Atomoxetin bei ADHS

Vollständig überarbeitet 09/2026

 

Atomoxetin ist ein ADHS-Medikament, das nicht zu den Stimulanzien gehört. Es hemmt vor allem die Wiederaufnahme von Noradrenalin und erhöht dadurch im Stirnhirn (präfrontaler Kortex, PFC) Noradrenalin und Dopamin. Im Belohnungssystem (Striatum, Nucleus accumbens) wird Dopamin nicht erhöht. Deshalb steigert Atomoxetin den Antrieb weniger als Stimulanzien und hat kein Missbrauchspotenzial.
Die Wirkung baut sich langsam auf. Erste Veränderungen werden oft nach 1 bis 4 Wochen bemerkt, die volle Wirkung wird häufig erst nach 6 bis 12 Wochen oder später erreicht. Bei regelmäßiger Einnahme hält die Wirkung über den ganzen Tag an, auch abends und morgens.

Atomoxetin verringert ADHS-Symptome bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen deutlich stärker als Placebo. Im Mittel wirkt es etwas schwächer als Stimulanzien (Methylphenidat, Amphetaminmedikamente). Auch ein Teil derjenigen, denen MPH nicht hilft, spricht auf Atomoxetin an. Atomoxetin kommt vor allem infrage, wenn Stimulanzien nicht ausreichend wirken oder nicht vertragen werden, sowie bei begleitenden Angststörungen, Tics oder Suchterkrankungen.
Die Dosis wird nach Körpergewicht bestimmt und langsam gesteigert. Eine langsame Steigerung und eine Verteilung auf zwei Tagesgaben verringern Nebenwirkungen.
Häufige Nebenwirkungen sind Appetitminderung, Übelkeit, Müdigkeit oder Schlafprobleme, bei Männern Erektions- und Ejakulationsstörungen sowie Beschwerden beim Wasserlassen. Puls und Blutdruck steigen leicht an. Große Studien fanden kein erhöhtes Risiko für Herzinfarkt oder Schlaganfall. Selten sind Leberschäden, Suizidgedanken bei Kindern und Jugendlichen und aggressives Verhalten.

Atomoxetin wird in der Leber vor allem durch das Enzym CYP2D6 abgebaut. Bei etwa 5 bis 7 % der Menschen arbeitet dieses Enzym genetisch bedingt nur schwach. Bei ihnen entstehen deutlich höhere Blutspiegel, mit oft besserer Wirkung, aber auch mehr Nebenwirkungen. Einige Medikamente, etwa Fluoxetin, Paroxetin oder Bupropion, hemmen CYP2D6 und erhöhen den Atomoxetin-Spiegel ebenfalls.

Die Wirkung lässt bei Langzeiteinnahme nicht nach. Absetzerscheinungen wurden in Studien nicht gefunden. Viele Betroffene beenden die Einnahme jedoch vorzeitig, meist wegen Nebenwirkungen oder zu geringer Wirkung.

Frühere Bezeichnungen von Atomoxetin waren: Tomoxetin, LY139603

(E 4): Markenname: Strattera®; Agakalin®; etliche Generika (Arzneimittelverzeichnis, E 4)¹, in Südafrika zudem NIR®; Attencit®; Attentra®; Atteze®; Atastrat®; Concitron®; Strattex® (Narrativer Review, E 4)²

 

1. Wirkungsweg¶

Die Wirkung von Atomoxetin baut sich verzögert auf, ähnlich wie bei Antidepressiva. Sie setzt nach 1 bis 2 Wochen ein, bis zur vollen Wirkung kann es bis zu 6 Monate dauern. (Expertenkonsens, E 4)³ Nach einem systematischen Review setzt die Wirkung innerhalb von 4 Wochen ein (bei späteren Respondern möglicherweise bereits innerhalb von 1 Woche). Bis zur vollen Wirkung dauere es mindestens 12 Wochen. (Systematischer Review, E 1a)⁴

 

1.1. Noradrenalin- und Dopamin im PFC erhöht¶

Im Labor wirkt Atomoxetin vornehmlich als Noradrenalin(transporter)wiederaufnahmehemmer. In vivo erhöht es im PFC zusätzlich Dopamin, da der Noradrenalintransporter dort auch Dopamin wiederaufnimmt. (Lehrbuch, E 4)⁵

 

Atomoxetin wirkt folglich entgegen anderer Annahmen nicht nur auf den Noradrenalinhaushalt, sondern im PFC auch auf den Dopaminhaushalt. (Fachbuch, E 4)¹³

Atomoxetin verbesserte bei jungen Ratten und alten Rhesusaffen Aufmerksamkeit, Gedächtnis und weitere Exekutivfunktionen, was zur Wirkung im PFC passt. (Tierstudie, E 2b)¹⁴ Eine Einzeldosis verringerte bei 14 gesunden Erwachsenen die Aktivierung des vmPFC bei Belohnungserhalt. (Experimentelle Studie, E 2b)¹⁵
Die Noradrenalinerhöhung durch Atomoxetin im PFC erreichte bei Ratten ein Plateau und ist daher schwerer abgestuft zu steuern als bei anderen Medikamenten. (Narrativer Review, E 4)⁸ Eine Messung der Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung anhand der Abschwächung des systolischen Blutdrucks durch i.v.-Injektionen von Tyramin zeigte bei ATX (25 bis 80 mg/Tag) eine dosisabhängige Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung schon ab der niedrigsten Dosis (25 mg/Tag), bei Venlafaxin erst ab 225 mg/Tag. (Klinische Studie bei Depression, E 2b)¹⁶ Die Noradrenalinerhöhung durch Psychostimulanzien wie D-Amphetamin stieg dagegen ohne Plateau dosisabhängig an. (Narrativer Review, E 4)⁸

1.2. Keine dopaminerge Wirkung von Atomoxetin im Striatum / Nucleus accumbens¶

Daher sind keine Verbesserungen auf Hyperaktivität/Impulsivität und Motivation (Antrieb) über diesen Wirkungsweg zu erwarten. Atomoxetin hat offenbar andere Wirkungswege in Bezug auf Hyperaktivität und Impulsivität.

1.3. Serotonin bei Atomoxetin¶

Ein Fallbericht beschrieb bei einem 11-jährigen Jungen akute Agitation und Suizidgedanken nach Beginn einer Atomoxetin-Behandlung, klinisch ähnlich den Reaktionen auf SSRI. Ob dies auf eine serotonerge Wirkung hindeutet, ist offen. (Fallbericht, E 4)¹⁹

1.4. NMDA-Glutamat-Rezeptor-Antagonist¶

Atomoxetin blockierte in vitro NMDA-Glutamat-Rezeptoren kultivierter Nagetierneurone spannungsabhängig als Kanalblocker (halbmaximale Hemmung bei etwa 3 µM), nach Angaben der Autoren im Bereich klinisch relevanter Plasmakonzentrationen. Die Hemmung war nicht-kompetitiv und die Bindungsstelle überlappte offenbar mit der Mg²⁺-Stelle im Kanalporus. (In-vitro-Studie, E 2b)²⁰

 

1.5. Wirkung von Atomoxetin anders als MPH¶

Der Nucleus accumbens ist Teil des Striatums, des Belohnungs-/Verstärkungssystems des Gehirns, welches bei ADHS involviert ist. Bei Betroffenen mit akuten Suchtproblemen könnte Atomoxetin daher ggf. Vorteile haben. Bei Beeinträchtigungen des Belohnungssystems dürften Methylphenidat und ggf Nikotin (Pflaster) wirkungsvoller sein.

1.6. Spezifischer Wirkungsweg auf Hyperaktivität/Impulsivität¶

Eine Einzeldosis Atomoxetin (60 mg) verbesserte bei 24 gesunden Männern wie Citalopram weder die Reaktionszeitvariabilität noch die Response Inhibition (Stop-Signal-Reaktionszeit), anders als MPH (30 mg). (Doppelblinde Crossoverstudie, Einzeldosis, Gesunde, E 1b)²⁹

Nach 6 Wochen Behandlung verbesserte Atomoxetin bei Kindern und Jugendlichen die Response-Inhibition im Go/NoGo-Test gegenüber Placebo moderat (d = 0,42), vor allem durch weniger Commission-Fehler, die Daueraufmerksamkeit nur tendenziell (d = 0,17; p = 0,06). Die kognitiven Veränderungen korrelierten nicht mit der Symptombesserung (Crossover-RCT, doppelblind, 2 × 6 Wochen, N = 136, 109 Abschließer, E 1b.)³⁰

1.7. Überblick zu ATX und Neurotransmittern¶

1.7.1. Bindungsaffinität von ATX, AMP, MPH an DAT / NET / SERT¶

1.7.2. Wirkung von ATX, AMP, MPH auf Dopamin / Noradrenalin je Gehirnregion¶

2. Wirkungsqualität¶

2.1. Wirkung auf Symptome¶

Bei Kindern und Jugendlichen mit unzureichendem Ansprechen auf MPH wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie Lisdexamfetamin und Atomoxetin verglichen. Lisdexamfetamin verringerte die funktionelle Beeinträchtigung (Elternurteil) in 2 von 6 Bereichen (Lernen und Schule, soziale Aktivitäten) und im Gesamtscore (ES 0,27) signifikant stärker als Atomoxetin. (RCT, N = 267 randomisiert, n = 200 schlossen die Studie ab, 9 Wochen, E 1b)³²

Bei Kindern und Jugendlichen verringerte Atomoxetin den ADHS-RS-IV-Gesamtscore placebobereinigt um 3,8 Punkte, Guanfacin um 8,9 Punkte. (Arzneimittelinformation zu RCT, n = 337, E 1b)³³

In einer unkontrollierten Beobachtungsstudie an 41 Erwachsenen verringerte sich übermäßiges Gedankenwandern (Mind Wandering) nach 3 Monaten Medikation deutlich. Nur 4 Teilnehmer erhielten Atomoxetin, die übrigen Methylphenidat. (Beobachtungsstudie, n = 4, E 2b)³⁴

Atomoxetin war in einer Netzwerk-Metaanalyse bei Kindern und Jugendlichen nach Klinikerurteil (nach etwa 12 Wochen) Placebo überlegen (SMD -0,56; 95%-KI -0,66 bis -0,45), hatte in dieser Altersgruppe jedoch die geringste mittlere Effektstärke aller Wirkstoffe und war Amfetaminmedikamenten (SMD -1,02) und MPH (SMD -0,78) signifikant unterlegen. Nach Lehrerurteil waren nur Methylphenidat und Modafinil Placebo überlegen. Bei Kindern verringerte Atomoxetin das Gewicht (SMD -0,84). (Netzwerk-Metastudie, k = 133 RCT, N = 24.642, davon n = 18.199 in der Wirksamkeitsanalyse, E 1a.)³⁵

Bei Erwachsenen betrug die Effektstärke von Atomoxetin SMD -0,45 (-0,58 bis -0,32) und war damit der von Methylphenidat (-0,49) vergleichbar, Amfetaminmedikamente erreichten -0,79. Atomoxetin wurde bei Erwachsenen, nicht aber bei Kindern, häufiger als Placebo wegen Nebenwirkungen abgebrochen (OR 2,33; 1,28 bis 4,25). (Netzwerk-Metastudie, k = 133 RCT, N = 24.642, davon n = 18.199 in der Wirksamkeitsanalyse, E 1a.)³⁵

• g = -0,48 (-0,64 bis -0,33) bei Erwachsenen, bei schlechterer Verträglichkeit als Placebo (nebenwirkungsbedingte Abbrüche 9,3 % vs. 3,6 %) (Metastudie, k = 18, davon 16 RCT zu Atomoxetin mit n = 4.103, N = 4.308, E 1a.)³⁶
• SMD -0,38 (-0,56 bis -0,21) bei Erwachsenen in der Selbstbeurteilung, SMD -0,51 (-0,64 bis -0,37) nach Klinikerurteil, ähnlich wie für Stimulanzien (-0,39 bzw. -0,61). Atomoxetin wurde häufiger abgebrochen als Placebo (OR 1,43; 1,14 bis 1,80), wegen Nebenwirkungen deutlich häufiger. (OR 2,43; 1,89 bis 3,12) (Netzwerk-Metastudie, k = 113 RCT, N = 14.887, E 1a.)³⁷
• SMD -0,33 (-0,43 bis -0,23) bei Erwachsenen im Selbsturteil, SMD -0,40 (-0,48 bis -0,32) im Klinikerurteil, bei mehr Therapieabbrüchen (fast 50 % unter Atomoxetin, OR 1,39; 1,17 bis 1,64) und nebenwirkungsbedingten Abbrüchen (13 % vs. 5 %, OR 2,57; 1,78 bis 3,71) und als ungünstig bewertetem Nutzen-Risiko-Verhältnis. (Metastudie, k = 12 RCT, N = 3.375, E 1a.)³⁸

Bei Kindern und Jugendlichen verringerte Atomoxetin die ADHS-Symptome gegenüber Placebo (ADHD-RS-IV SMD -0,64; -0,76 bis -0,52). Die Number needed to treat betrug für ein Ansprechen 3,43 (2,79 bis 4,45) und für die Rückfallverhinderung 10,30 (5,89 bis 40,62). Hohe Ausgangssymptomatik ging mit stärkerer Symptomverringerung, männlichem Geschlecht, komorbide Störung mit oppositionellem Trotzverhalten (ODD) und hyperaktiv-impulsiver Subtyp mit geringerer Symptomverringerung einher. Bei komorbider ODD verringerten sich neben den ADHS- auch die ODD-Symptome (SMD -0,42; -0,70 bis -0,14). Komorbide generalisierte Angststörung oder Depression veränderten Wirksamkeit und Nebenwirkungen nicht (Metastudie, k = 9 RCT, N = 1.828, n = 1.150, E 1a.)³⁹
Im direkten Vergleich unterschieden sich MPH und Atomoxetin bei Kindern und Jugendlichen insgesamt nicht (SMD 0,09; -0,08 bis 0,26). OROS-MPH war Atomoxetin überlegen (SMD 0,32; 0,12 bis 0,53), unretardiertes MPH nicht. Ausgewertet war nur das Elternurteil. Ohne die offenen Studien betrug der Unterschied SMD 0,08 ohne Heterogenität (Metastudie, k = 9 RCT, davon 7 herstellerfinanziert, N = 2.762, E 1a.)³⁷
Bei längerer Gabe (mindestens 3 Wochen) verbesserte Atomoxetin Reaktionszeit, Aufmerksamkeit und Inhibition (g = 0,36 bis 0,64), nicht jedoch das Arbeitsgedächtnis. Die Wirkung auf Exekutivfunktionen unterschied sich nicht von MPH (Metastudie, k = 7 zu Atomoxetin, n = 829, E 1a.)⁴⁰
Atomoxetin verbesserte die Lebensqualität (g = 0,30; 0,19 bis 0,40), unabhängig von der Behandlungsdauer, bei Kindern wie Erwachsenen gleichermaßen (Amfetaminmedikamente g = 0,51, MPH g = 0,38) (Metastudie, k = 17 RCT, davon 11 zu Atomoxetin mit n = 3.344, N = 5.388, E 1a.)⁴¹

 Bei Kindern und Jugendlichen übertraf Atomoxetin Placebo auf die ADHS-Gesamtsymptomatik (ES -0,64; -0,56 bis -0,71), Hyperaktivität/Impulsivität (ES -0,67) und Unaufmerksamkeit (ES -0,59). 44,4 % gegenüber 21,4 % besserten sich um mindestens 40 % (NNT 4), etwa 40 % blieben deutlich symptomatisch. Lebensqualitätsbezogene Endpunkte besserten sich etwas geringer (ES -0,48 bis -0,25). Abbrüche wegen Nebenwirkungen waren häufiger (RR 1,89; 1,08 bis 3,31; NNH 50), wegen Unwirksamkeit seltener (RR 0,51; 0,36 bis 0,74). (Metastudie, k = 25 RCT, N = 3.928, E 1a.)⁴²

Nach Elternurteil verringerte Atomoxetin die ADHS-Kernsymptome bei Kindern und Jugendlichen im Prä-post-Vergleich stark (ES 1,37; 1,24 bis 1,51) und übertraf Kontrollbedingungen insgesamt, nicht jedoch andere ADHS-Medikamente. In den placebokontrollierten Studien betrug die Prä-Post-Effektstärke unter Atomoxetin 1,18 (1,07 bis 1,30), unter Placebo 0,53 (0,43 bis 0,63). (Metastudie, k = 42, davon 9 ohne Kontrollgruppe, N = 8.398, E 1a.)⁴³

Bei Kindern und Jugendlichen wirkte Atomoxetin gegenüber Placebo moderat (SMD -0,68; -0,76 bis -0,59), ähnlich wie MPH (SMD -0,75; -0,98 bis -0,52) und schwächer als Lisdexamfetamin (SMD -1,28; -1,84 bis -0,71). Die Abbruchrate unterschied sich nicht von Placebo (OR 0,91; 0,66 bis 1,24). Anders als bei den übrigen Wirkstoffen waren die Atomoxetin-Studien untereinander nicht signifikant heterogen. (Metastudie, k = 28 RCT, 2 Wochen bis 3 Monate, N = 4.699, E 1a.)⁴⁴

Bei 6- bis 18-Jährigen fanden sich Effektstärken von 0,6 bis 1,3 gegenüber Placebo nach 6 bis 18 Wochen sowie Verbesserungen von Funktionsniveau und Lebensqualität. Die Wirkung war ähnlich stark wie bei MPH. (Review, k = 125, herstellerfinanziert, E 4.)⁴⁵

Atomoxetin wirkte bei Kindern und Jugendlichen in Asien, Europa, Nordamerika und Russland (ES insgesamt 0,62), bei mäßiger Heterogenität (I² = 54,3 %) und geringerer Wirkung in Asien (ES 0,42 gegenüber 0,61 bis 0,70 in den übrigen Regionen). Eine Symptomreduktion um 40 % erreichten unter Atomoxetin bzw. Placebo. (Metastudie, k = 15 RCT, N = 2.569, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1a.)⁴⁶

• in Asien 39,6 % vs. 24,0 %
• in Europa 40,2 % vs. 12,1 %
• in Nordamerika 45,3 % vs. 21,7 %
• in Russland 54,2 % vs. 33,3 %

Bei taiwanesischen 6- bis 16-Jährigen verringerte Atomoxetin einmal täglich die ADHS-Symptome nach Urteil von Untersuchern, Eltern und Lehrern stärker als Placebo (Effektstärke 0,70). Häufige Nebenwirkungen waren verminderter Appetit (36,1 %) und Übelkeit (16,6 % vs. 0 %). (RCT, 6 Wochen, N = 106, n = 72, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)⁴⁷

Bei 5- und 6-Jährigen verringerte Atomoxetin die ADHS-Symptome nach Eltern- und Lehrerurteil stärker als Placebo (SMD 0,7 bzw. 0,6). Ein klinisches Ansprechen nach CGI-I erreichten 40 % gegenüber 22 % unter Placebo (nicht signifikant), 62 % blieben am Studienende mindestens mäßig beeinträcht.⁴⁸

Elternurteile (Studie mit 6- bis 16-Jährigen) und Lehrerurteile (Studie mit 8- bis 12-Jährigen) bildeten die Wirkung von Atomoxetin gleich empfindlich ab (Effektstärke Eltern 0,69, Lehrer 0,63). (Gepoolte Analyse zweier RCT, bis 7 Wochen, n = 318, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1a.)⁴⁹

In einer Individualdatenanalyse aller neun placebokontrollierten Atomoxetin-Studien bei Erwachsenen betrug die Effektstärke nach 10 Wochen 0,41 und nach sechs Monaten 0,31. (Gepoolte Individualdatenanalyse, k = 9, N = 3.374, 1.961 kurzzeitig und 1.413 über sechs Monate, herstellerfinanzierte Studien, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1a.)⁵⁰

In den beiden Zulassungsstudien für Erwachsene verringerte Atomoxetin Unaufmerksamkeit sowie Hyperaktivität und Impulsivität stärker als Placebo (Effektstärke 0,35 und 0,40). Weniger als 10 % brachen wegen Nebenwirkungen ab (7,8 % und 9,3 %, Placebo 4,3 % und 2,4 %). (2 identische RCT, je 10 Wochen, N = 280 und N = 256, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)⁵¹

Bei Erwachsenen verbesserte Atomoxetin gegenüber Placebo: (Metastudie, k = 13 RCT, N = 1.824, E 1a.)⁵²

• die ADHS-Gesamtsymptomatik (SMD -0,45; -0,54 bis -0,35)
• Unaufmerksamkeit (SMD -0,42; -0,49 bis -0,35)
• Hyperaktivität/Impulsivität (SMD -0,36; -0,44 bis -0,29)

Bei Erwachsenen aus Japan, Korea und Taiwan verringerte Atomoxetin die ADHS-Symptome stärker als Placebo (CAARS-Inv:SV -14,3 vs. -8,8, ES 0,55) und verbesserte Lebensqualität und Exekutivfunktionen. Wegen Nebenwirkungen brachen 5,2 % ab. (Placebo 1,5 %) (RCT, 10 Wochen, N = 391, n = 195, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)⁵³

Bei Erwachsenen unterschied sich die Wirkung von Atomoxetin (SMD 0,46; 0,36 bis 0,56) nicht signifikant von der von OROS‑Methylphenidat (SMD 0,51; 0,40 bis 0,63) in Studien bis 12 Wochen (Differenz -0,05; -0,18 bis 0,08), ebenso wenig die Abbruchrate (OR 0,85; 0,53 bis 1,35). (Netzwerk-Metaanalyse, k = 15 RCT, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1a.)⁵⁴

Nach 6 Wochen sprachen Kinder und Jugendliche auf Atomoxetin (53,6 %) ähnlich häufig an (mindestens 40 % Symptomreduktion) wie auf Methylphenidat (54,4 %). Atomoxetin war damit bei einer Nichtunterlegenheitsgrenze von -15 % nicht unterlegen (Differenz -0,9 %; -9,2 % bis 7,5 %) (Metastudie mit Individualdaten, k = 7 RCT, davon 2 offen, N = 1.368, n = 811, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1a.)⁵⁵

Insgesamt unterschied sich die Wirkung von Atomoxetin und Methylphenidat bei Kindern und Jugendlichen nicht signifikant (SMD 0,09; -0,06 bis 0,25). OROS-Methylphenidat war Atomoxetin überlegen (SMD 0,31; 0,16 bis 0,47), unretardiertes Methylphenidat nicht (SMD -0,05; -0,20 bis 0,10) (Metastudie, k = 11, N = 2.772, E 1a.)⁵⁶

In direkten Vergleichsstudien bei Kindern und Jugendlichen sprachen unter Methylphenidat mehr Betroffene an als unter Atomoxetin (RR 1,14; 1,09 bis 1,20), die Unaufmerksamkeit besserte sich unter Methylphenidat geringfügig stärker (SMD -0,13; -0,25 bis -0,01). Atomoxetin verursachte häufiger Schläfrigkeit (RR für MPH 0,17; 0,11 bis 0,26), jedoch seltener Schlaflosigkeit (RR für MPH 2,27; 1,63 bis 3,15) (Metastudie, k = 11 RCT, davon 9 offen, E 1a.)⁵⁷

Bei 6- bis 16-Jährigen aus China, Korea und Mexiko war Atomoxetin unretardiertem Methylphenidat nicht unterlegen (Ansprechen 77,4 % vs. 81,5 %), verursachte aber häufiger Schläfrigkeit (26,2 % vs. 3,6 %) und etwas mehr Gewichtsverlust (-1,2 kg vs. -0,4 kg) (RCT, doppelblind, etwa 8 Wochen, N = 330, n = 164, E 1b.)⁵⁸

Über 24 Wochen wirkten Atomoxetin und OROS-Methylphenidat bei zuvor unbehandelten 7- bis 16-Jährigen vergleichbar, etwa auf die Unaufmerksamkeit (Cohens d -3,05 vs. -3,08). Nur nach 2 Wochen war OROS-Methylphenidat auf die Unaufmerksamkeit überlegen (d = 0,46). Unter Atomoxetin traten häufiger Erbrechen (18,8 % vs. 6,3 %), Schläfrigkeit (33,8 % vs. 1,3 %) und Schwindel (11,3 % vs. 1,3 %) auf, unter Methylphenidat häufiger Schlaflosigkeit (Offene RCT, 24 Wochen, N = 160, n = 80, E 1b.)⁵⁹

Unter Alltagsbedingungen sprachen zuvor unbehandelte chinesische Kinder auf Atomoxetin seltener an als auf OROS-Methylphenidat (63,3 % vs. 84,6 %) und hatten häufiger Nebenwirkungen (56,8 % vs. 47,8 %) (Prospektive Kohortenstudie, 26 Wochen, N = 1.021, n = 488, E 2b.)⁶⁰

Im Continuous Performance Test verbesserte OROS-Methylphenidat Reaktionszeit, Reaktionszeitvariabilität und Auslassungsfehler stärker als Atomoxetin, unter dem sich diese Maße nicht signifikant änderten. Die Testveränderungen korrelierten nicht mit der Symptombesserung (Crossover-RCT, doppelblind, je 4 bis 6 Wochen, N = 102, E 1b.)⁶¹

Atomoxetin und OROS-Methylphenidat verbesserten bei Kindern Reaktionsauswahl/Inhibition, Flexibilität und Planung/Arbeitsgedächtnis. Methylphenidat verbesserte Reaktionsauswahl und Inhibition stärker, etwa die Detektionsleistung im CPT (Steigung 0,15 vs. 0,06) und die schnelle visuelle Informationsverarbeitung (3,45 vs. 2,22). (Volltext für uns nicht einsehbar, offener RCT, 3 Monate, n = 78 Atomoxetin, n = 79 OROS-MPH, E 1b.)⁶²

Bei Erwachsenen verbesserte Atomoxetin gegenüber Placebo die ADHS-spezifische Lebensqualität (AAQoL) nach 10 und 24 Wochen sowie die selbstberichteten Exekutivfunktionen (BRIEF-A) nach 10 Wochen, nicht jedoch die allgemeine Beeinträchtigung (SDS) und die allgemeine Gesundheit (SF-36). Die Verbesserungen traten schrittweise ein und korrelierten nur mäßig mit dem Symptomrückgang (r = -0,58 bis -0,39), unter Placebo ähnlich (r = -0,56 bis -0,28). Mit den nicht ADHS-spezifischen Maßen (SDS, SF-36) korrelierte der Symptomrückgang kaum. (Gepoolte Analyse, k = 7 RCT, 10 Wochen: n = 1.085 Atomoxetin, n = 1.076 Placebo; 24 Wochen (2 RCT): n = 399 Atomoxetin, n = 325 Placebo, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1a.)⁶³

Bei jungen Erwachsenen (18 bis 30 Jahre) verringerte Atomoxetin die ADHS-Symptome stärker als Placebo (CAARS-Inv:SV -13,6 vs. -9,3; Differenz 95%-KI -6,35 bis -2,37, Effektstärke 0,4) und verbesserte Lebensqualität (AAQoL) und selbstberichtete Exekutivfunktionen (BRIEF-A). Auf Fahrverhalten, soziale Anpassung, Substanzkonsum, Depressivität und Angst fand sich kein signifikanter Effekt. Wegen Nebenwirkungen brachen 9,5 % vs. 2,7 % ab. (RCT, 12 Wochen, N = 445, n = 220, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)⁶⁴

Bei Erwachsenen verringerte Atomoxetin (bis 80 mg) den fremdbeurteilten ADHS-Gesamtwert (CAARS-O:L) um 13,1 Punkte gegenüber 0,4 Punkten unter Warteliste (ES 1,8). 60,1 % sprachen an (mindestens 30 % Reduktion) gegenüber 0 % unter Warteliste. Emotionale Symptome, Selbstwert und Lebensqualität verbesserten sich ebenfalls. 18,5 % brachen wegen Nebenwirkungen ab. (RCT mit Wartelisten-Kontrolle, 12 Wochen, N = 64, n = 27, Per-Protocol-Auswertung von 43 Studienabschließern, herstellerfinanziert, E 1b.)⁶⁵

Bei Erwachsenen verringerte Atomoxetin (im Mittel 71,6 mg/Tag) in einer standardisierten Fahrprobe im Realverkehr die Fahrfehler in drei von vier Kategorien (Aufmerksamkeit, risikobezogene Selbstkontrolle, Fahrfertigkeiten). In einer verkehrsbezogenen neuropsychologischen Testbatterie (ART2020) verfehlten am Ende 18,2 % der Atomoxetin-Gruppe gegenüber 47,6 % der Wartelisten-Gruppe die Kriterien der Fahreignung nach deutschen Leitlinien. Selbstberichtete kritische Verkehrssituationen sanken von 12,0 auf 6,8 pro Woche. (RCT mit Wartelisten-Kontrolle, 12 Wochen, N = 64, davon 43 Studienabschließer, n = 22, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)⁶⁶

Bei medikamentennaiven Kindern und Jugendlichen (7 bis 16 Jahre) verbesserte Atomoxetin die Schulfunktion (Prä-post-Effektstärke Elternurteil d = -0,62, Selbsturteil d = -0,34) und die Beziehungen zu Gleichaltrigen (Elternurteil d = -0,33, Selbsturteil d = -0,65) ohne signifikanten Unterschied zu OROS-Methylphenidat. Das Verhalten zuhause verbesserte sich unter Atomoxetin nicht signifikant. (Randomisierte offene Vergleichsstudie, 24 Wochen, N = 168, n = 85, E 1b.)⁶⁷

Bei indischen Kindern (6 bis 14 Jahre) sprachen nach 8 Wochen 86,2 % auf Atomoxetin (mittlere Dosis 0,61 mg/kg/Tag) und 90,7 % auf Methylphenidat (0,45 mg/kg/Tag) an (Response: Symptomreduktion > 25 %), ohne signifikanten Unterschied. Unter Atomoxetin stieg die Herzfrequenz stärker (7 Schläge/min, p = 0,021), unter Methylphenidat war der Gewichtsverlust größer. (Offene RCT, 8 Wochen, N = 69, E 1b.)⁶⁸

Latino- und kaukasische Kinder und Jugendliche (6 bis 18 Jahre) sprachen in den ersten 10 bis 11 Wochen ähnlich auf Atomoxetin an (ADHDRS-IV-P:I -54 % bzw. -52 %), bei ähnlicher Verträglichkeit. Langsame CYP2D6-Metabolisierer waren unter Kaukasiern häufiger. (Gepoolte Analyse zweier offener Studien ohne Placebokontrolle, N = 1.198, n = 108 Latinos, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)⁶⁹

2.2. Responding¶

In Betroffenenforen berichteten einzelne Atomoxetin-Nutzer, dass Atomoxetin nur in den ersten Tagen, bis maximal etwa 14 Tage lang, hervorragende Wirkungen entfaltete, die dann deutlich nachgelassen hatten bzw. ganz verschwunden waren. Dies konnte sich nach Dosierungserhöhungen wiederholen, auch mehrfach. (Erfahrung ADxS)⁷⁰ Wir meinen hierin ein Muster zu erkennen, das bei vornehmlich tonisch noradrenerg wirkenden Medikamenten bei ADHS öfter auftritt, und vermuten, dass dies darauf hindeutet, dass bei ADHS im Allgemeinen und bei den entsprechenden Betroffenen im Besonderen eher der phasische Noradrenalinspiegel beeinträchtigt ist als der tonische.
Phasisch ist das kurzfristig (bei Stress oder Anstrengung anlassbezogen) veränderte Niveau eines Neurotransmitters oder Hormons.
Tonisch ist der dauerhafte Spiegel und seine typischen circadianen Pegeländerungen über den Tag.
Phasisch verhält sich zu tonisch wie Wellen zu Dünung.

Zur Wirksamkeit einzelner Medikamente und Behandlungsformen siehe ? Effektstärke verschiedener Behandlungsformen von ADHS.

3. Indikationen, bei denen Atomoxetin geeignet / ungeeignet ist¶

 

Ein Review fand für Atomoxetin bei ADHS mit komorbiden Störungen Effektstärken von 0,47 bis 2,21 auf die ADHS-Symptomatik. Die komorbide Symptomatik besserte sich am deutlichsten bei Angststörungen (ES 0,40 bis 1,51) und oppositionellem Trotzverhalten (ES 0,52 bis 1,10). Bei Substanzkonsumstörungen, Autismus, Lese-Rechtschreibstörung, Depression, bipolarer Störung und Tourette-Syndrom waren die Befunde gemischt oder begrenzt (Review, k = 24, davon 14 RCT, n = 1.348 Atomoxetin, n = 832 Placebo, E 4.)⁷¹ Effektstärken überwiegend aus Prä-Post-Vergleichen (auch nicht randomisierte Studien), daher nicht mit placebokontrollierten Werten vergleichbar.

3.1. Nonresponding auf Stimulanzien¶

Atomoxetin wird nach verbreiteter Lehrmeinung empfohlen, wenn weder Methylphenidat noch Amphetamine wirken, was nach einem Review von Crossover-Studien bei etwa 8 bis 13 % der Fall sei. (Narrativer Review, E 4)⁷² Ein Fachbuch berichtet, dass Methylphenidat wie Amphetaminpräparate jeweils für sich genommen bei etwa einem Drittel (Fachbuch, E 4)⁷³ der ADHS-Betroffenen nicht erfolgreich seien. Wir regen an, zuvor Guanfacin zu testen, insbesondere bei jüngeren Kindern und bei Betroffenen mit Bluthochdruck, da Guanfacin im direkten Vergleich eine höhere mittlere Effektstärke zeigte als Atomoxetin, allerdings bei höherer Nebenwirkungsrate.
Atomoxetin half einem Teil der MPH-Nonresponder. (Systematischer Review, E 1a)⁷⁴ Nach einer Einzelstudie sollen etwa 50 % der MPH-Nonresponder und etwa 75 % der MPH-Responder auf Atomoxetin ansprechen. (Narrativer Review, E 4)⁷⁵

Bei Kindern und Jugendlichen mit unzureichendem Ansprechen auf Methylphenidat sprachen unter Atomoxetin (mittlere optimale Dosis 40,2 mg/Tag) nach 9 Wochen 63,6 % an, unter Lisdexamfetamin 81,7 %. Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 21 Tage gegenüber 12 Tagen. Lisdexamfetamin verringerte die ADHS-Symptome stärker (ADHD-RS-IV Differenz -6,5; -9,3 bis -3,6; ES 0,56) (RCT, 9 Wochen, N = 267, n = 134, finanziert von LDX-Hersteller, E 1b.)⁷⁶ Atomoxetin kann bis zur vollen Wirkung länger benötigen als 9 Wochen.

3.2. Emotionale Dysregulation¶

Nach einer Fachbuchdarstellung spricht nur die durch Dysfunktionen der Basalganglien verursachte Desinhibition exekutiver Funktionen auf Methylphenidat an, nicht aber eine vom Hippocampus gesteuerte emotionale Desinhibition. (Fachbuch, E 4)⁷⁷ Daher dürfte unserer Auffassung nach ersteres einer dopaminergen Behandlung besser zugänglich sein, während Emotionsregulierung und Affektkontrolle besser noradrenerg zu behandeln sein dürften.
Dafür hat Atomoxetin aufgrund der fehlenden dopaminergen Wirkung im Striatum eine geringere Antriebssteigerung als Stimulanzien, weshalb eine Kombinationsmedikation oft der Schlüssel zum Erfolg einer vollständigen ADHS-Behandlung ist.
(Erfahrung ADxS): Während nach unserer Erfahrung Atomoxetin (wie Guanfacin) emotionale Dysregulation wesentlich besser (und vor allem ganztägig) behandeln als Stimulanzien, zeigen Studien eine bessere Wirkung von Stimulanzien - aber eben nur während der Wirkzeit. Der Unterschied dürfte in der ganztägigen Wirkung von Nichtstimulanzien liegen. Gerade am Abend, wenn die privaten sozialen Kontakte stattfinden, ist die Wirkzeit von Stimulanzien meist bereits beendet.

 

• 32 % der Erwachsenen mit ADHS in zwei multizentrischen placebokontrollierten Studien zeigten eine emotionale Dysregulation (Reizbarkeit, Affektlabilität, emotionale Überreagibilität). Diese sprachen stärker auf Atomoxetin an (p = 0,048). Bei den Betroffenen war der Behandlungseffekt auf die emotionale Dysregulation (d = 0,66; p < 0,001) mindestens so groß wie auf die ADHS-Kernsymptome (CAARS d = 0,58) (Post-hoc-Analyse zweier RCT, 10 Wochen, N = 536, n = 170 mit emotionaler Dysregulation, herstellerfinanziert, E 1b.)⁷⁸
• Atomoxetin verbesserte die emotionale Kontrolle Erwachsener gering (Effektstärke 0,19; p = 0,013), bei ausgeprägter Beeinträchtigung stärker (0,32) (gepoolte Individualdatenanalyse dreier Studien, N = 2.846, n = 829 placebokontrolliert, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1a.)⁷⁹
• Stimulanzien und Atomoxetin gemeinsam verringerten emotionale Labilität bei Erwachsenen moderat (SMD -0,41; -0,57 bis -0,25) und damit halb so stark wie die ADHS-Kernsymptome (SMD -0,8). Atomoxetin allein wirkte gering (SMD -0,21; -0,34 bis -0,08; k = 3), Stimulanzien stärker (SMD -0,57; k = 6) (Metastudie, k = 9 RCT, N [im Volltext nicht angegeben], E 1a.)⁸⁰
• Eine Metaanalyse mit getrennter Auswertung je Wirkstoff fand bei Erwachsenen auf die emotionale Dysregulation für: (Metastudie, k = 21 RCT, E 1a.)⁸¹
  • Atomoxetin (k = 5) SMD 0,24 (0,15 bis 0,34)
  • Methylphenidat (k = 13) SMD 0,34 (0,23 bis 0,45)
  • Lisdexamfetamin (k = 3) SMD 0,34 (0,12 bis 0,55), nach Ausschluss der einzigen Crossover-Studie SMD 0,50 (0,21 bis 0,80)
• Eine Komponenten-Netzwerk-Metaanalyse fand bei Erwachsenen für Atomoxetin auf die emotionale Dysregulation SMD -0,36 (-0,67 bis -0,04), ähnlich wie für Stimulanzien (SMD -0,38) (Netzwerk-Metastudie, Teilanalyse k = 14, N = 2.296, E 1a.)³⁷
• Bei Kindern mit ADHS verringerten Atomoxetin (d = -0,93) und Methylphenidat (d = -1,46) die emotionale Labilität ohne signifikanten Unterschied zwischen beiden. Der Effekt blieb nach Kontrolle der ADHS-Symptombesserung bestehen und ging mit einer verstärkten funktionellen Konnektivität der Amygdala mit frontalen und cingulären Regionen einher (Volltext für uns nicht einsehbar, RCT, Titration plus 4 Wochen stabile Dosis, N = 152, n = 76, E 1b.)⁸²

3.3. Komorbide Angststörung¶

Es wurde von positiven Effekten von Atomoxetin auf komorbide Angststörungen berichtet, (Expertenkonsens, E 4)⁸³ wobei eine Studie an Kindern ab der 4. Behandlungswoche eine stärkere Verringerung der Angstsymptome unter Atomoxetin als unter MPH fand. (Vergleichsstudie, E 2b)⁸⁴

Atomoxetin verringerte bei Kindern und Jugendlichen (8 bis 17 Jahre) mit ADHS und komorbider generalisierter Angststörung, Trennungsangst oder Sozialphobie über 12 Wochen ADHS-Symptome (ADHDRS-IV-PI -10,5 vs. -1,4, d = 1,0, p < 0,001, Ansprechen 61,8 % vs. 12,1 %) und Angstsymptome (PARS -5,5 vs. -3,2, d = 0,5, p = 0,011). Ausgewertet wurden nur Teilnehmer ohne Angstbesserung in der Placebo-Vorphase (n = 55 vs. 58) (RCT, N = 176, n = 87, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)⁸⁵

Atomoxetin verringerte die Angstsymptome bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS und komorbider Angststörung deutlich stärker (d = 0,51) als bei ADHS ohne Angststörung (d = 0,05). Die Wirkung auf die ADHS-Symptome hing nicht von der Angststörung ab (Crossover-RCT, doppelblind, 2 × 6 Wochen, N = 136, n = 43 mit Angststörung, E 1b.)³⁰

3.4. Komorbide Sozialphobie¶

Es wurde von positiven Effekten von Atomoxetin auf komorbide soziale Ängste berichtet. (Expertenkonsens, E 4)⁸³

Bei Erwachsenen mit ADHS und sozialer Angststörung verringerte Atomoxetin (40 bis 100 mg) sowohl die ADHS-Symptome (CAARS-Inv:SV -8,7 vs. -5,6, Effektstärke 0,47) als auch die soziale Angst (LSAS -22,9 vs. -14,4, Effektstärke 0,40) stärker als Placebo (je p < 0,001), zu jedem Messzeitpunkt. Trait-Angst (Effektstärke 0,27) und Lebensqualität (Effektstärke 0,24) besserten sich, die soziale Anpassung nicht signifikant (RCT, 14 Wochen, N = 442, n = 224, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)⁸⁶

3.5. SCT (Sluggish cognitive tempo)¶

In einer Untersuchung an Kindern und Jugendlichen (10 bis 16 Jahre) mit ADHS und/oder Dyslexie verringerte Atomoxetin SCT-Symptome (K-SCT) in 7 von 9 Auswertungen (3 Beurteiler × 3 Diagnosegruppen) signifikant. Die SCT-Besserung blieb nach Kontrolle der ADHS-Symptomänderung bestehen und war damit weitgehend unabhängig von den ADHS-Symptomen. (Sekundäranalyse eines RCT, E 1b)⁸⁷

Höhere Werte im SCT-Faktor Sluggish/Sleepy (nicht aber Daydreamy) gingen bei stimulanziennaiven Kindern (7 bis 11 Jahre) häufiger mit MPH-Nonresponse einher. ADHS-I und ADHS-C (Mischtyp) unterschieden sich in der MPH-Responderrate nicht. (RCT, E 1b)⁸⁸

3.6. Komorbide Depressionen¶

Ob Atomoxetin eine Wirkung auf Depression hat, ist umstritten.

• Verneinend (Systematischer Review, E 1a)⁸⁹(Expertenkonsens, E 4)⁹⁰(RCT, E 1b)⁹¹
• Bejahend (Fallbericht, E 4)⁹²
  • In einer kleinen offenen Studie ohne Placeboarm (n = 9 unter Atomoxetin bis 80 mg/Tag) besserten sich die Depressionssymptome ähnlich wie unter Paroxetin und Venlafaxin. (Klinische Studie bei Depression, E 2b)⁹³
  • Bei Erwachsenen mit unzureichend auf Sertralin ansprechender Depression erreichten Träger des 5-HTTLPR-Genotyps s/s unter zusätzlichem Atomoxetin häufiger eine Remission als andere Genotypen (81,8 % gegenüber 32,7 %), unter Sertralin plus Placebo dagegen nicht (35,7 % gegenüber 37,7 %). (Sekundäranalyse eines RCT, E 1b)⁹⁴
  • Bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS und depressiven oder Angstsymptomen verringerten Atomoxetin allein und Atomoxetin plus Fluoxetin ADHS-, Depressions- und Angstsymptome deutlich. Die Kombination brachte bei Depressivität nur geringe Zusatzeffekte, erhöhte aber Blutdruck und Puls stärker (RCT, 8 Wochen, Atomoxetin in den letzten 5 Wochen, N = 173, n = 127 Kombination, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)⁹⁵
  • Bei Erwachsenen mit ADHS und nur teilweise auf SSRI ansprechender Depression verbesserten Atomoxetin und OROS-Methylphenidat als Zusatz zum SSRI Depressivität, ADHS-Symptome und Beeinträchtigung gleichermaßen. Unter Atomoxetin sank der HAMD-Wert von 22,5 auf 15,6, die HAMD-Responserate betrug 32,1 % (Methylphenidat 28,1 %) (randomisierte rater-verblindete Vergleichsstudie ohne Placebo, 12 Wochen, N = 60, n = 28, E 1b.)⁹⁶

Bei gleichzeitiger Einnahme von SSRI sollte die mögliche Wechselwirkung über CYP2D6 beachtet werden (siehe unten).

3.7. Komorbide Sucht: Vorzug von ATX streitig¶

Während eine Meinung Atomoxetin bei komorbider Sucht aufgrund der geringeren Missbrauchsgefahr bevorzugt, sieht eine andere Auffassung Vorteile bei Stimulanzien aufgrund der schnelleren Wirkung und größeren Effektstärke. Dass Stimulanzien bei ADHS das Suchtrisiko nicht erhöhen, sondern während der Einnahme deutlich verringern, ist laut dem aktualisierten europäischen Konsensus zur Diagnose und Behandlung von ADHS bei Erwachsenen von 2018 inzwischen gut belegt. (Expertenkonsens, E 4)⁹⁰

Atomoxetin verbesserte bei kürzlich abstinenten Erwachsenen mit ADHS und Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit die ADHS-Symptome (Effektstärke 0,48; p = 0,007). Die Zeit bis zum Rückfall in starkes Trinken unterschied sich nicht (p = 0,93). Die kumulierten Tage starken Trinkens waren um 26 % verringert (Ereignisrate 0,74; p = 0,023). Nur 32 von 72 Patienten unter Atomoxetin und 48 von 75 unter Placebo beendeten die Studie. (RCT, 12 Wochen, N = 147, n = 72, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)⁹⁷

Bei Jugendlichen (13 bis 19 Jahre) mit ADHS und Substanzkonsumstörung, die zusätzlich motivierende Gesprächsführung und KVT erhielten, unterschied sich Atomoxetin weder bei den ADHS-Symptomen (p = 0,30) noch beim Substanzkonsum (p = 0,11) von Placebo, bei hoher Placeboresponse. (RCT, 12 Wochen, N = 70, n = 35, E 1b.)⁹⁸

Atomoxetin zeigte in Rezeptorbindungs-, Tier- und Humanlaborstudien kein Missbrauchspotenzial (keine relevante Affinität zu Dopamintransporter, GABA-A- oder µ-Opioidrezeptoren, keine Selbstverabreichung bei Affen). Bei 46 stimulanzienerfahrenen Drogenkonsumenten erzeugten Einzeldosen bis 180 mg weder Euphorie noch stimulanzienartige Effekte. (Narrativer Review, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 4.)⁹⁹

Bei kürzlich abstinenten Erwachsenen mit ADHS und Alkoholkonsumstörung korrelierte die Besserung der ADHS-Symptome unter Atomoxetin mit geringerem Alkoholverlangen (r = 0,29; 0,04 bis 0,51). Rückfälle in schädlichen Konsum gingen unter Placebo mit einer Verschlechterung von 15 der 18 ADHS-Symptome einher, unter Atomoxetin nicht. Nur 44 % der Atomoxetin-Gruppe beendeten die Studie. (Post-hoc-Analyse eines RCT, 12 Wochen, N = 147, n = 72, E 1b.)¹⁰⁰

3.8. Komorbide Tics¶

Atomoxetin verschlechterte bei Kindern und Jugendlichen (7 bis 17 Jahre) mit ADHS und Tourette-Syndrom oder chronischer motorischer Ticstörung die Tics nicht. Die Ticschwere verringerte sich tendenziell (YGTSS -5,5 vs. -3,0; p = 0,063), nach CGI-Tic signifikant (-0,7 vs. -0,1; p = 0,002). Die ADHS-Symptome verbesserten sich (ADHD-RS -10,9 vs. -4,9; p < 0,001), mit einer Effektstärke von 0,6. Herzfrequenzanstieg, Gewichtsabnahme, Appetitminderung und Übelkeit waren häufiger als unter Placebo. (RCT, bis 18 Wochen, N = 148, n = 76, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)¹⁰¹

3.9. Komorbide Störung mit oppositionellem Trotzverhalten (ODD)¶

Atomoxetin verringerte ADHS-Symptome bei Kindern und Jugendlichen (6 bis 16 Jahre) mit und ohne komorbide ODD gleich stark (ES 0,85 bzw. 0,65). Auf die ODF-Symptome (CPRS-R:S) wirkte Atomoxetin in keiner der beiden Gruppen signifikant besser als Placebo. Die Verringerung der ODD-Symptome hing eng mit dem Ausmaß der ADHS-Verbesserung zusammen (r = 0,78). (Post-hoc-Metastudie, k = 3 RCT, 6 bis 8 Wochen, N = 512, n = 158 mit ODD, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1a.)¹⁰²

Eine zusätzliche Nachmittagsdosis verbesserte bei Kindern (6 bis 12 Jahre) die von Eltern beurteilten ODD-Symptome zuhause (p < 0,05), nicht jedoch die ADHS-Symptome oder das Funktionieren in der Schule. Die zweimal tägliche Gabe ging mit selteneren Bauchschmerzen, aber anhaltenderer Appetitminderung einher. (Sekundäranalyse einer offenen Studie, 8 Wochen, N = 55, n = 22 mit zweimal täglicher Gabe, Wechsel nicht randomisiert, herstellerfinanziert, E 2b.)¹⁰³

Symptome oppositionellen Trotzverhaltens besserten sich unter Atomoxetin weniger deutlich als die ADHS-Symptome. (ES -0,33) (Metastudie, k = 25 RCT, N = 3.928, E 1a.)⁴²

Bei 6- bis 12-jährigen Kindern mit ADHS und ODD verringerte Atomoxetin (1,2 mg/kg/Tag) ADHS-Symptome und verbesserte das klinische Gesamturteil. Bei ODD-Symptomen zeigte sich nur in der Messwiederholungsanalyse ein Vorteil (Wochen 2 und 5), zum Studienende nicht mehr (SNAP-IV-ODD -3,7 vs. -2,9, p = 0,252). Unter Berücksichtigung der ADHS-Besserung war auch der Gesamteffekt auf die ODD-Symptome nicht signifikant. (RCT, 8 Wochen, N = 226, n = 156, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)¹⁰⁴

Bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS und ODD, die auf ein 6-wöchiges Elterntraining nicht ansprachen, verringerte Atomoxetin (bis 1,2 mg/kg/Tag) ADHS-Symptome (SNAP-IV -8,1 vs. -2,0) und ODD-Symptome (-2,7 vs. -0,3) stärker als Placebo und verbesserte Aspekte des Gesundheitszustands. Nur 2 von 156 Teilnehmern hatten zuvor auf das Elterntraining angesprochen. (RCT, 8 Wochen, N = 139, n = 107 Atomoxetin, n = 32 Placebo, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)¹⁰⁵

In der ADHS-Rückfallpräventionsstudie von Michelson 2004 schützte Atomoxetin unabhängig von komorbider ODD vor Rückfällen (insgesamt RR 0,59; 0,43 bis 0,80). Unter Atomoxetin erlitten 17 % mit und 26 % ohne ODD einen Rückfall (RR 0,67; 0,42 bis 1,06), unter Placebo 43 % mit und 34 % ohne ODD. (Post-hoc-Sekundäranalyse eines RCT mit Absetzdesign nach 10 Wochen offener Behandlung, 9 Monate, N = 416, n = 292 Atomoxetin, 43 % mit ODD, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)¹⁰⁶

Bei indischen Kindern mit ADHS und ODD besserten Atomoxetin und Methylphenidat ADHS- und ODD-Symptome vergleichbar. Nach 8 Wochen erfüllten 64,3 % unter Atomoxetin und 80 % unter Methylphenidat die ODD-Kriterien nicht mehr. (Offene randomisierte Teilstudie, 8 Wochen, N = 37, n = 22 Atomoxetin, E 1b.)¹⁰⁷

3.10. Komorbide Autismus-Spektrum-Störung (ASS) = AuDHS¶

Atomoxetin verbesserte bei Kindern und Jugendlichen mit ASS und ADHS (AuDHS) die von Eltern beurteilte Hyperaktivität (SMD -0,73; -1,15 bis -0,34) und Unaufmerksamkeit (SMD -0,53; -0,93 bis -0,12) (je 2 RCT, n = 96), nicht aber die von Lehrern oder Klinikern beurteilten ADHS-Symptome. Übelkeit und Erbrechen (RR 1,91; 1,24 bis 2,94), Schlafminderung (RR 1,79; 1,19 bis 2,70) und Appetitminderung (RR 1,79; 1,17 bis 2,73) traten häufiger auf. Die Evidenzsicherheit war gering bis sehr gering. (Metastudie, k = 3 RCT, N = 241, E 1a.)¹⁰⁸

Bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS und ASS (AuDHS) verringerte Atomoxetin (1,2 mg/kg/Tag) die ADHS-Symptome mäßig stärker als Placebo (ADHD-RS Differenz -6,7; -10,0 bis -3,4). Der Anteil deutlich Gebesserter (CGI-I) unterschied sich nicht signifikant (20,9 % vs. 8,7 %). Nebenwirkungen entsprachen denen bei ADHS ohne Autismus. (RCT, 8 Wochen, N = 97, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)¹⁰⁹

In derselben Studie besserte Atomoxetin nach Elternurteil Hyperaktivität (d = 0,6), stereotypes Verhalten (d = 0,5), unangemessenes Sprechen (d = 0,4) und Angst vor Veränderungen (d = 0,4), nicht jedoch das Sozialverhalten. (RCT, 8 Wochen, N = 97, n = 48, herstellerfinanziert, E 1b.)¹¹⁰

Bei Kindern mit ASS und ADHS-Symptomen (AuDHS) verringerten Atomoxetin (bis 1,8 mg/kg/Tag), Atomoxetin plus Elterntraining und Elterntraining allein die ADHS-Symptome jeweils stärker als Placebo (ES 0,57 bis 0,98). Atomoxetin mit und ohne Elterntraining verringerte zudem Verweigerungsverhalten (ES 0,47 bis 0,64). Die Responserate betrug 46,9 % unter Atomoxetin gegenüber 19,4 % unter Placebo. Reizbarkeit trat unter Placebo häufiger auf als unter Atomoxetin. (RCT, 2×2-faktoriell, 10 Wochen, N = 128, E 1b.)¹¹¹ Die Titration war langsam, ab 0,3 mg/kg, mit geteilter Dosis.

1,5 Jahre nach Beginn der Studie von Handen et al. waren ADHS-Symptome und Verweigerungsverhalten gegenüber Studienende leicht verschlechtert, aber immer noch deutlich besser als zu Beginn. 61 % zeigten weiterhin eine Besserung der ADHS-Symptome um mindestens 30 %, obwohl nur noch 34 % Atomoxetin einnahmen. (Nachbeobachtung eines RCT, N = 94, E 1b.)¹¹²

Bei Kindern mit Entwicklungsstörungen (überwiegend ASS) verbesserte Atomoxetin in fast allen Studien ADHS-Symptome, Effekte auf Begleitsymptome und Kognition waren uneinheitlich bzw. nicht nachweisbar. Reizbarkeit trat häufiger auf als bei Kindern ohne Entwicklungsstörung. In einer enthaltenen offenen Studie sprachen 77 % der Kinder mit IQ > 85 an, aber nur 21 % der Kinder mit niedrigerem IQ. (Review, k = 11, davon 2 RCT, E 4.)¹¹³

Bei 3- bis 6-jährigen Kindern mit ADHS und Autismus traten unter Atomoxetin (Zieldosis 1,2 bis 1,8 mg/kg/Tag, off-label) bei 37,6 % Nebenwirkungen auf, vor allem gastrointestinale (24,1 %), Aggressivität (12,8 %) und verstärkte Hyperaktivität (9,0 %). 17,3 % brachen deshalb ab, die Nebenwirkungen bildeten sich zurück. Beim letzten Besuch galten 62,4 % als sehr viel und 20,3 % als viel gebessert. (Retrospektive Kohortenstudie ohne Kontrollgruppe, N = 133, E 2b.)¹¹⁴

3.11. Komorbide Lese-Rechtschreibstörung¶

Atomoxetin verbesserte bei Kindern und Jugendlichen (10 bis 16 Jahre) mit Dyslexie ohne ADHS Lesefertigkeiten (WJIII Word Attack ES = 0,72, Basic Reading Skills ES = 0,48, Reading Vocabulary ES = 0,73), bei ADHS mit Dyslexie die phonologische Verarbeitung (CTOPP Elision ES = 0,50). Die Verbesserung des Lesens korrelierte nicht mit der Verbesserung der ADHS-Symptome. Die Sekundärendpunkte waren nicht für multiples Testen korrigiert. (RCT, Phase-4-Studie, N = 209, n = 58 Dyslexie, davon 29 Atomoxetin, n = 124 ADHS mit Dyslexie, davon 64 Atomoxetin, 16 Wochen, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)¹¹⁵ Nebenwirkungsbedingte Abbrüche 7,5 % vs. 2,2 %.

3.12. Komorbide Epilepsie¶

Bei Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie und ADHS sprachen 31,4 % nach 12 Wochen auf Atomoxetin an (mittlere Dosis 0,79 mg/kg/Tag). Bei 7,6 % verschlechterte sich die Anfallssituation, einer von ihnen brach deshalb ab. Lebensbedrohliche Nebenwirkungen traten nicht auf. (Retrospektive Kohortenstudie, N = 105, E 2b.)¹¹⁶ Niedrige mittlere Dosis (üblich 1,2 mg/kg) könnte die geringe Responserate miterklären, keine Kontrollgruppe.

3.13. ATX in der Schwangerschaft¶

Eine Studie fand nach Atomoxetin-Exposition im ersten Schwangerschaftstrimester (n = 990 Schwangerschaften) keinen Anstieg schwerer angeborener Fehlbildungen (adjustierte Prävalenzratio 0,99). Herzfehlbildungen und Fehlbildungen der Gliedmaßen waren nicht statistisch signifikant erhöht, die Schätzung war wegen geringer Fallzahl unsicher. (Kohortenstudie, E 2b)¹¹⁷
Das Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen des Nachwuchses war nach Atomoxetin-Einnahme in der Schwangerschaft gegenüber einem Absetzen vor der Schwangerschaft nicht erhöht (HR 1,03), bei geringer Zahl Exponierter (schwedische Kohortenstudie, n = 861.650 Kinder von n = 572.731 Müttern von 2008-2017, E 2b)¹¹⁸
Das Missbildungsrisiko unter Methylphenidat oder Atomoxetin (gemeinsam ausgewertet) war nicht statistisch signifikant verändert. (Metastudie, k = 10, n = 16.621.481, E 2b)¹¹⁹

Bei stillenden Müttern unter 40 bis 100 mg Atomoxetin täglich betrug die mittlere Konzentration in der Muttermilch 12 ng/ml (auf 80 mg/Tag normiert), entsprechend einer relativen Säuglingsdosis von 0,19 % (ungünstigster Fall 0,65 %), weit unter der Schwelle von 5 %. Bei den gestillten Säuglingen wurden keine Nebenwirkungen berichtet. (Volltext für uns nicht einsehbar, pharmakokinetische Studie, N = 10, E 2b.)¹²⁰

4. Dosierung¶

Die Eindosierung von Atomoxetin erfolgt zunächst gewichtsabhängig. Als Anfangsdosis wird 0,5 mg/kg/Tag und nach frühestens 3 Tagen auf die Zieldosis von 1,2 mg/kg/Tag erhöht werden.
Die passende Eindosierung erfolgt jedoch ebenso individuell wie bei MPH oder AMP. Berichte über eine individuelle Eindosierbarkeit anhand eines Blutspiegels wurden nicht in einem für die praktische therapeutische Nutzung erforderlichen genauen Maße bestätigt. (Narrativer Review, E 4)¹²¹

Um Nebenwirkungen zu minimieren, wird eine langsamere Titration und eine Wartezeit von mindestens 1 Woche zwischen den Dosiserhöhungen empfohlen. (Narrativer Review, E 4)¹²²
(E 1a): Die Einnahme kann als einmalige Tagesdosis am Morgen oder in zwei gleich großen Dosen morgens und am späten Nachmittag/frühen Abend erfolgen. Eine einmalige Abenddosis bewirkte verringerte Nebenwirkungen bei zugleich verringerter Wirksamkeit. (Systematischer Review, E 1a)⁸⁹(Narrativer Review, E 4)¹²²

Erwachsene hatten unter 40 mg zweimal täglich seltener Übelkeit als unter 80 mg einmal täglich (16,4 % vs. 32,4 %; p = 0,007) und eine stärkere Symptomverringerung. (CAARS-Inv:SV -17 vs. -13 Punkte, p < 0,001) (RCT ohne Placeboarm, 6 Wochen, N = 218, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)¹²³

Bei Kindern traten Nebenwirkungen bei einmal täglicher Gabe früher auf als bei zweimal täglicher (p = 0,007), Appetitminderung und Übelkeit hielten länger an. Schnelle Titration verkürzte die Zeit bis zum Auftreten von Bauchschmerzen, Appetitminderung und Schläfrigkeit. Stimulanziennaive Kinder hatten häufiger Bauchschmerzen, Appetitminderung und Müdigkeit. Bei Erwachsenen trat Schlaflosigkeit bei zweimal täglicher Gabe und schneller Titration früher auf und hielt länger an. (Post-hoc-Analyse, k = 25 Studien, davon 22 pädiatrisch, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1a.)¹²⁴

Die Tagesgesamtdosis soll bei Kindern und Jugendlichen maximal 1,8 mg/kg, jedoch max. 100 mg am Tag, nicht überschreiten. (Systematischer Review, E 1a)⁸⁹ Die US-Fachinformation von Strattera (Lilly) nennt für Kinder unter 70 kg höchstens 1,4 mg/kg/Tag oder 100 mg/Tag, je nachdem, welcher Wert niedriger ist. (Narrativer Review, E 4)¹²²
Eine Metastudie berichtet einen Anstieg der Wirkung von ATX bis zu einer Dosis von 1,4 mg/kg, danach trete ein Plateau ein. (Metastudie, E 1a)¹²⁵

Bei japanischen Kindern und Jugendlichen (6 bis 17 Jahre) war von drei Dosen (0,5, 1,2 und 1,8 mg/kg/Tag) Atomoxetin nur 1,8 mg/kg/Tag Placebo signifikant überlegen (ADHD-RS -11,6 vs. -8,1; p = 0,01, einseitig), bei linearer Dosis-Wirkungs-Beziehung. Die Responserate unter Placebo war mit 55,7 % hoch (1,8 mg/kg/Tag 66,7 %). Appetitminderung und Erbrechen waren unter Atomoxetin häufiger (RCT, 8 Wochen, N = 245, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)¹²⁶

Bei koreanischen Kindern und Jugendlichen nahmen die ADHS-Symptome dosisabhängig ab (ADHDRS-IV -9,6, -12,3 und -14,5 unter 0,2, 0,5 und 1,2 mg/kg/Tag, p = 0,024). Unerwünschte Ereignisse stiegen mit der Dosis (58,3 % unter 1,2 vs. 29,4 % unter 0,2 mg/kg/Tag) und waren meist leicht bis mittelgradig. (Offene randomisierte Studie, 6 Wochen, N = 153, E 1b.)¹²⁷

Atomoxetin 1 x / Tag (60 bis 100 mg) verringerte ADHS-Symptome Erwachsener nach 24 Wochen stärker als Placebo (Effektstärke 0,57, Response 68 % vs. 42 %). Eine Aufdosierung von 40 auf 80 mg nach 3 Tagen führte häufiger zu Abbrüchen wegen unerwünschter Ereignissen als nach 7 Tagen, bei vergleichbarer Nebenwirkungsrate (Volltext für uns nicht einsehbar, RCT, 24 Wochen, n = 268 Atomoxetin, n = 234 Placebo, E 1b.)¹²⁸

Morgendliche wie abendliche Einmalgabe verringerten die ADHS-Symptome von Kindern gegenüber Placebo, mit messbarer Wirkung bis zu 24 Stunden nach der Einnahme. Morgens gegeben war Atomoxetin auf einigen Skalen wirksamer (ADHD-RS -17,76 vs. -13,45 vs. Placebo -9,51, Response 61 % vs. 57 % vs. 35 %), abends gegeben besser verträglich (mindestens ein unerwünschtes Ereignis 48,9 % vs. 74,0 %, Placebo 43,5 %). (RCT, 6 Wochen, N = 288, herstellerfinanziert, E 1b.)¹²⁹

Eine schnelle (über 2 Wochen) und eine langsame (über 10 Wochen) überlappende Umstellung von Stimulanzien auf Atomoxetin (Zieldosis 1,2 mg/kg/Tag) unterschieden sich bei Kindern und Jugendlichen weder in der Symptomabnahme (ADHD-RS nach 10 Wochen -15,0 vs. -14,3, p = 0,692) noch bei unerwünschten Ereignissen. (Offene RCT, 14 Wochen, N = 111, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)¹³⁰

In einer US-Versicherungsdatenbank erhielten 36,6 % der neu auf Atomoxetin eingestellten Erwachsenen durchgehend weniger als die empfohlene Zieldosis von 80 mg/Tag. Die mittlere Dosis lag bei 68,5 mg/Tag, in der unterdosierten Gruppe waren Frauen häufiger (54 % vs. 44 %). (Retrospektive Kohortenstudie, N = 12.412, herstellerfinanziert, E 2b.)¹³¹

Bei Kindern und Jugendlichen aus nichtwestlichen Ländern ging eine Anfangsdosis unter 0,5 mg/kg mit kürzerer Beibehaltung der Atomoxetineinnahme einher (p < 0,01). Höheres Alter, weibliches Geschlecht und fehlende spezifische Phobien korrelierten mit höheren Remissionsraten (CGI-S = 2 oder niedriger). (Post-hoc-Analyse einer prospektiven Beobachtungsstudie, 12 Monate, n = 234 ATX, davon n = 134 mit Dosisangaben, n = 221 MPH, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)¹³²

Bei Kindern und Jugendlichen (6 bis 16 Jahre) mit robuster Response hielt eine auf 0,5 mg/kg/Tag reduzierte Erhaltungsdosis die Response über bis zu 8 Monate ebenso aufrecht wie die fortgesetzte Dosis von 1,2 bis 1,8 mg/kg/Tag (Rückfall 2,7 % vs. 2,6 %). Unter der niedrigen Dosis stieg die Herzfrequenz weniger und das Gewicht stärker, affektive Labilität wurde häufiger berichtet (4,5 % vs. 0 %). (RCT, doppelblind, bis 8 Monate, N = 229, n = 113 niedrige Dosis, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)¹³³

Als Faktoren, die Pharmakokinetik oder Ansprechen von Atomoxetin beeinflussen, werden erörtert: (Narrativer Review, E 4)¹²¹

• Nahrungsmittel
• Wechselwirkungen zwischen Medikamenten
• CYP2D6-Genvarianten
• CYP2C19-Genvarianten
• NET-Genvarianten
• Dopamin-?-Hydroxylase-Genvarianten

Ein Review beschreibt ATX auch in Kombination mit Stimulanzien als sicher und wirksam. (Narrativer Review, E 4)¹³⁴

Stimulanzien, meist MPH, wurden vor allem bei unzureichendem Ansprechen auf frühere Behandlungen mit Atomoxetin kombiniert. Die Kombination verbesserte die Symptomkontrolle bei einigen, nicht allen Betroffenen, ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Die Evidenz war wegen kleiner, heterogener Studien schwach. Die einzige RCT fand keinen Zusatznutzen von OROS-Methylphenidat zu Atomoxetin. (Systematischer Review, k = 16 Publikationen, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1a.)¹³⁵

Ein Fallbericht beschreibt einen 30-jährigen Mann, der nach einer Atomoxetin-Überdosis Krampfanfälle und einen therapierefraktären kardiogenen Schock erlitt und sich unter venoarterieller ECMO erholte. (Fallbericht, E 4)¹³⁶

5. Dauer bis Wirkeintritt¶

Die volle Wirkung von ATX zeigt sich erst nach 6 bis 8 Behandlungswochen oder später. Responder zeigen in der Regel bereits nach 4 Wochen eine gewisse Veränderung. Ist die volle klinische Wirksamkeit erreicht, scheint sie über den Tag hinweg auf einem relativ konstanten Niveau zu bestehen. (Systematischer Review, E 1a)⁸⁹

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen bei einer 25%igen Verbesserung der ADHS-Symptome betrug in gepoolten Studien 3,7 Wochen. Eine (weitere) Symptomverbesserung kann bis zu 52 Wochen nach Beginn der Behandlung eintreten. (Narrativer Review, E 4)¹³⁴

Ein Wirkeintritt war innerhalb von 1 bis 2 Wochen möglich, die Response nahm bis 24 Wochen oder länger zu. Eine Einmalgabe wirkte trotz einer Plasmahalbwertszeit von etwa 5 Stunden über 24 Stunden. (Narrativer Review, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 4.)¹³⁸

Erste Wirkungen von Atomoxetin zeigten sich teils innerhalb einer Woche. In einer 6-Wochen-Studie lag der Median bei 23 Tagen (n = 72). Die Wirkung baute sich meist allmählich auf und war mitunter erst nach 3 Monaten robust. (Review, k = 125, herstellerfinanziert, E 4.)⁴⁵

Bei Erwachsenen war Atomoxetin ab der ersten Woche Placebo überlegen (Effektstärke 0,28), die Effektstärke stieg über 0,45 nach 4 Wochen auf 0,52 nach 26 Wochen, unter der Zieldosis 80 mg auf 0,82. Die Responserate (50 % Abnahme CAARS) nahm bis Woche 26 weiter zu. (gepoolte Analyse zweier RCT, n = 518 Atomoxetin, n = 485 Placebo, herstellerfinanziert, E 1a.)¹³⁹

Bei zuvor unbehandelten Kindern mit kombiniertem Subtyp trat die klinische Response unter Atomoxetin später ein als unter OROS-Methylphenidat (13 vs. 7 Wochen, p < 0,001), bei vergleichbarer Wirksamkeit (76,19 % vs. 77,27 %) und Nebenwirkungsrate (57,14 % vs. 54,54 %). Die mittlere Atomoxetindosis betrug 1,31 mg/kg/Tag. (Randomisierte offene Vergleichsstudie, bis 20 Wochen, N = 43, n = 21 Atomoxetin, E 1b.)¹⁴⁰

Morgens einmal täglich gegebenes Atomoxetin wirkte bei Erwachsenen bis in die Abendstunden und war Placebo nach 10 Wochen und 6 Monaten überlegen (AISRS von 38,2 auf 21,4 vs. 38,6 auf 25,8, p = 0,035). Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse waren häufiger (17,2 % vs. 5,6 %), Die Studie beendeten nur 37,6 % bzw. 44,6 % .(RCT, 6 Monate, N = 501, n = 250, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)¹⁴¹

Bei morgendlicher Einmalgabe (Zieldosis 0,5 bis 1,2 mg/kg/Tag) besserten sich abendliches und morgendliches Verhalten von Kindern und Jugendlichen innerhalb von 2 Wochen deutlich (WREMB-R Abendwert von 13,7 auf 8,0, Morgenwert von 4,3 auf 2,4) und blieben bis Woche 24 stabil. (Zwei offene Studien, gepoolt, 24 Wochen, n = 421, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)¹⁴²

Atomoxetin (Zieldosis 1,2 mg/kg/Tag) verbesserte bei Kindern objektiv gemessene Aufmerksamkeit, Impulskontrolle und motorische Unruhe im computergestützten Daueraufmerksamkeitstest mit Bewegungsmessung (Effektstärken 0,38 bis 1,08) sowie die ADHS-Symptomatik im Untersucherurteil (ADHD-RS, ES = 1,30) und das Verhalten am Abend (ES = 1,02) und am Morgen (ES = 0,59). (RCT, 8 Wochen, 6 bis 12 Jahre, N = 128, n = 63, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)¹⁴³

(Erfahrung ADxS): Nach unserer Erfahrung zeigt sich bei vielen Betroffenen ein erster Wirkeintritt bereits innerhalb der ersten Woche.
(Erfahrung ADxS): Eine Betroffene nahm ATX sogar nur an einzelnen Tagen und berichtete eine tagesbezogene Wirkung. Nach einiger Zeit entwickelte sie depressive Symptome. Ob hier ein Zusammenhang besteht, ist unbekannt.

6. Ansprechen / Responding¶

Ansprechen meint, ob durch die Behandlung eine Wirkung auf die ADHS-Symptome festzustellen ist. Betroffene, die auf ein Medikament nicht ausreichend ansprechen, nennt man Nonresponder. Nonresponding bedeutet nicht, keine Wirkung zu haben, sondern lediglich, dass die Wirkung unter dem in der jeweiligen Studie festgelegten Maß der Symptomverbesserung bleibt.

6.1. Respondingquoten¶

• Atomoxetin bewirkte in einer placebokontrollierten Studie bei Kindern und Jugendlichen (6 bis 16 Jahre) bei 45 % ein Ansprechen (Abnahme im ADHD-RS um mindestens 40 %), gegenüber 56 % unter OROS-MPH (Concerta) und 24 % unter Placebo. (RCT, E 1b)¹⁴⁴
• Ein Review nennt bei bis zu 40 % der Betroffenen ein nur begrenztes Ansprechen. (Narrativer Review, E 4)¹²²
• Unter MPH-Nonresponder sollen auf Atomoxetin ansprechen:
  • ca. 50 % (Einzelstudie in narrativem Review, E 4)⁷⁵
  • 43 % (RCT, E 1b)¹⁴⁴ 42 % der Atomoxetin-Nonresponder hatten zuvor auf OROS-MPH angesprochen
• Erwachsene mit ADHS
  • 28,2 % Responder in Woche 24. 65,2 % der Nonresponder hatten die ATX-Einnahme abgebrochen (Post-hoc-Analyse gepoolter Studien, E 1b)¹⁴⁵ Responding: Verringerung des Gesamtwerts der Conners’ Adult ADHD Rating Scales-Investigator Rated: Screening Version (CAARS-Inv:SV) um mindestens 30 % und ein Wert der Clinical Global Impressions of ADHD Severity Scale (CGI-S) < 3 am Endpunkt
  • 32,9 % Responder in Woche 10. 33,2 % der Nonresponder hatten die ATX-Einnahme abgebrochen (Post-hoc-Analyse gepoolter Studien, E 1b)¹⁴⁵ Responding: Verringerung des Gesamtwerts der Conners’ Adult ADHD Rating Scales-Investigator Rated: Screening Version (CAARS-Inv:SV) um mindestens 30 % und ein Wert der Clinical Global Impressions of ADHD Severity Scale (CGI-S) < 3 am Endpunkt

Etwa 75 % der MPH-Responder sollen auch auf Atomoxetin ansprechen. (Narrativer Review, E 4)⁷⁵

Ein kombiniertes Ansprechen (CAARS-Reduktion gleich oder niedriger 30 % und CGI-ADHD-S gleich oder höher 3) erreichten Erwachsene unter Atomoxetin kurzfristig zu 34,8 % (Placebo 22,3 %) und nach sechs Monaten zu 43,4 % (Placebo 28,0 %). Eine Symptomreduktion um mindestens 40 % zeigten 41,3 % (Placebo 25,3 %) bzw. 44,0 % (Placebo 31,4 %). (Gepoolte Individualdatenanalyse, k = 9, N = 3.374, herstellerfinanzierte Studien, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1a.)⁵⁰

Weder Alter, Geschlecht, vorherige Einnahme von Stimulanzien, ADHS-Subtyp noch die Ausgangswerte von CAARS-Inv:SV und CGI-S waren ein statistisch signifikanter Prädiktor für das Ansprechen auf ATX. Reduktionen des CAARS-Inv:SV-Gesamtwerts, der CAARS-Inv:SV-Teilwerte und des CGI-S in Woche 4 in der Kurzzeitanalyse und in Woche 4 oder 10 in der Langzeitanalyse waren statistisch signifikante Prädiktoren für das Ansprechen, für die klinische Praxis jedoch nicht zuverlässig genug. (Sensitivität 28,6 bis 85,9 %, Spezifität 23,8 bis 86,7 %). (Post-hoc-Analyse gepoolter Studien, E 1b.)¹⁴⁵

 

6.2. Therapeutischer Referenzbereich, Referenzblutspiegel¶

Als therapeutischer Referenzbereich (Cmax-Bereiche therapeutisch effektiver Dosen) für Atomoxetin wurde angegeben: (Expertenkonsens, E 4)¹⁴⁹

• 200 bis 1000 ng/ml, 60 bis 90 min nach der Einnahme von 1,2 (mg/kg)/Tag

Zeit bis zum Steady state: 2 bis 5 Stunden (Expertenkonsens, E 4)¹⁴⁹, 3,11 Stunden (Einzeldosis 10 mg, Kinder mit AuDHS). (Pharmakokinetische Studie, E 2b)¹⁵⁰
Laborwert-Warnschwelle: 2000 ng/ml (Expertenkonsens, E 4)¹⁴⁹

Die AGNP-Konsensusleitlinie 2026 nannte für Atomoxetin bei ADHS: (Konsensusleitlinie, systematische Literaturrecherche, 50 Experten, E 4.)¹⁵¹

• therapeutischer Referenzbereich 40 bis 400 ng/ml bei Blutentnahme 1 Stunde nach der letzten Einnahme (pharmakokinetisch erwarteter Bereich nach 1,2 mg/kg/Tag bei normaler CYP2D6-Aktivität)
• erwarteter Bereich bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern nach gleicher Dosis 660 bis 1.600 ng/ml - Laborwarnschwelle 660 ng/ml
• Zeit bis zum Steady State 10 bis 50 Stunden - Empfehlungsgrad für TDM Stufe 3 („nützlich“, Referenzbereich aus Konzentrationen unter zugelassenen Dosen abgeleitet)
• kein dosisbezogener Referenzbereich wegen nichtlinearer Dosis-Konzentrations-Beziehung und hoher Variabilität zwischen normalen und langsamen CYP2D6-Metabolisierern

Ähnliche Pharmakokinetik bei Kindern und Erwachsenen nach Anpassung an das Körpergewicht. Bei Kindern und Jugendlichen lag ein vorläufiger therapeutischer Referenzbereich bei 100 bis 400 ng/ml, gemessen 1 bis 3 Stunden nach Einnahme, und war damit enger als bei Erwachsenen. (Retrospektive naturalistische Studie, N = 74, E 3.)¹⁵²

Maximaler Serumspiegel innerhalb von zwei Stunden (Einzeldosis 10 mg oral) (Pharmakokinetische Studie, E 2b)¹⁵⁰

Der angegebene therapeutische Referenzbereich ist ein bevölkerungsbezogener statistischer Wert, der nicht 1:1 auf einzelne Patienten übertragbar ist. Eine optimale Neuropsychopharmakotherapie müsste daher den individuellen, optimalen therapeutischen Konzentrationsbereich eines Betroffenen individuell ermitteln. Hierzu kann beispielsweise der Blutspiegel nach eingetretener Besserung gemessen werden. (Expertenkonsens, E 4)¹⁴⁹

Bei chinesischen Kindern hatten CYP2D6-Intermediärmetabolisierer 1,4- bis 2,2-fach höhere dosiskorrigierte Plasmaspiegel als extensive Metabolisierer und sprachen häufiger an (93,55 % vs. 85,71 %). Bei morgendlicher Einmalgabe war die Wirkung ab Spitzenspiegeln von 268 ng/ml besser (AUC = 0,710), zentralnervöse und gastrointestinale Nebenwirkungen traten bei Intermediärmetabolisierern ab 465 bzw. 509 ng/ml gehäuft auf. (Retrospektive Studie, N = 385, 515 Plasmaspiegel, E 3.)¹⁵³

Bei Kindern hatten Responder höhere Talspiegel (etwa 12 Stunden nach der letzten Dosis) als Nonresponder (83,3 vs. 29,5 ng/ml, p < 0,01), als Schwelle für eine Symptomabnahme um mindestens 50 % ergab sich 64,60 ng/ml (p = 0,14). 6 von 8 Respondern sprachen erst nach Dosiserhöhung von 0,72 auf 1,52 mg/kg an. (Nicht randomisierte prospektive Interventionsstudie, N = 43, E 2a.)¹⁵⁴

7. Nebenwirkungen von Atomoxetin¶

7.1. Atomoxetin und kardiovaskuläre Probleme¶

Bei Neubeginn mit Atomoxetin ist in der ersten Woche auf Herzrhythmusstörungen zu achten. In einer selbstkontrollierten Fallserie an 15.472 Personen mit Atomoxetin- und 12.059 mit Methylphenidat-Neubeginn (japanische Krankenkassendaten, überwiegend Erwerbsalter) zeigte sich ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen in den ersten 7 Tagen nach der ersten Atomoxetingabe (bereinigtes Inzidenzratenverhältnis 6,22; 95-%-KI 1,90 bis 20,35) und bei erneuter Exposition (3,23; 95-%-KI 1,58 bis 6,64). Zwischen MPH und Herzrhythmusstörungen sowie zwischen beiden Wirkstoffen und Herzschwäche bestand kein Zusammenhang. (Selbstkontrollierte Fallserie, n = 15.472 ATX, n = 12.059 MPH-Neubeginn, E 2b)¹⁵⁵ Das Konfidenzintervall von 1,90 bis 20,35 ist sehr weit.

Atomoxetin erhöhte bei 6- bis 16-Jährigen nach 6 Wochen den Puls im Schnitt um 6,4 Schläge/min, Concerta (MPH) um 3,0 und Placebo um 0,4 Schläge/min, unter Atomoxetin signifikant stärker als unter MPH und Placebo. (RCT, E 1b.)¹⁵⁶

Der systolische Blutdruck nahm im Schnitt zu (in mmHg, kein signifikanter Unterschied zu Placebo): (RCT, E 1b.)¹⁵⁶

• bei Atomoxetin um 3,7
• bei Concerta (MPH) um 2,4
• bei Placebo um 1,3

Der diastolische Blutdruck nahm im Schnitt zu (in mmHg, unter Atomoxetin und MPH signifikant stärker als unter Placebo): (RCT, E 1b.)¹⁵⁶

• bei Atomoxetin um 3,8
• bei Concerta (MPH) um 3,1
• bei Placebo um 0,4.

Eine große Studie an 2.566.995 Kindern und Jugendlichen mit ADHS oder Autismus fand für ADHS-Medikamente insgesamt (Stimulanzien und Atomoxetin, nicht getrennt ausgewertet) kein erhöhtes Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse wie Schlaganfall, Herzinfarkt oder schwerer Herzrhythmusstörungen (OR 1,08; 0,78 bis 1,49). (Kohortenstudie, E 2b)¹⁵⁷
Eine Studie fand ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen während der ersten 7 Tage nach der ersten Atomoxetin-Exposition (aIRR 6,22) und bei der nachfolgenden Exposition (aIRR 3,23). Bei Methylphenidat fand sich dagegen kein erhöhtes Risiko von Herzrhythmusstörungen. (Selbstkontrollierte Fallserie, E 2b)¹⁵⁸

Eine Studie mit bis zu 14 Jahren Nachbeobachtung fand je Jahr der Einnahme von ADHS-Medikamenten ein um 4 % erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vor allem für Bluthochdruck und arterielle Erkrankungen. (Kurzbericht über Fall-Kontroll-Studie, E 3.)¹⁵⁹ Bei langer Einnahme von Methylphenidat oder Lisdexamfetamin war das Risiko erhöht, bei Atomoxetin nur im ersten Einnahmejahr.

Jedes Jahr der Einnahme von ADHS-Medikamenten ging mit einem um 4 % erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen einher (bereinigtes OR 1,04, 95 %-KI 1,03 bis 1,05), vor allem für Bluthochdruck und arterielle Erkrankungen. Bei Atomoxetin war das Risiko nur im ersten Einnahmejahr erhöht (bereinigtes OR 1,07, 95 %-KI 1,01 bis 1,13). (Eingebettete Fall-Kontroll-Studie, n = 10.388 Fälle, n = 51.672 Kontrollen aus N = 278.027, E 2b.)¹⁶⁰

Atomoxetin erhöhte bei Kindern und Jugendlichen gegenüber Placebo den Puls um 5,58 Schläge/min (4,67 bis 6,49), den höchsten Wert der untersuchten Wirkstoffe, und den systolischen Blutdruck um 1,07 mmHg (0,36 bis 1,79). Stimulanzien erhöhten die Kreislaufwerte nicht stärker als Atomoxetin. (Volltext für uns nicht einsehbar, Netzwerk-Metastudie, k = 102 RCT, N = 22.702, n = 13.315 Kinder und Jugendliche, n = 9.387 Erwachsene, E 1a.)¹⁶¹

Bei Kindern und Jugendlichen erhöhte Atomoxetin im Prä-Post-Vergleich den systolischen (SMD 0,16; 0,04 bis 0,27) und diastolischen Blutdruck (SMD 0,22; 0,10 bis 0,34) gering und die Herzfrequenz gering bis mittel (SMD 0,43; 0,26 bis 0,60), ohne signifikanten Unterschied zu Methylphenidat oder Amphetamin. Kardiovaskuläre Nebenwirkungen traten unter Atomoxetin bei 13,1 % auf, nur 1 von 126 Betroffenen setzte deshalb ab (Metastudie, k = 18, davon 7 mit Atomoxetin, N = 5.837, n = 961 Atomoxetin, E 1a.)¹⁶²

Kinder und Jugendliche unter Atomoxetin zeigten einen stärkeren Anstieg von Herzfrequenz (SMD 0,86; 0,11 bis 1,62; k = 4) und systolischem Blutdruck (SMD 0,366; 0,23 bis 0,51; k = 3) als unter MPH, ohne Unterschied bei kardialen unerwünschten Ereignissen (OR 0,88; 0,51 bis 1,51; k = 5) (Metastudie, k = 22, N = 46.107, E 1a.)¹⁶³

Atomoxetin erhöhte den systolischen Blutdruck bei Erwachsenen und den diastolischen bei Kindern und Jugendlichen gering, die Herzfrequenz in allen Altersgruppen (um 5 bis 9 Schläge/min). Die Anstiege traten früh auf, stabilisierten sich und bildeten sich nach Absetzen zurück, das QTc-Intervall veränderte sich nicht. Palpitationen waren bei Erwachsenen häufiger als bei Placebo (3,7 % gegenüber 0,8 %). (Gepoolte Analyse von 5 RCT, bis 10 Wochen, n = 612 Atomoxetin, n = 474 Placebo, Langzeit n = 169, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1a.)¹⁶⁴

Im italienischen ADHS-Register stiegen unter Atomoxetin nach 6 Monaten der diastolische Blutdruck (+1,60 mmHg) und die Herzfrequenz (+2,93/min) sowie nach 12 Monaten die Herzfrequenz (+3,26/min) signifikant, unter MPH nur die Herzfrequenz nach 6 Monaten (+2,01/min). EKG-Auffälligkeiten traten überwiegend unter Methylphenidat auf (bis 12 Monate 10,0 % vs. 4,1 %, RR 2,41; 1,04 bis 5,60) und waren meist klinisch bedeutungslos (Beobachtungsstudie, bis 24 Monate, N = 1.758, E 2b.)¹⁶⁵

Bei Erwachsenen war der Beginn einer Atomoxetinbehandlung nicht mit einem erhöhten Risiko für plötzlichen Tod oder ventrikuläre Arrhythmie (HR 0,41; 0,10 bis 1,75), Schlaganfall (HR 1,30; 0,52 bis 3,29) oder Herzinfarkt (HR 0,56; 0,16 bis 2,00) verbunden. Die weiten Konfidenzintervalle schlossen ein mäßig erhöhtes Risiko nicht aus (Kohortenstudie, n = 20.995 Atomoxetin, N = 238.183 gematchte Nichtanwender, E 2b.)¹⁶⁶

Erwachsene unter Atomoxetin hatten kein höheres Risiko für Schlaganfall (RR 1,38; 0,42 bis 4,54) oder transitorische ischämische Attacken (TIA) (RR 0,31; 0,04 bis 2,63) als unter Stimulanzien. Gegenüber der Allgemeinbevölkerung war nach Beginn einer ADHS-Medikation das Risiko für eine TIA erhöht (HR 3,44; 1,13 bis 10,60), das für einen Schlaganfall nicht (HR 0,71; 0,34 bis 1,47) (Kohortenstudie, mittlere Nachbeobachtung 1,5 Jahre, n = 21.606 Atomoxetin, n = 21.606 Stimulanzien, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)¹⁶⁷

Eine Studie fand keine Verlängerung der QTcF oder QTcB auf mehr als 500 ms oder einen Anstieg von mehr als 60 ms. (RCT, E 1b)¹⁶⁸

7.2. Atomoxetin erhöht Histamin¶

(E 2b): Atomoxetin erhöhte bei Ratten das extrazelluläre Histamin im PFC, ebenso wie andere MPH und AMP. (Tierstudie, Ratte, E 2b)¹⁶⁹(Tierstudie, Ratte, E 2b)¹⁷⁰

(Erfahrung ADxS): Menschen mit Histaminintoleranz berichten häufig Probleme durch Einnahme von ADHS-Medikamenten. Ob dies mit der zentralen Histaminfreisetzung zusammenhängt, obwohl Histaminintoleranz maßgeblich von peripherem Histamin gesteuert wird, ist ungeklärt.Eine ADHS-Betroffene mit Histaminintoleranz berichtete, dass sie AMP und retardiertes MPH gar nicht vertrug, unretardiertes MPH in geringen Dosen jedoch tolerieren konnte.

7.3. Sonstige Nebenwirkungen von Atomoxetin¶

Unter Atomoxetin nahm das Gewicht bei 6- bis 16-Jährigen nach 6 Wochen um 0,6 kg ab, unter Concerta (MPH) um 0,9 kg, unter Placebo um 1,1 kg zu. Die Abnahme war unter beiden Wirkstoffen signifikant stärker als unter Placebo, unter MPH stärker als unter Atomoxetin. (RCT, E 1b)¹⁵⁶
Atomoxetin wurde mit einer geringen Rate von Serumaminotransferase-Erhöhungen und mit seltenen Fällen von akuten, klinisch offensichtlichen Leberschäden in Verbindung gebracht. (Arzneimitteldatenbank, E 4)¹⁷¹
Eine Einnahme von Atomoxetin über mehr als 3 Jahre ging bei Erwachsenen mit einem um 44 % erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes einher (OR 1,44; 1,01 bis 2,04). (Registerstudie, E 2b)¹⁷² MPH war in den ersten 3 Einnahmejahren mit einem verringerten Typ-2-Diabetes-Risiko verbunden, Lisdexamfetamin ohne Zusammenhang.

Studien fanden an Nebenwirkungen von Atomoxetin (in % der betroffenen Patienten);

• Appetitlosigkeit 14,9 % (Gepoolte Analyse von RCT, E 1a)¹⁷³
• Schlaflosigkeit: 11,3 % (Gepoolte Analyse von RCT, E 1a)¹⁷³
• erektile Dysfunktion bei erwachsenen Männern: 8,0 % vs. 1,9 % bei Placebo (Gepoolte Analyse von RCT, E 1a)¹⁷⁴
• verzögerter Miktionsbeginn (Beginn des Wasserlassens) bei erwachsenen Männern (bei männlichen Jugendlichen und Frauen ähnelte das Profil Placebo): 6,9 % vs. 2,4 % bei Placebo (Gepoolte Analyse von RCT, E 1a)¹⁷⁴
• Schläfrigkeit: 6,0 % (in den Kurzzeitstudien nicht signifikant häufiger als unter Placebo, 6,0 % vs. 4,2 %, in den Langzeitstudien signifikant, 6,4 % vs. 3,4 %). (Gepoolte Analyse von RCT, E 1a)¹⁷³
• verminderte Libido bei erwachsenen Männern (bei männlichen Jugendlichen und Frauen ähnelte das Profil Placebo): 4,6 % vs. 3,0 % bei Placebo. (Gepoolte Analyse von RCT, E 1a)¹⁷⁴
• Dysurie bei erwachsenen Männern (bei männlichen Jugendlichen und Frauen ähnelte das Profil Placebo): 3,7 % vs. 1,5 % bei Placebo. (Gepoolte Analyse von RCT, E 1a)¹⁷⁴
• Ejakulationsstörungen bei erwachsenen Männern (bei männlichen Jugendlichen und Frauen ähnelte das Profil Placebo): 2,8 % vs. 1,1 % bei Placebo. (Gepoolte Analyse von RCT, E 1a)¹⁷⁴
• verminderter Harnstrahl bei erwachsenen Männern (bei männlichen Jugendlichen und Frauen ähnelte das Profil Placebo): 2,5 % vs. 0,6 % bei Placebo. (Gepoolte Analyse von RCT, E 1a)¹⁷⁴

Zweimal täglich Atomoxetin verlängerte bei Kindern die Einschlaflatenz weniger als dreimal täglich MPH (12,1 vs. 39,2 Minuten; p < 0,001). Nächtliches Erwachen verringerte MPH stärker. Die ADHS-Wirksamkeit unterschied sich nicht. (Doppelblinde Crossoverstudie, je etwa 7 Wochen, N = 85, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)¹⁷⁵

Im italienischen ADHS-Register traten schwere Nebenwirkungen unter Atomoxetin häufiger auf als unter MPH (12,18 gegenüber 3,51 je 100 Personenjahre, IRR 3,47; 2,35 bis 5,13), nach Adjustierung für Komorbiditäten, insbesondere: (Registerstudie, 5 Jahre, n = 753 Atomoxetin, n = 1.350 Methylphenidat, E 2b.)¹⁷⁶

• gastrointestinale (IRR 4,56; 2,00 bis 10,43)
• neuropsychiatrische (IRR 2,54; 1,36 bis 4,74) und
• kardiovaskuläre (IRR 3,43; 1,21 bis 9,76)
• Suizidgedanken (Alle fünf Fälle nur in der Atomoxetingruppe)

Unter Atomoxetin waren auch leichte Nebenwirkungen häufiger als bei MPH, unter anderem: (Registerstudie, 5 Jahre, n = 753 Atomoxetin, n = 1.350 Methylphenidat, E 2b.)¹⁷⁶

• Appetitminderung
• Gewichtsverlust
• Bauchschmerzen
• Reizbarkeit
• Schwindel

Suizidalität, Aggressivität, Psychosen, Krampfanfälle, Leberschäden und QT-Verlängerung waren unter Atomoxetin bei Kindern und Jugendlichen selten. Eine stärkere Zunahme von Herzfrequenz oder Blutdruck (ab 20 Schläge/min, ab 15 bis 20 mmHg) betraf 8 bis 12 %, Wachstumsminderungen schienen sich über 2 bis 5 Jahre zurückzubilden (Systematischer Review, k = 70, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1a.)¹⁷⁷

Über 3 bis 4 Jahre traten unter Atomoxetin keine neuen Nebenwirkungen gegenüber dem Behandlungsbeginn auf. Weniger als 6 % zeigten aggressives Verhalten, weniger als 1,6 % Suizidgedanken oder suizidales Verhalten, höchstens 2 % klinisch relevante Leberwertveränderungen, Wachstum, Vitalzeichen und EKG blieben ohne klinisch relevante Veränderung. 1,7 % brachen wegen Nebenwirkungen ab (gepoolte Analyse offener Langzeitfortsetzungen von 13 RCT und 3 offenen Studien, ausgewertet nur Behandelte mit mindestens 3 Jahren Atomoxetin, mittlere Dauer 4,8 Jahre, n = 714, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)¹⁷⁸

Nach 2 Jahren Atomoxetin lagen Gewicht (2,7 Perzentilen, entsprechend 0,87 kg) und Größe (2,2 Perzentilen, entsprechend 0,44 cm) nur wenig unter den Erwartungswerten. Die zu Beginn kleinsten Kinder stiegen im Perzentilrang, die größten fielen ab. (gepoolte Analyse von 13 Studien, 2 Jahre oder länger, N = 412, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)¹⁷⁹

Nach 5 Jahren Atomoxetin lag das Gewicht zunächst unter dem erwarteten Wert (größte Abweichung nach 15 Monaten) und erreichte nach 36 Monaten wieder die Erwartung, die Körpergröße nach 24 Monaten. Kinder, die zu Beginn überdurchschnittlich groß oder schwer waren, blieben nach 5 Jahren teilweise unter den Erwartungswerten. (Offene Studie, bis 5 Jahre, N = 1.312, n = 61 über 5 Jahre, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)¹⁸⁰

Atomoxetin verzögerte die sexuelle Reifung nicht. Die Zeit bis zum ersten Wechsel des Tanner-Stadiums (464,3 gegenüber 433,1 Tagen, p = 0,33) und der Anteil mit mindestens einem Stadienanstieg (27,1 % gegenüber 31,9 %) unterschieden sich nicht von Placebo. Das Alter bei Pubertätsbeginn entsprach US-Normdaten. Die Tanner-Stadien waren nur sekundärer Endpunkt, etwa die Hälfte war mit Stimulanzien vorbehandelt. (RCT, Rückfallprävention nach 10 Wochen offener Behandlung, 18 Monate, N = 416, n = 292, ausgewertet n = 394, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)¹⁸¹

41 von 7.961 mit Atomoxetin Behandelten in klinischen Studien zeigten Leberauffälligkeiten (überwiegend leichte Transaminasenanstiege ohne Leberversagen). Unter 351 Spontanmeldungen in den ersten 4 Jahren nach Markteinführung galt Atomoxetin in 3 Fällen als wahrscheinliche Ursache einer Leberschädigung. Alle Schädigungen bildeten sich nach Absetzen zurück. (Auswertung von Studien- und Spontanmeldedaten, k = 45 Studien, n = 7.961, rund 4,3 Mio. Exponierte nach Markteinführung, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 3.)¹⁸²

Hepatobiliäre Nebenwirkungen wurden für Atomoxetin häufiger gemeldet als für MPH (ROR 2,41; 2,11 bis 3,11), besonders arzneimittelbedingte Leberschädigung (ROR 6,42; 4,45 bis 9,06), Hepatitis (ROR 6,48; 2,95 bis 14,24) und Ikterus (ROR 2,19; 1,12 bis 4,27) (Pharmakovigilanzstudie, EudraVigilance, N = 421 Meldungen, n = 232 Atomoxetin, E 3.)¹⁸³

Krampfanfälle unter Atomoxetin traten in klinischen Studien bei 0,1 bis 0,2 % auf, nicht häufiger als unter Placebo oder MPH. Die Melderate nach Markteinführung (8 je 100.000 Behandelte) lag im Bereich der Inzidenz in der Bevölkerung. (Auswertung von Studien- und Spontanmeldedaten, k = 31 Studien mit n = 5.831 Atomoxetin-Behandelten, rund 2,2 Mio. Exponierte in der Spontanmeldedatenbank, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 3.)¹⁸⁴

Das Krampfanfallrisiko unter Atomoxetin war bei zuvor unbehandelten Kindern und Jugendlichen niedriger als unter Stimulanzien (RR 0,72; 0,37 bis 1,38), auch nach ursprünglicher Kohortenzuordnung (RR 0,90; 0,54 bis 1,49). (Retrospektive Kohortenstudie mit Propensity-Score-Matching, 6 bis 17 Jahre, 6 Monate, n = 13.398 Atomoxetin, n = 13.322 Stimulanzien, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)¹⁸⁵

Die sexuellen und urologischen Störungen stehen im Zusammenhang mit der möglichen nicht-selektiven peripheren Wirkung auf die adrenergen Nervenendigungen in den glatten Muskelzellen des Schließmuskels und der Harnröhrenarterien. (Netzwerk-Metastudie, E 1a)¹⁸⁶ Atomoxetin verbesserte nächtliche Enuresis bei Kindern. (RCT, E 1b)¹⁸⁷

Es wird gewarnt vor der (seltenen) Möglichkeit (Behördeninformation, E 4)¹⁸⁸

• eines Serotoninsyndroms, vor allem bei Überdosierung oder serotonerger Begleitmedikation
• schwerer Aggression bei Kindern und Jugendlichen bis hin zu Gedanken, anderen zu schaden

Aggression oder Feindseligkeit traten in kontrollierten Studien bei weniger als 2 % der Behandelten auf. Bei Kindern waren sie unter Atomoxetin nicht signifikant häufiger als bei Placebo (21 vs. 9 Betroffene, 1,6 % vs. 1,1 %, Risikoverhältnis 1,33; 0,67 bis 2,64), gegenüber MPH gleich häufig (7 vs. 4 Betroffene). Bei Erwachsenen trat unter ATX kein Ereignis auf (Metastudie, k = 14 pädiatrische und 3 Erwachsenen-Studien, N = 2.114 in der pädiatrischen Placebo-Datenbank, n = 1.308, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1a.)¹⁸⁹

Ein 21-Jähriger entwickelte nach Einnahme von 1200 mg Atomoxetin in Selbsttötungsabsicht (ca. 15-fach überdosiert) ein Serotoninsyndrom mit starkem Schwitzen, ausgeprägter Erregung, Schläfrigkeit, leichtem Fieber, Herzjagen, verlängerter QT-Zeit, Muskelzuckungen, Zittern und gesteigerten Reflexen. Nach Aktivkohle und reichlicher Infusion verschwanden die Symptome binnen drei Tagen. (Fallbericht, E 4)¹⁹⁰

Eine weitere Studie fand bei Erwachsenen binnen eines Jahres nach Beginn einer ADHS-Medikation ein 8-faches Risiko einer Klinikaufnahme wegen erstmaliger Psychose oder Manie (0,38 % vs. 0,048 %). (Registerstudie, E 2b)¹⁹¹ Da dies nicht ADHS-Betroffene mit und ohne Medikamente, sondern ADHS-Betroffene mit Medikamenten gegen die Gesamtbevölkerung vergleicht, ist daraus keine belastbare Aussage über den Beitrag von ADHS-Medikamenten ableitbar. Atomoxetin wurde in Island bevorzugt bei kürzlich aktiver Sucht verordnet, 10 von 15 Betroffenen unter Atomoxetin hatten eine Suchtdiagnose. Das absolute Risiko für eine erstmalige Psychose oder Manie bei einem Medikamentenbeginn war wirkstoffabhängig:

• Atomoxetin: 0,60 % (am höchsten)
• Amphetaminmedikamente: 0,33 %
• Methylphenidat: 0,19 %

In der WHO-Datenbank VigiBase wurden bei 13- bis 25-Jährigen psychotische Symptome unter Atomoxetin bei ADHS‑Betroffenen nicht häufiger gemeldet als unter Methylphenidat (ROR 0,89; 0,70 bis 1,13), anders als unter Amphetaminen (ROR 1,61; 1,26 bis 2,06) (Pharmakovigilanzstudie, N = 13.863 Meldungen, n = 4.014 Atomoxetin, E 3.)¹⁹² Majore Depression wurde unter Atomoxetin in der Negativkontrolle häufiger gemeldet (ROR 1,74), was ein Hinweis auf eine Indikationsverzerrung sein könnte.

Nicht bestimmungsgemäße Atomoxetin-Einnahmen verliefen meist harmlos, häufigste Folgen waren Schläfrigkeit (5,7 %), Tachykardie (4,5 %) und Übelkeit (3,1 %). Schwere Vergiftungen traten in 21 Fällen auf, darunter 9 mit Krampfanfällen. 8,7 % der Einnahmen waren Suizidversuche (retrospektive Auswertung der US-Giftnotrufdaten 2002 bis 2010, n = 12.370 Monoexpositionen, E 3.)¹⁹³

7.4. Kontraindikationen für Atomoxetin¶

Kontraindikationen sind

• eine Einnahme von MAO-Hemmern in den letzten 14 Tagen
• Engwinkelglaukom
• schwere Herz- und Gefäßerkrankungen, die sich durch einen leichten Anstieg des Blutdrucks/Pulses verschlechtern können

Atomoxetin ist mit einem Warnhinweis für ein erhöhtes Risiko von Suizidgedanken bei Kindern und Jugendlichen versehen.
Eine große Metaanalyse bei Kindern und Jugendlichen fand unter Atomoxetin nicht signifikant mehr Aggressionen (7,5 % vs. 6,0 %) oder Suizidgedanken (1,3 % vs. 0,9 %) als unter Placebo. (Metastudie, k = 25 RCT, N = 3.928, E 1a)⁴²

Suizidgedanken traten bei Kindern und Jugendlichen unter Atomoxetin zwar selten, aber häufiger als unter Placebo auf (0,37 % gegenüber 0 %, Inzidenzdifferenz 0,46; 0,09 bis 0,83), Das relative Risiko war nicht signifikant erhöht (2,92; 0,63 bis 13,57). Suizide gab es nicht, ein Suizidversuch trat unter Atomoxetin auf. Gegenüber MPH unterschied sich die Häufigkeit suizidbezogener Ereignisse nicht. Die Number needed to harm für ein zusätzliches suizidbezogenes Ereignis betrug 227 (Metastudie, k = 14 RCT, 6 bis 18 Wochen, n = 1.357 Atomoxetin, n = 851 Placebo, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1a.)¹⁹⁵

Suizidale Gedanken oder suizidales Verhalten traten unter Atomoxetin bei Kindern und Jugendlichen mit 0,37 % (Placebo 0,07 %, MHRR 1,57, p = 0,42) und bei Erwachsenen mit 0,11 % (Placebo 0,12 %, MHRR 0,96) auf, ohne signifikanten Unterschied. Es gab keinen Suizid und einen Suizidversuch. (Metastudie, k = 32, N = 3.883 Kinder und 3.365 Erwachsene, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1a.)¹⁹⁶

Im direkten Vergleich unterschied sich die Häufigkeit suizidbezogener Ereignisse zwischen Atomoxetin (3 von 559) und MPH (2 von 465) nicht (MHRR 0,52; 0,06 bis 4,54). Suizidversuche oder Suizide traten nicht auf. (Metastudie, k = 5 RCT, 6 bis 9 Wochen, N = 1.024, herstellerfinanziert, E 1a.)¹⁹⁷

Kinder und Jugendliche unter Atomoxetin hatten im ersten Jahr kein höheres Risiko für Suizide oder Suizidversuche als unter Stimulanzien, weder als Ersttherapie (HR 0,95; 0,47 bis 1,92) noch als Zweittherapie (HR 0,71; 0,30 bis 1,67). (Kohortenstudie, N = 279.315 Ersttherapie, N = 220.215 Zweittherapie, E 2b.)¹⁹⁸

In englischen Hausarztpraxen traten bei 2- bis 18-Jährigen Suizidgedanken in den 12 Monaten nach Beginn von Atomoxetin nicht häufiger auf als davor (RR 0,71; 0,48 bis 1,07), bei 12- bis 18-Jährigen seltener (RR 0,51; 0,30 bis 0,87), bei 2- bis 11-Jährigen nicht signifikant häufiger (RR 1,27; 0,64 bis 2,49). Die Einzelfallbewertung stufte 13 von 60 Fällen als möglicherweise oder wahrscheinlich durch Atomoxetin verursacht ein. (Kohortenstudie, Prescription-Event-Monitoring, N = 4.509, Forschungseinrichtung erhält Spenden des Herstellers, E 2b.)¹⁹⁹

Suizidales Verhalten war in den 2 Monaten vor Beginn einer Atomoxetinbehandlung deutlich erhöht (OR 2,63; 2,28 bis 3,04) und während der Behandlung nur noch gering gegenüber behandlungsfreien Zeiten (OR 1,17; 1,00 bis 1,38). Gegenüber der Zeit unmittelbar vor Behandlungsbeginn war das Risiko unter Atomoxetin geringer (OR 0,45; 0,37 bis 0,54). (Kohortenstudie mit Within-Individual-Design, N = 830.352, davon 6 % mit Atomoxetin, E 2b.)²⁰⁰

8. Abbau von Atomoxetin¶

8.1. Abbau bei normalem CYP2D6-Metabolismus¶

8.2. Abbau bei verringertem CYP2D6-Metabolismus¶

Etwa 5 bis 7 % der Menschen haben einen genetischen Polymorphismus, der sie zu schlechten Metabolisierern macht. Bei langsamen Metabolisierern erhöht sich die Halbwertszeit auf etwa 21,6 Stunden. (Narrativer Review, E 4)²⁰⁵

Mehr hierzu unter CYP2D6 Metabolisierungsenzym und Wirkung und Wirkdauer von ADHS-Medikamenten.

8.3. Abbau bei erhöhtem CYP2D6-Metabolismus¶

Eine kleine Anzahl von Menschen sind ultraschnelle Metabolisierer. Die Halbwertszeit ist davon unbeeinflusst und beträgt bei ihnen wie bei normalen Metabolisierern etwa 5 Stunden. (Narrativer Review, E 4)²⁰⁵

9. Wechselwirkungen¶

9.1. Atomoxetin und CYP2D6¶

(E 3): Die Verstoffwechselung von Atomoxetin durch CYP2D6 hängt von genetischen Grundparametern ab und erschwert die Dosierung. Eine Studie an 33 japanischen Kindern und Jugendlichen beschrieb die Vorhersage von Atomoxetin-Plasmawerten anhand einfacher physiologisch basierter pharmakokinetischer Modelle und Ein-Kompartiment-Modelle. (Modellierungsstudie, E 3)²¹¹(Übersicht, E 4)²¹²

Bei Kindern und Jugendlichen setzten normale oder ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer Atomoxetin häufiger wegen mangelnder Wirkung ab (sHR = 1,9, p = 0,04), langsame oder intermediäre häufiger wegen Nebenwirkungen. Bei vor Verordnung bekanntem Genotyp erhielten langsame und intermediäre Metabolisierer niedrigere Anfangsdosen (Median 0,5 vs. 0,8 mg/kg/Tag). (Volltext für uns nicht einsehbar, retrospektive Studie, N = 108, E 3.)²¹³

CYP2D6-Phänotyp und Dopamintransporter-Genotyp beeinflussten den Verlauf des Ansprechens auf Atomoxetin nur tendenziell. Nach 4 Wochen Titration waren Symptome und Dosen über die CYP2D6-Gruppen ähnlich, weshalb eine Genotypisierung zur Therapiesteuerung wenig nützlich erschien. Träger des Dopamintransporter-Genotyps 9/9 sprachen auf auf niedrigere/moderate Dosen weniger gut an, zeigten aber unter Umständen bei höheren Dosen (54/72 mg) oder später im Zeitverlauf noch Reaktionen. (Doppelblinde Crossover-Studie, 4 Wochen, N = 199, E 1b.)²¹⁴

9.1.1. Bei Betroffenen mit genetisch schwacher CYP2D6 Metabolisierung¶

9.1.1.1. Atomoxetin ohne CYP2D6-Inhibitoren¶

Bei schwacher CYP2D6-Metabolisierung fand sich im Schnitt der 10-fache Atomoxetin-Blutspiegel im Vergleich zu starker CYP2D6 Metabolisierung.
Hohe Response auf Atomoxetin (von 80 % laut Hersteller) bei zugleich erhöhten Nebenwirkungen, die jedoch meist nicht zum Abbruch der Einnahme führen. Eindosierung mit niedrigen Dosen (Erwachsene 40 mg/Tag, Kinder 0,5 mg/kg/Tag) empfohlen. (Narrativer Review, E 4)²¹⁵
(Erfahrung ADxS): Wir kennen Fälle von Eindosierungsnebenwirkungen, die durch ein langsames Eindosieren (Stufen von 8 mg/Tag, Steigerung alle 4 Tage) deutlich verringert werden konnten.

Kinder und Jugendliche mit schwacher CYP2D6-Metabolisierung zeigten bei Dosen bis 1,8 mg/kg/Tag eine stärkere Symptomverringerung (Effektstärke 0,5; 0,1 bis 0,9), einen stärkeren Anstieg von Herzfrequenz und diastolischem Blutdruck (p < 0,001), eine geringere Gewichtszunahme sowie häufiger Appetitminderung und Tremor als starke Metabolisierer (gepoolte Analyse, Wirksamkeit aus 4 RCT, 6 bis 8 Wochen, n = 576 starke und n = 33 schwache Metabolisierer, Sicherheit aus allen Studien, N = 3.254, n = 237 schwache Metabolisierer, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)²¹⁶

Bei Erwachsenen unterschieden sich häufige Nebenwirkungen und Vitalparameter zwischen CYP2D6-Intermediärmetabolisierern und extensiven/ultraschnellen Metabolisierern nicht signifikant. Langsame Metabolisierer hatten häufiger Mundtrockenheit, Erektionsstörungen, Hyperhidrose, Schlaflosigkeit und Harnverhalt sowie stärkere Anstiege von diastolischem Blutdruck und Puls und eine stärkere BMI-Abnahme (Offene Phase einer RCT, 12 Wochen, 80 bis 100 mg/Tag, n = 1.039 extensive/ultraschnelle, n = 780 intermediäre, n = 117 langsame Metabolisierer, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)²¹⁷

9.1.1.2. Atomoxetin bei gleichzeitiger Einnahme von CYP2D6-Inhibitoren¶

Bei schwacher CYP2D6-Metabolisierung erhöhte eine zusätzliche Einnahme von CYP2D6-Inhibitoren den bereits etwa 10-fach erhöhten Atomoxetin-Blutspiegel nicht weiter, da bei fehlender CYP2D6-Aktivität kein Enzym gehemmt werden kann. (Narrativer Review, E 4)²¹⁵

9.1.2. Bei Betroffenen mit genetisch erhöhter CYP2D6 Metabolisierung¶

9.1.2.1. Atomoxetin ohne CYP2D6-Inhibitoren¶

Bei starker CYP2D6-Metabolisierung ohne gleichzeitige Einnahme von CYP2D6-Inhibitoren fanden sich im Schnitt verringerte Atomoxetin-Blutspiegel im Vergleich zu schwacher CYP2D6 Metabolisierung. Ein Teil von ihnen hatte 1 bis 2 Stunden nach Einnahme Plasmaspitzenkonzentrationen unter 200 ng/ml. Niedrige Response auf Atomoxetin (60 % in Herstellerstudien). Ggf. Dosiserhöhung erforderlich, möglicherweise auf über 100 mg/Tag bei Erwachsenen. (Narrativer Review, E 4)²¹⁵

9.1.2.2. Atomoxetin bei gleichzeitiger Einnahme von CYP2D6-Inhibitoren¶

Bei starker CYP2D6-Metabolisierung und gleichzeitiger Einnahme von CYP2D6-Inhibitoren sollte die Atomoxetin-Plasmapeakkonzentration nach 1-2 Stunden kontrolliert werden. CYP2D6-Inhibitoren können die Atomoxetin-Blutspiegel erhöhen, was die Responsewahrscheinlichkeit ebenso erhöht wie die Nebenwirkungsrisiken. Bei Gabe von CYP2D6-Inhibitoren neben Atomoxetin bei Betroffenen mit genetisch erhöhter CYP2D6 Metabolisierung sollten die Atomoxetin-Blutspiegel regelmäßig überwacht werden. (Narrativer Review, E 4)²¹⁵

9.1.3. CYP2D6-Inhibitoren¶

CYP2D6 metabolisiert u.a.: (Fachinformation, E 4)²¹⁸

• Antiarrhythmika der Klasse I
• Betablocker
• HT3-Rezeptor-Antagonisten
• Amphetamin und Derivate
• Opioide

CYP2D6 Inhibitoren sind u.a.:

• (E 4): Fluoxetin (stark). (Narrativer Review, E 4)²¹⁵(Fachinformation, E 4)²¹⁸
• (E 4): Paroxetin (stark). (Narrativer Review, E 4)²¹⁵(Fachinformation, E 4)²¹⁸
  • Paroxetin (Mehrfachgabe 20–40 mg/d über 6 Tage) erhöhte bei gesunden extensiven CYP2D6-Metabolisierern bei nachfolgender Atomoxetin-Einmalgane (25 mg) die Atomoxetin-Exposition (AUC₀–∞) um das 5,8-Fache und die Spitzenkonzentration um das 1,7-Fache. Gleichzeitig sank die Exposition des aktiven Metaboliten 4-Hydroxyatomoxidin-O-Glucuronid um das 1,6-Fache. (Pharmakokinetische Studie, open-label, nicht randomisiert, E 2b)²¹⁹
• Bupropion (moderat laut Quelle, laut FDA stark). (Narrativer Review, E 4)²¹⁵
• Duloxetin (moderat). (Narrativer Review, E 4)²¹⁵
• Sertralin (schwach). (Fachinformation, E 4)²¹⁸. Sertralin selbst wurde nicht nennenswert über CYP2D6 abgebaut. (Pharmakokinetische Studie, E 2b)²²⁰

9.1.4. CYP2D6- und DAT1-Genvarianten beeinflussen Wirkung von Atomoxetin und MPH¶

10. Langzeitwirkung: Keine Gewöhnungseffekte von Atomoxetin¶

Eine Metaanalyse von 87 randomisierten placebokontrollierten doppelblinden Studien (Dauer 3 bis 28 Wochen) fand keine Hinweise auf ein Nachlassen der Wirkung von Methylphenidat, Amphetaminmedikamenten, Atomoxetin oder Alpha-2-Agonisten mit zunehmender Behandlungsdauer. (Metastudie, k = 87 RCT, E 1a)²²²

Bei 6- bis 15-Jährigen, die auf 12 Wochen offene Atomoxetin-Behandlung angesprochen hatten, verhinderte fortgesetzte Atomoxetingabe über 9 Monate Rückfälle besser als Placebo (Rückfall 22,3 % vs. 37,9 %, p = 0,002, NNT 6). Eine Symptomverschlechterung um 50 % trat seltener auf. (28,4 % vs. 47,6 %, p < 0,001, NNT 5) (RCT, Absetzdesign, 9 Monate, N = 416, n = 292, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)²²³

Bei Jugendlichen (12 bis 18 Jahre) blieb die Symptomverbesserung unter Atomoxetin (ADHD-RS von 34,7 um 20,2 Punkte, mittlere Enddosis 1,41 mg/kg/Tag) bis zu 24 Monate ohne Dosissteigerung erhalten, ohne Hinweis auf Toleranzentwicklung. 16,5 % brachen wegen mangelnder Wirksamkeit ab, 5,2 % wegen Nebenwirkungen. Größe, Gewicht, Blutdruck, Puls, Labor und EKG zeigten keine klinisch bedeutsamen Auffälligkeiten. (Gepoolte Analyse von 13 Studien, davon 6 doppelblind, Langzeitphase offen, n = 601, 219 mit mindestens 2 Jahren Behandlung, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)²²⁴

Bei Erwachsenen verringerte Atomoxetin in einer offenen Verlängerungsstudie über bis zu 221 Wochen die ADHS-Symptomatik (CAARS-Inv:SV) um 30,2 % und die funktionelle Beeinträchtigung (Sheehan Disability Scale) um 25,3 % (beide p < 0,001). Nur 18,0 % schlossen die Studie ab, 26,3 % brachen wegen mangelnder Wirksamkeit und 12,2 % wegen Nebenwirkungen ab. Die Nebenwirkungen entsprachen überwiegend den erwarteten noradrenergen Effekten. (Offene Langzeitstudie, bis 4 Jahre, n = 384, davon 69 bis zum Studienende, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)²²⁵

Bei japanischen Erwachsenen brachen in einer 48-wöchigen offenen Verlängerungsstudie 39,5 % ab, 15,9 % aller Teilnehmer wegen Nebenwirkungen, vor allem Übelkeit (4,3 %). Übelkeit trat bei 56,2 % auf, überwiegend in den ersten 3 Monaten (49,4 %). ADHS-Symptome, Lebensqualität und Exekutivfunktionen verbesserten sich signifikant (p < 0,05). (Offene Verlängerungsstudie, 48 Wochen, n = 233, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)²²⁶

11. Absetzen von Atomoxetin¶

In 4 Studien fanden sich nach 9 bis 10 Wochen Behandlung keine Hinweise auf Absetzerscheinungen. Ein Ausdosieren wurde nicht für erforderlich gefunden. Bei Erwachsenen traten im abgestuften Ausdosieren häufiger allergische Reaktionen auf (6,5 % vs. 1,1 % bei abruptem Absetzen), nach Einschätzung der Autoren wahrscheinlich zufällig. (RCT, E 1b)²²⁷
(Erfahrung ADxS): Nach unserer Erfahrung verringert ein langsames Absetzen von Atomoxetin das Risiko von Absetzerscheinungen.

Nach Absetzen von Atomoxetin traten Rückfälle seltener und langsamer auf als nach Absetzen von Stimulanzien oder Guanfacin retard. Methodische Unterschiede der Absetzstudien hielten die Autoren als Ursache für möglich (Narrativer Review randomisierter Absetzstudien, herstellerfinanziert, E 4.)²²⁸

Bei Erwachsenen hielt nach 6 Monaten Behandlung die Response bei 50 % mindestens 6 Monate nach Absetzen an. (Narrativer Review, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 4.)¹³⁸

Bei Kindern und Jugendlichen (6 bis 15 Jahre) verhinderte nach 1 Jahr Atomoxetin-Behandlung die Fortsetzung über weitere 6 Monate Rückfälle besser als ein Wechsel auf Placebo (2,5 % vs. 12,2 %, RR 5,6; 1,2 bis 25,6). Nach dem Absetzen kehrten die Symptome meist nicht auf den Schweregrad bei Studienbeginn zurück, mit großer individueller Variabilität. Die Autoren folgerten, dass einige Patienten nach einem Jahr erfolgreicher Behandlung von einem medikamentenfreien Versuch profitieren könnten. (RCT, Absetzdesign, 6 Monate nach 1 Jahr Behandlung, N = 163, n = 81, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)²²⁹

Bei Erwachsenen, die auf Atomoxetin angesprochen hatten, blieben die verbesserten Exekutivfunktionen (BRIEF-A, Selbst- und Fremdbeurteilung) unter fortgesetztem Atomoxetin über 25 Wochen erhalten. Unter Placebo verschlechterten sie sich, erreichten aber nicht wieder das Ausgangsniveau. (RCT, Absetzdesign, 25 Wochen, N = 524, n = 266, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)²³⁰

Erwachsene mit stärkerer Verbesserung der Exekutivfunktionen unter Atomoxetin zeigten nach dem Absetzen häufiger eine Verschlechterung der Exekutivfunktionen und Rückfälle. Insgesamt blieb die verbesserte Exekutivfunktion bis zu 6 Monate nach dem Absetzen erhalten, und ihr Erhalt ging mit geringerer ADHS-Symptomatik einher. (RCT, Absetzdesign, 6 Monate nach 24 Wochen Atomoxetin, N = 524, n = 258 Placebo, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)²³¹

Nach dem Absetzen einer Langzeitbehandlung sagten bei Erwachsenen die Symptome “Schwierigkeiten, abzuwarten” und “Flüchtigkeitsfehler” vor der Randomisierung ein erhöhtes Rückfallrisiko vorher (p? 0,05). Bei Kindern ging “hört nicht zu” mit seltenerem Erhalt des Ansprechens einher. Veränderungen der Lebensqualität korrelierten bei Kindern mäßig (r = -0,61), bei Erwachsenen gering (r = -0,38) mit den Symptomveränderungen. (Post-hoc-Analyse zweier RCT mit Absetzdesign, Placebogruppen n = 82 Kinder und n = 258 Erwachsene, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)²³²

Die häufigen Nebenwirkungen von Atomoxetin traten meist in der ersten Behandlungswoche auf und klangen im Median nach 3 bis 53 Tagen ab. Sexuelle Nebenwirkungen bei Männern (12,6 %) klangen am langsamsten ab (Median 53 Tage). Blutdruck- und Herzfrequenzanstiege gingen nach dem Absetzen auf das Ausgangsniveau zurück. (Offene Vorphase n = 2.017, danach RCT mit Absetzdesign, 25 Wochen, N = 524, n = 258 Placebo, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)²³³

12. Therapietreue bei Atomoxetin¶

Die Adhärenz unter Atomoxetin sank in einzelnen Studien von 64 % nach 3 Monaten auf 44 % nach 1 Jahr. Die 1-Jahres-Persistenz lag bei 62 % und damit ähnlich wie bei kurzwirksamen (60 %), aber niedriger als bei langwirksamen Stimulanzien (81 %). Wegen Nebenwirkungen brachen 2,3 % bis 6,7 % ab, wegen mangelnder Wirksamkeit 8,4 % bis 26 %. Einflussfaktoren waren Alter, Geschlecht, Behandlungsdauer, Anfangsdosis, Komorbidität und Kostenerstattung. (Systematischer Review, k = 31, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1a.)²³⁴

Bei Erwachsenen, die nach Methylphenidat auf ein Zweitlinienmedikament wechselten, war die Adhärenz nach 12 Monaten unter Atomoxetin geringer als unter Lisdexamfetamin (Anteil abgedeckter Tage 0,30 vs. 0,48). 85 % vs. 63 % hatten die Behandlung abgebrochen (adjustierte HR für Abbruch unter LDX 0,53; 0,48 bis 0,59), 44,2 % der Atomoxetin-Patienten bereits im ersten Monat. (Retrospektive Kohortenstudie, Versicherungsdaten USA, N = 3.392, n = 674 Atomoxetin, Autor(en) bei Hersteller des Vergleichspräparats angestellt, E 2b.)²³⁵

Bei chinesischen Kindern und Jugendlichen wirkten OROS-Methylphenidat und Atomoxetin nach 8 Wochen vergleichbar (Remission 35,3 % vs. 37,1 %). Nach 1 Jahr nahmen nur noch 3,4 % der Atomoxetin-Gruppe die Medikation regelmäßig ein, gegenüber 21,8 % unter OROS-MPH (p < 0,05). Häufigste Gründe für Nichteinnahme waren Nebenwirkungen und mangelnde Wirksamkeit. (Offener RCT, 8 Wochen plus 1 Jahr Nachbeobachtung, 6- bis 16-Jährige, n = 118 Atomoxetin, n = 119 OROS-MPH, teilfinanziert vom Hersteller des Vergleichspräparats, E 1b.)²³⁶