. Dennoch ist über die Frage der Androgenbeteiligung bei ADHS wenig bekannt.89

2.6. Wirkung von MPH auf Kynurenine

MPH scheint das homöstatische Verhältnis verschiedener Kynurenine (z.B. erhöhte Kynureninsäure vs. verminderte Chinolinsäure im Plasma) bei Kindern mit ADHS zu verbessern.96

2.7. Wirkung von MPH auf ARAS

Methylphenidat erhöht die Erregung des retikulären Aktivierungssystems (ARAS).97

2.8. Wirkung von MPH auf oxidativen/nitrosativen Status

MPH verbesserte das Redoxprofil mit einer Verringerung der Werte für fortgeschrittene Oxidationsproteinprodukte (AOPP), Lipidperoxidation (LPO) und Nitrit plus Nitrat (NOx) sowie einer Erhöhung der enzymatischen Aktivitäten von Glutathionreduktase (GRd) und Katalase (CAT).90

2.9. Wirkung von MPH auf S100B

Eine Studie fand, dass eine Dreifachtherapie (TT) mit Methylphenidat (MPH), Melatonin (aMT) und Omega-3-Fettsäuren (ω-3 PUFAs) S100B bei ADHS-Betroffenen erhöht. Die Autoren sehen darin einen Hinweis, dass möglicherweise eine neuroinflammatorische Ursache von ADHS die Gliafunktion schädigt und dadurch die dopaminerge (DA) Neurotransmission verändert.98

2.10. Wirkung von MPH auf Gehirnnetzwerke

2.10.1. MPH und Konnektivität zwischen Gehirnregionen

Methylphenidat normalisierte in einer Studie eine bei ADHS bestehende verringerte globale Konnektivität 400-700 ms nach einem Stimulus und verringert eine Zunahme der Trennung der Netzwerke 100-400 ms nach dem Stimulus. Diese globalen Veränderungen durch Methylphenidat erfolgten hauptsächlich in den aufgabenrelevanten frontalen und parietalen Regionen und war signifikanter und nachhaltiger als bei den nicht behandelten Vergleichspersonen. Die Ergebnisse der Studie deuten darauf hin, dass Methylphenidat eine bei ADHS bestehende beeinträchtigte Netzwerkflexibilität korrigiert.99

Eine weitere Studie berichtet interhemisphärische Konnektivitätsveränderungen bei ADHS:100

  • verringerte interhemisphärische Kohärenz im Delta-Band in frontalen Gehirnregionen
  • erhöhte Kohärenz im Theta-Band in posterioren Regionen (nur bei geöffneten Augen)
  • erhöhte Kohärenz im Theta-Band in zentralen Bereichen

2.10.2. Wirkung von MPH auf Default Mode Network (DMN)

Die vermehrte rein intrinsisch motivierte Aufmerksamkeitssteuerung bei ADHS bewirkt, dass die Aufmerksamkeit und ihre Steuerbarkeit bei entsprechend hohem Interesse genauso hoch ist wie bei Nichtbetroffenen und nur bei niedrigerem intrinsischen Interesse von der Aufmerksamkeit von Nichtbetroffenen abweicht. Dies wird durch das DMN gesteuert.
Stimulanzien sind in der Lage, die Aufmerksamkeitssteuerung von ADHS-Betroffenen bei fehlendem intrinsischem Interesse der von Nichtbetroffenen anzugleichen.101 Dies erklärt, warum Stimulanzien bei ADHS-HI und ADHS-C ebenso hilfreich sind wie bei ADHS-I.

Mehr zur abweichenden Funktion des DMN bei ADHS und dessen Normalisierung durch Stimulanzien samt weiterer Quellenangaben unter Normalisierung des DMN durch Stimulanzien im Beitrag Gehirnnetzwerke und Konnektivität bei ADHS im Kapitel Neurologische Aspekte.

2.10.3. Wirkung von MPH auf Nucleus accumbens und kognitive Kontrollnetzwerke

Methylphenidat erhöhte die spontane neuronale Aktivität im Nucleus accumbens und in kognitiven Kontrollnetzwerken bei Kindern mit ADHS. Dies bewirkte eine stabilere anhaltende Aufmerksamkeit.102

2.11. Wirkung von MPH auf EEG

MPH verursachte103

  • signifikante Unterschiede bei ADHS-Betroffenen im frontal-parietalen Bereich bei 250 ms-400 ms nach dem Stimulus (P3)
  • einen Rückgang der späten 650 ms-800 ms ERP-Komponente (LC) an frontalen Elektroden von ADHS-Patienten im Vergleich zu Kontrollen
  • eine signifikante Verringerung der Reaktionszeitvariabilität bei ADHS-Betroffenen, was mit erhöhten P3-ERP-Reaktion an den frontoparietalen Elektroden korrelierte

2.12. Wirkungen auf Gehirnregionen

Neuroimaging-Studien zeigen etliche Wirkungen von MPH auf verschieden Gehirnregionen. Diese zeigen, dass MPH vornehmlich im PFC und Striatum wirkt. MPH

  • verringert offenbar die bei ADHS typische Reduzierung an Grauer Substanz
    • in den Basalganglien (vornehmlich bei Kindern, Problem wohl per se abnehmend bei Erwachsenen)
      • im rechten lentiformen Nucleus104
        • im rechten Globus pallidus105
        • im Putamen105
      • im Nucleus caudatus104
    • im anterioren cingulären Cortex (ACC) bei Erwachsenen104
  • MPH vermittelt seine akuten und chronischen Wirkungen auf das Verhalten über das dopaminerge System des Nucleus caudatus.106
  • Bei hypermotorischen und unaufmerksamen ADHS-Betroffenen erhöht eine regelmäßige Methylphenidat-Gabe die zuvor ungewöhnlich geringe Durchblutung des Putamen. Bei ADHS-betroffenen Kindern mit durchschnittlicher motorische Aktivität bewirkte eine regelmäßige Methylphenidat-Gabe eine Verringerung der Durchblutung des Putamen. Der Thalamus wurde durch MPH nicht beeinflusst.107
    MPH erhöhte die Aktivierung im bilateralen inferioren frontalen Cortex / Insula während Inhibition zeitlicher Diskriminierung.108
  • Methylphenidat erhöht den Stoffwechsel im Gehirn links frontal posterior und links parietal superior und verringert ihn links parietal, links parietookzipital und frontal anterior medial.109

MPH scheint bei den meisten Betroffenen die Dysfunktion im PFC zu verringern.110 Eine andere Metastudie fand, dass MPH keinen Einfluss auf das Arbeitsgedächtnis (im dlPFC) zeigte.108

Eine Untersuchung an Ratten mit 0, 0,6, 2,5 und 10,0 mg MPH/kg als einmalige und wiederholte Gabe fand, das MPH auf den PFC und den Nucleus caudatus wirkte. Dieselbe MPH-Dosis bewirkte bei einigen Tieren eine Verhaltenssensibilisierung und bei anderen eine Toleranz, wobei die Aktivität in PFC und Nucleus caudatus mit den Verhaltensreaktionen der Tiere auf MPH korrelierte. Die Reaktion des Nucleus caudatus war intensiver als die im PFC, bei einmaliger wie wiederholter Gabe. Daneben fanden sich dosisabhängig differierende Reaktionen zwischen PFC und Nucleus caudatus: Einige PFC- und Nucleus caudatus -Zelleinheiten reagierten auf die gleiche MPH-Dosis mit Anregung und andere mit Dämpfung der neuronalen Feuerrate.111

2.13. MPH bei Vorschulkindern

Einige Studien zeigen eine positive Wirkung von MPH bei Kindern mit ADHS im Vorschulalter.112

2.14. MPH normalisiert Schmerzempfinden bei ADHS

ADHS-Betroffene zeigen häufig eine erhöhte Schmerzempfindlichkeit. MPH kann diese Schmerzempfindlichkeit bei ADHS-Betroffenen beheben.113

2.15. Serdexmethylphenidat verbesserte Schlaf bei ADHS

Eine Studie berichtet von einer signifikanten Verbesserung des Schlafes bei Kindern mit ADHS zwischen 6 und 12 Jahren durch Serdexmethylphenidat bzw. Dexmethylphenidat.114

2.16. Weiteres zu MPH

Methylphenidat und Amphetaminmedikamente erhöhen die Power von Alpha (bei Ratten), während Atomoxetin und Guanfacin dies nicht tun.115

MPH wirkt (u.a.) auf die Dopamintransporter im Gehirn. Da die Anzahl von Dopamintransportern sich mit zunehmendem Alter verringert (Halbierung bei 50-jährigen gegenüber 10-jährigen) benötigen Erwachsene deutlich geringere Dosen.

Details zur Wiederaufnahmehemmung

Gehirnnerven übertragen ihre Informationen elektrisch. An einer Kontaktstelle eines Nervs zu einem anderen Nerv (Synapse) wird das Signal über den synaptischen Spalt an einen anderen Gehirnnerv weitergegeben. Diese Informationsweitergabe erfolgt in der Regel chemisch durch Neurotransmitter (Dopamin, Noradrenalin, Serotonin und andere). Das elektrische Signal bewirkt am Ende des Nervs (präsynaptisch) eine Freisetzung von Neurotransmittern (hier: Dopamin) in den synaptischen Spalt. Beim Empfängernerv auf der anderen Seite des synaptischen Spalts (postsynaptisch) wird der Neurotransmitter (hier: Dopamin) durch (hier: Dopamin-)Rezeptoren aufgenommen und löst dort, wenn ein Schwellwert an aktivierten Rezeptoren erreicht ist, die (elektrische) Signalweiterleitung aus. Danach wird der kostbare Neurotransmitter vom Empfängernerv wieder in den synaptischen Spalt zurückgegeben, von wo aus der sendende Nerv den Neurotransmitter durch spezielle Wiederaufnahmetransporter (bei Dopamin dem Dopaminwiederaufnahmetransporter, DAT) wieder aufgenommen wird, um für die nächste Signalübertragung wieder in die Vesikel eingelagert zu werden.
Bei ADHS sind die (vornehmlich im Striatum angesiedelten) DAT-Wiederaufnahmetransporter überaktiv. Wird Dopamin von den Transportern des Sendernervs in den synaptischen Spalt abgegeben, saugen die DAT des präsynaptischen Sendenerves das Dopamin bereits wieder auf, bevor es von den postsynaptischen Transportern des Empfängernervs aufgenommen werden konnte. Die Signalkette ist damit gestört, in Bezug auf Dopamin vergleichbar einem Rauschen eines Radiosignals (“neural noise”).116 Stimulanzien wie Methylphenidat bremsen die Aktivität der DAT, sodass das Dopamin lange genug im synaptischen Spalt verbleibt, um das Signal sauber übertragen zu können. So verbessert MPH bei ADHS-Betroffenen den neural noise auf den Wert von Nichtbetroffenen.116
Die Besonderheit bei dopaminergen Synapsen ist, dass nach neuesten Erkenntnissen (2019) auf der Empfängerseite der dopaminergen Synapse gar keine Dopaminrezeptoren sitzen, sondern GABA-Rezeptoren. Die Dopaminrezeptoren sind vielmehr räumlich um die Synapse herum angeordnet und reagieren auf aus der Synapse diffundierendes oder anders austretendes Dopamin.

Vereinzelt wird postuliert, dass eine sehr frühe Behandlung mit Stimulanzien die DAT-Überaktivität dauerhaft verbessern könnte (also über die Einnahme hinaus).117

Frühzeitige Medikation zur Heilung von ADHS?

Frühkindliche Stressbelastung führt bei entsprechender genetischer Disposition zu langfristigen Schäden der Stressregulationssysteme. Ein solches Festsetzen einer Stressbelastung könnte möglicherweise durch eine rechtzeitige medikamentöse Behandlung verhindert werden. Bei Mäusen, die Stress ausgesetzt wurden, verringerte der Serotoninwiederaufnahmehemmer Fluoxetin die stressinduzierte erhöhte Risikobereitschaft, während der GABA-A-Rezeptor-Agonist Diazepam dies nicht bewirkte.118

Eine chronische Gabe von Koffein oder MPH vor der Pubertät bewirkte bei erwachsenen SHR (ein Rattenstamm, der eine genetische Form von ADHS-HI repräsentiert) eine verbesserte Ojekterkennung, während dieselbe Behandlung diese bei erwachsenen Wistar-Ratten verschlechterte.119

Da sich die Neurotransmittersysteme, die die Stressregulation bewirken, in den ersten Lebensjahren (vermutlich 6 Jahre und früher) ausbilden, justieren und dann verfestigt sind, müsste eine hierauf Einfluss nehmende Medikation deutlich früher einsetzen. Ob dies funktioniert, ist offen. Gesichert ist dagegen, dass bei Kleinkindern eine kindzentrierte Verhaltenstherapie kaum Nutzen bringt, während eine elternzentrierte Therapie erheblichen Nutzen bringt. Dies könnte ein Hinweis darauf sein, dass die Stresssysteme bei Kleinkindern noch durch äußeren Einfluss reparabel sind.

Eine mit 16 Probanden sehr kleine fMRT-Studie über die Wirkung von Methylphenidat auf ADHS-betroffene und nicht betroffene Jungen fand bei den ADHS-Betroffenen vor der Einnahme von Methylphenidat im Vergleich zu den Nichtbetroffenen bei Go-/NoGo-Tasks eine erhöhte Aktivierung des frontalen Cortex und eine verringerte Aktivierung des Striatum. Methylphenidat glich die Unterschiede aus.120

Es ist offen, welche Konzentrationen von Methylphenidat den synaptischen Spalt erreichen.35
Methylphenidat könnte sich durch aktive Akkumulationsprozesse im zentralen Nervensystem anreichern, sodass die effektiven Gehirnkonzentrationen wesentlich höher sind als im Plasma.121 Bei Kokain scheint die striatale Konzentration bei Tieren etwa 6-mal höher zu sein als im Plasma.122

3. Wirkunterschiede zwischen Methylphenidat und Amphetaminmedikamenten

Methylphenidat erhöht möglicherweise den Stoffwechsel im Gehirn links frontal posterior und links parietal superior und verringert ihn links parietal, links parietookzipital und frontal anterior medial.123

D-Amphetamin erhöht dagegen möglicherweise den Metabolismus im rechten Nucleus caudatus (Teil des Striatum) und vermindert ihn in der rechten Rolandi-Region sowie in rechts in anterioren inferioren frontalen Regionen.124

Die Stichprobe (n), an der diese Feststellungen untersucht wurden, waren mit 19 und 18 sehr klein. Zu kleine Stichproben bergen die erhebliche Gefahr irreführender Ergebnisse.
Mehr hierzu unter Untersuchungen besagen – manchmal gar nichts.

4. Wirkung auf Symptome

Methylphenidat verbessert bei Kindern mit ADHS:125

  • Reaktionszeit
  • Reaktionszeitvariabilität
  • tonische Aufmerksamkeit
  • phasische Aufmerksamkeit
  • geteilte Aufmerksamkeit
  • Flexibilität/Aufmerksamkeitsverschiebung/Taskwechsel
  • selektive Aufmerksamkeit
    • Hemmung
    • fokussierte Aufmerksamkeit
  • Aufgabengenauigkeit in Bezug auf
    • Vigilanz
    • geteilte Aufmerksamkeit
    • Hemmung
    • fokussierte Aufmerksamkeit
    • Flexibilität
    • Integration sensorischer Informationen beziehen
  • Anzahl der Unterlassungs- und Begehungsfehler bei Aufmerksamkeitsaufgaben

Es gibt Indizien für eine Wirkung von MPH auf neuropathische Schmerzen.126

4.1. Besonders gute Wirkung von Methylphenidat

  • Hyperaktivität 97

  • Unruhe97

  • Impulsivität97

    • Betroffene berichteten in Foren, dass MPH besser gegen Impulsivität wirke als Elvanse.127
    • Eine Studie an (naturgemäß nicht ADHS-betroffenen) Affen kam zu dem Ergebnis, dass geringe Dosen von MPH Impulsivität reduziert, während höhere Dosen sedierend wirkten.128
      Dies schließt an die empirischen Erfahrungen an, dass eine Überdosierung von MPH apathisch wirken kann.
  • Aggressivität97129

    • und zwar besser als Atomoxetin130
    • In einer Studie an 6- bis 12-jährigen Kindern mit Aggression und ADHS beseitigten systematisch titrierte Stimulanzien bei 63 % die Aggressivität.131 Bei den Kindern, bei denen Stimulanzien die Aggression nicht ausreichend beseitigte, verbesserte eine augmentierende Gabe von Risperidon (Effektstärke 1,3) oder Valproinsäure (Effektstärke 0,9) die Aggression, wobei Risperidon mit Gewichtszunahme einherging.
  • sozial unangepasstes Verhalten97

  • Verhaltensprobleme, und zwar besser als Atomoxetin130

  • somatische Beschwerden, und zwar besser als Atomoxetin130

  • Motivierbarkeit durch Belohnung132

  • Antrieb

    • Betroffene berichten recht konsistent, dass MPH den Antrieb stärker verbessert als AMP
  • Anzahl der Unterlassungs- und Begehungsfehler bei Aufmerksamkeitsaufgaben133

MPH wirkt bei Erwachsenen:134

  • gegen die Kernsymptome von ADHS (SMD: 0,49)
  • gegen die begleitende Emotionsdysregulation (SMD: 0,34)

MPH soll am besten auf die kognitiven ADHS-Symptome wirken. Motorisches und soziales Verhalten können nach und nach etwas höhere Dosen erfordern.135

4.2. Gute Wirkung von Methylphenidat

  • Wahrnehmung136

  • Konzentration97

    • Viele Erwachsene berichten, dass MPH eine höhere Fokussierung ermöglicht als Elvanse, während Elvanse insgesamt entspannter mache und gleichmäßiger wirke
  • Aufmerksamkeit97

    • Ablenkbarkeit wird reduziert, Aufmerksamkeit erhöht
    • Taskwechsel werden verringert137
  • motorische Unruhe97

  • Schriftbild und zeichnerische Ausdruck 138

  • soziale Wahrnehmungsfähigkeit und mimische Reagibilität

  • soziale Interaktion

    • Eine Untersuchung fand bei Kindern mit ADHS einen gegenüber Nichtbetroffenen unveränderten basalen Oxytocinspiegel. Während nach Interaktion mit einem Elternteil bei Nichtbetroffenen Oxytocin anstieg, sank Oxytocin bei unbehandelten ADHS-Betroffenen ab. Methylphenidat bewirkte bei den ADHS-Betroffenen, dass der Oxytocinanstieg nach Eltern-Interaktion dem der Nichtbetroffenen entsprach.139
  • Rejection Sensitivity (Kränkbarkeit)
    Fast alle von uns befragte Betroffene berichten von einer Verbesserung ihrer Rejection Sensitivity (an der nahezu jeder der von uns befragten ADHS-Betroffenen leidet) durch MPH. Vereinzelt berichteten Betroffene, dass ihre RS unter MPH stärker wurde. Einer dieser Betroffenen stellte sich später als MPH-Nonresponder heraus, der mit einem Amphetaminmedikament eine bessere Wirkung erzielen konnte.

  • mathematische Fähigkeiten

    • Kinder mit ADHS zeigten unter MPH erheblich verbesserte mathematische Fähigkeiten, die nicht mehr von denen Nichtbetroffener zu unterscheiden waren.140
  • Ängstlichkeit129

  • Angespanntheit129

  • Borderline-Aspekte129

  • Depressivität129

  • emotionale Labilität129

  • Lebensunzufriedenheit129

  • negative Lebenseinstellung129

  • psychotische Phänomene129

  • soziale Introversion129

  • Unsicherheit129

  • Zwanghaftigkeit129

  • Innere Leere/Langeweile141

4.3. Geringe Wirkung von Methylphenidat

  • Delay Aversion (bei Erwachsenen)142
  • Exekutivfunktionen (bei Erwachsenen)142

4.4. Keine Wirkung von Methylphendiat

  • Reading the Mind in the Eye (bei Kindern). Dieser Test misst die Theory of mind.143
  • Feinmotorik (Schriftbild)144

4.5. Unterschiedliche zeitabhängige Wirkung von Stimulanzien auf Symptome?

Eine Veröffentlichung einer namhaften Wissenschaftlerin behauptet unterschiedliche Zeit-Wirkungs- und Dosis-Wirkungs-Kurven für die motorischen und kognitiven Wirkungen von Stimulanzien.145 Während die Wirkung auf die motorische Aktivität 7 bis 8 Stunden anhalte, solle die Wirkung auf Aufmerksamkeit nur 2 bis 3 Stunden andauern. Die angegebenen Quellen belegen die Behauptung allerdings nicht. Diese decken sich auch nicht mit den empirischen Erfahrungen aus der Praxis.

4.6. MPH und Raucherentwöhnung

Es wurde berichtet, dass retardiertes MPH einen positiven Beitrag zur Nikotinabstinenz / Rauchabstinenz beitrug, jedoch nur bei schwereren ADHS-Fällen, während bei leichteren ADHS-Fällen eine paradoxe Verschlechterung eintrat, die jedoch nach Absetzen der Medikamente remittierte.146 Dies ist vor dem Hintergrund zu betrachten, dass Nikotin als Stimulanz eine Selbstmedikation bei ADHS darstellt, auch wenn Rauchen Nikotin als Droge einsetzt und nur Nikotinpflaster oder Nikotindragees als Medikament wirken.
Weiter könnte das Ergebnis dieser Untersuchung im Kontext der Inversed-U-Theorie, wonach ein mittlerer Neurotransmitterspiegel eine optimale Gehirnfunktion vermittelt, während verringerte wie überhöhte Neurotransmitterspiegel nahezu gleichartige Symptome verursachen, auf eine Überdosierung bei den Probanden mit leichteren ADHS-Symptomen (was auf eine geringeren Dopamin- und Noradrenalinmangel hinweist) und einer paradoxen Reaktion hindeuten.

4.7. MPH und Kreativität

Eine Untersuchung fand keine Beeinträchtigung der Kreativität durch MPH,147 Eine andere Studie fand eine erhöhte Kreativität bei unmedikamentierten Kindern mit ADHS gegenüber medikamentierten Kindern mit ADHS und nicht betroffenen Kindern.148

5. Ansprechen (Responding / Nonresponding)

Ansprechen meint, ob eine Wirkung auf die ADHS-Symptome festzustellen ist. Betroffene, die auf ein Medikament nicht ausreichend ansprechen, nennt man Nonresponder.
Nonresponding bedeutet nicht, keine Wirkung zu haben, sondern lediglich, dass die Wirkung unter dem in der jeweiligen Studie festgelegten Maß der Symptomverbesserung bleibt.

Eine Metastudie berichtet von 69 % Ansprechrate (Response) auf Amphetaminmedikamente und 59 % Ansprechrate auf Methylphenidat. 87 % der ADHS-Betroffenen hätten auf einen der beiden Wirkstofftypen angesprochen.149 Zum selben Ergebnis (deutlich bessere Ansprechraten auf Amphetaminmedikamente als auf MPH) kommt eine Metaanalyse von 32 Untersuchungen.150
Für Betroffene, bei denen MPH nicht wirkt, empfiehlt es sich daher, eine Medikation mit Amphetaminmedikamenten zu testen.
Etwa 50 % der Betroffenen, die nicht auf MPH ansprechen, sollen auf Atomoxetin ansprechen, und etwa 75 % der Betroffenen, die auf MPH ansprechen, sollen auch auf Atomoxetin ansprechen.151

Bei MPH-Nonrespondern wurde in einer randomisierten Doppelblindstudie mit n = 200 Probanden L-Amphetamin und Atomoxetin verglichen. L-Amphetamin wirkte in 2 von 6 Kategorien und in der Gesamtbeurteilung signifikant besser als Atomoxetin.152

Positive Indizien für ein Ansprechen von MPH waren:

  • niedrigere ADHS-RS-IV.es-Scores153
  • das Fehlen von Komorbiditäten (ODD, Depression, Alkohol-/Cannabiskonsum)153
  • weniger auffällige neuropsychologische Tests153
  • ein höherer Gesamt-IQ153
  • geringe Kommissionsfehler (Impulskontrollfehler; Reaktion auf Signal, das nicht hätte beantwortet werden sollen) im Conners Continuous Performance Test II, CPT-II153
  • Höhere Hyperaktivität-Impulsivität und oppositionelle Symptome vor der Behandlung154
    • Prädiktor für gute Ergebnisse bei MPH-Monotherapie, Guanfacin-Monotherapie und MPH-/Guanfacin-Kombinationsmedikation
  • geringere Angstzustände vor der Behandlung154
    • Prädiktor für gute Ergebnisse bei MPH-Monotherapie, Guanfacin-Monotherapie und MPH-/Guanfacin-Kombinationsmedikation
  • hohe ereigniskorrelierte mittelfrontale Beta-Leistung vor der Behandlung154
    • EEG-Aktivität aus kortikalen Quellen, die in den Regionen des mittleren Stirnbeins und des mittleren Hinterhauptbeins lokalisiert sind
    • stärkere Modulationen während der Kodierung und des Abrufs Prädiktor für gute Ergebnisse bei MPH-Monotherapie und Guanfacin-Monotherapie
  • schwache ereigniskorrelierte mittelfrontale Beta-Leistung vor der Behandlung154
    • EEG-Aktivität aus kortikalen Quellen, die in den Regionen des mittleren Stirnbeins und des mittleren Hinterhauptbeins lokalisiert sind
    • Prädiktor für gute Ergebnisse bei MPH-/Guanfacin-Kombinationsmedikation

5.1. Subtypen und Nonresponding-Wahrscheinlichkeit

Die meisten älteren Quellen berichten, dass etwa 90 % der Betroffenen des Subtyps ADHS-HI (mit Hyperaktivität) und des Mischtyps positiv auf Methylphenidat ansprechen und recht geringe Dosen benötigen.155156157158159
Neuere Quellen sprechen von bis zu 75 % Ansprechquote bei MPH,160 was uns zutreffender scheint.

Betroffene des ADHS-I-Subtyp sollen häufiger MPH-Nonresponder sein,161 wobei Nonresponderraten von 24 %155 genannt werden. ADHS-I-Betroffene, die auf MPH ansprechen, benötigten zudem höhere Dosen.
Nach einer kleinen Studie profitieren Kinder mit einer höheren Cortisolstressantwort, was dem ADHS-I-Subtyp entspricht, eher von höheren MPH-Dosen als Kinder mit einer abgeflachten Cortisolstressantwort (die ADHS-HI entspricht). Der Stresstest basierte allerdings nicht auf dem TSST, sondern auf eine Venenpunktur, was eine weniger deutliche Erkennbarkeit der Cortisolstressantwort ermöglicht.162

Eine besonders starke Cortisolaufwacherhöhung (CAR) korrelierte mit verringertem MPH-Responding bei Kindern.162

SCT-Betroffene (was nach aktuellem Verständnis kein Subtyp von ADHS, sondern eine bei ADHS-HI wie ADHS-I gleichermaßen häufige Komorbidität ist) sind besonders häufig MPH-Nonresponder. Insbesondere deuten erhöhte SCT Sluggish / Sleepy-Faktorwerte auf ein MPH-Nonresponding hin. Weder erhöhte SCT-Daydreamy-Symptome noch der ADHS-Subtyp (ADHS-HI oder ADHS-I) unterscheiden sich in dieser Studie in der MPH-Respondingrate.163

Nach einer Untersuchung soll bei ADHS-Betroffenen mit intellektuellen Defiziten MPH schlechter anzusprechen. Hier wurde eine Responderrate von 40 bis 50 % genannt.164 Eine andere Untersuchung fand dagegen eine gute Wirkung von MPH bei Betroffenen mit intellektuellen Defiziten.165

5.2. (Non-)Responding und EEG-Subtypen

ADHS-Betroffene mit sehr niedrigen EEG-Theta-Werten sollen häufiger Nonresponder in Bezug auf Stimulanzien sein.166
Niedrige Theta-Werte entsprechen nach diesseitigem Verständnis dem überaktivierten Beta-(EEG-)Subtyp. Für den BETA-Subtyp (überaktivierter Typ) berichtet noch eine weitere Quelle von verringertem MPH-Responding.49
Der Beta-Subtyp tritt nach aussen als klassischer ADHS-HI-Subtyp in Erscheinung (hyperaktiv/impulsiv). Die meisten Betroffenen des ADHS-HI-Subtyp haben ein zu niedriges Theta und ein zu hohes Beta. Mehr hierzu unter ADHS-Subtypen nach EEG.

Die (einzelnen) uns bekannten ADHS-Betroffenen vom BETA-Subtyp berichten indes von einer überaus hilfreichen Wirkung von MPH.

Eine kleine Untersuchung fand eine geringere EEG-Stabilität im Ruhezustand als Prädiktor einer MPH-Response.167
Eine andere Untersuchung fand bei Respondern eine abgeschwächte P3-Amplitude im Vergleich zu den Kontrollen. Unerwarteterweise zeigten Nonresponder eine atypisch flache aperiodische spektrale Steigung im Vergleich zu den Kontrollen, während Responder sich hier nicht von den Kontrollen unterschieden.168

5.3. (Non-)Responding und Dosierung von MPH

Einzelne Stimmen vermuten unter Nonrespondern Fälle von Unterdosierung, dass also die erforderliche Dosierung nicht erreicht wurde und nur fälschlich ein Nichtansprechen angenommen wird.169
Nach unserem Eindruck kann eine zu niedrige Dosierung ein scheinbares Nonresponding verursachen. Gleichwohl gibt es echte Nonresponder, bei denen auch stark erhöhte Dosen keine befriedigenden Ergebnisse zeitigen.
Darüber hinaus wird eine unterschiedliche Nonresponderrate bei Kindern und Erwachsenen berichtet.
Wir vermuten, dass eine genauere Klassifikation der ADHS Subtypen hier einmal Erklärungen liefern wird.

5.4. Indizien für gutes MPH-Responding

Ein Blutdruckanstieg soll mit einer besonders guten Wirkung von MPH korrelieren.170

Eine besonders gute Symptomverbesserung auf Methylphenidat wurde beobachtet bei ADHS-Betroffenen mit171

  • erhöhter Deltapower bei F8
  • erhöhter Thetapower bei Fz, F4, C3, Cz, T5
  • erhöhter Gammapower bei T6
  • verminderter Betaleistung bei F8 und P3
  • erhöhtes Delta/Beta-Leistungsverhältnis bei F8 (in Bezug auf Hyperaktivität)
  • erhöhtes Theta/Beta-Leistungsverhältnis bei F8, F3, Fz, F4, C3, Cz, P3 und T5 (in Bezug auf Hyperaktivität)

Eine Studie fand keine bzw. nur geringe Relevanz von bestimmten Genen, die besondere Relevanz für die neuronale Entwicklung haben (“Neurodevelopmental Network”), auf die Wirkung von MPH oder Atomoxetin bei ADHS.172

Eine Meta-Analyse über 15 Studien und 1382 Patienten fand, dass Träger des T-Allels des NET-Gen-Polymorphismus rs28386840 signifikant häufiger auf MPH ansprachen und eine signifikant stärkere Verbesserung der hyperaktiv-impulsiven Symptome zeigten als Träger anderer NET-Polymorphismen. ADRA2A-Polymorphismen korrelierten nicht signifikant mit dem Ansprechen auf MPH. Träger des G-Allels des MspI-Polymorphismus zeigten jedoch einen Zusammenhang mit einer signifikanten Verbesserung der Unaufmerksamkeitssymptome.173

Erhöhte Eisenspiegel im Putamen und im Caudatus korrelierten mit einem besseren MPH-Responding bei ADHS. Erhöhte Eisenspiegel im Putamen korrelierten - nicht nur bei ADHS - mit einer verschlechterten Inhibition.174

Bei ADHS im Vorschulalter korrelierten niedrige externalisierende oder internalisierende Symptomstärken mit einer hohen Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf Stimulanzien. Bei hohen externalisierenden oder internalisierenden Symptomstärken näherte sich die Respondingquote von Stimulanzen der von Alpha-2-Agonisten an:175

Responder Symptomstärke: schwach mittel stark
Stimulanzien Externalisierend 96,4 % 74,3 % 66,6 %
Alpha-2-Agonisten Externalisierend 40 % 50 % 67 %
Stimulanzien Internalisierend 80,6 % 77,5 % 50 %
Alpha-2-Agonisten Internalisierend 57,7 % 70 % 57,7 %

5.5. Genvarianten und MPH-Wirkung

5.5.1. ADRA2A-Genvarianten

ADRA2A -1291 Polymorphismus beeinfllusst Responding und Wirkung vo MPH.

  • G/G-Genotyp:
    • 76,9 % sprachen gut auf MPH an176
    • um 25 % stärkere Symptomverringerung nach 3 Monaten MPH177
  • C/G-Genotyp:
    • 46,0 % sprachen gut auf MPH an176
  • C/G-Genotyp:
    • 41,7 % sprachen gut auf MPH an176

Der Genotyp des MspI-Polymorphismus des ADRA2A-Gens beeinflusst möglicherweise Nebenwirkungen auf OROS MPH:

  • C/C-Genotyp
    • diastolischer Blutdruck stieg um 18,5 % durch OROS-MPH178
  • G/G-Genotyp
    • diastolischer Blutdruck verringerte sich um 0,2 % durch OROS-MPH178
  • G/C-Genotyp
    • diastolischer Blutdruck verringerte sich um 0,2 % durch OROS-MPH178

5.5.2. NET-Genvarianten

Der Genotyp des G1287A-Polymorphismus des NET-Gens (Noradrenalintransporter, SLC6A2) beeinflusst möglicherweise das Responding auf MPH:

  • G/G-Genotyp:
    • 71,9 % sprachen gut auf MPH an179
    • 7,15 Punkte Verbesserung auf der Hyperaktivitäts-Subskala des ADHD Rating Scale-IV, nicht aber auf der Unaufmerksamkeits-Subskala 180
    • kein Respondingunterschied festgestellt
  • G/A-Genotyp:
    • 46,0 % sprachen gut auf MPH an179
    • 6,94 Punkte Verbesserung auf der Hyperaktivitäts-Subskala des ADHD Rating Scale-IV, nicht aber auf der Unaufmerksamkeits-Subskala 180
  • A/A-Genotyp:
    • 57,1 % sprachen gut auf MPH an179
    • 2,13 Punkte Verbesserung auf der Hyperaktivitäts-Subskala des ADHD Rating Scale-IV, nicht aber auf der Unaufmerksamkeits-Subskala 180

Der Genotyp des -3081(A/T)-Polymorphismus des NET-Gens (Noradrenalintransporter, SLC6A2) beeinflusst möglicherweise das Responding auf MPH:

  • T/T-Genotyp
    • sprach vergleichsweise besser auf MPH an181
    • Anstieg der Ruheherzfrequenz um 12,5 % durch OROS-MPHi178
  • A/T-Genotyp
    • sprach vergleichsweise besser auf MPH an181 -
    • Anstieg der Ruheherzfrequenz um 3,5 % durch OROS-MPH178
  • A/A-Genotyp
    • sprach vergliechsweise schlechter auf MPH an181
    • Anstieg der Ruheherzfrequenz um 2,5 % durch OROS-MPH178

Eine Metaanalyse fand eine Korrelation zwischen MPH-Wirkung und den SLC6A2-Genvarianten182

  • rs5569 (OR: 1.73)
  • rs28386840 (OR: 2.93)

5.6. CES1-Plasma-Proteinspiegel und MPH-Eindosierung

Methylphenidat wird durch das CES1 Leberenzym abgebaut.
Eine höhere CES1-Plasmakonzentration korrelierte mit einem verringerten D-Methylphenidat-Plasmaspiegel. Der CES1-Plasma-Proteinspiegel konnte in einer Studie ca. 50 % der Variabilität des d-Methylphenidat-Plasmaspiegels erklären. Möglicherweise könnte eine auf der Messung von CES1 basierende individualisierte Dosierungsstrategie die Eindosierung von D-Methylphenidat erheblich erleichtern.183

5.7. Ansprechen individuell abhängig von Retardierung und Trägersubstanz

Betroffene berichten von einem individuell sehr unterschiedlichen individuellem Ansprechen auf verschiedene MPH-Präparate.
Während die intraindividuell (innerhalb einer Person) und interindividuell (im Vergleich zu anderen Betroffenen) unterschiedliche Verträglichkeit von MPH-Retardpräparaten inzwischen allgemein anerkannt ist, ist weniger bekannt, dass die Verträglichkeit und das Responding auch in Bezug auf verschiedene unretardierte MPH-Präparate intraindividuell sehr unterschiedlich sein kann. Uns liegen Berichte etlicher Betroffener vor, die reproduzierbar sehr deutliche Unterschiede der Wirkung verschiedener gleich starker unretardiertes MPH-Präparate wahrnehmen.184185


  1. Jaeschke RR, Sujkowska E, Sowa-Kućma M (2021): Methylphenidate for attention-deficit/hyperactivity disorder in adults: a narrative review. Psychopharmacology (Berl). 2021 Oct;238(10):2667-2691. doi: 10.1007/s00213-021-05946-0. PMID: 34436651; PMCID: PMC8455398. REVIEW

  2. Buckner CK, Patil PN, Tye A, Malspeis L (1969): Steric aspects of adrenergic drugs. XII. Some peripheral effects of (+-)-erythro- and (+-)-threo-methylphenidate. J Pharmacol Exp Ther. 1969 Apr;166(2):308-19. PMID: 5813368.

  3. Methylphenidat bei Drugbank.com Abruf 16.03.24

  4. Vadivelu N, Singh-Gill H, Kodumudi G, Kaye AJ, Urman RD, Kaye AD (2014): Practical guide to the management of acute and chronic pain in the presence of drug tolerance for the healthcare practitioner. Ochsner J. 2014 Fall;14(3):426-33. PMID: 25249810; PMCID: PMC4171802.

  5. Arnsten AF, Dudley AG (2005): Methylphenidate improves prefrontal cortical cognitive function through alpha2 adrenoceptor and dopamine D1 receptor actions: Relevance to therapeutic effects in Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Behav Brain Funct. 2005 Apr 22;1(1):2. doi: 10.1186/1744-9081-1-2. PMID: 15916700; PMCID: PMC1143775.

  6. Turner PV, Brabb T, Pekow C, Vasbinder MA (2011): Administration of substances to laboratory animals: routes of administration and factors to consider. J Am Assoc Lab Anim Sci. 2011 Sep;50(5):600-13. PMID: 22330705; PMCID: PMC3189662. REVIEW

  7. Gerasimov MR, Franceschi M, Volkow ND, Gifford A, Gatley SJ, Marsteller D, Molina PE, Dewey SL (2000): Comparison between intraperitoneal and oral methylphenidate administration: A microdialysis and locomotor activity study. J Pharmacol Exp Ther. 2000 Oct;295(1):51-7. PMID: 10991960.

  8. Al Shoyaib A, Archie SR, Karamyan VT. Intraperitoneal Route of Drug Administration: Should it Be Used in Experimental Animal Studies? Pharm Res. 2019 Dec 23;37(1):12. doi: 10.1007/s11095-019-2745-x. PMID: 31873819; PMCID: PMC7412579. REVIEW

  9. Thanos PK, Robison LS, Steier J, Hwang YF, Cooper T, Swanson JM, Komatsu DE, Hadjiargyrou M, Volkow ND (2015): A pharmacokinetic model of oral methylphenidate in the rat and effects on behavior. Pharmacol Biochem Behav. 2015 Apr;131:143-53. doi: 10.1016/j.pbb.2015.01.005. PMID: 25641666; PMCID: PMC4461871.

  10. Senior D, Ahmed R, Arnavut E, Carvalho A, Lee WX, Blum K, Komatsu DE, Hadjiargyrou M, Badgaiyan RD, Thanos PK (2023): Behavioral, Neurochemical and Developmental Effects of Chronic Oral Methylphenidate: A Review. J Pers Med. 2023 Mar 23;13(4):574. doi: 10.3390/jpm13040574. PMID: 37108960; PMCID: PMC10144804. REVIEW

  11. Jager A, Kanters D, Geers F, Buitelaar JK, Kozicz T, Glennon JC. Methylphenidate Dose-Dependently Affects Aggression and Improves Fear Extinction and Anxiety in BALB/cJ Mice. Front Psychiatry. 2019 Oct 25;10:768. doi: 10.3389/fpsyt.2019.00768. PMID: 31708820; PMCID: PMC6823535.

  12. Gaytan O, Ghelani D, Martin S, Swann A, Dafny N (1996): Dose response characteristics of methylphenidate on different indices of rats’ locomotor activity at the beginning of the dark cycle. Brain Res. 1996 Jul 15;727(1-2):13-21. doi: 10.1016/0006-8993(96)00296-x. PMID: 8842378.

  13. Senior D, Ahmed R, Arnavut E, Carvalho A, Lee WX, Blum K, Komatsu DE, Hadjiargyrou M, Badgaiyan RD, Thanos PK. Behavioral, Neurochemical and Developmental Effects of Chronic Oral Methylphenidate: A Review. J Pers Med. 2023 Mar 23;13(4):574. doi: 10.3390/jpm13040574. PMID: 37108960; PMCID: PMC10144804. REVIEW

  14. Senior D, Ahmed R, Arnavut E, Carvalho A, Lee WX, Blum K, Komatsu DE, Hadjiargyrou M, Badgaiyan RD, Thanos PK (2023): Behavioral, Neurochemical and Developmental Effects of Chronic Oral Methylphenidate: A Review. J Pers Med. 2023 Mar 23;13(4):574. doi: 10.3390/jpm13040574. PMID: 37108960; PMCID: PMC10144804. REVIEW; angegebene Fundstellen belegen dies nicht / references given do not prove this

  15. Childress, Komolova, Sallee (2019): An update on the pharmacokinetic considerations in the treatment of ADHD with long-acting methylphenidate and amphetamine formulations. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2019 Nov;15(11):937-974. doi: 10.1080/17425255.2019.1675636. PMID: 31581854. REVIEW

  16. Ching, Eslick, Poulton (2019): Evaluation of Methylphenidate Safety and Maximum-Dose Titration Rationale in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Meta-analysis. JAMA Pediatr. 2019 May 28. doi: 10.1001/jamapediatrics.2019.0905.

  17. Krause, Krause (2014): ADHS im Erwachsenenalter: Symptome – Differenzialdiagnose – Therapie, Seite 246

  18. Dodson WW (2005): Pharmacotherapy of adult ADHD. J Clin Psychol. 2005 May;61(5):589-606. doi: 10.1002/jclp.20122. PMID: 15723384. REVIEW

  19. Childress AC, Komolova M, Sallee FR (2019): An update on the pharmacokinetic considerations in the treatment of ADHD with long-acting methylphenidate and amphetamine formulations. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2019 Nov;15(11):937-974. doi: 10.1080/17425255.2019.1675636. PMID: 31581854. REVIEW

  20. Barnhardt EA, Narayanan AR, Coury DL. Evaluating serdexmethylphenidate and dexmethylphenidate capsules as a once-daily treatment option for ADHD. Expert Opin Pharmacother. 2023 May-Aug;24(11):1215-1219. doi: 10.1080/14656566.2023.2218544. PMID: 37226489.

  21. Visentin R, Dalla Man C, Kovatchev B, Cobelli C (2014): The university of Virginia/Padova type 1 diabetes simulator matches the glucose traces of a clinical trial. Diabetes Technol Ther. 2014 Jul;16(7):428-34. doi: 10.1089/dia.2013.0377. PMID: 24571584; PMCID: PMC4074748.

  22. Gutiérrez-Casares JR, Quintero J, Segú-Vergés C, Rodríguez Monterde P, Pozo-Rubio T, Coma M, Montoto C (2023): In silico clinical trial evaluating lisdexamfetamine’s and methylphenidate’s mechanism of action computational models in an attention-deficit/hyperactivity disorder virtual patients’ population. Front Psychiatry. 2023 Jun 2;14:939650. doi: 10.3389/fpsyt.2023.939650. PMID: 37333910; PMCID: PMC10273406.

  23. Steinhausen, Rothenberger, Döpfner (2010): Handbuch ADHS, Seite 84, 85

  24. Berridge CW, Stalnaker TA (2002): Relationship between low-dose amphetamine-induced arousal and extracellular norepinephrine and dopamine levels within prefrontal cortex. Synapse. 2002 Dec 1;46(3):140-9. doi: 10.1002/syn.10131. PMID: 12325041.

  25. Arnsten AF, Dudley AG (2005). Methylphenidate improves prefrontal cortical cognitive function through alpha2 adrenoceptor and dopamine D1 receptor actions: Relevance to therapeutic effects in Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Behav Brain Funct. 2005 Apr 22;1(1):2. doi: 10.1186/1744-9081-1-2. PMID: 15916700; PMCID: PMC1143775.

  26. Kuczenski R, Segal DS (2001): Locomotor effects of acute and repeated threshold doses of amphetamine and methylphenidate: relative roles of dopamine and norepinephrine. J Pharmacol Exp Ther. 2001 Mar;296(3):876-83. PMID: 11181919.

  27. Kuczenski R, Segal DS (2002): Exposure of adolescent rats to oral methylphenidate: preferential effects on extracellular norepinephrine and absence of sensitization and cross-sensitization to methamphetamine. J Neurosci. 2002 Aug 15;22(16):7264-71. doi: 10.1523/JNEUROSCI.22-16-07264.2002. PMID: 12177221; PMCID: PMC6757883.

  28. Bymaster FP, Katner JS, Nelson DL, et al. Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat: a potential mechanism for efficacy in attention deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology. 2002;27:699–711.

  29. Di Miceli, Derf, Gronier (2022): Consequences of Acute or Chronic Methylphenidate Exposure Using Ex Vivo Neurochemistry and In Vivo Electrophysiology in the Prefrontal Cortex and Striatum of Rats. Int J Mol Sci. 2022 Aug 2;23(15):8588. doi: 10.3390/ijms23158588. PMID: 35955717; PMCID: PMC9369023.

  30. Koda K, Ago Y, Cong Y, Kita Y, Takuma K, Matsuda T (2010): Effects of acute and chronic administration of atomoxetine and methylphenidate on extracellular levels of noradrenaline, dopamine and serotonin in the prefrontal cortex and striatum of mice. J Neurochem. 2010 Jul;114(1):259-70. doi: 10.1111/j.1471-4159.2010.06750.x. PMID: 20403082.

  31. Berridge CW, Devilbiss DM, Andrzejewski ME, Arnsten AF, Kelley AE, Schmeichel B, Hamilton C, Spencer RC (2006):Methylphenidate preferentially increases catecholamine neurotransmission within the prefrontal cortex at low doses that enhance cognitive function. Biol Psychiatry. 2006 Nov 15;60(10):1111-20. doi: 10.1016/j.biopsych.2006.04.022. PMID: 16806100.

  32. Kodama T, Kojima T, Honda Y, Hosokawa T, Tsutsui KI, Watanabe M (2017): Oral Administration of Methylphenidate (Ritalin) Affects Dopamine Release Differentially Between the Prefrontal Cortex and Striatum: A Microdialysis Study in the Monkey. J Neurosci. 2017 Mar 1;37(9):2387-2394. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2155-16.2017. PMID: 28154152; PMCID: PMC6596846.

  33. Gatzke-Kopp, Beauchaine (2007): Central nervous system substrates of impulsivity: Implications for the development of attention-deficit/hyperactivity disorder and conduct disorder. In: Coch, Dawson, Fischer ( Eds): Human behavior, learning, and the developing brain: Atypical development. New York: Guilford Press; 2007. pp. 239–263; 245

  34. Ruskin DN, Bergstrom DA, Shenker A, Freeman LE, Baek D, Walters JR (2001): Drugs used in the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder affect postsynaptic firing rate and oscillation without preferential dopamine autoreceptor action. Biol Psychiatry. 2001 Feb 15;49(4):340-50. doi: 10.1016/s0006-3223(00)00987-2. PMID: 11239905.

  35. Federici M, Latagliata EC, Ledonne A, Rizzo FR, Feligioni M, Sulzer D, Dunn M, Sames D, Gu H, Nisticò R, Puglisi-Allegra S, Mercuri NB (2014): Paradoxical abatement of striatal dopaminergic transmission by cocaine and methylphenidate. J Biol Chem. 2014 Jan 3;289(1):264-74. doi: 10.1074/jbc.M113.495499. PMID: 24280216; PMCID: PMC3879549.

  36. Fuller, Burrell, Yee, Liyanagama, Lipski, Wickens, Hyland (2019): Role of homeostatic feedback mechanisms in modulating methylphenidate actions on phasic dopamine signaling in the striatum of awake behaving rats. Prog Neurobiol. 2019 Nov;182:101681. doi: 10.1016/j.pneurobio.2019.101681. PMID: 31412279.

  37. Evers EA, Stiers P, Ramaekers JG (2017): High reward expectancy during methylphenidate depresses the dopaminergic response to gain and loss. Soc Cogn Affect Neurosci. 2017 Feb 1;12(2):311-318. doi: 10.1093/scan/nsw124. PMID: 27677943; PMCID: PMC5390715.

  38. Zhang, Zhang, Liang, Siapas, Zhou, Dani (2009): Dopamine signaling differences in the nucleus accumbens and dorsal striatum exploited by nicotine. J Neurosci. 2009 Apr 1;29(13):4035-43. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0261-09.2009. PMID: 19339599; PMCID: PMC2743099.

  39. Stahl (2013): Stahl’s Essential Psychopharmacology, 4. Auflage, Chapter 12: Attention deficit hyperactivity disorder and its treatment, Seite 490

  40. Seeman P, Madras BK (1998): Anti-hyperactivity medication: methylphenidate and amphetamine. Mol Psychiatry. 1998 Sep;3(5):386-96. doi: 10.1038/sj.mp.4000421. PMID: 9774771. REVIEW

  41. Hauger, Angel, Janowsky, Berger, Hulihan-Giblin (1990): Brain Recognition Sites for Methylphenidate and the Amphetamines; Their Relationship to the Dopamine Transport Complex, Glucoreceptors, and Serotonergic Neurotransmission in the Central Nervous System; in: Application of Basic Neuroscience to Child Psychiatry, Seiten 77-100

  42. Jaeschke, Sujkowska, Sowa-Kućma (2021): Methylphenidate for attention-deficit/hyperactivity disorder in adults: a narrative review. Psychopharmacology (Berl). 2021 Oct;238(10):2667-2691. doi: 10.1007/s00213-021-05946-0. PMID: 34436651; PMCID: PMC8455398. REVIEW

  43. Gatley, Pan, Chen, Chaturvedi, Ding (1996): Affinities of methylphenidate derivatives for dopamine, norepinephrine and serotonin transporters. Life Sci. 1996;58(12):231-9. doi: 10.1016/0024-3205(96)00052-5. PMID: 8786705.

  44. Krause, la Fougere, Krause, Ackenheil, Dresel (2005): Influence of striatal dopamine transporter availability on the response to methylphenidate in adult patients with ADHD; European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience; December 2005, Volume 255, Issue 6, pp 428–431, Achtung, geringe Probandenzahl von n = 18

  45. Wang, Volkow, Wigal, Kollins, Newcorn, Telang, Logan, Jayne, Wong, Han, Fowler, Zhu, Swanson (2013): Long-Term Stimulant Treatment Affects Brain Dopamine Transporter Level in Patients with Attention Deficit Hyperactive Disorder. PLoS ONE 8(5): e63023. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063023

  46. Takamatsu, Hagino, Sato, Takahashi, Nagasawa, Kubo, Mizuguchi, Uhl, Sora, Ikeda (2015):Improvement of Learning and Increase in Dopamine Level in the Frontal Cortex by Methylphenidate in Mice Lacking Dopamine Transporter; 1 Curr Mol Med. 2015 Mar; 15(3): 245–252. doi: 10.2174/1566524015666150330144018, PMCID: PMC5384353

  47. Federici, Latagliata, Ledonne, Rizzo, Feligioni, Sulzer, Dunn, Sames, Gu, Nisticò, Puglisi-Allegra, Mercuri (2014): Paradoxical abatement of striatal dopaminergic transmission by cocaine and methylphenidate. J Biol Chem. 2014 Jan 3;289(1):264-74. doi: 10.1074/jbc.M113.495499. PMID: 24280216; PMCID: PMC3879549.

  48. Diamond: Attention-deficit disorder (attention-deficit/hyperactivity disorder without hyperactivity): A neurobiologically and behaviorally distinct disorder from attention-deficit (with hyperactivity), Development and Psychopathology 17 (2005), 807–825, Seite 811

  49. Müller, Candrian, Kropotov (2011), ADHS – Neurodiagnostik in der Praxis, Springer

  50. Porrino, Lucignani (1987): Different patterns of local brain energy metabolism associated with high and low doses of methylphenidate. Relevance to its action in hyperactive children.Biol Psychiatry. 1987 Feb;22(2):126-38.

  51. Solanto (1998): Neuropsychopharmacological mechanisms of stimulant drug action in attention-deficit hyperactivity disorder: a review and integration. Behav Brain Res. 1998 Jul;94(1):127-52. doi: 10.1016/s0166-4328(97)00175-7. PMID: 9708845. REVIEW

  52. https://www.kinderaerzte-im-netz.de/media/53ec94e833af614b730097d1/source/20080530092715_adhs2.pdf

  53. Markowitz, Patrick (2001): Pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interactions in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder. Clin Pharmacokinet. 2001;40(10):753-72

  54. Markowitz, Patrick (2001): Pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interactions in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder. Clin Pharmacokinet. 2001;40(10):753-72 unter Verweis auf Volkow, Ding, Fowler, Wang, Logan, Gatley, Dewey, Ashby, Liebermann, Hitzemann, et al. (1995): Is methylphenidate like cocaine? Studies on their pharmacokinetics and distribution in the human brain. Arch Gen Psychiatry. 1995 Jun;52(6):456-63 und Hitri, Hurd, Wyatt, Deutsch (1994): Molecular, functional and biochemical characteristics of the dopamine transporter: regional differences and clinical relevance. Clin Neuropharmacol 1994; 17: 1-22

  55. Steinhausen, Rothenberger, Döpfner (2020): Handbuch ADHS 2. Aufl., Seite 92

  56. Volkow, Wang, Fowler, Logan, Angrist, Hitzemann, Lieberman, Pappas (1997): Effects of methylphenidate on regional brain glucose metabolism in humans: relationship to dopamine D2 receptors.Am J Psychiatry. 1997 Jan;154(1):50-5, sehr niedrige Probandenzahl von n = 15

  57. Steinhausen, Rothenberger, Döpfner (2010): Handbuch ADHS, Seite 78

  58. Roessner, Sagvolden, Dasbanerjee, Middleton, Faraone, Walaas, Becker, Rothenberger, Bock (2010): Neuroscience. 2010 Jun 2;167(4):1183-91. doi: 10.1016/j.neuroscience.2010.02.073.

  59. Quansah, Ruiz-Rodado, Grootveld, Zetterström (2018): Methylphenidate alters monoaminergic and metabolic pathways in the cerebellum of adolescent rats. Eur Neuropsychopharmacol. 2018 Feb 22. pii: S0924-977X(18)30043-9. doi: 10.1016/j.euroneuro.2018.02.002.

  60. Quansah, Zetterström (2019): Chronic methylphenidate preferentially alters catecholamine protein targets in the parietal cortex and ventral striatum. Neurochem Int. 2019 Jan 17;124:193-199. doi: 10.1016/j.neuint.2019.01.016.

  61. Kim, Heo, Kim, Ko, Lee, Kim, Kim, Kim, Ji, Kim, Shin, Choi, Kim (2011): Treadmill exercise and methylphenidate ameliorate symptoms of attention deficit/hyperactivity disorder through enhancing dopamine synthesis and brain-derived neurotrophic factor expression in spontaneous hypertensive rats. Neurosci Lett. 2011 Oct 17;504(1):35-9. doi: 10.1016/j.neulet.2011.08.052. PMID: 21907264.

  62. Panos, O’Callaghan, Miller, Ferguson (2014): Effects of developmental methylphenidate (MPH) treatment on monoamine neurochemistry of male and female rats. Neurotoxicol Teratol. 2014 Sep-Oct;45:70-4. doi: 10.1016/j.ntt.2014.08.001. PMID: 25132048.

  63. Bartl, Palazzesi, Parrinello, Hommers, Riederer, Walitza, Grünblatt (2017): The impact of methylphenidate and its enantiomers on dopamine synthesis and metabolism in vitro. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2017 Oct 3;79(Pt B):281-288. doi: 10.1016/j.pnpbp.2017.07.002. PMID: 28690202.

  64. Stevens, Sangkuhl, Brown, Altman, Klein (2019): PharmGKB summary: methylphenidate pathway, pharmacokinetics/pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2019 Aug;29(6):136-154. doi: 10.1097/FPC.0000000000000376. PMID: 30950912; PMCID: PMC6581573.

  65. Uchimura H, Kanai K, Arai M, Inoue M, Hishimoto A, Masukawa D, Goshima Y (2023): Involvement of the L-DOPA receptor GPR143 in acute and chronic actions of methylphenidate. J Pharmacol Sci. 2023 Jul;152(3):178-181. doi: 10.1016/j.jphs.2023.04.006. PMID: 37257945.

  66. Berridge, Devilbiss, Andrzejewski, Arnsten, Kelley, Schmeichel, Hamilton, Spencer (2006): Methylphenidate Preferentially Increases Catecholamine Neurotransmission within the Prefrontal Cortex at Low Doses that Enhance Cognitive Function; Biological Psychiatry; Volume 60, Issue 10, 15 November 2006, Pages 1111-1120

  67. Koda, Ago, Cong, Kita, Takuma, Matsuda (2010): Effects of acute and chronic administration of atomoxetine and methylphenidate on extracellular levels of noradrenaline, dopamine and serotonin in the prefrontal cortex and striatum of mice. J Neurochem. 2010 Jul;114(1):259-70. doi: 10.1111/j.1471-4159.2010.06750.x. PMID: 20403082.

  68. Methylphenidat bei Drugbank.com

  69. Calipari ES, Ferris MJ, Salahpour A, Caron MG, Jones SR (2013): Methylphenidate amplifies the potency and reinforcing effects of amphetamines by increasing dopamine transporter expression. Nat Commun. 2013;4:2720. doi: 10.1038/ncomms3720. PMID: 24193139; PMCID: PMC4017736.

  70. Ruocco, Carnevale, Treno, Sadile, Melisi, Arra, Ibba, Schirru, Carboni (2010): Prepuberal subchronic methylphenidate and atomoxetine induce different long-term effects on adult behaviour and forebrain dopamine, norepinephrine and serotonin in Naples high-excitability rats. Behav Brain Res. 2010 Jun 26;210(1):99-106. doi: 10.1016/j.bbr.2010.02.020.

  71. Mulvihill (2019): Presynaptic regulation of dopamine release: Role of the DAT and VMAT2 transporters. Neurochem Int. 2019 Jan;122:94-105. doi: 10.1016/j.neuint.2018.11.004. PMID: 30465801. REVIEW

  72. Lam, Matthies, Graf, Colla, Jacob, Sobanski, Alm, Rösler, Retz, Retz-Junginger, Kis, Abdel-Hamid, Müller, Lücke, Huss, Jans, Berger, Tebartz van Elst, Philipsen (2019): Comparison of Methylphenidate and Psychotherapy in Adult ADHD Study (COMPAS) Consortium. Long-term Effects of Multimodal Treatment on Adult Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Symptoms: Follow-up Analysis of the COMPAS Trial. JAMA Netw Open. 2019 May 3;2(5):e194980. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.4980. PMID: 31150084; PMCID: PMC6547099.

  73. Alam, Wasi, Naeem, Kashif, Siddiqui, Bashir, Naz, Ikram (2019): Methylphenidate increases the urinary excretion of vanillylmandelic acid in rats that is attenuated by buspirone co-administration. Pak J Pharm Sci. 2019 Mar;32(2):895-898.

  74. Levi-Sachar, Gvirts, Goldwin, Bloch, Shamay-Tsoory, Zagoory-Sharon, Feldman, Maoz (2019): The effect of methylphenidate on social cognition and oxytocin in children with attention deficit hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology. 2019 Sep 12. doi: 10.1038/s41386-019-0522-5. n = 90

  75. Kuczenski R, Segal DS (1997): Effects of methylphenidate on extracellular dopamine, serotonin, and norepinephrine: comparison with amphetamine. J Neurochem. 1997 May;68(5):2032-7. doi: 10.1046/j.1471-4159.1997.68052032.x. Erratum in: J Neurochem 1997 Sep;69(3):1332. PMID: 9109529.

  76. Berridge CW, Shumsky JS, Andrzejewski ME, McGaughy JA, Spencer RC, Devilbiss DM, Waterhouse BD (2012): Differential sensitivity to psychostimulants across prefrontal cognitive tasks: differential involvement of noradrenergic α₁ - and α₂-receptors. Biol Psychiatry. 2012 Mar 1;71(5):467-73. doi: 10.1016/j.biopsych.2011.07.022. PMID: 21890109; PMCID: PMC3233638.

  77. Faraone (2018): The pharmacology of amphetamine and methylphenidate: Relevance to the neurobiology of attention-deficit/hyperactivity disorder and other psychiatric comorbidities. Neurosci Biobehav Rev. 2018 Apr;87:255-270. doi: 10.1016/j.neubiorev.2018.02.001. PMID: 29428394.

  78. Gamo, Wang, Arnsten (2010): Methylphenidate and atomoxetine enhance prefrontal function through α2-adrenergic and dopamine D1 receptors. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2010 Oct;49(10):1011-23. doi: 10.1016/j.jaac.2010.06.015. PMID: 20855046; PMCID: PMC2999884.

  79. Dinis-Oliveira (2017): Metabolomics of Methylphenidate and Ethylphenidate: Implications in Pharmacological and Toxicological Effects. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2017 Feb;42(1):11-16. doi: 10.1007/s13318-016-0362-1. PMID: 27438788. REVIEW

  80. Garattini, Mennini (1988): Critical Notes on The Specificity of Drugs in The Study of Metabolism and Functions of Brain Monoamines; International Review of Neurobiology; Volume 29, 1988, Pages 259–280, http://dx.doi.org/10.1016/S0074-7742(08)60089-6, zitiert nach Trott, Wirth (2000): die Pharmakotherapie der hyperkinetischen Störungen; in: Steinhausen (Herausgeber): Hyperkinetischen Störungen bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen, 2. Aufl., Seite 210 REVIEW

  81. Leonard, McCartan, White, King (2004): Methylphenidate: a review of its neuropharmacological, neuropsychological and adverse clinical effects. Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp., 19: 151–180. REVIEW

  82. Markowitz, DeVane, Ramamoorthy, Zhu (2009): The psychostimulant d-threo-(R,R)-methylphenidate binds as an agonist to the 5HT(1A) receptor. Pharmazie. 2009 Feb;64(2):123-5.

  83. Fernández-Lópe, Molina-Carballo, Cubero-Millán, Checa-Ros, Machado-Casas, Blanca-Jover, Jerez-Calero, Madrid-Fernández, Uberos, Muñoz-Hoyos (2020): Indole Tryptophan Metabolism and Cytokine S100B in Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: Daily Fluctuations, Responses to Methylphenidate, and Interrelationship with Depressive Symptomatology. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2020 Feb 12. doi: 10.1089/cap.2019.0072. PMID: 32048862.

  84. Yuan A, Claussen C, Jones Z, Tang B, Dafny N (2023): Methylphenidate induces a different response in the dorsal raphe as compared to ventral tegmental area and locus coeruleus: behavioral and concomitant neuronal recordings in adult rats. J Neural Transm (Vienna). 2023 Jul 1. doi: 10.1007/s00702-023-02665-y. PMID: 37391573.

  85. Madras, Miller, Fischman (2005): The dopamine transporter and attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 2005 Jun 1;57(11):1397-409. doi: 10.1016/j.biopsych.2004.10.011. PMID: 15950014.

  86. Masellis, Basile, Kennedy (2006): Neuropsychopharmacogenetics: ‘stimulating’ rationale therapy in attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD): pharmacogenetics of psychostimulants in ADHD. In: Gorwood, Hamon (editors): Psychopharmacogenetics. Boston: Springer US; 2006. p. 231 - 248.

  87. Mefford, Potter (1989): A neuroanatomical and biochemical basis for attention deficit disorder with hyperactivity in children: a defect in tonic adrenaline mediated inhibition of locus coeruleus stimulation; Med Hypotheses. 1989 May;29(1):33-42., zitiert nach Trott, Wirth (2000): die Pharmakotherapie der hyperkinetischen Störungen; in: Steinhausen (Herausgeber) hyperkinetischen Störungen bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen, 2. Aufl., Seite 210

  88. Chen, Yuan, Sun, Song, Lu, Ni, Han (2019): Metabolomics study of the prefrontal cortex in a rat model of attention deficit hyperactivity disorder reveals the association between cholesterol metabolism disorder and hyperactive behavior. Biochem Biophys Res Commun. 2019 Dec 18. pii: S0006-291X(19)32336-8. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.12.016.

  89. Budziszewska, Basta-Kaim, Kubera, Lasoń (2010); [Immunological and endocrinological pattern in ADHD etiopathogenesis]. Przeglad Lekarski [01 Jan 2010, 67(11):1200-1204], PMID:21442976

  90. Garre-Morata L, de Haro T, Villén RG, Fernández-López ML, Escames G, Molina-Carballo A, Acuña-Castroviejo D (2024): Changes in Cortisol and in Oxidative/Nitrosative Stress Indicators after ADHD Treatment. Antioxidants (Basel). 2024 Jan 12;13(1):92. doi: 10.3390/antiox13010092. PMID: 38247516; PMCID: PMC10812591.

  91. van Ruitenbeek, Quaedflieg, Hernaus, Hartogsveld, Smeets (2021): Dopaminergic and noradrenergic modulation of stress-induced alterations in brain activation associated with goal-directed behaviour. J Psychopharmacol. 2021 Sep 14:2698811211044679. doi: 10.1177/02698811211044679. PMID: 34519561.

  92. Negrao, Crafford, Viljoen (2009): The effect of sympathomimetic medication on cardiovascular functioning of children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Cardiovasc J Afr. 2009;20(5):296-9

  93. Hammerness, Wilens, Mick, Spencer, Doyle, McCreary, Becker, Biederman (2009): Cardiovascular effects of longer-term, high-dose OROS methylphenidate in adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. J Pediatr. 2009;155(1):84-9, 89.e1

  94. von http://www.hrv24.de/HRV-Medikamente.htm

  95. Vetter, Elia, Erickson, Berger, Blum, Uzark, Webb (2008): Cardiovascular Monitoring of Children and Adolescents With Heart Disease Receiving Medications for Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. A Scientific Statement From the American Heart Association Council on Cardiovascular Disease in the Young Congenital Cardiac Defects Committee and the Council on Cardiovascular Nursing. Circulation. 2008;117:2407-23.

  96. Molina-Carballo, Cubero-Millán, Fernández-López, Checa-Ros, Machado-Casas, Jerez-Calero, Blanca-Jover, Cantarero-Malagón, Uberos, Muñoz-Hoyos (2021): Methylphenidate ameliorates the homeostatic balance between levels of kynurenines in ADHD children. Psychiatry Res. 2021 Jun 17;303:114060. doi: 10.1016/j.psychres.2021.114060. PMID: 34175711. n = 179

  97. Trott, Wirth (2000): die Pharmakotherapie der hyperkinetischen Störungen; in: Steinhausen (Herausgeber) hyperkinetischen Störungen bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen, 2. Aufl., Seite 211

  98. Ouadih-Moran M, Muñoz-Hoyos A, D’Marco L, Molina-Carballo A, Seiquer I, Checa-Ros A (2023): Is S100B Involved in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD)? Comparisons with Controls and Changes Following a Triple Therapy Containing Methylphenidate, Melatonin and ω-3 PUFAs. Nutrients. 2023 Jan 31;15(3):712. doi: 10.3390/nu15030712. PMID: 36771418.

  99. Rubinson, Horowitz, Naim-Feil, Gothelf, Moses, Levit-Binnun (2019): EEG functional networks reveal global effects of Methylphenidate in youth with Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. Brain Connect. 2019 Mar 28. doi: 10.1089/brain.2018.0630.

  100. Markovska-Simoska, Pop-Jordanova, Pop-Jordanov (2019): Inter- and Intra-Hemispheric EEG Coherence Study in Adults with Neuropsychiatric Disorders. Pril (Makedon Akad Nauk Umet Odd Med Nauki). 2018 Dec 1;39(2-3):5-19. doi: 10.2478/prilozi-2018-0037.

  101. Liddle, Hollis, Batty, Groom, Totman, Liotti, Scerif, Liddle (2011): Task-related default mode network modulation and inhibitory control in ADHD: effects of motivation and methylphenidate. J Child Psychol Psychiatry. 2011 Jul;52(7):761-71. doi: 10.1111/j.1469-7610.2010.02333.x.

  102. Mizuno Y, Cai W, Supekar K, Makita K, Takiguchi S, Silk TJ, Tomoda A, Menon V (2022): Methylphenidate Enhances Spontaneous Fluctuations in Reward and Cognitive Control Networks in Children With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2022 Oct 23:S2451-9022(22)00247-6. doi: 10.1016/j.bpsc.2022.10.001. PMID: 36717325.

  103. Rubinson, Horowitz, Naim-Feil, Gothelf, Levit-Binnun, Moses (2019): Effects of methylphenidate on the ERP amplitude in youth with ADHD: A double-blind placebo-controlled cross-over EEG study. PLoS One. 2019 May 31;14(5):e0217383. doi: 10.1371/journal.pone.0217383. eCollection 2019.

  104. Nakao, Radua, Rubia, Mataix-Cols (2011): Gray matter volume abnormalities in ADHD: voxel-based meta-analysis exploring the effects of age and stimulant medication. Am J Psychiatry. 2011 Nov;168(11):1154-63. doi: 10.1176/appi.ajp.2011.11020281. 14 Studien mit n = 722

  105. Frodl, Skokauskas (2012): Meta-analysis of structural MRI studies in children and adults with attention deficit hyperactivity disorder indicates treatment effects. Acta Psychiatr Scand. 2012 Feb;125(2):114-26. doi: 10.1111/j.1600-0447.2011.01786.x.

  106. King, Floren, Kharas, Thomas, Dafny (2019): Glutaminergic signaling in the caudate nucleus is required for behavioral sensitization to methylphenidate. Pharmacol Biochem Behav. 2019 Sep;184:172737. doi: 10.1016/j.pbb.2019.172737.

  107. Teicher, Anderson, Polcari, Glod, Maas, Renshaw (2000): Functional deficits in basal ganglia of children with attention-deficit/hyperactivity disorder shown with functional magnetic resonance imaging relaxometry.Nat Med. 2000 Apr;6(4):470-3.

  108. Rubia, Alegria, Cubillo, Smith, Brammer, Radua (2014): Effects of stimulants on brain function in attention-deficit/hyperactivity disorder: a systematic review and meta-analysis. Biol Psychiatry. 2014 Oct 15;76(8):616-28. doi: 10.1016/j.biopsych.2013.10.016. 14 Studien mit n = 222 REVIEW

  109. Matochik, Liebenauer, King, Szymanski, Cohen, Zametkin (1994): Cerebral glucose metabolism in adults with attention deficit hyperactivity disorder after chronic stimulant treatment. Am J Psychiatry 151: 658–664; Achtung, geringes N von 37; Vorsicht, geringe Stichprobe mit n = 19; zitiert nach Edel, Vollmoeller (2006): Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung bei Erwachsenen, Springer, Seite 10

  110. Spencer, Brown, Seidman, Valera, Makris, Lomedico, Faraone, Biederman (2013) Effect of psychostimulants on brain structure and function in ADHD: a qualitative literature review of magnetic resonance imaging-based neuroimaging studies. J Clin Psychiatry. 2013 Sep;74(9):902-17. doi: 10.4088/JCP.12r08287. REVIEW

  111. Venkataraman, Claussen, Kharas, Dafny (2020): The prefrontal cortex and the caudate nucleus respond conjointly to methylphenidate (Ritalin). Concomitant behavioral and neuronal recording study. Brain Res Bull. 2020 Jan 24;157:77-89. doi: 10.1016/j.brainresbull.2019.10.009. PMID: 31987926.

  112. Wigal, Chappell, Palumbo, Lubaczewski, Ramaker, Abbas (2020): Diagnosis and Treatment Options for Preschoolers with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2020 Jan 20;10.1089/cap.2019.0116. doi: 10.1089/cap.2019.0116. PMID: 31967914.

  113. Treister R, Eisenberg E, Demeter N, Pud D (2015): Alterations in pain response are partially reversed by methylphenidate (Ritalin) in adults with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Pain Pract. 2015 Jan;15(1):4-11. doi: 10.1111/papr.12129. PMID: 24134430.

  114. Mattingly GW, Childress AC, Cutler AJ, Estrada J, Corliss M (2023): Serdexmethylphenidate/dexmethylphenidate effects on sleep in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Front Psychiatry. 2023 Jun 23;14:1193455. doi: 10.3389/fpsyt.2023.1193455. PMID: 37426086; PMCID: PMC10327472.

  115. Takahashi, Ohmiya, Honda, Ni (2018): The KCNH3 inhibitor ASP2905 shows potential in the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder. PLoS One. 2018 Nov 21;13(11):e0207750. doi: 10.1371/journal.pone.0207750. eCollection 2018.

  116. Pertermann, Bluschke, Roessner, Beste (2019): The Modulation of Neural Noise Underlies the Effectiveness of Methylphenidate Treatment in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2019 Apr 3. pii: S2451-9022(19)30080-1. doi: 10.1016/j.bpsc.2019.03.011.

  117. Edel, Vollmoeller (2006): Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung bei Erwachsenen, Springer, Seite 13

  118. Wang, Li, Sawmiller, Fan, Ma, Tan, Ren, Li (2013): Chronic mild stress-induced changes of risk assessment behaviors in mice are prevented by chronic treatment with fluoxetine but not diazepam.Pharmacol Biochem Behav. 2014 Jan;116:116-28. doi: 10.1016/j.pbb.2013.11.028.

  119. Pires, Pamplona, Pandolfo, Prediger, Takahashi (2010): Chronic caffeine treatment during prepubertal period confers long-term cognitive benefits in adult spontaneously hypertensive rats (SHR), an animal model of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Behav Brain Res. 2010 Dec 20;215(1):39-44. doi: 10.1016/j.bbr.2010.06.022. PMID: 20600342.

  120. Vaidya, Austin, Kirkorian, Ridlehuber, Desmond, Glover, Gabrieli (1998): Selective effects of methylphenidate in attention deficit hyperactivity disorder: a functional magnetic resonance study. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Nov 24;95(24):14494-9.

  121. Balcioglu A, Ren JQ, McCarthy D, Spencer TJ, Biederman J, Bhide PG (2009): Plasma and brain concentrations of oral therapeutic doses of methylphenidate and their impact on brain monoamine content in mice. Neuropharmacology. 2009 Dec;57(7-8):687-93. doi: 10.1016/j.neuropharm.2009.07.025. PMID: 19631228; PMCID: PMC2783341.

  122. Bystrowska B, Adamczyk P, Moniczewski A, Zaniewska M, Fuxe K, Filip M (2012): LC/MS/MS evaluation of cocaine and its metabolites in different brain areas, peripheral organs and plasma in cocaine self-administering rats. Pharmacol Rep. 2012;64(6):1337-49. doi: 10.1016/s1734-1140(12)70931-3. PMID: 23406744.

  123. Matochik, Liebenauer, King, Szymanski, Cohen, Zametkin (1994): Cerebral glucose metabolism in adults with attention defi cit hyperactivity disorder after chronic stimulant treatment. Am J Psychiatry 151: 658–664; n = 18; zitiert nach Edel, Vollmoeller (2006): Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung bei Erwachsenen, Springer, Seite 10

  124. Matochik, Liebenauer, King, Szymanski, Cohen, Zametkin (1994): Cerebral glucose metabolism in adults with attention defi cit hyperactivity disorder after chronic stimulant treatment. Am J Psychiatry 151: 658–664; geringe Stichprobe mit n = 19; zitiert nach Edel, Vollmoeller (2006): Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung bei Erwachsenen, Springer, Seite 10

  125. Pitzianti MB, Spiridigliozzi S, Bartolucci E, Esposito S, Pasini A (2020): New Insights on the Effects of Methylphenidate in Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Front Psychiatry. 2020 Sep 30;11:531092. doi: 10.3389/fpsyt.2020.531092. PMID: 33132928; PMCID: PMC7561436. REVIEW

  126. Panušková K, Voděrová L, Vaculín Š (2024): Methylphenidate attenuates signs of evoked neuropathic pain in animal model. Physiol Res. 2023 Dec 29;72(S5):S551-S558. doi: 10.33549/physiolres.935215. PMID: 38165759; PMCID: PMC10861255.

  127. http://www.adhs-anderswelt.de/viewtopic.php?p=659654

  128. Martinez, Pasquereau, Drui, Saga, Météreau, Tremblay (2020): Ventral striatum supports Methylphenidate therapeutic effects on impulsive choices expressed in temporal discounting task. Sci Rep. 2020 Jan 20;10(1):716. doi: 10.1038/s41598-020-57595-6. PMID: 31959838.

  129. Steckel (2006): Persönlichkeitsmerkmale erwachsener ADHS-Patienten – Veränderungen unter der Behandlung mit Methylphenidat; Dissertation; n = 24

  130. Shih, Shang, Gau (2018): Comparative Efficacy of Methylphenidate and Atomoxetine on Emotional and Behavioral Problems in Youths with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2018 Nov 17. doi: 10.1089/cap.2018.0076.

  131. Blader, Pliszka, Kafantaris, Foley, Carlson, Crowell, Bailey, Sauder, Daviss, Sinha, Matthews, Margulies (2020): Stepped Treatment for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and Aggressive Behavior: A Randomized, Controlled Trial of Adjunctive Risperidone, Divalproex Sodium, or Placebo After Stimulant Medication Optimization. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2020 Jan 30:S0890-8567(20)30064-2. doi: 10.1016/j.jaac.2019.12.009. PMID: 32007604.

  132. Furukawa, Molina da Costa, Bado, Hoefle, Vigne, Monteiro, Wickens, Moll, Tripp, Mattos (2019): Methylphenidate modifies reward cue responses in adults with ADHD: An fMRI study. Neuropharmacology. 2019 Nov 2:107833. doi: 10.1016/j.neuropharm.2019.107833.

  133. Tucha O, Prell S, Mecklinger L, Bormann-Kischkel C, Kübber S, Linder M, Walitza S, Lange KW (2006): Effects of methylphenidate on multiple components of attention in children with attention deficit hyperactivity disorder. Psychopharmacology (Berl). 2006 Apr;185(3):315-26. doi: 10.1007/s00213-006-0318-2. PMID: 16521033.

  134. Jaeschke, Sujkowska, Sowa-Kućma (2021): Methylphenidate for attention-deficit/hyperactivity disorder in adults: a narrative review. Psychopharmacology (Berl). 2021 Oct;238(10):2667-2691. doi: 10.1007/s00213-021-05946-0. PMID: 34436651; PMCID: PMC8455398.

  135. Oades RD, Sadile AG, Sagvolden T, Viggiano D, Zuddas A, Devoto P, Aase H, Johansen EB, Ruocco LA, Russell VA (2005): The control of responsiveness in ADHD by catecholamines: evidence for dopaminergic, noradrenergic and interactive roles. Dev Sci. 2005 Mar;8(2):122-31. doi: 10.1111/j.1467-7687.2005.00399.x. PMID: 15720370. REVIEW

  136. Trott, Wirth (2000): die Pharmakotherapie der hyperkinetischen Störungen; in: Steinhausen (Herausgeber) hyperkinetischen Störungen bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen, 2. Aufl., Seite 211

  137. Rajala, Populin, Jenison (2020): Methylphenidate affects task-switching and neural signaling in non-human primates. Psychopharmacology (Berl). 2020 May;237(5):1533-1543. doi: 10.1007/s00213-020-05478-z. PMID: 32067136; PMCID: PMC7196524.

  138. Trott, Wirth (2000): die Pharmakotherapie der hyperkinetischen Störungen; in: Steinhausen (Herausgeber) hyperkinetischen Störungen bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen, 2. Aufl., Seite 212, mit weiteren Nachweisen

  139. Levi-Sachar, Gvirts, Goldwin, Bloch, Shamay-Tsoory, Zagoory-Sharon, Feldman, Maoz (2019): The effect of methylphenidate on social cognition and oxytocin in children with attention deficit hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology. 2019 Sep 12. doi: 10.1038/s41386-019-0522-5.

  140. Rezende, Pacheco, Branco, Fernandes, Boldrini, Doria Filho, Bazán, Amaro Junior, Reed, Casella (2020): Combining neuropsychological tests to improve the assessment of arithmetic difficulties in children with ADHD. Arq Neuropsiquiatr. 2020 Apr;78(4):193-198. doi: 10.1590/0004-282X20190178. PMID: 32130296. n = 42

  141. Golubchik, Manor, Shoval, Weizman (2020): Levels of Proneness to Boredom in Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder On and Off Methylphenidate Treatment. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2020 Feb 7:10.1089/cap.2019.0151. doi: 10.1089/cap.2019.0151. PMID: 32031873. n = 30

  142. Low, le Sommer, Vangkilde, Fagerlund, Glenthøj, Sonuga-Barke, Habekost, Jepsen (2018): Delay aversion and Executive Functioning in adults with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: Before and after stimulant treatment. Int J Neuropsychopharmacol. 2018 Aug 16. doi: 10.1093/ijnp/pyy070.

  143. Golubchik, Weizman (2019): Poor performance of the ‘child Reading the Mind in the Eyes Test’ correlates with poorer social-emotional functioning in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2019 Nov 22. doi: 10.1097/YIC.0000000000000299.

  144. Rothe J, Kattlun FA, Kaufmann J, Uhlmann A, Wanderer S, Bluschke A, Beste C, Roessner V (2023): Effects of methylphenidate and physiotherapeutic treatment on graphomotor movements in children with ADHD. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2023 Jan 23. doi: 10.1007/s00787-023-02144-5. PMID: 36688969.

  145. Solanto (2001): Dopamine dysfunction in AD/HD: integrating clinical and basic neuroscience research. Behavioural Brain Research 130 (2002) 65–71

  146. Luo, Covey, Hu, Winhusen, Nunes (2019): Differential posttreatment outcomes of methylphenidate for smoking cessation for individuals With ADHD. Am J Addict. 2019 Sep 19. doi: 10.1111/ajad.12961.

  147. Baas, Boot, van Gaal, de Dreu, Cools (2019): Methylphenidate does not affect convergent and divergent creative processes in healthy adults. Neuroimage. 2019 Oct 17:116279. doi: 10.1016/j.neuroimage.2019.116279.

  148. Ten, Tseng, Chiang, Wu, Chen (2019): Creativity in children with ADHD: Effects of medication and comparisons with normal peers. Psychiatry Res. 2019 Nov 5:112680. doi: 10.1016/j.psychres.2019.112680. n = 86

  149. Arnold: Journal of Attention Disorders Vol. 3(4):200-211 (2000) Methylphenidate vs. amphetamine: Comparative review, n = 174 REVIEW

  150. Roskell, Setyawan, Zimovetz, Hodgkins (2014): Systematic evidence synthesis of treatments for ADHD in children and adolescents: indirect treatment comparisons of lisdexamfetamine with methylphenidate and atomoxetine. Curr Med Res Opin. 2014 Aug;30(8):1673-85. doi: 10.1185/03007995.2014.904772.

  151. Prasad, Steer (2008): Switching from neurostimulant therapy to atomoxetine in children and adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder : clinical approaches and review of current available evidence. Paediatr Drugs. 2008;10(1):39-47. doi: 10.2165/00148581-200810010-00005. PMID: 18162007. REVIEW

  152. Nagy, Häge, Coghill, Caballero, Adey, Anderson, Sikirica, Cardo (2015): Functional outcomes from a head-to-head, randomized, double-blind trial of lisdexamfetamine dimesylate and atomoxetine in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder and an inadequate response to methylphenidate.Eur Child Adolesc Psychiatry. 2016 Feb;25(2):141-9. doi: 10.1007/s00787-015-0718-0.

  153. Vallejo-Valdivielso, de Castro-Manglano, Díez-Suárez, Marín-Méndez, Soutullo (2020): Clinical and Neuropsychological Predictors of Methylphenidate Response in Children and Adolescents with ADHD: A Naturalistic Follow-up Study in a Spanish Sample. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2019 Dec 31;15:160-171. doi: 10.2174/1745017901915010160. PMID: 32174998; PMCID: PMC7040471.

  154. Michelini, Lenartowicz, Vera, Bilder, McGough, McCracken, Loo SK (2022): Electrophysiological and Clinical Predictors of Methylphenidate, Guanfacine, and Combined Treatment Outcomes in Children With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2022 Aug 8:S0890-8567(22)01229-1. doi: 10.1016/j.jaac.2022.08.001. PMID: 35963559. n = 181

  155. Barkley, DuPaul, McMurray (1991): Attention deficit disorder with and without hyperactivity: Clinical response to three dose levels of methylphenidate. Pediatrics, 87, 519–531

  156. Barkley (2001): The inattentive type of ADHD as a distinct disorder: What remains to be done. Clinical Psychology: Science and Practice, 8, 489– 493

  157. Milich, Balentine, Lynam (2001): ADHD combined type and ADHD predominantly inattentive type are distinct and unrelated disorders. Clinical Psychology: Science and Practice, 8, 463– 488

  158. Weiss, Worling, Wasdell: (2003). A chart review study of the inattentive and combined types of ADHD. Journal of Attention Disorders, 7, 1–9 REVIEW

  159. Diamond: Attention-deficit disorder (attention-deficit/hyperactivity disorder without hyperactivity): A neurobiologically and behaviorally distinct disorder from attention-deficit (with hyperactivity), Development and Psychopathology 17 (2005), 807–825, Seite 811

  160. Safren, Perlman, Sprich et al (2008): Kognitive Verhaltenstherapie der ADHS des Erwachsenenalters, Seite 9

  161. Diamond: Attention-deficit disorder (attention-deficit/hyperactivity disorder without hyperactivity): A neurobiologically and behaviorally distinct disorder from attention-deficit (with hyperactivity), Development and Psychopathology 17 (2005), 807–825, Seite 811

  162. Menneh (2008): Prediction of the clinical response to psychostimulant by the basal and reactive salivary cortisol in children with ADHD.

  163. Froehlich, Becker, Nick, Brinkman, Stein, Peugh, Epstein (2018): Sluggish Cognitive Tempo as a Possible Predictor of Methylphenidate Response in Children With ADHD: A Randomized Controlled Trial. J Clin Psychiatry. 2018 Feb 27;79(2). pii: 17m11553. doi: 10.4088/JCP.17m11553.

  164. Tarrant, Roy, Deb, Odedra, Retzer, Roy (2018): The effectiveness of methylphenidate in the management of Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in people with intellectual disabilities: A systematic review. Res Dev Disabil. 2018 Sep 25;83:217-232. doi: 10.1016/j.ridd.2018.08.017. REVIEW

  165. Sun, Tseng, Wu, Li, Chen, Stubbs, Carvalho, Chen, Lin, Cheng, Wu (2019): Therapeutic effects of methylphenidate for attention-deficit/hyperactivity disorder in children with borderline intellectual functioning or intellectual disability: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2019 Nov 4;9(1):15908. doi: 10.1038/s41598-019-52205-6. n = 423 REVIEW

  166. Ogrim, Kropotov, Brunner, Candrian, Sandvik, Hestad (2014): Predicting the clinical outcome of stimulant medication in pediatric attention-deficit/hyperactivity disorder: data from quantitative electroencephalography, event-related potentials, and a go/no-go test. Neuropsychiatr Dis Treat. 2014 Feb 3;10:231-42. doi: 10.2147/NDT.S56600. N = 188

  167. Strauß, Reif, Ulke, Paucke, Sander, Hegerl, Weber, Heupel, Kopf, Kittel-Schneider (2019): Is brain arousal regulation a predictor of response to psychostimulant therapy in adult ADHD patients? Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2019 Nov 26. doi: 10.1007/s00406-019-01085-y.

  168. Arnett, Rutter, Stein (2022): Neural Markers of Methylphenidate Response in Children With Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Front Behav Neurosci. 2022 May 6;16:887622. doi: 10.3389/fnbeh.2022.887622. PMID: 35600991; PMCID: PMC9121006.

  169. Milich, Balentine, Lynam (2001): ADHD combined type and ADHD predominantly inattentive type are distinct and unrelated disorders. Clinical Psychology: Science and Practice, 8, 463– 488, zitiert nach Diamond: Attention-deficit disorder (attention-deficit/hyperactivity disorder without hyperactivity): A neurobiologically and behaviorally distinct disorder from attention-deficit (with hyperactivity), Development and Psychopathology 17 (2005), 807–825, Seite 811

  170. Traicu, Grizenko, Fortier, Fageera, Sengupta, Joober (2019): Acute blood pressure change with methylphenidate is associated with improvement in attention performance in children with ADHD. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2019 Aug 12;96:109732. doi: 10.1016/j.pnpbp.2019.109732.

  171. Gokten, Tulay, Beser, Yuksel, Arikan, Tarhan, Metin (2019): Predictive Value of Slow and Fast EEG Oscillations for Methylphenidate Response in ADHD. Clin EEG Neurosci. 2019 Sep;50(5):332-338. doi: 10.1177/1550059419863206.

  172. Zhong, Yang, Su, Qian, Cao, Chang, Wang, Yang (2020): The Association with Quantitative Response to Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Medication of the Previously Identified Neurodevelopmental Network Genes. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2020 Jul;30(6):348-354. doi: 10.1089/cap.2018.0164. PMID: 32175767. n = 241

  173. Yuan, Zhang, Huang, Wang, Jiao, Huang (2021): Noradrenergic genes polymorphisms and response to methylphenidate in children with ADHD: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2021 Nov 19;100(46):e27858. doi: 10.1097/MD.0000000000027858. PMID: 34797323; PMCID: PMC8601359. n = 1.382

  174. Cascone AD, Calabro F, Foran W, Larsen B, Nugiel T, Parr AC, Tervo-Clemmens B, Luna B, Cohen JR (2023): Brain tissue iron neurophysiology and its relationship with the cognitive effects of dopaminergic modulation in children with and without ADHD. Dev Cogn Neurosci. 2023 Jul 7;63:101274. doi: 10.1016/j.dcn.2023.101274. PMID: 37453207; PMCID: PMC10372187.

  175. Blum NJ, Shults J, Barbaresi W, Bax A, Cacia J, Deavenport-Saman A, Friedman S, Loe IM, Mittal S, Vanderbilt D, LaRosa A, Harstad E. Do Externalizing and Internalizing Symptoms Moderate Medication Response in Preschool Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder? A DBPNet Study. J Dev Behav Pediatr. 2023 Sep 1;44(7):e447-e454. doi: 10.1097/DBP.0000000000001209. PMID: 37696030

  176. Cheon KA, Cho DY, Koo MS, Song DH, Namkoong K (2009): Association between homozygosity of a G allele of the alpha-2a-adrenergic receptor gene and methylphenidate response in Korean children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 2009 Apr 1;65(7):564-70. doi: 10.1016/j.biopsych.2008.12.003. PMID: 19150055.

  177. Polanczyk, Zeni, Genro, Guimarães, Roman, Hutz, Rohde (2007): Association of the adrenergic alpha2A receptor gene with methylphenidate improvement of inattentive symptoms in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry. 2007 Feb;64(2):218-24. doi: 10.1001/archpsyc.64.2.218. PMID: 17283289.

  178. Cho SC, Kim BN, Cummins TD, Kim JW, Bellgrove MA. (2012): Norepinephrine transporter -3081(A/T) and alpha-2A-adrenergic receptor MspI polymorphisms are associated with cardiovascular side effects of OROS-methylphenidate treatment. J Psychopharmacol. 2012 Mar;26(3):380-9. doi: 10.1177/0269881111405356. PMID: 21628343. n = 101

  179. Song J, Song DH, Jhung K, Cheon KA (2011): Norepinephrine transporter gene (SLC6A2) is involved with methylphenidate response in Korean children with attention deficit hyperactivity disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2011 Mar;26(2):107-13. doi: 10.1097/YIC.0b013e32834152d1. PMID: 21127421. n = 114

  180. Yang L, Wang YF, Li J, Faraone SV (2004): Association of norepinephrine transporter gene with methylphenidate response. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004 Sep;43(9):1154-8. doi: 10.1097/01.chi.0000131134.63368.46. PMID: 15322419.

  181. Kim BN, Kim JW, Hong SB, Cho SC, Shin MS, Yoo HJ. (2010): Possible association of norepinephrine transporter -3081(A/T) polymorphism with methylphenidate response in attention deficit hyperactivity disorder. Behav Brain Funct. 2010 Oct 7;6:57. doi: 10.1186/1744-9081-6-57. PMID: 20929549; PMCID: PMC2959002. n = 112

  182. Myer NM, Boland JR, Faraone SV (2018): Pharmacogenetics predictors of methylphenidate efficacy in childhood ADHD. Mol Psychiatry. 2018 Sep;23(9):1929-1936. doi: 10.1038/mp.2017.234. PMID: 29230023; PMCID: PMC7039663. METASTUDY

  183. Shi J, Xiao J, Wang X, Jung SM, Bleske BE, Markowitz JS, Patrick KS, Zhu HJ. (2022): Plasma Carboxylesterase 1 Predicts Methylphenidate Exposure: A Proof-of-Concept Study Using Plasma Protein Biomarker for Hepatic Drug Metabolism. Clin Pharmacol Ther. 2022 Apr;111(4):878-885. doi: 10.1002/cpt.2486. PMID: 34743324; PMCID: PMC9249567.

  184. https://www.adhs365.de/adhs/medikamente/kartoffelm%C3%BCsli/

  185. https://adhs-forum.adxs.org/t/wirkstoff-probleme/6920/16; Forumsanmeldung erforderlich