Atomoxetin bei ADHS

Frühere Bezeichnungen von Atomoxetin waren: Tomoxetin, LY139603

Markenname: Strattera; etliche Generika ¹

• 1. Wirkungsweg
  • 1.1. Noradrenalin- und Dopamin im PFC erhöht
  • 1.2. Keine dopaminerge Wirkung von Atomoxetin im Striatum / Nucleus accumbens
  • 1.3. Serotonin bei Atomoxetin
  • 1.4. NMDA-Glutamat-Rezeptor-Antagonist
  • 1.5. Wirkung von Atomoxetin anders als MPH
  • 1.6. Spezifischer Wirkungsweg auf Hyperaktivität/Impulsivität
  • 1.7. Überblick zu ATX und Neurotransmittern
    • 1.7.1. Bindungsaffinität von ATX, AMP, MPH an DAT / NET / SERT
    • 1.7.2. Wirkung von ATX, AMP, MPH auf Dopamin / Noradrenalin je Gehirnregion
• 2. Wirkungsqualität
  • 2.1. Wirkung auf Symptome
  • 2.2. Responding
• 3. Indikationen, bei denen Atomoxetin geeignet / ungeeignet ist
  • 3.1. Nonresponding auf Stimulanzien
  • 3.2. Emotionale Dysregulation
  • 3.3. Komorbide Angststörung
  • 3.4. Komorbide Sozialphobie
  • 3.5. SCT (sluggish cognitive tempo)
  • 3.6. Komorbide Depressionen
  • 3.7. Komorbide Sucht: Vorzug von ATX streitig
  • 3.8. ATX in der Schwangerschaft
• 4. Dosierung
• 5. Dauer bis Wirkeintritt
• 6. Ansprechen / Responding
  • 6.1. Respondingquoten
  • 6.2. Therapeutischer Referenzbereich, Referenzblutspiegel
• 7. Nebenwirkungen von Atomoxetin
  • 7.1. Atomoxetin und kardiovaskuläre Probleme
  • 7.2. Atomoxetin erhöht Histamin
  • 7.3. Sonstige Nebenwirkungen von Atomoxetin
• 8. Abbau von Atomoxetin
  • 8.1. Abbau bei normalem CYP2D6-Metabolismus
  • 8.2. Abbau bei verringertem CYP2D6-Metabolismus
  • 8.2. Abbau bei erhöhtem CYP2D6-Metabolismus
• 9. Wechselwirkungen
  • 9.1. Atomoxetin und CYP2D6
    • 9.1.1. Bei Betroffenen mit genetisch schwacher CYP2D6 Metabolisierung
      • 9.1.1.1. Atomoxetin ohne CYP2D6-Inhibitoren
      • 9.1.1.2. Atomoxetin bei gleichzeitiger Einnahme von CYP2D6-Inhibitoren
    • 9.1.2. Bei Betroffenen mit genetisch erhöhter CYP2D6 Metabolisierung
      • 9.1.2.1. Atomoxetin ohne CYP2D6-Inhibitoren
      • 9.1.2.2. Atomoxetin bei gleichzeitiger Einnahme von CYP2D6-Inhibitoren
    • 9.1.3. CYP2D6-Inhibitoren
    • 9.1.4. CYP2D6 -Genvarianten beeinflussen Wirkung von Atomoxetin und MPH
• 10. Langzeitwirkung: Keine Gewöhnungseffekte von Atomoxetin
• 11. Absetzen von Atomoxetin

1. Wirkungsweg¶

Atomoxetin benötigt eine mehrwöchige Anflutung, wie man es von üblichen Antidepressiva kennt. Bis zur maximalen Wirkung kann es bis zu 6 Monate dauern.⁷ Nach anderen Quellen setzt die Wirkung von Atomoxetin innerhalb von 4 Wochen ein (möglicherweise bereits innerhalb von 1 Woche bei Respondern). Bis zur vollständigen Wirkung dauere es mindestens 12 Wochen.⁸

Zuweilen wird berichtet, dass in der mehrwöchigen Eingewöhnungsphase von Atomoxetin Depressionen auftreten können. Diese Wahrscheinlichkeit ist höher als bei Methylphenidat, Imipramin, Nortriptylin (Nortrilen) oder Bupropion (Elontril).

1.1. Noradrenalin- und Dopamin im PFC erhöht¶

Im Labor scheint Atomoxetin vornehmlich als Noradrenalin(transporter)wiederaufnahmehemmer zu wirken. Die Ergebnisse in vivo unterscheiden sich hiervon.⁹

Zudem ist zu beachten, dass der Noradrenalintransporter auch Dopamin wiederaufnehmen kann, ebenso wie der Dopamintransporter auch Noradrenalin transportieren kann.

Atomoxetin

• erhöht das extrazelluläre Noradrenalin im PFC um das 3-fache¹⁰¹¹
• erhöht das extrazelluläre Dopamin im PFC um das 3-fache¹⁰¹¹¹²

Atomoxetin

• hat eine äußerst hohe Affinität auf die Noradrenalintransporter (NET) zur Wiederaufnahmehemmung (viel höher als MPH und AMP) und eine sehr viel geringere Affinität auf Dopamintransporter (DAT) als MPH oder AMP. NET sind vornehmlich im PFC, DAT dagegen vor allem im Striatum für die Wiederaufnahme von Dopamin zuständig.¹² Je kleiner die Inhibitionskonstante Ki ist, desto höher ist die Affinität.

• Atomoxetin (3 mg/kg i.p.) erhöhte bei Ratten:¹³
  • extrazelluläres Noradrenalin deutlich in
    • PFC
      • Eine Gabe des alpha(2)-adrenergen Antagonisten Idazoxan eine Stunde nach Atomoxetin erhöhte die Noradrenalinausschüttung im PFC noch weiter. Dies lässt auf eine abschwächende Wirkung der adrenergen Autorezeptoren auf die Noradrenalinausschüttung schließen.
      • bei chronischer Gabe schwächte sich die Erhöhung von extrazellulärem Noradrenalin im PFC ab¹⁴
    • Kortex okzipital
    • Hypothalamus lateral
    • Hippocampus dorsal¹⁵
    • Cerebellum
  • extrazelluläres Dopamin
    • PFC
    • nicht im lateralen Hypothalamus
    • nicht im okzipitalen Kortex
    • nicht im Hippocampus¹⁵

Bei SHR und bei Wistar-Kyoto-Ratten erhöhte Atomoxetin extrazelluläres Dopamin und Noradrenalin im PFC.¹⁶

Atomoxetin erhöht die Expression des neuronalen Aktivitätsmarkers Fos im PFC um das 3,7-fache.¹⁰¹¹

Atomoxetin ist folglich entgegen anderer Annahmen kein reiner Noradrenalinwiederaufnahmehemmer ohne Auswirkung auf den Dopaminhaushalt.¹⁷

Die Wirkung von Atomoxetin im PFC erklärt die Verbesserung von Arbeitsgedächtnis und Exekutivfunktionen.¹⁸ Eine Einzeldosis verringert die Aktivität des vmPFC in Bezug auf Belohnungsbewertung.¹⁹
Die Noradrenalinerhöhung durch Atomoxetin im PFC ist weniger dosisabhängig als bei anderen Medikamenten und daher schwerer abgestuft zu erreichen.¹² Eine Messung der Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung anhand der Abschwächung des systolischen Blutdrucks durch i.v.-Injektionen von Tyramin zeigte bei ATX eine signifikante Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung, die noch deutlicher war als die von Venlaflaxin und die schon bei kleiner Dosierung (25 mg / Tag) stärker einsetzte.²⁰ Die Noradrenalinerhöhung durch D-Amphetamin im PFC ist dagegen deutlich dosisabhängiger und scheint daher sehr viel besser steuerbar.¹²

1.2. Keine dopaminerge Wirkung von Atomoxetin im Striatum / Nucleus accumbens¶

Atomoxetin bewirkt

• keine Dopaminerhöhung im Striatum¹²¹⁰¹¹
• daher auch keine Dopaminerhöhung im Nucleus accumbens¹²¹⁰¹¹
• keine Erhöhung der Expression des neuronalen Aktivitätsmarkers Fos im Striatum oder Nucleus accumbens
• keine Veränderung der Aktivität des Nucleus accumbens in Bezug auf Belohnungserwartung (als Einzeldosis)¹⁹

Daher sind keine Verbesserungen auf Hyperaktivität/Impulsivität und Motivation (Antrieb) über diesen Wirkungsweg zu erwarten. Atomoxetin hat offenbar andere Wirkungswege in Bezug auf Hyperaktivität und Impulsivität.

1.3. Serotonin bei Atomoxetin¶

Atomoxetin wirkt offenbar auch als Serotoninwiederaufnahmehemmer

• Eine Studie an lebenden Affen fand, dass Atomoxetin den Serotonintransporter ungefähr in gleicher Stärke adressierte wie den Noradrenalintransporter, sodass Atomoxetin auch als Serotoninwiederaufnahmehemmer wirkte.²¹
• Eine weitere Studie berichtet ebenfalls eine Bindung an den SERT durch Atomoxetin.²⁰ Die Verringerung des Serotoninspiegels im Vollblut war allerdings mit - 40 % deutlich geringer als bei Paroxetin oder Venlaflaxin mit - 95 %. Die Verbesserung der Depressionssymptome entsprach der von Paroxetin und Venlaflaxin. Die Verringerung hing nicht vom SERT-Genotyp ab.

Dennoch verändert Atomoxetin nicht den Spiegel von extrazellulärem Serotonin

• im PFC¹⁰¹⁶¹⁴
• im Striatum¹⁴
• im Hippocampus¹⁵

Die seltenen Fälle von erhöhter Suizidalität bei der Einnahme von Atomoxetin decken sich mit denen bei SSRI, was auf eine serotonerge Wirkung hindeutet.²²

1.4. NMDA-Glutamat-Rezeptor-Antagonist¶

Atomoxetin wirkt als NMDA-Glutamat-Rezeptor-Antagonist.²³

Eine Studie untersuchte die Wirkung einer ATX-/D-Serin - Kombination in Bezug auf zielgerichtete Aufmerksamkeit bei Ratten, von der angenommen wird, dass sie
durch glutamaterge und noradrenerge Systeme unterstützt wird. Während niedrig dosiertes ATX ebenso wie niedrig dosiertes D-Serin allein keine Wirkung zeigten, verbesserten niedrig dosiertes ATX und niedrig dosiertes D-Serin gemeinsam die Aufmerksamkeitsleistung. D-Serin ist ein NMDA-Rezeptor-Koagonist. Die Autoren schlossen daraus, dass NMDA-Rezeptoren an der vorbereitenden Entwicklung der Aufmerksamkeit beteiligt sind und diese durch die gleichzeitige Beeinflussung glutamaterger und noradrenerger Systeme erleichtert werden kann.²⁴
Das Ergebnis steht in spannendem Kontrast dazu, dass ATX auch als NDMA-Antagonist wirke.

1.5. Wirkung von Atomoxetin anders als MPH¶

Methylphenidat

• erhöht extrazelluläres Noradrenalin im PFC (wie Atomoxetin)¹⁰
• erhöht extrazelluläres Dopamin im PFC (wie Atomoxetin)¹⁰
• unklar, ob MPH extrazelluläres Dopamin auch im Striatum und dort im Nucleus accumbens erhöht (anders als Atomoxetin)
  • Erhöhung von extrazellulärem Dopamin auch im Striatum und dort im Nucleus accumbens¹⁰²⁵
    • MPH-Responder weisen eine erhöhte DAT-Zahl im Striatum auf, während MPH-Nonresponder eine verringerte DAT-Zahl im Striatum aufweisen. ²⁶
  • keine Dopaminerhöhung im Striatum durch MPH²⁷
• Methylphenidat wie Atomoxetin steigern die Effizienz der präfrontalen pyramidalen Neuronen, allerdings über unterschiedliche Mechanismen:²⁸
  • Methylphenidat verringerte unspezifische Signale, d. h. neuronales Rauschen, über D1-Rezeptoren
  • Atomoxetin erhöhte die Stärke der spezifischen Signale über die Aktivierung von Alpha-2-Rezeptoren.

Der Nucleus accumbens ist Teil des Striatums, des Belohnungs-/Verstärkungssystems des Gehirns, welches bei ADHS involviert ist. Bei Betroffenen mit akuten Suchtproblemen könnte Atomoxetin daher ggf. Vorteile haben. Bei Beeinträchtigungen des Belohnungssystems dürften Methylphenidat und ggf Nikotin (Pflaster) wirkungsvoller sein.

1.6. Spezifischer Wirkungsweg auf Hyperaktivität/Impulsivität¶

Hyperaktivität und Impulsivität können auch durch eine Überexprimierung des ATXN7-Gens im PFC und Striatum verursacht werden.²⁹ Atomoxetin konnte in diesem Fall die Hyperaktivität und Impulsivität beheben.

Methylphenidat und Amphetaminmedikamente erhöhen die Power von Alpha im EEG (bei Ratten), während Atomoxetin und Guanfacin dies nicht tun.³⁰

Atomoxetin soll wie Citalopram die Reaktionszeitvariabilität und die Response Inhibition nicht verbessern, anders als MPH.³¹

1.7. Überblick zu ATX und Neurotransmittern¶

1.7.1. Bindungsaffinität von ATX, AMP, MPH an DAT / NET / SERT¶

Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), d-Amphetamin (d-AMP), l-Amphetamin (l-AMP) und Atomoxetin (ATX) binden mit unterschiedlicher Affinität an Dopamintransporter (DAT), Noradrenalintransporter (NET) und Serotonintransporter (SERT). Die Bindung bewirkt eine Hemmung der Aktivität der jeweilgen Transporter.³²

Bindungsaffinität: stärker bei kleinerer Zahl (KD = Ki)	DAT	NET	SERT
MPH	34 - 200	339	> 10.000
d-AMP (Elvanse, Attentin)	34 - 41	23,3 - 38,9	3.830 - 11.000
l-AMP	138	30,1	57.000
ATX	1451 - 1600	2,6 - 5	48 - 77

1.7.2. Wirkung von ATX, AMP, MPH auf Dopamin / Noradrenalin je Gehirnregion¶

Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), Amphetamin (AMP) und Atomoxetin (ATX) verändern extrazelluäres Dopamin (DA) und Noradrenalin (NE) in verschiedenen Gehirnregionen unterschiedlich stark. Tabelle basierend auf Madras,³² modifiziert.

	PFC	Striatum	Nucleus accumbens	Cortex okzipital	Hypothalamus lateral	Hippokampus dorsal	Cerebellum
MPH	DA + NE (+)	DA + NE +/- 0	DA + NE +/- 0
AMP	DA + NE +	DA + NE +/- 0	DA + NE +/- 0
ATX	DA + NE +	DA +/- 0 NE +/- 0	DA +/- 0 NE +/- 0	DA +/- 0 NE + (Ratte)	DA +/- 0 NE + (Ratte)	DA +/- 0 NE + (Ratte)	DA +/- 0 NE + (Ratte)

Hinweis: der NET bindet Dopamin etwas besser als Noradrenalin, der DAT bindet Dopamin sehr viel besser als Noradrenalin.
Gleichwohl erhöht Atomoxetin Dopamin nur im PFC und nicht überall, wo es an den NET bindet, sodass hier eine spezieller Wirkmechanismus vorzuliegen scheint.

2. Wirkungsqualität¶

2.1. Wirkung auf Symptome¶

Nach den Erfahrungen aus dem ADHS-Forum von ADS.org

• Atomoxetin erhöht den Antrieb schwächer als Stimulanzien.
• Atomoxetin wirkt besser auf emotionale Dysregulation als Stimulanzien.

Bei MPH-Nonrespondern wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie mit n = 200 Probanden Lisdexamfetamin und Atomoxetin verglichen. Lisdexamfetamin wirkte in 2 von 6 Kategorien und in der Gesamtbeurteilung signifikant besser als Atomoxetin.³³

Atomoxetin bewirkt eine Reduzierung des ADHS-RS-IV-Gesamtscores um 3,8 Punkte, gegenüber 8,9 durch Guanfacin.³⁴

Atomoxetin verbessert Gedankenwandern / Mind Wandering.³⁵

2.2. Responding¶

In Betroffenenforen berichteten einzelne Atomoxetin-Nutzer, dass Atomoxetin nur in den ersten Tagen, bis maximal etwa 14 Tage lang hervorragende Wirkungen entfaltete, die dann deutlich nachgelassen hatten bzw. ganz verschwunden waren. Dies konnte sich nach Dosierungserhöhungen wiederholen, auch mehrfach.³⁶ Wir meinen hierin ein Muster zu erkennen, das bei vornehmlich tonisch noradrenerg wirkenden Medikamenten bei ADHS öfter auftritt und vermuten, dass dies darauf hindeutet, dass bei ADHS im Allgemeinen und bei den entsprechenden Betroffenen im Besonderen eher der phasische Noradrenalinspiegel beeinträchtigt ist als der tonische.
Phasisch ist das kurzfristig (bei Stress oder Anstrengung anlassbezogen) veränderte Niveau eines Neurotransmitters oder Hormons.
Tonisch ist der dauerhafte Spiegel und seine typischen circadianen Pegeländerungen über den Tag.
Phasisch verhält sich zu tonisch wie Wellen zu Dünung.

Zur Wirksamkeit einzelner Medikamente und Behandlungsformen siehe ⇒ Effektstärke verschiedener Behandlungsformen von ADHS.

3. Indikationen, bei denen Atomoxetin geeignet / ungeeignet ist¶

3.1. Nonresponding auf Stimulanzien¶

Atomoxetin wird nach verbreiteter Lehrmeinung empfohlen, wenn weder Methylphenidat noch Amphetamine wirken, was bei 17 %³⁷ bis 33 %³⁸ der ADHS-Betroffenen der Fall sein soll. Wir regen an, zuvor Guanfacin zu testen, insbesondere bei jüngeren Kindern und bei Betroffenen mit Bluthochdruck, da Guanfacin eine bessere mittlere Effektstärke bei niedrigeren Nebenwirkungen aufweist als Atomoxetin.
Etwa 40 %³⁹ bis 50 %⁴⁰ der Betroffenen, die nicht auf MPH ansprechen, sollen auf Atomoxetin ansprechen, und etwa 75 % der Betroffenen, die auf MPH ansprechen, sollen auch auf Atomoxetin ansprechen.⁴⁰

3.2. Emotionale Dysregulation¶

Nur das ADHS-Symptom der mangelnden Inhibition der exekutiven Funktionen wird dopaminerg durch die Basalganglien (Striatum, Putamen) verursacht, während die mangelnde Inhibition der Emotionsregulierung noradrenerg durch den Hippocampus verursacht wird.⁴¹ Daher dürfte ersteres einer dopaminergen Behandlung besser zugänglich sein, während Emotionsregulierung und Affektkontrolle besser noradrenerg zu behandeln sein dürften.
Dies deckt sich mit der empirischen Erfahrung, dass Atomoxetin emotionale Dysregulation wesentlich besser (und vor allem ganztägig) behandelt als Stimulanzien. Dafür hat Atomoxetin aufgrund der fehlenden dopaminergen Wirkung im Striatum eine geringere Antriebssteigerung als Stimulanzien, weshalb eine Kombinationsmedikation oft der Schlüssel zu Erfolg einer vollständigen ADHS-Behandlung ist.

3.3. Komorbide Angststörung¶

Es wurde von positiven Effekten von Atomoxetin auf komorbide Angststörungen berichtet,⁴² wobei eine Studie eine etwas größere Verbesserung der Angstsymptomatik durch Atomoxetin als durch MPH fand.⁴³

3.4. Komorbide Sozialphobie¶

Es wurde von positiven Effekten von Atomoxetin auf komorbide soziale Ängste berichtet.⁴²

3.5. SCT (sluggish cognitive tempo)¶

In einer Untersuchung verbesserte Atomoxetin bei SCT 7 von 9 Symptomen des Kiddie-Sluggish Cognitive Tempo Interview (K-SCT) signifikant. Die Symptomverbesserung bei SCT war völlig unabhängig von den ADHS-Symptomen.⁴⁴

SCT-Betroffene sind zudem besonders häufig MPH-Nonresponder. Die Subtypen ADHS-HI und ADHS-I unterscheiden sich dagegen in der MPH-Respondingrate nicht.⁴⁵

3.6. Komorbide Depressionen¶

Ob Atomoxetin eine Wirkung auf Depression hat, ist umstritten. Es gibt Stimmen dagegen⁴⁶⁴⁷⁴⁸ wie dafür. Die Verbesserung der Depressionssymptome entsprach in einer Studie der von Paroxetin und Venlaflaxin.⁴⁹⁵⁰
Eine Studie fand Hinweise auf eine Wirkung von Atomoxetin zusammen mit Sertralin beim HTTLPR- (SERT) Genotyp s/s im Vergleich zu einer Sertralin-Monotherapie.⁵¹

Bei gleichzeitiger Einnahme von SSRI sollte die mögliche Wechselwirkung über CYP2D6 beachtet werden (siehe unten).

3.7. Komorbide Sucht: Vorzug von ATX streitig¶

Während eine Meinung Atomoxetin bei komorbider Sucht aufgrund der geringeren Missbrauchsgefahr bevorzugt, sieht eine andere Auffassung Vorteile bei Stimulanzien aufgrund der schnelleren Wirkung und größeren Effektstärke. Dass Stimulanzien bei ADHS das Suchtrisiko nicht erhöhen, sondern während der Einnahme deutlich verringern, ist laut dem aktualisierten europäischen Konsensus zur Diagnose und Behandlung von ADHS bei Erwachsenen von 2018 inzwischen gut belegt.⁴⁷

3.8. ATX in der Schwangerschaft¶

Eine Studie fand keinen Anstieg der wichtigsten angeborenen Fehlbildungen, Herzfehlbildungen oder Fehlbildungen der Gliedmaßen nach einer Atomoxetin-Exposition im ersten Schwangerschaftstrimester.⁵²

4. Dosierung¶

Die Eindosierung erfolgt ebenso individuell wie bei MPH oder AMP. Berichte über eine individuelle Eindosierbarkeit anhand eines Blutspiegels wurden nicht in einem für die therapeutische Nutzung erforderlich genauen Maße bestätigt.⁵³
Die Einnahme kann als einmalige Tagesdosis am Morgen oder in zwei gleich großen Dosen morgens und am späten Nachmittag/frühen Abend erfolgen. Eine einmalige Abenddosis bewirkte verringerte Nebenwirkungen bei zugleich verringerter Wirksamkeit.⁴⁶
Die Tagesgesamtdosis soll bei Kindern und Jugendlichen maximal 1,8 mg/kg, jedoch max. 100 mg am Tag, nicht überschreiten.⁴⁶ Eine Metastudie berichtet einen Anstieg der Wirkung von ATX bis zu einer Dosis von 1,4 mg/kg, danach trete ein Plateau ein.⁵⁴

Als Faktoren, die die Pharmakokinetik von Atomoxetin beeinflussen, werden erörtert:⁵³

• Nahrungsmittel
• Wechselwirkungen zwischen Medikamenten
• CYP2D6-Genvarianten
• CYP2C19-Genvarianten
• NET-Genvarianten
• Dopamin-β-Hydroxylase-Genvarianten

ATX ist auch in Kombination mit Stimulanzien sicher und wirksam.⁵⁵

Eine Case Study berichtet die Behandlung einer Überdosierung von Atomoxetin.⁵⁶

5. Dauer bis Wirkeintritt¶

Die volle Wirkung von ATX zeigt sich erst nach 6 bis 8 Behandlungswochen oder später. Responder zeigen in der Regel bereits nach 4 Wochen eine gewisse Veränderung. Ist die volle klinische Wirksamkeit erreicht, scheint sie über den Tag hinweg auf einem relativ konstanten Niveau zu bestehen.⁴⁶

Nach unserer Erfahrung zeigt sich bei vielen Betroffenen ein erster Wirkeintritt bereits innerhalb der ersten Woche.
Eine Betroffene nahm ATX sogar nur an einzelnen Tagen und berichtete eine tagesbezogene Wirkung. Wir empfehlen dies jedoch ausdrücklich nicht, da wir hier Hinweise auf ein Depressionsrisiko haben.

6. Ansprechen / Responding¶

Ansprechen meint, ob eine Wirkung auf die ADHS-Symptome festzustellen ist. Betroffene, die auf ein Medikament nicht ausreichend ansprechen, nennt man Nonresponder. Nonresponding bedeutet nicht, keine Wirkung zu haben, sondern lediglich, dass die Wirkung unter dem in der jeweiligen Studie festgelegten Maß der Symptomverbesserung bleibt.

6.1. Respondingquoten¶

Atomoxetin bewirkte in einer Placebo-Studie bei ca. 45 % der Betroffenen signifikante Verbesserungen, gegenüber 58 % Respondern bei Concerta (MPH) und 28 % bei Placebo.⁵⁷

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen bei einer 25%igen Verbesserung der ADHS-Symptome betrug in gepoolten Studien 3,7 Wochen. Die Wahrscheinlichkeit einer Symptomverbesserung kann bis zu 52 Wochen nach Beginn der Behandlung weiter zunehmen.⁵⁵

Eine Studie untersuchte die EEG-Struktur von Atomoxetin-Respondern und -Nonrespondern. Danach wirkt Atomoxetin bei denjenigen besser, die eine erhöhte Alpha- und Delta-Power im frontalen und temporalen Bereichen haben und bei denen gleichzeitig keine Abweichungen im Beta- und Theta-Band auftreten. Atomoxetin-Nonresponder wiesen dagegen eine verringerte absolute Power in allen EEG-Frequenzen oder eine erhöhte Alpha- und gleichzeitig erhöhte Beta-Power auf. Atomoxetin bewirkte langfristig eine Normalisierung der überhöhten Alpha- und Delta-Werte, während diese bei Nonrespondern unverändert blieben. Bei gleichzeitig erhöhten Alpha-, Beta- und Theta-Werten erschien Atomoxetin ungeeignet.⁵⁸

Etwa 40 % bis 50 % der Betroffenen, die nicht auf MPH ansprechen, sollen auf Atomoxetin ansprechen, und etwa 75 % der Betroffenen, die auf MPH ansprechen, sollen auch auf Atomoxetin ansprechen.⁴⁰

6.2. Therapeutischer Referenzbereich, Referenzblutspiegel¶

Als therapeutischer Referenzbereich (Cmax-Bereiche therapeutisch effektiver Dosen) für Atomoxetin wurde angegeben:⁵⁹

• 200–1000 ng/ml, 60 bis 90 min nach der Einnahme von 1,2 (mg/kg)/Tag

Halbwertszeit: 2 bis 5 Stunden
Laborwert-Warnschwelle: 2000 ng/ml

Der angegebene therapeutische Referenzbereich ist ein bevölkerungsbezogener statistischer Wert, der nicht 1:1 auf einzelne Patienten übertragbar ist. Eine optimale Neuropsychopharmakotherapie müsste daher den individuellen, optimalen therapeutischen Konzentrationsbereich eines Betroffenen individuell ermitteln. Hierzu kann beispielsweise der Blutspiegel nach eingetretener Besserung gemessen werden.⁵⁹

7. Nebenwirkungen von Atomoxetin¶

7.1. Atomoxetin und kardiovaskuläre Probleme¶

Atomoxetin bewirkt im Schnitt einen Anstieg des Pulses um 6,4 Schläge, Concerta (MPH) um 3 Schläge, Placebo um 0,3 Schläge.⁵⁷

Der systolische Blutdruck nahm im Schnitt zu:⁵⁷

• bei Atomoxetin um 3,7
• bei Concerta (MPH) um 2,4
• bei Placebo um 1,3

Der diastolische Blutdruck nahm im Schnitt zu:⁵⁷

• bei Atomoxetin um 3,8
• bei Concerta (MPH) um 3,1
• bei Placebo um 0,4.

Eine große Studie fand für Atomoxetin unter n = 2.566.995 Kindern keinerlei erhöhte Risiken schwerwiegender kardiovaskulärer Vorfälle wie Schlaganfall, Herzinfarkt oder Herzrhythmusstörungen.⁶⁰
Eine Studie fand ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen während der ersten 7 Tage nach der ersten Atomoxetin-Exposition (aIRR 6,22) und bei der nachfolgenden Exposition (aIRR 3,23). Bei Methylphenidat fand sich dagegen kein erhöhtes Risiko von Herzrhythmusstörungen.⁶¹

Eine Studie über 14 Jahre fand eine Erhöhung des Risikos für kardiovaskuläre Probleme um 4 % je Jahr der Einnahme von Stimulanzien (Methylphenidat, Amphetaminmedikamente) sowie, etwas schwächer, beim Nichtstimulanz Atomoxetin.⁶²

Eine Studie fand keine Verlängerung der QTcF oder QTcB auf mehr als 500 ms oder einen Anstieg von mehr als 60 ms.⁶³

7.2. Atomoxetin erhöht Histamin¶

ATX erhöht Histamin,⁶⁴⁶⁵ wie alle anderen bekannten ADHS-Medikamente auch:

• Amphetaminmedikamente
• Methylphenidat
• Modafinil
• Nikotin
• Koffein

Daher haben Menschen mit Histaminintoleranz häufig Probleme durch Einnahme von ADHS-Medikamenten.
Eine ADHS-Betroffene mit Histaminintoleranz berichtete, dass sie AMP und retardiertes MPH gar nicht vertrug, unretardiertes MPH in geringen Dosen jedoch tolerieren konnte.

7.3. Sonstige Nebenwirkungen von Atomoxetin¶

Atomoxetin bewirkte eine Gewichtsabnahme von 0,6, Concerta (MPH) von 0,9, Placebo von 1,1 (also eine stärkere Abnahme als ATX und MPH).⁵⁷
Atomoxetin wurde mit einer geringen Rate von Serumaminotransferase-Erhöhungen und mit seltenen Fällen von akuten, klinisch offensichtlichen Leberschäden in Verbindung gebracht.⁶⁶

Studien fanden an Nebenwirkungen von Atomoxetin (in % der betroffenen Patienten):

• Appetitlosigkeit 14,9 %⁶⁷
• Schlaflosigkeit: 11,3 %⁶⁷
• erektile Dysfunktion: 8,0 vs. 1,9 % bei Placebo⁶⁸
• Harnverhaltung: 6,9 % vs. 2,4 % bei Placebo⁶⁸
• Schläfrigkeit: 6,0 %⁶⁷
• verminderte Libido: 4,6 % ggüber 3,0 % bei Placebo⁶⁸
• Dysurie: 3,7 % vs. 1,5 % bei Placebo⁶⁸
• Ejakulationsstörungen: 2,8 vs. 1,1 % bei Placebo⁶⁸
• verminderter Urinfluss: 2,5 % vs. 0,6 % bei Placebo⁶⁸

Die sexuellen und urologischen Störungen stehen im Zusammenhang mit der möglichen nicht-selektiven peripheren Wirkung auf die adrenergen Nervenendigungen in den glatten Muskelzellen des Schließmuskels und der Harnröhrenarterien.⁶⁹ Atomoxetin verbesserte nächtliche Enuresis bei Kindern.⁷⁰

8. Abbau von Atomoxetin¶

8.1. Abbau bei normalem CYP2D6-Metabolismus¶

Der Hauptabbauweg von Atomoxetin (98,4 %)⁷¹ erfolgt in der Leber durch das Enzym CYP2D6 (Cytochrom P450 2D6) zu 4’-Hydroxyatomoxetin, das genauso wirksam ist wie Atomoxetin selbst. Neben CYP2D6 (das ATX 475 mal schneller umwandelt als die weiteren Enzyme)⁷² sind CYP2C19, CYP3A, CYP1A2, CYP2A6 und CYP2E1 an der Metabolisierung zu 4’-Hydroxyatomoxetin beteiligt.⁷³

4’-Hydroxyatomoxetin wird glucuronidiert zum inaktiven 4’-Hydroxyatomoxetin-O-Glucuronid.⁷⁴

Ein Nebenabbauweg mit 1,5 %⁷¹ ist die N-Desmethylierung. Diese erfolgt hauptsächlich durch CYP2C19.⁷²

Ein weiterer Abbaupfad ist die Benzyloxidation.⁷³

8.2. Abbau bei verringertem CYP2D6-Metabolismus¶

Etwa 5 bis 7 % der Menschen haben einen genetischen Polymorphismus, der sie zu schlechten Metabolisierern macht. Bei langsamen Metabolisierern erhöht sich die Halbwertszeit auf etwa 21,6 Stunden. ⁷⁵
Bei Personen mit mäßigem oder schlechtem CYP2D6-Metabolismus kann ATX (in vitro) auch durch CYP2E1 und CYP2E1 und CYP3A zu 4’-Hydroxyatomoxetin umgewandelt werden. Bei den schlechtesten Metabolisierern überwiegt die Biotransformation durch CYP2B6 zu 2-Hydroxymethylatomoxetin (2-CH2OH-ATX).⁷⁶ Die Gesamtclearance von ATX blieb bei schlechten CYP2D6-Verstoffwechslern dennoch beeinträchtigt.
Bei extensivem CYP2D6-Stoffwechsel wurde der größte Teil von ATX innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden, bei schlechtem CYP2D6-Stoffwechsel innerhalb von 72 Stunden.⁷⁷

Bei Kindern ist der Metabolismus von ATX durch CYP2D6 beeinträchtigt. In vitro wurde eine Produktion von alternativen Metaboliten (N-Desmethylatomoxetin und 2-Hydroxymethylatomoxetin) beobachtet.⁷⁷ Dies steht im Spannungsverhältnis zu Studien, die eine altersabhängige Beeinträchtigung der CYP2D6-Metabolisierung nur in den ersten ein, zwei Lebenswochen beobachteten.⁷⁶

Die Wirksamkeit des CYP2D6-Abbaus wird durch Genvarianten des POR-Gens (Cytochrome P450 Oxidoreductase) beeinflusst.⁷⁸

Mehr hierzu unter CYP2D6 Metabolisierungsenzym und Wirkung und Wirkdauer von ADHS-Medikamenten.

8.2. Abbau bei erhöhtem CYP2D6-Metabolismus¶

Eine kleine Anzahl von Menschen sind ultraschnelle Metabolisierer. Bei ultraschnellen Metabolisierern beträgt die Halbwertszeit etwa 5 Stunden.⁷⁵

9. Wechselwirkungen¶

9.1. Atomoxetin und CYP2D6¶

Die Verstoffwechselung von Atomoxetin durch CYP2D6 hängt von genetischen Grundparametern ab und erschwert die Dosierung. Eine Studie beschreibt die Vorhersage von Atomoxetin-Plasmawerten anhand einfacher physiologisch basierter pharmakokinetischer Modelle.⁷⁹⁸⁰

9.1.1. Bei Betroffenen mit genetisch schwacher CYP2D6 Metabolisierung¶

9.1.1.1. Atomoxetin ohne CYP2D6-Inhibitoren¶

Bei schwacher CYP2D6-Metabolisierung fand sich im Schnitt der 10-fache Atomoxetin-Blutspiegel im Vergleich zu starker CYP2D6 Metabolisierung.
Hohe Response auf Atomoxetin (von 80 % laut Hersteller) bei zugleich erhöhten Nebenwirkungen, die jedoch meist nicht zum Abbruch der Einnahme führen. Eindosierung mit schwachen Dosen (40 mg/Tag) empfohlen.⁸¹
Wir kennen Fälle von Eindosierungsnebenwirkungen, die durch ein langsames Eindosieren (Stufen von 8 mg / Tag, Steigerung alle 4 Tage) deutlich verringert werden konnten.

9.1.1.2. Atomoxetin bei gleichzeitiger Einnahme von CYP2D6-Inhibitoren¶

Bei schwacher CYP2D6-Metabolisierung erhöhte eine zusätzliche Einnahme von CYP2D6-Inhibitoren den ohnehin bereits 10-fach erhöhten Atomoxetin-Blutspiegel nicht weiter, da die von genetisch schwacher CYP2D6 Metabolisierung Betroffenen ja eben keine CYP2D6 Metabolisierung haben.⁸¹

9.1.2. Bei Betroffenen mit genetisch erhöhter CYP2D6 Metabolisierung¶

9.1.2.1. Atomoxetin ohne CYP2D6-Inhibitoren¶

Bei starker CYP2D6-Metabolisierung ohne gleichzeitige Einnahme von CYP2D6-Inhibitoren fanden sich im Schnitt verringerte Atomoxetin-Blutspiegel im Vergleich zu schwacher CYP2D6 Metabolisierung (Plasmakonzentrationsspitze unter 200 ng/ml 1-2 Stunden nach Einnahme). Niedrige Response auf Atomoxetin (von 60 % laut Hersteller). Ggf. Dosiserhöhung erforderlich, möglicherweise auf bis über 100 mg/Tag bei Erwachsenen.⁸¹

9.1.2.2. Atomoxetin bei gleichzeitiger Einnahme von CYP2D6-Inhibitoren¶

Bei starker CYP2D6-Metabolisierung und gleichzeitiger Einnahme von CYP2D6-Inhibitoren sollte die Atomoxetin-Plasmapeakkonzentration nach 1-2 Stunden kontrolliert werden. CYP2D6-Inhibitoren können die Aomoxetin-Blutspiegel erhöhen, was die Responsewahrscheinlichkeit ebenso erhöht wie die Nebenwirkungsrisiken. Bei Gabe von CYP2D6-Inhibitoren neben Atomoxetin bei Betroffenen mit genetisch erhöhter CYP2D6 Metabolisierung sollten die Atomoxetin-Blutspiegel regelmäßig überwacht werden.⁸¹

9.1.3. CYP2D6-Inhibitoren¶

CYP2D6 metabolisiert u.a.:⁸²

• Antiarrhythmika der Klasse I
• Betablocker
• HT3-Rezeptor-Antagonisten
• Amphetamin und Derivate
• Opioide

CYP2D6 Inhibitoren sind u.a.:

• Fluoxetin (stark)⁸¹⁸²
• Paroxetin (stark)⁸¹⁸²
  • Paroxetin erhöhte den Plasmaspiegel von Atomoxetin um das 5,8-fache.⁸³
• Bupropion (moderat)⁸¹
• Duloxetin (moderat)⁸¹
• Sertralin⁸²; zweifelhaft⁸⁴

9.1.4. CYP2D6 -Genvarianten beeinflussen Wirkung von Atomoxetin und MPH¶

Unterschiedliche CP-Genvarianten zeigen signifikanten Einfluss auf die Wirksamkeit von ATX und MPH:⁸⁵

Eine Verbesserung der Symptomatik nach Atomoxetin fand sich bei den CYP2D6-Genvarianten

• rs1135840 ‘CC’
• rs28363170 9R

Eine Verbesserung der ADHS-Symptomatik auf MPH-Gabe fand sich demgegenüber bei den CYP2D6-Genvarianten

• rs1065852 ‘GG’
• rs1135840 ‘CG’
• rs28363170 10R

10. Langzeitwirkung: Keine Gewöhnungseffekte von Atomoxetin¶

Eine Metaanalyse von 87 randomisierten placebokontrollierten doppelblinden Studien fand keine Hinweise auf ein Nachlassen der Wirkung von Methylphenidat, Amphetaminmedikamenten, Atomoxetin oder α2-Antagonisten bei längerer Einnahme.⁸⁶

11. Absetzen von Atomoxetin¶

Studien fanden keine Hinweise auf Absetzerscheinungen. Ein Ausdosieren wurde nicht für erforderlich gefunden. Es fanden sich eine leichte Tendenz auf höhere Nebenwirkungen bei abgestuftem Ausdosieren bei Erwachsenen.⁸⁷
Nach unserer Erfahrung verringert ein langsames Absetzen von Atomoxetin das Risiko von Absetzerscheinungen.