MPH Teil 1: Wirkstoffe, Wirkung, Responding

• 1. Wirkstoff
  • 1.1. Methylphenidat als Racemat
  • 1.2. Dexmethylphenidat (D-MPH)
• 2. Wirkungsweise von Methylphenidat
  • 2.1. Wirkung auf Neurotransmitter
    • 2.1.1. MPH erhöht Dopamin
      • 2.1.1.1. Dosisabhängige Wirkung von MPH
      • 2.1.1.2. Dauerabhängige Wirkung von MPH
      • 2.1.1.3. MPH und tonisches / phasisches DA
      • 2.1.1.4. MPH bindet an DAT (Wiederaufnahmehemmung)
      • 2.1.1.5. Dopaminausschüttung durch MPH?
      • 2.1.1.6. MPH wirkt auf DA via D2-Autorezeptoren
      • 2.1.1.7. MPH erhöht DA via VMAT2
      • 2.1.1.8. MPH erhöht Tyrosinhydroxylase
    • 2.1.2. MPH erhöht Noradrenalin
      • 2.1.2.1. MPH bindet an Noradrenalin-Rezeptoren
      • 2.1.2.2. MPH bindet an NET (Wiederaufnahmehemmung)
      • 2.1.2.1. MPH erhöht NE via VMAT2
    • 2.1.3. MPH und Serotonin
      • 2.1.3.1. MPH und Tryptophanhydroxylase
      • 2.1.3.2. Wirkung von MPH auf Tryptophan-Metaboliten
    • 2.1.4. Bindungsaffinität von MPH, AMP, ATX an DAT / NET / SERT
    • 2.1.5. Wirkung von MPH, AMP, ATX auf Dopamin / Noradrenalin je Gehirnregion
    • 2.1.6. Wirkung von MPH auf MAO-A
  • 2.2. Wirkung von MPH auf Cholesterin-Stoffwechsel im OFC
  • 2.3. Wirkung von MPH auf HPA-Achse
  • 2.4. Wirkung von MPH auf Vegetatives Nervensystem (Sympathikus / Parasympathikus)
  • 2.5. Wirkung von MPH auf Androgene
  • 2.6. Wirkung von MPH auf Kynurenine
  • 2.7. Wirkung von MPH auf ARAS
  • 2.8. Wirkung von MPH auf S100B
  • 2.9. Wirkung von MPH auf Gehirnnetzwerke
    • 2.9.1. MPH und Konnektivität zwischen Gehirnregionen
    • 2.9.2. Wirkung von MPH auf Default Mode Network (DMN)
    • 2.9.3. Wirkung von MPH auf Nucleus accumbens und kognitive Kontrollnetzwerke
  • 2.10. Wirkung von MPH auf EEG
  • 2.11. Wirkungen auf Gehirnregionen
  • 2.12. MPH bei Vorschulkindern
  • 2.13. MPH normalisiert Schmerzempfinden bei ADHS
  • 2.14. Weiteres zu MPH
• 3. Wirkunterschiede zwischen Methylphenidat und Amphetaminmedikamenten
• 4. Wirkung auf Symptome
  • 4.1. Besonders gute Wirkung von Methylphenidat
  • 4.2. Gute Wirkung von Methylphenidat
  • 4.3. Geringe Wirkung von Methylphenidat
  • 4.4. Keine Wirkung von Methylphendiat
  • 4.5. Unterschiedliche zeitabhängige Wirkung von Stimulanzien auf Symptome?
  • 4.6. MPH und Raucherentwöhnung
  • 4.7. MPH und Kreativität
• 5. Ansprechen (Responding / Nonresponding)
  • 5.1. Subtypen und Nonresponding-Wahrscheinlichkeit
  • 5.2. (Non-)Responding und EEG-Subtypen
  • 5.3. (Non-)Responding und Dosierung von MPH
  • 5.4. Indizien für gute Symptomverbesserung durch MPH
  • 5.5. Genvarianten und MPH-Wirkung
    • 5.5.1. ADRA2A-Genvarianten
    • 5.5.2 NET-Genvarianten
  • 5.6. CES1-Plasma-Proteinspiegel und MPH-Eindosierung

1. Wirkstoff¶

Methylphenidat (MPH):¹

• gehört zur Klasse der Phenylethylamine.
• Chemische Bezeichnung: Methyl-2-phenyl-2-(piperidin-2-yl)acetat
• Summenformel: C14H19NO2
• Masse: 233,31 g/mol
• vier Konfigurationsisomere
  • d-threo-Enantiomer ist pharmakologisch am aktivsten

MPH ist ein Betäubungsmittel, weil es als Droge missbraucht werden kann. Bei Einnahme als Medikament (oral / Pflaster) hat MPH allerdings keinerlei Rausch- oder Abhängigkeitspotential. Das tatsächliche Risiko eines Missbrauchs von Methylphenidat als Droge scheint allerdings überschätzt zu werden. Eine Studie, die einen häufigen Missbrauch von MPH als Droge behauptete, verwies dazu lediglich auf Quellen, in denen Methylphenidat nicht einmal erwähnt wird.²

1.1. Methylphenidat als Racemat¶

Methylphenidat wird handelsüblich als Racemat (Mischung) aus L-Methylphenidat und D-Methylphenidat (linksdrehende und rechtsdrehende Isomere) angeboten.
Während D-MPH zu einem signifikanten Anteil über die Blut-Hirn-Schranke in das ZNS gelangt, wird L-MPH nicht in das ZNS aufgenommen.³

Markennamen sind u.a. Ritalin, Medikinet, Equasym, Concerta, Kinecteen, Daytrana (Hautpflaster). Es wird weiter als Generikum angeboten. Mehr hierzu siehe unten.

Dosierung ab 2,5 mg bis im Mittel 15 mg je Einzeldosis tagsüber alle 2,5 bis 3,5 Stunden (unretardierte Form).⁴

1.2. Dexmethylphenidat (D-MPH)¶

Dexmethylphenidat ist die Reinform der rechtsdrehenden Isomere.

Markenname: Focalin (nur Schweiz und USA)

Es ist 3-fach wirksamer als racematisches (Mischung aus rechtsdrehendem (D-MPH) und linksdrehendem (L-MPH) Methylphenidat.⁵ Die höhere Wirksamkeit von D-MPH gegenüber L-MPH betrifft die Dopamintransporter- wie die Noradrenalintransporterbindung.
Daher wird die halbierte Dosierung von D-MPH gegenüber Racemat-Methylphenidat empfohlen, zudem begrenzt auf max. 20 mg / Tag bei Kindern wie bei Erwachsenen.

2. Wirkungsweise von Methylphenidat¶

2.1. Wirkung auf Neurotransmitter¶

MPH verändert die Neurotransmitterspiegel im Gehirn.

2.1.1. MPH erhöht Dopamin¶

• Anstieg von Dopamin und Noradrenalin im PFC⁶
• Bei gesunden adulten Ratten erhöht MPH
  • Dopamin im PFC, Striatum und Nucleus accumbens sowie⁷
    • hoch dosiert: DA erhöht durch Ausschüttung aus noradrenergen Zellen⁸
    • niedrig dosiert: DA nicht erhöht⁸
  • Noradrenalin im PFC, nicht aber im Striatum oder Nucleus accumbens.⁷
• Bei gesunden Affen bewirkte MPH:⁹
  • Striatum: niedrig und hoch dosiert: konsistenter Dopaminanstieg
  • PFC: nur bei hoher Dosis Dopaminanstieg

2.1.1.1. Dosisabhängige Wirkung von MPH¶

• Die Wirkung von MPH ist dosisabhängig. Normal dosiertes MPH zeigt andere Wirkungen als hoch oder sehr hoch dosiertes MPH.
  • Bei geringer Dosierung erhöht Methylphenidat den Dopamin- und Noradrenalinspiegel im PFC, was dessen Leistungsfähigkeit erhöht. In anderen Gehirnbereichen hat niedrig dosiertes MPH dagegen kaum Wirkung auf Dopamin- und Noradrenalinspiegel.¹⁰ Dies entspricht der bekannten Erhöhung der kognitiven Leistungsfähigkeit des PFC durch geringe Dopamin- und Noradrenalinspiegelerhöhungen bei leichtem Stress.
  • Bei 3 mg/kg MPH fand eine Studie keinen Dopamin- oder Noradrenalinsanstieg im Striatum von Ratten¹¹
  • Bei höheren Dosen von MPH (ebenso wie von Kokain) wurde in einer Laborstudie an Ratten eine Verringerung des Dopaminspiegels im Striatum berichtet. Lediglich niedrigere Dosen MPH oder Kokain bewirkten Erhöhungen des Dopaminspiegels. Zudem war dies nicht bei allen Tieren der Fall.¹²

2.1.1.2. Dauerabhängige Wirkung von MPH¶

Eine akute MPH-Gabe erhöhte bei Ratten die Feuerungsaktivität von PFC-Pyramidalneuronen und potenzierte die NMDA-induzierte Neurotransmission.
Eine chronische MPH-Gabe (2 x 2 mg/kg / Tag) zeigte 28 Tage nach Ende der MPH-Gabe an pyramidalen Neuronen des PFC:⁸

• langfristigen Anstieg der Feuerungsaktivität
• unveränderte Bursting-Aktivitäten
• unveränderte Gesamtzahl der spontan entladenden Neuronen
• unveränderte glutamaterge Neurotransmission

Lang anhaltend gegebenes MPH oder Atomoxetin an jugendliche Naples High-Excitability (NHE) Ratten bewirkte im Erwachsenenalter:¹³

• Dopamin im PFC und Striatum verringert
• Noradrenalin im ventralen Striatum erhöht

• Bei jugendlichen Ratten bewirkte¹⁴¹⁵

  • eine einmalige Gabe von hoch dosiertem MPH (2 mg/kg, also in etwa das doppelte der bei Menschen üblichen maximalen Behandlungsdosis)
    • eine Verringerung der Anzahl der vesikulären Monoamintransporter (VMAT2) im Kleinhirn
    • keine Erhöhung des Dopaminumsatzes im Kleinhirn (gemessen am DA-Metaboliten DOPAC)
    • keine Veränderung der Proteinspiegel von Tyrosinhydroxylase (TH) und des Dopamin D1-Rezeptors
    • unveränderte Spiegel von Dopamin und Homovanillinsäure (HVA)
  • eine dauerhafte Gabe von hoch dosiertem MPH (2 mg/kg) über 14 Tage
    • erhöhte Anzahl der vesikulären Monoamintransporter (VMAT2) im Kleinhirn
    • erhöhte den Dopaminumsatz im Kleinhirn signifikant (gemessen mit dem Metaboliten DOPAC)¹⁴
    • ließ den Proteinspiegel von Tyrosinhydroxylase (TH) und des Dopamin D1-Rezeptors unverändert¹⁴ – anders die selben Autoren¹⁵
    • erhöhte die Anzahl der DAT¹⁵
      • im linken dorsalen Striatum
    • veränderte die DAT nicht
      • im rechten dorsalen Striatum
      • im Nucleus accumbens (ventrales Striatum)¹⁴
    • erhöhte die Expression der
      • Noradrenalintransporter (NET)
      • Monoamintransporter 2 (VMAT2)¹⁴¹⁵
        • im Gegensatz dazu verringert Amphetamin die VMAT2¹⁶
      • Tyrosinhydroxylase
      • Dopamin D1-Rezeptoren
      • stärker im Nucleus accumbens (ventrales Striatum) als im dorsalen Striatum
      • stärker im parietalen Cortex als im frontalen Cortex
      • Diese Wirkung von chronischem MPH auf die Erhöhung der DAT-, NET- und VMAT2-Transporter könnte andeuten, dass das Medikament langfristig einen Teil seiner akuten Wirkung, den Dopamin- und Noradrenalinspiegel zu erhöhen, verlieren könnte.¹⁵¹⁷
        Dies deckt sich mit unserer Erfahrung, dass bei manchen Verwendern die Dosierung nach einem halben bis einem Jahr einmalig etwas nachkorrigiert (leicht angehoben) werden muss. Ein genereller Gewöhnungseffekt wird jedoch weder in Studien¹⁸ noch in der Praxis berichtet.
      • Erhöhte Vanillinmandelsäure im Urin von Wistar-Ratten. Dies konnte durch eine augmentierende Gabe von Buspiron vermieden werden.¹⁹
        Vanillinmandelsäure entsteht beim Abbau von Adrenalin und Noradrenalins durch MAO-A und COMT, sodass Vanillinmandelsäure ein Indikator der Aktivität des Vegetativen Nervensystems (Sympathikus) ist.
    • eine einmalige Gabe von sehr hoch dosiertem MPH (5 mg/kg, also etwa das 5 bis 20-fache der bei Menschen üblichen Behandlungsdosis) bewirkt
      • eine ähnliche Metabolitenveränderungen im Cerebellum wie 2 mg
      • tendenziell wurden Metaboliten im Cerebellum verringert, die mit dem Energieverbrauch und der exzitatorischen Neurotransmission assoziiert sind, hier Glutamat, Glutamin, N-Acetylapartat und Inosin
      • weiter wurden die Spiegel einiger Metaboliten, die mit der inhibitorischen Neurotransmission assoziiert sind, hier GABA und Glycin, Acetat, Aspartat und Hypoxanthin reduziert

• Eine Untersuchung fand bei Kindern mit ADHS einen gegenüber Nichtbetroffenen unveränderten basalen Oxytocinspiegel. Während nach Interaktion mit einem Elternteil Oxytocin bei unbehandelten ADHS-Betroffenen absank, stieg Oxytocin bei mit MPH behandelten ADHS-Betroffenen ebenso an wie bei Nichtbetroffenen.²⁰

2.1.1.3. MPH und tonisches / phasisches DA¶

Die Studienlage deutet darauf hin, dass MPH im Striatum tonisches Dopamin anhebt, nicht jedoch phasisches.

Eine Studie fand, dass MPH lediglich tonisches Dopamin anhob. Phasisches Dopamin wurde durch MPH nicht verändert, offenbar, weil ein Feedback-Mechanismus über D2-Rezeptoren dies hemmt. Wurde parallel zu MPH ein D2-Antagonist gegeben, erhöhte MPH auch phasisches Dopamin.²¹ Dies wirft unserer Ansicht nach die Frage auf, wie sehr die Menge und Bindungsempfindlichkeit der verfügbaren D2-Rezeptoren bei Betroffenen zu einer individuell unterschiedlichen Wirkung von MPH führt.

Tonisches Dopamin vermittelt die regulierende (inhibierende) Kontrolle des PFC auf das ventrale Striatum, hemmt also die (phasische) Aktivität des Striatums. Auf unerwartet positive Belohnungsreize feuert das Striatum phasisch dopaminerg und aktiviert dopaminerge postsynaptische Rezeptoren. Die tonische Kontrolle ist also hemmend und moduliert das exzitatorische phasische Feuern auf unerwartet positive Belohnungsreize.²²

Zwar sollen Dopaminwiederaufnahmehemmer zu erhöhtem phasischem Dopamin im dorsolateralen Striatum führen.²³ Bei MPH scheint dies indes nicht der Fall zu sein, da MPH im Striatum⁸
* einen (tonischen) Dopamin-Efflux induziere, indem es den Dopamin-Wiederaufnahmetransporter umkehrt
* die vesikuläre (phasische) Dopaminausschüttung nicht erhöhe

2.1.1.4. MPH bindet an DAT (Wiederaufnahmehemmung)¶

Methylphenidat als Dopaminwiederaufnahmehemmer erhöht den Dopaminspiegel im synaptischen Spalt.⁶ und Noradrenalintransporter²⁴ Daraus könnte geschlossen werden, dass der Wirkort von MPH dort liegt, wo ein Dopaminmangel besteht. Im mesokortikalen Modell von ADHS wäre dies der PFC. SPECT- und PET-Studien zeigen jedoch eindeutig, dass MPH primär die Dopaminaktivität im Striatum anhebt, was gegen den PFC als Wirkort spricht (was mit der niedrigen DAT-Anzahl im PFC und der hohen DAT-Anzahl im Striatum korreliert). Da nach dem mesokortikalen Modell von ADHS die Dopamin-Aktivität im ventralen Striatum überhöht sei, müsste MPH, wenn es dort erhöhend wirkt, die Symptome eher verschlimmern als verbessern. Niedrig dosiert können Stimulanzien wie MPH die phasische Dopamin-Freisetzung hemmen, indem sie die hemmende tonische Kontrolle verstärken. In einer fMRI-Studie wiesen Kinder mit ADHS ohne Medikamente jedoch frontal eine erhöhte und striatal eine verringerte Aktivierung auf, was gegen die Theorie des mesokortikalen Mangels spricht. MPH erhöhte bei Kindern mit wie ohne ADHS die frontale Durchblutung, aber nur bei Kindern mit ADHS erhöhte es die striatale Durchblutung. Es ist deshalb offen, ob die beobachteten frontalen Defizite bei ADHS eine zentrale Dysfunktion im PFC oder einen mangelnden Input aus anderen dopaminergen Systemen abbilden. Da fast alle psychischen Störungen eine gewisse frontale Dysfunktion zeigen, sei unklar, ob die ätiologischen Defizite bei ADHS nicht andere Ursachen haben.²²

• MPH bindet an die Dopamintransporter, deren Dichte im Striatum am höchsten ist. Die Anbindung von MPH im Cerebellum und im Hippocampus beträgt weniger als ein Zehntel hiervon.²⁵
• MPH bindet nicht an Dopaminrezeptoren, sondern nur an DAT und NET.²⁶²⁷ (Anders: MPH soll postsynaptische D1-Rezeptoren aktivieren.⁶ )
  • d-MPH bindet am stärksten, und zwar an
    • DAT mit IC50 = 23 nM, Ki = 161 nM;
    • NET mit IC50 = 39 nM, Ki = 206 nM
  • d/l-MPH-Racemat bindet schwächer, und zwar an²⁶
    • DAT mit IC50 = 20 nM, Ki = 121 nM
    • NET mit IC15 = 51 nM, Ki = 788 nM
  • l-MPH bindet am schwächsten, und zwar an²⁶
    • DAT mit IC50 = 1600 nM, Ki = 2250 nM
    • NET mit IC50 > 104 nM, Ki > 104 nM
• MPH-Responder wiesen eine erhöhte DAT-Anzahl im Striatum auf, Nonresponder eine verringerte DAT-Anzahl.²⁸
• MPH erhöhte die Anzahl der Dopamintransporter.¹⁷
• anders:
  • geringerer Dopamin- und Noradrenalinanstieg im Striatum⁶
  • Kein Dopaminanstieg im Striatum durch MPH dagegen bei DAT(-/-)-Mäusen, wohl aber bei DAT(+/-)- und DAT(+/+)-Mäusen²⁹

2.1.1.5. Dopaminausschüttung durch MPH?¶

Umstritten ist, ob Methylphenidat ein reiner Dopaminwiederaufnahmehemmer ist oder ob zusätzlich Dopamin ausgeschüttet wird.

• reiner DA-Wiederaufnahmehemmer³⁰³¹
• auch Freisetzung von Dopamin aus Reserpin-sensitiver Granula³²³³
• Bei Medikationsdosierung ist von einer reinen Wiederaufnahmehemmung auszugehen. Eine Ausschüttung von Dopamin aus den Vesikeln der Granula dürfte erst bei sehr hoher Dosierung von mehr als 80 mg / Tag erfolgen.³⁴³⁵
• Im Gegensatz zu Amphetamin wird Methylphenidat nicht als Substrat für den Transport in das Zytoplasma betrachtet, weshalb es allenfalls eine geringe präsynaptische Dopaminfreisetzung bewirkt.³⁶
• MPH scheint im Striatum⁸
  • einen Dopamin-Efflux zu induzieren, indem es den Dopamin-Wiederaufnahmetransporter umkehrt
  • die vesikuläre (phasische) Dopaminausschüttung nicht zu erhöhen

2.1.1.6. MPH wirkt auf DA via D2-Autorezeptoren¶

MPH bewirkt die Aufhebung der Blockade von präsynaptischen D2-Autorezeptoren⁶

• Methylphenidat normalisiert erhöhte Dopamin-Transporter-Dichten bei ADHS-HI-Ratten stärker als bei ADHS-I-Ratten³⁷
• Bei Menschen mit hoher D2-Rezeptor-Anzahl erhöht, bei Gesunden mit niedriger D2-Rezeptor-Anzahl verringert MPH den Metabolismus in frontalen und temporalen Gehirnbereichen (u.a. Striatum). Im Cerebellum wurde der Metabolismus durchgehen erhöht.³⁸
  • Dies entspricht einer Normalisierung der D2-Rezeptorbindung.³⁹

2.1.1.7. MPH erhöht DA via VMAT2¶

MPH beeinflusst die Umverteilung des vesikulären Monoamintransporters-2 (VMAT-2; Solute Carrier Family 18 Member 2 - SLC18A2). VMAT2 ist an der Sequestrierung von zytoplasmatischem Dopamin und Noradrenalin beteiligt und dadurch ein wichtiger Regulator der Neurotransmission. MPH beeinflusst nicht die Gesamtmenge von VMAT-2 in präsynaptischen Terminals beeinflusse, sondern nur den VMAT-2-Transport.¹⁴¹⁵
MPH bewirkt in monoaminergen Neuronen (nicht aber in cholinergen, GABA-ergen oder glutamatergen Neuronen:²⁶

• Rückgang der VMAT-2-Immunreaktivität in der membranassoziierten Fraktion
• Anstieg in der zytoplasmatischen Fraktion
• keine Veränderung des gesamten synaptosomalen Pools

MPH schützt so das dopaminerge System vor dem fortschreitenden “Verschleiß”, indem es einen beträchtlichen DA-Reservepool in den präsynaptischen Vesikeln sichert. Daher besteht in der Behandlungspraxis mit MPH nur ein relativ geringes Risiko neurotoxischer / neuropsychiatrischer Nebenwirkungen.²⁶

2.1.1.8. MPH erhöht Tyrosinhydroxylase¶

Tyrosinhydroxylase (TH) ist das geschwindigkeitsbeschränkende Enzym für die Synthese von Dopamin. TH wandelt Tyrosin in den DA-Vorläufer L-3,4-Dihyroxyphenylalanin (L-DOPA) um. Damit unterstützt MPH die Dopaminsysnthese.
MPH kann (ebenso wie Sport) die Expression von TH induzieren⁴⁰ und den TH-Spiegel erhöhen.⁴¹
d-MPH ab 100 nmol/l erhöhte in vitro die Tyrosinhydroxylase-Aktivität signifikant; L-MPH oder racemisches MPH in gleicher Konzentration erhöhte TH nicht⁴²
Unklar ist, ob die Erhöhung nur peripher oder auch im Gehirn stattfindet.⁴³ TH-Gen-Varianten scheinen das Ansprechen von MPH zu beeinflussen.⁴³

2.1.2. MPH erhöht Noradrenalin¶

• MPH wirkt noradrenerg im Locus coeruleus, was Arousal, Vigilanz und Aufmerksamkeit verbessert⁶
• Die Wirkung von MPH ist dosisabhängig. Normal dosiertes MPH zeigt andere Wirkungen als hoch oder sehr hoch dosiertes MPH.
• Bei geringer Dosierung erhöht Methylphenidat den Dopamin- und Noradrenalinspiegel im PFC, was dessen Leistungsfähigkeit erhöht. In anderen Gehirnbereichen hat niedrig dosiertes MPH dagegen kaum Wirkung auf Dopamin- und Noradrenalinspiegel.¹⁰ Dies entspricht der bekannten Erhöhung der kognitiven Leistungsfähigkeit des PFC durch geringe Dopamin- und Noradrenalinspiegelerhöhungen bei leichtem Stress.

2.1.2.1. MPH bindet an Noradrenalin-Rezeptoren¶

MPH bindet unmittelbar an noradrenerge Rezeptoren.⁴⁴ MPH bindet an²⁶

• α2A (Ki = 5,6 µM)
• α2B (Ki = 2,420 µM)
• α2C (Ki = 0,860 µM)

Die hierdurch von MPH bewirkte kognitive Verbesserung konnte durch α2-Adrenozeptor-Antagonisten unterbunden werden.⁴⁵ Guanfacin und Clonidin wirken ebenfalls als α2-Adrenozeptor-Agonisten positiv bei ADHS.

• Blockade des alpha-2-Adrenozeptors⁶
  • Mehrere Quellen berichten dagegen von einer agonistischen Wirkung von MPH auf den alpha-2-Adrenozeptor.⁴⁴⁴⁵ Siehe oben.

2.1.2.2. MPH bindet an NET (Wiederaufnahmehemmung)¶

• Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung⁶

2.1.2.1. MPH erhöht NE via VMAT2¶

MPH beeinflusst die Umverteilung des vesikulären Monoamintransporters-2 (VMAT-2; Solute Carrier Family 18 Member 2 - SLC18A2). VMAT2 ist an der Sequestrierung von zytoplasmatischem Dopamin und Noradrenalin beteiligt und dadurch ein wichtiger Regulator der Neurotransmission.
MPH beeinflusst nicht die Gesamtmenge von VMAT-2 in präsynaptischen Terminals beeinflusse, sondern nur den VMAT-2-Transport.
MPH bewirkt in monoaminergen Neuronen (nicht aber in cholinergen, GABA-ergen oder glutamatergen Neuronen:²⁶

• Rückgang der VMAT-2-Immunreaktivität in der membranassoziierten Fraktion
• Anstieg in der zytoplasmatischen Fraktion
• keine Veränderung des gesamten synaptosomalen Pools

2.1.3. MPH und Serotonin¶

Der Einfluss von MPH auf den Serotoninspiegel scheint insgesamt vernachlässigbar.⁴⁶ D-threo-(R,R)-methylphenidat ist ein schwacher Agonist des 5HT-1A-Serotoninrezeptors, nicht aber des 5HT-2A-Rezeptors. Hierdurch kann der Dopaminstoffwechsel im Gehirn beeinflusst werden,⁴⁷ das Ausmaß ist indes gering.
MPH soll an den DAT 2200 Mal so stark binden wie an den SERT und an den NET fast 1300 Mal so stark wie an den SERT.²⁶

Ob MPH an Serotoninrezeptoren bindet, ist unklar. Verschiedene Studien kommen zu widersprüchlichen Ergebnissen.²⁶

Umstritten:

• ob eine Wiederaufnahmehemmung von Serotonin an der Synapse erfolgt. Es gibt Quellen dafür⁴⁸ wie dagegen.⁴⁹
  • die serotonerge Wirkung von MPH ist so schwach, dass sie für die Behandlung nicht relevant ist
  • Nach unserem Eindruck hat MPH keine signifikante stimmungsaufhellende Wirkung

2.1.3.1. MPH und Tryptophanhydroxylase¶

Von den beiden Tryptophanhydroxylase-Isoformen, TPH1 und TPH2, kommt nur TPH2 im Gehirn vor. TPH katalysiert den geschwindigkeitsbeschränkenden Schritt bei der Synthese von Serotonin, indem sie Tryptophan in die Serotonin-Vorstufe 5-Hydroxytryptophan umwandelt.⁴³
Der AATGGAGA (Yin)-Haplotyp von TPH2 scheint schlechter auf MPH anzusprechen als der CGCAAGAC (Yang)-Haplotyp.⁴³

2.1.3.2. Wirkung von MPH auf Tryptophan-Metaboliten¶

Bei ADHS-HI-Betroffenen (überwiegend hyperaktiv) mit komorbider depressiver Symptomatik fand eine Studie im Vergleich zu ADHS-I-Betroffenen und gesunden Kontrollen erheblich höhere morgendliche als abendliche Werte von Indolessigsäure. MPH verringerte dies um 50 %. MPH verringerte zugleich die morgendlichen Werte von Indolpropionsäure und führte das Tagesprofil auf die Werte der gesunden Kontrollprobanden zurück.⁵⁰

2.1.4. Bindungsaffinität von MPH, AMP, ATX an DAT / NET / SERT¶

Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), d-Amphetamin (d-AMP), l-Amphetamin (l-AMP) und Atomoxetin (ATX) binden mit unterschiedlicher Affinität an Dopamintransporter (DAT), Noradrenalintransporter (NET) und Serotonintransporter (SERT). Die Bindung bewirkt eine Hemmung der Aktivität der jeweiligen Transporter.⁵¹

Bindungsaffinität: stärker bei kleinerer Zahl (KD = Ki)	DAT	NET	SERT
MPH	34 - 200	339	> 10.000
d-AMP (Elvanse, Attentin)	34 - 41	23,3 - 38,9	3.830 - 11.000
l-AMP	138	30,1	57.000
ATX	1451 - 1600	2,6 - 5	48 - 77

2.1.5. Wirkung von MPH, AMP, ATX auf Dopamin / Noradrenalin je Gehirnregion¶

Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), Amphetamin (AMP) und Atomoxetin (ATX) verändern extrazelluäres Dopamin (DA) und Noradrenalin (NE) in verschiedenen Gehirnregionen unterschiedlich stark. Tabelle basierend auf Madras,⁵¹ modifiziert.

	PFC	Striatum	Nucleus accumbens
MPH	DA + NE (+)	DA + NE +/- 0	DA + NE +/- 0
AMP	DA + NE +	DA + NE +/- 0	DA + NE +/- 0
ATX	DA + NE +	DA +/- 0 NE +/- 0	DA +/- 0 NE +/- 0

2.1.6. Wirkung von MPH auf MAO-A¶

MPH beeinflusst Monoaminoxidase A (MAO-A) durch⁵²

• Stimulation der nichtvesikulären Freisetzung
• Hemmung der MAO-A-Aktivität³³⁵³

Der Einfluss scheint jedoch begrenzt und nur wenig relevant.

2.2. Wirkung von MPH auf Cholesterin-Stoffwechsel im OFC¶

Eine Studie fand bei SHR-Ratten, die als ADHS-HI-Modell gelten, im Vergleich zu WKY-Ratten, die als Modell von Nichtbetroffenen gelten, 12 veränderte Stoffwechselmetaboliten im PFC. Die Abweichungen von 8 davon wurden durch MPH egalisiert:⁵⁴

• 3-Hydroxymethylglutarsäure
• 3-Phosphoglycerinsäure
• Adenosinmonophosphat
• Cholesterin
• Lanosterin
• o-Phosphoethanolamin
• 3-Hydroxymethylglutarsäure
• Cholesterin

Die veränderten Metaboliten gehören zu den Stoffwechselwegen des Cholesterins.
Bei den SHR fand sich im PFC hierzu

• verringerte Aktivität von 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-CoA-Reduktase
  • unverändert durch MPH
• verringerte Expression des Sterol-Regulator-Element-bindenden Protein-2
  • erhöht durch MPH
• verringerte Expression des ATP-bindenden Kassettentransporters A1
  • erhöht durch MPH

2.3. Wirkung von MPH auf HPA-Achse¶

Stimulanzien (Methylphenidat und Amphetaminmedikamente) sollen die Aktivität der HPA-Achse erhöhen.⁵⁵

MPH erhöhte die physiologischen Messwerte von Stress (Speichelcortisol und Blutdruck). MPH modulierte die Auswirkungen von Stress auf die Aktivierung von Hirnarealen, die mit zielgerichtetem Verhalten in Verbindung gebracht werden, darunter Insula, Putamen, Amygdala, mPFC, frontaler Pol und OFC. MPH modulierte jedoch nicht die Tendenz von Stress, eine Verringerung des zielgerichteten Verhaltens zu bewirken.⁵⁶

2.4. Wirkung von MPH auf Vegetatives Nervensystem (Sympathikus / Parasympathikus)¶

Bei ADHS ist die Herzratenvariabilität (HRV), die mit der Gesundheit des Vegetativen Nervensystems korreliert und dort insbesondere die Aktivität des Parasympathikus abbildet, herabgesetzt. Stimulanzien wie Methylphenidat verbessern (erhöhen) die Herzratenvariabilität, ohne sie jedoch auf den Wert von Nichtbetroffenen anheben zu können.⁵⁷⁵⁸

Die an anderer Stelle getroffene Aussage,⁵⁹ dass Methylphenidat die HVR nicht verändere, findet sich in der angegebenen Quelle nicht wieder.⁶⁰

2.5. Wirkung von MPH auf Androgene¶

Stimulanzien (Methylphenidat und Amphetaminmedikamente) verringern die Konzentration von Androgenen.
Präklinische Daten zur Rolle von Androgenen in der Pathogenese von ADHS legen nahe, dass ein erhöhter Testosteronspiegel den Hirnblutfluss im PFC verringern kann, indem die Menge der Alpha-Östrogenrezeptoren und des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) verringert werden. Dies kann Gedächtnisprozesse stören. Es besteht eine Korrelation zwischen ADHS und dem Polymorphismus des Androgen-Rezeptor-Gens, der zu dessen höherer Expression führt. Dennoch ist über die Frage der Androgenbeteiligung bei ADHS wenig bekannt.⁵⁵

2.6. Wirkung von MPH auf Kynurenine¶

MPH scheint das homöstatische Verhältnis verschiedener Kynurenine (z.B. erhöhte Kynureninsäure vs. verminderte Chinolinsäure im Plasma) bei Kindern mit ADHS zu verbessern.⁶¹

2.7. Wirkung von MPH auf ARAS¶

Methylphenidat erhöht die Erregung des retikulären Aktivierungssystems (ARAS).⁶²

2.8. Wirkung von MPH auf S100B¶

Eine Studie fand, dass eine Dreifachtherapie (TT) mit Methylphenidat (MPH), Melatonin (aMT) und Omega-3-Fettsäuren (ω-3 PUFAs) S100B bei ADHS-Betriffenen erhöht. Die Autoren sehen darin einen Hinweis, dass möglicherweise eine neuroinflammatorische Ursache von ADHS die Gliafunktion schädigt und dadurch die dopaminerge (DA) Neurotransmission verändert.⁶³

2.9. Wirkung von MPH auf Gehirnnetzwerke¶

2.9.1. MPH und Konnektivität zwischen Gehirnregionen¶

Methylphenidat normalisierte in einer Studie eine bei ADHS bestehende verringerte globale Konnektivität 400-700 ms nach einem Stimulus und verringert eine Zunahme der Trennung der Netzwerke 100-400 ms nach dem Stimulus. Diese globalen Veränderungen durch Methylphenidat erfolgten hauptsächlich in den aufgabenrelevanten frontalen und parietalen Regionen und war signifikanter und nachhaltiger als bei den nicht behandelten Vergleichspersonen. Die Ergebnisse der Studie deuten darauf hin, dass Methylphenidat eine bei ADHS bestehende beeinträchtigte Netzwerkflexibilität korrigiert.⁶⁴

Eine weitere Studie berichtet interhemisphärische Konnektivitätsveränderungen bei ADHS:⁶⁵

• verringerte interhemisphärische Kohärenz im Delta-Band in frontalen Gehirnregionen
• erhöhte Kohärenz im Theta-Band in posterioren Regionen (nur bei geöffneten Augen)
• erhöhte Kohärenz im Theta-Band in zentralen Bereichen

2.9.2. Wirkung von MPH auf Default Mode Network (DMN)¶

Die vermehrte rein intrinsisch motivierte Aufmerksamkeitssteuerung bei ADHS bewirkt, dass die Aufmerksamkeit und ihre Steuerbarkeit bei entsprechend hohem Interesse genauso hoch ist wie bei Nichtbetroffenen und nur bei niedrigerem intrinsischen Interesse von der Aufmerksamkeit von Nichtbetroffenen abweicht. Dies wird durch das DMN gesteuert.
Stimulanzien sind in der Lage, die Aufmerksamkeitssteuerung von ADHS-Betroffenen bei fehlendem intrinsischem Interesse der von Nichtbetroffenen anzugleichen.⁶⁶ Dies erklärt, warum Stimulanzien bei ADHS-HI und ADHS-C ebenso hilfreich sind wie bei ADHS-I.

Mehr zur abweichenden Funktion des DMN bei ADHS und dessen Normalisierung durch Stimulanzien samt weiterer Quellenangaben unter ⇒ Normalisierung des DMN durch Stimulanzien im Beitrag ⇒ Gehirnnetzwerke und Konnektivität bei ADHS im Kapitel ⇒ Neurologische Aspekte.

2.9.3. Wirkung von MPH auf Nucleus accumbens und kognitive Kontrollnetzwerke¶

Methylphenidat erhöhte die spontane neuronale Aktivität im Nucleus accumbens und in kognitiven Kontrollnetzwerken bei Kindern mit ADHS. Dies bewirkte eine stabilere anhaltende Aufmerksamkeit.⁶⁷

2.10. Wirkung von MPH auf EEG¶

MPH verursachte⁶⁸

• signifikante Unterschiede bei ADHS-Betroffenen im frontal-parietalen Bereich bei 250 ms-400 ms nach dem Stimulus (P3)
• einen Rückgang der späten 650 ms-800 ms ERP-Komponente (LC) an frontalen Elektroden von ADHS-Patienten im Vergleich zu Kontrollen
• eine signifikante Verringerung der Reaktionszeitvariabilität bei ADHS-Betroffenen, was mit erhöhten P3-ERP-Reaktion an den frontoparietalen Elektroden korrelierte

2.11. Wirkungen auf Gehirnregionen¶

Neuroimaging-Studien zeigen etliche Wirkungen von MPH auf verschieden Gehirnregionen. Diese zeigen, dass MPH vornehmlich im PFC und Striatum wirkt. MPH

• verringert offenbar die bei ADHS typische Reduzierung an Grauer Substanz
  • in den Basalganglien (vornehmlich bei Kindern, Problem wohl per se abnehmend bei Erwachsenen)
    • im rechten lentiformen Nucleus⁶⁹
      • im rechten Globus pallidum⁷⁰
      • im Putamen⁷⁰
    • im Nucleus caudatus⁶⁹
  • im anterioren cingulären Cortex (ACC) bei Erwachsenen⁶⁹
• MPH vermittelt seine akuten und chronischen Wirkungen auf das Verhalten über das dopaminerge System des Nucleus caudatus.⁷¹
• Bei hypermotorischen und unaufmerksamen ADHS-Betroffenen erhöht eine regelmäßige Methylphenidat-Gabe die zuvor ungewöhnlich geringe Durchblutung des Putamen. Bei ADHS-betroffenen Kindern mit durchschnittlicher motorische Aktivität bewirkte eine regelmäßige Methylphenidat-Gabe eine Verringerung der Durchblutung des Putamen. Der Thalamus wurde durch MPH nicht beeinflusst.⁷²
  MPH erhöhte die Aktivierung im bilateralen inferioren frontalen Cortex / Insula während Inhibition zeitlicher Diskriminierung.⁷³
• Methylphenidat erhöht den Stoffwechsel im Gehirn links frontal posterior und links parietal superior und verringert ihn links parietal, links parietookzipital und frontal anterior medial.⁷⁴

MPH scheint bei den meisten Betroffenen die Dysfunktion im PFC zu verringern.⁷⁵ Eine andere Metastudie fand, dass MPH keinen Einfluss auf das Arbeitsgedächtnis (im dlPFC) zeigte.⁷³

Eine Untersuchung an Ratten mit 0, 0,6, 2,5 und 10,0 mg MPH/kg als einmalige und wiederholte Gabe fand, das MPH auf den PFC und den Nucleus caudatus wirkte. Dieselbe MPH-Dosis bewirkte bei einigen Tieren eine Verhaltenssensibilisierung und bei anderen eine Toleranz, wobei die Aktivität in PFC und Nucleus caudatus mit den Verhaltensreaktionen der Tiere auf MPH korrelierte. Die Reaktion des Nucleus caudatus war intensiver als die im PFC, bei einmaliger wie wiederholter Gabe. Daneben fanden sich dosisabhängig differierende Reaktionen zwischen PFC und Nucleus caudatus: Einige PFC- und Nucleus caudatus -Zelleinheiten reagierten auf die gleiche MPH-Dosis mit Anregung und andere mit Dämpfung der neuronalen Feuerrate.⁷⁶

2.12. MPH bei Vorschulkindern¶

Einige Studien zeigen eine positive Wirkung von MPH bei Kindern mit ADHS im Vorschulalter.⁷⁷

2.13. MPH normalisiert Schmerzempfinden bei ADHS¶

ADHS-Betroffene zeigen häufig eine erhöhte Schmerzempfindlichkeit. MPH kann diese Schmerzempfindlichkeit bei ADHS-Betroffenen beheben.⁷⁸

2.14. Weiteres zu MPH¶

• MPH hat keine Auswirkung auf vesikuläre Monoamintransporter (VMAT).²⁴
• Methylphenidat und Amphetaminmedikamente erhöhen die Power von Alpha (bei Ratten), während Atomoxetin und Guanfacin dies nicht tun.⁷⁹

MPH wirkt (u.a.) auf die Dopamintransporter im Gehirn. Da die Anzahl von Dopamintransportern sich mit zunehmendem Alter verringert (Halbierung bei 50-jährigen gegenüber 10-jährigen) benötigen Erwachsene deutlich geringere Dosen.

Vereinzelt wird postuliert, dass eine sehr frühe Behandlung mit Stimulanzien die DAT-Überaktivität dauerhaft verbessern könnte (also über die Einnahme hinaus).⁸¹

Eine mit 16 Probanden sehr kleine fMRT-Studie über die Wirkung von Methylphenidat auf ADHS-betroffene und nicht betroffene Jungen fand bei den ADHS-Betroffenen vor der Einnahme von Methylphenidat im Vergleich zu den Nichtbetroffenen bei Go-/NoGo-Tasks eine erhöhte Aktivierung des frontalen Cortex und eine verringerte Aktivierung des Striatum. Methylphenidat glich die Unterschiede aus.⁸⁴

3. Wirkunterschiede zwischen Methylphenidat und Amphetaminmedikamenten¶

Methylphenidat erhöht möglicherweise den Stoffwechsel im Gehirn links frontal posterior und links parietal superior und verringert ihn links parietal, links parietookzipital und frontal anterior medial.⁸⁵

D-Amphetamin erhöht dagegen möglicherweise den Metabolismus im rechten Nucleus caudatus (Teil des Striatum) und vermindert ihn in der rechten Rolandi-Region sowie in rechts in anterioren inferioren frontalen Regionen.⁸⁶

Die Stichprobe (n), an der diese Feststellungen untersucht wurden, waren mit 19 und 18 sehr klein. Zu kleine Stichproben bergen die erhebliche Gefahr irreführender Ergebnisse.
Mehr hierzu unter ⇒ Untersuchungen besagen – manchmal gar nichts.

4. Wirkung auf Symptome¶

Methylphenidat verbessert folgende Symptome von ADHS:

4.1. Besonders gute Wirkung von Methylphenidat¶

• Hyperaktivität ⁶²

• Unruhe⁶²

• Impulsivität⁶²

  • Betroffene berichteten in Foren, dass MPH besser gegen Impulsivität wirke als Elvanse.⁸⁷
  • Eine Studie an (naturgemäß nicht ADHS-betroffenen) Affen kam zu dem Ergebnis, dass geringe Dosen von MPH Impulsivität reduziert, während höhere Dosen sedierend wirkten.⁸⁸
    Dies schließt an die empirischen Erfahrungen an, dass eine Überdosierung von MPH apathisch wirken kann.

• Aggressivität⁶²⁸⁹

  • und zwar besser als Atomoxetin⁹⁰
  • In einer Studie an 6 bis 12-jährigen Kindern mit Aggression und ADHS beseitigten systematisch titrierte Stimulanzien bei 63 % die Aggressivität.⁹¹ Bei den Kindern, bei denen Stimulanzien die Aggression nicht ausreichend beseitigte, verbesserte eine augmentierende Gabe von Risperidon (Effektstärke 1,3) oder Valproinsäure (Effektstärke 0,9) die Aggression, wobei Risperidon mit Gewichtszunahme einherging.

• sozial unangepasstes Verhalten⁶²

• Verhaltensprobleme, und zwar besser als Atomoxetin⁹⁰

• somatische Beschwerden, und zwar besser als Atomoxetin⁹⁰

• Motivierbarkeit durch Belohnung⁹²

• Antrieb

  • Betroffene berichten recht konsistent, dass MPH den Antrieb stärker verbessert als AMP

MPH wirkt bei Erwachsenen:⁹³

• gegen die Kernsymptome von ADHS (SMD: 0,49)
• gegen die begleitende Emotionsdysregulation (SMD: 0,34)

4.2. Gute Wirkung von Methylphenidat¶

• Wahrnehmung⁹⁴

• Konzentration⁶²

  • Viele Erwachsene berichten, dass MPH eine höhere Fokussierung ermöglicht als Elvanse, während Elvanse insgesamt entspannter mache und gleichmäßiger wirke

• Aufmerksamkeit⁶²

  • Ablenkbarkeit wird reduziert, Aufmerksamkeit erhöht
  • Taskwechsel werden verringert⁹⁵

• motorische Unruhe⁶²

• Schriftbild und zeichnerische Ausdruck ⁹⁶

• soziale Wahrnehmungsfähigkeit und mimische Reagibilität

• soziale Interaktion

  • Eine Untersuchung fand bei Kindern mit ADHS einen gegenüber Nichtbetroffenen unveränderten basalen Oxytocinspiegel. Während nach Interaktion mit einem Elternteil bei Nichtbetroffenen Oxytocin anstieg, sank Oxytocin bei unbehandelten ADHS-Betroffenen ab. Methylphenidat bewirkte bei den ADHS-Betroffenen, dass der Oxytocinanstieg nach Eltern-Interaktion dem der Nichtbetroffenen entsprach.⁹⁷

• Rejection Sensitivity (Kränkbarkeit)
  Fast alle von uns befragte Betroffene berichten von einer Verbesserung ihrer Rejection Sensitivity (an der nahezu jeder der von uns befragten ADHS-Betroffenen leidet) durch MPH. Vereinzelt berichteten Betroffene, dass ihre RS unter MPH stärker wurde. Einer dieser Betroffenen stellte sich später als MPH-Nonresponder heraus, der mit einem Amphetaminmedikament eine bessere Wirkung erzielen konnte.

• mathematische Fähigkeiten

  • Kinder mit ADHS zeigten unter MPH erheblich verbesserte mathematische Fähigkeiten, die nicht mehr von denen Nichtbetroffener zu unterscheiden waren.⁹⁸

• Ängstlichkeit⁸⁹

• Angespanntheit⁸⁹

• Borderline-Aspekte⁸⁹

• Depressivität⁸⁹

• emotionale Labilität⁸⁹

• Lebensunzufriedenheit⁸⁹

• negative Lebenseinstellung⁸⁹

• psychotische Phänomene⁸⁹

• soziale Introversion⁸⁹

• Unsicherheit⁸⁹

• Zwanghaftigkeit⁸⁹

• Innere Leere/Langeweile⁹⁹

4.3. Geringe Wirkung von Methylphenidat¶

• Delay Aversion (bei Erwachsenen)¹⁰⁰
• Exekutivfunktionen (bei Erwachsenen)¹⁰⁰
  .

4.4. Keine Wirkung von Methylphendiat¶

• Reading the Mind in the Eye (bei Kindern). Dieser Test misst die Theory of mind.¹⁰¹
• Feinmotorik (Schriftbild)¹⁰²

4.5. Unterschiedliche zeitabhängige Wirkung von Stimulanzien auf Symptome?¶

Eine Veröffentlichung einer namhaften Wissenschaftlerin behauptet unterschiedliche Zeit-Wirkungs- und Dosis-Wirkungs-Kurven für die motorischen und kognitiven Wirkungen von Stimulanzien.¹⁰³ Während die Wirkung auf die motorische Aktivität 7 bis 8 Stunden anhalte, solle die Wirkung auf Aufmerksamkeit nur 2 bis 3 Stunden andauern. Die angegebenen Quellen belegen die Behauptung allerdings nicht. Diese decken sich auch nicht mit den empirischen Erfahrungen aus der Praxis.

4.6. MPH und Raucherentwöhnung¶

Es wurde berichtet, dass retardiertes MPH einen positiven Beitrag zur Nikotinabstinenz / Rauchabstinenz beitrug, jedoch nur bei schwereren ADHS-Fällen, während bei leichteren ADHS-Fällen eine paradoxe Verschlechterung eintrat, die jedoch nach Absetzen der Medikamente remittierte.¹⁰⁴ Dies ist vor dem Hintergrund zu betrachten, dass Nikotin als Stimulanz eine Selbstmedikation bei ADHS darstellt, auch wenn Rauchen Nikotin als Droge einsetzt und nur Nikotinpflaster oder Nikotindragees als Medikament wirken.
Weiter könnte das Ergebnis dieser Untersuchung im Kontext der Inversed-U-Theorie, wonach ein mittlerer Neurotransmitterspiegel eine optimale Gehirnfunktion vermittelt, während verringerte wie überhöhte Neurotransmitterspiegel nahezu gleichartige Symptome verursachen, auf eine Überdosierung bei den Probanden mit leichteren ADHS-Symptomen (was auf eine geringeren Dopamin- und Noradrenalinmangel hinweist) und einer paradoxen Reaktion hindeuten.

4.7. MPH und Kreativität¶

Eine Untersuchung fand keine Beeinträchtigung der Kreativität durch MPH,¹⁰⁵ Eine andere Studie fand eine erhöhte Kreativität bei unmedikamentierten Kindern mit ADHS gegenüber medikamentierten Kindern mit ADHS und nicht betroffenen Kindern.¹⁰⁶

5. Ansprechen (Responding / Nonresponding)¶

Eine Metastudie berichtet von 69 % Ansprechrate (Response) auf Amphetaminmedikamente und 59 % Ansprechrate auf Methylphenidat. 87 % der ADHS-Betroffenen hätten auf einen der beiden Wirkstofftypen angesprochen.¹⁰⁷ Zum selben Ergebnis (deutlich bessere Ansprechraten auf Amphetaminmedikamente als auf MPH) kommt eine Metaanalyse von 32 Untersuchungen.¹⁰⁸
Für Betroffene, bei denen MPH nicht wirkt, empfiehlt es sich daher, eine Medikation mit Amphetaminmedikamenten zu testen.
Etwa 50 % der Betroffenen, die nicht auf MPH ansprechen, sollen auf Atomoxetin ansprechen, und etwa 75 % der Betroffenen, die auf MPH ansprechen, sollen auch auf Atomoxetin ansprechen.¹⁰⁹

Positive Indizien für ein Ansprechen von MPH waren:

• niedrigere ADHS-RS-IV.es-Scores¹¹¹
• das Fehlen von Komorbiditäten (ODD, Depression, Alkohol-/Cannabiskonsum)¹¹¹
• weniger auffällige neuropsychologische Tests¹¹¹
• ein höherer Gesamt-IQ¹¹¹
• geringe Kommissionsfehler (Impulskontrollfehler; Reaktion auf Signal, das nicht hätte beantwortet werden sollen) im Conners Continuous Performance Test II, CPT-II¹¹¹
• Höhere Hyperaktivität-Impulsivität und oppositionelle Symptome vor der Behandlung¹¹²
  • Prädiktor für gute Ergebnisse bei MPH-Monotherapie, Guanfacin-Monotherapie und MPH-/Guanfacin-Kombinationsmedikation
• geringere Angstzustände vor der Behandlung¹¹²
  • Prädiktor für gute Ergebnisse bei MPH-Monotherapie, Guanfacin-Monotherapie und MPH-/Guanfacin-Kombinationsmedikation
• hohe ereigniskorrelierte mittelfrontale Beta-Leistung vor der Behandlung¹¹²
  • EEG-Aktivität aus kortikalen Quellen, die in den Regionen des mittleren Stirnbeins und des mittleren Hinterhauptbeins lokalisiert sind
  • stärkere Modulationen während der Kodierung und des Abrufs Prädiktor für gute Ergebnisse bei MPH-Monotherapie und Guanfacin-Monotherapie
• schwache ereigniskorrelierte mittelfrontale Beta-Leistung vor der Behandlung¹¹²
  • EEG-Aktivität aus kortikalen Quellen, die in den Regionen des mittleren Stirnbeins und des mittleren Hinterhauptbeins lokalisiert sind
  • Prädiktor für gute Ergebnisse bei MPH-/Guanfacin-Kombinationsmedikation

5.1. Subtypen und Nonresponding-Wahrscheinlichkeit¶

Die meisten älteren Quellen berichten, dass etwa 90 % der Betroffenen des Subtyps ADHS-HI (mit Hyperaktivität) und des Mischtyps positiv auf Methylphenidat ansprechen und recht geringe Dosen benötigen.^{113114115116117}
Neuere Quellen sprechen von bis zu 75 % Ansprechquote bei MPH,¹¹⁸ was uns zutreffender scheint.

Betroffene des ADHS-I-Subtyp sollen häufiger MPH-Nonresponder sein,¹¹⁹ wobei Nonresponderraten von 24 %¹¹³ genannt werden. ADHS-I-Betroffene, die auf MPH ansprechen, benötigten zudem höhere Dosen.
Nach einer kleinen Studie profitieren Kinder mit einer höheren Cortisolstressantwort, was dem ADHS-I-Subtyp entspricht, eher von höheren MPH-Dosen als Kinder mit einer abgeflachten Cortisolstressantwort (die ADHS-HI entspricht). Der Stresstest basierte allerdings nicht auf dem TSST, sondern auf eine Venenpunktur, was eine weniger deutliche Erkennbarkeit der Cortisolstressantwort ermöglicht.¹²⁰

Eine besonders starke Cortisolaufwacherhöhung (CAR) korrelierte mit verringertem MPH-Responding bei Kindern.¹²⁰

SCT-Betroffene (was nach aktuellem Verständnis kein Subtyp von ADHS, sondern eine bei ADHS-HI wie ADHS-I gleichermaßen häufige Komorbidität ist) sind besonders häufig MPH-Nonresponder. Insbesondere deuten erhöhte SCT Sluggish / Sleepy-Faktorwerte auf ein MPH-Nonresponding hin. Weder erhöhte SCT-Daydreamy-Symptome noch der ADHS-Subtyp (ADHS-HI oder ADHS-I) unterscheiden sich in dieser Studie in der MPH-Respondingrate.¹²¹

Nach einer Untersuchung soll bei ADHS-Betroffenen mit intellektuellen Defiziten MPH schlechter anzusprechen. Hier wurde eine Responderrate von 40 bis 50 % genannt.¹²² Eine andere Untersuchung fand dagegen eine gute Wirkung von MPH bei Betroffenen mit intellektuellen Defiziten.¹²³

5.2. (Non-)Responding und EEG-Subtypen¶

ADHS-Betroffene mit sehr niedrigen EEG-Theta-Werten sollen häufiger Nonresponder in Bezug auf Stimulanzien sein.¹²⁴
Niedrige Theta-Werte entsprechen nach diesseitigem Verständnis dem überaktivierten Beta-(EEG-)Subtyp. Für den BETA-Subtyp (überaktivierter Typ) berichtet noch eine weitere Quelle von verringertem MPH-Responding.³¹
Der Beta-Subtyp tritt nach aussen als klassischer ADHS-HI-Subtyp in Erscheinung (hyperaktiv/impulsiv). Die meisten Betroffenen des ADHS-HI-Subtyp haben ein zu niedriges Theta und ein zu hohes Beta. Mehr hierzu unter ⇒ ADHS-Subtypen nach EEG.

Die (einzelnen) uns bekannten ADHS-Betroffenen vom BETA-Subtyp berichten indes von einer überaus hilfreichen Wirkung von MPH.

Eine kleine Untersuchung fand eine geringere EEG-Stabilität im Ruhezustand als Prädiktor einer MPH-Response.¹²⁵
Eine andere Untersuchung fand bei Respondern eine abgeschwächte P3-Amplitude im Vergleich zu den Kontrollen. Unerwarteterweise zeigten Nonresponder eine atypisch flache aperiodische spektrale Steigung im Vergleich zu den Kontrollen, während Responder sich hier nicht von den Kontrollen unterschieden.¹²⁶

5.3. (Non-)Responding und Dosierung von MPH¶

Einzelne Stimmen vermuten unter Nonrespondern Fälle von Unterdosierung, dass also die erforderliche Dosierung nicht erreicht wurde und nur fälschlich ein Nichtansprechen angenommen wird.¹²⁷
Nach unserem Eindruck kann eine zu niedrige Dosierung ein scheinbares Nonresponding verursachen. Gleichwohl gibt es echte Nonresponder, bei denen auch stark erhöhte Dosen keine befriedigenden Ergebnisse zeitigen.
Darüber hinaus wird eine unterschiedliche Nonresponderrate bei Kindern und Erwachsenen berichtet.
Wir vermuten, dass eine genauere Klassifikation der ADHS Subtypen hier einmal Erklärungen liefern wird.

5.4. Indizien für gute Symptomverbesserung durch MPH¶

Ein Blutdruckanstieg soll mit einer besonders guten Wirkung von MPH korrelieren.¹²⁸

Eine besonders gute Symptomverbesserung auf Methylphenidat wurde beobachtet bei ADHS-Betroffenen mit¹²⁹

• erhöhter Deltapower bei F8
• erhöhter Thetapower bei Fz, F4, C3, Cz, T5
• erhöhter Gammapower bei T6
• verminderter Betaleistung bei F8 und P3
• erhöhtes Delta/Beta-Leistungsverhältnis bei F8 (in Bezug auf Hyperaktivität)
• erhöhtes Theta/Beta-Leistungsverhältnis bei F8, F3, Fz, F4, C3, Cz, P3 und T5 (in Bezug auf Hyperaktivität)

Eine Studie fand keine bzw. nur geringe Relevanz von bestimmten Genen, die besondere Relevanz für die neuronale Entwicklung haben (“Neurodevelopmental Network”), auf die Wirkung von MPH oder Atomoxetin bei ADHS.¹³⁰

Eine Meta-Analyse über 15 Studien und 1382 Patienten fand, dass Träger des T-Allels des NET-Gen-Polymorphismus rs28386840 signifikant häufiger auf MPH ansprachen und eine signifikant stärkere Verbesserung der hyperaktiv-impulsiven Symptome zeigten als Träger anderer NET-Polymorphismen. ADRA2A-Polymorphismen korrelierten nicht signifikant mit dem Ansprechen auf MPH. Träger des G-Allels des MspI-Polymorphismus zeigten jedoch einen Zusammenhang mit einer signifikanten Verbesserung der Unaufmerksamkeitssymptome.¹³¹

5.5. Genvarianten und MPH-Wirkung¶

5.5.1. ADRA2A-Genvarianten¶

ADRA2A -1291 Polymorphismus beeinfllusst Responding und Wirkung vo MPH.

• G/G-Genotyp:
  • 76,9 % sprachen gut auf MPH an¹³²
  • um 25 % stärkere Symptomverringerung nach 3 Monaten MPH¹³³
• C/G-Genotyp:
  • 46,0 % sprachen gut auf MPH an¹³²
• C/G-Genotyp:
  • 41,7 % sprachen gut auf MPH an¹³²

Der Genotyp des MspI-Polymorphismus des ADRA2A-Gens beeinflusst möglicherweise Nebenwirkungen auf OROS MPH:

• C/C-Genotyp
  • diastolischer Blutdruck stieg um 18,5 % durch OROS-MPH¹³⁴
• G/G-Genotyp
  • diastolischer Blutdruck verringerte sich um 0,2 % durch OROS-MPH¹³⁴
• G/C-Genotyp
  • diastolischer Blutdruck verringerte sich um 0,2 % durch OROS-MPH¹³⁴

5.5.2 NET-Genvarianten¶

Der Genotyp des G1287A-Polymorphismus des NET-Gens (Noradrenalintransporter, SLC6A2) beeinflusst möglicherweise das Responding auf MPH:

• G/G-Genotyp:
  • 71,9 % sprachen gut auf MPH an¹³⁵
  • kein Respondingunterschied festgestellt
• G/A-Genotyp:
  • 46,0 % sprachen gut auf MPH an¹³⁵
• A/A-Genotyp:
  • 57,1 % sprachen gut auf MPH an¹³⁵

Der Genotyp des -3081(A/T)-Polymorphismus des NET-Gens (Noradrenalintransporter, SLC6A2) beeinflusst möglicherweise das Responding auf MPH:

• T/T-Genotyp
  • sprach vergleichsweise besser auf MPH an¹³⁶
  • Anstieg der Ruheherzfrequenz um 12,5 % durch OROS-MPHi¹³⁴
• A/T-Genotyp
  • sprach vergleichsweise besser auf MPH an¹³⁶ -
  • Anstieg der Ruheherzfrequenz um 3,5 % durch OROS-MPH¹³⁴
• A/A-Genotyp
  • sprach vergliechsweise schlechter auf MPH an¹³⁶
  • Anstieg der Ruheherzfrequenz um 2,5 % durch OROS-MPH¹³⁴

5.6. CES1-Plasma-Proteinspiegel und MPH-Eindosierung¶

CES1 ist ein Leberenzym, das Methylphenidat abbaut.
Eine Studie fand, dass eine höhere CES1-Plasmakonzentration mit einem verringerten D-Methylphenidat-Plasmaspiegel korrelierte. Der CES1-Plasma-Proteinspiegel konnte ca. 50 % der Variabilität des d-Methylphenidat-Plasmaspiegels erklären. Eine auf der Messung von CES1 basierende individualisierte Dosierungsstrategie könnte die Eindosierung von D-Methylphenidat erheblich erleichtern.¹³⁷