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CYP2D6 Metabolisierungsenzym

Inhaltsverzeichnis

CYP2D6 Metabolisierungsenzym

8.3.2. CYP2D6

CYP2D6 metabolisiert rund 25 % aller Medikamentenwirkstoffe, darunter die zur Behandlung von ADHS relevanten Medikamente

  • Elvanse (AMP)
  • Atomoxetin
  • Nortryptilin
  • Imipramin
  • Desipramin (heute bedeutungslos, starker Inhibitor)

Ein CYP2D6-Gendefekt wird autosomal rezessiv vererbt.
Ausgehend von der Erfahrung mit dem Einfluss von CYP2D6 auf die Wirkung anderer Medikamenten (CYP2D6 ist für die Metabolisierung von 20 bis 30 % aller Medikamente verantwortlich), führen die verschiedenen CYP2D6-Gen-Varianten zu verschiedenen Metabolisierungs-Typen:1

  • Ca. 90 %2 der Europäer tragen den Wildtyp oder einen heterozygoten Defekt
    • mäßig schnelle Verstoffwechsler - ca. 40 %1
    • Schnellverstoffwechsler - ca 46 %1
    • CYP2D6 ist voll leistungsfähig
    • Träger sind “extensive metabolizer (EM)”
  • Ca. 7 %1 bis knapp 10 %2 der Europäer tragen einen homozygoten Enzymdefekt
    • CYP2D6 ist eingeschränkt leistungsfähig
    • Träger sind “poor metabolizer (PM)”
      • Wirkungen verstärkt
      • erhöhtes Nebenwirkungsrisiko
      • besonders langsame Eindosierung wichtig
      • besonderes geringe Dosierung hilfreich
  • Ca. 1,5 %3 bis 7 %1 der Europäer verfügen dagegen über bis zu 12 aktive CYP2D6-Kopien
    • CYP2D6 ist hyper-leistungsfähig
    • Träger sind “ultra-schnelle Metabolisierer”
      • beschleunigter Abbau von Arzneistoffen
        • kann zur Unwirksamkeit führen
        • insbesondere bei Arzneistoffen mit hohem first-pass-Effekt
        • ist mit Therapie-Resistenzen assoziiert (Non-Responder)
        • erhöhte Dosis / häufigere Dosierung kann hilfreich sein

Eine allgemeingültigere Unterscheidung der Metabolisierungstypen lautet:24

  • Langsamer Metabolisierer (PM)
    • Kein Wildtyp-Allel vorhanden (homozygot mutant); beide Allele inaktiv, keine ausreichende Menge an funktionsfähigem Enzym
  • Intermediärer Metabolisierer (IM)
    • Mindestens 1 Wildtyp-Allel erhalten (heterozygot); 1 Allel aktiv und 1 Allel inaktiv oder beeinträchtigt aktiv oder beide Allele beeinträchtigt aktiv, vermindert funktionsfähiges Enzym
  • Extensiver Metabolisierer (EM)
    • Mindestens 1 Wildtyp-Allel (heterozygot); ausreichende Menge an funktionsfähigem Enzym
  • Ultra-schneller Metabolisierer (UM)
    • Duplikation eines Wildtyp-Allels; vermehrte Menge an funktionsfähigem Enzym

“Die in der Literatur verbreiteten mittleren Dosisangaben werden in solchen Fällen weder schnellen noch langsamen Metabolisierern gerecht.”5 Je nach CYP2D6-Metabolisierungstyp muss die Dosierung von Nortryptilin zwischen 10 mg und 500 mg variiert werden.6
Dies erklärt, warum eine signifikante Anzahl an ADHS-Betroffenen (in Europa mindestens 1,5 % bis 7 %) AMP und ATX sehr viel schneller verstoffwechseln als üblich und daher eine deutlich verkürzte Wirkdauer von Attentin, Elvanse oder Atomoxetin erleiden. 7 - 8 % der Betroffenen in Europa haben eine verringerte oder fehlende CYP2D6-Aktivität und müssen AMP und ATX daher sehr viel geringer dosieren.

Enzymvariante Enzymaktivität in vivo Enzymaktivität in vitro
CYP2D6.1 normal normal
CYP2D6.3 inaktiv inaktiv
CYP2D6.4 inaktiv
CYP2D6.5 inaktiv
CYP2D6.6 inaktiv
CYP2D6.7 inaktiv
CYP2D6.9 verringert verringert
CYP2D6.10 verringert
CYP2D6.15 inaktiv
CYP2D6.16 inaktiv
Quelle: Kein, Grau (2001).2
Enzymvariante Activity Score (AS) Enzymaktivität
*1/*1x2 3 UM
*1/*2x2 3 UM
*1x2/*10 2,25 NM
*1/*1 2 NM
*1/*2 2 NM
*2/*35 2 NM
*1/*17 1,5 NM
*1/*10x2 1,5 NM
*2/*29 1,5 NM
*35/*41 1,5 NM
*1/*10 1,25 NM
*10/*17x2 1,25 NM
*1/*4 1 IM
*2/*5 1 IM
*7/*35 1 IM
*9/*41 1 IM
*17/*41 1 IM
*10/17 0,75 IM
*10/*41 0,75 IM
*4/*9 0,5 IM
*5/*29 0,5 IM
*6/*17 0,5 IM
*4/*10 0,25 IM
*5/*10 0,25 IM
*4/*5 0 PM
*4x2/*6 0 PM
*5/*40 0 PMv
*1/*1062 N/A IM or NM
*4/*1273 N/A PM or IM
*106/*1274 N/A indeterminated
Quelle: Nofziger et al. (2020).7

Das CYP2D6-Gen ist stark polymorph. In Mitteleuropa relevant sind insbesondere die Allele1

  • CYP2D6.3
  • CYP2D6.4
  • CYP2D6.5
  • CYP2D6.6
  • CYP2D6.9
  • CYP2D6.41

Schlechte Metabolisierer dürften niedrigere AMP-Dosen benötigen und ultraschnelle Metabolisierer dürften höhere AMP-Dosen benötigen. Die Auswirkungen von CYP2D6-Polymorphismen auf den AMP-Stoffwechsel sind jedoch noch ungeklärt.8

Eine Metastudie fand, dass Ultraschnellmetabolisierer (UM) bis zum 3-fachen der üblichen Dosis von Medikamenten benötigen können, bei Langsamen Metabolisierern (PM) kann der Bedarf auf bis zu 20 % absinken. Die Abweichungen sind Medikamentenabhängig und scheinen nicht verallgemeinerbar zu sein.9

Bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern wurden CYP2D6-Inhibitoren eingesetzt, um das Ansprechen auf Atomoxetin zu erhöhen.10

8.3.2.1. CYP2D6: Substrate/Inhibitoren/Induktoren

Die Darstellung basiert maßgeblich auf der Zusammenstellung von Maucher (2019).11

*Diese Liste ist - wie alle Informationen von ADxS.org - nicht zur eigenen therapeutischen Verwendung gedacht. Auch wenn uns bemühen, alle Informationen zu sammeln, ist die Liste gleichwohl unvollständig. Fehler können ebenfalls nicht ausgeschlossen werden. Bitte frage deinen Arzt oder Apotheker. *

8.3.2.1.1. CYP2D6-Substrate

Substrate, die von CYP2D6 metabolisiert werden, sind u.a.:121

  • Ajmalin
    • N-Propylajmalin (ein Ajmalin-Derivat):6
      • 20 mg / Tag bei Langsammetaboliiseren
      • 200 mg / Tag bei Ultraschnellmetabolisierern
  • Alprenolol (Betablocker)
  • Amiflamin
  • Amitriptylin (Trizyklisches AD)
  • Amoxapin
  • Amphetamin1310
    • AMP wird auf verschiedenen Wegen abgebaut:8
      • Hydroxylierung durch CYP2D6 zu:12
        • 4-Hydroxyamphetamin
        • Noradrenalin (Alphahydroxyamphetamin, Norepephrin)
        • beide unterliegen einem weiteren Metabolismus
        • Eine Studie fand:14
          • CYP2D6-Substrate sind und von CYP2D6 metabolisiert wurden
            • 4-methoxyamphetamin
            • 4-methoxy-Nethylamphetamin
            • 4-methoxy-N-butylamphetamin
          • nicht dagegen
            • Amphetamin
            • N-ethylamphetamin
            • N-butylamphetamin
    • oxidative Desaminierung
    • CYP3A4 als primärer Metabolisierungsweg zu15
      • l-phenylpropan-2-one
        • wird anschließend als inaktive Benzoesäure ausgeschieden
  • Aripiprazol (Dopamin D2-Partialagonist, Neuroleptikum)
  • Atomoxetin
    • Abbau hauptsächlich durch CYP2D6 zu 4-OH-Atomoxetin (ein aktiver Metabolit)
    • gering auch durch CYP2C19 zu N-Desmethylatomoxetin10
  • Betaxolol (Betablocker)
  • Brexpiprazol
  • Bufuralol (Betablocker)
  • Bupranolol (Betablocker)
  • Captopril
  • Cariprazin
  • Carvedilol (Betablocker)
  • Chloroquin
  • Chlorphenamin
  • Chlorpromazin
  • Chlorpropamid
  • Cinnarizin
  • Citalopram(schwach)
  • Clomipramin (Trizyklisches AD)
  • Clonidin
  • Clozapin (Neuroleptikum)
  • Codein
    • keine analgetische Wirkung bei Langsammetabolisierern, weil zu wenig Morphin entsteht6
  • Debrisoquin
  • Delavirdin
  • Desipramin (Trizyklisches AD)
  • Dexfenfluramin
  • Dexamphetamin / Dextroamphetamin / D-Amphetamin / D-Amfetamin
    • d-Amphetamin wird nach den meisten Quellen mittels CYP2D6 metabolisiert1617, zumindest schwach18
    • eine andere Quelle beschreibt CYP3A4 als weiteren und sekundären Metabolisierungsweg19
    • nach weiteren Quellen werde d-Amphetamin ohne CYP-Beteiligung verstoffwechselt.20
  • Dexfenfluramin (Fenfluramin)
  • Dextromethorphan
  • Diphenhydramin
  • Dolasetron (HT3-Rezeptor-Antagonist)
  • Donepezil
  • Doxepin (Trizyklisches AD)
  • Doxorubicin
  • Duloxetin
  • Ecstasy / MDMA
  • Eliglustat
  • Elvanse (Lisdexamfetamin)
  • Encainid (Antiarrhythmikum)
  • Escitalopram(schwach)
  • Flecainid (Antiarrhythmikum)
  • Fluoxetin (SSRI)
  • Flupentixol (Neuroleptikum)
  • Fluphenazin (Neuroleptikum)
  • Fluvoxamin
  • Galantamin
  • Guanoxon
  • Haloperidol (Neuroleptikum, Dopamin-Antagonist)
  • HydrocodonIbrutinib
  • Indoramin
  • Imipramin (Trizyklisches AD)
  • Labetalol
  • Levomepromazin
  • Lidocain
  • Lisdexamfetamin (Amphetaminprodrum)
    • Lisdexamfetamin wird über den durch den PEPT1-Transporter (ggf. auch via PEPT2) im Dünndarm aufgenommen und danach in den roten Blutkörperchen zu d-Amphetamin und L-Lysin metabolisiert. Lisdexamfetamin selbst inhibiert oder induziert auch weder CYP2D6 noch CYP2C19 oder CYP3A4.21 Diese Metabolisierung zu D-Amphetamin erfolgt nicht über CYP2D6.
    • Lisdexamfetamin wird dadurch zu D-Amphetamin (Dextroamphetamin). Dieses wird wohl durch CYP2D6 metabolisiert. Siehe hierzu oben unter Amphetamin
  • Lomustin
  • Maprotilin (tetrazykl. Antidepressivum)
  • Methamphetamin
  • Methoxyamphetamin
  • Methoxyphenamin
  • Metoclopramid
  • Metoprolol (Betablocker)
  • Mexiletin (Antiarrhythmikum)
  • Mianserin (tetrazykl. Antidepressivum)
  • Minaprin
  • Mirtazapin
  • Moclobemid
  • Nebivolol
  • Nefazodon
  • Nicergolin
  • Nortriptylin (Trizyklisches AD 2. Gen.)
  • N-Propylajmalin (Antiarrhythmikum)
  • Ondansetron (HT3-Rezeptor-Antagonist)
  • Oxycodon
  • Palonosetron (HT3-Rezeptor-Antagonist)
  • Paroxetin (SSRI)
  • Perazin (Neuroleptikum)
  • Perhexilin
  • Perphenazin (Neuroleptikum)
  • Phenacetin
  • Phenformin
  • Pindolol
  • Pimavanserin
  • Procainamid
  • Progesteron
  • Promethazin
  • Propafenon / Propaphenon (Antiarrhythmikum)
  • Propranolol (Betablocker)
  • Protriptylin
  • Ramosetron (HT3-Rezeptor-Antagonist)
  • Remoxiprid (Neuroleptikum)
  • Risperidon (Neuroleptikum)
  • Rucaparib
  • Sertindol
  • Sertralin
  • Spartein (Antiarrhythmikum)
  • Tamoxifen
  • Tamsulosin
  • Thioridazin (Neuroleptikum)
  • Timolol (Betablocker)
  • Tolterodin
  • Tramadol (Opioid)
  • Trifluperidol (Neuroleptikum)
  • Trimipramin (trizykl. Antidepressivum)
  • Tropisetron (HT3-Rezeptor-Antagonist, Serotonin-Antagonist)
  • Valbenazin
  • Venlafaxin (SNRI)
  • Viloxazin2223
  • Zuclopenthixol (Neuroleptikum)
8.3.2.1.2. CYP2D6-Inhibitoren

Starke CYP2D6-Inhibitoren können verursachen:
bis über 5-facher Anstieg der Plasma-AUC-Werte
bis über 80-prozentige Abnahme der Clearance

  • Amiodaron
  • Bupropion (stark durch genetische Downregulation)2425
  • Chinin, Chinidin (stark) (Tonic Water, Bitter Lemon)
  • Celecoxib
  • Chlorphenamin
  • Chlorpromazin
  • Cinacalcet (stark)
  • Cimetidin
  • Citalopram (in vivo) (schwach)
  • Clemastin
  • Clomipramin
  • Codein
  • Cocain
  • Desipramin (stark)
  • Diphenhydramin
  • Doxepin
  • Doxorubicin
  • Duloxetin (stark) (SSRI)25
  • Escitalopram (in vivo)(schwach)
  • Efavirenz (HIV-Mittel)26
  • Fluoxetin (stark) /SSRI)2512
  • Grapefruit
  • Ginseng (unklar)
  • Halofantrin
  • Haloperidol (stark)
  • Hydroxyzin
  • Imipramin (stark)
  • Kavapyrone
    • Einzelfälle von Leberschäden bei CYP2D6-Mangel6
  • Knoblauch
  • Kokain (stark)
  • Levomepromazin
  • Methadon
  • Methylphenidat (schwach)18
  • Metoclopramid
  • Mibefradil
  • Midodrin
  • Moclobemid
  • Norfluoxetin (aktiver Metabolit von Fluoxetin)
  • Nortryptilin (in vitro)
  • Olanzapin
  • Panobinostat
  • Papaverin (in vitro)
  • Paroxetin (stark) (SSRI)2512
  • Pergolid (stark)
  • Perphenazin
  • Promethazin
  • Quetiapin
  • Ranitidin
  • Reboxetin
  • Risperidon
  • Ritonavir
  • Rolapitant
  • Ropinirol
  • Rucaparib
  • Selegilin
  • Sertralin (stark)12; zweifelhaft27
  • Sidenafil (in vitro, vermutlich praktisch geringer Einfluss)
  • Spartein
    • wurde zur Diagnose des CYP2D6-Metboliserungstyps verwendet6
    • toxisch bei CYP2D6-Mangel bei mehrfacher Gabe
  • Terbinafin
  • Ticlopidin
  • Trazodon (stark)
  • Tripelennamin
  • Valproat
  • Venlaflaxin (in vivo)
  • Yohimbin
  • Vitamin D / Colecalciferol
8.3.2.1.3. CYP2D6-Induktoren

Eine CYP2D6-Induktion ist selten zu beobachten.

  • Dexamethason (schwach)
  • Efavirenz (HIV-Mittel)26

  1. Phamarkogenetik.de: Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) [T88.7] Abruf 25.03.2022

  2. Kein, Grau (2001): Arzneimittelnebenwirkungen vermeiden: Möglichkeitender pharmakogenetischen Diagnostik. J Lab Med 2001; 25 (11/12): 477-484

  3. Kein, Grau (2001): Arzneimittelnebenwirkungen vermeidhen: Möglichkeitender pharmakogenetischen Diagnostik. J Lab Med 2001; 25 (11/12): 477-484

  4. Busse: Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6), MVZ Martinsried GmbH, abgerufen 11.02,23

  5. Genetischer Polymorphismus: Biotransformationsenzyme; DAZ 1997, Nr. 40

  6. Hänsel R. (2010): Abnorme Phytopharmakawirkungen durch genetische Ursachen. In: Hänsel, Sticher (Herausgeber): Pharmakognosie – Phytopharmazie. 9. Aufl. S. 284 - 292

  7. Nofziger C, Turner AJ, Sangkuhl K, Whirl-Carrillo M, Agúndez JAG, Black JL, Dunnenberger HM, Ruano G, Kennedy MA, Phillips MS, Hachad H, Klein TE, Gaedigk A (2020): PharmVar GeneFocus: CYP2D6. Clin Pharmacol Ther. 2020 Jan;107(1):154-170. doi: 10.1002/cpt.1643. PMID: 31544239; PMCID: PMC6925641.

  8. Childress, Komolova, Sallee (2019): An update on the pharmacokinetic considerations in the treatment of ADHD with long-acting methylphenidate and amphetamine formulations. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2019 Nov;15(11):937-974. doi: 10.1080/17425255.2019.1675636. PMID: 31581854.

  9. Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, Wong ML, Licinio J, Roots I, Brockmöller J (2004): Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol Psychiatry. 2004 May;9(5):442-73. doi: 10.1038/sj.mp.4001494. PMID: 15037866.

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  11. Maucher (2019): CYP2D6. Gelbe Liste

  12. Konstantinidis: CYP-450-Interaktionen: Die Isoenzyme CYP1A2 und CYP2D6; Österreichische Gesellschaft für Neuropsychopharmakologie und Biologische Psychiatrie; Webseitenabruf 23.12.19

  13. Greiner (2010): Cytochrom-P450-Isoenzyme – Teil 2: Substrate, Induktoren und Inhibitoren- NeuroTransmitter 1.2010

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  17. Gelbe Liste CYP2D6, Abruf 12.02.23

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Diese Seite wurde am 26.03.2023 zuletzt aktualisiert.