Wirkstärke und Wirkdauer von ADHS-Medikamenten

Vollständig überarbeitet 09/2026

 

Lediglich theoretisch ist die Arzneimittelkonzentration proportional zur verabreichten Arzneimitteldosis. In der allgemeinen pharmakologischen Praxis zeigen sich hohe interindividuelle Unterschiede um den Faktor 8 bis 30.(E 4)¹

Für die Findung der individuell passenden Dosis eines Medikaments sind Daten aus Zulassungsstudien wenig hilfreich. In diesen wird nur der Dosis-Effekt-Zusammenhang untersucht, nicht aber die Medikamentenkonzentration. In Fachinformationen, Beipackzetteln und Lehrbüchern angegebene Dosierungen für ein Medikament beziehen sich auf den Durchschnitt der gesamten Population der Betroffenen. Diese Angabe ist als Anhaltspunkt durchaus hilfreich, darf jedoch für den individuellen Betroffenen nicht als Maß der Dinge betrachtet werden, die sich in vielfältiger Weise unterscheiden:(E 4)¹

• Geschlecht
• Größe
• Gewicht
• Alter
• Compliance
• Leber- und Nierenerkrankungen
• Komorbiditäten
• Wechselwirkungen
  • pharmakokinetische ((andere) Arzneimittel)
  • xenobiotische (Ernährung)
  • Drogen (Nikotin, Alkohol, Koffein, Rauschdrogen)
• Genetik
  • Metabilisierungsgenvarianten

Pharmakologie umfasst die Bereiche der Pharmakodynamik (was macht ein Wirkstoff mit dem Körper) und der Pharmakokinetik (was macht der Körper mit dem Wirkstoff).
Die wichtigsten Prozesse der Pharmakokinetik sind:(E 4)²(E 4)³

• Aufnahme (Resorption)
• Bioverfügbarkeit
• Verteilung (Distribution)
• Abbau (Metabolismus)
• Ausscheidung (Exkretion)

Daneben ist weiter die Freisetzung (Liberation) des Arzneimittelwirkstoffs relevant.

In Bezug auf ADHS-Medikamente und ihre Anwendung und Wirkung gibt es nur wenige allgemeingültige Daten. Während die Herstellerangaben zur Wirkdauer von Methylphenidat einigermaßen realistisch und Abweichungen eher individueller Natur sind, wird die angegebene Wirkdauer von Elvanse nur von einer kleinen Gruppe von Betroffenen erreicht.
Bei ADHS müssen Medikamente jedoch ohnehin stets in besonderem Maße individuell ausgetestet und angepasst werden.
Dieser Beitrag widmet sich den Faktoren, die die Response und die Medikamentenwirkdauer einer Einzeldosis bei ADHS-Medikamenten individuell beeinflussen.

Blutspiegelwerte sind zwar ein wichtiger Faktor zur Messung einer Wirkstoffdosierung, können jedoch Faktoren wie u.a. die Blut-Hirn-Schranken-Gängigkeit oder die Rezeptoraktivität nicht messen, sodass auch dieser Wert kein objektives Kriterium für eine Medikamentenwirkung darstellen kann.

1. Wirkdauer von Wirkstoffen und Präparaten bei ADHS¶

1.1. Herstellerangaben der Wirkdauer¶

Die Angaben für in den USA erhältliche Medikamente stammen von Rodden.(E 4)⁴ Die Angaben in der Tabelle geben Mittelwerte wieder, sofern nicht anders vermerkt.
Die tatsächliche Wirkdauer ist individuell verschieden und hängt stark vom Stoffwechsel des jeweils Betroffenen ab. Die übliche Wirkdauer von unretardiertem Methylphenidat beträgt 3 bis 4 Stunden, kann aber auch nur 1 Stunde betragen. Ursache ist die von Mensch zu Mensch unterschiedliche Aktivität der abbauenden Esterasen.(E 4)⁵ Bei Halbtagesretard kann die Spanne mithin von 5 bis 6 Stunden zu 1,5 bis 2 Stunden reichen. Ebenso, wenn auch offenbar seltener, gibt es Betroffene, bei denen ein Präparat wesentlich länger wirkt.

Die Fachinformation eines zweiphasig freisetzenden MPH-Retardpräparats weist auf eine große Streuung zwischen Personen hin. Nach 0,30 mg/kg wird der erste Spitzenspiegel im Mittel nach 1 bis 2 Stunden erreicht und liegt bei etwa 40 nmol/l, also 11 ng/ml. Nach 1,5 Stunden reichten die gemessenen Spiegel von 3,2 bis 13,3 ng/ml bei einem Mittel von 7,7 ng/ml, nach dem zweiten Freisetzungsschub mit einem zweiten Maximum bei 4,5 Stunden von 4,9 bis 15,5 ng/ml bei einem Mittel von 8,2 ng/ml. Bei gleicher gewichtsbezogener Dosis unterscheiden sich die Spiegel zwischen Personen damit um mehr als das Vierfache. Die Fachinformation weist zudem darauf hin, dass die Einnahme eines Retardpräparats zum Frühstück gegenüber zwei unretardierten Gaben das Spiegeltal vor dem Mittagessen und die Spitze danach abflacht, dass die Spiegel nach dem Schulschluss aber niedriger liegen können, und dass die unterschiedlichen Kinetikprofile bei einem Teil der Betroffenen zu einem anderen Tagesverlauf der Symptomkontrolle führen. (Fachinformation, Abschnitt Pharmakokinetik, E 4)⁶ Addepta XL / Biphentin ist eine Hartkapsel mit 30 % unretardiertem und 70 % retardiertem Anteil einer Wirkdauer von etwa acht Stunden, zur Einnahme morgens vor dem Frühstück. Dieses Freisetzungsprofil entspricht dem von Equasym XL beziehungsweise Metadate CD

Die Unterschiede betreffen nicht nur die Länge, sondern die Form des Wirkverlaufs. In einer Laborschulstudie wurden zwei langwirksame MPH-Präparate mit gleicher Tagesdosis gegen Placebo geprüft und alle 1,5 Stunden beurteilt. Verglichen wurden Metadate CD, in Europa als Equasym XL zugelassen, mit 30 % unretardiertem Anteil und Concerta XL mit 22 % unretardiertem Anteil. Nach dieser Studie ist die Wirkdauer zwar innerhalb einer Person stabil, unterscheidet sich aber zwischen Personen nicht nur in der Länge, sondern auch im Kurvenverlauf. Unterschiede der Form des Wirkverlaufs hingen vom unretardierten Anteil des Präparats ab. Eine nachträgliche Auswertung teilte die Kinder nach ihrem Schweregrad unter Placebo in drei Gruppen mit 23, 75 und 71 Kindern. Je schwerer die Symptome unter Placebo, desto besser fiel das Ansprechen aus. Die beiden Präparate erzeugten unterschiedliche Verlaufskurven. Metadate CD zeigte in den beiden schwerer betroffenen Gruppen einen ausgeprägten Symptomabfall unmittelbar nach der Einnahme, Concerta XL einen über alle drei Gruppen praktisch flachen Verlauf. In der mittelschwer betroffenen Gruppe kehrte sich das Verhältnis im Tagesverlauf um: Metadate CD war von 1,5 bis 4,5 Stunden überlegen, Concerta XL nach 12 Stunden. Die Autoren führten den Unterschied auf den unretardierten Anteil zurück. Bei angeglichener Tagesdosis enthält Metadate CD 50 % mehr Wirkstoff im ersten Schub (6 gegenüber 4 mg bei niedriger, 12 gegenüber 8 mg bei mittlerer und 18 gegenüber 12 mg bei hoher Tagesdosis), bei gleichem retardierten Anteil. Wurden die unretardierten Anteile angeglichen, verschwand der Unterschied. (Nachträgliche Auswertung einer placebokontrollierten Crossoverstudie in einer Laborschule, N = 184, E 2b):⁷

Zeit	schwer (n = 23) Metadate	schwer Concerta	mittel (n = 75) Metadate	mittel Concerta	leicht (n = 71) Metadate	leicht Concerta
0 h	-	-	0,83	0,86	0,59	0,57
1,5 h	2,61	1,62	1,48	0,60	0,66	0,46
3,0 h	1,80	1,18	1,86	1,07	0,65	0,34
4,5 h	1,35	0,75	1,77	1,04	0,64	0,36
6,0 h	1,67	1,57	1,62	1,32	0,44	0,67
7,5 h	0,76	0,79	1,11	1,10	0,65	0,50
12 h	-	-	-	0,48	-	-

Angegeben sind die Effektstärken gegenüber Placebo. Ein Strich bedeutet, dass der Unterschied zu Placebo nicht signifikant war; die Quelle weist nur signifikante Werte aus.

Im direkten Vergleich der beiden Präparate wies die Quelle nur an vier Zeitpunkten einen signifikanten Unterschied aus: bei 1,5 Stunden 0,59 (schwer) und 0,58 (mittel), bei 3,0 Stunden 0,77 (schwer) und 0,60 (mittel), bei 4,5 Stunden 0,54 (mittel), jeweils zugunsten von Metadate CD, und bei 12 Stunden 0,37 zugunsten von Concerta XL (mittel). In der leicht betroffenen Gruppe bestand zu keinem Zeitpunkt ein signifikanter Unterschied zwischen den Präparaten.
Die Effektstärken bei 0 Stunden geben Unterschiede im Ausgangsniveau zwischen den Behandlungstagen wieder.)⁷

Die MPH-Wirkdauer sei bei jeder Person stabil und vorhersehbar und bleibe über die gesamte Lebensspanne hinweg unverändert.(E 4)⁵

Eine Studie an 28 Erwachsene mit ADHS und Suchterkrankung belegt die große Streuung zwischen Personen und hohe Stabilität innerhalb einer Person unter Tagesdosen von 30 bis 600 mg (Median 160 mg, weit oberhalb normaler ADHS-Dosen). Bei 21 waren die Proben auswertbar; hier schwankte das Verhältnis von d-Methylphenidat-Plasmaspiegel zu Dosis zwischen den Personen um das 25-Fache (0,1 bis 2,5 ng/ml pro mg), blieb innerhalb einer Person über mehrere Termine aber weitgehend gleich. Das Ritalinsäure/d-MPH-Stoffwechselverhältnis, das als Maß der CES1A-Aktivität gilt, streute zwischen den Personen etwa 80-fach. Nur bei 12 der 21 war das unwirksame l-Isomer überhaupt messbar und machte dort 2 bis 48 % des Gesamt-MPH-Spiegels aus (Median 17 %). Nicht-enantioselektive Laborbestimmungen überschätzen bei diesen Personen die Menge des wirksamen d-Isomers. (Querschnittsstudie mit Verlaufsproben, 28 eingeschlossen, 21 in der Spiegelauswertung, davon 12 mit Verlaufsproben, E 3)⁸Interessanterweise waren alle 28 Personen für rs71647871 homozygot für das G-Allel. De Schwankungen beruhten demnach nicht auf CES1-Genvarianten. Aus der Studie folgt, dass Labor-MPH-Spiegelmessungen ein enantioselektives Verfahren verwenden sollten.

Zum Metabolismus von Methylphenidat und Amphetaminmedikamenten siehe unten. Dort finden sich auch ausführlichere Angaben zur Pharmakokinetik, z.B. Geschwindigkeit der Wirkung und Verteilung der Wirkkurve.

Gerade bei 2-Stufen-Retard-Präparaten („Halbtagesretards“) wird für eine Tagesabdeckung in aller Regel zur Mittagszeit eine zweite Medikamentendosis benötigt, die regelmäßig niedriger dosiert ist.

Eine nur halbtägige Behandlung ist nicht sinnvoll. ADHS ist keine Vormittagsstörung.

Die Herstellerangaben der gemessenen Wirkdauern liegen näher beieinander, als die Präparatevielfalt erwarten lässt. In 15 Laborschul- und Laborarbeitsplatzstudien reichte die Dauer der Überlegenheit gegenüber Placebo, gemessen an der Rechenleistung im PERMP, von 8 Stunden bei retardiertem Methylphenidat bis 14 Stunden bei Lisdexamfetamin. Die meisten Präparate wirkten nach einer morgendlichen Einzeldosis 12 Stunden (besser als Placebo). Die Beobachtungsdauer endete in den meisten Studien nach 12 Stunden, sodass längere Wirkzeiten methodisch nicht erfasst werden konnten. (Systematische Übersichtsarbeit über randomisierte, ein- oder doppelblinde placebokontrollierte Studien, k = 15, herstellerfinanziert, E 1a)⁹

Die 13-Stunden-Angabe für Lisdexamfetamin stammt aus einer Laborschule. Nach vierwöchiger offener (= individuell passender) Eindosierung auf 30, 50 oder 70 mg täglich und anschließendem verblindeten Wechsel gegen Placebo war Lisdexamfetamin zu jedem Messzeitpunkt von 1,5 bis 13,0 Stunden nach Einnahme dem Placebo überlegen (p < 0,005 für SKAMP-Verhalten, SKAMP-Aufmerksamkeit und PERMP). Eine Nachauswertung derselben Studie zeigt allerdings, dass die Werte unter Lisdexamfetamin nach 12 und 13 Stunden nicht mehr besser waren als vor der Einnahme. Die Überlegenheit gegenüber Placebo zu diesen späten Zeitpunkten beruhte teilweise auf einer Verschlechterung der Placebogruppe im Tagesverlauf: Für SKAMP-Verhalten gründet die späte Überlegenheit gegenüber Placebo maßgeblich auf der Verschlechterung der Placebogruppe, da die LDX-Werte um 12/13 h nicht mehr über Startniveau lagen. Für PERMP blieb der Effektunterschied dagegen bis 13 h erhalten bzw. wuchs sogar. (Randomisierte placebokontrollierte Crossoverstudie nach offener Eindosierung, 129 eingeschlossen, 117 randomisiert, 113 in der Wirksamkeitsauswertung, 111 abgeschlossen, herstellerfinanziert, E 1b)¹⁰Die 13 Stunden waren der letzte Messzeitpunkt, nicht das belegte Wirkende. Die Wirkung von LDX auf das Verhalten war mithin kürzer als die auf die (mathematische) Leistung.

 

Methylphenidat-Präparate	Wirkstoff	typische Wirkdauer in Stunden (lt. Hersteller)	Erfahrungswerte ADxS-Umfrage	retardiert	Land
Ritalin, Methylphenidat HEXAL, Methylpheni TAD unretardiert, Medikinet unretardiert, Methylphenidat Generika	Methylphenidat	2,5 - 3,5; 3 - 4 (E 4)5	3,06 Stunden (2,5 bis 3,875 / 1. Quartil bis 3. Quartil)(Erfahrung ADxS)11	unretardiert	EU, USA
Methylin Liquid	Methylphenidat	3 - 4		unretardiert	USA
Ritalin SR	Methylphenidat	5 bis 8 Stunden Wirkzeit theoretisch, 3 bis 5 Stunden Wirkzeit praktisch (E 4)12, 8 (E 4)4		kontinuierliche Freisetzung (E 4)12	EU
Focalin	Dexmethylphenidat	4 - 6		unretardiert	USA
Equasym Retard/XL	Methylphenidat	6 - 8 (E 4)13 / 8 (E 4)14		Zwei-Phasen-Retardierung	EU
Medikinet adult (Erwachsene), Medikinet retard (Kinder) (dieselbe Retardformulierung, unterschiedliche Zulassung)(E 4)15	Methylphenidat	6 - 8 (E 4)13	4,65 Stunden (4,0 bis 5,0 / 1. Quartil bis 3. Quartil)(Erfahrung ADxS)16	Zwei-Phasen-Retardierung	EU
Ritalin LA, Ritalin Adult (dieselbe Retardformulierung, unterschiedliche Zulassung)	Methylphenidat	6 - 8 (E 4)12 / 8 (E 4)13	4,6 Stunden (3,38 bis 6,0 / 1. Quartil bis 3. Quartil)(Erfahrung ADxS)17		EU; USA nur Ritalin LA
Methysym	Methylphenidat	bis zu 8		retardiert	seit 01.06.2021 in D
Metadate CD	Methylphenidat	8 - 10		retardiert	USA
Daytrana	Methylphenidat	10 (bei Tragezeit von 9 Stunden)		Pflaster	USA
Concerta, Methylphenidathydrochlorid-neuraxpharm (bioäquivalent), Methylphenidat AL Retard (bioäquivalent)	Methylphenidat	8 - 12 (E 4)13, 10 - 12 (E 4)12, 12 (E 4)18	10,2 Stunden (7,5 bis 11,5 / 1. Quartil bis 3. Quartil)(Erfahrung ADxS)19	retardiert	D, CH, USA
Focalin XR	Dexmethylphenidat	8 - 12		retardiert	CH, USA
Methylphenidathydrochlorid Ratiopharm (E 4)20	Methylphenidat	12		retardiert	EU
Methylphenidathydrochlorid Hexal (E 4)21	Methylphenidat	12		retardiert	EU
Kinecteen	Methylphenidat	12		retardiert	EU
Aptensio XR	Methylphenidat	12		retardiert	USA
Cotempla XR-ODT	Methylphenidat	12 - 13		retardiert	USA
Quillichew ER	Methylphenidat	12 - 13		retardiert	USA
Quillivant XR	Methylphenidat	12 - 13		retardiert	USA
Jornay PM	Methylphenidat	12 - 14		retardiert	USA

Amphetamin-Präparate	Wirkstoff	Wirkdauer in Stunden (lt. Hersteller)	Erfahrungswerte ADxS-Umfrage	retardiert	Land
Dexedrin	Dextroamphetamin	3 - 4		unretardiert	USA
ProCentra	Dextroamphetamin	3 - 6		unretardiert	USA
Zenzedi	Dextroamphetamin	3 - 6		unretardiert	USA
Desoxyn	Methamphetamin	4 - 6		unretardiert	USA
Adderall	Amphetamin-Mischsalze	4 - 6		unretardiert	USA
Evekeo	Amphetamin-Sulfat	4 - 6		unretardiert	USA
Attentin	Dextroamphetamin	5 - 6		unretardiert	Deutschland, seit Ende 2011
Dexamin	Dextroamphetamin	5 - 6		unretardiert	Schweiz, als Magistralrezeptur
Dexedrine ER	Dextroamphetamin	5 - 10		retardiert	USA
Adderall XR	Amphetamin-Mischsalze	10 - 12		retardiert	USA
Adzenys ER	Amphetamin	10 - 12		retardiert	USA
Adzenys XR-ODT	Amphetamin	10 - 12		retardiert	USA
Elvanse, Vyvanse, Tyvanse, Generika	Lisdexamfetamin	13 (Kinder); 14 (Erwachsene)	bei 57 % der Betroffenen 7 Stunden und weniger; bei rund einem Drittel bis zu 5 Stunden (siehe unten)	Prodrug	EU, USA
Dyanavel XR	Amphetamin	13		retardiert	USA
Mydayis	Amphetamin-Mischsalze	14 - 16		retardiert	USA

Nichtstimulanzien	Wirkstoff	Wirkdauer in Stunden (lt. Hersteller)	retardiert	Land
Strattera, Agakalin	Atomoxetin	ganztägig; Plasmahalbwertszeit individuell ca. 5 Stunden (schnelle Metabolisierer) bis ca. 22 Stunden (langsame CYP2D6-Metabolisierer)(E 4)22	unretardiert	EU (D), USA
Intuniv	Guanfacin	ganztägig; Spitzenkonzentration nach ca. 5 Stunden; Eliminationshalbwertszeit ca. 18 Stunden	retardiert	EU (D), USA

Der Verlauf der Wirkkurven unterscheidet sich je nach Präparat erheblich.(E 4)²³

1.2. Erfahrungswerte der Wirkdauer¶

1.2.1. Erfahrungswerte der Wirkdauer einer Einzeldosis Lisdexamfetamin¶

Drei Onlineumfragen unter n = 1.327 Betroffenen in der ADxS-Medikamentenwirkungsdauerumfrage (781 Teilnehmer für LDX, Stand 03.05.2026), in einem englischsprachigen Subreddit zu Elvanse (466 Teilnehmer, bis 2022) sowie im deutschsprachigen adhs-forum.adxs.org (80 Teilnehmer, bis 2022), wie lange eine Einzeldosis Lisdexamfetamin (LDX, z.B. Elvanse) bei ihnen wirke, ergaben zusammen:

Wirkdauer Einzeldosis LDX	Teilnehmer (n = 1.327)
5 Stunden und weniger	31,5 %
6 bis 7 Stunden	25,8 %
8 bis 9 Stunden	19,1 %
10 bis 11 Stunden	12,7 %
12 Stunden und mehr	11,0 %

Die wahrgenommene Wirkdauer ist damit deutlich kürzer als nach der von Shire finanzierten Übersichtsarbeit ehemaliger Shire-Mitarbeiter von 13 (Kinder) bzw. 14 Stunden (Erwachsene).(E 4)²⁴

Bei rund jedem Dritten wirkt eine Einzeldosis subjektiv nur bis zu 5 Stunden, bei mehr als der Hälfte (57,3 %) 7 Stunden oder weniger. Weniger als ein Viertel der Betroffenen (23,7 %) erreicht eine Wirkdauer von 10 Stunden oder länger. Dies deckt sich zugleich mit den zahlreichen Berichten von Lisdexamfetamin-Nutzern im Forum, die mehr als eine Einzeldosis am Tag benötigen. Einzelne Nutzer benötigen 3 Dosen (wobei die folgenden Dosen idR jeweils niedriger sind als die vorangehenden).
Die drei Umfragen sind Selbstauskünfte aus Selbstselektionsstichproben (Forum, Subreddit, ADxS-Formular). Wer mit der Wirkdauer unzufrieden ist, sucht solche Umfragen eher auf als wer zufrieden ist. Die Werte sind daher nicht auf alle Behandelten übertragbar.

Bei den Teilnehmern der ADxS-Medikamentenwirkungsdauerumfrage war die durchschnittliche Höhe der Einzeldosis bei den n = 391 Nutzern mit einer Dosiswirkdauer von bis zu 7 Stunden mit 43,6 mg geringfügig größer als die Einzeldosis der n = 390 Nutzer mit einer Wirkdauer von 8 Stunden und mehr mit 42,8 mg. Die Werte unterschieden sich bei Erwachsenen nach Alter kaum. Selbst bei Usern ab 60 Jahren betrug die Durchschnittsdosis 38,9 mg.

Es gibt Hinweise, dass Lisdexamfetamin gegenüber Dextroamphetamin lediglich verzögert, nicht aber verlängert wirkt. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Cross-over-Studie an 24 gesunden Probanden (100 mg Lisdexamfetamin gegen äquimolare 40 mg Dextroamphetamin) begann der Amphetaminanstieg im Plasma nach Lisdexamfetamin um 0,6 ± 0,6 Stunden später und erreichte sein Maximum um 1,1 ± 1,5 Stunden später. Cmax, AUC und Eliminationskonstante unterschieden sich nicht. Die Konzentrationskurven waren gegeneinander nur zeitversetzt, im Übrigen nahezu deckungsgleich.(E 1b)²⁵(E 4)²⁶ (Dolder verwendete 100 mg Lisdexamfetamin (oberhalb der zugelassenen Höchstdosis von 70 mg) an Gesunden, nicht an ADHS-Betroffenen. Die Übertragbarkeit auf die therapeutische Situation ist damit begrenzt.)
Dennoch stellt dies die Herstellerangaben von 13 bis 14 Stunden je Einzeldosis stark infrage und deckt sich mit den oben unter Erfahrungswerte der Wirkdauer einer Einzeldosis Lisdexamfetamin gesammelten Erfahrungen von Betroffenen.

In einer Crossoverstudie zum Vergleich der Tagesprofile von einmal täglich Lisdexamfetamin gegen zweimal täglich Dexamfetamin bei Erwachsenen mit ADHS waren die Behandlungseffekte vergleichbar, trotz Überschreitung der Bioäquivalenzgrenzwerte. Die Wirkung von LDX wurde als gleichmäßiger empfunden. Die Zufriedenheit der Patienten war bei Dexamfetamin 2 Stunden nach der ersten Dosis höher als bei LDX, während sie bei LDX den gesamten restlichen Tag höher lag als bei Dexamfetamin. Das Wanting nach mehr Wirkstoff war bei LDX den gesamten Tag deutlich geringer, was auf die langsamer sinkenden dAMP-Spiegel zurückgeführt wurde. Die Schlafqualität unterschied sich nicht.(E 2b)²⁷ Die größere Flexibilität von Dexamfetamin bei der Anpassung der Dosis und des Dosierungsschemas an individuelle Tagesabläufe und Bedürfnisse könnte für manche Patienten von Vorteil sein.

Der Zeitraum bis zum maximalen dAMP-Spiegel wurde ermittelt mit:

• nach oraler LDX-Einnahme
  • 3 Stunden (gesunde Erwachsene im Steady State)(E 2b)²⁸
  • 3,5 Stunden (Kinder)(E 1b)²⁹
  • 4 Stunden (E 4)³⁰
  • 4,2 Stunden (2 bis 6 Stunden. Offene Titrationsstudie, 24 Vorschulkinder in Sicherheitsauswertung, 8 in Kinetikauswertung, 19 abgeschlossen, herstellerfinanziert, E 2b)³¹
  • 4,4 Stunden (Erwachsene mit ADHS unter fünfwöchiger Behandlung)(E 2b)³²
    • LDX-Prodrug: Gesamtexposition 45,9, Spitzenkonzentration 25,0, Halbwertszeit 0,5 Stunden
    • Dexamfetamin: Gesamtexposition 641,6, Spitzenkonzentration 67,9, Halbwertszeit 17,0 Stunden
• Nach intravenöser Gabe
  • 2,51 Stunden (50 mg LDX iV, N = 12 erwachsene Stimulanzienkonsumenten, n = 9, E 1b)³³
    • 0,82 Stunden auf 20 mg Dexamfetamin iV
    • Anflutung aus Lisdexamfetamins damit auch iV um rund 1,7 Stunden verzögert, weil die Umwandlung im Blut die Geschwindigkeit bestimmt = Kern der Missbrauchssicherheit
    • Spitzenkonzentrationen:
      • nach LDX 38,9 ± 8,1 ng/ml
      • nach Dexamfetamin 105 ± 91,4 ng/ml

Adler et al. (2017)(E 2b)³² untersuchten 21 Erwachsene mit ADHS unter fünfwöchiger Behandlung mit bis zu 70 mg Lisdexamfetamin täglich. Gemessen wurden gleichzeitig der Plasmaspiegel von d-Amfetamin und die Symptomstärke mit der Time-Sensitive ADHD Symptom Scale, jeweils vor der Morgendosis und dann nach 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 und 12 Stunden. Ergebnis: Tmax 4,4 Stunden, AUC 641,6, Cmax 67,9, Halbwertszeit 17,0 Stunden. Wörtlich heißt es dort, es zeigten sich keine statistisch signifikanten Korrelationen zwischen den d-Amfetamin-Spiegeln und den Symptomwerten.

Die Exposition gegenüber dem aus Lisdexamfetamin freigesetzten Dexamfetamin kann durch die Einnahme alkalisierender Mittel verlängert werden.(E 4)²⁶

Eine eingeschränkte Nierenfunktion veränderte die Aufnahme des Prodrugs Lisdexamfetamin bei leichter bis schwerer Einschränkung nicht. Nur bei dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz waren Cmax und AUC des Prodrugs erhöht. Beim wirksamen d-Amfetamin stieg die Gesamtexposition (AUC) mit zunehmender Nierenschwäche an, während die Spitzenkonzentration (Cmax) sank. Bei terminaler Niereninsuffizienz lag die gewichtskorrigierte Clearance des d-Amfetamins rund 50 % unter der von Nierengesunden. Weder Lisdexamfetamin noch d-Amfetamin sind dialysierbar. (Offene Einzeldosisstudie, N = 40 aus 68 gesichteten, alle abgeschlossen, herstellerfinanziert, E 2b)³⁴ (Diese Arbeit stammt von Shire. Ermer ist ehemaliger Shire-Mitarbeiter und hält Aktien beziehungsweise Optionen.) Daraus leiten sich Höchstdosen ab: bei schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR 15 bis unter 30 ml/min/1,73 m²) 50 mg Lisdexamfetamin täglich, bei terminaler Niereninsuffizienz (GFR unter 15) 30 mg täglich. Ob aus der veränderten Kinetik auch eine längere klinische Wirkdauer folgt, wurde nicht gemessen. Vor einer Anwendung in der Praxis sollten die einschränkenden HInweise der Autoren nachgelesen werden.

Die Dosishöhe unterschied sich auch nicht signifikant nach Gewicht (bis 50 kg 42,5 mg, 51 bis 70 kg 41,9 mg, 71 bis 90 kg 43,0 mg, über 90 kg 47,1 mg).

Interessanterweise fanden sich auch mehrere Betroffene, bei denen nicht nur Elvanse/Vyvanse, sondern auch Methylphenidat sehr viel kürzer wirkt. Da Dextroamfetamin und MPH auf unterschiedliche Weise und unterschiedliche Enzyme verstoffwechselt werden, deutet dies auf andere Mechanismen als überaktive Enzym-Genvarianten hin, wie sie in diesem Beitrag ebenfalls erläutert werden.

Die Wirkdauer von Lisdexamfetamin hängt von der Erythrozytentätigkeit ab. Mehr hierzu unter Erythrozytenfunktion bei Lisdexamfetamin. Die Wirkdauer von Dextroamfetamin, egal ob es aus Lisdexamfetamin stammt oder unmittelbar eingenommen wird, hängt vom pH-Wert des Körpers und möglicherweise (nahrangig) auch von der Aktivität der CYP2D6- und POR-Genvarianten des Betroffenen. Mehr hierzu unter Abbau von Amfetamin sowie unter CYP2D6 Metabolisierungsenzym

1.2.2. Erfahrungswerte der Wirkdauer einer Einzeldosis MPH unretardiert¶

Unter den Teilnehmern der ADxS-Medikamentenwirkungsdauerumfrage (Stand 19.12.23) lag die Wirkdauer einer Einzeldosis unretardierten MPHs bei Einzeldosen von bis zu 12,5 mg (Schnitt: 9 mg) im Schnitt bei 2,95 Stunden (n = 20), bei Einzeldosen von 15 bis 20 mg (Schnitt: 18,75 mg) bei 3,43 Stunden (n = 8). Der Gesamtschnitt lag bei 3,18 Stunden und 14,8 mg.

1.2.3. Erfahrungswerte der Wirkdauer einer Einzeldosis MPH Halbtagesretard¶

Unter den Teilnehmern der ADxS-Medikamentenwirkungsdauerumfrage lag die Wirkdauer einer Einzeldosis halbtagesretardierten MPHs (Medikinet retard, Medikinet adult, Ritalin adult, Ritalin LA) bei 4,61 Stunden (n = 163). Die Einzeldosis lag im Schnitt bei 21,7 mg.

Wirkdauer Einzeldosis MPH Halbtagesretard	Teilnehmer (n = 163)
bis 1 Stunde	0,6 %
> 1 bis 2 Stunden	5,5 %
> 2 bis 3 Stunden	7,4 %
> 3 bis 4 Stunden	23,9 %
> 4 bis 5 Stunden	43,6 %
> 5 bis 7 Stunden	14,1 %
8 Stunden und mehr	4,9 %

Damit berichten 67,5 % der Betroffenen eine Wirkdauer einer Einzeldosis von > 3 bis 5 Stunden, 81,6 % eine Wirkdauer von > 3 bis 7 Stunden. Die Ergebnisse sind damit deutlich konstanter und näher an den Herstellerangaben als bei Lisdexamfetamin.

Medikinet retard und Medikinet adult (die dieselbe Wirkstofffreisetzung haben) hatten einen Wirkdauerschnitt von 4,58 Stunden (n = 132) bei im Schnitt 20,64 mg, Ritalin adult und Ritalin LA (bei denen es sich ebenfalls um dieselbe Retardformulierung handelt) einen Wirkdauerschnitt von 4,74 Stunden (n = 31) bei im Schnitt 26,3 mg.

1.3. Schnellverstoffwechsler / Langsammetabolisierer¶

Den Begriff „Superschnellverstoffwechsler“ hält eine Übersichtsarbeit für irreführend. Sie unterscheidet zwei pharmakokinetische Muster: Hochdosis-Responder und Kurzwirkdauer-Responder, sowie zwei pharmakodynamische Muster: akute und chronische Toleranzentwicklung. Nur das zweite pharmakokinetische Muster entspreche überhaupt einem beschleunigten Abbau. Die übrigen erforderten andere Konsequenzen für die Dosierung. (Narrativer Review, E 4)³⁵

Eine Studie beschreibt einen Fall eines bis dahin nicht beschriebenen langsamen MPH-Stoffwechsels, bei dem das unwirksame l-Isomer den Spiegel des wirksamen d-Isomers überstieg. Bei den übrigen 19 Probanden lag das l-Isomer bei nur 1 bis 3 % des d-Isomers.³⁶

2. Wirkstärke¶

Methylphenidat wirkt während des Anstiegs des Blutspiegels am stärksten, nicht während dessen Maximum. Sowohl Plasmakonzentration als auch Verhaltenswirkung erreichen ihr Maximum zwischen einer und drei Stunden nach der Einnahme. Die unretardierte Form wirkt danach etwa vier Stunden. Weil die Verhaltensreaktion individuell sehr unterschiedlich ausfällt, ist eine Spiegelbestimmung klinisch nicht hilfreich, und auch das Körpergewicht hilft bei der Dosisfindung nicht. Die Eindosierung beginnt daher niedrig und wird bis zur maximal wirksamen Dosis gesteigert, üblicherweise ab 10 bis 15 mg täglich in Schritten von 10 bis 15 mg im Wochenabstand bis zu 60 mg täglich, unabhängig von der Darreichungsform. (Übersichtsarbeit von k = 4 Metastudien, E 4)³⁷

Auch bei Amfetaminmedikamenten ist die Wirkung beim ansteigenden Blutspiegeln am größten. 16 Erwachsene mit ADHS erhielten in offener Crossoveranordnung bioäquivalente Dosen von Dexamfetamin zweimal täglich oder Lisdexamfetamin einmal täglich. Über 12 Stunden wurden Dexamfetamin-Plasmaspiegel, ADHS-Symptome, subjektive Effekte und Vitalparameter erhoben. Die Zeitverläufe der Plasmaspiegel unterschieden sich deutlich (Behandlung × Zeit: F(5,165) = 12,21. P < 0,001), ebenso das Verlangen nach mehr Wirkstoff (F(4,135) = 2,47. P = 0,047) und die Zufriedenheit (F(4,135) = 2,50. P = 0,045). Die subjektive Wirkung hing dabei nicht von der Spiegelhöhe, sondern von der Steigung des Spiegelverlaufs ab. Unter Dexamfetamin schwankten die subjektiven Effekte stärker, was das Verlangen nach einer weiteren Dosis erhöhen und die Eindosierung erschweren kann. (Offene Crossoverstudie, n = 16)(E 2b)²⁷Der Befund, dass die Steigung des Spiegelverlaufs und nicht die Spiegelhöhe die subjektive Wirkung bestimmt, passt zur akuten Toleranz weiter unten. Die Studie fand keinen Vorteil des zweigeteilten Schemas für Wirkbeginn oder Wirkdauer, entgegen der eigenen Ausgangshypothese.

 

3. Einzeldosishöhe¶

Manche Betroffene berichten, dass bei ihnen höhere Einzeldosen von Amphetamin (insbesondere Lisdexamfetamin) länger wirken.
Die pharmakologischen Tests verschiedener Lisdexamfetamin-Dosen zeigen indes, dass die Tmax ungefähr gleich bleibt. Bei Kindern mit ADHS (6 bis 12 Jahre) lag die Tmax für d-Amfetamin unter 30, 50 und 70 mg LDX jeweils bei rund 3,5 Stunden, während die Spitzenkonzentration dosisproportional von 53,2 über 93,3 auf 134,0 ng/mL anstieg.(E 1b)²⁹ Ermer et al.(E 2b)³⁸ kommen bei Erwachsenen zu einem vergleichbaren Ergebnis.
Tests mit Dosen oberhalb der therapeutischen Dosierung zeigten, dass die Lysinabspaltung nicht durch höhere Dosen gesättigt oder verlangsamt abläuft. Die dAMP-Exposition stieg über den Bereich 50 bis 250 mg linear mit der Dosis.(E 2b)³⁸
Ermer et al.(E 2b)³⁸ berichten eine geringe Streuung zwischen Personen, während die Erfahrung, unter anderem aus den ADxS-Umfragen (Abschnitt 19) eine hohe interindividuelle Streuung zeigt.
Der Widerspruch könnte sich daraus erklären, dass die Herstellerstudien den Plasmaspiegel bei wenigen gesunden Freiwilligen unter standardisierten Bedingungen messen. Die ADxS-Umfragen erfassen die erlebte Wirkdauer bei Betroffenen im Alltag. Ein gleichmäßiger Blutspiegel bedeutet nicht automatisch eine gleichmäßige Wirkung, und die Streuung im Alltag umfasst zusätzlich Ernährung, Urin-pH, Begleitmedikation und Tagesrhythmus.

Zur unterschiedlichen Wirkung je nach Tagesrhythmus konnten wir nur eine ältere Untersuchung finden. 10 männliche Freiwillige erhielten 30 mg Dexmethamfetamin pro 70 kg oral, einmal um 8:40 Uhr und im Abstand von einer Woche einmal um 20:40 Uhr. Zwischen Tag- und Nachtgabe unterschied sich die Pharmakokinetik nicht, jedoch die Wirkung. Nach der Morgengabe verbesserten sich geistige Leistung und empfundene Müdigkeit gegenüber dem Zustand vor der Einnahme. Im nächtlichen Tief rund acht Stunden nach der Abendgabe, also gegen 4:30 Uhr, blieb dieser Effekt aus. Zwischen Serumspiegel und den gemessenen Verhaltensparametern bestand kein Zusammenhang. (sehr kleine Crossoverstudie an Gesunden, n = 10, E 2b)³⁹ Der Tagesrhythmus veränderte nicht den Abbau, sondern die Empfindlichkeit gegenüber dem gleichen Spiegel.

Nahrung verändert bei Lisdexamfetamin nur den Wirkbeginn, nicht die Wirkstärke. Bei gesunden Erwachsenen war nach einer Einzeldosis von 70 mg die aufgenommene Gesamtmenge an Dexamfetamin (AUC) und die Höhe des Spitzenspiegels (Cmax) unabhängig davon, ob nüchtern oder nach dem Essen eingenommen wurde.(E 1b)⁴⁰ Verschoben hatte sich nur der Zeitpunkt des Spitzenspiegels von 3,8 Stunden nüchtern auf 4,2 Stunden nach Weichnahrung wie Joghurt und auf 4,7 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit. Die Kapsel in Joghurt eingerührt verzögert den Wirkbeginn um etwa 25 Minuten, nach einem fettreichen Frühstück um knapp eine Stunde.
Das Auflösen des Kapselinhalts in Orangensaft, das die Fachinformation ausdrücklich erlaubt, verändert die aufgenommene Wirkstoffmenge nicht.(E 4)⁴¹

Mittels Positronen-Emissions-Tomografie wurde 120 Minuten nach oraler Methylphenidatgabe die Besetzung der Dopamintransporter bestimmt: 12 % (SD 4) bei 5 mg, 40 % (SD 12) bei 10 mg, 54 % (SD 5) bei 20 mg, 72 % (SD 3) bei 40 mg und 74 % (SD 2) bei 60 mg. Die zur Blockade der Hälfte aller Dopamintransporter nötige Dosis lag bei 0,25 mg/kg. Die therapeutisch üblichen 0,3 bis 0,6 mg/kg besetzen demnach mehr als die Hälfte. Der Spitzenwert im Gehirn wurde erst 60 Minuten nach der Einnahme erreicht, was dem berichteten Zeitverlauf bis zum Wirkmaximum entspricht. (Bildgebungsstudie an Gesunden, n = 7, E 2b)⁴² Dies ist die einzige für uns auffindbare direkte Messung der Dosis-Transporterbesetzungs-Beziehung beim Menschen. Sie erklärt, warum die Wirkstärke oberhalb von etwa 40 mg kaum noch zunimmt (Sättigung der Transporterbesetzung, was sich mit weiteren Studien deckt⁴³⁴⁴⁴⁵.

Die Einzeldosis-Wirkdauer von Methylphenidat-Präparaten soll dosisunabhängig sein.(E 4)⁴⁶

Anders als die Wirkdauer nimmt die Wirkstärke mit der Dosis zu, jedoch nur bis zu einem Sättigungspunkt. Eine Dosis-Wirkungs-Netzwerkmetaanalyse fand bei Kindern und Jugendlichen einen Anstieg der mittleren Wirksamkeit bis 45 mg MPH täglich, bis 25 mg AMP täglich und bis 4 mg Guanfacin täglich. Oberhalb dieser Tagesdosen war im Gruppendurchschnitt kein Zusatznutzen erkennbar. Bei Erwachsenen erreichten Amfetaminmedikamente oberhalb von etwa 50 mg täglich ein Plateau, während die Wirksamkeit von MPH weiter anstieg (was auf die dünne Datenlage im oberen Dosisbereich zurückführen sein könnte). Die Abbruchwahrscheinlichkeit wegen Nebenwirkungen stieg dosisabhängig für Amfetaminmedikamente oberhalb von 25 mg bei Kindern und 50 mg bei Erwachsenen sowie für Methylphenidat oberhalb von 50 mg bei Erwachsenen. Bei Kindern zeigte sich für Methylphenidat kein klarer Dosisbezug. Für Atomoxetin in Festdosisstudien und für Modafinil fand sich kein Dosis-Wirkungs-Muster. Amfetamindosen sind dabei in Dexamfetamin-Äquivalente, Methylphenidatdosen in unretardiertes Methylphenidathydrochlorid umgerechnet. (Metastudie, k = 113 RCT, davon 68 bei Kindern und Jugendlichen mit N = 14.138 und 45 bei Erwachsenen mit N = 11.016, E 1a)⁴³

Eine Metastudie ais 2026, die den klinischen Nettonutzen für Stimulanzien bei Kindern und Jugendlichen ermitteltem, kam zu identischen Ergebnissen. Die Wirksamkeit stieg im Gruppendurchschnitt bei beiden Wirkstoffgruppen bis zu einem Plateau bei etwa 45 mg MPH und 25 mg AMP täglich, während die nebenwirkungsbedingten Abbrüche mit der Dosis stetig zunahmen. Bei neutraler Nutzen-Risiko-Abwägung lag der Nettonutzen für Methylphenidat zwischen etwa 18 und 46 mg täglich am höchsten, mit einem Maximum bei 30 bis 39 mg, für Amfetaminmedikamente zwischen 12 und 26 mg mit einem Maximum bei 18 bis 20 mg. Über die betrachteten Abwägungen hinweg erreichten Amfetaminmedikamente durchgehend einen höheren maximalen Nettonutzen als MPH. (Bayessche Dosis-Wirkungs-Netzwerkmetaanalyse, k = 48 RCT, N = 4.964, E 1a)⁴⁴

Bei Erwachsenen bringt eine Dosissteigerung über die zugelassene Höchstdosis hinaus im Durchschnitt nur einen kleinen Zusatznutzen. Nicht zugelassene Dosen senkten die Symptomatik zwar stärker als zugelassene (SMD −0,23; 95%-Konfidenzintervall −0,44 bis −0,02; Evidenzsicherheit sehr niedrig), verdoppelten aber das Risiko eines nebenwirkungsbedingten Abbruchs (Odds Ratio 2,02; 1,19 bis 3,43; Evidenzsicherheit moderat). Bei Amfetaminmedikamenten erreichte die Dosis-Wirkungs-Kurve ein Plateau, ab dem höhere Dosen die Symptomatik gar nicht mehr verbesserten, während das Abbruchrisiko weiter stieg. (Metastudie, k = 47, N = 7.714, mittleres Alter 35 Jahre, E 1a)⁴⁵

Für Amfetaminmedikamente berichtete Dodson bei höheren Einzeldosen eine längere Wirkdauer.(E 4)⁵

Für Guanfacin retard bei Kindern und Jugendlichen stieg in einer Modellierung die Wirkung über zehn Studien gleichmäßig mit der Dosis an. Je 0,1 mg/kg sank der Symptomwert um 37,1 % gegenüber Placebo (32,2 bis 42,0 %). Die volle Wirkung stellte sich erst mit Verzögerung ein. Zwischen Kindern und Jugendlichen sowie zwischen den ADHS-Subtypen bestand kaum ein Unterschied. (Populationsmodellierung von Expositions-Wirkungs- und Abbruchdaten aus k = 10 randomisierten doppelblinden Parallelgruppenstudien, n = 1.108 Behandelte + 831 Placebogaben, E 2a)⁴⁷ Anders als bei Methylphenidat und Amfetamin (siehe oben) zeigte sich hier kein Sättigungspunkt, sondern ein über den untersuchten Bereich linearer Zusammenhang. Die Dosisobergrenze folgte bei Guanfacin daher aus der Verträglichkeit, nicht aus einem Wirkplateau. Koautor Ermer war bei Shire, dem Hersteller von Guanfacin retard, angestellt. Die Modellierung beruht auf Herstellerstudien.

3.1. Gewicht sagt benötigte Dosis nicht vorher¶

Gewicht oder Körpermasse sind nicht zur Vorhersage der passenden Einzeldosis geeignet.

76 Kinder mit ADHS erhielten in ausbalancierter Reihenfolge Placebo sowie 5, 10, 15 und 20 mg Methylphenidat unter doppelblinden Bedingungen. Die Dosis-Wirkungs-Verläufe unterschieden sich weder kontinuierlich mit der Körpermasse noch zwischen Gruppen mit unterschiedlicher mittlerer Körpermasse. Die Körpermasse sagte auch die optimale Dosis nicht vorher und unterschied Responder nicht von Nonrespondern. (Doppelblinde placebokontrollierte Crossoverstudie, n = 76, E 2b)⁴⁸

Unter aufsteigender Titration von OROS-Methylphenidat (18, 36, 54 oder 72 mg) korrelierten Alter, Größe und Gewicht von Jugendlichen nicht mit der absoluten Enddosis und erklärten nur einen kleinen Teil der Streuung der gewichtsbezogenen Dosis. Rund zwei Drittel benötigten 54 mg oder mehr. Die minimale wirksame Dosis hing nur mäßig von der Ausgangsschwere ab. Jugendliche brauchten im Schnitt eine höhere absolute, aber eine niedrigere gewichtsbezogene Dosis als zuvor bei Kindern berichtet. (Offene Titrationsstudie über 4 Wochen, N = 220, Autor(en) bei Hersteller angestellt)⁴⁹

 

4. Darreichungsformen¶

 

4.1. Salze beeinflussen Wirkstoffeigenschaften¶

 

4.2. Darreichungsformen bei ADHS-Medikamenten¶

Die Darreichungsform bestimmt mit, wie stark die Wirkstoffaufnahme schwankt. Eine Übersichtsarbeit verglich, wie stark die Kennwerte der Wirkstoffaufnahme (Variationskoeffizienten) langwirksamer Stimulanzien schwanken und trennte dabei die Streuung zwischen verschiedenen Personen bei gleicher Dosis von der Streuung innerhalb derselben Person über mehrere Einnahmen: (Übersichtsarbeit, Autoren bei Hersteller angestellt, E 4)⁵³Die Zahlen sind vom Hersteller des am besten abschneidenden Präparats erhoben.

• Präparate mit pH-abhängiger Kügelchentechnik schwanken je nach Nahrungsaufnahme und Begleitmedikamenten, die den Magen-pH verändern (so auch (E 1b)⁵⁴)
• Beim MPH-Pflaster entfallen die Magen-Darm-Einflüsse, die Streuung zwischen Personen bleibt jedoch erheblich.
• Die Exposition unter Lisdexamfetamin erwies sich als von diesen Faktoren weitgehend unabhängig, weil die Umwandlung im Blut durch Erythrozyten erfolgt.
• Eine geringe Streuung innerhalb einer Person macht die Eindosierung nicht entbehrlich, verringert aber die Wahrscheinlichkeit, unbemerkt unter die Wirkschwelle oder über die Nebenwirkungsschwelle zu geraten.
• Für OROS-Methylphenidat lag die Streuung der Gesamtexposition zwischen Personen bei rund 35 %, die der Spitzenkonzentration zwischen 26,7 und 46,5 % und die der Tmax zwischen 13,3 und 34,8 %.
• Beim Methylphenidatpflaster betrug die Streuung der Gesamtexposition zwischen Personen je nach Pflastergröße 45,7 bis 76,5 % und die der Spitzenkonzentration 37,2 bis 58,7 %.
• Für Lisdexamfetamin lag die Streuung innerhalb einer Person über alle geprüften Dosen bei 19,5 % für die Gesamtexposition und 21,5 % für die Spitzenkonzentration, über die drei niedrigsten Dosen bei 10,4 und 9,2 % (n = 20).

 

Historisch zeigte sich der Nachteil flacher Freisetzungsprofile früh. Neun Jungen mit ADHS erhielten morgens eine Einzeldosis von 20 mg retardiertem Methylphenidat, eine zweite Gruppe von acht Jungen eine höhere Einzeldosis unretardierten Methylphenidats. Nach Dosisangleichung erreichte das Retardpräparat eine spätere Tmax, aber nicht die Spitzenkonzentration der unretardierten Gabe. (Pharmakokinetische Tagesstudie, n = 9 und n = 8, E 2b)⁵⁵ Diese Studie war die früheste für uns auffindbare konkrete Messung des Unterschieds zwischen retardierter und unretardierter Freisetzung. Sie zeigt beriets in die Richtung der Bedeutung des Kurvenanstiegs (und nicht des cMax) für die Wirkung. Die mittlere Halbwertszeit des Retardpräparats lag bei 3,36 ± 1,08 Stunden, die des unretardierten bei 3,33 ± 0,65 Stunden. Die mittlere Tmax betrug 4,12 ± 1,52 Stunden gegenüber deutlich kürzeren Werten beim unretardierten Präparat, die mittlere Spitzenkonzentration 7,22 ± 3,82 ng/ml. Die Halbwertszeit unterschied sich zwischen beiden Formen also kaum. Der Unterschied lag allein in Freisetzung und Aufnahme.

5. Bioäquivalenz¶

Bioäquivalenz bedeutet, dass zwei Medikamente stoffwechselgleich sind. Das Generikum muss den gleichen Wirkstoff enthalten, der in der gleichen Menge und mit der gleichen Geschwindigkeit im Blut ankommen muss wie beim Original. Dies wird gemessen an

• \(C_{max}\): Die höchste Konzentration des Wirkstoffs im Blut.
• AUC (Area Under the Curve): Die Gesamtmenge des Wirkstoffs, die über die Zeit hinweg im Körper ankommt

5.1. Konfidenzintervalle der Bioäquivalenz¶

Die 90-%-Konfidenzintervalle dieser Werte müssen (u.,a. bei ADHS-Medikamenten) innerhalb von 80 bis 125 % des Originals liegen. Der tatsächliche Unterschied der Durchschnittswerte in den Studien liegt meistens bei weit unter 5 %. Die Spanne von 80 % bis 125 % ist nur der mathematische Puffer für die statistische Unsicherheit.

Medikamente, bei denen selbst winzige Unterschiede gefährlich wären (solche mit „enger therapeutischer Breite“, wie z.B. starke Herzmedikamente oder Mittel gegen Epilepsie) gelten deutlich strengere Regeln. Hier muss das Konfidenzintervall meistens in einem engeren Bereich von 90 % bis 111 % liegen.

5.2. Mittelwert-Bioqäuivalenz und individuelle Bioäquivalenz¶

Während die Zulassung Bioäquivalenz-Mittelwerte prüft, können bei Einzelnen unterschiedliche Wirkungen entstehen.

Für Methylphenidat ist ein Teil dieser Streuung inzwischen aufgeklärt. Aus den Blutspiegeln von 122 Gesunden wurde berechnet, wovon die Streuung abhängt. Mehrere CES1-Genvarianten erhöhten den dMPH-Spiegel: rs71647871 GA um 143 %, zwei Kopien von CES1A2 um 70 %, rs115629050 TG um 68 %, eine Kopie von CES1A2 um 22 %. Im Gegensatz zu anderen Studien fand diese auch einen Einfluss des Körpergewichtsr: 50 kg erhöhten die Exposition um 29 %, 100 kg senkten sie um 24 %, ohne die Wirkung der CES1-Varianten wesentlich zu verändern. Trafen mehrere dieser Merkmale zusammen, stieg die Wirkstoffmenge im Blut auf das Zwei- bis Siebenfache. In einer simulierten Bevölkerung von 100.000 Personen wiesen 4,1 % eine zwei- bis dreifach und 1,3 % eine mehr als dreifach erhöhte Exposition auf. (Populationspharmakokinetische Studie an Gesunden, N = 122, E 2b)⁵⁶

Ein als bioäquivalent zugelassenen OROS-Methylphenidat-Generikum zeigte in Kanada eine Melderate für Therapieversagen von 411,5/Fällen je 100.000 Patientenjahre gegenüber 37,5 beim Originalpräparat (Melderatenverhältnis 10,99; 95%-Konfidenzintervall 5,93 bis 22,21). Von 230 im Detail geprüften Einzelfallberichten zum Generikum wurden 60 (26 %) als wahrscheinlich und 170 (74 %) als möglicherweise ursächlich auf das Präparat zurückführbar eingeordnet. In 98 Fällen (42,6 %) wurde ein vorzeitiger Wirkverlust, also eine verkürzte Wirkdauer, beschrieben, überwiegend nachmittags. In 31 Fällen (13,5 %) traten überdosierungsähnliche Symptome auf, überwiegend morgens. In 51 Fällen (22,2 %) waren Arbeit, Schule oder Sozialverhalten beeinträchtigt. Die US-Zulassungsbehörde hatte 2014 in ähnlichen Fällen zwei US-Generika für nicht bioäquivalent und nicht austauschbar mit OROS-Methylphenidat erklärt. (Auswertung von Spontanmeldedatenbanken, n = 230 geprüfte Einzelfallberichte, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 3)⁵⁷ Erst- und Koautor waren beim des Originalpräparats (Janssen) des Originalpräparats angestellt. Die Studie vergleicht das eigene mit einem Konkurrenzpräparat. Spontanmeldedaten erlauben grundsätzlich keinen Häufigkeitsvergleich, weil das Meldeverhalten von Aufmerksamkeit und Berichterstattung abhängt.

In einem weiteren belegten Fall betraf dies die Anflutungsphase, aufgrund einer überdurchschnittlich hohen individuellen Streuung. Zwanzig gesunde Männer zwischen 20 und 33 Jahrenn erhielten je zweimal 20 mg unretardiertes MPH als Referenz- und bioäquivalentes Testpräparat. Das Testpräparat löste sich in vitro schneller und wurde in vivo schneller aufgenommen. Spitzenkonzentration und Gesamtexposition unterschieden sich im Mittel um 11 beziehungsweise 9 %, sodass Bioäquivalenz gegeben war. Nach dem Kriterium der individuellen Bioäquivalenz fiel das Testpräparat bei der Spitzenkonzentration jedoch durch, weil seine Streuung innerhalb derselben Person größer war und die Wechselwirkung zwischen Person und Präparat grenzwertig hoch ausfiel. (Replizierte Crossoverstudie, N = 20, E 2b)⁵⁸ Demnach können verschiedene Personen unterschiedlich auf einen Präparatewechsel reagieren, sodass ein im Mittel gleichwertiges Präparat bei einzelnen Personen anders wirkt.

Durchschnittliche Bioäquivalenz vergleicht Gruppenmittelwerte, individuelle Bioäquivalenz dagegen zusätzlich die Streuung innerhalb einer Person und die Person-Präparat-Wechselwirkung. Nur das zweite Kriterium erfasst, ob ein Präparatewechsel für eine einzelne Person folgenlos bleibt. Das individuelle Kriterium wurde von der FDA nie verbindlich eingeführt. Die heutige Antwort auf dieses Problem sind die Teilflächenkriterien Die Reaktion der FDA war die Einfphrungn von Teilflächenkriterien (pAUC-Metrik, partial area under the curve bioavailability metrics).⁵⁹

Zur Vergleichbarkeit von racemischem mit nichtracemioschem unretardiertem Methylphenidat: Erhielten 24 Gesunde entweder unretardiertes racemisches Methylphenidat (0,3 mg/kg) oder die halbe Menge Dexmethylphenidat (0,15 mg/kg), waren Spitzenkonzentration und Gesamtexposition des d-Isomers bioäquivalent (90-%-Konfidenzintervalle innerhalb von 0,8 bis 1,25). Die Teilfläche über die ersten drei Stunden lag beim Racemat jedoch nur bei 0,76 des Werts von Dexmethylphenidat (p < 0,001; 90-%-KI 0,67 bis 0,87), also deutlich niedriger. Die doppelte Dosis des Racemats ergibt somit dieselbe Gesamtexposition, aber einen langsameren Wirkeintritt. (Randomisierte Crossoverstudie an Gesunden, N = 24, davon 12 Männer und 12 Frauen, E 1b)⁶⁰ In der ersten Stunde erreichte das Racemat nur 56 % der d-Methylphenidat-Konzentration des reinen Isomers. Auch die Spitzenkonzentration lag beim Racemat signifikant niedriger (p unter 0,05), während die Gesamtexposition mit einem Verhältnis von 0,89 nicht signifikant abwich (p = 0,21). Nach Einschätzung der Autoren gilt der Unterschied jeweils für die drei Stunden nach der Morgen- und nach der Mittagsdosis, also für den Zeitraum, in dem die Wirkung gebraucht wird.
Die Fachinformation des reinen Isomers⁶¹empfiehlt beim Wechsel von unretardiertem racemischem MPH, die Milligrammdosis zu halbieren, ohne jedoch die Kinetik beider Präparate bei halber Milligrammdosis des reinene Isomers als vergleichbar (bioäquivalent) zu bezeichnen.

Die Spanne bei Methylphenidat ist sehr groß, wie sich an der Bioverfügbarkeit zeigt. Bei Kindern reicht sie von 11 bis 53 %. Auch die Zeit bis zur Spiegelspitzel schwankt erheblich und liegt bei unretardiertem Methylphenidat zwischen einer und drei Stunden. Verlässliche Biomarker, die das individuelle Ansprechen auf langwirksame Stimulanzien vorhersagen, existieren nicht. Die Präparatewahl muss sich daher an den Freisetzungseigenschaften und dem gewünschten Wirkzeitfenster orientieren. (Übersichtsarbeit, E 4)⁶²

Im Folgenden erläutern wir die Einflussfaktoren, die die Dauer der Medikamentenwirkung (insbesondere bei ADHS-Medikamenten) individuell beeinflussen können.

6. Mechanische Wirkung von Nahrungsaufnahme¶

6.1. Nahrungsaufnahme als Voraussetzung für Retardwirkung bei Medikinet¶

Bei Medikinet adult und Medikinet retard ist eine vorhergehende oder gleichzeitige Nahrungsaufnahme Voraussetzung für die retardierte Wirkstofffreisetzung. Die Fachinformation schreibt die Einnahme zusammen mit oder unmittelbar nach dem Frühstück vor. Bei Einnahme auf nüchternen Magen wird das MPH schneller freigesetzt. Der Spitzenspiegel steigt und die Wirkdauer verkürzt sich entsprechend.

Andere Retardpräparate verwenden andere Mechanismen zur retardierten Wirkstofffreisetzung, die nicht auf eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme angewiesen sind, wie z.B.

• Ritalin adult
• Ritalin LA
• Methysym
• Equasym Retard/XL
• Methylphenidathydrochlorid-neuraxpharm
• Kinecteen
• Methylphenidathydrochlorid Ratiopharm
• Methylphenidathydrochlorid Hexal

6.2. Nahrungsaufnahme beeinflusst Wirkdauer und tMax¶

Unabhängig von der Notwendigkeit für die retardierende Wirkung bei einigen MPH-Präparaten und unabhängig von der Beeinflussung des Urin-pH-Werts (in Bezug auf Amphetaminmedikamente) oder des Magen-pH-Werts (in Bezug auf MPH) beeinflussen bestimmte Formen der Nahrungsaufnahme die Wirkung und Wirkdauer von Stimulanzien auf eher mechanische Art und Weise.

Nahrung verschiebt Geschwindigkeit und Spitzenspiegel, nicht die aufgenommene Gesamtmenge. Die einzige bekannte Ausnahme sind pH-gesteuerte Amfetaminsalze retard.

Lisdexamfetamin (Elvanse) hat bei fettreichen Mahlzeiten einen um eine Stunde verzögerten maximalen Blutspiegel (4,7 Stunden anstatt 3,8 Stunden nach Einnahme)(E 1b)⁴⁰ (E 4)⁶³ (E 4)⁶⁴. Nach Weichnahrung wie Joghurt liegt die Tmax bei 4,2 Stunden. Eine Einnahme in Joghurt eingerührt verschiebt den Wirkbeginn demnach um rund 25 Minuten, eine Einnahme nach einem fettreichen Frühstück dagegen um knapp eine Stunde. Andere Parameter, wie z.B. die Wirkungsdauer, die aufgenommene Gesamtmenge oder die Spitzenkonzentration des Wirkstoffs, ändern sich durch Essen nicht.(E 4)⁶⁴ (E 1b)⁴⁰
Orangensaft zur Einnahme: Das Auflösen des Kapselinhalts in Orangensaft, das die Fachinformation ausdrücklich erlaubt, beeinflusst AUC und Cmax nicht und lässt die aufgenommene Wirkstoffmenge damit unverändert. Der in Abschnitt 5.4 genannte Urin-pH-Effekt von Orangensaft (+ 0,68) betrifft dagegen die Ausscheidung über Stunden, nicht die Aufnahme.

Nach 20 mg retardierten Amfetaminsalzen lagen die Amfetaminspiegel über die ersten 8 Stunden nach einem fettreichen Frühstück deutlich niedriger als nüchtern (p < 0,0001), während die MPH-Spiegel nach 36 mg OROS-MPH über denselben Zeitraum unverändert blieben. Bei 32 der 36 Teilnehmenden sank die frühe Amfetaminexposition nach dem Frühstück um 20 bis 80 %.(Offene randomisierte Crossoverstudie an Gesunden, vier Behandlungsarme, herstellerfinanziert, E 1b)⁶⁵Die Studie wurde vom Concerta-Hersteller durchgeführt und vergleicht ein eigenes mit einem fremden Präparat.
Die Aussagekraft dieser Studie sei begrenzt, weil: (Leserbrief, E 4)⁶⁶

• Teilflächen (AUCp4h, AUCp6h, AUCp8h) anstelle der üblichen Bioäquivalenzkriterien Cmax und AUC bis unendlich ausgewertet wurden. Teilflächen seien keine von der Zulassungsbehörde anerkannten Kriterien
• für Amfetaminsalze retard nach fettreichem Frühstück auf Studien verwiesen werde, in denen die Konfidenzintervalle für Cmax und AUC bis unendlich die Bioäquivalenzgrenzen einhielten
• für Stimulanzien kein Beleg für einen engen Zusammenhang zwischen Plasmaspiegel und objektiv gemessener Wirkung vorliegt

Bei den Nichtstimulanzien fällt der Nahrungseffekt unterschiedlich aus. Bei retardiertem Guanfacin erhöhte eine fettreiche Mahlzeit bei Erwachsenen die Spitzenkonzentration um rund 75 % und die Gesamtexposition um rund 40 % gegenüber nüchterner Einnahme, weshalb die Fachinformation die Einnahme mit fettreichen Mahlzeiten untersagt. Der Spitzenspiegel wird bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren etwa 5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Guanfacin ist zu rund 70 % an Plasmaproteine gebunden, und zwar unabhängig von der Wirkstoffkonzentration. Verdrängungseffekte durch Begleitmedikamente sind daher wenig wahrscheinlich.⁶⁷ Da wesentliche Nebenwirkungen von Guanfacin (Blutdruckabfall, Bradykardie, Müdigkeit, QT-Verlängerung) dosis- beziehungsweise expositionsabhängig auftreten, ist dieser Effekt klinisch bedeutsam.

Die AUC von Lisdexamfetamin war ähnlich, wenn es ohne Nahrung oder in Lösung eingenommen wurde. C(max) war jedoch niedriger, wenn Lisdexamfetamin zusammen mit fettreicher Nahrung verabreicht wurde. Die t(max) von d-Amphetamin und intaktem Lisdexamfetamin war ähnlich, wenn sie in Lösung oder auf nüchternen Magen eingenommen wurden, verlängerte sich jedoch um etwa 1 Stunde, wenn sie zusammen mit Nahrung eingenommen wurden. (Offene randomisierte Crossoverstudie mit zwei Perioden, N = 48, Einzeldosis 60 mg, herstellerfinanziert, E 1b)⁴⁰

Bei Cotempla XR-ODT, einer im Mund zerfallenden MPH-Retardtablette (Schmelztablette), verlangsamte Nahrung die Aufnahme, ohne die Gesamtmenge zu verändern. Nach einer Einzeldosis von 60 mg lag die untere Grenze des 90-%-Konfidenzintervalls für die Spitzenkonzentration im Verhältnis gegessen zu nüchtern unter 80 %, während die Konfidenzintervalle der Gesamtexposition innerhalb dier Bioäquivalenz-Grenzwerte von 80 bis 125 % blieben. (Offene randomisierte Crossoverstudie an Gesunden mit zwei Perioden, N = 48, E 1b)⁶⁸ Unter Nahrungsaufnahme lag die Wirkstoffmenge in den ersten drei Stunden um 27 % und zwischen der dritten und siebten Stunde um 22 % niedriger als nüchtern. Zwischen der siebten und zwölften Stunde lag sie dagegen um etwa 10 % höher (statistisch nicht signifikant. Die Spitzenkonzentration sank um rund 23 %. Nahrung verlangsamte damit die Aufnahme, ohne die insgesamt aufgenommene Menge zu verändern. Eine Einnahme zum Frühstück verringerte somit die Vormittagswirkung um gut ein Viertel, ohne nennenswerte Gewinne am späten Nachmittag.

Bei OROS-Methylphenidat erhöhte eine fettreiche Mahlzeit Cmax und AUC leicht und verschob die Tmax nach hinten. Das 90-%-Konfidenzintervall des Verhältnisses gegessen/nüchtern lag für Cmax bei 120,6 bis 140,0 % (18 mg) und bei 105,4 bis 119,3 % (36 mg), für die AUC bis unendlich bei 114,6 bis 125,7 % (18 mg) und bei 115,1 bis 124,6 % (36 mg). Die Eliminationshalbwertszeit blieb unverändert, eine schlagartige Wirkstofffreisetzung (Dose Dumping) trat nicht auf. Der Spitzenspiegel trat nach dem Essen rund eine Stunde später auf (18 mg: 6,1 gegenüber 7,2 Stunden, 36 mg: 6,5 gegenüber 7,4 Stunden), die Spitzenkonzentration stieg von 3,3 auf 4,4 ng/ml beziehungsweise von 6,20 auf 6,87 ng/ml, die Gesamtexposition von 37,6 auf 45,3 beziehungsweise von 67,6 auf 79,0 ng·h/ml. (Zwei randomisierte Crossoverstudien an Gesunden, n = 24 bei 18 mg und n = 31 bei 36 mg, herstellerfinanziert, E 1b)⁶⁹

Bei retardiertem Viloxazin wurde die Exposition nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst. Nach einer Einzeldosis von 200 mg lag das Verhältnis nach/ohne Nahrungsaufnahme bei 90,86 % (90-%-KI 84,05 bis 98,21) für Cmax, bei 89,68 % (85,26 bis 94,33) für die AUC bis zum letzten Messpunkt und bei 92,35 % (86,96 bis 98,07) für die AUC bis unendlich. Auch das Einrühren des Kapselinhalts in Apfelmus veränderte die Aufnahme nicht (90,10 %, 83,35 bis 97,40 für Cmax). Alle Konfidenzintervalle lagen innerhalb der Bioäquivalenz-Grenzen von 80 bis 125 %. (Randomisierte offene dreiarmige Crossoverstudie an Gesunden, N = 27, davon 25 in der pharmakokinetischen Auswertung, herstellerfinanziert, E 1b)⁷⁰ Viloxazin ist in Deutschland bislang nicht zugelassen.

 

6.3. Wirkstoffabsorption¶

Manche Nahrungsmittel haben die Fähigkeit, Wirkstoffe zu absorbieren und dadurch den Wirkbeginn und die Wirkdauer zu verzögern.
Beispiel:

• Flohsamen (E 4)⁷¹(E 4)⁷², weshalb hier ein Abstand zur Einnahme anderer Medikamente von einer halben bis einer Stunde empfohlen wird (E 4)⁷³

7. Körperliche Betätigung / Sport¶

Einzelne Betroffene berichten, dass intensiver Sport die Wirkdauer von Stimulanzien deutlich verkürzen kann (ein Betroffener schätzte 40 %).(Erfahrung ADxS)⁷⁴

Zur Erforschung der Methylphenidatwirkung unter Belastung erhielten acht trainierte Radfahrer doppelblind 20 mg Methylphenidat oder Placebo eine Stunde vor der Belastung und fuhren 60 Minuten bei 55 % der maximalen Leistung, gefolgt von einem Zeitfahren, jeweils bei 18 °C und bei 30 °C. Bei 18 °C wirkte Methylphenidat nicht auf die Zeitfahrleistung (p = 0,397), bei 30 °C wurde das Zeitfahren 16 % schneller absolviert (38,1 gegenüber 45,4 Minuten. P = 0,049). Die Körperkerntemperatur lag bei 30 °C unter MPH schon in Ruhe und während des gesamten Zeitfahrens höher (p < 0,018) und überstieg 40 °C, die Herzfrequenz war ebenfalls höher (p < 0,05). Anstrengungsempfinden und empfundene Hitzebelastung unterschieden sich dagegen nicht. Die Wirkung von MPH auf die körperliche Leistung ist demnach von der Umgebungstemperatur abhängig, und die Rückmeldung des Körpers über Überhitzung wird abgeschwächt. (Randomisierte doppelblinde Crossoverstudie an Gesunden, n = 8, E 1b) ⁷⁵Nur acht Probanden, mit p = 0,049 liegt der Befund knapp an der Signifikanzgrenze. Die Übertragbarkeit auf die alltägliche ADHS-Behandlung ist begrenzt.

Schwere körperliche Arbeit unter Hitze senkt den Urin-pH-Wert messbar.(E 3)⁷⁶ Intensive körperliche Belastung erzeugt eine Laktatazidose, die den Urin ansäuert, was die Wirkdauer von Amfetaminmedikamenten verkürzen kann.

 

Eine Übersichtsarbeit zu Arzneimittelinteraktionen bei hoher körperlicher Aktivität hält fest, dass Zulassungsstudien üblicherweise unter Ruhebedingungen durchgeführt werden und dass körperliche Belastung Aufnahme, Verteilung, Abbau und Ausscheidung zahlreicher Medikamente verändert, besonders bei länger andauernder Belastung. Als zugrundeliegende Veränderungen werden unter anderem die Umverteilung der Durchblutung, ein Anstieg der Hauttemperatur, Flüssigkeitsverlust aus dem Plasma sowie Veränderungen von Plasma-pH und glomerulärer Filtrationsrate genannt. Für Amfetamin kommt ein spezifischer Weg hinzu. Seine Ausscheidung hängt stark vom Harn-pH und der Harnflussrate ab. Die Halbwertszeit steigt um etwa 7 Stunden je Einheit Harn-pH-Anstieg. Intensiver Sport senkt den Harn-pH über die Laktatbildung, was die Ausscheidung beschleunigen und die Wirkdauer verkürzen kann. Zwar ist die Umwandlung von Lisdexamfetamin in Dextramfetamin nicht pH-abhängig ist, jedoch die Ausscheidung des aus LDX entstehenden Wirkstoffs Dextroamfetamin.(E 4)⁷⁷Der Effekt fällt vor allem bei länger andauernder Belastung ins Gewicht.

 

Für ADHS-Medikamente liegen dazu keine eigenen Untersuchungen vor. Die Aufnahme aus Methylphenidat- und Dexamfetaminpflastern ist jedoch von Durchblutung und Hauttemperatur abhängig, die beide unter körperlicher Anstrengung deutlich ansteigen. Ebenso ist die Ausscheidung von Amfetaminmedikamenten pH-Wert-abhängig. Die Halbwertszeit von Amfetamin steigt um etwa 7 Stunden je Einheit Harn-pH-Anstieg. Bei normalem Harn-pH werden 30 bis 40 % unverändert ausgeschieden, die Wiederfindung schwankt insgesamt zwischen 1 % und 75 %. Methylphenidat wird zu 60 bis 80 % innerhalb von 48 Stunden als Ritalinsäure ausgeschieden, weniger als 1 % unverändert. Harn-pH und Flüssigkeitshaushalt beeinflussen die Wirkdauer daher nur bei Amfetaminpräparaten nennenswert.

Wurde bei Methylphenidatpflastern Wärme zugeführt, beschleunigte und verstärkte sich die Aufnahme deutlich. Die erste Anflutung trat im Median eine Stunde früher ein, der Spitzenspiegel eine halbe Stunde früher, die mediane Spitzenkonzentration lag doppelt und die Gesamtexposition zweieinhalbfach so hoch. Auf entzündeter Haut stiegen Spitzenkonzentration und Gesamtexposition auf etwa das Dreifache. Andere Klebeorte als die Hüfte zeigten abweichende Aufnahmeeigenschaften und wurden nicht untersucht. (Fachinformation, E 4)⁷⁸ Probandenzahlen nennt das Label nicht.
Sport, Sauna, heiße Bäder, Heizdecken und Sonnenbrand können damit bei Pflasteranwendung zu einer erheblichen Überdosierung führen. Umgekehrt erklärt dies, warum die Pflasterwirkung individuell besonders stark schwankt.

8. Nikotin / Rauchen¶

Mehrere Betroffene berichteten von einer Veränderung der Stimulanzienwirkung durch Rauchen.
Berichtet wurde (jeweils im Einzelfall als Besonderheit bei Stimulanzieneinnahme):

• Ein Betroffener berichtet:
  • erhöhtes Nikotinverlangen 4 h nach Elvanse-Einnahme
  • nach der ersten Zigarette am Tag etwas antriebslos und Müdigkeitseintritt
  • Ein Tag ohne Zigarette und nur mit Elvanse läuft ok bis auf die auftretende Unruhe durch Nikotinentzug, aber Motivation und Wirkung ist bis nachmittags/abends da
  • Umstieg auf Nikotin-„Kaugummis“ statt zu rauchen/dampfen bewirkte deutlich höhere Ausgeglichenheit und keine Müdigkeit mehr mittags
• Eine Betroffene beschrieb eine medikamentenabhängige Wirkung:
  • Elvanse + Nikotin: abgeschwächte Wirkung, negative Gefühle
  • MPH + Nikotin verstärkte Wirkung, Kick (zugleich größerer Abfall/Rebound)
• Eine Gelegenheitsraucherin:
  • schon ein, zwei Zigaretten führen dazu, dass Elvanse und MPH nicht mehr richtig wirken
  • es dauert dann einige Tage, bis sie wieder richtig wirken
  • „Normalerweise schlafe ich mit Elvanse mittlerweile gut. Wenn ich geraucht habe, schlafe ich schlechter.“
  • „Der Unterschied der Wirkung von Elvanse, wenn ich länger nicht geraucht habe, ist enorm.“
• Ein Betroffener:
  • „Wenn ich mich überfordere, bekomme ich Lust auf Rauchen, als Mittel zur Kompensation bzw. als Mittel, um mich weiter anzutreiben.“
  • „Anfangs funktioniert das auch, nach ein paar Tagen schlägt es um. Ich werde energieloser und die Stimmung wird schlechter.“
  • „Langfristig tut es mir nicht gut und es verträgt sich nicht mit den Medikamenten. Die Wirkung wird schlechter und am Ende geht es mir schlechter,“
• Eine Dampferin:
  • Nach der MPH-Einnahme bewirkt Dampfen bei ihr Müdigkeit und Kopfschmerzen
  • Nikotin verstärkt die MPH-Wirkung

9. Alkohol¶

Für Alkohol wird eine Erhöhung des Dexamfetaminspiegels beschrieben. Die zugrunde liegenden Messdaten zeigen allerdings keinen klinisch bedeutsamen Effekt bei d-Amfetamin und sogar eine umgekehrte Tendenz (Einzeldosis 0,09 mg/kg): AUC über vier Stunden von 46,3 mit Ethanol (850 mg/kg) vs. 49,4 ohne).(E 4)⁷⁹
Anders bei Methylphenidat: Bei gleichzeitigem Alkoholkonsum entsteht der Metabolit Ethylphenidat, und die d-Methylphenidat-Exposition steigt signifikant.(E 1b)³⁶

Alkohol verstärkt die MPH-Wirkung nicht nur pharmakodynamisch, sondern auch pharmakokinetisch. Dieser Effekt fällt bei racemischem MPH stärker aus als bei Dexmethylphenidat.

• 10 Männer und 10 Frauen erhielten 0,3 mg/kg racemisches Methylphenidat, davon einmal 30 Minuten vor und einmal 30 Minuten nach 0,6 g/kg Ethanol sowie einmal ohne Ethanol. Ethanol hob die d-MPH-Spitzenkonzentration um rund + 40 % (vom geometrischen Mittel 15,3 (± 3,37) auf 21,5 (± 6,81) bzw. 21,4 (± 4,86) ng/ml) und die Gesamtexposition um rund 25 % (von 82,9 (± 21,7) auf 105,2 (± 23,5) bzw. 102,9 (± 19,2) ng·h/ml) (p < 0,0001). Die Reihenfolge der Einnahme war ohne Bedeutung. Der Metabolit l-Ethylphenidat überschritt im Plasma häufig 1 ng/ml, d-Ethylphenidat lag nur im unteren Pikogrammbereich.(E 1b)³⁶
  Die d-MPH-Gesamtexposition war bei Männern mit 93,4 (± 25,3) ng·h/ml signifikant höher als bei Frauen (p = 0,042). Gleichwohl berichteten die Frauen eine stärkere anregende Wirkung als die Männer (p < 0,05). Die Autoren schlossen daraus auf ein geschlechtsbezogen unterschiedliches Missbrauchsrisiko. Ferner fand sich unter den 20 Personen eine mit einem bis dahin nicht beschriebenen langsamen MPH-Stoffwechsel, bei der das unwirksame l-Isomer den Spiegel des wirksamen d-Isomers überstieg. Bei allen übrigen lag das l-Isomer bei nur 1 bis 3 % des d-Isomers.³⁶
• 24 Gesunde erhielten racemisches Methylphenidat (0,3 mg/kg) oder Dexmethylphenidat (0,15 mg/kg), jeweils mit oder ohne Ethanol (0,6 g/kg). In der Aufnahmephase des racemischen MPHs erhöhte Ethanol die d-MPH-Konzentrationen um 44 bis 99 % (p < 0,005), die Gesamtexposition (AUC bis unendlich) um 21 % (p < 0,001). Bei Dexmethylphenidat betrug der Anstieg der Gesamtexposition nur 14 % (p = 0,001). Ursache ist, dass das unwirksame l-Isomer des racemischen Methylphenidats die Carboxylesterase 1 besetzt und so den Abbau des wirksamen d-Isomers hemmt. Dieser Wettbewerb entfällt beim reinen d-Isomer. (Randomisierte Crossoverstudie mit vier Perioden an Gesunden, N = 24, E 2b)⁸⁰

 

Bei Retardpräparaten mit zwei Freisetzungspulsen beeinflusst Alkohol die zweite Freisetzung, auch wenn er Stunden nach der Einnahme getrunken wird. 14 Gesunde erhielten 40 mg racemisches MPH oder 20 mg Dexmethylphenidat als pulsatile Retardkapsel, Ethanol (0,6 g/kg) vier Stunden später. Ethanol erhöhte die Spitzenkonzentration des zweiten Pulses beim racemischen MPH um 35 % (p = 0,001) und die Teilfläche über die Stunden 4 bis 8 um 25 % (p < 0,001), beim Dexmethylphenidat um 27 % (p < 0,001) beziehungsweise 20 % (p < 0,05). Weil die zweite Freisetzung zu diesem Zeitpunkt bereits im unteren Verdauungstrakt erfolgt, beruht der Effekt nicht auf einer beschleunigten Auflösung im Magen, sondern auf der Hemmung des Abbaus nach der Aufnahme. (Randomisierte Crossoverstudie mit vier Perioden an Gesunden, N = 14, E 1b)⁸¹

10. Zyklus¶

Der weibliche Zyklus beeinflusst den Dopaminspiegel. Östrogen beeinflusst COMT, welches im PFC Dopamin abbaut. Nicht die Zyklusphase allein, sondern ihr Zusammenspiel mit der individuellen Dopaminausstattung bestimmt die Wirkung. Ob eine Frau in der zweiten Zyklushälfte mehr oder weniger Wirkstoff braucht, hängt auch von ihrem Ausgangsdopaminspiegel ab, der unter anderem genetisch determiniert ist. Das erklärt die unterschiedlichen Erfahrungsberichte und die Widersprüchlichkeit der Studienlage. Die Richtung der Östrogenwirkung hängt vom Ausgangsdopaminspiegel ab. Dopamin wirkt im präfrontalen Kortex nach einer umgekehrt U-förmigen Kurve. Sowohl zu wenig als auch zu viel Dopamin verschlechtern die ADHS-Symptomatik. Östradiol verschiebt den Punkt auf dieser Kurve. Bei Trägerinnen des Val/Val-Genotyps, die wegen hoher COMT-Aktivität wenig Dopamin im präfrontalen Kortex haben, verbesserte ein hoher Östradiolspiegel das Arbeitsgedächtnis. Bei Trägerinnen des Met/Met-Genotyps mit ohnehin hohem Dopaminspiegel verschlechterte er es. Die Autoren fassen zusammen, dass Östrogen für sich betrachtet unvorhersehbare Wirkungen auf die geistige Leistung hat und erst im Zusammenhang mit dem Dopaminhaushalt verständlich wird. Studie an 24 gesunden junge Frauen, davon 13 mit Val/Val und 8 mit Met/Met, untersucht an je zwei Terminen mit niedrigem und hohem Östradiolspiegel, ohne Medikamentengabe. (Kontrollierte experimentelle Studie mit funktioneller Bildgebung und genotypbezogener Auswertung, N = 24, E 2b)⁸²
Die Übertragung auf die Wirkung von Stimulanzien ist eine Ableitung, keine Messung.

Betroffene mit bestimmten COMT-Genvarianten sind besonders anfällig.(E 4)⁸³(E 2b)⁸⁴ Laut den Autoren verstärkt Östrogen vermutlich die empfundene Wirkung eines Stimulans, was jedoch in Gegenwart von Progesteron verdeckt werde. Nicht Östrogen allein, sondern das Verhältnis beider Hormone bestimme die Wirkung. Das erkläre, warum viele Frauen die Verschlechterung nicht durchgängig in der zweiten Zyklushälfte, sondern in deren zweiter Hälfte erleben, wenn das Progesteron am höchsten ist.
Dies deckt sich für uns mit der Praxisevidenz, dass je nach Zyklusphase die erforderliche Stimulanziendosis schwanken kann.

Ein narrativer Review fand zwei Studien zum Einfluss von Psychostimulanzien auf die weiblichen Sexualhormone bei Frauen mit ADHS, vier weitere mit dem Befund einer Symptomverschlechterung in der Lutealphase und zwei mit einer auf den Zyklus abgestimmten Behandlung. (Narrativer Review, k = 10, E 4)⁸⁵

 

Eine Fallserie aus einer ADHS-Spezialambulanz beschreibt die zyklusabhängige Dosisanpassung. Bei neun Frauen mit ADHS und Komorbiditäten wurde die individuell eingestellte Stimulanziendosis in der prämenstruellen Woche erhöht und der Verlauf 6 bis 24 Monate beobachtet. Alle neun berichteten verbesserte ADHS- und Stimmungssymptome bei geringen Nebenwirkungen. Prämenstruelle Unaufmerksamkeit, Reizbarkeit und Antriebslage glichen sich den übrigen Zykluswochen an. Alle neun behielten die erhöhte prämenstruelle Dosis bei. (Unverblindete Fallserie, n = 9, E 4)⁸⁶

Bei der Eindosierung von Stimulanzien sollten Frauen einen entsprechenden Beobachtungsbogen führen, um Zyklusschwankungen und Medikamentenwirkung gemeinsam zu erfassen. Nur so wird erkennbar, ob in bestimmten Zyklusphasen die Medikamentendosis angepasst werden muss. Die Eindosierungshilfetabelle, die im Downloadbereich des adhs-forum.adxs.org kostenlos zur Verfügung steht, erleichtert die Erfassung von Medikamenteneinnahme, Symptomentwicklung und Zyklus.

11. Erythrozytenfunktion bei Lisdexamfetamin¶

Die bisherige Studienlage zeigt, dass die Umwandlungsgeschwindigkeit von LDX durch die Erythrozyten zu dAMP beim Menschen um mindestens 56 % schwanken kann. Diese Spanne stammt von nur sechs Menschen, bei denen die Erythrozyten-Hydrolyse individuell (nicht gepoolt, nicht verdünnt) vermessen wurde. Vier davon stehen in Pennick (2013), zwei in Pennick (2010). Bei einer Analyse einer größeren Probandenzahl ist eine größere Bandbreite zu erwarten. Andere Studien deuten auf eine noch größere mögliche Bandbreite hin.
Lisdexamfetamin (LDX) wird als intaktes Prodrug über den Peptidtransporter PEPT1 aufgenommen, der im Dünndarm stark, im Dickdarm aber kaum vorhanden ist. Nach Perfusion des Rattendünndarms waren LDX und d-Amfetamin im Blut nachweisbar, nach Perfusion des Dickdarms nicht.(E 4)⁸⁷
Das erklärt, warum die Aufnahme bei beschleunigter Darmpassage leiden kann, und passt zu der Beobachtung in Bezug auf Magen-Darm-Einflüsse.

 

Ebene	t½-Spanne	k (h⁻¹)	Bandbreite	Grundlage
In vivo, individuell	0,39 bis 0,55 h	1,26 bis 1,77	40 %	6 Personen, kₑ im Original berichtet 88
In vivo, alle Gruppenmittel (Dosis + Nahrung)	0,41 bis 0,9 h	0,77 bis 1,69*	120 %	4 Studien88405389
In vitro, individuell (unverdünnt)	0,87 bis 1,36 h	0,51 bis 0,80*	56 %	6 Personen90
Gesamt human	0,39 bis 1,6 h	0,43 bis 1,78*	310 %	s. o.

* kₑ-Werte mittels k = ln2/t½ berechnet

Bandbreite von 310 % bedeutet: Die am langsamsten umwandelnde Person brauchte 4,1-mal so lange wie die schnellste.

Die In-vivo-t½ scheint mithin nicht die Hydrolysegeschwindigkeit, sondern die Summe aus Hydrolyse, Verteilung und renaler Ausscheidung abzubilden und ist daher von der in vitro-t1/2 zu unterscheiden.

LDX löst sich in jedem Säuregrad, der im Körper vorkommt, sehr gut in Wasser. Dadurch kann es nicht von selbst durch die Darmwand treten, sondern nur über einen Transporter. Dieser Transporter (PEPT1) sitzt im Dünndarm und hat eine hohe Kapazität, sodass die Aufnahme auch bei gestörter Darmschleimhaut zuverlässig verläuft. (Tier- und In-vitro-Untersuchung, E 4)⁹¹
Die Umwandlung von LDX in Dextroamfetamin findet nahezu ausschließlich im Blut statt. In menschlichem Gewebe betrug die Halbwertszeit des Abbaus 1,6 Stunden im Vollblut, 2,3 Stunden im Nierenhomogenat und 9,7 Stunden im Leberhomogenat. In Plasma, Dünn- und Dickdarm, Pankreas, Lebermikrosomen und frisch gewonnenen Leberzellen blieb LDX stabil, ebenso in künstlichem Magen- und Darmsaft sowie in Ansätzen mit Trypsin, Dipeptidylpeptidase IV, Cathepsin G und Elastase. Die Autoren führen die Umsetzung in Leber- und Nierenhomogenat auf verbliebenes Blut in diesen stark durchbluteten Geweben zurück. Von den Blutzellen setzen nur die roten Blutkörperchen LDX um, weder die weißen Blutkörperchen, noch die Blutplättchen. (Tier- und In-vitro-Untersuchung, E 4)⁹¹
Die Umwandlungskapazität ist so hoch, dass eine Erschöpfung bei therapeutischen Dosen nicht zu erwarten ist. Dies gilt als wesentlicher Grund für die geringen Schwankungen der Dexamfetamin-Spiegel unter Lisdexamfetamin. (Tier- und In-vitro-Untersuchung, E 4)⁹¹ Die Umwandlung im Blut gleicht Unterschiede der Aufnahme weitgehend aus. Bei sechs Gesunden unter 70 mg schwankte die Spitzenkonzentration des Prodrugs zwischen 23,5 und 73,0 µg/l, die des daraus entstehenden Dexamfetamins dagegen nur zwischen 57,8 und 68,1 µg/l. Wie viel Lisdexamfetamin ins Blut gelangt, unterschied sich zwischen den Probanden um mehr als das Dreifache, die Menge des wirksamen Dexamfetamins dagegen nur um ein Sechstel. (Offene Einzeldosisstudie an Gesunden, n = 6, E 2b)⁸⁸

Eine kurze t½ entspricht einer schnellen Umwandlung. Der Minimalwert der Geschwindigkeit entspricht also dem Maximalwert der Halbwertszeit.

Das abspaltende Enzym ist eine metallabhängige Aminopeptidase im Zellinneren der roten Blutkörperchen, nicht eine Carboxylesterase oder Amidase. Welches Enzym es genau ist, bleibt offen. Der Carboxylesterase- und Amidasehemmer BNPP hatte auf die Umwandlung keine Wirkung, während Bestatin, AEBSF und der Komplexbildner EDTA sie unterbanden. Die Serin-, Cystein- und Thiolproteasehemmer Aprotinin, E-64 und Leupeptin blieben ebenfalls wirkungslos. Aminopeptidase B als naheliegender Kandidat wurde geprüft und ausgeschlossen, weil das rekombinante menschliche Enzym LDX nicht umsetzte. In der Zellmembran fand sich keine messbare Umwandlung, wohl aber im Zellsaft. (In-vitro-Untersuchung, gepooltes Blut von 3 Spendern, E 4)⁹²
Aminopeptidasehemmer werden als entzündungshemmende, immunmodulierende, schmerzlindernde und krebshemmende Mittel geprüft, und Bestatin wird in einigen Ländern als Krebsmittel eingesetzt. Eine Hemmung der Lisdexamfetamin-Aktivierung durch solche Substanzen ist daher denkbar. Umgekehrt hemmt Lisdexamfetamin keines der sieben wichtigen Cytochrom-P450-Enzyme, sodass Wechselwirkungen über diesen Weg unwahrscheinlich sind. (In-vitro-Untersuchung, gepooltes Blut von 3 Spendern, E 4)⁹²
Die Umwandlung ist gegenüber Blutarmut und gestörter Erythrozytenfunktion belastbar. Auch bei einem auf 10 beziehungsweise 25 % des Normalwerts verringerten Hämatokrit blieb eine erhebliche Umwandlung erhalten, und die Konzentrationsverläufe von Lisdexamfetamin und Dexamfetamin waren bei Spendern mit Sichelzellkrankheit nahezu deckungsgleich mit denen gesunder Spender. (In-vitro-Untersuchung, gepooltes Blut von 3 Spendern, E 4)⁹²

Sobald Dexamfetamin aus Lisdexamfetamin freigesetzt ist, unterliegt es demselben Einfluss des Harn-pH-Werts wie unretardiertes Dexamfetamin. Alkalisierende Mittel verlängern die Wirkung daher auch bei Lisdexamfetamin. Weder Dexamfetamin noch Lisdexamfetamin sind Substrate oder Hemmer des menschlichen P-Glykoproteins. Das intakte Prodrug wird über den Peptidtransporter PEPT1 im Dünndarm aufgenommen. Bis 250 mg verlief die Kinetik von Lisdexamfetamin linear und dosisproportional. Das Profil von 100 mg Lisdexamfetamin entsprach bei Gesunden dem von 40 mg Dexamfetamin, eingenommen eine Stunde später. (Übersichtsarbeit, E 4)²⁶

11.1. In vitro¶

11.2. In vivo¶

 

12. Magen-Passage-Geschwindigkeit¶

Neben der Dünndarm-Passage-Geschwindigkeit spielt die Magenfunktion eine Rolle. Magenmotilität und Entleerungsrate beeinflussen, wie schnell eine Substanz den Dünndarm erreicht. So ist bei Paracetamol die Magenentleerung der geschwindigkeitsbestimmende Schritt für das Erscheinen der Substanz im Blutplasma. Eine verzögerte oder auch beschleunigte Magenentleerung kann somit die Kinetik oral aufgenommener Medikamente grundlegend beeinflussen, sodass z. B. die notwendigen Wirkspiegel nicht oder nur verzögert erreicht werden.(E 4)⁹⁴

In einer Modellierung löste sich unretardiertes MPH überwiegend im Magen und wurde danach hauptsächlich im Leerdarm aufgenommen, weil dieser Abschnitt die längste Passagezeit hat. Nur ein sehr kleiner Anteil erreichte Blinddarm und aufsteigenden Dickdarm. Bei Retardpräparaten (nicht: OROS) galt dies für den unretardierten Anteil, während der retardierte Anteil überwiegend erst in Blinddarm und aufsteigendem Dickdarm freigesetzt und dort aufgenommen wurde. Vom gesamten Wirkstoff eines Retardpräparats wurden nach dem Modell nur 65 bis 75 % aufgenommen. 25 bis 35 % gelangten in den absteigenden Dickdarm und wurden ausgeschieden, davon 19 bis 27 % als noch nicht freigesetzter Feststoff und 6 bis 9 % gelöst. Nach dem Essen verschob sich die Aufnahme des unretardierten Anteils in den Hüftdarm, weil der niedrigere pH-Wert in Zwölffinger- und Leerdarm die basische Substanz stärker ionisierte und dadurch schlechter durch die Darmwand trat. Eine Sensitivitätsanalyse ergab, dass die pH-Werte der einzelnen Dünndarmabschnitte die vorhergesagten Plasmaspiegel merklich beeinflussten. (Physiologiebasierte Modellierung gegen Messdaten Erwachsener)(E 4)⁹⁵Das Modell traf die Messdaten für ein Mehrschichtpräparat (Aptensio XR / Biphentin) und Metadate CD gut, wich bei Ritalin LA und Medikinet retard aber ab. und ist für OROS (Concerta) ungeeignet. Interessant ist, dass Nahrung micht nur die Passagezeit beeinflusste, sondern über den pH-bedingten Ionisierungsgrad im Dünndarm den Aufnahmeort verschob. Das stützt die Beobachtung, dass Nahrung die Geschwindigkeit, nicht aber die Gesamtmenge der Aufnahme veränderte. Arbeit von FDA-Mitarbeitenden, also ohne Herstellerinteresse.

Dasselbe Modell lieferte eine mögliche weitere Erklärung für den Nahrungseffekt, die von der Freisetzungstechnik unabhängig ist. Im nüchternen Zustand wird der unretardierte Anteil überwiegend im Leerdarm aufgenommen, im gesättigten Zustand dagegen erst im Krummdarm. Ursache ist der bei Nahrungsaufnahme sinkende pH-Wert im Zwölffinger- und Leerdarm. Methylphenidat ist eine Base, wird bei niedrigerem pH-Wert stärker geladen und tritt dann schlechter durch die Darmwand. Die pH-Werte der einzelnen Dünndarmabschnitte gehörten in der Empfindlichkeitsanalyse zu den Größen mit dem stärksten Einfluss auf die berechneten Blutspiegel. Die Anteile des unretardierten Wirkstoffs unterschieden sich zwischen den Präparaten erheblich und bestimmten die Form des Tagesverlaufs. Sie betrugen 40 % beim mehrschichtigen Retardpräparat, 50 % bei Ritalin LA, 30 % bei Metadate CD und 50 % bei Medikinet retard. Bei Metadate CD entfielen also 70 % auf den retardierten Anteil, dessen Spiegelmaximum damit höher lag als die des unretardierten. Bei Medikinet retard ist die Einnahme zum oder nach dem Frühstück Voraussetzung dafür, dass sich das zweigipflige Profil überhaupt ausbildet. Ritalin LA erreicht eine höhere erste Spitzenkonzentration als das mehrschichtige Retardpräparat Aptensio XR / Biphentin. Beim Umstellen von Ritalin LA auf Aptensio XR / Biphentin könne es daher angezeigt sein, mit einer relativ höheren Dosis zu beginnen. Alles, was die Darmpassage beschleunigt, wie etwa Durchfall, Abführmittel oder sehr ballaststoffreiche Kost, kann zu einer schwächeren Wirkung führen, weil der Wirkstoff weniger Zeit hat, aufgenommen zu werden. (Physiologiebasierte Modellierung gegen Messdaten Erwachsener)(E 4)⁹⁵ Da das Modell für Präparate gebildet wurde, die aus vielen Kügelchen bestehen, bildet es OROS-Methylphenidat (Concerta) nicht ab, das den Verdauungstrakt als Ganzes durchwandert. Bei Ritalin LA unterschätzte das Modell die zweite Spitzenkonzentration um das Zwei- bis 2,6-Fache, bei Medikinet retard die Ausscheidung nach etwa acht Stunden. Ferner bleibt der Mechanismus des unspezifischen Verlusts im Darm ungeklärt, da es nach Angabe der Autoren umstritten sei, ob CES1 im Darm überhaupt vorkomme.

Im Alter nehmen die Dünndarmoberfläche und die Geschwindigkeit der Magenentleerung ab. Zugleich steigt der Magen-pH-Wert an. Gleichwohl haben diese Veränderungen meist keine Auswirkung auf die Arzneimittelabsorption.(E 4)⁹⁶(E 4)⁹⁷

Lisdexamfetamin wird als intaktes Prodrug über den Peptidtransporter PEPT1 aufgenommen, der im Dünndarm stark exprimiert ist, im Dickdarm dagegen kaum.(E 4)⁸⁷ Passend dazu ergab eine Studie mit gezielter Freisetzung an verschiedenen Stellen des Verdauungstrakts, dass die d-Amfetamin-Exposition bei Freisetzung im Dünndarm der oralen Gabe entsprach, bei Freisetzung im aufsteigenden Dickdarm dagegen vermindert war. (18 gesunde Männer, 18 bis 48 Jahre).(E 1b)⁹⁸
In der Praxis kann alles, was die Passagezeit durch den Dünndarm verkürzt, die aufgenommene Menge verringern, z.B. Durchfall, Abführmittel, ein verkürzter Darm nach Operationen

Bei männlichen Ratten hemmte Amfetamin die Magenentleerung sowohl nach einmaliger als auch nach dauerhafter Gabe. Die Passage durch den weiteren Verdauungstrakt war nur nach einmaliger Gabe verlangsamt. Die Cholecystokininspiegel im Blut stiegen dosisabhängig an, und der Cholecystokinin-A-Rezeptorblocker Lorglumid hob die Hemmung der Magenentleerung dosisabhängig auf. Der Effekt wurde demnach über eine vermehrte Cholecystokininausschüttung vermittelt. Die Magenentleerung sank nach einmaliger Gabe auf 24,5 ± 5,2 % beziehungsweise 49,3 ± 4,8 % gegenüber 66,1 ± 4,8 % bei den Kontrolltieren (p < 0,01), nach dauerhafter Gabe auf 26,4 ± 4,0 % und 20,2 ± 4,0 % gegenüber 67,2 ± 2,8 %. (Tierstudie an Ratten, 7 bis 10 Tiere je Gruppe, E 4)⁹⁹ Übertragbarkeit auf den Menschen ist offen. Wäre die Magenentleerung der geschwindigkeitsbestimmende Schritt und durch Amfetamin verlangsamt, müsste eine zweite Tagesdosis unter noch wirkender erster Dosis langsamer aufgenommen werden als bei nüchterner Einnahme. Erkenntnisse beim Menschen hierzu kennen wir nicht.

Anticholinergika können die Bewegung von Arzneimitteln durch den Magen in den Dünndarm verlangsamen.(E 4)⁹⁶(E 4)⁹⁷

Säureblocker könnten die Magenbewegung je nach Formulierung ebenfalls beeinflussen. Unter Omeprazol (40 mg täglich über 14 Tage) verschob sich bei 20 mg Amfetaminsalzen retard der Median der Tmax des Gesamtamfetamins von 5 auf 2,75 Stunden, bei 57,1 bis 61,9 % der Probanden trat die Tmax um mindestens eine Stunde früher ein. Die Gesamtexposition und die Spitzenkonzentration blieben unverändert. Bei 50 mg Lisdexamfetamin blieb der Median der Tmax mit und ohne Omeprazol bei 3 Stunden. Nur 25 % zeigten eine um mindestens eine Stunde vorgezogene Tmax. Ursache ist die pH-abhängige Freisetzung der zweiten Kügelchenfraktion der Amfetaminsalze retard, die bei verringerter Magensäure unvorhersehbar früher erfolgt, während Lisdexamfetamin erst im Blut hydrolysiert wird. Auch unter Lisdexamfetamin zeigten 25 % der Teilnehmenden unter Omeprazol einen um mindestens eine Stunde früheren Spitzenzeitpunkt. Der Unterschied zu den Amfetaminsalzen retard mit 57,1 bis 61,9 % war deutlich, zeigt aber, dass Lisdexamfetamin von Säureblockern nicht völlig unbeeinflusst bleibt. Bei Lisdexamfetamin blieb der mittlere Spitzenzeitpunkt mit und ohne Omeprazol bei drei Stunden. (Offene randomisierte Crossoverstudie mit vier Perioden an Gesunden von 18 bis 45 Jahren, N = 24, davon 21 abgeschlossen, herstellerfinanziert)(E 1b)⁵⁴ Der Befund betrifft die pH-gesteuerte Zweipuls-Freisetzung von Amfetaminsalze retard (Adderall XR), die in Deutschland nicht zugelassen sind, ist jedoch alle Retardpräparate mit pH-abhängiger Freisetzung übertragbar. Für die in Deutschland verfügbaren MPH-Retardpräparate liegen uns keine eigenen Daten vor

Nach einer Magenverkleinerung oder einem Magenbypass stieg die Gesamtexposition des Dexamfetamins bei Lisdexamfetamineinnahme an (n = 4), bei zwei Personen um etwa 50 bis 100 %, bei den beiden anderen um etwa 30 %. Die Spitzenkonzentration stieg bei allen. Beim Zeitpunkt des Spitzenwerts fand sich dagegen keine eindeutige Verkürzung, wobei verlässliche Werte nur von drei der fünf Personen vorlagen. Bei der einen Person, die unmittelbar Dexamfetamin einnahm, stieg die Gesamtexposition nicht an. Bei Atomoxetin (n = 2) blieb die Gesamtexposition (AUC0 bis 24) unverändert, die Spitzenkonzentration war höher und die Tmax kürzer. Für Methylphenidat war die AUC0 bis 24 von Ritalinsäure unverändert (n = 1).(E 4)¹⁰⁰

Malabsorptive bariatrische Eingriffe (z.B. Dünndarm-Bypass) bewirken einen messbar saureren Urin. 24-Stunden-Urin-pH-Wert war im Vergleich zu restriktiven Verfahren (z. B. Schlauchmagen, Magenband) deutlich häufiger verringert (24-Stunden-pH-Wert von 5,9 gegenüber 6,3 nach restriktiven Eingriffen (p < 0,001), Odds Ratio 3,76 für einen pH-Wert von 5,8 oder darunter; 95%-Konfidenzintervall 1,33 bis 10,64), ebenso Hypocitraturie und Hypomagnesurie.(E 3)¹⁰¹
Nach einem Magenbypass verändert sich nicht nur die Aufnahme des Wirkstoffs, sondern über den saureren Urin auch dessen Ausscheidung, wobei saurer Urin zudem die Amfetaminwirkung verkürzt (siehe hierzu auf dieser Seite unter 5.1.). Die gegensätzliche Wirkung dieser beiden Effekte könnte die uneinheitlichen Befunde von Krabseth et al.(E 4)¹⁰⁰ erklären. Insbesondere Patienten unter Lisdexamfetamin sollten nach einer bariatrischen Operation (Schlauchmagen, Magenbypass) engmaschig kontrolliert und die Dosis dem Ansprechen angepasst werden. Eine Casestudy berichtet eine Methylphenidat- und Lisdexamfetamin-Intoxikation bei einer Patientin mit ADHS nach Magenbypass.(E 4)¹⁰²

Der unverändert im Urin ausgeschiedene Anteil einer Amfetamindosis reichte von etwa 1 % bei basischem bis etwa 70 % bei saurem Urin.(E 4)¹⁰⁰ 3 der 8 Probanden hatten einen Magenbypass, 5 einen Schlauchmagen. Die beiden Personen mit dem stärksten Anstieg der Exposition vorloren am meisten Gewicht (35,2 % gegenüber 25,2 % relative Gewichtsabnahme nach zwölf Monaten). Bei den übrigen Wirkstoffen fand sich kein erkennbarer Zusammenhang zwischen Veränderungen der Körperzusammensetzung und der Kinetik.

Bei Amfetaminmedikamenten dürfte unserer Auffassung nach die Art des Eingriffs die Richtung der Wirkungsänderung mitbestimmen. Nach einem Magenbypass ist eher eine Verkürzung, nach einem Schlauchmagen eher eine Verlängerung der Wirkung zu erwarten.

13. Dünndarm¶

13.1. Dünndarm-Länge¶

Bei Kindern ist der Dünndarm verkürzt, sodass eine verringerte Aufnahme durch den Dünndarm erfolgt.(E 4)¹⁰³(E 4)¹⁰⁴

13.2. Dünndarm-Passage-Geschwindigkeit¶

“Bei Arzneimitteln, die eingenommen werden, stellt die Passagezeit durch Magen und Dünndarm eine natürliche Obergrenze für die Wirkstofffreisetzung dar: Wenn die Tablette den Dünndarm verlassen hat, kann nichts mehr aufgenommen werden, die Freisetzung ist dadurch auf einen Zeitraum von etwa 8-10 Stunden begrenzt.”(E 4)¹⁰⁵

Individuell kann sich diese Zeit unterscheiden, wie sich die Geschwindigkeit der Darmpassage unterscheidet. Dies dürfte der Grund sein, warum es vereinzelt Superschnellverstoffwechsler sind, die von einer Wirkdauer von Medikinet von 1 bis 2 Stunden und von Elvanse von 3 Stunden berichten. Diese berichten ebenso, dass sie sehr viel häufiger am Tag etwas essen müssen als andere.
Für eine (nicht nur im Durchschnitt) längere Wirkzeit als die Darmpassage bedarf es daher Mechanismen, die über die Aufnahme aus dem Dünndarm hinausgehen.

Wirkbeginn, Spitzenspiegel und Bioverfügbarkeit werden neben der Passagezeit auch vom Freisetzungsort beeinflusst. Drei nur im Umfang der Retardschicht unterschiedliche MPH-Formulierungen (DR/ER-MPH, Jornay PM) setzten je 100 mg im Dünndarm, im aufsteigenden oder im absteigenden Dickdarm frei. Die Auflösung begann in vitro nach 6, 8 und 10 Stunden, entsprechend den drei vorgesehenen Freisetzungsorten. Je weiter distal die Freisetzung erfolgte, desto niedriger lag die Spitzenkonzentration (25,2 gegenüber 15,6 gegenüber 9,57 ng/ml), desto später die Tmax (Median 11,0 gegenüber 14,0 gegenüber 17,0 Stunden), desto länger die Halbwertszeit (4,23 gegenüber 4,85 gegenüber 6,05 Stunden) und desto geringer die Gesamtexposition (AUC bis unendlich 231 gegenüber 177 gegenüber 151 ng·h/ml). Gegenüber der Freisetzung im aufsteigenden Dickdarm lag die Bioverfügbarkeit bei Freisetzung im Dünndarm um 31 % höher (Verhältnis 1,31; 90-%-KI 1,18 bis 1,47) und die Spitzenkonzentration um 63 % höher (1,63; 1,44 bis 1,84), bei Freisetzung im absteigenden Dickdarm um 21 % niedriger (0,793; 0,710 bis 0,886) beziehungsweise um 41 % niedriger (0,586; 0,519 bis 0,663). Die im Dünndarm freisetzende Variante entsprach im Verlauf einem morgens eingenommenen MPH-Retardpräparat. (Offene dreiarmige Crossoverstudie an Gesunden von 18 bis 55 Jahren, N = 18, davon 10 Männer und 8 Frauen, herstellerfinanziert, E 2b)¹⁰⁶ Der Freisetzungsort wurde nicht gemessen, sondern aus den Auflösungsdaten erschlossen.

 

14. Leberfunktion¶

14.1. Alter¶

Die hepatische Metabolisierung ist bei Kindern und Jugendlichen hoch und verlangsamt sich mit dem Alter, unter anderem durch eine schlechtere Durchblutung der Leber.(E 4)²(E 4)¹⁰⁷
Unter 30 Kindern und Jugendlichen mit ADHS sank die MPH-Exposition auf eien Einzeldois mit steigendem Alter, während die scheinbare orale Clearance stieg. Die Spitzenkonzentration lag bei den 6- bis 7-Jährigen bei 38,1 ng/ml und bei den 13- bis 17-Jährigen bei 20,6 ng/ml, die Gesamtexposition bei 378 gegenüber 190 ng·h/ml. Nach Bezug auf das Körpergewicht waren die Clearancewerte über alle Altersgruppen vergleichbar. Nur bei den Jüngsten blieb ein Unterschied. Der Spitzenspiegel trat im Mittel nach 4,81 Stunden auf. (Offene Einzeldosisstudie, n = 30, herstellerfinanziert, E 2b)¹⁰⁸

Ein verringerter CYP-Metabolismus im Alter ist für folgende Psychopharmaka bekannt:(E 4)⁹⁶(E 4)⁹⁷

• Alprazolam (nur Männer)
• Chlordiazepoxid
• Desipramin (nur Männer)
• Diazepam
• Imipramin
• Nortriptylin
• Trazodon
• Triazolam (nur Männer)

Der Abbau verringert sich im Schnitt um 30 bis 40 %, jedoch individuell so unterschiedlich, dass wie bei der Eindosierung jeder Einzelfall zu betrachten ist.

Bei MPH erhöht sich der Abbau mit dem Alter. Das Abbauenzym CES1 ist bei Neugeborenen nur in geringer Menge vorhanden und nimmt mit dem Alter zu. In menschlichen Lebergewebeproben lag die CES1-Menge bei Personen unter einem Jahr signifikant unter dem Wert gepoolter Proben, bei einem 13 Tage alten Kind bei 20,3 % und bei einem einmonatigen bei 11,1 %. Ein Einfluss des Geschlechts auf CES1 und CES2 fand sich nicht, ebenso kein Zusammenhang mit dem Wachstumshormonspiegel. (Untersuchung an Mäusen und an Leberproben von 32 menschlichen Spendern, E 4)¹⁰⁹ CES1 nimmt im höheren Alter nicht wieder ab.

14.2. Krankheiten¶

Erkrankungen der Leber können die Leberfunktionalität (stark) einschränken. Eine verringerte Eiweißsynthese in der Leber verringert automatisch die Plasmaproteinbindung, was den Abbau von Stoffen durch die Enzyme in der Leber abschwächt.
Bei einer Einschränkung der Gallensaftproduktion in der Leber wird die Ausscheidung großer Moleküle reduziert und der enterohepatische Kreislauf beeinträchtigt.
Herzinsuffizienz vermindert den Leberblutfluss.

in einer Studie zu Atomoxetin an Erwachsenen mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung, alle CYP2D6-schnelle Metabolisierer, war die Clearance verringert und die Gesamtexposition (AUC bis unendlich) auf 1,58 gegenüber 0,85 µg·h/ml erhöht (p = 0,035), während die Spitzenkonzentration unverändert blieb. Vom Metaboliten 4-Hydroxyatomoxetin war die AUC rund 7-fach höher, die Spitzenkonzentration rund 2-fach höher (p = 0,0001 bzw. p = 0,0056). Die Plasmaproteinbindung sank von 98,7 auf 96,5 % (p = 0,0008). Die verringerte Clearance korrelierte mit verringerter CYP2D6-Aktivität und verringertem Leberblutfluss. Empfohlen wurde (in Übereinstimmung mit der Fachinformation) eine Zieldosis von 50 % bei mittelschwerer und 25 % bei schwerer Leberfunktionsstörung. (Offene Vergleichsstudie, N = 20, davon n = 10 mit Leberfunktionsstörung, davon 6 mittelschwer und 4 schwer, Autoren bei Hersteller angestellt, E 2b)¹¹⁰Die Sorbitol-Clearance war niedriger und das Debrisoquin-Stoffwechselverhältnis höher, was verminderten Leberblutfluss und verminderte CYP2D6-Aktivität anzeigt. Beim Glucuronid des 4-Hydroxyatomoxetins waren Halbwertszeit länger sowie Exposition und Spitzenkonzentration niedriger.

14.3. First-Pass-Effekt¶

“Die Darmvenen werden über die Leber zum Herzen geführt, sodass ein im Darm resorbierter Stoff eine Leberpassage durchmacht, bevor er über große Hohlvene und Herz weiter verteilt werden kann. Falls ein Stoff diese erste Leberpassage nur in geringem Maße übersteht, spricht man von einem hohen First-Pass-Effekt. Ergebnis dieses Effektes ist, dass trotz guter Resorption nur kleine Mengen des Wirkstoffs systemisch zur Verfügung stehen. Durch den “First-pass-Effekt” können Substanzen schnell in der Leber verändert oder inaktiviert werden (präsystemische Elimination).”(E 4)¹⁰⁵

 

Auch der First-Pass-Effekt unterliegt individuellen Unterschieden.

Für Atomoxetin benennt die Fachinformation die Streuung ausdrücklich als Folge des First-Pass-Effekts. Die absolute Bioverfügbarkeit reicht von 63 bis 94 %, was von individuellen Unterschieden des mäßigen First-Pass-Metabolismus abhängt. Der Spitzenspiegel wird nach einer bis zwei Stunden erreicht. Atomoxetin ist zu 98 % an Plasmaproteine, überwiegend Albumin, gebunden. Langsame CYP2D6-Metabolisierer, in kaukaischen (europäischen) Bevölkerungen etwa 7 %, erreichen eine rund 10-fach höhere Gesamtexposition und einen rund 5-fach höheren Steady-State-Spitzenspiegel als schnelle Metabolisierer.¹¹¹

Nach 10 bis 20 mg Methylphenidat oral bei vier Kindern mit Verhaltensstörung lag die scheinbare Plasmahalbwertszeit bei 2,5 Stunden. Die Unterschiede in der Höhe der Plasmaspiegel gingen nicht auf den Abbau zu Ritalinsäure zurück, sondern auf Unterschiede im scheinbaren Verteilungsvolumen. Die kurze Halbwertszeit erklären die Autoren unter anderem mit der geringen Plasmaproteinbindung, die einen hohen Anteil freien Wirkstoffs für den Abbau verfügbar macht. (Ältere pharmakokinetische Studie, n = 4, E 2b)¹¹²

MPH zeigt einen starken First-Pass-Effekt. Die absolute Bioverfügbarkeit des wirksamen d-Isomers lag nach oraler Gabe des Racemats bei nur rund 30 %, die des unwirksamen l-Isomers bei 1 bis 2 %. Ursache war die enantioselektive Hydrolyse durch die Carboxylesterase 1 vor Erreichen des Kreislaufs.(Randomisierte Crossoverstudie an Gesunden, N = 24, E 1b)¹¹³ Deshalb könnten individuelle Unterschiede der Abbauenzym-Aktivität bei MPH (hier CES1) stärker durchschlagen als bei Wirkstoffen mit geringem First-Pass-Effekt.

Ab dem 40. Lebensjahr nimmt der First-Pass-Effekt jährlich um rund 1 % ab, sodass bei gleicher Dosis bei Älteren die Blutserumwerte erhöht sind.(E 4)⁹⁶(E 4)⁹⁷

Bei MPH betrifft der First-Pass-Effekt die beiden Isomere unterschiedlich stark. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei 23 % für das wirksame (+)-Isomer und bei 5 % für das (−)-Isomer. Der Hauptort des präsystemischen Abbaus dürfte der Darm beziehungsweise die Darmwand sein, nicht die Leber. Typisch sind eine Tmax von 1,5 bis 2,5 Stunden, eine Spitzenkonzentration von 6 bis 15 ng/ml und eine Halbwertszeit von 2 bis 3,5 Stunden. (Übersichtsarbeit, E 4)¹¹⁴ Im Gehirn lag die MPH-Konzentration im Mittel achtmal höher als im Blut. Dies könnte erklären, warum niedrige Blutspiegel dennoch wirksam sein können.

Koffein hemmt CYP1A2 . Bei zwölf Gesunden, sechs Rauchern und sechs Nichtrauchern, erhöhte Koffein (3 × 200 mg) die Spitzenkonzentration von 6 mg Melatonin um durchschnittlich 142 % (p = 0,001) und die Gesamtexposition um 120 % (p < 0,001). Die Hemmung war bei Nichtrauchern und bei Trägern des Genotyps CYP1A2*1F/*1F stärker ausgeprägt. (Randomisierte Crossoverstudie an Gesunden, N = 12, davon 6 Rauchende und 6 Nichtrauchende, E 1b)¹¹⁵
Die Halbwertszeit blieb dabei unverändert. Die Autoren schließen daraus, dass Koffein nicht den Abbau im Blut, sondern den First-Pass-Umsatz hemmt und dadurch die Bioverfügbarkeit erhöht. Die eingesetzten 200 mg Koffein entsprechen einer großen oder zwei kleinen Tassen Kaffee, also einer alltäglichen Menge zum Frühstück. Der Effekt war umso stärker, je höher die gemessene Koffeinkonzentration war (r = 0,717 für die Spitzenkonzentration und r = 0,861 für die Gesamtexposition, jeweils bezogen auf den letzten Messwert).
Koffein und Rauchen wirken auf CYP1A2 gegenläufig, beides ist bei ADHS häufig.

14.4. Rauchen¶

Rauchen kann die Metabolisierung durch Leberenzyme beeinflussen.

Die polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffe des Tabakrauchs induzieren vor allem CYP1A2. Eine systematische Übersicht fand in 31 von 37 Studien relevante Veränderungen der Pharmakokinetik oder Wirkung bei Rauchern gegenüber Nichtrauchern. 20 Studien betrafen Psychopharmaka und Neurologika und zeigten verringerte Plasmaspiegel oder erhöhte Clearance. Die CYP1A2-Induktion war der häufigste zugrunde liegende Mechanismus. Rauchern droht damit ein erhöhtes Risiko des Therapieversagens. (Systematische Übersichtsarbeit, k = 37, E 2a)¹¹⁶ Die Arbeitenthält keine Studie zu ADHS-Medikamenten. CYP1A2 ist für ADHS-Medikmente selbst wenig relevant. Betroffen sind Melatonin, Agomelatin und nachrangig Viloxazin, nicht aber Methylphenidat, Amfetaminmedikamente, Atomoxetin oder Guanfacin.

Bei acht Gewohnheitsrauchern lag die Gesamtexposition nach 25 mg Melatonin unter Rauchen bei 7,34 ± 1,85 gegenüber 21,07 ± 7,28 nmol/l·h nach siebentägiger Rauchabstinenz (p < 0,02; Mittelwerte ± SEM), mithin knapp bei einem Drittel. Die nächtlichen körpereigenen Melatoninspiegel unterschieden sich dagegen nicht. (Crossoverstudie, n = 8, E 2b)¹¹⁷

14.5. Metabolisierungsenzyme: Abbau¶

14.5.1. Abbau erhöht / verringert je nach Metabolisierungsenzym-Genvariante¶

Der Abbau von Wirkstoffen oder Neurotransmittern wird davon beeinflusst, wie aktiv die Genvariante ist, die das Protein exprimiert, das ihre Metabolisierungsenzyme synthetisiert. Manche Genvarianten bewirken eine erhöhte oder überhöhte, manche eine verringerte oder gar keine Proteinproduktion.

Nach einer Einzeldosis von 10 mg lag die mediane AUC des wirksamen d-Methylphenidats bei Trägern der CES1-Variante 143E (rs71647871) bei 53,3 ng·ml⁻¹·h⁻¹ (Spanne 38,6 bis 93,9) gegenüber 21,4 ng·ml⁻¹·h⁻¹ (Spanne 15,7 bis 34,9) in der Kontrollgruppe (p < 0,0001) und damit rund 2,5-fach höher. Auch vier CES1-Genkopien gingen mit einer höheren AUC einher (34,5 ng·ml⁻¹·h⁻¹, Spanne 21,3 bis 62,8. P = 0,01 gegenüber der Kontrollgruppe und p = 0,03 gegenüber drei Kopien), während sich zwei und drei Kopien nicht unterschieden. (Offene prospektive Studie an Gesunden, N = 44, ausgewählt aus 200 genotypisierten Freiwilligen, E 2b)¹²⁰

Gen-Polymorphismus haben ebenfalls einen solchen Einfluss. Ein gut untersuchtes Beispiel ist der COMT-Val158Met-Polymorphismus. Bei Trägern des Val/Val-Genotyps (die wegen der hohen COMT-Aktivität einen vergleichsweise niedrigen Dopaminspiegel im präfrontalen Kortex haben) steigerte Amfetamin die Effizienz des PFC, indem es den Dopaminspiegel erhöhte. Bei Trägern des Met/Met-Genotyps hatte Amfetamin dagegen bei niedriger bis mittlerer Arbeitsgedächtnislast keinen Effekt und verschlechterte die kortikale Effizienz bei hoher Arbeitsgedächtnislast. Zugrunde liegt die umgekehrt-U-förmige Beziehung zwischen präfrontalem Dopamin und Leistung: Val/Val liegt links vom Optimum und wird durch Amphetamin in Richtung Optimum erhöht, Met/Met liegt bereits nahe am Optimum und wird durch Amphetamin über das Optimum hinausgeschoben.
Menschen mit Met/Met-Genotyp (in europäischstämmigen Bevölkerungen etwa 15 bis 20 %) scheinen damit ein erhöhtes Risiko für eine ungünstige Reaktion auf Amfetamin zu haben.(E 1b)¹²¹ Bei Trägern des COMT-Val-158-Met-Gen-Polymorphismus erhöhte Amphetamin die Effizienz des PFC bei Probanden mit vermutlich geringem Dopaminspiegel im PFC. Bei Trägern des COMT Met-158-Met-Polymorphismus hatte Amphetamin dagegen keinen Effekt auf die kortikale Effizienz bei niedriger bis moderater Arbeitsgedächtnislast und verursachte eine Verschlechterung bei hoher Arbeitsgedächtnislast. Individuen mit dem Met-158-Met-Polymorphismus hätten danach ein erhöhtes Risiko für eine nachteilige Reaktion auf Amfetaminmedikamenten.(E 1b)¹²¹
Dies konnte indes an einer größeren Stichprobe nicht reproduziert werden.(E 2b)¹²²Die Primäre Studie dosierte nach Körpergewicht, die Reproduktionsstudie verwendete feste Dosen von 5, 10 und 20 mg. COMT könnte nach anderen Arbeiten möglicherweise stärker auf Aufgaben mit hohem Bearbeitungsaufwand wirken als auf reine Gedächtnisaufgaben.

 

Bei Atomoxetin bestimmt der CYP2D6-Genotyp die Exposition. Kinder und Jugendliche von 6 bis 17 Jahren erhielten eine Einzeldosis von 0,5 mg/kg. Die dosiskorrigierte Gesamtexposition (AUC bis unendlich) unterschied sich zwischen den Genotypgruppen um das 29,6-Fache: 4,4 ± 2,7 µM·h bei zwei funktionsfähigen Allelen, 5,8 ± 1,7 µM·h bei einem, 16,3 ± 2,9 µM·h bei intermediären Metabolisierern und 50,2 ± 7,3 µM·h bei langsamen Metabolisierern (p < 0,0001). Simulationen bei der höchsten zugelassenen Dosis legen nahe, dass die meisten Betroffenen damit keine ausreichende Atomoxetin-Exposition erreichen. (Genotypstratifizierte Einzeldosis-Pharmakokinetikstudie, N = 23, davon n = 4 langsame, n = 3 intermediäre, n = 8 mit einem und n = 8 mit zwei funktionsfähigen Allelen, E 2b)¹²³

14.5.1.1. ADHS-Wirkstoffe und ihre Hauptabbauenzyme¶

14.5.1.2. Pharmakogenetische Diagnostik¶

Durch Genuntersuchungen können die Genvarianten von Metabolisierungsenzymen festgestellt werden.(E 4)¹¹⁸

Der Nutzen solcher Untersuchungen für die Dosisfindung ist bislang nicht belegt. Eine Übersichtsarbeit zur Pharmakokinetik und Pharmakogenomik der Stimulanzien empfiehlt eine pharmakogenomische Testung für MPH oder AMP bisher weder zur Steuerung der Dosierung noch zur individualisierten Behandlung. Beide Wirkstoffe werden schnell aufgenommen, haben eine vergleichsweise geringe Bioverfügbarkeit und kurze Halbwertszeiten. Ihre Kinetik ist im Mittel linear und dosisproportional, weist aber eine erhebliche Streuung zwischen den Personen auf. Amfetamin wird von mehreren oxidativen Enzymen zu zahlreichen Metaboliten abgebaut, Methylphenidat überwiegend durch Hydrolyse zur unwirksamen Ritalinsäure. Pharmakokinetisch belegte Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind für beide Wirkstoffe selten dokumentiert. (Übersichtsarbeit, E 4)¹²⁸ Die Studie war für uns nicht im Volltext einsehbar.

Geeignete Labore finden sich bei einer Suche nach Labor CES1 (für MPH) oder Labor CYP2D6 (Amphetaminmedikamente, Atomoxetin). Die Laborleistung soll in Deutschland via Krankenkassen abgerechnet werden können, wenn diese von einem Arzt verschrieben wurde.

Eine Labordiagnostik der 22 wichtigsten Metabolisierungs-Gene (einschließlich des für die CYP-Genfamilie wichtigen POR-Gens) kostete Stand September 2023 rund 600 €.

Eine routinemäßige Spiegelbestimmung ist bei Atomoxetin nicht erforderlich, solange nicht ein besonderer Grund (z.B. Verdacht auf unregelmäßige Einnahme) vorliegt. Ein hoher Spiegel bedeutet aber nicht zwangsläufig eine stärkere Wirkung. Bei Kindern von 6 bis 12 Jahren mit ADHS und zusätzlicher Störung des Sozialverhaltens mit oppositionellem Verhalten wurde die Atomoxetin-Plasmakonzentration nach zwei Wochen gemessen. Nichtremitter mit Werten unter 800 ng/ml wurden danach auf 1,2 oder 2,4 mg/kg täglich weiterrandomisiert. Weder die Plasmakonzentration nach zwei Wochen noch die Konzentration nach zwölf Wochen sagte die Symptombesserung nach zwölf Wochen vorher. Die Gruppe, die auf die doppelte Dosis erhöht wurde, hatte am Ende signifikant höhere Spiegel, aber keine signifikant stärkere Besserung. Die auf 2,4 mg/kg erhöhte Gruppe hatte nach zwei Wochen gemgegenüber signifikant niedrigere Spiegel als die beiden Vergleichsgruppen, war also nicht vergleichbar zusammengesetzt. (Nachträgliche Expositions-Wirkungs-Auswertung von Untergruppen einer randomisierten doppelblinden Studie, Untergruppen n = 46 unter 2,4 mg/kg, n = 69 unter 1,2 mg/kg ohne Remission und n = 17 mit Remission unter 1,2 mg/kg, Autoren bei Hersteller angestellt, E 2b)¹²⁹

Eine retrospektive Auswertung von 337 Spiegelmessungen bei 277 (von 385) Kindern und Jugendlichen von 6 bis 16 Jahren kam zu einem differenzierteren Bild. Intermediäre CYP2D6-Metabolisierer hatten 1,4- bis 2,2-fach höhere dosiskorrigierte Spiegel und 1,67-fach höhere Spitzenspiegel als schnelle Metabolisierer sowie eine höhere Ansprechrate (93,55 % gegenüber 85,71 %. P = 0,0132). Bei morgendlicher Einmalgabe sprachen Betroffene ab einem Spitzenspiegel von 268 ng/ml besser an (Fläche unter der Grenzwertoptimierungskurve 0,710. P < 0,001). Bei intermediären Metabolisierern unter Einmalgabe lagen die Spiegel derjenigen mit Nebenwirkungen des Verdauungstrakts im Mittel bei 510 ng/ml, gegenüber 386 ng/ml bei denen ohne Nebenwirkungen (p = 0,0411). (Retrospektive Auswertung, N = 385, 515 Messungen, E 3)¹³⁰ Die im Abstract genannten Grenzwerte von 465 und 509 ng/ml finden sich im Ergebnisteil nicht.

Am besten untersucht ist die Lage bei Atomoxetin. Zwischen langsamen und schnellen CYP2D6-Metabolisierern unterschied sich die Atomoxetin-Exposition um das 8- bis 10-Fache. (Übersichtsarbeit, E 4)¹³¹

Für Atomoxetin und CYP2D6 verknüpft eine internationale Leitlinie Genotyp und Dosierung und empfiehlt bei langsamen Metabolisierern, nach zwei Wochen ohne Ansprechen eine Plasmakonzentrationsmessung durchzuführen sowie die weitere Titration daran auszurichten. Als therapeutischer Bereich wird 200 bis 1.000 ng/ml vorgeschlagen, eine zusätzliche Symptombesserung zeigte sich bei Spitzenkonzentrationen über 400 ng/ml. Tagesdosen über 120 mg wurden nicht untersucht, können aber bei einzelnen Personen erforderlich sein, um die Zielkonzentration zu erreichen. Die Leitlinie weist zudem darauf hin, dass starke CYP2D6-Hemmer wie Bupropion, Fluoxetin und Paroxetin unabhängig vom Genotyp zum Bild eines langsamen Metabolisierers führen (Phänokonversion). Bei Fluoxetin kann dieser Zustand nach dem Absetzen noch zwei bis drei Monate anhalten. (Leitlinie mit systematischer Evidenzbewertung, E 4)¹³² Für Methylphenidat und CES1 sowie für Amfetaminmedikamente existiert keine entsprechende CPIC-Leitlinie.

Ein Muster-Diagnosebericht findet sich bei CeGaT, einem Anbieter für genetische Diagnostik in Tübingen.(E 4)¹³³ Genanalysen einzelner Metabolisierungs-Gene lagen im September 2023 bei rund 300 € im Frühjahr 2026 bei rund 150 €.

14.5.2. Konkurrenz um Abbau und Kreuzwirkungen¶

Die Wirkung von Medikamenten kann durch ihre Abbauenzyme auf verschiedene Weise beeinflusst werden.

Risiko:
Die nachfolgend beschriebenen Mechanismen von Konkurrenz, Inhibition, Induktion oder Beeinflussung der Genexprimierung müssen bei der Medikationsplanung beachtet werden. Ihre Missachtung stellt ein Risiko oder gar einen Behandlungsfehler dar. Ein neues Medikament kann die Wirkung eines bereits eindosierten Medikaments beeinflussen (und umgekehrt), sodass das Risiko von Wirkungsverlust und/oder Überdosierung des neuen oder des oder der bestehenden Medikamente entsteht.

Nutzen:
Dieselben Wirkpfade können jedoch auch geplant genutzt werden und dann hilfreich wirken.
Eine bewusste Kombination von zueinander konkurrierenden, inhibierenden oder genetisch regulierenden Medikamenten kann dagegen hilfreich sein, die Wirksamkeit einzelner Medikamente zu verbessern. So können Medikamente, die gleichzeitig eindosiert werden, bei Beachtung der Interaktionen entsprechend vorsichtig oder nachdrücklich dosiert werden. Ebenso ist eine bewusste Nutzung solcher Kombinationen möglich, um beispielsweise bei Superschnellverstoffwechslern die Wirkung zu verbessern oder bei Langsammetabolisierern den Abbau zu verbessern.
Beispiel: Ein Betroffener, der eine Dosis Lisdexamfetamin in 5-6 Stunden verstoffwechselte, berichtete uns, dass eine Kombination mit 150 mg Bupropion die Wirkungsdauer des Lisdexamfetamin sehr hilfreich verlängerte. Elvanse wird via CYP2D6 verstoffwechselt. Bupropion und seine Metaboliten hemmen in vitro CYP2D6 schwach und reversibel und bewirken genetisch eine Herunterregulation von CYP2D6.(E 4)¹³⁴ Erst beide Wirkpfade gemeinsam können die starke Wirkung in vivo erklären.
Allerdings senkt Bupropion die Krampfschwelle, weshalb eine Kombination keine harmlose Feinjustierung darstellt, sondern in ärztliche Hand gehört. Zu den klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen von ADHS-Medikamenten siehe auch Schoretsanitis et al. (2019).(E 4)⁷⁹

14.5.2.1. Konkurrenz¶

Wenn mehrere Wirkstoffe an dasselbe Enzym binden (Substrate) und von diesem abgebaut werden, konkurrieren sie bei gleichzeitiger Gabe um die vorhandene Menge an Abbauenzymen. Dies kann den Abbau verzögern.

Bei Methylphenidat betrifft dies vor allem die Carboxylesterase 1. Cannabidiol und Tetrahydrocannabinol hemmen die MPH-Hydrolyse reversibel. Die ermittelten freien Hemmkonstanten liegen bei 0,091 µM für Cannabidiol und 0,031 µM für Tetrahydrocannabinol. Modellrechnungen ergaben für das Rauchen einer Cannabiszigarette eine Zunahme der MPH-Exposition um 34 %, für verschreibungspflichtiges Cannabidiol um 94 %. Physiologiebasierte Modelle sagten bei gleichzeitiger Einmalgabe keine bedeutsame Wechselwirkung voraus, bei mehrfacher Cannabidiol-Gabe von 10 mg/kg zweimal täglich dagegen eine Zunahme der Gesamtexposition um bis zu 55 % und der Spitzenkonzentration um bis zu 45 %. Eine Cannabidiol-Dosis von 10 mg/kg zweimal täglich entspricht der antiepileptischen Dosierung und liegt weit über dem, was in Nahrungsergänzungsmitteln vorkommt.(In-vitro-Untersuchung mit statischer und physiologiebasierter Modellierung, E 4)¹³⁵
Die klinische Prüfung fiel indes schwächer aus als die Modellrechnung. Zwölf Gesunde nahmen über drei Tage zweimal täglich 750 mg Cannabidiol oder Placebo und danach zusätzlich eine Einzeldosis von 10 mg Methylphenidat. Das geometrische Mittelwertverhältnis Cannabidiol zu Kontrolle betrug 1,09 (90-%-KI 0,89 bis 1,32) für die Gesamtexposition und 1,08 (0,85 bis 1,37) für die Spitzenkonzentration. (Randomisierte placebokontrollierte Crossoverstudie an Gesunden, N = 12, E 1b)¹³⁶ Die Bioäquivalenzgrenze wurde damit nach oben verfehlt, die mittleren Zunahmen sind aber klein und dürften klinisch nicht bedeutsam sein.

CES1 wurde in Zellversuchen von weiteren Naturstoffen gehemmt. Ob diese Befunde klinisch bedeutsam sind, ist offen, weil für die meisten dieser Stoffe die Pharmakokinetik unbekannt ist. Das höchste Hemmpotenzial haben: (Systematische Übersichtsarbeit, k = 20, E 2a)¹³⁷

• Cannabisprodukte
  • Tetrahydrocannabinol (THC)
  • Cannabidiol (CBD)
  • Cannabinol
• pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel mit
  • Naringenin (Grapefruit-Bitterstoff)
  • Quercetin
  • Luteolin
  • Oleanolsäure
  • Asiatsäure
• einzelne traditionelle Arzneidrogen
  • Danshen
  • Zhizhuwan
• hemmende Konzentrationen erreichten nur bei intravenöser Zufuhr
  • Ursolsäure
  • Gambogsäure
  • Glycyrrhetinsäure

14.5.2.2. Inhibition¶

Inhibition: Arzneimittel können die Wirkung von Enzymen behindern (inhibieren), selbst wenn sie von ganz anderen Enzymen abgebaut werden

Atomoxetin zeigte ein hohes Potenzial, von Inhibition betroffen zu sein. 22 Gesunde, alle CYP2D6-schnelle Metabolisierer, erhielten Atomoxetin 20 mg zweimal täglich bis zum Steady State, danach Paroxetin 20 mg täglich über 17 Tage mit Atomoxetin an den Tagen 12 bis 17. Paroxetin erhöhte die Atomoxetin-Spitzenkonzentration im Steady State um das rund 3,5-Fache, die Exposition über 12 Stunden um das rund 6,5-Fache und die Halbwertszeit um das rund 2,5-Fache. Der Metabolit N-Desmethylatomoxetin stieg an, 4-Hydroxyatomoxetin fiel ab. Die Pharmakokinetik entsprach damit der von langsamen Metabolisierern. (Einfachblinde sequenzielle Studie an Gesunden, N = 22, Autoren bei Hersteller angestellt, E 2b)¹³⁸

Das Ausmaß der Inhibition von Atomoxetin hängt vom Ausgangsgenotyp ab. 26 Gesunde erhielten 20 mg Atomoxetin allein und nach sechstägiger Vorbehandlung mit 20 mg Paroxetin täglich erneut. Paroxetin erhöhte die Gesamtexposition von Atomoxetin um das 2,3-Fache bei CYP2D6*wt/*wt, das 1,7-Fache bei *wt/*10 und das 1,3-Fache bei *10/*10. Ohne Paroxetin unterschieden sich Spitzenkonzentration, Gesamtexposition und Clearance signifikant zwischen den drei Genotypgruppen, unter Paroxetin nicht mehr. Wer von vornherein langsamer metabolisierte, verlor durch den Hemmstoff also relativ weniger Abbaukapazität. Unter Hemmung näherten sich alle Genotypen dem Bild langsamer Metabolisierer an. (Genotypstratifizierte Zweiphasenstudie an Gesunden, N = 26, davon n = 10 mit *wt/*wt, n = 9 mit *wt/*10 und n = 7 mit *10/10, E 2b)¹³⁹ Die Gruppengrößen waren klein und ungleich: 10 Personen mit CYP2D6wt/*wt, 9 mit *wt/*10 und 7 mit *10/10. Der Genotyp CYP2D6*10 ist insbesondere in ostasiatischen Bevölkerungen häufig und in Europa selten.

14.5.2.3. Induktion¶

Induktion: Arzneimittel können die Wirkung von Enzymen verstärken (induzieren)

Der starke CYP3A-Induktor Rifampicin senkte die Guanfacin-Exposition um rund 70 %. Für mittelstarke Induktoren und Hemmer wurde die Wirkung physiologiebasiert modelliert und gegen die klinischen Daten zu Ketoconazol und Rifampicin geprüft. Die Guanfacin-Gesamtexposition veränderte sich: (Physiologiebasierte Modellierung auf Grundlage klinischer Kinetikdaten, E 4)¹⁴⁰

• 2,31-fach erhöht durch Erythromycin (500 mg dreimal täglich)
• 1,98-fach erhöht durch Fluconazol (200 mg täglich)
• auf 58 % verringert durch Efavirenz 400 mg täglich
• auf 33 % verringert durch Efavirenz 600 mg täglich

Daraus folgen die Empfehlungen der Fachinformation, die Zieldosis bei starken und mittelstarken CYP3A4-Hemmern auf die Hälfte zu senken und bei starken und mittelstarken Induktoren über ein bis zwei Wochen auf das Doppelte zu titrieren. Nach einem Fallbericht zu Phenobarbital und nach Erfahrungen mit über CYP3A4 abgebauten Antipsychotika dürften diese Korrekturfaktoren zu niedrig angesetzt sein.(E 4)⁷⁹

 

Für Methylphenidat ist Carbamazepin nach zwei Fallberichten ein klinisch bedeutsamer Induktor. Bei einer Tagesdosis von 1.000 mg Carbamazepin sank der Methylphenidatspiegel um etwa die Hälfte, bei 800 mg fiel die Induktion geringer aus.(E 4)⁷⁹

Bei einem anderen Fall eines mit Carbamazepin behandelten Jungen ließen sich einige Stunden nach der morgendlichen Methylphenidatgabe weder Methylphenidat noch dessen Metaboliten im Blut nachweisen. Auch nach Erhöhung auf 30 mg Methylphenidat alle vier Stunden und 20 mg Thiothixen täglich zeigte sich weder eine erwünschte noch eine unerwünschte Wirkung beider Substanzen, worauf sie abgesetzt wurden. Die Autoren führen dies auf die bekannte Enzyminduktion durch Carbamazepin zurück und vermuten, dass der ohnehin schnelle Leberstoffwechsel von Kindern diesen Effekt bis zur vollständigen Ausschaltung der Wirkung verstärken kann. Sie empfehlen, bei fehlender Wirkung und fehlenden Nebenwirkungen trotz hoher Dosen und gleichzeitiger Gabe eines enzyminduzierenden Medikaments den Blutspiegel zu bestimmen. (Fallbericht, E 4)¹⁴¹

14.5.2.4. Genetische Regulation¶

Genetische Regulation: Medikamentenwirkstoffe können Metabolisierungsenzyme auch durch genetische Regulation beeinflussen.
Beispielsweise sind Bupropion und seine Metaboliten in vitro nur schwache Inhibitoren von CYP2D6, zu schwach, um das Ausmaß der in vivo beobachteten Wechselwirkung zu erklären. In Leberzellkulturen zeigte sich zusätzlich eine Herunterregulation von CYP2D6. Erst beide Mechanismen zusammen, reversible Hemmung und Herunterregulation, erklären die starke CYP2D6-Hemmung durch Bupropion im Körper.(E 4)¹³⁴

 

15. Nierenfunktion¶

Der Abbau von Sympathomimetika ist von der Nierenfunktion abhängig.(E 4)¹⁴³ Die Arbeit behandelt frei verkäufliche Sympathomimetika wie Phenylpropanolamin und Ephedrin, nicht Amfetamin selbst. Eine Übertragung ist wegen der gleichen Stoffklasse und desselben Ausscheidungswegs plausibel, aber wäre eine Ableitung
Hinsichtlich Amfetaminmedikamenten ist zusätzlich relevant, dass die Nierenfunktion auch den pH-Wert beeinflusst, der wiederum den Abbau von Amfetamin beeinflusst.(E 4)¹⁴⁴

Bei Viloxazin steigt die Exposition mit abnehmender Nierenfunktion, da rund 90 % der Dosis renal ausgeschieden werden. Bei leichter bis mittelschwerer Einschränkung (eGFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m²) ist keine Dosisanpassung vorgesehen, bei schwerer Einschränkung (eGFR unter 30) sinkt die empfohlene Höchstdosis auf 200 mg täglich gegenüber 400 mg bei Kindern und Jugendlichen und 600 mg bei Erwachsenen. Langsame CYP2D6-Metabolisierer im Steady State unter 900 mg täglich wiesen eine um 21 % höhere Spitzenkonzentration und eine um 26 % höhere Tagesexposition auf als schnelle Metabolisierer. (Fachinformation, E 4)¹⁴⁵
Bei Atomoxetin ist umgekehrt die Leber und nicht die Niere der begrenzende Faktor. Eine Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung ist nicht vorgesehen (siehe zur Leberfunktionsstörung dort).

15.1. Säurehaushalt¶

pH ist die Abkürzung für potentia hydrogenii und ist ein logarithmisches Maß für die Protonen-Konzentration (H+ bzw. H3O+) in einer wässrigen Lösung. Je mehr Protonen in einer Lösung vorhanden sind, desto geringer ist der pH-Wert.
Der pH-Wert hat eine Spanne von 0 bis 14 und gibt wieder, wie alkalisch etwas ist. 7 ist neutral. Je höher der pH-Wert (über 7), desto basischer, je niedriger (unter 7) desto saurer.
Der übliche pH-Wert beträgt:

• im Magen (E 4)¹⁴⁶
  • nüchtern pH 1,5 (1 bis 2)
  • bei Nahrungsaufnahme ansteigend
    • je nach Art und Menge auf bis zu pH 5 bis 6
    • danach Rückgang auf Ausgangswert
  • Frühgeborene haben weniger saure Mägen (pH > 4) und sind anfällig für Darminfektionen
  • Ältere Menschen haben eine niedrigere Magensäure (pH 6,6 bei 80 % der Studienteilnehmer) und sind anfällig für bakterielle Infektionen im Magen und Darm
  • Magensäure (Salzsäure) wird in Parietalzellen mittels der Protonenpumpe hergestellt
    • Deshalb verringern Protonenpumpenhemmer die Magensäure (Omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol)
  • Überschüssige Säuren werden durch Puffersys­teme abgefangen und über die Atmung und die Nieren aus­ge­schieden
• im Urin (E 3)¹⁴⁷
  • 5,85 Durchschnittswert
  • 6,6 und mehr bei 10 %
  • 7,2 und mehr bei 1 %
  • Schwankungen innerhalb des Tages intrapersonell um 0,77 bis 2,48, im Mittel um 1,5.
    • Tagesschwankung damit größer als der Effekt fast aller Ernährungsmaßnahmen (vegane Kost + 0,52, proteinreiche Kost - 0,65).
  • Urin-pH über die vollen 24 Stunden unter 6,6 bei 39 %
  • 24-Stunden-Mittelwert überschritt bei keinem Probanden 6,34.

Für die Wirkdauer von Amphetaminmedikamenten ist allein der Urin-pH maßgeblich, weil es um die renale Rückresorption von Amfetamin geht.

Der pH-Wert kann - in Abhängigkeit von der Dauer der Säureaussetzung - beeinflussen:(E 4)¹⁴⁶

• Löslichkeit von Wirkstoffen
• Stabilität von Wirkstoffen

Nahrungsmittel beeinflussen den Körper-pH-Wert.(E 4)¹⁴⁸
Lebensmittel mit hohem Anteil an tierischem Eiweiß (Fleisch, Fisch, Käse, Eier) bilden als Stoffwechselendprodukte Säuren.
Pflanzliche Nahrungsmittel (Obst, Gemüse, Blattsalate, Vollkornprodukte) bilden vorwiegend Basen.

15.1.1. Säurehaushalt und Amphetaminmedikamente¶

Amphetaminmedikamente:
Die Menge des unverändert ausgeschiedenen und damit des verbleibenden pharmakologisch wirksamen Dextroamphetamins hängt vom pH-Wert des Urins ab.(E 2b)¹⁴⁹(E 2b)¹⁵⁰(E 4)¹⁵¹(E 4)⁶³

Der Harn-pH ist der stärkste einzelne Einflussfaktor auf die Amfetaminausscheidung. Bei alkalischem Harn ist Amfetamin weniger ionisiert, wird stärker rückresorbiert und langsamer eliminiert. Bei saurem Harn und hoher Harnflussrate übersteigt die Clearance sogar die glomeruläre Filtrationsrate, was auf eine aktive Sekretion hinweist. Der Zulassungstext nennt deshalb harnansäuernde Mittel wie Ammoniumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat und Ascorbinsäure als Faktoren, die Blutspiegel und Wirksamkeit senken, und rät umgekehrt von der gleichzeitigen Gabe alkalisierender Mittel wie Natriumhydrogencarbonat ab, weil sie die Wirkung verlängern und das Toxizitätsrisiko erhöhen. Vitamin C und Fruchtsäuren sollen nicht zeitgleich mit der Amfetamindosis, und Natron oder Antazida nicht ohne ärztliche Abstimmung eingenommen werden.(E 4)¹⁵²

Der Harn-pH wirkt auf die beiden Amfetamin-Isomere unterschiedlich stark. Gesunde erhielten Amfetamin als Racemat sowie als (+)- und als (−)-Isomer, jeweils unter Harnansäuerung und unter Harnalkalisierung. Das wirksame (+)-Isomer wurde durchweg schneller ausgeschieden als das (−)-Isomer, und der Halbwertszeitunterschied zwischen beiden Isomeren war bei alkalischem Harn am größten. Unter Harnalkalisierung durch Natriumhydrogencarbonat betrug die Plasmahalbwertszeit nach 10 mg Racemat 17,0 Stunden für das (+)- und 23,7 Stunden für das (−)-Isomer, unter Harnansäuerung durch Ammoniumchlorid dagegen 6,8 gegenüber 7,7 Stunden. Der Isomerenunterschied beträgt bei alkalischem Harn also fast sieben Stunden, bei saurem Harn unter einer Stunde. (Crossoverstudie an Gesunden mit vier Bedingungen, n = 4, E 2b)¹⁵³ Bei alkalischem Harn verschiebt sich das Verhältnis der beiden Isomere im Blut damit zugunsten des schwächer wirksamen (−)-Isomers. Dies ist relevant für ADHS-Präparate mit Isomerengemisch (Amfetaminsalze, Dyanavel), nicht für Lisdexamfetamin und Dexamfetamin, die nur das (+)-Isomer enthalten.

Auch die Ernährung wirkt über den Harn-pH. Zwei sehr kleine Gruppen von Männern zwischen 20 und 30 Jahren in Ghana unterschieden sich im Harn-pH allein aufgrund ihrer Kost: Bei eiweißreicher Kost schwankte er um einen Mittelwert von 5,9 (Bereich 5,45 bis 6,4), bei eiweißarmer Kost um 7,5 (Bereich 7,3 bis 7,7), ohne Überschneidung zwischen den Gruppen. Nach 5 mg Amfetaminsulfat schied die Gruppe mit saurem Harn 23 bis 56 % des Wirkstoffs in den ersten 8 Stunden unverändert aus und weitere 5 bis 13 % von der 8. bis zur 16. Stunde, die Gruppe mit alkalischem Harn dagegen nur 2 bis 6 % beziehungsweise 0,5 bis 3,0 %. Eine geringe Erhöhung der Eiweißzufuhr (ein Ei und ein halbes Pint Milch zum Frühstück) machte den Harn der zweiten Gruppe binnen zweier Tage sauer und hob deren Amfetaminausscheidung auf das Niveau der ersten Gruppe. Nach Absetzen der Zulage stieg der Harn-pH innerhalb eines Tages wieder auf 6,7 und darüber, und die Ausscheidung sank entsprechend. Ein halbes Pint Milch zum Frühstück allein genügte in einem gesonderten Versuch, um den Harn-pH der Gruppe in den sauren Bereich zu verschieben. (Vergleichsstudie an zwei Gruppen junger Männer, E 2b)¹⁵⁴ Bestimmt wurde nur die Harnausscheidung, mittels Gaschromatografie nach der Methode von Beckett & Rowland (E 2b)¹⁴⁹. Dies war die einzige für uns auffindbare Studie, die den Weg Ernährung → Harn-pH → Amfetaminausscheidung im Menschen direkt durchmisst. Die Spannen von 23 bis 56 % gegenüber 2 bis 6 % zeigen zugleich,dass die Streuung innerhalb einer Gruppe groß bleibt.

 

• verkürzte Wirkungsdauer durch hohen Urin-Säuregehalt (niedriger pH-Wert), z.B. durch (ausführliche Liste siehe unten)
  • Ascorbinsäure (Vitamin C) nach der Elvanse-Fachinformation (E 4)⁶³; die verfügbare Studienlage stützt einen relevanten ansäuernden Effekt allerdings nicht
    • In üblicher Dosierung eingenommene Ascorbinsäure ließ den Urin-pH-Wert nahezu unverändert (+ 0,03; 5 Studien, 7 Einzelergebnisse, keines davon statistisch signifikant)(E 1a)¹⁵⁵
      • Vitamin C wird schnell metabolisiert, und sein PRAL-Wert (potenzielle renale Säurelast) liegt nahe null (= neutral)
      • Hochdosiertes Vitamin C kann den Urin kurzfristig ansäuern, weil überschüssige Ascorbinsäure renal ausgeschieden wird. Das betrifft hohe Dosen als Nahrungsergänzung, kaum den normalen Verzehr über die Nahrung.
      • In angemessener Dosierung eingenommene Ascorbinsäure (Vitamin C) ließ den pH-Wert nahezu unverändert (+ 0,03)(E 1a)¹⁵⁵
      • Vitamin C (Ascorbinsäure) wird schnell metabolisiert wird und der PRAL-Wert (potenzielle renale Säurelast) liegt nahe null (= neutral). Hochdosiertes Vitamin C kann jedoch den Urin kurzfristig ansäuern, weil überschüssige Ascorbinsäure renal ausgeschieden wird und im Urin den pH senken kann. Das betrifft hohe Dosen als Nahrungsergänzung, kaum den normalen Verzehr über die Nahrung.
  • Thiaziddiuretika
  • Tier-Eiweiß-reiche Ernährung
  • Diabetes
  • respiratorische Azidose
  • Protonenpumpenhemmer (E 1b)⁵⁴
    • LDX: kein Einfluss auf Gesamtexposition oder Zeitpunkt von tMax
    • retardierte Amfetaminsalze: kein Einfluss auf Gesamtexposition, bei etwa 50 % der Probanden unter Omeprazol-Einnahme trat tMax früher ein
      • deutet auf eine unvorhergesehene Freisetzung des Wirkstoffs aus der zweiten Perle von MAS XR hin, vermutlich aufgrund verminderter Magensäure unter PPI-Einnahme
• verlängerte Wirkungsdauer durch niedrigen (alkalisierten) Urin-Säuregehalt (hoher pH-Wert)(E 4)²⁶, z.B. durch (ausführliche Liste siehe unten)
  • Kaliumcitrat
  • Natriumhydrogencarbonat = Natriumbicarbonat
  • Mineralwasser mit Bicarbonat (E 2b)¹⁵⁶
  • Ernährung mit einem hohen Anteil an Obst, Gemüse, Vollkorn
  • Harnwegsinfektionen
  • Erbrechen
  • Ernährungsumstellung z. B. von fleischhaltiger auf vegetarische Kost (E 4)¹²⁵
  • massive Einnahme von Mitteln zur Neutralisierung der Magensäure (E 4)¹²⁵

Der höchste erreichte d-AMP-Spiegel (Cmax) korreliert ebenfalls mit dem Urin-pH-Wert, jedoch in deutlich geringerem Maße als die AUC. Saurer Urin geht daher vor allem mit einer kürzeren, nur in geringem Maß auch mit einer schwächeren Wirkung einher.(n = 13, E 4)¹⁵⁷ Für basischen Urin sagte die Modellrechnung eine um 97 % verringerte unveränderte Ausscheidung des Amfetamins voraus, beobachtet wurden 91 %. Simulation, deren Vergleichsdaten aus einer Arbeit von 1965 mit sehr kleiner Fallzahl stammen (Beckett und Rowland¹⁴⁹. Für den Vergleich der Metaboliten- zu Ausgangsstoffverhältnisse zog die Arbeit Daten von 13 Personen heran.

Während bei einem Urin-pH von 5,0 (saurer Urin) 54,5 % des oral aufgenommenen Amphetamins unverändert renal ausgeschieden wurden, lag dieser Wert bei pH 8,0 (alkalischer Urin) bei 2,9 %. Bei unkontrolliertem pH-Wert waren es 14,5 % (Computersimulation, an Messdaten von zwei Probanden aus den 1960er Jahren kalibriert).(E 2b)¹⁴⁹(E 4)¹⁵⁷ Studiendesign: Sechs junge Männer erhielten an drei Terminen im Wochenabstand 10 bis 15 mg Dexamfetaminsulfat. Der gesamte Urin der folgenden 16 Stunden wurde stündlich gesammelt. Am ersten Termin blieb der Urin-pH unkontrolliert, am zweiten wurde er mit Ammoniumchloridtabletten auf etwa 5,0 gesenkt, am dritten mit Natriumbicarbonat auf etwa 8,0 angehoben.
Die Probanden spürten unter alkalischem Urin eine deutlich verlängerte Stimulanzienwirkung. Mehrere hatten Schlafstörungen, nach 10 mg Dexamfetaminsulfat um 8 Uhr morgens. Bei saurem Urin ließ die subjektive Wirkung dagegen bereits nach vier bis acht Stunden nach.
Diese direkte Beobachtung der Wirkdauer in Abhängigkeit vom Urin-pH beim Menschen deckt sich auffällig gut mit den Erfahrungswerten der ADxS-Umfragen in Abschnitt 1.2.
Die Autoren warnen in der Folge vor „normalen“ Amfetamindosen bei ungewöhnlich alkalischem Urin, insbesondere bei Retardkapseln. Diese Warnung wäre unserer Ansicht nach heute auf Prodrugs (Lisdexamfetamin) zu erweitern. Umgekehrt lasse sich bei einer Amfetaminüberdosierung die Ausscheidung durch Ansäuerung beschleunigen.
In einer weiteren Studie erhielten acht Probanden über sieben Tage viermal täglich 10 mg retardiertes d-Methamfetamin, danach fünf Probanden viermal täglich 20 mg. Gaschromatographie-Massenspektrometrie der Urinproben zeigte, dass der Urin-pH die Ausscheidungsrate gegenläufig, beeinflusst:(E 2b)¹⁵⁰(E 2b)¹⁴⁹

• Saurer Urin: bis zu 76 % unveränderte Ausscheidung
• Alkalischer Urin: 2 % unveränderte Ausscheidung
• Im Mittel fanden sich 57,5 ± 21,7 % (niedrige Dosis) beziehungsweise 40,9 ± 8,5 % (hohe Dosis) der Dosis als Methamfetamin plus Amfetamin im Urin wieder. In einer Computersimulation ergab sich nach 11 mg Amfetamin eine Exposition von:
  • pH 5,0: 361 µg·h/L
  • pH 6,5: 692 µg·h/L
  • pH 8,0: 1325 µg·h/L

Der höchste verfügbare Wert der pharmakologischen d-AMP-Menge (Cmax) korreliert ebenfalls, jedoch in deutlich geringerem Maße, mit dem Urin-pH-Wert, sodass ein saurer Urin zwar auch mit einer etwas schwächeren, vor allem aber mit einer deutlich kürzeren Wirkung korreliert.(E 2b)¹⁴⁹
Während bei pH = 5,0 (saurem Urin) 54,5 % des oral aufgenommenen Amphetamins unverändert ausgeschieden wurden, lag dieser Wert bei pH = 8 (alkalischem Urin) bei 2,9 %. Bei unkontrolliertem pH-Wert wurden 14,5 % ausgeschieden.(E 2b)¹⁴⁹(E 4)¹⁵⁷

Ein Betroffener, bei dem Lisdexamfetamin zu kurz wirkte (Einzeldosis 50 mg wirkte 4 Stunden), berichtete, dass ein morgendlicher Konsum von 1,5 Litern Sprudel mit 1.800 mg nhc/L die Wirkung so verstärkte, dass er nun nur noch 30 mg LDX benötigte, die dann gleich stark und gleich lang wirkten wie zuvor 50 mg.

15.1.2. Säurehaushalt und Methylphenidat¶

 

Ein Betroffener kann gleichzeitig von einem niedrigen Darm-pH (günstig für MPH) und einem hohen Urin-pH (günstig für Amphetamin) profitieren.

Ob sich die Laborergebnisse zu MPH im Menschen bestätigen, ist bislang nicht untersucht. Die gelegentlich berichtete gleichzeitige Verkürzung der Wirkdauer von Amphetaminmedikamenten und MPH-Präparaten bei manchen Betroffenen lässt sich mit keinem der beiden Mechanismen erklären. Hierfür ist bisher kein nachvollziehbarer Mechanismus bekannt.

Medikinet retard, Medikinet adult:
Bei einem Magen-pH-Wert über 5,5 kann es bei Medikinet retard und Medikinet adult zu Dose-Dumping-Phänomenen kommen: Der Wirkstoff wird zu schnell freigesetzt und entfaltet dadurch erhöhte Wirkungen und Nebenwirkungen.(E 4)⁹⁶(E 4)⁹⁷Dies kann verursacht werden durch

• Protonenpumpenhemmer (z.B. Pantoprazol, Omeprazol)
  • Magen-pH-Wert wird deutlich angehoben
  • Urin-pH-Wert
    • Urin-pH-Wert-Veränderung durch Protonenpumpenhemmer ist nicht belegt (E 3)¹⁷⁶
    • Omeprazol beeinflusst den Urin-pH-Wert kaum (+ 0,10)(E 1a)¹⁵⁵
  • Wir fanden keine Studie zu MPH und Protonenpumpenhemmern. Die Warnungen scheinen allein auf theoretischen Überlegungen zu beruhen.
• Antazida
• H2-Antagonisten (z.B. Ranitidin, Famotidin) (weniger wahrscheinlich)
• altersbedingte Erhöhung
• atrophische Gastritis
  Ein Betroffener berichtete von einer kaum gegebenen Wirkung von Medikinet von 20 bis 60 mg. Der zusätzliche Verzehr von trockenen Reiswaffeln führte zu einer zeitweiligen Wirkung, die nicht vorhersehbar war. Die zusätzliche Einnahme von Antazida (Magensäurehemmer) ergab eine zuverlässige Wirkung von MPH.
  Ritalin adult:
  Ritalin adult setzt MPH dagegen pH-unabhängig frei. Die Fachinformation nennt hier eine Resorptionsverminderung als wahrscheinliche Interaktion mit Antazida.(E 4)¹⁷⁷

15.1.3. Säurehaushalt und Memantin¶

Memantin zeigt eine verlängerte Wirkung durch alkalisierten Urin.
Bei alkalischem Urin (hoher pH-Wert) kann die renale Eliminationsrate von Memantin um den Faktor 7 bis 9 reduziert sein. Als Ursachen nennt die Fachinformation drastische Ernährungsumstellungen (z. B. von fleischhaltiger auf vegetarische Kost), die massive Einnahme alkalisierender Magenmittel, eine renal-tubuläre Azidose sowie schwere Harnwegsinfektionen mit Proteus-Bakterien.(E 4)¹²⁵

15.1.4. Faktoren, die Basen erhöhen (pH-Wert erhöhen)¶

Angaben in der folgenden Liste, die keine eigene Quellenangabe besitzen, sind derzeit unbelegt. Sie stammen von einer nicht mehr aufrufbaren Webseite. Sie erwiesen sich in mehreren Fällen als falsch und sollten daher jeweils einzeln überprüft werden.

Faktoren, die einen alkalischen Urin (hoher pH-Wert) begünstigen, sind:

• Umweltfaktoren:

  • Tageszeitliche Schwankungen
    • dabei gebe es verschiedene Profile:(E 3)¹⁴⁷
      • „normale” pH-Kurve mit drei Spitzen zu den morgendlichen und nachmahlzeitlichen (postprandialen) Schwankungen, bei niedrigem nächtlichen pH-Wert
        • Mahlzeiten bewirken spontanen Basenanstieg (Urin-pH-Wert erreicht 1 bis 2 Stunden nach den Mahlzeiten mindestens 6,8)
      • anhaltend niedriger pH-Wert ohne echte Schwankungen
      • eine einzelne Nachmittagsspitze bei fast vollständigem Fehlen einer morgendlichen Schwankung
      • Umkehrung der „normalen” Kurve mit niedrigem Tagesniveau und hohem nächtlichen Plateau
    • Eine Einzelmessung sagt wenig aus.
      • Bei derselben Person kann der Wert im Tagesverlauf um mehr als zwei Einheiten schwanken, und die Verlaufsform ist von Person zu Person verschieden, innerhalb einer Person aber gleichbleibend. Wer den eigenen Verlauf kennen will, muss über mindestens einen Tag mehrfach messen.

• Körperoberfläche

  • als Einflussgröße genannt, Richtung des Zusammenhangs jedoch nicht angegeben (E 3)¹⁷⁸

• Körpermasse

  • Ein höherer Body-Mass-Index ging (zumindest bei Männern) mit einem niedrigeren Urin-pH-Wert einher (E 3)¹⁷⁹
    • dies begünstigt eine kürzere AMP-Wirkdauer

• Cadmiumexposition

• Heparin

• Luftdruck verringert; hypobare Beatmung (E 4)¹⁸⁰

• Quecksilberbelastung

• Jugend:

  • Die Magensäureproduktion ist mit niedrigem Alter höher
  • Der Urin-pH-Wert dagegen sinkt mit dem Alter (siehe dazu Abschnitt 5.5).(E 3)¹⁸¹
    • In einer Auswertung von n = 7.891 Personen mit Nierensteinen sank der Urin-pH-Wert über die Altersgruppen um etwa 0,3 Einheiten, am stärksten zwischen 18 und 55 Jahren. Frauen lagen in allen Altersgruppen über den Männern. Der Körpermassenindex war zwar umgekehrt mit dem pH-Wert verknüpft, erklärte den Altersabfall aber nur zu einem kleinen Teil. Die stärkste Einflussgröße auf den pH-Wert war in allen Altersgruppen die Aufnahme von Anionen aus der Nahrung über den Darm. Diese nahm mit dem Alter jedoch zu, sodass der Altersabfall nach Bereinigung um sie noch deutlicher ausfiel. Die Autoren schließen daraus, dass die Darmaufnahme gegenregulierend wirkt und den Abfall abmildert, dessen eigentliche Ursache offen bleibt.(E 3)¹⁸²
    • Der langsamere Leberstoffwechsel im höheren Alter verlängert die Wirkdauer von Amfetaminmedikamente, der sinkende Urin-pH-Wert verkürzt sie. Welcher Effekt überwiegt, ist nicht untersucht.

• weibliches Geschlecht (E 4)¹⁸³(E 3)¹⁸²

• niedriges Einkommen (E 3)¹⁸⁴(E 3)¹⁸⁵ (sozioökonomischer Status?). Die Datenlage ist widersprüchlich, siehe den gegenläufigen Eintrag in Abschnitt 5.5

  • Einkommen korreliert mit Fleischanteil der Ernährung, was wiederum den Urin-pH beeinflusst

• zu warme Lagerung des Urins nach Abnahme (E 4)¹⁸⁶

  • Höhere Lagertemperatur erhöht den Urin-pH-Wert, und zwar umso stärker, je wärmer und je länger gelagert wird. Bei 4 Grad im Kühlschrank stieg der Wert über zwei Wochen um höchstens 0,7 Einheiten. Bei Raumtemperatur und darüber fielen die Anstiege deutlicher aus. Für die Selbstmessung in Abschnitt 5.7 folgt daraus: Der Urin sollte unmittelbar nach dem Lassen gemessen werden. Eine Probe, die eine Stunde in einem warmen Bad steht, zeigt einen zu hohen Wert und täuscht eine günstigere Lage vor, als sie besteht.

• Krankheiten:

  • 21-Hydroxylase-Mangel
  • 3-Hydroxydehydrogenase-Mangel
  • Abstoßung eines Nierentransplantats
  • Akute poststreptokokkale Glomerulonephritis
  • Amyloidose
  • atrophische Gastritis (altersbedingte Gastritis)
  • Calziummangel (E 3)¹⁴⁷
  • Carboanhydrase-II-Mangel
  • Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
  • Erbrechen
  • erworbene Nebenniereninsuffizienz
  • Familiärer Methyl-Oxidase-Mangel
  • Galaktosämie
  • Gicht
  • Glykogenspeicherkrankheit
  • Harnverdünnung (E 3)¹⁴⁷
  • Harnfluss erhöht (E 3)¹⁴⁷
  • Hereditäre Fruktoseintoleranz
  • Hyperventilation (E 3)¹⁴⁷
  • Hypoxie (Sauerstoffmangel, etwa in der Höhe)
    • Hyperventilation führt zu respiratorischer Alkalose und hebt den Urin-pH an (E 1b)¹⁸⁷27 Gesunde, davon 13 Frauen, verbrachten je zehn Stunden unter normaler Luft und unter Sauerstoffmangel entsprechend 5.000 Metern Höhe, in zufälliger Reihenfolge und einfach verblindet. Unter Sauerstoffmangel stiegen der Urin-pH-Wert und der pH-Wert im venösen Blut an, während das Bikarbonat im Blut sank. Der Urin-pH-Wert wurde eine halbe Stunde vor Beginn und dann alle zwei Stunden bestimmt. Die Autoren deuten das als Ausdruck einer unvollständigen Gegenregulation der Niere: Die Bikarbonatausscheidung nimmt zu, reicht aber nicht aus, um die durch die Hyperventilation ausgelöste Alkalose auszugleichen. Eine vollständige Gegenregulation kann je nach Person mehrere Tage dauern. Für Amfetaminmedikamente folgt daraus, dass der Urin in den ersten Stunden und Tagen in der Höhe basischer wird und die Wirkung dadurch länger anhalten dürfte. Nach abgeschlossener Anpassung, wenn die Niere das Bikarbonat ausgeschieden hat, wäre der umgekehrte Effekt zu erwarten. Die Arbeit untersucht Sauerstoffmangel in der Kammer, nicht echte Höhe, und der Urin-pH-Wert war ein Begleitparameter, nicht die Hauptfrage. Für die Höhenaussage in Abschnitt 5.5 trägt sie die Richtung, nicht das Ausmaß.
    • Akute Höhenexposition löst Hyperventilation und damit respiratorische Alkalose aus. Die Niere gleicht dies durch Bikarbonatausscheidung aus, was den Urin wird vorübergehend alkalischer macht. In einer Untersuchung an 48 gesunden Männern und Frauen in der Unterdruckkammer (simulierte Höhen von 1.780, 2.085, 2.455 und 2.800 Metern, je 24 Stunden) stieg der Urin-pH nach sechs Stunden bei allen Höhen signifikant an (p < 0,01). Bei den niedrigeren Höhen war er nach 24 Stunden wieder auf dem Ausgangswert, bei den höchsten blieb er erhöht.(E 2b)¹⁸⁸Dies könnte eine veränderte Amfetaminmedikamentenwirkung beim Bergwandern oder Skifahren erklären. Der alkalisierende Effekt und damit die mögliche Wirkverlängerung von Amfetaminmedikamenten betrifft vor allem die ersten 24 Stunden. Ab etwa 2.800 Metern hält er länger an. Bei einem Urlaub im Mittelgebirge ist also kaum, bei einem Aufenthalt im Hochgebirge eher mit einer Veränderung zu rechnen.

• Laktosurie

• Leichtketten-Multiples Myelom

• Lowe-Syndrom

• Lupusnephritis

• Malabsorption

• Medulläre zystische Erkrankung

• Metabolische Alkalose

• Metachromatische Leukodystrophie

• Mineralokortikoidmangel, vorübergehender im Säuglingsalter

• Morbus Wilson

• Multiples Myelom

• Nierentransplantation

• Nierenvenenthrombose

• obstruktive Nephropathie

• Pseudohypoaldosteronismus

• Renovaskuläre Hypertonie

• Salzverlustnephritis

• Sjögren-Syndrom

• Tubulointerstitielle Erkrankung

• Tyrosinämie

• Vitamin-D-Mangel

• Vitamin-D-Resistenz

• Medikamente:

  • Acetazolamid erzeugt eine systemische metabolische Azidose im Blut und gleichzeitig einen alkalischen Urin. Acetazolamid hemmt die Carboanhydrase in den Nierentubuluszellen. Dadurch wird Bikarbonat nicht rückresorbiert, sondern ausgeschieden, und der Urin wird alkalischer. Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 2,0 bei intravenöser Gabe (sehr stark); + 0,39 (schwach) bei oraler Gabe (E 1a)¹⁵⁵Acetazolamid ist demnach das stärkste alkalisierende Mittel überhaupt und würde die Wirkung von Amfetaminmedikamenten deutlich verlängern.
    • Langfristige Behandlung mit Acetazolamid wird mit massiv erhöhtem Risiko für Urolithiasis in Verbindung gebracht (E 3)¹⁸⁹Die jährliche Rate lag elffach über der unbehandelten Gruppe und fünfzehnfach über der Rate derselben Personen vor Behandlungsbeginn. 75 Prozent der Probanden entwickelten im ersten Behandlungsjahr einen Harnstein.
    • Häufige Nebenwirkungen: Harnsteinrisiko, Parästhesien, Müdigkeit, Geschmacksstörungen, Elektrolytverschiebungen.

• ADV7103 (Citrat + Bikarbonat): Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 1,27 (stark)(E 1a)¹⁵⁵

• Ambroxol (Achtung, nicht bei Verwendung als Hustenmittel, nur in Rattenstudie mit sehr hoher, unter die Haut gespritzter Dosis (60 mg/kg). Auf die Einnahme von Hustenmitteln beim Menschen (1,3 mg/kg oral) nicht übertragbar)(E 4)¹⁹⁰

• Amilorid

• Aminoglykoside

• Antibiotika (E 2b)¹⁹¹

  • Nach zweiwöchiger Antibiotikagabe stieg der Urin-pH-Wert an (p = 0,04 nüchtern, p = 0,06 nach einer Testmahlzeit), während er in der unbehandelten Vergleichsgruppe unverändert blieb. Für Amfetaminmedikamente wäre demnach unter Antibiotikabehandlung eine Verlängerung der Wirkung zu erwarten.
  • Als Mechanismus kommt die Veränderung der Darmflora in Betracht. Behandelt wurden 17 Trägerinnen und Träger von Oxalobacter formigenes mit Amoxicillin und Clarithromycin über zwei Wochen. Der Keim war danach bei drei Vierteln der Behandelten nicht mehr nachweisbar und blieb es bei den meisten über 24 Wochen. Die Artenvielfalt der Darmflora sank kurzfristig und erholte sich, ohne dass der Keim zurückkehrte.(E 2b)¹⁹¹

• Ascorbinsäure (Vitamin C): Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 0,03 (neutral)(E 1a)¹⁵⁵

  • Bei Zitrusfrüchten wirkt das Citrat alkalisierend, nicht die enthaltene Säure ansäuernd. Die Datenlage zu den verschiedenen Zitrussäften ist uneinheitlich.

• Bikarbonate (= Hydrogencarbonate)

  • bikarbonatreiches Mineralwasser
    • Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 0,42 bis + 0,56 (moderat)(E 1a)¹⁵⁵(E 4)¹⁹²(E 1b)¹⁹³ (E 2b)¹⁹⁴. Entscheidend ist der Hydrogencarbonatgehalt, nicht die Bezeichnung als „basisch“. Wirksam waren Wässer mit 1.715 bis 3.388 mg Hydrogencarbonat pro Liter (1,4 Liter Aufnahme / Tag bei 5 gesunden Männern über 5 Tage). Der Hydrogencarbonatgehalt des Mineralwassers alkalisiert, indem er Urin-pH-Wert und Citratausscheidung erhöht. Das Mineralwasser wirkte in dieser Anordnung dem Arzneimittel gleichwertig. Unter standardisierter Kost lag der Urin-pH-Wert in der Kontrollphase mit neutralem Früchtetee an den vier Tagen bei 6,15, 6,26, 6,10 und 6,10, unter dem Mineralwasser bei 6,52, 6,64, 6,54 und 6,59, jeweils signifikant (Mittel: + 0,42). Viele als basisch vermarktete Wässer haben zwar einen hohen Flaschen-pH, aber kaum Alkaligehalt. Ihre Fähigkeit, den Urin-pH nennenswert anzuheben, ist nicht belegt. Entscheidend ist der Gehalt von „Hydrogencarbonat“ nach dem Etikett. Deutsche Heilwässer erreichen häufig 1.800 bis über 3.000 mg pro Liter, gängige Tafelwässer oft unter 300 mg.

• Bicarbonat-Loading (Soda-Loading, Natron-Loading): Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 1,44 (sehr stark)(E 1a)¹⁵⁵

  • Einnahme von Natriumbicarbonat (= Natriumhydrogencarbonat, Natron, doppeltkohlensaures Natron, Backnatron, Backsoda, Bullrich Salz
    • 10 Minuten vor körperlicher Belastung
    • Dosis 0,2 bis 0,3 g/kg
    • ein Teelöffel Natron in einem Glas stilles Wasser aufgelöst
  • sollte nicht länger als 2 Wochen angewendet werden
  • Dauerhafte Einnahme kann als Gegenreaktion erhöhte Säureproduktion des Magens auslösen
  • Natron im Magen produziert CO2 - Risiko der Überdehnung der Magenwand

• Citrat: 0,61 (moderat)(E 1a)¹⁵⁵(E 4)¹⁹²

  • Zitrussäfte
    • Bei Zitrusfrüchten wirkt das Citrat alkalisierend, nicht die enthaltene Säure ansäuernd. Die freie Säure säuert an, das Kaliumsalz der Citronensäure alkalisiert.
  • Orangensaft: Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 0,68 (moderat)(E 1a)¹⁵⁵

• Citro-Soda: Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 1,56 (sehr stark)(E 1a)¹⁵⁵

  • Bestandteile: Natriumbicarbonat 1,716 g, Natriumcitrat 0,613 g, Zitronensäure 0,702 g, Weinsäure 0,858 g

• Cholestyramin

• Converting-Enzym-Hemmer

• Corticotropin

• Cumarin

• Diazoxid

• Melonensaft (Cantaloupe): Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 0,36 (schwach)(E 1a)¹⁵⁵; in der Originalstudie etwa gleichwertig mit Orangensaft (E 1b)¹⁹⁵

• Exenatid: Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 0,51 intravenös (moderat)(E 1a)¹⁵⁵ (Diabetes-Medikament)

• Glycin zusammen mit L-Tryptophan: Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 0,20 (neutral)(E 1a)¹⁵⁵

• Indomethacin: Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 1,0 (stark)(E 1a)¹⁵⁵

• Kaliumcitrat (E 1a)¹⁵⁵

  • Empfehlung der American Urological Association (AUA) zur Erhöhung des pH-Wert des Urins
  • Lebensmittelzusatzstoff E332
  • Nahrungsergänzungsmittel, als Pulver oder in Kapselform frei erhältlich
  • vermeiden bei Hyperkaliämie - daher immer Arzt fragen
    • Bevölkerungsprävalenz Hyperkaliämie: 2 bis 3 %

• Kaliumgluconat: Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 0,46 (schwach)(E 1a)¹⁵⁵

  • Kaliumsalz der Gluconsäure, Medikament gegen Kaliummangel

• Kaliumhydrogencarbonat (Kaliumbikarbonat): Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 0,89 (moderat)(E 1a)¹⁵⁵ um 10 % (E 2b)¹⁹⁶ bei recht hoher Dosis von 90 mmol täglich. 90 mmol täglich entsprechen etwa 9 Gramm Kaliumbikarbonat und damit einer Menge, die ohne ärztliche Begleitung nicht empfohlen werden kann. Bikarbonatreiches Heilwasser mit 3.400 mg Hydrogencarbonat liefert rund 56 mmol/Liter. Der Urin-pH-Wert lag unter 90 mmol Kaliumbikarbonat täglich bei 7,23 ± 0,15 gegenüber 6,68 ± 0,11 ohne Ergänzung (p < 0,001), also 10 ± 3 Prozent höher. Untersucht wurden gesunde junge Männer am Ende zweier 21-tägiger Bettruhephasen in Crossoveranordnung. Es handelte sich um einen Bettruheversuch zur Untersuchung von oxidativem Stress und Eiweißstoffwechsel bei Bewegungsmangel, nicht um eine Ernährungsstudie unter Alltagsbedingungen.

• Kalium-Natriumhydrogencitrat(E 2b)¹⁹⁷

  • Citrat ist gegenwärtig das sicherere und wirksamere Mittel zur Harnalkalisierung als orales Bikarbonat, weil letzteres mit der Magensäure Kohlendioxid bildet. Nach drei Monaten oraler Gabe von Kalium-Natriumhydrogencitrat stieg der Urin-pH-Wert auf über 6,0, der Harnsäurespiegel im Blut sank (p = 0,025) und der größte Steindurchmesser nahm um etwa die Hälfte ab. Auswertung von nur 12 Personen, von 17 geeigneten brachen vier den Dreimonatszyklus ab und eine erhielt ein anderes Medikament. Kalium-Natriumhydrogencitrat sei geeigneter als Natrium- und Kaliumcitrat, weil das Verhältnis von Kalium zu Natrium günstiger und die Gefahr von Elektrolytstörungen geringer sei. Nebenwirkungen traten außer leichten Magen-Darm-Beschwerden nicht auf. Der Urin-pH-Wert korrelierte positiv mit der Häufigkeit mehrerer als günstig geltender Darmbakteriengattungen und negativ mit der Häufigkeit entzündungsfördernder Gattungen.

• Magnesiumsalze ohne Chlorid (z.B. Magnesiumoxid, -citrat, -carbonat) (Messungen an Ratten)(E 4)¹⁹⁸

  • Magnesiumchlorid erzeugt umgekehrt eine hyperchlorämische Azidose und senkt den Urin-pH (siehe unten)
  • Monomagnesium-L-aspartat-Hydrochlorid enthält Magnesium und Chlorid in gleichen Stoffmengen und verändert das Gleichgewicht nicht metabolisierbarer Säuren und Basen daher nicht, sondern ist pH-neutral
    ADHS-Betroffene, die Magnesium einnehmen, und dabei die Wirkung von Amfetaminmedikamenten nicht verkürzen wollen, sollten Magnesiumchlorid vermeiden und eine chloridfreie Form wählen: Magnesiumcitrat, -oxid oder -carbonat. Präparate auf Basis von Magnesium-L-aspartat-Hydrochlorid (etwa Magnesiocard) sind in dieser Hinsicht dagegen neutral.

• Metolazon

• Mononatriumglutamat (Monosodiumglutamat, Geschmacksverstärker)(E 4)¹⁹⁹

  • Bereits nach zwei Wochen erhöhte die Zufuhr den pH-Wert im Urin der Ratten
  • Höhe des Anstiegs wurde nicht genannt

• nur im Tierversuch belegt, bei hoher Dosis (1,5 g/kg, ein Vielfaches von menschlichem Konsum) Übertragbarkeit auf übliche Verzehrmengen unklar

• Natriumhydrogencarbonat (Natriumbicarbonat, Natron): Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 1,19 oral; + 1,12 intravenös; stark (E 1a)¹⁵⁵

• Natrium-L-Ascorbat und Natrium-Saccharin (E 4)²⁰⁰

  • Rattenversuchen mit 5 % Anteil am Futter. Das entspräche 100 g beim Menschen, was weit oberhalb jeder sinnvollen Nutzung ist. Für die menschliche Ernährung daher ohne Bedeutung.
  • Natrium-L-Ascorbat förderte die Blasenkrebsentstehung, L-Ascorbinsäure hemmte sie. Die Autoren führen den Unterschied auf die gegenläufige Wirkung auf den Urin-pH-Wert zurück. Während Ascorbinsäure als ansäuernd geführt wird, ist die Salzform Ascorbat alkalisierend.

• Niacin

• Omeprazol (Protonenpumpenhemmer): Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 0,10 (neutral)(E 1a)¹⁵⁵

• Spironolacton

• Streptozocin

• Topiramat: Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 0,45 (schwach)(E 1a)¹⁵⁵

• Nahrungsmittel

  • DASH-Diät: Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 0,50; in der einzigen zugrunde liegenden Studie (n = 21, 56 Tage) nicht statistisch signifikant (E 1a)¹⁵⁵

    • Ernährung mit viel Obst, Gemüse, Vollkornprodukten, fettarmen Milchprodukten, Fisch, Geflügel, Nüssen und Samen

  • eingelegte Gurken (Pickles): Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 0,17 (neutral, nicht signifikant)(E 1a)¹⁵⁵

  • Kartoffeln: Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 0,28 (schwach)(E 1a)¹⁵⁵

  • Limettensaft: Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 0,25 (neutral, nicht signifikant)(E 1a)¹⁵⁵

    • unklar, ob Limettensaft aus Limettensirup, Wasser und Zucker oder reiner Limettensaft gemeint ist

  • Limettenpulver (kalium- und citrathaltig): + 0,52 (moderat)(E 1a)¹⁵⁵

  • Milch: Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 0,36 (schwach)(E 1a)¹⁵⁵

  • Obst + Gemüse-reiche Diät: Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 0,35 (schwach)(E 1a)¹⁵⁵

  • Pommes frites: Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 0,25 (neutral)(E 1a)¹⁵⁵

  • vegetarische Ernährung

    • Lacto-Ovo-Vegetarische Diät: Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 0,85 (moderat)(E 1a)¹⁵⁵
    • gemischte westliche vegetarische Ernährung: Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 0,56 (moderat)(E 1a)¹⁵⁵

  • Vitamin C: Urin-pH-Wert-Erhöhung um + 0,03 (neutral)(E 1a)¹⁵⁵

  • siehe unten (PRAL-Wert-Tabelle)

15.1.5. Faktoren, die Säure erhöhen (pH-Wert verringern)¶

Angaben in der folgenden Liste, die keine eigene Quellenangabe besitzen, sind derzeit unbelegt. Sie stammen nach früherer Angabe von einer nicht mehr aufrufbaren Webseite. Sie erwiesen sich in mehreren Fällen als falsch und sollten daher jeweils einzeln überprüft werden.

Faktoren, die einen sauren Urin (niedriger pH-Wert) begünstigen, sind:

• Umweltfaktoren:

  • Bettruhe

  • Aldosteron

  • Nierenschädigende Vergiftungen

    • Bleibelastung (belegt nur im Tierversuch mit hoher Dosis; der pH-Abfall trat dort als Zeichen einer Nierenschädigung nach einer Vergiftung auf (E 4)²⁰¹

  • Cadmium (E 4)²⁰²

    • Cadmiumgabe an Ratten über das Trinkwasser in steigenden Konzentrationen von 100 bis 1600 mg/Liter über 20 Wochen (= toxikologische Belastungsdosen)
    • Urin-pH-Wert sank als Vergiftungsfolge gemeinsam mit erhöhten Leberwerten, erhöhtem Harnstoff im Blut und vergrößerten Nieren

• Toluol

• Vanadium

• Alter

  • Magensäure verringert sich, Urinsäure erhöht sich kontinuierlich (zumindest bei Menschen mit Nierensteinen) mit dem Alter (E 3)¹⁸¹(E 3)¹⁸²

• männliches Geschlecht (E 4)¹⁸³

• hohes Einkommen (E 3)¹⁸⁴(E 3)¹⁸⁵ (sozioökonomischer Status?)

• körperliche Belastung in heißer Umgebung

  • 189 Zuckerrohrschneider in El Salvador: signifikanter pH-Abfall über die Arbeitsschicht (E 3)
  • Arbeit als Reisfeldarbeiterin in Thailand (Querschnittsbefund per pH-Teststreifen ohne Vergleichsgruppe; E 3)²⁰³
    • 65 Reisfeldarbeiterinnen, davon 83,0 % mit einem Urin-pH-Wert zwischen 5 und 6 und 38,5 % mit einem spezifischen Gewicht von 1,030, was auf stark konzentrierten Urin hindeutet.
    • Die Autoren führen den Befund nicht auf die Ernährung zurück, sondern auf die Arbeitsbedingungen, insbesondere dauerhafte Hitzeexposition und Flüssigkeitsmangel.
  • Querschnittsstudie an 194 männlichen Arbeitern zwischen 17 und 39 Jahren an der Pazifikküste Nicaraguas: 86 Zuckerrohrschneider, 56 Bauarbeiter und 52 Kleinbauern (E 3)²⁰⁴
    • Eine eingeschränkte Nierenfunktion trat am häufigsten bei den Zuckerrohrschneidern auf, seltener bei Bauarbeitern und kaum bei den Kleinbauern (Trend p = 0,003). Die Autoren führen dies auf Hitzebelastung und Dehydrierung zurück. Der Endpunkt dieser Arbeit ist die Nierenfunktion, nicht der Urin-pH.
    • Ursächlich sind die Milchsäure aus der Anstrengung und die bei Flüssigkeitsmangel verstärkte Rückgewinnung von Natrium im Austausch gegen Wasserstoffionen. Bemerkenswert ist, dass die Zuckerrohrschneider mit durchschnittlich 6,2 Litern am Arbeitstag (4,4 Liter Wasser und 1,8 Liter gezuckerte Getränke) deutlich mehr tranken als die Vergleichsgruppen und dennoch die stärksten Anzeichen von Flüssigkeitsmangel aufwiesen. Eine hohe Trinkmenge allein verhindert den sauren Urin unter Hitzearbeit also nicht.
    • Ein niedriger Urin-pH-Wert fand sich bei 29 % der Zuckerrohrschneider gegenüber 12 % der Bauarbeiter und Kleinbauern (p = 0,01). Innerhalb der Gruppe der Zuckerrohrschneider war eine geringe Flüssigkeitsaufnahme am Vortag stark mit saurem Urin verknüpft (Odds Ratio 8,7, p unter 0,001) und mäßig mit konzentriertem Urin (Odds Ratio 3,5, p = 0,06). Bei den beiden anderen Berufsgruppen fand sich dieser Zusammenhang nicht.
    • Einschränkungen: Querschnittsdesign ohne Aussage zur Ursache-Wirkungs-Richtung, Hitze- und Trinkmengenangaben aus Selbstauskunft, Einzelbestimmungen ohne Verlaufskriterium. Die Urinproben wurden morgens nüchtern zwischen 5:30 und 6:00 Uhr gewonnen, also nach der Nacht und nicht während der Arbeit. Der niedrigere Morgenwert deutet nach Auffassung der Autoren auf eine unvollständige Erholung des Flüssigkeitshaushalts nach dem vorangegangenen Arbeitstag hin. Für Betroffene mit Amfetaminmedikation bedeutet das, dass der Effekt kann bis in den Folgetag reichen kann.

• Wüstenaufenthalt: - 0,5 pHt (E 2b)²⁰⁵

  • Der Urin-pH-Wert sank während des Wüstenaufenthalts von 6,1 auf 5,6. Gemessen wurde an drei 24-Stunden-Sammelurinen vor der Verlegung, nach 30 Tagen in der Wüste und zwei Wochen nach der Rückkehr. Die tägliche Urinmenge sank trotz stark erhöhter Trinkmenge von 17 Litern täglich um 68 Prozent auf 0,52 Liter. Eine hohe Trinkmenge allein verhindert die Ansäuerung unter Hitzebelastung demnach nicht. Die Ausscheidung von Calcium, Harnsäure, Natrium, Magnesium und Kalium sank um 70, 41, 53, 22 und 36 Prozent.
  • vollständige Normalisierung innerhalb von zwei Wochen nach Rückkehr bis auf einen Rückgang des Oxalats um 22 Prozent.
  • 0,5 pH-Einheiten sind vergleichbar mit proteinreicher Ernährung (- 0,65)

• Schlafentzug: 0,00 (kein Effekt)(E 1a)¹⁵⁵

• Krankheiten:

  • Atemprobleme

    • Verlegung der Atemwege oder einer Verhinderung des Gasaustauschs in der Lunge, z.B. bei Lungenödem (Wasser in der Lunge)

    • Lungenentzündung (Pneumonie)

    • Verlust von funktionstüchtigem Lungengewebe, z.B. bei Tuberkulose

    • unzureichendem Atemantrieb, beispielsweise bei einer Schlafmittelvergiftung

    • Lähmung der Atemmuskulatur, z.B. bei Polio

    • Fehlfunktion der Atemreflexe

  • Nebennierenrindenhyperfunktion

  • Nebennierenrindenhypofunktion

  • Amyloidose

  • Autoimmunthyreoiditis

  • Balkan-Nephropathie

  • Chronisch aktive Hepatitis

  • Chronische Nierenerkrankung

  • Chronische Niereninsuffizienz

  • Chronische Pyelonephritis

  • Cystinose

  • Diabetes mellitus

  • Distale renale tubuläre Azidose

  • Gastrinom

    • Zollinger-Ellison-Syndrom, seltener Bauchspeicheldrüsentumor
    • erhöht Magensäure

  • Fibrosierende Alveolitis

  • Harnwegsobstruktion (Blockade im Harnsystem, die Abfluss von Urin von Nieren zur Harnröhre verhindert)

  • Helicobacter-pylori-Infektion

    • erhöht Magensäure

  • Hepatolentikuläre Degeneration

  • Hereditäre Fruktoseintoleranz

  • Hyperkalziurie, idiopathisch

  • Hypergammaglobulinämie

  • Hyperparathyreoidismus

    • erhöhte Magensäure bei 30 % der Betroffenen

  • Kryoglobulinämie

  • Morbus Fabry

  • Morbus Wilson

  • Marfan-Syndrom

  • Medulläre Schwammniere

  • Metabolische Azidose

  • Metabolisches Syndrom (E 3)²⁰⁶

    • Niedriger Urin-pH korrelierte mit Bauchfettleibigkeit, auch nach Bereinigung um Umwelt- und Lebensstileinflüsse auf den Urin-pH
    • Praxisrelevanz: Bauchbetontes Übergewicht geht mit saurerem Urin einher und spricht damit für eine kürzere Amfetaminwirkung. Dies deckt sich mit dem Zusammenhang zwischen steigendem Body-Mass-Index und sinkendem Urin-pH.
    • Einfluss auf einen niedrigen Urin-pH-Wert:
      • Taillen-/Hüftumfang-Verhältnis: (Odds Ratio 2,439)
      • Rauchen (OR 1,244)
      • weibliches Geschlecht (OR 1,330)
      • laufender Alkoholkonsum (OR 1,186)
      • ballaststoffreiche Kost (OR 0,993 je Einheit)
      • Erhöhter Blutdruck - systloischer Wert (OR 0,992 ).
    • Für die Wirkdauer von Amfetaminmedikamenten schlagen Lebensstil und Körperbau damit stärker durch als Blutzucker- oder Blutfettwerte.
    • 4.626 Personen mit einem Urin-pH von 5,0 und 4.185 Personen mit einem Urin-pH über 5,0 aus koreanischer Genom- und Epidemiologiestudie, Alter 52,2 ± 8,9 Jahre, Body-Mass-Index 24,6 ± 3,2;.
    • Querschnittsauswertung. Keine Aussage über Richtung des Zusammenhangs, ob der niedrige Urin-pH Folge der Stoffwechsellage ist. Einzelurinprobe nach acht Stunden Nüchternheit statt 24-Stunden-Sammelurin. Ausschließlich koreanische Teilnehmende, sodass Übertragung auf westliche Ernährungsgewohnheiten offen bleibt.

• Nierentransplantatabstoßung

• Nierenversagen

• Polyarteritis nodosa

• Primäre biliäre Zirrhose

• Proximale renale tubuläre Azidose (Typ II)

• Sichelzellenanämie

• Sjögren-Syndrom

• Spannungsabhängige distale renale tubuläre Azidose (Typ 1)

• Vitamin-D-Intoxikation

• Medikamente:

  • Acetaminophen = Paracetamol

  • Amilorid

  • Ammoniumchlorid (Salmiak): - 1,63; stärkster gefundener Einzelwert, nur eine kleine Kurzzeitstudie (n = 10, rund 8 Stunden); dort nicht statistisch signifikant (E 1a)¹⁵⁵(E 2b)¹⁴⁹

  • Amphotericin B

  • Acetylsalicylsäure (Aspirin)

    • hemmt Prostaglandine, die Magenschleimhaut vor Säure schützen
    • Protaglandinmangel führt zu Schleimhautentzündung, was die Belegzellen schädigt, die Magensäure produzieren (Gastritis)

  • Carbenoxolon

  • Cefdinir

  • Cimetidin

  • Citronensäure: Urin-pH-Wert-Verringerung um - 0,05 (neutral, nicht signifikant)(E 1a)¹⁵⁵

  • Dapagliflocin: Urin-pH-Wert-Verringerung um - 0,10 (neutral)(E 1a)¹⁵⁵ (Diabetes-Medikament)

  • Diclofenac

    • hemmt Prostaglandine, die Magenschleimhaut vor Säure schützen
    • Protaglandinmangel führt zu Schleimhautentzündung, was die Belegzellen schädigt, die Magensäure produzieren (Gastritis) * Diflunisal

  • Etodolac

  • Fenoprofen

  • Flurbiprofen

  • Furosemid: Urin-pH-Wert-Verringerung um - 0,52 intravenös (statistisch nicht signifikant)(E 1a)¹⁵⁵

  • Ibuprofen

    • hemmt Prostaglandine, die Magenschleimhaut vor Säure schützen
    • Protaglandinmangel führt zu Schleimhautentzündung, was die Belegzellen schädigt, die Magensäure produzieren (Gastritis)

  • Ifosfamid

  • Indomethacin

  • Ketoprofen

  • Kochsalzinfusion (Natriumchlorid), intravenös, bei stationären Patienten (Metastudie, k = 2, n = 226)(E 1a)¹⁵⁵: - 0,48

  • Lithium

  • Mafenid

  • Methionin: Urin-pH-Wert-Verringerung um - 0,72 (moderat)(E 1a)¹⁵⁵

    • essentielle Aminosäure
    • rezeptfrei
    • wirkt erst nach einigen Tagen

  • Monomagnesium-L-aspartate Hydrochlorid (E 4)¹⁹⁸

  • Mefenaminsäure

  • Naproxen

  • Niacinamid

  • Ofloxacin

  • Orthophosphat

  • Parathyroid Extrakt

  • Protonenpumpenhemmer: Urin-pH-Wert-Verringerung entgegen früherer Darstellung nicht belegt (E 3)¹⁷⁶

  • Ranitidin

  • Triamteren

• Nahrungsmittel

  • Apfelessig: Urin-pH-Wert-Verringerung um - 0,21 (sehr schwach)(E 1a)¹⁵⁵
  • Cranberry: Urin-pH-Wert-Verringerung um - 0,16 (neutral)(E 1a)¹⁵⁵
  • Eiweiß: hohe Aufnahme von tierischem Eiweiß in der Ernährung (E 2b)²⁰⁷
    • acht Patienten mit wiederkehrenden idiopathischen Calciumoxalatsteinen unter eiweißreicher Kost
      • Urin-pH sank
      • Urin-Citrat sank um 25 %
      • Standardbicarbonat sank im Serum
      • Urin-Calciumausscheidung stieg um 35 %
      • Oxalatausscheidung blieb unverändert
      • Die Autoren führten Veränderungen auf die vermehrte Bildung saurer Stoffwechselprodukte aus tierischem Eiweiß zurück.
    • Eine eiweißreiche Mahlzeit verkürzt die Wirkdauer von Amfetaminmedikamenten

• Fasten: Urin-pH-Wert-Verringerung um - 1,2 (sehr stark)(E 1a)¹⁵⁵

• Fructose: Urin-pH-Wert-Verringerung um - 0,26 (sehr schwach)(E 1a)¹⁵⁵

• ketogene Diät: Urin-pH-Wert-Verringerung um - 0,55 (moderat)(E 1a)¹⁵⁵

• oxalatarme Diät: Urin-pH-Wert-Verringerung um - 0,10 (neutral, nicht signifikant)(E 1a)¹⁵⁵

• Proteinreiche Diät: Urin-pH-Wert-Verringerung um - 0,65 (moderat)(E 1a)¹⁵⁵

• siehe unten (PRAL-Wert-Tabelle)

15.1.6. Nahrungsmitteleinfluss auf Säure-Basen-Haushalt (PRAL-Wert)¶

Die Kapazität eines Lebensmittels zur Säure- oder Basenbildung heißt potenzielle renale Säurelast (PRAL). Ernährungsweisen mit hohem PRAL führen zu einer niedriggradigen metabolischen Azidose, die mit Insulinresistenz, Diabetes, Bluthochdruck, Nierenerkrankungen, Knochenabbau und geringer Muskelmasse in Verbindung gebracht wird.

Nahrungsmittel können den pH-Wert des Urins deutlich beeinflussen, nicht aber den von Blut. Dabei ist weniger ein saurer Geschmack entscheidend, sondern vielmehr der PRAL-Wert. Die Aufnahme von Lebensmitteln mit negativem PRAL-Wert korreliert mit einem alkalischen Urin-pH-Wert. Eine säurebildende Ernährung korreliert mit sauren Urin-pH-Werten unter 6,0. Der Blut-pH-Wert bei gesunden Erwachsenen bleibt davon unberührt, da er durch Puffersysteme, Atmung und Niere konstant zwischen 7,35 und 7,45 gehalten wird.
Innerhalb eines einzigen Tages schwankte der Urin-pH bei denselben Personen zwischen Tiefst- und Höchstwert um 0,77 bis 2,48 Einheiten, im Mittel um 1,5 Einheiten.(E 3)²⁰⁸²⁰⁹

Diese Tagesschwankung ist damit größer als der Effekt fast aller Ernährungsmaßnahmen (vegane Kost + 0,52, proteinreiche Kost - 0,65). Der Einnahmezeitpunkt und die Tageszeit dürften daher einen größeren Einfluss auf die Wirkdauer haben als die Auswahl einzelner Lebensmittel.

Bei Proteinen ist zwischen pflanzlichen und tierischen Proteinen zu unterscheiden. In einer randomisierten Studie an gesunden jungen Erwachsenen stieg der 24-Stunden-Urin-pH nach sieben aufeinanderfolgenden Tagen veganer Ernährung um 0,52 ± 0,69 an. Wurden dagegen nur zwei oder drei über die Woche verteilte vegane Tage eingelegt, blieb der Urin-pH unverändert (- 0,02 ± 0,56; Unterschied zwischen den Gruppen p = 0,048). Der PRAL-Wert sank in beiden Gruppen signifikant. (Studie an gesunden Studierenden, 21,8 ± 2,4 Jahre)(E 1b)²¹⁰ Eine durchgehend pflanzenbasierte Ernährung geht damit rechnerisch mit einer verlängerten Wirkung von Amphetaminmedikamenten einher, einzelne fleischfreie Tage pro Woche voraussichtlich nicht. Die Streuung war mit ± 0,69 allerdings größer als der Effekt selbst, der Befund also nur knapp signifikant und bei einzelnen Personen nicht verlässlich. Zweitens fiel der rechnerische PRAL-Wert der Kost in beiden Gruppen signifikant, also auch bei zwei bis drei veganen Tagen, ohne dass sich der Urin-pH-Wert änderte. Das zeigt unmittelbar, dass der berechnete PRAL-Wert der Kost und der gemessene Urin-pH-Wert nicht deckungsgleich sind. Für Betroffene heißt das, dass einzelne fleischfreie Tage die Amfetaminwirkung nicht verlängern, eine dauerhafte Umstellung dagegen schon.

Lebensmittel mit hohem Oxalatgehalt können die Säurebildung erhöhen.(E 4)²¹¹

Eine reine PRAL-Wert-Tabelle bildet die Wirkung auf den Urin-pH-Wert bei denjenigen Lebensmitteln, die Hydrogencarbonat enthalten, unzureichend ab. Die nachfolgende Tabelle berechnet für hydrogencarbonathaltige Lebensmittel einen fiktiven PRAL-Wert, den ein hydrogencarbonatfreies Lebensmittel haben müsste, um dieselbe Wirkung auf den Urin-pH-Wert zu erzielen. Das erst macht die Tabellen zu einem nutzbaren Vergleichsinstrument.
Rechenweg: 1 mEq Base hebt die Bilanz genauso an, wie 1 mEq PRAL sie senkt. Der fiktive PRAL ist also einfach das negative Basenäquivalent: mEq = mg Hydrogencarbonat ÷ 61,02.

Um die Wirkung von 1,5 Liter Apollinaris auf den Urin-pH-Wert alleine durch eine PRAL-Wirkung zu erreichen, bräuchte ein hydrogencarbonatfreies Lebensmittel einen PRAL-Wert von −44,5 für eine Tagesportion. Dies erreicht kein einziges Lebensmittel. Den stärksten negativen PRAL-Wert hat Spinat mit −28,0. Man müsste also 1,6 Tagesportionen Spinat oder 7 Tagesportionen Brokkoli essen, um dasselbe zu erreichen.

Ein gestrichener Teelöffel Natron entspricht mit −36 mEq in etwa 1,2 Litern Apollinaris. Bei einem fiktiven PRAL von −1.190 je 100 g ist Natron um den Faktor 19 stärker als getrocknete Pfifferlinge (−61,9).

Der fiktive PRAL-Wert von Backpulver ist ca. Null. Deutsches Backpulver besteht aus Natriumhydrogencarbonat und einem Säuerungsmittel, meist Dinatriumdiphosphat, sowie Stärke als Trennmittel. Beim Backen reagieren die beiden erstgenannten miteinander: Das Bikarbonat wird stöchiometrisch verbraucht und entweicht als CO₂. Es kommt also praktisch kein Basenäquivalent im Körper an. Was bleibt, ist das Natriumsalz der Phosphorsäure. Phosphor geht in der PRAL-Formel mit +0,037 als Säure ein. Daher der reale PRAL von Backpulver zwar +297,99, dennoch ist Backpulver trotz Bikarbonatgehalt ein Säurebildner. Reines Natron ist dagegen ein sehr starker Basenbildner.

Negativer PRAL-Wert erhöht den Urin-pH-Wert, macht den Urin alkalischer, ein positiver Wert verringert ihn, macht den Urin saurer.

Lebensmittel (ungesüßt, unbehandelt)	PRAL je Tagesportion	Tagesportion	PRAL je Einzelportion	Einzelportion	PRAL je 100 g/ml
Heilwasser 3388 mg/l, Hydrogencarbonat-Äquivalent (wie in Studie Siener 2004)	-83,3 fiktiv	1500 ml (1,5 l)	-11,1 fiktiv	200 ml (1 Glas)	-5,6 fiktiv
Apollinaris Classic, Hydrogencarbonat-Äquivalent (1810 mg/l)	-44,5 fiktiv	1500 ml (1,5 l)	-5,9 fiktiv	200 ml (1 Glas)	-3,0 fiktiv
Heilwasser 1715 mg/l, Hydrogencarbonat-Äquivalent (wie in Studie Keßler & Hesse 2000)	-42,2 fiktiv	1500 ml (1,5 l)	-5,6 fiktiv	200 ml (1 Glas)	-2,8 fiktiv
Natron, Hydrogencarbonat-Äquivalent (rein)	-36 fiktiv	3 g (1 gestr. TL)	-36 fiktiv	3 g (1 gestr. TL)	-1190 fiktiv
Heilwasser-Mindestschwelle 1300 mg/l, Hydrogencarbonat-Äquivalent	-32,0 fiktiv	1500 ml (1,5 l)	-4,3 fiktiv	200 ml (1 Glas)	-2,1 fiktiv
Spinat	-28,0	200 g (gekocht)	-28,0	200 g (gekocht)	-14,0 (E 2b)156
Apollinaris Mineralwasser	-27,0	1500 ml (1,5 l)	-3,6	200 ml (1 Glas)	-1,8 (E 2b)156
Früchtetee	-21,0	600 ml (3 Tassen)	-7,0	200 ml (1 Tasse)	-3,5 (E 4)211
Blattspinat	-19,4	200 g	-19,4	200 g	-9,7 (E 4)213
Karottensaft	-19,2	400 ml (2 Gläser)	-9,6	200 ml (1 Glas)	-4,8
Kartoffeln	-17,0	200 g ((3 mittlere))	-17,0	200 g ((3 mittlere))	-8,5 (E 4)211 -4,0 (E 4)212 gelagert -4,0 (E 2b)156
Grünkohl	-16,0	200 g	-16,0	200 g	-8,0 (E 4)211
Fenchel	-15,8	200 g (1 Knolle)	-15,8	200 g (1 Knolle)	-7,9
Mangold	-15,2	200 g	-15,2	200 g	-7,6 (E 4)213
Bohnen	-14,8	200 g	-14,8	200 g	unklar: -7,4 (E 4)211 oder 1,1 (E 4)211
Orangensaft	-14,8	400 ml (2 Gläser)	-7,4	200 ml (1 Glas)	-3,7 (E 4)211 -2,9 (E 2b)156
Pastinake	-14,4	200 g	-14,4	200 g	-7,2 (E 4)213
Grünkohl	-13,6	200 g	-13,6	200 g	-6,8 (E 4)213
Avocado	-12,8	150 g (1 kleine)	-12,8	150 g (1 kleine)	-8,5 (E 4)213
Mineralwasser	-12,0	1500 ml (1,5 l)	-1,6	200 ml (1 Glas)	-0,8 (E 4)211
Sojabrot	-12,0	150 g (3 Scheiben)	-4,0	50 g (1 Scheibe)	-8 (E 4)213
Spinat roh	-11,8	100 g (1 Salatportion)	-11,8	100 g (1 Salatportion)	-11,8 (E 4)211
Rosenkohl	-11,4	200 g	-11,4	200 g	-5,7 (E 4)213
Tomatensaft	-11,2	400 ml (2 Gläser)	-5,6	200 ml (1 Glas)	-2,8 (E 2b)156
Zucchini	-9,2	200 g	-9,2	200 g	-4,6 (E 2b)156
Apfelsaft, ungesüßt	-8,8	400 ml (2 Gläser)	-4,4	200 ml (1 Glas)	-2,2 (E 2b)156
Rote Bete	-8,8	150 g	-8,8	150 g	-5,9 (E 4)213
Aprikosen, getrocknet	-8,5	40 g (4 Stück)	-8,5	40 g (4 Stück)	-21,2 (E 4)213
Kaffee (Getränk)	-8,4	600 ml (3 Tassen)	-2,8	200 ml (1 Tasse)	-1,4 (E 2b)156
Bananen	-8,3	120 g (1 Stück)	-8,3	120 g (1 Stück)	-6,9 (E 4)211
Sellerie	-7,5	150 g	-7,5	150 g	-5,0 (E 4)211 -5,2 (E 2b)156
Maronen, vorgegart und vakuumiert	-7,4	100 g	-7,4	100 g	-7,4 (E 4)213
Mineralwasser bikarbonatarm 300 mg/l, Hydrogencarbonat-Äquivalent	-7,4 fiktiv	1500 ml (1,5 l)	-1,0 fiktiv	200 ml (1 Glas)	-0,5 fiktiv
Brokkoli	-7,2	200 g	-7,2	200 g	-3,6 (E 4)211 -1,2 (E 2b)156
Kidneybohnen, getrocknet	-7,2	60 g (trocken)	-7,2	60 g (trocken)	-12 (E 4)213
Trockenfeigen	-7,2	40 g (3 Stück)	-7,2	40 g (3 Stück)	-18,1
Rettich	-7,1	100 g	-7,1	100 g	-7,1 (E 4)213
Schwarze Johannisbeere	-6,5	100 g	-6,5	100 g	-6,5 (E 2b)156
Grapefruit	-6,4	200 g (1 halbe)	-6,4	200 g (1 halbe)	-3,2 (E 4)211 -1,0 (E 2b)156
Pilze	-6,3	150 g	-6,3	150 g	-4,2 (E 4)211 -1,4 (E 2b)156
Rosinen	-6,3	30 g (1 Handvoll)	-6,3	30 g (1 Handvoll)	-21,0 (E 2b)156
Rübensirup/Zuckerrübenmelasse	-6,3	20 g (1 EL)	-6,3	20 g (1 EL)	-31,6 (E 4)213
Grüne Bohnen	-6,2	200 g	-6,2	200 g	-3,1 (E 2b)156
Pfifferlinge, getrocknet	-6,2	10 g (1 Handvoll)	-6,2	10 g (1 Handvoll)	-61,9 (E 4)213
Tomaten	-6,2	150 g (2 Stück)	-6,2	150 g (2 Stück)	-4,1 (E 4)211 -3,1 (E 2b)156
Bohnen, weiß, getrocknet	-5,9	60 g (trocken)	-5,9	60 g (trocken)	-9,9 (E 4)213
Bitterschokolade	-5,8	50 g (halbe Tafel)	-3,5	30 g (3 Rippen)	-11,5
Tomatenmark	-5,8	30 g (2 EL)	-5,8	30 g (2 EL)	-19,4 (E 4)213
Karotten, roh	-5,7	100 g (2 Stück)	-5,7	100 g (2 Stück)	-5,7 (E 4)211 jung -4,9 (E 2b)156
Normale Spaghetti	-5,5	250 g (gekocht)	-5,5	250 g (gekocht)	-2,2 (E 4)211 6,5 (E 2b)156 8,0 (E 4)212
Spargel	-5,5	250 g	-5,5	250 g	-2,2 (E 4)211
Orangen	-5,4	150 g (1 Stück)	-5,4	150 g (1 Stück)	-3,6 (E 4)211 -2,7 (E 2b)156
Bananenchips (Banane, getrocknet)	-4,9	25 g (1 Handvoll)	-4,9	25 g (1 Handvoll)	-19,6 (E 4)213
Kakaopulver, stark entölt	-4,9	10 g (1 EL)	-4,9	10 g (1 EL)	-49 (E 4)213
Trockenpflaumen	-4,9	40 g (4 Stück)	-4,9	40 g (4 Stück)	-12,3 (E 4)213
Aprikosen	-4,8	100 g (3 Stück)	-4,8	100 g (3 Stück)	-4,8 (E 2b)156
Kiwi	-4,5	80 g (1 Stück)	-4,5	80 g (1 Stück)	-5,6 (E 4)211 -4,1 (E 2b)156
Mango	-4,5	150 g (1 halbe)	-4,5	150 g (1 halbe)	-3,0 (E 4)211
Rotwein	-4,4	200 ml (1 Glas)	-4,4	200 ml (1 Glas)	-2,2 (E 4)211 -2,4 (E 4)212(E 2b)156
Birnen	-4,3	150 g (1 Stück)	-4,3	150 g (1 Stück)	-2,9 (E 2b)156
Trockenobst, gemischt	-4,1	40 g (1 Handvoll)	-4,1	40 g (1 Handvoll)	-10,3 (E 4)213
Ananas	-4,0	150 g (2 Scheiben)	-4,0	150 g (2 Scheiben)	-2,7 (E 2b)156
Aubergine	-4,0	200 g	-4,0	200 g	-2,0 (E 4)211 -3,4 (E 2b)156
Datteln, getrocknet	-4,0	40 g (4 Stück)	-4,0	40 g (4 Stück)	-10,1 (E 4)213
Wassermelone	-4,0	200 g	-4,0	200 g	-2,0 (E 4)211 -1,9 (E 2b)156
Erdbeeren	-3,8	150 g	-3,8	150 g	-2,5 (E 4)211 -2,2 (E 2b)156
Pfirsiche	-3,6	150 g (1 Stück)	-3,6	150 g (1 Stück)	-2,4 (E 2b)156
Sojamehl	-3,5	30 g (Backanteil)	-3,5	30 g (Backanteil)	-11,5 (E 4)213
Feldsalat	-3,3	50 g	-3,3	50 g	-6,6
Kirschen	-3,1	100 g	-3,1	100 g	-3,1 (E 4)211 3,6 (E 2b)156
Feldsalat	-3,0	50 g (1 Salatportion)	-3,0	50 g (1 Salatportion)	-6 (E 4)213
Ananas, getrocknet	-2,9	30 g (1 Handvoll)	-2,9	30 g (1 Handvoll)	-9,6 (E 4)213
Apfelringe, getrocknet	-2,9	30 g (1 Handvoll)	-2,9	30 g (1 Handvoll)	-9,6 (E 4)213
Soya	-2,9	100 g	-2,9	100 g	-2,9 (E 4)211
Äpfel	-2,9	150 g (1 Stück)	-2,9	150 g (1 Stück)	-1,9 (E 4)211 -2,2 (E 2b)156
Blumenkohl	-2,6	200 g	-2,6	200 g	-1,3 (E 4)211 -4,0 (E 2b)156
Kopfsalat	-2,6	60 g (1 Salatportion)	-2,6	60 g (1 Salatportion)	-4,3 (E 4)211 -2,5 (E 2b)156
Gurken	-2,4	100 g (1/3 Salatgurke)	-2,4	100 g (1/3 Salatgurke)	-2,4 (E 4)211 -0,8 (E 2b)156
Sojamilch	-2,4	400 ml (2 Gläser)	-1,2	200 ml (1 Glas)	-0,6
Trinkschokoladenmilch	-2,4	400 ml (2 Gläser)	-1,2	200 ml (1 Glas)	-0,6 (E 4)211 -0,4 (E 2b)156
Weißwein	-2,4	200 ml (1 Glas)	-2,4	200 ml (1 Glas)	-1,2 (E 4)211 trocken, -1,2 (E 2b)156
Apfeldicksaft/Fruchtsirup	-2,2	20 g (1 EL)	-2,2	20 g (1 EL)	-11,2 (E 4)213
Rucola	-2,2	30 g (1 Salatportion)	-2,2	30 g (1 Salatportion)	-7,5
Chicoree	-2,0	100 g (1 Staude)	-2,0	100 g (1 Staude)	-2,0 (E 2b)156
Radieschen	-1,9	50 g (1 Bund-Anteil)	-1,9	50 g (1 Bund-Anteil)	-3,7 (E 2b)156
Volvic, Hydrogencarbonat-Äquivalent (74 mg/l)	-1,8 fiktiv	1500 ml (1,5 l)	-0,2 fiktiv	200 ml (1 Glas)	-0,1 fiktiv
Grüner Tee	-1,8	600 ml (3 Tassen)	-0,6	200 ml (1 Tasse)	-0,3 (E 4)211
Indischer Tee (Getränk)	-1,8	600 ml (3 Tassen)	-0,6	200 ml (1 Tasse)	-0,3 (E 2b)156
Lauch	-1,8	100 g	-1,8	100 g	-1,8 (E 2b)156
Kartoffelstärke	-1,7	15 g (1 EL)	-1,7	15 g (1 EL)	-11,5 (E 4)213
Volvic Mineralwasser	-1,6	1500 ml (1,5 l)	-0,2	200 ml (1 Glas)	-0,1 (E 2b)156
Paprika, grün	-1,4	100 g (1 halbe)	-1,4	100 g (1 halbe)	-1,4 (E 2b)156
Apfelpektin	-1,1	5 g (zum Gelieren)	-1,1	5 g (zum Gelieren)	-21,4 (E 4)213
Eisbergsalat	-1,0	60 g (1 Salatportion)	-1,0	60 g (1 Salatportion)	-1,6 (E 2b)156
Fassbier	-1,0	500 ml (0,5 l)	-0,4	200 ml (1 Glas)	-0,2 (E 2b)156
Spargel	-1,0	250 g	-1,0	250 g	-0,4 (E 2b)156
Zwiebeln	-1,0	50 g (1 mittlere)	-1,0	50 g (1 mittlere)	-2,0 (E 4)211 -1,5 (E 2b)156
Haselnüsse	-0,7	25 g (1 Handvoll)	-0,7	25 g (1 Handvoll)	-2,8 (E 2b)156
Guarkernmehl	-0,6	5 g (1 TL)	-0,6	5 g (1 TL)	-11,5 (E 4)213
Johannisbrotkernmehl	-0,6	5 g (1 TL)	-0,6	5 g (1 TL)	-11,5 (E 4)213
Marmelade	-0,6	40 g (2 EL)	-0,3	20 g (1 EL aufs Brot)	-1,5 (E 2b)156
Petersilie	-0,6	5 g (1 Bund-Anteil)	-0,6	5 g (1 Bund-Anteil)	-12,0
Agar	-0,5	2 g (zum Gelieren)	-0,5	2 g (zum Gelieren)	-25,5 (E 4)213
Haselnüsse	-0,5	25 g (1 Handvoll)	-0,5	25 g (1 Handvoll)	-1,9 (E 4)211
Tofu	-0,5	150 g	-0,5	150 g	-0,3
Zwiebeln, getrocknet	-0,5	5 g (1 TL)	-0,5	5 g (1 TL)	-9,7 (E 4)213
Basilikum	-0,4	5 g (Würzmenge)	-0,4	5 g (Würzmenge)	-7,3
Milchschokolade	-0,4	30 g (3 Rippen)	-0,4	30 g (3 Rippen)	-1,3
Zitronen	-0,4	20 g (Saft, 2 Spritzer)	-0,2	10 g (Saft, 1 Spritzer)	-2,3 (E 4)211 Zitronensaft -2,5 (E 2b)156
Schnittlauch	-0,3	5 g (Würzmenge)	-0,3	5 g (Würzmenge)	-5,3
Starkbier	-0,3	330 ml (1 Flasche)	-0,2	200 ml (1 Glas)	-0,1 (E 2b)156
Honig	-0,2	40 g (2 TL)	-0,1	20 g (1 TL)	-0,3 (E 2b)156
Margarine	-0,2	20 g (2 Portionen)	-0,1	10 g (1 Portion aufs Brot)	-0,8 (E 4)211 -0,5 (E 2b)156
Sahne	-0,2	50 g (in Kaffee und Speisen)	-0,1	30 g (2 EL)	-0,2 (E 4)211
Butter	0,0	20 g (2 Portionen)	0,0	10 g (1 Portion aufs Brot)	0,1 (E 4)211 0,6 (E 2b)156
Olivenöl	0,0	30 g (Tagesmenge)	0,0	10 g (1 EL)	0 (E 4)211(E 2b)156
Sonnenblumenöl	0,0	30 g (Tagesmenge)	0,0	10 g (1 EL)	0 (E 4)211(E 2b)156
Weißer Zucker	0,0	30 g (Tagesmenge)	0,0	10 g (2 TL)	-0,1 (E 2b)156
Sauerrahm, frisch	+0,4	30 g (2 EL)	+0,4	30 g (2 EL)	1,2 (E 2b)156
Mandeln	+0,5	25 g (1 Handvoll)	+0,5	25 g (1 Handvoll)	2,0 (E 4)211
Pistazien	+0,5	25 g (1 Handvoll)	+0,5	25 g (1 Handvoll)	2,0 (E 4)211
Gemüsebrühe, gekörnt (Pulver)	+0,6	5 g (1 TL)	+0,6	5 g (1 TL)	11,1 (E 4)213
Milcheis	+0,6	100 g (2 Kugeln)	+0,6	100 g (2 Kugeln)	0,6 (E 2b)156
Hühnereiweiß	+0,7	35 g (1 Eiweiß)	+0,7	35 g (1 Eiweiß)	2,1 (E 4)211 1,1 (E 2b)156
Milchschokolade	+0,7	30 g (3 Rippen)	+0,7	30 g (3 Rippen)	2,4 (E 2b)156
Milch (Vollmilch, Magermilch)	+0,8	400 ml (2 Gläser)	+0,4	200 ml (1 Glas)	0,2 (E 4)211 0,7 (E 4)212 1,1 (E 2b)156 pasteurisierte H-Milch 0,7 (E 2b)156
Biscuit	+0,9	30 g (3 Stück)	+0,9	30 g (3 Stück)	3,0 (E 4)212
Cola	+1,1	500 ml (0,5 l)	+0,4	200 ml (1 Glas)	0,2 (E 4)211 0,4 (E 2b)156
Hefe	+1,1	10 g (1/4 Würfel)	+1,1	10 g (1/4 Würfel)	10,6 (E 4)213
Linsen	+1,3	60 g trocken	+1,3	60 g trocken	2,1 (E 4)211 3,5 (E 2b)156
Pinienkerne	+1,3	15 g (1 EL)	+1,3	15 g (1 EL)	8,8 (E 4)213
Reis, ungeschält	+1,4	60 g roh	+1,4	60 g roh	2,3 (E 4)211
Roggenknäckebrot	+1,4	40 g (4 Scheiben)	+0,7	20 g (2 Scheiben)	3,3 (E 2b)156
Erdnüsse	+1,6	25 g (1 Handvoll)	+1,6	25 g (1 Handvoll)	6,2 (E 4)211
Kichererbsen	+1,6	60 g trocken	+1,6	60 g trocken	2,6 (E 4)211
Walnüsse	+1,7	25 g (1 Handvoll)	+1,7	25 g (1 Handvoll)	6,8 (E 2b)156
Fruchtjoghurt	+1,8	150 g (1 Becher)	+1,8	150 g (1 Becher)	1,2 (E 2b)156
Buttermilch	+1,9	400 ml (2 Gläser)	+1,0	200 ml (1 Glas)	0,5 (E 2b)156
Erdnüsse, ungesalzen	+2,1	25 g (1 Handvoll)	+2,1	25 g (1 Handvoll)	8,3 (E 2b)156
Sonnenblumenkerne	+2,1	20 g (1 EL)	+2,1	20 g (1 EL)	10,3 (E 4)213
Bohnen	+2,2	200 g	+2,2	200 g	unklar: 1,1 (E 4)211 oder -7,4 (E 4)211
Madeirakuchen	+2,2	60 g (1 Stück)	+2,2	60 g (1 Stück)	3,7 (E 2b)156
Naturjoghurt	+2,2	150 g (1 Becher)	+2,2	150 g (1 Becher)	1,5 (E 2b)156
Kürbiskerne	+2,3	20 g (1 EL)	+2,3	20 g (1 EL)	11,3 (E 4)213
Cornflakes	+2,4	40 g	+2,4	40 g	6,0 (E 2b)156
Erbsen	+2,4	200 g	+2,4	200 g	1,2 (E 2b)156
Maistortilla	+2,4	50 g (1 Stück)	+2,4	50 g (1 Stück)	4,8 (E 4)211
Zwieback	+2,4	40 g (4 Scheiben)	+1,2	20 g (2 Scheiben)	5,9
Chiasamen	+2,6	15 g (1 EL)	+2,6	15 g (1 EL)	17,3 (E 4)213
Reis, geschält, roh	+2,7	60 g roh	+2,7	60 g roh	4,5 (E 4)212 4,6 (E 2b)156
Weizenvollkornbrot	+2,7	150 g (3 Scheiben)	+1,8	100 g (2 Scheiben)	1,8 (E 2b)156
Löffelbiskuit	+2,8	20 g (4 Stück)	+2,8	20 g (4 Stück)	13,8 (E 4)213
Macadamianusskerne	+2,9	25 g (1 Handvoll)	+2,9	25 g (1 Handvoll)	11,5 (E 4)213
Paranusskerne	+3,2	20 g (1 Handvoll)	+3,2	20 g (1 Handvoll)	16 (E 4)213
Reis, gekocht	+3,2	200 g gekocht	+3,2	200 g gekocht	1,6 (E 2b)156
Nüsse	+3,5	25 g (1 Handvoll)	+3,5	25 g (1 Handvoll)	13,8 (E 4)211
Schweinewurst	+3,5	60 g (1 Stück)	+3,5	60 g (1 Stück)	5,8 (E 4)211
Hühnereigelb	+3,6	20 g (1 Dotter)	+3,6	20 g (1 Dotter)	18,1 (E 4)211 23,4 (E 2b)156
Hanfsamen, geschält	+4,3	20 g (1 EL)	+4,3	20 g (1 EL)	21,34 (E 4)213
Weizentortilla	+4,3	60 g (1 Stück)	+4,3	60 g (1 Stück)	7,2 (E 4)211
Weißbrot	+4,4	120 g (4 Scheiben)	+2,2	60 g (2 Scheiben)	3,7 (E 4)212(E 2b)156
Dinkel (Grünkern, Vollkorn)	+4,5	60 g roh	+4,5	60 g roh	7,5
Vollbier, hell	+4,5	500 ml (0,5 l)	+1,8	200 ml (1 Glas)	0,9 (E 2b)156
Eiernudeln	+5,1	80 g trocken	+5,1	80 g trocken	6,4 (E 2b)156
Räucherlachs	+5,2	50 g	+5,2	50 g	10,5 (E 4)213
Quinoa, roh	+5,3	60 g roh	+5,3	60 g roh	8,9 (E 4)213
Hühnerei (Vollei)	+5,4	60 g (1 Ei)	+5,4	60 g (1 Ei)	9,0 (E 4)211 8,2 (E 2b)156 4,0 (E 4)212
Blauschimmelkäse	+5,6	60 g (2 Portionen)	+2,8	30 g	9,3 (E 4)213
Weizenmischbrot	+5,7	150 g (3 Scheiben)	+3,8	100 g (2 Scheiben)	3,8 (E 2b)156
Vollkornspaghetti	+5,8	80 g trocken	+5,8	80 g trocken	7,3 (E 2b)156
Roggenvollkornmehl	+5,9	100 g (Backanteil)	+5,9	100 g (Backanteil)	5,9 (E 2b)156
Roggenmischbrot	+6,0	150 g (3 Scheiben)	+4,0	100 g (2 Scheiben)	4,0 (E 2b)156
Roquefort	+6,0	60 g (2 Portionen)	+3,0	30 g	10 (E 4)213
Mittagsfleisch	+6,1	60 g (2 Scheiben)	+6,1	60 g (2 Scheiben)	10,2 (E 2b)156
Roggenbrot	+6,2	150 g (3 Scheiben)	+4,1	100 g (2 Scheiben)	4,1 (E 2b)156
Haferflocken (Vollkorn)	+6,4	60 g	+6,4	60 g	10,7 (E 2b)156
Leberwurst	+6,4	60 g (2 Portionen)	+3,2	30 g aufs Brot	10,6 (E 2b)156
Parmesan	+6,4	30 g (2 EL gerieben)	+3,2	15 g (1 EL gerieben)	21,4 (E 4)211 34,2 (E 2b)156
Schafskäse	+6,6	80 g (2 Portionen)	+4,1	50 g	8,2 (E 4)213
Wiener Würstchen / Frankfurter Würstchen	+6,7	100 g (2 Stück)	+6,7	100 g (2 Stück)	6,7 (E 2b)156
Weizenmehl, Auszug	+6,9	100 g (Backanteil)	+6,9	100 g (Backanteil)	6,9 (E 2b)156
Salami	+7,0	60 g (2 Portionen)	+3,5	30 g aufs Brot	11,6 (E 2b)156
Weißbrot	+7,2	120 g (4 Scheiben)	+3,6	60 g (2 Scheiben)	6,0 (E 4)212
Frischkäse	+7,4	60 g (2 Portionen)	+3,7	30 g (1 Portion aufs Brot)	12,4 (E 4)211
Brauner Reis	+7,5	60 g roh	+7,5	60 g roh	12,5 (E 2b)156
Shrimps	+7,6	100 g	+7,6	100 g	7,6
Edamer	+7,8	60 g (2 Scheiben)	+3,9	30 g (1 Scheibe)	13,1 (E 4)213
Corned beef	+7,9	60 g (2 Scheiben)	+7,9	60 g (2 Scheiben)	13,2 (E 2b)156
Hüttenkäse	+7,9	100 g	+7,9	100 g	7,9 (E 4)211 8,7 (E 2b)156
Bergkäse	+8,0	60 g (2 Scheiben)	+4,0	30 g (1 Scheibe)	13,3 (E 4)213
Griechischer Joghurt	+8,0	150 g (1 Becher)	+8,0	150 g (1 Becher)	5,3 (E 4)211
Butterkäse	+8,2	60 g (2 Scheiben)	+4,1	30 g (1 Scheibe)	13,7 (E 4)213
Weizenmehl, Vollkorn	+8,4	100 g (Backanteil)	+8,4	100 g (Backanteil)	8,4 (E 2b)156
Camembert	+9,0	60 g (2 Portionen)	+4,5	30 g	15,0 (E 4)214 14,6 (E 2b)156
Maismehl, Vollkorn	+9,6	100 g (Backanteil)	+9,6	100 g (Backanteil)	9,6 (E 4)213
Schellfisch	+10,2	150 g (1 Filet)	+10,2	150 g (1 Filet)	6,8 (E 2b)156
Hering	+10,5	150 g	+10,5	150 g	7,0 (E 2b)156
Shrimps	+11,1	100 g	+11,1	100 g	11,1 (E 4)213
Backpulver (Natriumhydrogencarbonat + Säure + Trennmittel)	+11,9	4 g (1 Päckchen)	+11,9	4 g (1 Päckchen)	297,99 (E 4)213
Cheddar	+12,0	60 g (2 Scheiben)	+6,0	30 g (1 Scheibe)	20,0 (E 4)212
Einkornmehl	+12,0	100 g (Backanteil)	+12,0	100 g (Backanteil)	12 (E 4)213
Fisch	+12,0	150 g	+12,0	150 g	8,0 (E 4)214
Fleisch	+12,0	150 g	+12,0	150 g	8,0 (E 4)214
Gouda	+12,0	60 g (2 Scheiben)	+6,0	30 g (1 Scheibe)	20,0 (E 4)211 18,6 (E 2b)156
Mozzarella	+12,9	125 g (1 Kugel)	+6,2	60 g (1/2 Kugel)	10,4 (E 4)213
Emmentaler	+13,0	60 g (2 Scheiben)	+6,5	30 g (1 Scheibe)	21,5
Garnelen	+13,2	100 g	+13,2	100 g	13,2 (E 4)211
Kasseler	+13,2	150 g	+13,2	150 g	8,8 (E 4)213
Kalbsfilet	+13,5	150 g	+13,5	150 g	9,0 (E 2b)156
Lachs	+13,7	150 g (1 Filet)	+13,7	150 g (1 Filet)	9,1 (E 4)213
Rotbarsch	+13,7	150 g (1 Filet)	+13,7	150 g (1 Filet)	9,1 (E 4)213
Schnitzel, Schwein	+13,9	150 g (1 Schnitzel)	+13,9	150 g (1 Schnitzel)	9,3 (E 4)213
Greyerzer	+14,0	60 g (2 Scheiben)	+7,0	30 g (1 Scheibe)	23,32 (E 4)213
Ente	+14,2	150 g	+14,2	150 g	9,5 (E 4)213
Truthahnfleisch	+14,8	150 g	+14,8	150 g	9,9 (E 2b)156
Hering	+15,2	150 g	+15,2	150 g	10,1 (E 4)213
Krabben	+15,5	100 g	+15,5	100 g	15,5
Cheddar, fettarm	+15,8	60 g (2 Scheiben)	+7,9	30 g (1 Scheibe)	26,4 (E 2b)156
Pute	+15,8	150 g	+15,8	150 g	10,5 (E 4)213
Ölsardinen	+15,9	100 g (1 Dose abgetropft)	+15,9	100 g (1 Dose abgetropft)	15,9 (E 4)211
Forelle, braun, gedünstet	+16,2	150 g (1 Filet)	+16,2	150 g (1 Filet)	10,8 (E 2b)156
Kalbsleber, roh	+16,4	150 g	+16,4	150 g	10,9 (E 4)213
Rumpsteak	+17,6	200 g (1 kleines Steak)	+17,6	200 g (1 kleines Steak)	8,8 (E 2b)156
Lammfleisch	+18,0	150 g	+18,0	150 g	12 (E 4)213
Rindfleisch	+18,8	150 g	+18,8	150 g	12,5 (E 4)211 mager 7,8 (E 2b)156
Lachs	+21,0	150 g (1 Filet)	+21,0	150 g (1 Filet)	14,0 (E 4)211
Kalbsleber	+21,3	150 g	+21,3	150 g	14,2
Rinderleber	+22,1	150 g	+22,1	150 g	14,7 (E 4)213
Schweinefleisch	+22,1	150 g	+22,1	150 g	14,7 (E 4)211 mager 7,9 (E 2b)156
Quark	+22,2	200 g	+22,2	200 g	11,1 (E 2b)156
Miesmuscheln	+22,8	150 g	+22,8	150 g	15,2 (E 4)211
Hühnerfleisch	+24,8	150 g	+24,8	150 g	16,5 (E 4)211, 11,81 (E 4)213, 8,7 (E 2b)156
Kabeljau	+29,7	150 g (1 Filet)	+29,7	150 g (1 Filet)	19,8 (E 4)211 Filet 7,1 (E 2b)156

15.1.7. Messung des Urin-pH-Werts¶

Der Urin-pH-Wert kann mit Urin-Teststreifen zu Hause selbst gemessen werden. pH-Teststreifen aus Drogerie oder Internet reichen dafür völlig aus (Spearman im Labor 0,94 bis 0,95, bei Eigenmessung durch Probanden 0,86 bis 0,87).(E 3)²⁰⁸ Eine einzelne Messung aus einer Spontanurinprobe reichte jedoch nicht aus, um jemanden als dauerhaft sauren Ausscheider zu erkennen. Zwei Messungen täglich, morgens früh und früh am Abend, über vier aufeinanderfolgende Tage ordnteen Personen ebenso zuverlässig ein wie zwei tägliche Messungen über eine ganze Woche. Bei sechs aufeinanderfolgenden Morgenproben und sieben Abendproben mit einem Wert von 6,0 oder darunter erfüllten nur 20 Prozent der Teilnehmenden das Kriterium eines dauerhaft sauren Urins.²⁰⁸

Eine andere Studie berichtet eine Genauigkeit von 70 bis 80 %:(E 2b)²¹⁵ Bei 114 Patienten mit Harnsteinen unter Kaliumcitrat zeigten Teststreifen mit 6,07 ± 0,74 im 24-Stunden-Urin und 6,02 ± 0,82 in der Nüchternprobe. Ein digitales Messgerät fand dagegen 5,8 ± 0,78 und 5,75 ± 0,83 (p > 0,05). Das wären noch hilfreiche Werte. Allerdings wichen Messungen derselben Probe mit Streifen und Messgerät wichen signifikant voneinander ab (p < 0,05).

15.2. Ausscheidung: Renaler Blutfluss¶

Da Amphetamin über die Nieren ausgeschieden wird, spielt neben der Gesamtdosis auch der renale Blutfluss eine zwar geringe, aber messbare Rolle für die Wirkungsdauer.(E 4)⁵
Eine weitere Folge davon ist, dass sich der Amphetamin-Blutspiegel langsamer verändert und weniger anfällig für Rebound ist als bei Methylphenidat.(E 4)⁵

Die Serumkreatininspiegel bleiben im Alter trotz Abnahme der glomerulären Filtrationsrate oft im Normbereich, aufgrund verringerter Muskelmasse und verringerter körperlicher Aktivität, sodass der Serumkreatininspiegel im Alter nicht mehr die normale Nierenfunktion widerspiegelt. Der Abbau von durch die Niere ausgeschiedenen Psychopharmaka ist im Alter verringert.(E 4)⁹⁶(E 4)⁹⁷

Bei Lisdexamfetamin nahm die Clearance des wirksamen d-Amfetamins mit dem Alter ab, unabhängig von der Kreatinin-Clearance. Nach einer Einzeldosis von 50 mg LDX stieg die Gesamtexposition (AUC bis unendlich) bei Männern von 915,0 ± 164,9 (55 bis 64 Jahre) über 1.123,0 ± 227,0 (65 bis 74 Jahre) auf 1.325,0 ± 464,4 ng·h/ml (ab 75 Jahre), bei Frauen von 1.034,5 ± 154,6 über 988,4 ± 80,5 auf 1.347,8 ± 198,9 ng·h/ml. Der Median der Tmax lag bei Männern bei 4,5, 3,5 und 5,5 Stunden, bei Frauen bei 3,5, 4,1 und 5,5 Stunden. Die Kreatinin-Clearance war in allen drei Altersgruppen normal (102,5 ± 26,1, 105,3 ± 23,1 und 94,9 ± 27,3 ml/min), sodass die Altersabhängigkeit nicht über die glomeruläre Filtration erklärbar ist. (Doppelblinde placebokontrollierte Crossoverstudie an Gesunden, N = 47, herstellerfinanziert, E 1b)²¹⁶

16. Blut-Hirn-Schranke: Übertritt ins Gehirn¶

Durch die Blut-Hirn-Schranke werden Blutgefäße im Gehirn sehr dicht gegen unkontrollierten Austausch von Stoffen in das Gehirn abgeschlossen. Es soll möglichst nur ein kontrollierter Austausch über Transporter und Vesikel erfolgen.

Für Amfetamin ist neben dem P-Glykoprotein in eienr kleinen Tierstudie auch der organische Kationentransporter 3 untersucht und als relevanter Transporter für Amfetamin durch die Blut-Hirn-Schranke ausgeschlossen worden. In Zellversuchen erwies sich Dexamfetamin nicht als Substrat dieses Transporters, und in Mäusen ohne funktionierenden Transporter unterschied sich die Verteilung von Dexamfetamin in Gehirn, Leber, Herz, Niere, Muskel, Darm, Milz und Plasma nicht von der in normalen Mäusen, weder zwischen den Genotypen noch zwischen den Geschlechtern. Dexamfetamin hemmte die über diesen Transporter laufende Aufnahme von Dopamin und Serotonin nur schwach (halbmaximale Hemmkonzentrationen 41,5 ± 7,5 beziehungsweise 24,1 ± 7,0 µM), die von Noradrenalin auch bei der höchsten geprüften Konzentration von 100 µM nicht zur Hälfte. (Zell- und Tierversuche, 6 Tiere, 6 Zellversuche, E 4)²¹⁷ Für Methylphenidat wurde der Transporter in dieser Arbeit nicht untersucht.

17. Rezeptor-Sensibilität¶

Arzneiwirkstoffe können an Rezeptoren, Transportern, Ionenkanälen oder Enzymen binden und dort Wirkungen auslösen. Die Empfindlichkeit dieser Empfängerstrukturen beeinflusst die Wirksamkeit.

Die Transporterbesetzung allein erklärt die MPH-Wirkstärke jedoch nicht. Bei zehn Gesunden blockierten 60 mg Methylphenidat oral 60 % (SD 11) der Dopamintransporter und erhöhten das außerzelluläre Dopamin, gemessen als Verdrängung des Radioliganden im Striatum, um 16 % (SD 8). Zwischen dem Ausmaß der Transporterblockade und dem Dopaminanstieg bestand kein signifikanter Zusammenhang. Bei gleicher Blockade fällt der Dopaminanstieg also unterschiedlich aus, je nachdem, wie aktiv die Dopaminzellen der einzelnen Person Dopamin freisetzen. (Bildgebungsstudie an Gesunden, n = 10, E 2b)²²² Dies stellt die Kausalkette Dosis → Blutspiegel → Zielbesetzung → Wirkung an der letzten Stelle in Frage. Die individuelle Dopaminfreisetzungsaktivität bestimmt mit, wie stark eine gegebene Transporterblockade wirkt. Dies erklärt einen Teil der Wirkstärkeunterschiede, der durch Pharmakokinetik allein nicht erklärbar ist, und ergänzt die Genvariantenbefunde in Abschnitt 17. Einschränkungen: n = 10, nur Männer, Gesunde ohne ADHS, nur eine Dosis (60 mg, oberhalb der üblichen Einzeldosis).

Diese Empfindlichkeit ist nicht konstant, sondern verändert sich innerhalb eines Tages. Bei Kindern mit ADHS wurden in einer Laborschule drei Freisetzungsmuster von Methylphenidat verglichen. Unter einem gleichmäßigen (flachen) Blutspiegelverlauf nahm die Wirksamkeit über den Tag ab und lag nachmittags signifikant unter der einer zweimaligen Gabe, während ein ansteigender Verlauf nachmittags dieselbe Wirksamkeit erreichte wie die zweimalige Gabe. In einem zweiten Versuch war der Wirkzuwachs der zweiten von zwei kurz aufeinanderfolgenden Einzeldosen verringert, nicht aber der zweiten von zwei weit auseinanderliegenden Dosen. Kurz nach hohen Konzentrationen ist die Wirkung derselben Konzentration also geringer, es entsteht eine akute Toleranz. Das flache Freisetzungsmuster verlor nachmittags rund 40 % seiner Wirkung. (Zwei doppelblinde Crossoverstudien in einer Laborschule, n = 38 und n = 32, E 1b)²²³

Akute Toleranz ist streng genommen kein Rezeptor-Sensibilitäts-Thema im Sinne von Genvarianten, sondern eine kurzfristige Desensibilisierung. Sie steht hier, weil Abschnitt 13 der einzige pharmakodynamische Abschnitt ist. Alternativ wäre ein eigener Abschnitt „Akute Toleranz“ sinnvoll, ggf. hinter Abschnitt 2.

Praktisch bedeutet dies, dass der Blutspiegel im Tagesverlauf ansteigen muss, um die Wirkung zu halten. Für Methylphenidat und Amfetamin wird hierfür ein Anstieg von rund 50 % über den morgendlichen Spitzenwert hinaus angegeben. Die Retardpräparate der zweiten Generation sind genau darauf ausgelegt. Damit ist die erlebte Wirkdauer nicht allein pharmakokinetisch bestimmt: Ein noch messbarer Blutspiegel kann bereits unterhalb der dann erforderlichen Wirkschwelle liegen. (Narrativer Review, E 4)²²⁴ Der Spitzenspiegel tritt etwa 1,5 bis 2 Stunden nach der Einnahme auf und fällt danach innerhalb von 2 bis 3 Stunden um rund die Hälfte. Und eine Blockade von mehr als 50 % der Dopamintransporter erzeugte keinen Rausch.

Von der akuten Toleranz innerhalb eines Tages ist die Toleranz über längere Zeit zu unterscheiden. Nach einer Übersichtsarbeit entwickelten in einer klinischen Untersuchung 24,7 % der Behandelten eine Toleranz gegenüber Stimulanzien, in einer anderen 2,7 % über zehn Jahre. Langzeitverlaufsstudien zeigen, dass die Wirkung bei einem hohen Anteil der Behandelten über längere Behandlungsdauern nachlässt. Als Handlungsmöglichkeiten nennt die Arbeit den Wechsel zwischen den Wirkstoffgruppen, Medikationspausen und eine erneute klinische Überprüfung. Für klinische Toleranz gegenüber Stimulanzien existiert bislang keine einheitliche Definition. (Übersichtsarbeit mit drei Fallberichten, E 4)²²⁵ Toleranz trat allerdings ausschließlich bei mehr als 60 mg Methylphenidat beziehungsweise 40 mg Dexamfetamin täglich auf, unterhalb dieser Schwelle bei keinem einzigen der 98 Behandelten, was denn Sinn der %-Angabe infrage stellt. Es handelt sich um einen Leserbrief von 1,5 Seiten ohne Abstract, um eine retrospektive Aktenauswertung ohne Kontrollgruppe, um DSM-III-Diagnosen und um einen Behandlungszeitraum von 1976 bis 1990, in dem die heute gebräuchlichen Retardpräparate noch nicht verfügbar waren.

Die Primärquelle dieser Angabe zeigt, dass die Toleranz an die Dosishöhe gebunden war. Ausgewertet wurden die Akten von 166 zufällig ausgewählten Kindern und Jugendlichen mit ADHS (117 Jungen, 49 Mädchen), die zwischen 1976 und 1990 in einer Praxis in Windsor, Ontario, mit Methylphenidat behandelt worden waren. 68 von ihnen (41 %) benötigten mehr als 60 mg täglich. Von diesen 68 entwickelten 41 (60 %) eine Toleranz, 36 (52 %) Appetitlosigkeit und 26 (39 %) Schlafstörungen. Unter den 98 Behandelten mit weniger als 60 mg täglich entwickelte dagegen niemand eine Toleranz, 9 (9 %) hatten Appetitlosigkeit und 16 (16 %) Schlafstörungen. Bei einem Teil entwickelte sich die Toleranz binnen weniger Tage, bei anderen dauerte es über ein Jahr. Nach einem Monat Wechsel auf einen anderen Wirkstoff war die Toleranz häufig verschwunden und die ursprüngliche Wirksamkeit des Methylphenidats wiederhergestellt, oft für dieselbe Zeitspanne wie zuvor. Die Autoren halten zudem fest, dass sich eine wirksame Dosis nicht allein aus dem Körpergewicht berechnen lässt: Symptome schwerer Kinder seien bisweilen mit niedrigen Dosen zu kontrollieren, während leichte Kinder hohe Dosen benötigen könnten. (Retrospektive Aktenauswertung, N = 166, E 3)²²⁶ Die Arbeit ordnet sich in das Vier-Muster-Schema³⁵ ein, das akute und chronische Toleranz als zwei der vier Muster hinter dem irreführenden Begriff „Schnellverstoffwechsler“ benennt.

Die Empfindlichkeit der Empfängerstrukturen kann durch Varianten der sie codierenden Gene beeinflusst werden.

Beispiele:

• Eine Kombination von sechs Polymorphismen in Genen, die für die 5-HT2A-, 5-HT2C-, Histamin-H2-Rezeptoren und den Serotonintransporter codieren, sagte in einer frühen Untersuchung das Ansprechen auf Clozapin bei Schizophrenie mit 76,7 % Trefferquote voraus.(E 4)²²⁷(E 3)²²⁸ Die sechs Polymorphismen wurden aus 33 untersuchten Polymorphismen in 19 Genen von 200 Probanden ausgewählt. Bei einem Heraussuchen der passendsten Kombinationen aus 33 Kandidaten ist eine hohe Trefferquote in derselben Stichprobe statistisch zu erwarten. Die Ergebnisse konnten an einer deutschen Stichprobe von 163 Personen nicht reproduziert werden.(E 4)²²⁹

  Dieser Abschnitt behandelt Clozapin bei Schizophrenie, nicht ADHS-Medikamente. Er dient lediglich als Warnbeispiel für die Grenzen pharmakogenetischer Vorhersagen.

• Fehlende Wirkung von Tamoxifen beim Mammakarzinom bei fehlender Östrogenrezeptorexpression (E 4)¹¹⁹ Ebenfalls ein Beispiel ausserhalb des ADHS-Bereichs.

• Bei ADHS-Medikamenten wird ein Einfluss des DAT-Gens auf die MPH-Response erörtert, hat sich aber bislang nicht bestätigt (E 2a)²³⁰

• Zwei Studien betreffen denselben ADRA2A-Polymorphismus (MspI = rs1800544 = -1291C>G) und kommen zu unterschiedlichen Ergebnissen. Eine findet einen Zusammenhang mit der Gesamtresponse, die andere keinen.

  • Eine auf die ADRA2A-Variante rs1800544 (MspI, -1291C>G) beschränkte Metastudie fand bei G-Allel-Trägern gegenüber Nichtträgern eine stärkere Symptomverbesserung (Odds Ratio 3,08; 1,71 bis 5,56. P = 0,002) und eine höhere Responderrate, gemessen als mindestens 50 % Symptomreduktion (Odds Ratio 2,68; 1,23 bis 5,82. P = 0,01), nicht aber bei der Response nach dem Gesamteindruck des Untersuchers (Odds Ratio 1,86; 0,54 bis 6,41. P = 0,33). Von den 14 gesichteten Studien fanden 7 keinen, 4 gemischte und 3 signifikante Zusammenhänge. Die klinische Bedeutsamkeit bleibt daher offen. (Metastudie, k = 14, davon 9 in der Metaanalyse, E 2a)²³¹
  • Beim Noradrenalinsystem fanden sich ebenfalls Zusammenhänge. Träger einer bestimmten Variante des Noradrenalintransporter-Gens sprachen häufiger auf Methylphenidat an und besserten sich stärker in Hyperaktivität und Impulsivität. Die Varianten des Alpha-2A-Rezeptor-Gens hingen insgesamt nicht mit dem Ansprechen zusammen. Für den noradrenergen Zweig gab es dagegen positive Metastudienbefunde. Träger des T-Allels des Noradrenalintransporter-Polymorphismus rs28386840 sprachen häufiger auf Methylphenidat an (Odds Ratio 2,051; 95%-Konfidenzintervall 1,316 bis 3,197. P < 0,001) und verbesserten sich stärker in der Hyperaktivität und Impulsivität (mittlere Differenz 1,70; 0,24 bis 3,16. P < 0,001). Die Polymorphismen des Alpha-2A-Adrenozeptor-Gens ADRA2A hingen insgesamt nicht mit der MPH-Response zusammen. Träger des G-Allels des MspI-Polymorphismus verbesserten sich jedoch stärker in der Unaufmerksamkeit (mittlere Differenz 0,31; 0,15 bis 0,47. P < 0,001). (Metastudie, k = 15, N = 1.382, E 2a)²³²

• Bei ausreichendem Vitamin-D-Blutspiegel können verringert empfindliche Rezeptoren gleichwohl zu einem funktionellen Vitamin-D-Mangel führen

 

18. Genvarianten und Response¶

Genvarianten beeinflussen nicht nur, ob jemand auf einen Wirkstoff anspricht, sondern auch die Steilheit der Dosis-Wirkungs-Kurve. 89 stimulanzienunerfahrene Kinder von 7 bis 11 Jahren erhielten in randomisierter doppelblinder Crossoveranordnung Placebo und drei Dosisstufen eines langwirksamen Methylphenidats. Eltern und Lehrkräfte beurteilten die Wirkung. Die deutlichsten Gen-mal-Dosis-Wechselwirkungen zeigten sich bei den hyperaktiv-impulsiven Symptomen. Kinder ohne das 10-Repeat-Allel des Dopamintransportergens verbesserten sich mit steigender Dosis stärker als Träger dieses Allels (p = 0,008), Kinder ohne das 4-Repeat-Allel des Dopamin-D4-Rezeptorgens verbesserten sich über die Dosisstufen schwächer als Träger (p = 0,02). Für COMT und ADRA2A fand sich keine solche Wechselwirkung. (Randomisierte doppelblinde Crossoverstudie, N = 89, E 1b)²³³

Einzelne Genvarianten hingen wiederholt mit dem Ansprechen auf Methylphenidat zusammen, jeweils schwach. Eine Metastudie über 36 Arbeiten mit 3.647 Personen fand für sechs Varianten einen Zusammenhang, für drei keinen.