Kombinationsmedikation bei ADHS

Manche Menschen mit ADHS kommen mit einem einzigen Medikament gut zurecht. Bei vielen reicht ein Medikament allein aber nicht aus. Dann kann es sinnvoll sein, zwei oder mehr Medikamente zu kombinieren. Fachleute nennen das Kombinationstherapie, Augmentation oder Polypharmazie.

Bei Erwachsenen reicht eine Behandlung mit Stimulanzien allein in etwa 30 bis 50 % der Fälle nicht aus.¹ Bei Kindern wirken Stimulanzien in etwa 25 bis 35 % der Fälle nicht, werden nicht vertragen oder kommen aus anderen Gründen nicht infrage.²
Kombinationen sind verbreiteter, als viele denken. Entgegen einer häufigen Annahme gibt es viele Möglichkeiten, ADHS-Medikamente zu kombinieren.³ In den USA wurden bei privat Versicherten in etwa jedem zehnten Behandlungsmonat mehrere ADHS-Wirkstoffe gleichzeitig verordnet, bei Medicaid-Versicherten in etwa jedem vierten.⁴ Rund ein Viertel der Kinder und Jugendlichen, die Stimulanzien erhielten, bekam im selben Jahr zusätzlich ein weiteres Psychopharmakon – am häufigsten ein Antidepressivum.⁵

Der Zusatznutzen ist meist klein. Für die meisten Kombinationen gibt es bisher wenig belastbare Belege. Die Vorteile der Kombination sind in der Regel deutlich kleiner als die Wirkung des ersten Medikaments. Die Kombination lohnt sich am ehesten dann, wenn ein Medikament allein nur teilweise geholfen hat.

Nebenwirkungen können sich addieren – manchmal aber auch ausgleichen. Wenn zu Atomoxetin ein Stimulans dazukommt, treten Schlafstörungen und Appetitverlust deutlich häufiger auf. Umgekehrt verringert ein Stimulans die Müdigkeit unter Guanfacin, Clonidin oder Viloxazin deutlich, und Stimulans und Guanfacin gleichen ihre Wirkungen auf Puls und Blutdruck teilweise aus.
Die Kombination von Stimulanzien mit MAO-Hemmern ist gefährlich. Diese Kombination ist ausdrücklich verboten und kann lebensbedrohlich sein. Mehr hierzu in Abschnitt 8.

Viele Studien stammen von Herstellern. Ein großer Teil der Untersuchungen zu Atomoxetin, Guanfacin und Viloxazin wurde von den jeweiligen Herstellerfirmen bezahlt oder mitgeschrieben. Das macht die Ergebnisse nicht automatisch falsch, ist beim Lesen aber wichtig zu wissen. Der Artikel weist an den betreffenden Stellen darauf hin.

Was Leitlinien sagen

Die Kombination mehrerer Wirkstoffe wird zunehmend häufiger eingesetzt.⁶ Mehrere Behandlungsleitlinien nennen sie als Möglichkeit, vor allem bei zusätzlichen Erkrankungen und wenn ein Medikament allein nicht ausreicht.⁷⁸⁹¹⁰ Die britische Leitlinie stuft die Studienlage dafür allerdings auf der niedrigsten Stufe ein (Evidenzstufe IV).⁷ Auch sonst gilt: Es gibt bislang nur wenige Belege für einen besseren Behandlungserfolg von Kombinationen, und es sind Sicherheitsbedenken zu beachten.⁶
Zu unterscheiden sind dabei zwei ganz verschiedene Dinge: Man kann zwei ADHS-Medikamente miteinander kombinieren, um die ADHS-Symptome besser abzudecken. Oder man kann ein ADHS-Medikament mit einem Medikament gegen eine Begleiterkrankung kombinieren.⁸ Das häufigste Kombinationsschema bei ADHS ist übrigens gar nicht die Kombination zweier ADHS-Medikamente, sondern ein Stimulans zusammen mit einem Antidepressivum.⁶

Wann kommt eine Kombination infrage?

Ein Übersichtsartikel für Kinderärzte nennt diese Situationen:¹¹
• Das Stimulans verringert die Symptome nur teilweise.
• Die Dosis kann wegen Nebenwirkungen nicht weiter erhöht werden, obwohl die Symptome noch stören.
• Die Symptome sind frühmorgens oder abends besonders stark – also außerhalb der Wirkzeit des Stimulans.
• Es liegen zusätzliche Erkrankungen vor: Tics oder Tourette, aufsässiges oder aggressives Verhalten, eine Angststörung.

Ein Gedanke dahinter: Die verschiedenen ADHS-Medikamente

wirken zwar größtenteils auf dieselben Hirnbereiche, aber eben nicht vollständig. Barkley schätzt die Überschneidung auf etwa 70 % und empfiehlt deshalb Kombinationen, um eine breitere Wirkung bei geringeren Nebenwirkungen zu erreichen.¹² Ähnliche Überlegungen finden sich auch bei anderen Autoren.¹³

Eine Auswertung von Krankenversicherungsdaten der USA (N = 211.226 privat Versicherte und N = 125.104 Medicaid-Versicherte, jeweils ab 6 Jahren) fand, dass in 10,3 % von 1.125.119 Behandlungsmonaten der privat Versicherten und in 24,0 % von 721.986 Behandlungsmonaten der Medicaid-Versicherten mehrere ADHS-Wirkstoffe gleichzeitig verordnet wurden.⁴
Betrachtet man umgekehrt die einzelnen Wirkstoffklassen, wurden diese in der Medicaid-Gruppe am häufigsten mit einem weiteren ADHS-Medikament kombiniert (Anteil der Behandlungsmonate der jeweiligen Klasse):⁴

• unretardierte Stimulanzien: 70,0 %
• α2-adrenerge Agonisten (Guanfacin, Clonidin): 63,8 %
• halbtagesretardierte Stimulanzien: 51,8 %

Bei den privat Versicherten lagen die höchsten Kombinationsanteile bei unretardierten Stimulanzien (45,3 %) und α2-Agonisten (54,0 %). Diese Auswertung wurde von Eli Lilly, dem Hersteller von Atomoxetin, finanziert. Erstautor und Mitautoren waren Lilly-Mitarbeiter.⁴

Eine weitere Auswertung von US-Versicherungsdaten (2011–2014, pro Jahr 133.354 bis 157.303 Kinder und 95.632 bis 111.280 Jugendliche) fand, dass rund ein Viertel der ADHS-betroffenen Kinder und Jugendlichen, die Stimulanzien erhielten, im selben Jahr zusätzlich ein weiteres Psychopharmakon erhielten:⁵

• Kinder (6 bis 12 Jahre): 22,9 bis 25,0 %

• Jugendliche (13 bis 17 Jahre): 25,2 bis 28,2 %
  Die häufigste zusätzlich gegebenen Medikamente waren (Spannweite der Jahre 2011 bis 2014):⁵

• SSRI

  • Kinder: 6,8 bis 7,9 %
  • Jugendliche: 12,7 bis 14,9 %

• Atypische Antipsychotika

  • Kinder: 4,2 bis 5,4 %
  • Jugendliche: 5,3 bis 6,3 %

• Guanfacin retard (XR)

  • Kinder: 5,1 bis 7,0 %
  • Jugendliche: 2,3 bis 3,6 %

• Guanfacin unretardiert

  • Kinder: 1,2 bis 2,2 %

Im Auswertungszeitraum stiegen SSRI und Guanfacin XR an, während atypische Antipsychotika zurückgingen. Die Auswertung wurde von Shire finanziert, dem damaligen Hersteller von Elvanse und Intuniv.
Zur Medikamentenwahl bei Begleiterkrankungen siehe unter Wahl des Medikaments bei ADHS oder ADHS mit Komorbidität

Zur allgemeinen Bewertung von Risiken bei der Kombination von Medikamenten steht die KI von epa.health zur Verfügung.
Alle nachfolgend beschriebenen Kombinationen oder Einnahmemöglichkeiten beruhen auf Untersuchungen oder auf Berichten Betroffener, die in Abstimmung mit dem behandelnden Arzt erfolgten. Vor einer eigenmächtigen Änderung der Dosierung oder der Einnahme wird ausdrücklich gewarnt!

1. Methylphenidat-Präparate untereinander¶

Es ist problemlos möglich, verschiedene Methylphenidat-Präparate, insbesondere retardierte und unretardierte, zu kombinieren.¹⁴
Unretardiertes MPH hat seine besondere Bedeutung in der Austarierung der Wirkdauer und der Anpassung an besondere Belastungssituationen. Unretardiertes MPH kann die Wirkdauer am Nachmittag oder frühen Abend verlängern oder morgens die Zeit bis zum Eintritt der angemessenen Wirkintensität des Retardpräparates überbrücken. Eine europäische Behandlungsleitlinie beschreibt, dass wegen der großen Unterschiede zwischen einzelnen Kindern manchen, die ein Retardpräparat einnehmen, eine zusätzliche Gabe von unretardiertem MPH helfen könne, beginnend mit 5 mg, entweder morgens, um den Tagesbeginn abzudecken, oder abends, um ein unruhiges Nachlassen der Wirkung zu verhindern, das sich als störendes Verhalten oder als Einschlafstörung zeigen kann.¹⁵ Dieselbe Leitlinie weist darauf hin, dass eine ausreichende Morgenwirkung von Concerta mit einer höheren Methylphenidat-Belastung danach erkauft werden müsse. Eine Alternative ist die Kombination von Concerta mit einer morgendlichen Gabe von unretardiertem MPH. Ob bei Erwachsenen eine Zusatzgabe von unretardiertem MPH sinnvoll ist oder eine Gabe von Atomoxetin sinnvoller ist, hängt davon ab, wann die Symptome wiederkehren und wie das jeweilige Präparat im Körper an- und abflutet.¹⁵

Ähnlich empfiehlt die britische NICE-Leitlinie bei Schlafstörungen unter Stimulanzien, deren Ursache zu klären und bei Reboundproblemen (abruptes Nachlassen der Wirkung mit gesteigerter Unruhe) abends kleine Dosen kurzwirksamer Stimulanzien hinzuzugeben.¹⁶

In einer Praxiserhebung erhielten bis zu 40 % der in einem ADHS-Behandlungsprogramm betreuten Erwachsenen Kombinationen aus kurz- und langwirksamen Stimulanzien, um die Wirkdauer der langwirksamen zu verlängern.¹⁷

Vereinzelt berichten (erfahrene) Betroffene, dass sie mit 2 unterschiedlichen Halbtages-MPH-Retardpräparaten am Morgen und am frühen Nachmittag besser zurechtkommen als mit einer nochmaligen Einnahme desselben Retardpräparates. Diese Betroffenen verwenden oft zudem unretardiertes MPH zur Verlängerung der Tagesabdeckung.
Es muss erwähnt werden, dass die Feinabstimmung derartiger Kombinationen meist maßgeblich durch den Betroffenen selbst erfolgt, und voraussetzt, dass der betreuende Arzt bei diesem das erforderliche Verantwortungsbewusstsein erkennt, um diesen bei der adäquaten Medikationsanpassung zu begleiten. Bei Kindern dürfte dies nur schwer möglich sein, insbesondere wenn bereits eine verteilte Medikamenteneinnahme über den Tag Schwierigkeiten bereitet.

2. Amfetamin-Medikamente untereinander¶

Die Kombination verschiedener Amfetaminmedikamente dient meist nicht der Verbesserung der Symptomatik oder der Verringerung der Nebenwirkungen, sondern der besseren Tagesabdeckung.

Einige Betroffene berichten von guten Erfahrungen mit einer Kombination von Attentin (unretardiertes D-Amfetamin) und retardiertem Amfetamin (Elvanse). Während Elvanse das an Lysin gebundene Amfetamin nur sehr langsam über Darm und Blut freisetzt, was bis zum vollen Wirkeintritt bis zu 2 Stunden dauern kann, wird von Attentin ein spürbares Einsetzen der Wirkung bereits nach rund 15 Minuten berichtet, was unretardiertem MPH entspricht.

Während Elvanse bei den meisten Betroffenen ab der Einnahme 10 bis 11 Stunden lang wirkt (einige wenige Betroffene berichten eine Verstoffwechselung binnen 6 Stunden, Einzelfälle sogar noch deutlich schneller), hat Attentin eine Wirkzeit von rund 5 Stunden.

Manche Betroffene machen gute Erfahrungen mit einer morgendlichen Einnahme einer geringen Dosis Attentin und einer zeitgleichen oder um einige Stunden versetzten Einnahme von Elvanse.¹⁸ Andere berichten, dass ihnen eine Attentin-Einnahme am Nachmittag oder frühen Abend hilft, einen langen Tag durchzustehen. In aller Regel wird die Elvanse-Dosis nach einer vorhergegangenen Attentin-Gabe etwas verringert.
Daneben berichten etliche Betroffene, dass sie mit zwei geringeren, zeitversetzt eingenommenen Dosen Elvanse am besten klarkommen.

Während etliche Betroffene von Elvanse eine verbesserte Abendmüdigkeit und damit verbessertes Einschlafverhalten berichten, sollte bei einer Verschlechterung des Einschlafens, das sich auch nach einigen Wochen nicht legt, über eine Veränderung der Einnahmezeiten nachgedacht werden, um ein früheres Ende der Wirkzeit zu erreichen.

3. Amfetaminmedikamente und Methylphenidat¶

Viele Betroffene berichten, in Abstimmung mit ihrem Arzt Amfetaminmedikamente und (insbesondere unretardiertes) MPH zeitversetzt am selben Tag zu nehmen. Systematische Untersuchungen zu dieser Kombination gibt es kaum. Uns sind aus Erfahrungsberichten keine negativen Verläufe bekannt, was jedoch kein Wirksamkeits- oder Sicherheitsnachweis ist.

Auch hier liegt die größte Bedeutung von (unretardiertem) MPH in der zeitversetzten Ergänzung der Wirkdauer des langwirksamen Amfetaminmedikaments (Lisdexamfetamin als Prodrug) frühmorgens oder am Abend.

In den (eher seltenen) Fällen, bei denen MPH oder AMP allein bis zu den jeweils üblicherweise vertretbaren Tagesdosen keine ausreichende Wirkung hat, ist auch eine parallele Gabe von MPH und AMP möglich.
Auf Gruppenebene sind Amfetaminmedikamente wirksamer als Methylphenidat. In Crossover-Studien sprachen rund 41 % der Teilnehmer auf Amfetamine und Methylphenidat gleich gut an, 28 % besser auf Amfetaminmedikamente und 16 % besser auf MPH. Die übrigen 15 % sprachen auf keines der beiden Mittel an. Welches Medikament individuell das passendste ist, muss bis heute durch Ausprobieren ermittelt werden. Die Erkenntnisse der Neurobiologie der ADHS reichen für eine begründete Vorauswahl noch nicht aus.¹⁶

Daneben gibt es etliche Medikamente, die die Wirkung anderer Medikamente bei ADHS unterstützen können.

4. Guanfacin/Clonidin und Stimulanzien¶

Guanfacin ist – ebenso wie Clonidin – ein α₂-Adrenozeptor-Agonist. In den USA sind Guanfacin retard (Intuniv) und Clonidin retard (Kapvay) für Kinder und Jugendliche von 6 bis 17 Jahren ausdrücklich sowohl als Monotherapie als auch als Zusatztherapie zu Stimulanzien zugelassen.^19202122
In Deutschland und der EU ist Intuniv demgegenüber nur für Kinder und Jugendliche von 6 bis 17 Jahren zugelassen, für die Stimulanzien nicht infrage kommen, nicht vertragen werden oder sich als unwirksam erwiesen haben. Eine ausdrückliche Zulassung als Kombinationsmedikation besteht dort nicht. Bei Kindern, die auf Stimulanzien allein nur unzureichend ansprechen, verbessert eine zusätzliche Gabe von Guanfacin die Symptomatik stärker als das Stimulans allein.¹¹

Wechselwirkungsstudien zeigten, dass die gleichzeitige Gabe von Guanfacin retard mit langwirksamem Methylphenidat oder mit Lisdexamfetamin die Blutspiegel nicht klinisch bedeutsam verändert.²³²⁴

Bei einer starken Symptomatik am frühen Morgen oder abends (vor Beginn und/oder nach dem Ende der Wirkzeit von Stimulanzien) kann eine augmentierende Gabe von Nichtstimulanzien hilfreich sein, da diese den gesamten Tag abdecken.¹¹

Metastudien
Ein systematischer Review mit Metaanalyse der US-Behörde AHRQ ermittelte für eine zusätzliche Einnahme von Alpha-2-Agonisten (Guanfacin, Clonidin) neben Stimulanzien bei Kindern und Jugendlichen folgende Effektstärken auf die ADHS-Symptome insgesamt:²⁵

• gepoolt 0,36 Zusatzeffektstärke gegenüber Stimulanzien alleine (SMD −0,36; 95-%-Konfidenzintervall −0,52 bis −0,19; k = 5 Studien, N = 724; niedrige Evidenz)
• 0,64 und 0,34 ermittelten die beiden Studien für Guanfacin XR (beide statistisch signifikant)
• 0,34, 0,30 und 0,16 ermittelten die drei Studien für Clonidin (nur eine davon statistisch signifikant).

Ein Übersichtsartikel wertete 39 Studien und 17 randomisierte kontrollierte Studien zur Kombinationsbehandlung bei ADHS aus, von denen 16 ein Stimulans mit einem Alpha-2-Agonisten kombinierten. Die Kombination war durchgängig wirksamer als ein Alpha-2-Agonist allein, aber nicht immer wirksamer als ein Stimulans allein. Überlegen war sie dem Stimulans bei Teilrespondern (SMD 0,40 für die verbliebenen ADHS-Symptome). Der Zusatznutzen war in der Regel kleiner als die Wirkung des Erstmedikaments. Kombinationsmedikation war jedoch häufiger mit verlangsamtem Herzschlag, Sedierung, Schläfrigkeit und niedrigem Blutdruck verbunden. Nebenwirkungen können unter einer Kombinationsbehandlung stärker ausfallen. Die Beobachtungsdauer der ausgewerteten Studien ließ keine Aussage über langfristige Nebenwirkungen zu.²⁶

Als Komedikation zu Stimulanzien verringerten Alpha-2-Agonisten die ADHS-Symptomatik insgesamt mit einer Effektstärke von 0,36 SMD. Bei zusätzlicher Gabe zu Stimulanzien waren die Abbruchraten mit Placebo vergleichbar, Schläfrigkeit trat jedoch häufiger auf (bei jedem zehnten Behandelten zusätzlich). Blutdrucksenkende sowie pulsverlangsamende Wirkungen waren unter Clonidin retard und Guanfacin retard stärker ausgeprägt. (Metastudie, k = 3, N = 726, p < 0,0001)²⁷

Studien
Eine große randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 9 Wochen an 461 Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren, die auf ein langwirksames Stimulans allein nur teilweise ansprachen, prüfte eine zusätzliche Gabe von Guanfacin retard (bis 4 mg/Tag) morgens oder abends. Beide Guanfacin-Gruppen verbesserten sich auf der ADHS-Bewertungsskala ADHS-RS-IV deutlicher als die Gruppe mit Stimulans plus Placebo. Schwerwiegende behandlungsbedingte Nebenwirkungen traten nicht auf. Leichte bis mittelschwere Nebenwirkungen traten jedoch häufiger auf als unter Stimulans plus Placebo, insbesondere Somnolenz, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Schwindel und Bauchschmerzen. 3 % der Guanfacin-Patienten brachen deswegen die Behandlung ab gegenüber 1 % unter Placebo. Offenbar behandeln mehrere Veröffentlichungen dieselbe Studie.²⁸²⁹³⁰
Eine Auswertung derselben Studie zeigte, dass die zusätzliche Guanfacin-Gabe – unabhängig davon, ob sie morgens oder abends erfolgte – auch das Funktionsniveau am frühen Morgen nach Elternurteil verbesserte (jeweils p < 0,01). Die meisten Nebenwirkungen waren leicht oder mittelschwer.³⁰

Eine Symptomreduzierung um mindestens 40 % erreichten von den Kindern und Jugendlichen: ²⁹

• 69,8 % unter Guanfacin morgens
• 70,3 % unter Guanfacin abends
• 57,9 % unter Stimulans plus Placebo

Eine Reduzierung um mindestens 50 % erreichten von den Kindern und Jugendlichen:

• 63,1 % unter Guanfacin morgens
• 64,9 % unter Guanfacin abends
• 43,4 % unter Stimulans plus Placebo

Eine symptomatische Remission (ADHS-RS-IV-Gesamtwert von höchstens 18 Punkten) erreichten:

• 61,1 % unter Guanfacin morgens
• 62,2 % unter Guanfacin abends
• 46,1 % unter Stimulans plus Placebo

Häufigste Nebenwirkungen der Kombination waren Kopfschmerzen (21,2 %) und Schläfrigkeit (13,6 %).²⁹

Die Effektstärke lag am Studienende bei 0,377 SMD (Guanfacin morgens) und 0,447 (Guanfacin abends) und damit im kleinen bis mittleren Bereich – vergleichbar mit den 0,36 der oben genannten Metaanalyse.²⁸

Eine offene Studie ohne Kontrollgruppe an n = 75 Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren, die seit mindestens einem Monat Methylphenidat oder Amfetamin einnahmen und damit unzureichend eingestellt waren, ergänzte über 9 Wochen Guanfacin retard in ansteigender Dosis (1 bis 4 mg pro Tag, im Mittel 3,1 mg). 63 der 75 Teilnehmer (84,0 %) schlossen die Studie ab. Der ADHS-RS-IV-Gesamtwert sank im Mittel um 16,1 Punkte, das entspricht einer Verringerung um 56,0 % (p < 0,0001). Bei MPH-Vorbehandlung war die Verbesserung mit 17,8 Punkten größer als bei Amfetamin-Vorbehandlung mit 13,8 Punkten. Nach ärztlichem Gesamturteil besserten sich 73,0 % der Teilnehmer, nach Elternurteil 84,1 %. Häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkungen waren Oberbauchschmerzen (25,3 %), Müdigkeit (24,0 %), Reizbarkeit (22,7 %), Kopfschmerzen (20,0 %) und Schläfrigkeit (18,7 %). Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer. Die Autoren bewerteten die Kombination als insgesamt sicher.³¹
Eine Auswertung von Abrechnungsdaten fand außerdem, dass Kinder und Jugendliche, die ihr Stimulans zuvor unregelmäßig einnahmen, es nach einer zusätzlichen Gabe von Guanfacin retard zuverlässiger einnahmen. Der Wert für die Verfügbarkeit der Medikation stieg von 0,68 auf 0,87. Ausgewertet wurden allerdings nur die 165 Patienten mit den schlechtesten Ausgangswerten. Bei solchen Auswahlen ist eine Verbesserung schon aus statistischen Gründen zu erwarten. Unter den 1.209 zuvor therapietreuen Patienten sank der Wert dagegen leicht von 0,95 auf 0,92.³²

Eine doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie an 50 Kindern von 6 bis 12 Jahren mit ADHS, die bereits ein Stimulans erhielten, fand durch eine zusätzliche Gabe von Guanfacin retard eine Verbesserung der Exekutivfunktionen (Elternfragebogen BRIEF-P, p = 0,04) sowie der ADHS-Symptomatik (ADHS-RS-IV, p < 0,001) und des klinischen Gesamteindrucks (p = 0,0007 bzw. p = 0,003). Schwere Nebenwirkungen traten nicht auf, kein Proband brach die Behandlung unter Guanfacin wegen Nebenwirkungen ab. Einzelne Nebenwirkungen waren jedoch deutlich häufiger als unter Placebo, insbesondere Müdigkeit (23 % gegenüber 2 %), Bauchschmerzen (30 % gegenüber 10 %) und Stimmungsschwankungen (13 % gegenüber 2 %).³³ Interessanterweise trat Schläfrigkeit hier nur bei 11 % auf, während sie in Studien mit Guanfacin als Monotherapie bei rund 44 % berichtet wurde. Die Autoren führen das auf das Zusammenspiel von Stimulans und Guanfacin zurück.³³ Eine Untersuchung aus einer anderen Studie prüfte, wie sich Guanfacin, d-Methylphenidat und deren Kombination auf das Ruhe-EEG auswirken, und fand für jede der drei Behandlungen ein eigenes Wirkmuster auf die Hirnaktivität.³⁴

Eine randomisierte, doppelblinde Vergleichsstudie über 8 Wochen an 207 Kindern von 7 bis 14 Jahren verglich eine Monotherapie mit d-MPH retard (5–20 mg/Tag) oder Guanfacin unretardiert (1–3 mg/Tag) mit der Kombination beider. Sie fand einen zwar kleinen, aber konsistenten Vorteil der Kombinationstherapie in Bezug auf die Reduzierung der unaufmerksamen Subskalenwerte von ADHS-RS-IV sowie eine größere Ansprechrate (Response) als bei Monotherapie. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten in keinem der drei Studienarme auf. Sedierung, Somnolenz, Lethargie und Müdigkeit waren bei Monotherapie mit Guanfacin wie bei Kombinationstherapie stärker. Alle Behandlungen wurden gut vertragen. Als Response (Urteil des Arztes: „sehr viel“ oder „viel“ gebessert) ergaben sich:³⁵

• Guanfacin allein: 69 %
• d-Methylphenidat allein: 81 %
• Kombination aus d-Methylphenidat und Guanfacin: 91 %

Bei strengerem Maßstab (Arzturteil und zusätzlich ADHS-RS-IV-Punktwert am Studienende) sinken die Werte auf 63 % (Guanfacin), 62 % (d-Methylphenidat) und 75 % (Kombination).³⁵

Eine Folgeauswertung derselben Studie fand, dass stärker ausgeprägte Hyperaktivität und Impulsivität sowie oppositionelles Verhalten und zugleich geringere Ängstlichkeit in allen drei Behandlungsgruppen eine stärkere Besserung vorhersagten.²

Eine Auswertung derselben Studie an 182 Kindern von 7 bis 14 Jahren untersuchte vier kognitive Bereiche: Arbeitsgedächtnis, Handlungshemmung, Reaktionszeit und Schwankung der Reaktionszeit. Unterschiede zwischen den Behandlungen zeigten sich nur beim Arbeitsgedächtnis. Die kombinierte Behandlung mit d-MPH und Guanfacin verbesserte das Arbeitsgedächtnis stärker als Guanfacin allein, war jedoch d-MPH allein nicht überlegen. Das zu Beginn gemessene Arbeitsgedächtnisdefizit der ADHS-Gruppe gegenüber einer nicht betroffenen Vergleichsgruppe (SMD 0,53) wurde durch keine der Behandlungen vollständig ausgeglichen.³⁶

In derselben Studiengruppe wurden die Kreislaufwirkungen gesondert ausgewertet: Guanfacin allein senkte Herzfrequenz sowie systolischen und diastolischen Blutdruck, d-MPH allein erhöhte Herzfrequenz, beide Blutdruckwerte und die QTc-Zeit. Die Kombination erhöhte lediglich den diastolischen Blutdruck und veränderte Herzfrequenz, systolischen Blutdruck und QTc-Zeit nicht. Die Kombination hatte damit insgesamt geringere Kreislaufwirkungen als die Monotherapie mit d-MPH.³⁷

Eine Monocenter-RCT untersuchte 26 Erwachsene von 19 bis 62 Jahren mit ADHS, die auf ein Stimulans allein unbefriedigend ansprachen. Sie erhielten zusätzlich über 10 Wochen entweder Guanfacin retard in individuell angepasster Dosis von 1 bis 6 mg oder Placebo. Beide Gruppen verbesserten sich deutlich. Die Guanfacin-Gruppe war der Placebo-Gruppe jedoch weder in der Wirksamkeit noch in der Verträglichkeit überlegen. Erhöhte Nebenwirkungen fanden sich nicht.³⁸ Für Erwachsene ist die Datenlage zur augmentierenden Gabe von Guanfacin damit deutlich schwächer als für Kinder und Jugendliche. Guanfacin ist für Erwachsene weder in Deutschland noch in den USA zugelassen. Zwei Wechselwirkungsstudien an gesunden Erwachsenen fanden, dass sich die Blutspiegel bei gleichzeitiger Einnahme von Guanfacin retard mit Lisdexamfetamin (Elvanse) beziehungsweise mit retardiertem MPH nicht klinisch bedeutsam verändern und dass die Kombination keine neuartigen Nebenwirkungen hervorruft.²³²⁴ In der LDX-Studie musste ein Teilnehmer die Studie abbrechen, weil er die Kombination nicht vertrug. In der Methylphenidat-Studie hatten 16 der 38 Teilnehmer (42,1 %) mindestens eine Nebenwirkung, am häufigsten Kopfschmerzen und Schwindel; bei zwei Teilnehmern traten zwei Stunden nach der gemeinsamen Einnahme auffällige EKG-Befunde auf, die leicht ausgeprägt waren und noch am selben Tag verschwanden. Auffällig war zugleich, dass sich die Wirkungen auf Puls und Blutdruck bei gleichzeitiger Gabe teilweise gegenseitig aufhoben – derselbe Befund wie in der oben genannten Untersuchung an Kindern.²⁴ In einem Einzelfall wurde berichtet, dass augmentierend gegebenes Clonidin ein durch MPH induziertes nächtliches Zähneknirschen beseitigen konnte.³⁹ Eine Betroffene berichtete uns, dass Clonidin ihre Muskelverspannungen linderte.

Es wäre interessant, ob Guanfacin/Clonidin in der Lage sein könnte, auch bei Stimulanzien zuweilen als Nebenwirkungen auftretende Spannungsabbauhandlungen (Nägel kauen, Lippen kauen) zu verringern. Ein Einzelfallbericht ist hierfür kein ausreichendes Indiz.
Ein Übersichtsartikel beschreibt Clonidin als Zusatzoption zu Stimulanzien bei ADHS. Danach sprechen bis zu 30 % der Kinder und Jugendlichen auf Stimulanzien nicht ausreichend an. Bei ihnen kann die zusätzliche Gabe eines α2-Adrenozeptor-Agonisten die Symptomatik weiter verringern. Die beiden Wirkstoffgruppen ergänzen sich dabei möglicherweise, indem sie gemeinsam die Steuerungsfunktion des Stirnhirns verbessern. Die älteren Untersuchungen wurden noch mit unretardiertem Clonidin durchgeführt, das mehrmals täglich eingenommen werden muss und rascher hohe Blutspiegel erreicht als das neuere Retardpräparat.⁴⁰ Gleichwohl dürfte heute Guanfacin zu bevorzugen sein: Guanfacin wirkt deutlich selektiver am α2A-Rezeptor, während Clonidin zusätzlich die Rezeptoren α2B und α2C anspricht, was die stärkere Dämpfung und die ausgeprägtere Blutdrucksenkung unter Clonidin erklärt.

In einem RCT über 5 Wochen besserte sich unter Clonidin retard plus Stimulans der ADHS-RS-IV-Gesamtwert stärker als unter Placebo plus Stimulans (95-%-Konfidenzintervall −7,83 bis −1,13; p = 0,009), ebenso die Teilbereiche Hyperaktivität (p = 0,014) und Unaufmerksamkeit (p = 0,017) sowie der klinische Gesamteindruck (p = 0,021 und p = 0,006) und das Elternurteil (p = 0,001). Nebenwirkungen und Kreislaufveränderungen waren überwiegend leicht.⁴¹ Dies ist eine der 5 Studien, die in die AHRQ-Metaanalyse ²⁵ eingegangen sein dürften.

Eine kleine japanische retrospektive Auswertung von Behandlungsverläufen deutet darauf hin, dass eine gleichzeitige Gabe von Methylphenidat oder Atomoxetin das Risiko verringern kann, Guanfacin wegen Schläfrigkeit wieder abzusetzen.⁴² Dieselbe Auswertung zeigt zugleich, wie häufig Schläfrigkeit überhaupt zum Abbruch führt: 44 % der innerhalb von 70 Tagen erfolgenden Abbrüche beruhten auf Schläfrigkeit, gegenüber 8,3 % bei späteren Abbrüchen (p = 0,008). Bei Patienten ohne begleitendes ADHS-Medikament lag der Unterschied bei 55,0 % gegenüber 7,1 % (p = 0,009). Bei begleitender Gabe eines weiteren ADHS-Medikaments zeigte sich kein Unterschied.⁴²

5. Atomoxetin in Kombination mit anderen ADHS-Medikamenten¶

5.1. Atomoxetin und Stimulanzien¶

In Deutschland gibt es keine Zulassung für eine Kombinationsmedikation von Atomoxetin mit anderen ADHS-Medikamenten.

In den USA fand eine Datenanalyse⁴ eine solche Kombination bei

• 36,1 % der Atomoxetin-Behandlungsmonate Medicaid-versicherter Betroffener (alle Altersgruppen)
• 22,2 % der Atomoxetin-Behandlungsmonate privat versicherter Betroffener von 6 bis 17 Jahren
• 9,8 % der Atomoxetin-Behandlungsmonate privat versicherter Betroffener ab 18 Jahren

Die Kombinationshäufigkeit nahm mit dem Alter deutlich ab. Im Vergleich zu den 6- bis 12-Jährigen lag das bereinigte Chancenverhältnis bei den über 45-Jährigen bei 0,40. Mädchen und Frauen erhielten seltener eine Kombination als Jungen und Männer (0,74). Deutlich häufiger kombiniert wurde bei ADHS mit Hyperaktivität (1,81) und bei begleitenden Tics oder Tourette-Syndrom (2,33).⁴

Reviews und neuere Studien berichten, dass eine kombinierte Gabe von Atomoxetin und Stimulanzien in der Regel gut verträglich ist und wirksam sein kann.⁴³⁴⁴¹¹ Dies gilt auch in einer Medikamentenwechselphase, wobei dann Blutdruck und Puls kontrolliert werden sollten.⁴⁵ Für die Umstellung selbst empfiehlt sich ein überlappendes Vorgehen mit langsamer Aufdosierung in Teildosen, weil das die Nebenwirkungen der ersten Wochen abmildert; Atomoxetin kann anschließend abrupt abgesetzt werden, ohne dass Rebound- oder Absetzerscheinungen zu erwarten sind. Vor einer Bewertung von Wirksamkeit und Verträglichkeit sollten mindestens 6 bis 8 Wochen abgewartet werden.⁴⁵ Eine türkische Auswertung von Klinikakten fand unter 824 in vier Jahren behandelten ADHS-Patienten 12, die eine Kombinationstherapie von Atomoxetin und Methylphenidat erhielten. Die 12 Betroffenen waren zwischen 7 und 17 Jahre alt, der klinische Schweregrad sank im Mittel von 5,08 auf 3,08 Punkte (p = 0,03), und bei 75 % besserte sich die Symptomatik deutlich. Häufigste Nebenwirkungen waren Reizbarkeit (5 von 12), Appetitminderung (3), Herzklopfen (2) und Kopfschmerzen (1).⁴⁶ Ein Übersichtsartikel fand gemischte Ergebnisse.²⁶ Ein weiterer systematischer Review schloss sechs retrospektive Studien ein, von denen 3 Wirksamkeitsdaten enthielten. 2 davon fanden bei Patienten, die auf eine Monotherapie nicht ansprachen, eine deutliche Symptomverbesserung nach Umstellung auf die Kombination, eine fand keinen Unterschied.⁴⁷ Eine dieser Studien wertete in Südkorea die Behandlungsunterlagen von 96 Kindern von 6 bis 12 Jahren aus. 34 erhielten Methylphenidat und Atomoxetin gemeinsam, 32 nur Methylphenidat, 30 nur Atomoxetin. Die Kombination wurde gegeben, wenn die Monotherapie nicht ausreichend wirkte (44 %), zu kurz wirkte (30 %) oder wegen Nebenwirkungen nicht höher dosiert werden konnte (27 %). Nach Umstellung auf die Kombination verbesserte sich der klinische Gesamteindruck deutlich (p < 0,001). 23 der 34 Kinder (68 %) erreichten den in Studien üblichen Remissionswert. 32 % der 34 Kinder entwickelten neue Nebenwirkungen, am häufigsten Appetitminderung, weshalb 2 die Behandlung beendeten.⁴⁴

Von den vier Studien desselben Reviews, die die Einnahmetreue untersuchten, fanden drei eine bessere Einnahmetreue unter der Kombination als unter Monotherapie. Eine fand dagegen, dass die zusätzliche Verordnung von Atomoxetin das Absetzen von Methylphenidat begünstigte. Die Autoren stufen die Aussagekraft dieser Studien als gering ein.⁴⁷

Ryffel-Rawak zitiert eine persönliche Mitteilung von J. Krause, wonach Atomoxetin vor allem in Kombination mit Stimulanzien wirksam sei.⁴⁸ Brown stellt 4 Einzelfälle vor, die zeigen sollen, wie Atomoxetin und Stimulanzien gemeinsam eingesetzt werden können, um entweder die Wirkdauer zu verlängern, ohne dass unerträgliche Nebenwirkungen auftreten, oder um ein breiteres Spektrum belastender Symptome abzudecken, als es jeder Wirkstoff für sich vermag.⁴⁹ Mason⁵⁰ berichtet, dass er 2003, als Atomoxetin auf den Markt kam, 35 Kinder mit ADHS von Stimulanzien auf Atomoxetin umstellte. Um eine möglichst reibungslose Umstellung zu bewirken, wurde dabei die bisherige Stimulanziendosis zunächst in einem ersten Schritt halbiert und mit der halben Zieldosis von Atomoxetin ergänzt. Nach 14 Tagen erfolgte im zweiten Schritt die vollständige Umstellung auf die Atomoxetin-Zieldosis. Überraschend bat etwa die Hälfte der Betroffenen, die Kombination aus verringerten Stimulanzien und halber Atomoxetindosis fortzusetzen. Diese Kombinationstherapie erwies sich als sehr erfolgreich. Die meisten Betroffenen verringerten ihre vorherige Stimulanziendosis erheblich. Nebenwirkungen waren geringer als bei den Patienten, die allein Stimulanzien erhielten. Die Betroffenen der Kombinationstherapie berichteten insbesondere, dass das Familienleben sich verbessert habe, weil die Zusammenbrüche, die viele Familien außerhalb der Stimulanzien-Wirkzeit schon als normal betrachteten, abgenommen hatten. Dies erscheint uns eine plausible Folge davon, dass Atomoxetin als Pegelmedikament fast den ganzen Tag wirksam bleibt, während Stimulanzien nur eine begrenzte Wirkzeit tagsüber haben.

Mason – ein Arzt, der seine Praxiserfahrung in einem Magazin für Betroffene schildert und nach der Autorenliste einer 2015 veröffentlichten Herstellerstudie⁵¹ einem medizinischen Beirat von Eli Lilly angehörte – gibt ferner ein persönliches Gespräch wieder, das er im Jahr 2006 mit Timothy Wilens führte.⁵⁰Dieser habe damals in Harvard eine Untersuchung durchgeführt, bei der Atomoxetin und retardiertes MPH (Concerta) jeweils hochdosiert kombiniert wurden, um die maximal mögliche Symptomreduzierung zu ermitteln. Die Patienten, die die Untersuchung abschlossen, hätten Symptomrückgänge von mehr als 90 % gezeigt. Entscheidend ist jedoch der Satz, der unmittelbar darauf folgt: Die dafür nötigen Dosierungen verursachten bei vielen Teilnehmern unerträgliche Nebenwirkungen. Mason selbst weist darauf hin, dass dies bei Dosisoptimierungsstudien üblich sei, weil die Teilnehmer Nebenwirkungen in Kauf nehmen sollen, um die technisch bestmögliche Verbesserung zu messen. In der Praxis wird demgegenüber auf eine vertretbare Nebenwirkungsbegrenzung geachtet. Seine eigenen Patienten behandele er mit deutlich niedrigeren Dosen. Da es sich um die Wiedergabe eines Gesprächs und nicht um eine Veröffentlichung handelt, ist die Angabe nicht überprüfbar.
Ein systematischer Review wertete 16 Veröffentlichungen aus. Er zeigte, dass eine Kombinationsmedikation von Atomoxetin und Stimulanzien meist aufgrund eines unbefriedigenden Ansprechens auf eine Monomedikation erfolgte. Meist handelte es sich um männliche Kinder und Jugendliche mit ADHS-C. Am häufigsten wurde über eine Kombination von Atomoxetin mit Methylphenidat berichtet. Bei einigen, aber nicht bei allen Betroffenen verbesserte die Kombinationsmedikation die Symptome. Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet. Laut den Autoren lege ihre Auswertung nahe, dass diese Wirkstoffkombination einem Teil der Betroffenen nützt, die mehrere ADHS-Medikamente ohne Erfolg versucht haben. (Metastudie, k = 16)⁵²
Bei der Bewertung dieses Abschnitts ist zu berücksichtigen, dass ein großer Teil der Literatur zur Kombination mit Atomoxetin vom Hersteller des Wirkstoffs finanziert oder mitverfasst wurde – das gilt für die hier genannte Übersichtsarbeit⁵² ebenso wie für die oben zitierten Verordnungsdaten⁴ und die Angaben zur Umstellungsphase.⁴⁵

Eine offene Studie ohne Kontrollgruppe an Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren prüfte, was geschieht, wenn man Betroffenen, die auf Atomoxetin nur teilweise ansprechen, zusätzlich retardiertes MPH (OROS, bis 54 mg) gibt. Zunächst erhielten alle mindestens 4 Wochen Atomoxetin allein. Die Teilresponder bekamen anschließend 3 Wochen lang zusätzlich MPH. 50 Betroffene erhielten die Kombination, 41 schlossen die Studie ab. Der ADHS-Bewertungsskalenwert sank unter der Kombination um 40 %, und die Exekutivfunktionen verbesserten sich. Auch der klinische Gesamteindruck besserte sich deutlich (p < 0,0001).⁵³ Die zusätzliche Gabe von MPH führte allerdings zu einer Aufsummierung der Nebenwirkungen. Schlaflosigkeit stieg von 14 % auf 52 %, Appetitverlust von 14 % auf 44 % und Reizbarkeit von 16 % auf 32 %. Appetitminderung und Schlaflosigkeit lagen damit etwa doppelt so hoch wie in Kurzzeitstudien mit retardiertem MPH allein. Müdigkeit ging dagegen von 34 % auf 10 % zurück. Der diastolische Blutdruck stieg leicht, aber statistisch bedeutsam an. Im EKG, bei den Leberwerten und bei den Atomoxetin-Blutspiegeln zeigten sich keine bedeutsamen Veränderungen. Die meisten Nebenwirkungen traten nach der ersten Woche der Kombinationsbehandlung auf, weshalb die Autoren gerade in dieser Zeit zu besonderer Aufmerksamkeit raten.⁵⁴ Die Autoren betonen selbst, dass vor konkreten Empfehlungen eine Wiederholung unter kontrollierten Bedingungen mit geeigneter Vergleichsgruppe nötig ist.

Eine weitere Studie berichtet ebenfalls von deutlichen Symptomverbesserungen durch eine Kombinationstherapie von Atomoxetin und Methylphenidat im Vergleich zu einer Monotherapie.⁴⁶

Mason⁵⁰ berichtet aus seiner eigenen ärztlichen Praxis, dass die meisten seiner erwachsenen ADHS-Patienten retardierte Stimulanzien einnehmen, die typischerweise 8 bis 10 Stunden lang wirken, weshalb die meisten von ihnen zusätzlich unretardierte Medikamente zur Ergänzung benötigen, um den Tag zu bewältigen.

Diejenigen Patienten seiner Praxis, die eine Kombination von Atomoxetin mit Stimulanzien nehmen, verwenden dagegen niedrige bis moderate Dosierungen von Stimulanzien und berichten eine Wirkungsdauer von mehr als 12 Stunden.
Mason berichtet von Einzelfällen:

• In einem Fall wurde die bisherige Gabe von 72 mg MPH am Tag (bei einer unbefriedigenden Symptomreduktion von 25 %) auf 27 mg MPH und 60 mg Atomoxetin pro Tag verändert. Damit konnte eine Symptomreduzierung um 80 % erreicht werden, die über viele Jahre ohne Anpassungseffekte fortbestanden.
• In einem anderen Einzelfall führte eine Verringerung von Amfetaminmedikamenten (Adderall) von 50 auf 30 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe von 40 mg/Tag Atomoxetin zu einer Verbesserung der Symptomreduzierung auf 67 %.
• Eine weitere Verbesserung auf nun 74 % Symptomverringerung ergab sich durch Umstellung von 50 mg Adderall auf 50 mg Vyvanse (in EU: Elvanse), was 20 mg Adderall entspricht, unter Fortsetzung der 40 mg Atomoxetin.

Mason weist selbst darauf hin, dass nicht jeder Betroffene durch eine Umstellung auf eine Kombinationstherapie von Atomoxetin und Stimulanzien (solche) Verbesserungen erlebte. Weiter verweist Mason auf die Erfahrungen anderer Ärzte, die mit einer Ergänzung von Stimulanzien mit Guanfacin, Bupropion oder Antidepressiva vergleichbar positive Effekte erzielten.⁵⁰ Ein uns bekannter Neurologe arbeitete häufig mit einer Kombination von Stimulanzien und Bupropion (aufgrund der aktivierenden Wirkung von Bupropion meist bei ADHS-I, nicht bei ADHS-HI oder ADHS-C).

Ein Review nennt ein unzureichendes Ansprechen auf Stimulanzien alleine als eine Indikation für eine Komedikation von Stimulanzien mit augmentierender Atomoxetin-Gabe.¹¹
Eine retrospektive Auswertung der Behandlungsunterlagen einer koreanischen Universitätsambulanz aus den Jahren 2009 bis 2019 verglich vier nach ärztlicher Entscheidung gebildete Gruppen: nur Atomoxetin, nur Methylphenidat, beide Wirkstoffe nacheinander und beide gleichzeitig. Die beiden Gruppen mit Monotherapie brachen die Behandlung signifikant häufiger ab als die Gruppen, die beide Wirkstoffe erhielten. Ab einem Alter von 18 Jahren war das Abbruchrisiko zusätzlich um den Faktor 1,21 erhöht.⁵⁵

Barkley berichtet in einem Vortrag von Vorteilen einer Kombination von Stimulanzien und Atomoxetin, um der durch Stimulanzien verursachten Dämpfung des limbischen Systems und der damit einhergehenden verringerten Emotionswahrnehmung zu begegnen.⁵⁶

Eine (allerdings vom Atomoxetin-Hersteller Lilly finanzierte) Studie fand bei einer Kombinationstherapie von Atomoxetin mit anderen ADHS-Medikamenten keinen Vorteil der Symptomverbesserung im Vergleich zu einer Monotherapie (möglicherweise, weil die Verschreibung nach individuellem Bedarf der Betroffenen durch die behandelnden Ärzte erfolgte und nicht bei allen Probanden einer Gruppe gleich erfolgte), aber auch keine höheren Nebenwirkungen als bei einer Monotherapie mit Atomoxetin. Bei der Abschlussuntersuchung hatte die Kombinationsgruppe sogar signifikant seltener Nebenwirkungen als die Monotherapiegruppe (35,8 % gegenüber 54,9 %; p = 0,012). Schwerwiegende Nebenwirkungen traten in keiner der beiden Gruppen auf. Die Autoren führen den Unterschied allerdings nicht auf die Kombination selbst zurück, sondern darauf, dass die Kombinationsgruppe häufiger schon zuvor ADHS-Medikamente eingenommen hatte und dass in beiden Gruppen häufig unterhalb der empfohlenen Dosierungen behandelt wurde.⁵¹ Untersucht wurden 191 Patienten (82 Monotherapie, 109 Kombination), durchschnittlich 264 Behandlungstage. Zwei Drittel der Kombinationsbehandlungen wurden wegen unzureichender Wirkung der Monotherapie begonnen. Behandlungsabbrüche unterschieden sich nicht bedeutsam (35,4 % gegenüber 29,4 %).
Atomoxetin allein hat deutlich höhere Nebenwirkungen als Stimulanzien allein.

Methylphenidat wie Atomoxetin steigern die Effizienz der präfrontalen pyramidalen Neuronen, allerdings über unterschiedliche Mechanismen:⁵⁷¹³⁵⁸

• Methylphenidat verringerte unspezifische Signale, d. h. neuronales Rauschen, über D1-Rezeptoren
• Atomoxetin erhöhte die Stärke der spezifischen Signale über die Aktivierung von Alpha-2-Rezeptoren.

Dies ist ein möglicher Grund dafür, dass eine Kombination dieser Wirkstoffe bei Patienten mit ADHS, die auf eine Monotherapie nicht optimal ansprechen, sinnvoll sein kann.

Nach unserer Beobachtung ist eine Kombination von Atomoxetin und Stimulanzien eine geeignete Methode zur Behandlung von ADHS. Sie verbindet die Vorteile von Atomoxetin (ganztägige Wirkung, insbesondere auf die Symptome der emotionalen Dysregulation) und von Stimulanzien (erhöhter Antrieb tagsüber). Bei einer Kombination von Atomoxetin und Amfetaminmedikamenten ist zu beachten, dass beide Wirkstoffe über das Enzym CYP2D6 abgebaut werden (ATX maßgeblich, AMP nachrangig) und dadurch gegenseitig die Wirkung und die Nebenwirkungen erhöhen können. Bei Menschen mit von Natur aus geringer CYP2D6-Aktivität („poor metabolizer“, rund 7 % der mitteleuropäischen Bevölkerung) können dadurch beide Wirkstoffspiegel deutlich ansteigen, sodass geringere Dosierungen erforderlich sein können.⁶

5.2. Atomoxetin und Hopantensäure¶

Hopantensäure (N-Pantoyl-GABA) wird in Russland häufiger zur Behandlung von ADHS eingesetzt. Es ist in den USA und der EU nicht zugelassen.
Die Erkenntnisse über Hopantensäure sind zu ungenau, als dass eine Behandlung damit empfohlen werden könnte.
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Multicenterstudie zu Hopantensäure bei ADHS untersuchte ambulant behandelte Kinder von 6 bis 12 Jahren an vier Zentren, davon 45 unter Hopantensäure (30 mg/kg/Tag, auf zwei Gaben, über vier Monate) und 44 unter Placebo. Eine Symptomreduktion um mehr als 25 % erreichten nach drei bzw. vier Monaten 66,7 % bzw. 68,9 % unter Hopantensäure gegenüber 52,3 % bzw. 61,4 % unter Placebo. Der Vorsprung der Wirkstoffgruppe betrug damit nur etwa 8 bis 14 Prozentpunkte.⁵⁹
Der CGI-Schweregrad sank signifikant. In vier von sechs WFIRS-P-Bereichen zeigten sich signifikante Verbesserungen. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse unterschied sich nicht von Placebo.

Eine offene, nicht randomisierte Pilotstudie untersuchte 24 Kinder von 6 bis 11 Jahren (16 Jungen, 8 Mädchen, Durchschnittsalter 9,2 Jahre) mit hyperkinetischer Störung des Sozialverhaltens (ICD-10 F90.1), bei denen eine Atomoxetin-Behandlung über mindestens 3 Monate in ausreichender Dosis nicht genügend gewirkt hatte. Zusätzlich erhielten sie Hopantensäure (Pantogam), je nach Alter und Wirkung 500 bis 1250 mg pro Tag. Der Schweregrad der ADHS-Symptomatik sank von 24 auf 18 Punkte nach einem Monat und auf 15 Punkte nach zwei Monaten. Das soziale Funktionsniveau (CGAS) stieg von 41,2 über 50,5 auf 54,7 Punkte, der klinische Gesamteindruck (CGI) verbesserte sich von 3,8 über 2,5 auf 1,9. Knapp 70 % der Kinder besserten sich deutlich, 25 % geringer, bei 5 % (überwiegend ältere, stationär behandelte Kinder mit ausgeprägten Begleitstörungen) änderte sich nichts. Am stärksten verbesserten sich in der Lebensqualitätsskala CHIP-CE die Bereiche Schulerfolg (23,6 auf 34,7) und Risikovermeidung (26,8 auf 37,8).⁶⁰ Ein Einzelfallbericht derselben Hauptautorin schildert einen 9-jährigen Jungen, bei dem Atomoxetin die Überaktivität und Ablenkbarkeit besserte, die Verhaltensstörungen aber bestehen blieben. Erst die zusätzliche Gabe von bis zu 750 mg Pantogam täglich führte ab der zweiten Woche zu einer Besserung, die über zwei Monate zunahm und nach drei Monaten stabil blieb.⁶¹

In einem Mausmodell des Aufmerksamkeitsdefizits verringerte Hopantensäure im präfrontalen Kortex die Dichte der Dopamin-D2-Rezeptoren um 22 % und damit etwas stärker als Atomoxetin (14 %). Zusätzlich erhöhte sie die Dichte der GABA-B-Rezeptoren um 44 %. Beide Wirkstoffe verbesserten das Aufmerksamkeitsverhalten allerdings nur bei denjenigen Mäusen, die zuvor ein ausgeprägtes Aufmerksamkeitsdefizit gezeigt hatten.⁶²

6. Viloxazin und Stimulanzien¶

Eine Kombination von Viloxazin ist möglich mit:

• Methylphenidat⁶³
• Lisdexamfetamin⁶⁴

Eine offene Studie ohne Kontrollgruppe (Phase 4) an 56 Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren, die auf ein Psychostimulans allein nicht ausreichend ansprachen, ergänzte über 8 Wochen Viloxazin retard – in den ersten 4 Wochen morgens, danach abends. Der ADHS-Wert (ADHS-RS-5) sank von durchschnittlich 37,2 Punkten um 13,5 Punkte nach 4 Wochen und um 18,2 Punkte nach 8 Wochen (jeweils p < 0,0001). Der klinische Gesamteindruck besserte sich entsprechend. Die Verbesserungen des Verhaltens morgens und abends sowie des Schlafs traten unabhängig davon ein, ob Viloxazin morgens oder abends eingenommen wurde. Häufigste Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (17,9 %), Appetitminderung (12,5 %) und Atemwegsinfekte (10,7 %). Bemerkenswert ist, dass Schläfrigkeit – unter Viloxazin als Monotherapie mit rund 16 % die häufigste Nebenwirkung – hier praktisch nicht auftrat (1,8 %), während Schlaflosigkeit mit 8,9 % häufiger war als unter Viloxazin allein. Dies ist dasselbe Muster wie bei Guanfacin und entspricht dem, was bei gleichzeitiger Stimulanziengabe zu erwarten ist.⁶⁵
Alle hier genannten Untersuchungen zu Viloxazin stammen vom Hersteller Supernus.⁶³⁶⁴⁶⁵

7. Bupropion und Stimulanzien¶

Ein uns bekannter Neurologe arbeitete häufig mit einer Kombination von Stimulanzien und Bupropion (aufgrund der aktivierenden Wirkung von Bupropion meist bei ADHS-I, nicht bei ADHS-HI oder ADHS-C).
Bei einer Kombination von Bupropion mit Amfetaminmedikamenten ist zu beachten, dass Bupropion ein starker Hemmer des Enzyms CYP2D6 ist und dadurch den Abbau von Amfetamin verlangsamen kann. Der Amfetaminspiegel kann dadurch ansteigen, was einer Dosiserhöhung gleichkommt, sodass entsprechend geringere Amfetamindosen erforderlich sein können.⁶ Bupropion erhöht das epileptische Krampfrisiko im Gehirn.⁶⁶⁶⁷
Mehrere Betroffene berichteten uns, dass eine Komedikation von Bupropion eine zuvor zu kurze Wirksamkeit von Amfetaminmedikamenten auf ein passendes Maß verlängerte. Pharmakologisch ist dies plausibel, da Bupropion CYP2D6 hemmt. Eine gezielte Nutzung dieser Wechselwirkung ist jedoch nicht untersucht und darf keinesfalls eigenmächtig erfolgen.

8. MAO-Hemmer und Stimulanzien¶

Die gleichzeitige Gabe von Stimulanzien und MAO-Hemmern ist nach den Fachinformationen aller gängigen Stimulanzien kontraindiziert. Sie kann eine hypertensive Krise auslösen, also einen lebensbedrohlichen Blutdruckanstieg. Das Risiko entsteht dabei nicht durch einen veränderten Abbau in der Leber, sondern durch die Aufsummierung der Wirkungen am Noradrenalinsystem.
Auch nach dem Absetzen eines irreversiblen MAO-Hemmers muss ein Sicherheitsabstand von mindestens 14 Tagen eingehalten werden.
Berichte über gelungene Kombinationen stammen aus spezialisierten Zentren mit engmaschiger Blutdrucküberwachung. Eine solche Kombination darf ausschließlich durch erfahrene Fachärztinnen und Fachärzte und niemals eigenmächtig begonnen werden.

Ein Übersichtsartikel zur Komedikation von Stimulanzien und MAO-Hemmern bei Depression berichtet, dass erfahrene Behandler diese Kombination trotz des Risikos einer hypertensiven Krise oder anderer schwerer Komplikationen einsetzen, wenn andere Behandlungsmöglichkeiten ausgeschöpft sind.⁶⁸ Ein Fallbericht beschreibt eine erfolgreiche Komedikation von niedrig dosiertem transdermalem Selegilin und Lisdexamfetamin (Elvanse) bei ADHS und komorbider Depression.⁶⁹ Niedrig dosiertes transdermales Selegilin hemmt vorwiegend die Monoaminoxidase B und wirkt kaum am Darm. Es hat daher ein geringeres Wechselwirkungsrisiko als klassische, nicht selektive MAO-Hemmer. Auf diese lässt sich der Fallbericht nicht übertragen.⁶⁹

9. MPH und Tipepidin¶

Tipepidin (3-[di-2-thienylmethylen]-1-methylpiperidin) ist ein synthetischer, nicht-opioider Hustenblocker (Antitussivum). Tipepidin erhöht mittels Hemmung der GIRK-Kanäle den Dopaminspiegel im Nucleus accumbens, ohne jedoch die motorische Aktivität zu erhöhen oder eine Methamphetamin-ähnliche Verhaltenssensibilisierung zu erzeugen.
Es wird seit 1959 in Japan eingesetzt und könnte aufgrund seiner fehlenden stimulierenden Eigenschaft eine interessante Alternative zu MPH und AMP sein.⁷⁰
Eine kleine offene Vorstudie ohne Kontrollgruppe an 10 Kindern (Durchschnittsalter 9,9 Jahre) fand nach 4 Wochen unter 30 mg Tipepidin täglich eine deutliche Verbesserung aller Werte der ADHS-Bewertungsskala (p < 0,001). Kognitive Leistungen verbesserten sich nur tendenziell (p = 0,093). Tipepidin wurde gut vertragen. Kein Proband brach die Einnahme wegen Nebenwirkungen ab.⁷¹
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 8 Wochen an 53 Kindern verglich Methylphenidat plus Tipepidin mit Methylphenidat plus Placebo. Die Zusatzgabe von Tipepidin war der Placebogabe überlegen; beide Behandlungen wurden ähnlich gut vertragen.⁷² Für den deutschen Versorgungsalltag ist allerdings entscheidend, dass Tipepidin ausschließlich in Japan im Handel und in Deutschland weder zugelassen noch erhältlich ist.

10. Desipramin und Stimulanzien¶

Eine rückblickende Auswertung von Behandlungsunterlagen bei 142 Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren (113 unter Desipramin allein, 29 unter Desipramin plus Stimulans, insgesamt 401 Blutspiegelbestimmungen) fand keinen Unterschied der Desipramin-Blutspiegel zwischen beiden Gruppen. Pharmakokinetische Wechselwirkungen sind bei dieser Kombination also nicht zu erwarten.⁷³
Desipramin ist der wirksame Metabolit von Imipramin. Desipraminmedikamente sind heute weitestgehend außer Vertrieb. Ein Grund dafür sind Berichte über plötzliche Todesfälle bei Kindern unter trizyklischen Antidepressiva.⁷⁴ Vor und während einer Behandlung sind EKG-Kontrollen erforderlich.

11. Antipsychotika neben Stimulanzien¶

Der bereits genannte Übersichtsartikel fand, dass eine ergänzende Gabe von Risperidon oder Divalproex bei komorbider Aggression und Störung des Sozialverhaltens das Ansprechen gegenüber einer Stimulanzien-Monotherapie verbessert. Die Belege sind für Risperidon am stärksten. Nachteilig sind der deutliche Anstieg des Prolaktinspiegels und die Gewichtszunahme trotz kurzer Studiendauern und niedriger Risperidon-Dosen von unter 2 mg pro Tag.²⁶

Stimulanzien und Antipsychotika werden in der Praxis häufig gemeinsam verordnet, ohne dass dies als problematisch empfunden wird – obwohl ihre Wirkprinzipien einander entgegenlaufen (siehe unten). Eine Übersichtsarbeit hierzu kommt zu dem Schluss, dass die Bedenken gegen diese Kombination bei genauer Betrachtung der Dopaminwege und -rezeptoren berechtigt und bedeutsam sind, und mahnt eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung an. Zugleich erörtert der Autor eine Überlegung, die er „Complex Dopamine Theory” nennt: Danach könnten niedrige Dosen beider Wirkstoffgruppen das Risiko einer Toleranzentwicklung und von Nebenwirkungen verringern.⁷⁵ Eine Auswertung von Krankenversicherungsdaten fand unter 39.981 Kindern und Jugendlichen von 6 bis 16 Jahren, die ein langwirksames Stimulans neu begannen, 1.560 (3,9 %), die zusätzlich mindestens 14 Tage lang ein atypisches Antipsychotikum erhielten.⁷⁶ Dieselbe Auswertung fand, dass Kinder, die zusätzlich ein atypisches Antipsychotikum erhielten, ihr Stimulans im Durchschnitt 71 Tage länger einnahmen als Kinder unter Stimulanzien allein (etwa 200 statt 143 Tage).⁷⁶ Diese Kinder waren allerdings deutlich schwerer betroffen und wurden insgesamt intensiver behandelt: Eine Diagnose aus dem Bereich Psychosen und tiefgreifende Entwicklungsstörungen lag bei 22,3 % von ihnen vor gegenüber 2,9 % der übrigen; Antidepressiva erhielten 47,2 % gegenüber 13,6 %, Alpha-2-Agonisten 28,2 % gegenüber 7,6 %. Ein Wirksamkeitsvorteil der Kombination lässt sich daraus deshalb nicht ableiten.⁷⁶
Bereits eine niedrig dosierte Neuroleptika-Augmentation verbesserte die Symptomatik: In einer doppelblinden Crossover-Studie erhielten 14 Kinder, die auf ein Stimulans nur teilweise ansprachen, zusätzlich über 2 Wochen entweder Periciazin (max. 0,2 mg/kg) oder Placebo. Im Lehrerurteil (Conners-Skala) war die Kombination bei der höheren Dosis der Gabe von Stimulans plus Placebo überlegen. Im Elternurteil ergab sich dagegen kein Unterschied zwischen Wirkstoff und Placebo.⁷⁷ Der eingesetzte Wirkstoff Periciazin ist ein klassisches Phenothiazin und in Deutschland nicht mehr im Handel. Bei zwei Kindern verschwanden die Symptome vollständig, sobald sie überhaupt ein Zusatzpräparat erhielten - gleichgültig, ob Wirkstoff oder Placebo. Die Autoren vermuten, dass die Eltern das MPH während der Studie sorgfältiger verabreichten.⁷⁷

Eine konkrete Anwendung nennt die europäische ADHS-Leitliniengruppe: Treten unter Stimulanzien Tics auf, sollte deren Verlauf zunächst über drei Monate beobachtet werden. Erweisen sich die Tics als stimulanzienbedingt, kommen eine Dosisverringerung, ein Wechsel auf Guanfacin, Atomoxetin oder Clonidin, die zusätzliche Gabe eines Antipsychotikums oder das Absetzen der Medikation in Betracht. Treten unter therapeutischer Dosierung psychotische Symptome auf, empfiehlt die NICE-Leitlinie Dosisverringerung oder Absetzen. Nach Rückbildung der Symptome kann ein erneuter Behandlungsversuch erwogen werden.¹⁶

Eine ältere Studie verglich vier Behandlungen bei hyperaktiven Kindern: MPH allein, Thioridazin allein, die Kombination beider und Placebo. Die aktive Behandlung dauerte 12 Wochen, die Placebogabe 4 Wochen. Alle drei Wirkstoffbehandlungen waren dem Placebo überlegen. Die Kombination war anfangs tendenziell besser als MPH allein, nach 12 Wochen jedoch nicht mehr. MPH allein und die Kombination waren wirksamer als Thioridazin allein. Als Nebenwirkungen zeigten sich unter MPH vor allem Appetitminderung, Einschlafschwierigkeiten und erhöhte Stimmungsempfindlichkeit, unter Thioridazin dagegen Appetitsteigerung und Einnässen.⁷⁸ Thioridazin ist wegen schwerwiegender Herzrhythmusstörungen inzwischen vom Markt genommen worden und kommt als Behandlungsoption nicht mehr in Betracht.

Eine türkische Querschnittsuntersuchung an 547 Kindern von 6 bis 12 Jahren (152 unbehandelte ADHS-Betroffene, 156 unter Stimulanzien, 53 unter Stimulanzien plus Antipsychotikum, 186 gesunde Vergleichskinder) fand folgende Adipositasraten:

• 13,8 % unbehandelte ADHS-Betroffene
• 4,5 % Betroffene unter Stimulanzien allein
• 7,5 % Betroffene unter Kombination
• 8,6 % gesunde Kontrollen

Sowohl unbehandelte Betroffene als auch die Kombinationsgruppe zeigten ein stärker auf Essen ausgerichtetes Verhalten, die Kombinationsgruppe zusätzlich vermehrtes Essen aus emotionalen Gründen.⁷⁹ Atypische Antipsychotika sollen eine noch stärkere Wirkung in Richtung Gewichtszunahme und metabolisches Syndrom zeigen.⁸⁰

Die Idee, dass Stimulanzien die stoffwechselbezogenen Nebenwirkungen von Antipsychotika (Gewichtszunahme, metabolisches Syndrom) nennenswert abmildern, hat sich nicht bestätigt.⁸¹ Ein durchgängiger Vorteil einer Kombinationsbehandlung mit Antipsychotika und Stimulanzien gegenüber einer Stimulanzien-Monotherapie ist bislang ebenfalls nicht belegt. Manche Behandlungsleitlinien empfehlen eine Kombination von Antipsychotikum und Stimulans bei aggressivem Verhalten – allerdings ausdrücklich erst als dritte Wahl, also nachdem eine Monotherapie mit Stimulanzien und eine Kombination von Stimulanzien mit verhaltenstherapeutischen Interventionen nicht ausgereicht haben. Untersucht wurde diese Kombination bislang nur in wenigen Studien; die Autoren halten weitere Untersuchungen zu Wirksamkeit und Verträglichkeit für erforderlich.⁸²
Für eine allgemeine Überlegenheit einer Kombinationsmedikation bei ADHS gibt es keine Belege. Beim Sonderfall der komorbiden Aggression gibt es einen begrenzten Nutzennachweis als Drittlinienbehandlung.
Eine retrospektive Auswertung von 44 Behandlungsfällen in der französischen Kinderpsychiatrie untersuchte die Kombination von MPH und Risperidon. 28 Kinder hatten zunächst MPH erhalten, 16 zunächst Risperidon. Fast alle hatten eine ADHS-Diagnose. Bei über 60 % der Kinder verringerte die Zweifachbehandlung, unabhängig davon, mit welchem Medikament begonnen worden war, die Symptome von ADHS und Störung des Sozialverhaltens sowie Schlafstörungen und Ängstlichkeit.⁸³

Während Stimulanzien den Dopaminspiegel und die Dopaminwirkung erhöhen, also agonistisch wirken, wirken Antipsychotika als Dopamin-Antagonisten. Das lässt eine Komedikation zunächst widersprüchlich und unlogisch erscheinen. Sie wirken jedoch auf unterschiedliche Rezeptor-Subtypen und Hirnregionen: Die Hauptwirkung der Antipsychotika ist eine Blockade der mesolimbischen D2-Rezeptoren, während Stimulanzien das synaptische Dopamin im mesokortikalen System erhöhen. Die Autoren vermuten, dass das Zusammenspiel zwischen Antipsychotika und Stimulanzien noch weitaus komplizierter ist, da beide Mittel auch außerhalb der genannten Gehirnregionen Wirkungen entfalten.⁸⁰

12. Kombinationsmedikation mit sonstigen Stoffen¶

Die nachfolgend genannten Wirkstoffe sind keine verschreibungspflichtigen Medikamente. Sie können – ebenso wie die zusätzliche Gabe von Vitaminen, Mineralstoffen oder mehrfach ungesättigten Fettsäuren – die Behandlung von ADHS unterstützen.
Nachfolgend werden Studien dargestellt, die explizit zur Kombinationstherapie mit Stimulanzien erstellt wurden. Die Gabe von Vitaminen, Mineralstoffen oder mehrfach ungesättigten Fettsäuren neben Stimulanzien unterliegt indes keinen besonderen Bedenken, sollte jedoch nur nach vorheriger Prüfung der Blutwerte erfolgen, da eine Überdosierung von Vitaminen oder Mineralstoffen erhebliche schädliche Wirkungen zeigen kann. Ein großer Teil der nachfolgend genannten Studien stammt aus derselben Forschungsgruppe und folgt demselben Studienaufbau. Unabhängige Replikationsstudien fehlen bislang weitgehend.

⇒ Vitamine, Mineralstoffe, Nahrungsergänzungsmittel bei ADHS

12.1. Resveratrol neben MPH¶

Resveratrol ist ein Antioxidans.
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 8 Wochen an 66 Kindern mit ADHS prüfte 500 mg Resveratrol täglich zusätzlich zum ohnehin gegebenen MPH. In der Elternbewertung (ADHS-RS) besserten sich alle drei Teilbereiche stärker als unter Placebo (Gesamtwert p = 0,015). In der Lehrerbewertung zeigte sich kein Unterschied. Zu beachten ist, dass sich auch die Placebogruppe sehr deutlich besserte – der Elternwert sank dort von 34,1 auf 10,9 Punkte, in der Resveratrolgruppe von 33,9 auf 8,5 Punkte. Der Unterschied zwischen beiden Gruppen war also klein. Nebenwirkungen traten in beiden Gruppen ähnlich häufig auf, am häufigsten Appetitminderung und Kopfschmerzen.⁸⁴ Dass sich ein Effekt nur in der Elternbewertung und nicht in der Lehrerbewertung zeigt, ist ein bekanntes Warnzeichen für einen unspezifischen Effekt, da bei Eltern eine Verblindung praktisch nie vollständig ist.

12.2. L-Carnosin neben MPH¶

L-Carnosin ist ein bioaktives Dipeptid, bestehend aus den Aminosäuren ß-Alanin und Histidin.
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 8 Wochen an 56 zuvor unbehandelten Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren prüfte 800 mg L-Carnosin täglich (auf zwei Gaben verteilt) zusätzlich zum ohnehin gegebenen MPH (0,5 bis 1,5 mg/kg). 50 Teilnehmer schlossen die Studie ab. Nur in der Elternbewertung zeigten sich positive Effekte, nicht aber in der Lehrerbewertung.⁸⁵ Ein Effekt allein in der Elternbewertung spricht eher für einen Erwartungseffekt als für eine spezifische Wirkung.

12.3. Zinksulfat neben MPH¶

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 6 Wochen an 44 Kindern von 5 bis 11 Jahren (Durchschnittsalter 7,9 Jahre) prüfte 55 mg Zinksulfat täglich – das entspricht rund 15 mg elementarem Zink – zusätzlich zum ohnehin gegebenen MPH (1 mg/kg). Sowohl in der Eltern- als auch in der Lehrerbewertung besserten sich die Werte unter Zinksulfat stärker als unter Placebo.⁸⁶ Die Studie stammt aus einer Region mit verbreitetem Zinkmangel (Teheran, Iran). Ob sich der Befund auf gut versorgte Bevölkerungen übertragen lässt, ist offen. Eine Zinkgabe sollte deshalb nur nach Bestimmung des Zinkspiegels erfolgen, zumal eine dauerhafte Überversorgung die Kupferaufnahme beeinträchtigt.

12.4. L-Methylfolat neben MPH¶

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 12 Wochen an 44 Erwachsenen mit ADHS prüfte eine Augmentation von optimal eingestelltem MPH (OROS-Methylphenidat) mit 15 mg L-Methylfolat. Sie fand keine Verbesserung. Im Gegenteil benötigten die Teilnehmer der L-Methylfolat-Gruppe im Studienverlauf höhere MPH-Dosen (p = 0,007).⁸⁷

13. Kombinationstherapie mit ADHS-Medikamenten bei komorbiden Störungsbildern¶

Zur Vermeidung einer doppelten Darstellung siehe hierzu unter Medikamentenwahl bei ADHS oder ADHS mit Komorbidität

13.1. Kombinationsmedikation und Psychoserisiko¶

Eine retrospektive Kohortenstudie untersuchte das Psychoserisiko unter Monotherapien und Kombinationsmedikationen bei ADHS. Ausgewertet wurden die Behandlungsverläufe von 5.171 Kindern und Jugendlichen von 6 bis 18 Jahren mit ADHS, die zuvor keine Psychosediagnose hatten. Bei 134 von ihnen (2,6 %) wurden im Verlauf erstmals psychotische Symptome diagnostiziert. Ein erhöhtes Risiko fand sich für Amfetamin (Hazard Ratio 1,41) und für Atomoxetin (HR 2,01), jeweils im Vergleich zur Nichtanwendung des betreffenden Wirkstoffs.⁸⁸
Die nachfolgende Tabelle listet die Häufigkeit psychotischer Symptome je Wirkstoffkombination auf. Zu beachten ist: Es handelt sich um rohe Anteile ohne statistische Bereinigung, teils aus sehr kleinen Untergruppen. Sie erlauben keinen Rückschluss darauf, dass die Medikamente die Psychose verursacht haben. Atomoxetin und Alpha-2-Agonisten werden bevorzugt bei komplizierteren Verläufen eingesetzt, und ADHS selbst ist bereits ohne Medikation mit einem erhöhten Psychoserisiko verbunden.

Medikamentenkombination	Fälle / Betroffene	Anteil mit psychotischen Symptomen	Odds Ratio (95-%-KI)	Anteil relativ zum Gesamtschnitt (100 % = Gesamtschnitt)	Anteil relativ zur Atomoxetin-Monotherapie (100 %)
Amfetamin + α-2 Agonist	1 / 90	1,11 %	nicht berichtet	34 %	66 %
Atomoxetin Monotherapie	2 / 119	1,68 %	1,22 (0,28–5,24)	51 %	100 %
α-2-Agonist Monotherapie	2 / 96	2,08 %	nicht berichtet	63 %	124 %
Methylphenidat Monotherapie	42 / 1.869	2,25 %	1,64 (0,97–2,76)	68 %	134 %
Methylphenidat + Amfetamin + α-2 Agonist	7 / 271	2,58 %	1,89 (0,80–4,47)	78 %	154 %
Amfetamin Monotherapie	14 / 501	2,79 %	2,05 (1,04–4,04)	84 %	166 %
Methylphenidat + Amfetamin	25 / 690	3,62 %	2,68 (1,50–4,79)	109 %	215 %
Atomoxetin + α-2 Agonist	1 / 26	3,85 %	nicht berichtet	116 %	229 %
Methylphenidat + α-2 Agonist	17 / 397	4,28 %	3,20 (1,68–6,06)	129 %	255 %
Atomoxetin + Methylphenidat + Amfetamin + α-2 Agonist	5 / 109	4,59 %	3,43 (1,27–9,23)	139 %	273 %
Atomoxetin + Methylphenidat + Amfetamin	10 / 140	7,14 %	5,48 (2,54–11,82)	216 %	425 %
Atomoxetin + Methylphenidat	12 / 156	7,69 %	5,93 (2,88–12,25)	232 %	458 %
Atomoxetin + Amfetamin + α-2 Agonist	3 / 34	8,82 %	6,90 (1,96–24,26)	266 %	525 %
Atomoxetin + Methylphenidat + α-2 Agonist	5 / 53	9,43 %	7,42 (2,70–20,44)	285 %	561 %
Atomoxetin + Amfetamin	6 / 48	12,50 %	10,18 (3,92–26,41)	378 %	744 %
Gesamtschnitt	152 / 4.599	3,31 %	–	100 %	197 %