CES1 Metabolisierungsenzym

• 8.3.3. CES1
  • 8.3.3.1. Nicht-genetische Faktoren, die CES1-Metabolismus beeinflussen
  • 8.3.3.2. Genetische Einflüsse, die CES1-Metabolismus beeinflussen
    • 8.3.3.2.1. CES1-Haplotypen, Hybridgene
    • 8.3.3.2.2. CES1-Genvarianten beeinflussen CES1-Aktivität
    • 8.3.3.2.3. POR-Genvarianten beeinflussen CES1-Metabolisierung nicht
  • 8.3.3.3. CES1-Substrate / CES1-Inhibitoren / CES1-Induktoren
    • 8.3.3.3.1. CES1-Substrate
    • 8.3.3.3.2. CES1-Inhibitoren
    • 8.3.3.3.3. CES1-Induktoren
  • 8.3.3.4. Weitere genetische Einflüsse, die die Wirksamkeit von MPH beeinflussen
    • 8.3.3.4.1. Neurotransmitter-Synthese und -Abbau
    • 8.3.3.4.2. Neurotransmitter-Wiederaufnahme-Transporter-Gene
    • 8.3.3.4.3. Rezeptor-Gene
    • 8.3.3.4.4. Neurotransmitter-Freisetzung
    • 8.3.3.4.5. Neuronale Plastizität und Synaptische Effektoren
    • 8.3.3.4.6. CYP2D6-Genvarianten beeinflussen Wirkung von MPH und ATX

8.3.3. CES1¶

Carboxylesterase 1 (CES1) ist das häufigste Enzym der Leber (ca. 1 % der Leberproteine). CES1 bewirkt 80 bis 95 % der Hydrolyse in der Leber. Es findet sich in geringem Maße auch in Lunge und Gehirn.
Neben seiner wichtigen Rolle beim Abbau von xenobiotischen Verbindungen scheint CES1 an endogene Stoffwechselfunktionen beteiligt zu sein, z.B. in Bezug auf:¹

• Cholesterinestern
• Triglyceriden
• bioaktive Lipiden

Methylphenidat wird vornehmlich durch Carboxylesterase 1A1 (CES1) in der Leber zu Ritalinsäure (Aphenyl-2-piperidin-Essigsäure) abgebaut.² Die frühere Annahme, MPH werde durch hepatitische lysozymale Enzyme metabolisiert, ist überholt.³
CES1 baut überwiegend L-MPH ab, weniger d-MPH ab. Daher bleibt mehr d-MPH (Dexmethylphenidat) im Plasma. Die meisten MPH-Präparate enthalten ein racemisches Gemisch aus d- und L-MPH, wobei nur d-MPH pharmakologisch aktiv ist.⁴ 60 bis 80 % des eingenommenen MPHs werden als Ritalinsäure mit dem Urin ausgeschieden.⁵

• aromatische Hydroxylierung zu p-Hydroxy-Methylphenidat (p-Hydroxy-MPH)⁴ Anteil zwischen 1,5 und 12 % des Abbaus.
• mikrosomale Oxidation zu 6-Oxo-Methylphenidat (6-Oxo-MPH; inaktiver Metabolit)⁴ Anteil bis 2,5 % des MPH.
• unveränderte Ausscheidung von MPH wird angegeben von unter 1 %⁵ bis mit Urin: 2 %, im Kot: 3 %⁴

Die Aktivität von CES1 ist sehr variabel. Was zu dieser Variabilität beiträgt, war 2018 noch weitgehend unbekannt.⁶
Es bestehen große individuelle Unterschiede in der Reaktion auf viele Medikamente, die durch CES1 verstoffwechselt werden.¹ Die Expression und Aktivität von CES1 variiert beim Menschen stark. Daher können erhebliche individuelle Unterschiede bei der auf CES1 basierenden Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bestehen. Die Bioverfügbarkeit von MPH schwankt bei Kindern zwischen 11 % und 53 %.⁷

Eine höhere CES1-Plasmakonzentration korrelierte mit einem verringerten D-Methylphenidat-Plasmaspiegel. Der CES1-Plasma-Proteinspiegel konnte in einer Studie ca. 50 % der Variabilität des d-Methylphenidat-Plasmaspiegels erklären. Möglicherweise könnte eine auf der Messung von CES1 basierende individualisierte Dosierungsstrategie die Eindosierung von D-Methylphenidat erheblich erleichtern.⁸

Faktoren, die den Abbau durch CES1 beeinflussen, sind nicht-genetischer oder genetischer Natur:⁹

8.3.3.1. Nicht-genetische Faktoren, die CES1-Metabolismus beeinflussen¶

• Entwicklungsstand
• Geschlecht
• Wechselwirkungen zwischen Medikamenten (siehe Substrate, Inhibitoren, Induktoren)

8.3.3.2. Genetische Einflüsse, die CES1-Metabolismus beeinflussen¶

Der Grad der CES1-Expression hängt mit dem Grad der Methylierung der CpG-Inseln (CGIs) des CES1-Promotors zusammen. Melatonin verringert den Methylierungsgrad des CES1-Promotors durch Förderung der Expression von Sirtuin 1 (SIRT1), das die Deacetylierung der DNA-Methyltransferase 1 (DNMT1) vermittelt.¹⁰

8.3.3.2.1. CES1-Haplotypen, Hybridgene¶

Es sind zwei Haplotypen von CES1 bekannt:¹⁴⁶

• der erste Haplotyp (“Wildtyp”) ist ein Hybridgen aus
  • CES1P1
    • CES1P1 (CES1A3) ist ein inaktives, abgeschnittene Pseudogen. Es befindet sich in der Nähe von CES1 auf Chromosom 16. CES1P1 scheint durch Genaustausch entstanden zu sein.
  • CES1A1 (Prototyp von CES1)
• der zweite Haplotyp ist ein Hybridgen aus
  • CES1A1
  • CES1A2 (einer CES1-ähnlichen Variante)
    • Eine computergestützte Modellierungsstudie fand bei zwei CES1A2-Kopien einen signifikant verringerten MPH-Abbau und eine ca. 70 % höhere d-MPH-Plasmaexposition im Vergleich zum Wildtyp-Genotyp¹¹
    • Eine CES1A2-Kopie bewirkte ca. 22 % höhere MPH-Spiegel¹¹
    • CES1A2 zeigte in Bezug auf Irinotecan einen erhöhten Abbau¹²
    • Eine klinische Studie mit Oseltamivir fand keine Auswirkung des CES1-Diplotypen auf den Abbau¹³
    • Eine Studie an 99 Kindern zu MPH fand:¹⁴
      • die MPH-Dosis betrug im Gesamtschnitt 0,79 mg/kg/Tag.
      • die mittlere MPH-Dosis nach Haplotyp betrug
        • CES1A2/CES1A2: 0,92 mg/kg für
        • CES1A2/CES1P1: 0,81 mg/kg
        • CES1P1/CES1P1: 0,78 mg/kg

Daher tragen einige Personen zwei fast identische CES1-Kopien auf demselben Chromosom.¹
Bei vier CES1-Kopien war der MPH-Abbau am niedrigsten, der MPH-AUC ca. 1,5 Mal so hoch wie in der Kontrollgruppe¹⁵
Bei zwei oder drei CES1-Kopien war der MPH-Abbau nur leicht verringert¹⁵

Hybridgen-Varianten sind:

• CES1P1 mit CES1
  • höhere Transkriptionsaktivität als CES1P1
• CES1A2 (weitere Hybridgenvariante aus CES1 und CES1P1)
  • hat 2 % der Transkriptionseffizienz von CES1
• CES1A1b
• CES1A1c (CES1VAR)
  • hat keinen spürbaren Einfluss auf die Verstoffwechselung von Medikamenten⁶

8.3.3.2.2. CES1-Genvarianten beeinflussen CES1-Aktivität¶

CES1-Gen-Varianten mit funktionellen Auswirkungen sind selten. Die wesentlichen Faktoren, die den Metabolismus von CES1 beeinflussen, scheinen von anderen Einflüssen abzuhängen.⁶

Es wurden bisher knapp 200 Varianten in der Genregion CES1 / CES1P1 gefunden.¹

• genetische Polymorphismen
  • Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs)
    • Es wurden über 2500 Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) im CES1-Gen identifiziert (NCBI dbSNP). Einige SNPs, wie G143E, D269fs, E220G und L40T, sind für die enzymatische Aktivität des Gens schädlich und könnten den CES1-vermittelten Arzneimittelstoffwechsel verändern. Diese Varianten machen jedoch nur einen kleinen Teil der CES1-Variabilität aus, sodass der Großteil unerklärt bleibt.¹⁶
    • G143E (rs71647871)
      • Häufigkeit; 3,7 % bei Kaukasiern¹⁷
      • G143E-Träger benötigten weniger MPH,^{6 18} in einer Studie waren es 28 % weniger¹⁹ wobei bis zu 2,5-fache d-MPH-AUC bei gleicher Dosis MPH beobachtet wurden.¹⁵ und ein Drittel der MPH-Metabolisierung²⁰
      • Probanden, die heterozygot für die CES1-Variante G143E waren (p.Gly143Glu von rs71647871)
        • verstoffwechselten MPH deutlich langsamer¹¹, etwa halb so schnell wie Nicht-Träger²¹
          • männliche G143E-Träger, die Alkohol konsumieren, dürften ein höheres Risiko für eine MPH-Überexposition haben
        • p.Gly143Glu (rs71647871) scheint die Verstoffwechselung signifikant zu beeinträchtigen von:¹
          • Methylphenidat
          • Trandolapril
          • Oseltamivir
      • Eine computergestützte Modellierungsstudie fand rs71647871 als sehr wichtige Kovariate bei der Bestimmung der interindividuellen Unterschiede der MPH-Verstoffwechselung. rs71647871 GA führte zu einer 2,4-fachen Erhöhung der d-MPH-Plasmaexposition. rs71647871 könnte ein Risikofaktor für unerwünschte MPH-Wirkungen sein¹¹
    • rs115629050 TG (p.Ala270Ser)
      • Eine in-silicio-Simulation zeigte einen erheblich verringerten MPH-Abbau mit einer ca. 68 % höheren d-MPH-Plasmaexposition im Vergleich zum Wildtyp-Genotyp. Für rs115629050 TG waren die Scores in 6 von 9 Modellen gleich oder größer als die von rs71647871 GA.¹¹
      • rs115629050 verringert CES1²²
      • In-vitro zeigte rs115629050 TG in Bezug auf Angiotensin keine Auswirkung auf den Arzneimittelstoffwechsel²³
    • E220G (c.662A>G, rs200707504) soll mit verringerter CES1-Aktivität verbunden sein²⁴
    • c.428G>A (p.Gly143Glu, rs121912777) soll mit verringerter CES1-Aktivität verbunden sein²⁴
    • c.780delT (p.Asp260fs, rs71647872) soll mit verringerter CES1-Aktivität verbunden sein²⁴
    • c56G>T (rs3826190) soll mit verringerter CES1-Aktivität verbunden sein²⁴
    • c.808G>T (rs115629050) soll mit verringerter CES1-Aktivität verbunden sein²⁴
    • rs114119971 könnte mit verringerter CES1-Aktivität verbunden sein:¹⁴
      • die MPH-Dosis bei den 2 (von 99) betroffenen Kindern betrug im Gesamtschnitt 0,42 mg/kg/Tag im Vergleich zu den Personen ohne SNV von 0,88 mg/kg/Tag
    • S75N (rs2307240)
      • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Clopidogrel zu erhöhen²⁵
      • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Methylphenidat bei Kindern nicht zu beeinflussen²⁶
    • rs3815589
      • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Methylphenidat bei Kindern nicht zu beeinflussen²⁷
    • rs2287194
      • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Methylphenidat bei Kindern nicht zu beeinflussen²⁸
    • rs2244613
      • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Methylphenidat bei Kindern nicht zu beeinflussen²⁹
      • korrelierte signifikant mit Traurigkeit als Nebenwirkung von unretardiertem MPH bei A/A-Trägern
      • rs2244613-G zeigte ein erhöhtes Nebenwirkungsirisko von MPH bei komorbidem ASS³⁰
    • rs2002577
      • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Methylphenidat bei Kindern nicht zu beeinflussen³¹
      • korrelierte tendenziell mit Traurigkeit als Nebenwirkung von unretardiertem MPH bei G/G-Trägern
    • rs2307244
      • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Methylphenidat bei Kindern nicht zu beeinflussen³²
    • rs12443580
      • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Methylphenidat bei Kindern nicht zu beeinflussen³³
    • der 75 T/G- und der 75-G/G-Polymorphismus scheinen gegenüber der T/T-Variante mit stärkerer Appetitlosigkeit bei MPH-Einnahme einherzugehen.³⁴
    • verschiedene CES1A2 Promotor-Haplotypen sollen mit erhöhte CES1-Expression einhergehen:¹
      • 47C,
      • 46T
      • 41G
      • 40
      • 37C
      • 34G
      • 32T
• rs2307235-A
  • erhöhtes Nebenwirkungsrisiko von MPH bei komorbidem ASS³⁰
• rs8192950-T
  • erhöhtes Nebenwirkungsrisiko von MPH bei komorbidem ASS³⁰
• rs2302722-C
  • verringertes Nebenwirkungsrisiko von MPH bei komorbidem ASS³⁰
  • Kopienzahlvarianten⁴
    • Die verschiedenen CES1-Varianten existieren in mehreren Haplotypen und Diplotypen. Individuen können mehr als zwei aktive Kopien von CES1 tragen (d. h. zwei CES1-Kopien und eine CES1A2-Kopie für eine Kopienzahl von drei oder zwei CES1-Kopien und zwei CES1A2-Kopien für eine Kopienzahl von vier).
      • Individuen können mehr als zwei aktive Kopien von CES1 tragen
    • Eine Studie fand entgegen der Erwartung, dass eine höhere Kopienzahl mit einem erhöhten Abbau einhergehen sollte, einen verringerten Abbau:
      • Träger von 4 CES1-Kopien hatten um 45 % (P = 0,011) bzw. um 61 % (P = 0,028) höhere d-MPH-Spiegel (AUC) als Kontrollprobanden oder Träger von 3 CES1-Kopien.

Stevens et al haben Studien zusammengetragen, die Einflüsse von Genvarianten auf die Wirkung von MPH behandelten:⁴

8.3.3.2.3. POR-Genvarianten beeinflussen CES1-Metabolisierung nicht¶

Die Wirksamkeit von CES1 wird - anders als bei CYP 450 Enzymen - nicht durch Genvarianten des POR-Gens (Cytochrome P450 Oxidoreductase, NADPH P450 Oxidoreductase, CPR) beeinflusst.

8.3.3.3. CES1-Substrate / CES1-Inhibitoren / CES1-Induktoren¶

*Diese Liste ist - wie alle Informationen von ADxS.org - nicht zur eigenen therapeutischen Verwendung gedacht. Auch wenn uns bemühen, alle Informationen zu sammeln, ist die Liste gleichwohl unvollständig. Fehler können ebenfalls nicht ausgeschlossen werden. Bitte frage deinen Arzt oder Apotheker. *

Je kleiner IC50 ist, desto höher ist die therapeutische Potenz eines Wirkstoffs.
Je kleiner Ki ist, desto größer ist die Bindungsaffinität und desto geringer die benötigte Medikamentenmenge, um die Aktivität des Enzyms zu hemmen.
Ist Ki viel größer als die maximale Medikamentenkonzentration, der ein Patient bei typischer Verabreichung ausgesetzt ist, ist es unwahrscheinlich, dass das Medikament die Aktivität des Enzyms hemmt.³⁵
Die Inhibitionskonstante Ki ist diejenige Inhibitorkonzen­tration, bei der die Hälfte der Enzyme inhibiert ist.
Ki gibt die Bindungsaffinität wieder, IC50 benennt eher die funktionelle Stärke des Hemmstoffs für ein Arzneimittel. Ki berücksichtigt bei seiner Berechnung die IC50.
Nichtkompetitiven Enzymhemmung: Ki ungefähr gleich IC50
Kompetitive / unkompetitive Hemmung: Ki ist ca. 1/2 von IC50

8.3.3.3.1. CES1-Substrate¶

CES1 ist entscheidend für den Abbau von verschiedenen Wirkstoffen.⁹

• 11-Deoxyalisol A (Triterpenoid)

• 2-Oxo-Clopidogrel (Antikoagulanz)³⁶

• 25-O-Ethylalisol A (Triterpenoid)
• Alismanol B (Triterpenoid)
• Alismanol D (Triterpenoid)
• Alismanol F (Triterpenoid)

• Amphetamine (ZNS-Wirkstoff)²²
  • METH
  • wenn auch überwiegend durch CYP2D6
• Benzapril (ACE-Hemmer,Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)³⁶
• Capecitabin (Krebsmedikament)
• Cholesterin (Endogene Verbindung
• Ciclesonid (Immunsuppressives Mittel, Nebennieren-Glucocorticoid)³⁶

• Cilazapril (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)³⁶

• Clopidogrel (Antikoagulanz)³⁷
• Dabigatranexilat (Antikoagulanz)³⁷

• Delapril (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)³⁶* Clofibrat (Antihyperlipidpidemikum)³⁶

• Dimethylfumarat (MS-Mittel)
• Enalapril (ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)³⁶
• Fenofibrat (Antihyperlipidpidemikum)³⁶
• Fettsäureethylester (Endogene Verbindung)

• Fosinopril (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)³⁶

• Flumazenil (ZNS-Wirkstoff)
• Heroin (ZNS-Wirkstoff)
• Imidapril (ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)³⁷³⁶
• Irinotecan (Krebsmedikament)
• Kokain(ZNS-Wirkstoff)
• Lovastatin (Antihyperlipidpidemikum)³⁶
• Meperidin (ZNS-Wirkstoff)
• Methylphenidat (ZNS-Wirkstoff)

• Moxeipril (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)³⁶

• Mycophenolat-Mofetil (Immunsuppressives Mittel)
• Nintedanib (Krebsmedikament)³⁶
• Oseltamivir (Antivirales Mittel)³⁷
• Oxybutynin (Anticholinergikum; Einsatz u.a. bei Harninkontinenz; Krampflösendes Mittel)³⁶
• Para-Nitrophenylvalerat (Pestizid)

• Perindopril³⁶

• Quinapril (ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)³⁶
• Ramipril (ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)³⁶
• Rufinamid (ZNS-Wirkstoff)
• Sacubitril (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI; Antihypertensives Mittel)³⁶
• Sarin (Chemischer Kampfstoff)
• Simvastatin (Antihyperlipidpidemikum)³⁶
• Sofosbuvir (Antivirales Mittel)
• Soman (Chemischer Kampfstoff)
• Tabun (Chemischer Kampfstoff)
• Telotristat Ethyl (Tryptophan-Hydroxylase-Hemmer)³⁶
• Telotristat etiprat (Krebsmedikament)

• Temocapril (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)³⁶

• Tenofoviralafenamid (Antivirales Mittel)
• Trandolapril (ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)³⁶
• Trans-Permethrin (Pestizid)
• Travoprost (Prostaglandin-Analogum)³⁶

8.3.3.3.2. CES1-Inhibitoren¶

Diese Wirkstoffe hemmen den Abbau von MPH durch CES1 und sollten daher möglichst nicht mit MPH kombiniert werden. Wir hypothetisieren, dass für Superschnellverstoffwechsler eine solche Kombination dagegen hilfreich sein könnte, bei zugleich besonders engmaschiger ärztliche Kontrolle.

• 11-Deoxo-Glycyrrhetinsäure (IC50: 10,5 µM) (Triterpenoid)
• 1,12-Epoxy-5E,8E,14E- Eicosatriensäure (IC50: 27 µM) (Pflanzliche Fettsäure)
• 15-Deoxy-12,14-prostaglandin J2 (IC50: 12 µM) (Pflanzliche Fettsäure)
• 22(R)-Hydroxycholesterin (ungesättigte Fettsäure, schwach)³⁸³⁸
• 24(S)-Hydroxycholesterin (ungesättigte Fettsäure, schwach)³⁸
• 24(S),25-Epoxycholesterin (IC50=8,1 μM) (ungesättigte Fettsäure, mäßig)³⁸
• 25-Hydroxycholesterin (ungesättigte Fettsäure, schwach)³⁸
• 27-Hydroxycholesterin (27-HC) (IC50=33 nM, Kiapp=10 nM) (ungesättigte Fettsäure, partiell nichtkompetitiver Inhibitor)³⁸
  • beeinträchtigte die intrazelluläre CES1-Aktivität nach Behandlung intakter THP1-Zellen
• 3-O-(-Carboxypropionyl)-11-deoxo-Glycyrrhetinsäure-30-ethylester (IC50: 20,4 µM) (Triterpenoid)
• 4,15-Epoxy-5E,8E,11E-Eicosatriensäure (IC50: 38 µM) (Pflanzliche Fettsäure)
• 7-Ketocholesterin (ungesättigte Fettsäure, schwach)³⁸
• Alkohol (stark) ³⁹⁷
  • Bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol und MPH:³⁹
    • erhöht sich die MPH-Konzentration beim Menschen
    • hemmt Alkohol den CES1-vermittelten MPH-Abbau, indem es MPH zu Ethylphenidat katalysiert⁷⁴⁰
      • es scheint mehr l-Ethylphenidat (pharmakologisch unwirksam) als d-Ethylphenidat zu entstehen⁴¹
      • Ethylphenidat scheint giftig zu sein
      • Ethylphenidat korreliert mit deutlich höheren d-MPH-Plasmaspiegeln und verstärkten euphorischen Effekten⁷
      • Ethylphenidat bindet ähnlich stark an DAT, aber weniger stark an NET als MPH⁴¹
• Arachidonsäure (stark) (IC50: 2 µM; Ki: 1,7 µM) (Pflanzliche Fettsäure)³⁸
  • stärkster Fettsäure-Inhibitor von rekombinantem CES1
  • wirkte durch einen nicht-kompetitiven Mechanismus (Kiapp=1,7 μM)
• Aripiprazol (stark) (IC50: 5,7 µM)⁴²⁷
• Asiatische Säure (Triterpenoid), (Ki: 0,64 µM) (stark)³⁶
• Bavachinin (Ki: 0,5 µM) (stark) (pflanzlich, Phenol)³⁶
• Bakuchiol (pflanzlich)³⁶
• Benzoesäure-4-O–D-(6-Galloyl)-Glucopyranosid (pflanzlich, Phenol)³⁶
• Brevifolin (pflanzlich)³⁶
• Cannabidiol (Cannabinoid), (Ki: 0,974 µM) (stark)³⁶
• Cannabinol (Cannabinoid), (Ki: 0,263 µM) (stark)³⁶
• Celastrol (Triterpenoid), (Ki: 4,43 µM) (stark)³⁶
• Cholesterin (ungesättigte Fettsäure, schwach)³⁸
• Corilagina (pflanzlich)³⁶
• Coryfolin (stark) (Ki: 1,9 µM) (pflanzlich, Phenol)³⁶
• Corylin (stark) (Ki: 0,7 µM) (pflanzlich, Phenol)³⁶
• Corylifol A (pflanzlich, Phenol)³⁶
• Coryfolinin (Ki: 9,4 µM) (pflanzlich, Phenol)³⁶
• Desmethoxyyangonin (Ki = 25.2 μM)⁴³
• Dihydrokavain (Ki = 105.3 μM)⁴³
• Dihydromethysticin (Ki = 68.2 μM)⁴³
• Dihydrotanshinon (stark) (Ki: 0,39 µM) (Tanshinon)
• Ellagsäure-4-O-D-Glucopyranosid (pflanzlich, Phenol)³⁶
• Euphorbinsäure (Triterpenoid)
• Euphorbin A (Triterpenoid)
• Euphorbin B (Triterpenoid)
• Euphorbin C (Triterpenoid)
• Fettsäuren hemmen CES1³⁸
  • insbesondere ungesättigte Fettsäuren
• Fluoxetin (stark) (IC50: 6,1 µM)⁴²⁷
• Gallussäure-4-O–D-(6-O-Galloyl)-Glucopyranosid (pflanzlich, Phenol)³⁶
• Gallussäure-3-O-D-(6-O-Galloyl)-Glucopyranosid (pflanzlich, Phenol, Phenol)³⁶
• Gamboginsäure³⁶
• Glycyrrhetinsäure (Triterpenoid), (Ki: 13 µM) (stark)³⁶
• Isobavachalkon (pflanzlich, Phenol)³⁶
• Kaempferol (Flavonoid), (Ki: 62 µM)³⁶
• Kavain (Ki = 81.6 μM)⁴³
• Kryptotanshinon (Tanshinon), (Ki: 0,54 µM) (sehr stark)³⁶
• Kuwanon G (pflanzlich, Phenol)³⁶
• Linolsäure (stark) (IC50: 9 µM) (Pflanzliche Fettsäure)
• Linolensäure (IC50: 19 µM) (Pflanzliche Fettsäure)
• Luteolin (Flavonoid), (Ki: 5,34 µM) (stark)³⁶
• Methysticin (Ki = 35.2 μM) (Kavalacton)⁴³
• Miltiron (stark) (Ki: 0,39 µM) (Tanshinon)
• Myristinsäure (stark) (IC50: 9 µM) (Pflanzliche Fettsäure)
• Myristoleinsäure (IC50: 12 µM) (Pflanzliche Fettsäure)
• Naringenin (Flavonoid), (Ki: 30 µM)³⁶
• Neobavaisoflavone (stark) (Ki: 5,3 µM) (pflanzlich, Phenol)³⁶
• Ölsäure (stark) (IC50: 7 µM) (Pflanzliche Fettsäure)
• Oheno (pflanzlich, Phenol)³⁶
• Oleanolsäure (Triterpenoid), (Ki: 0,28 µM) (stark)³⁶
• Oxysterol³⁸
  • Cholesterin-Metabolit; hemmt CES1 ebenfalls
• Pachyminsäure (Triterpenoid), (Ki: 21,7 µM)³⁶
• Paeoveitol B (pflanzlich, Phenol)³⁶
• Palmitinsäure (IC50: 25 µM) (Pflanzliche Fettsäure)
• Palmitoleinsäure (stark) (IC50: 7 µM) (Pflanzliche Fettsäure)
• Perphenazin (stark) (IC50: 13,9 µM)⁴²⁷
• Pyron-2-O–D-(6-Galloyl)-Glucopyranosid (pflanzlich, Phenol)³⁶
• Pyron-2-O–D-(2,6-digalloyl)-glucopyranosid (pflanzlich, Phenol)³⁶
• Pryomeconsäure-3-O–D-Glucopyranosid-6-(O-4-Hydroxybenzoat) (pflanzlich, Phenol)³⁶
• Quercetin (Flavonoid), (Ki: 33,4 µM)³⁶
• Resveratrol³⁶
• Sanggenon C (pflanzlich, Phenol)³⁶
• Sanggenon D (pflanzlich, Phenol)³⁶
• Scopoletin-7-O–D-(6-Galloyl)-Glucopyranosid (pflanzlich)³⁶
• Sulforaphan³⁶
• Tanshinon I (Tanshinon), (Ki: 26,3 µM)³⁶
• Tanshinon IIA (Tanshinon), (Ki: 6,89 µM) (stark)³⁶
• Tanshinon IIA-Sulfonat (Ki: 100 µM) (Tanshinon)
• Δ⁹-Tetrahydrocannabinol (Cannabinoid), (Ki: 0,541 µM) (sehr stark)³⁶
• Thioridazin (stark) (IC50: 7,0 µM)⁴²⁷
• Ursolsäure (Triterpenoid), (Ki: 0,24 µM) (stark)³⁶
• Verbindung 12 (Triterpenoid)
• Verbindung 13 (Triterpenoid)
• Yangonin (Ki = 24.9 μM)⁴³

8.3.3.3.3. CES1-Induktoren¶

Eine Kombination von Methylphenidat und Induktoren bewirkt eine signifikanten Abnahme von MPH im Blut.

• Carmabazin soll ein Induktor von CES1 sein.⁴²
  - Glukose (Zucker)⁴⁴
• Phenobarbital (möglich)⁴²
• Phenytoin (möglich)⁴²
• Rifampin (möglich)⁴²
• Sulforaphanverbindungen (Antioxidant)³⁶ Sulforaphan (4-Methylsulfinylbutylisothiocyanat; 1-Isothiocyanato-4-methylsulfinylbutan) ist eine diätetische und pflanzliche Phytochemikalie, die in Pflanzen als biologisch inaktiver Vorläufer vorkommt
  • Sulforaphan ist ein starker CES1-Induktor⁴⁵
    - Trinitrobenzolsulfonat (stark)
  • Hautsensibilisierer, wie sie zur Testung von Kosmetikprodukten verwendet werden, können CES1 bis um das 20-fache erhöhen.⁴⁶
    - Zimtaldehyd (stark)
  • Hautsensibilisierer, wie sie zur Testung von Kosmetikprodukten verwendet werden, können CES1 bis um das 20-fache erhöhen.⁴⁶

8.3.3.4. Weitere genetische Einflüsse, die die Wirksamkeit von MPH beeinflussen¶

8.3.3.4.1. Neurotransmitter-Synthese und -Abbau¶

• TH-Gen⁴⁷
  • rs2070762 C/C: Vermindertes Ansprechen (CGI-I)
• DBH-Gen⁴⁷
  • rs1541332 TC Haplotyp: Erhöhtes Behandlungsversagen (CGI-S)
  • rs2073833 TC Haplotyp: Erhöhtes Behandlungsversagen (CGI-S)
  • rs2073833 C/C: Erhöhtes Therapieversagen (CGI-I)
• DBH-Gen⁴⁷
  • rs2007153 AGC Haplotyp: Verringertes Risiko von unerwünschten Ereignissen
  • rs2797853 AGC Haplotyp: Verringertes Risiko von unerwünschten Ereignissen
  • rs77905 AGC Haplotyp: Verringertes Risiko von unerwünschten Ereignissen
• TPH2-Gen⁴⁸
  • rs1386488 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
  • rs2220330 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
  • rs1386495 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
  • rs1386494 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
  • rs6582072 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
  • rs1386492 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
  • rs4760814 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
  • rs1386497 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
• MAOA
  • 30-bp promoter VNTR 4-repeat allele vs 3-repeat allele Verbessertes Ansprechen (SNAP-IV oppositionell)⁴⁹
  • 30-bp promoter VNTR 4- and 5-repeat alleles Verbesserte Werte für Impulsivität (TOVA)⁵⁰
• COMT
  • rs4680 G/G
    • Erhöhte Ansprechrate (ADHD-RS, CGI-S)⁵¹, (K-ARS)⁵², (Metastudie)⁵³
    • Erhöhte Reizbarkeit⁵⁴
  • rs4680 G: Erhöhte Traurigkeit⁵⁵

Es gibt Hinweise, dass eine verringerte Expression des CACNA1C-Gens zu einer verlängerten Wirkung von Dopaminwiederaufnahmehemmern führen kann.⁵⁶ Umgekehrt dürfte eine erhöhte Expression zu einer verkürzten Wirkung führen.

8.3.3.4.2. Neurotransmitter-Wiederaufnahme-Transporter-Gene¶

• SLC6A2 - Noradrenalintransporter-Gen

  • rs28386840 A/A Verringertes Ansprechen (CGI-I)⁵⁷
  • rs28386840 A/A Verringertes Ansprechen (TOVA)⁵⁸
  • rs28386840 A/A Verringertes Ansprechen (ADHD-RS und CGI-I)⁵⁹
  • rs28386840 T Verstärktes Ansprechen (Metastudie) ⁵³
  • rs28386840 T/T Erhöhte HR⁶⁰
  • rs5569 G Erhöhtes Ansprechen (ADHD-RS)⁶¹
  • rs5569 G/G Erhöhtes Ansprechen (ADHD-RS und CGI-S)⁶²
  • rs5569 G/G Erhöhtes Ansprechen (TOVA)⁵⁸
  • rs5569 G/G Erhöhtes Ansprechen (Metastudie)⁵³

• SLC6A3 - Dopamintransporter-Gen

  • rs28363170 Fehlen von 10R Allelen:
    • Verbesserte hyperaktiv-impulsive Werte (Vanderbilt ADHD Parent and Teacher Rating Scales)⁶³
    • DAT 9/9: stärkeres Ansprechen auf MPH als 9/10 und 10/10⁶⁴
    • 9R/9R: Verringertes Ansprechen (ADHD-RS)⁶⁵
    • 10R/10R: Verbesserungen des Arbeitsgedächtnisses (N-Back Test)⁶⁶
    • 10R/10R: Vermindertes Ansprechen (Meta-Analyse, naturalistische Studien)⁶⁷
    • 10R/10R: Verringertes Ansprechen (Metastudie)⁵³
  • rs2550948 G: Verstärktes Ansprechen (CGI-S)⁶⁸

• SLC6A4 - Serotonintransporter-Gen

  • 5HTTLPR L/L (also DRD4 7R carriers) Geringere Symptomverbesserung (CGAS)⁶⁹
  • 5HTTLPR L Geringere Mathe-Werte (PERMP)⁵⁴
  • 5HTTLPR L/L Abnehmende vegetative Symptome (Schlafprobleme und Appetitlosigkeit)⁵⁴
  • 5HTTLPR L Vermehrtes Nägelkauen⁷⁰
  • 5HTTLPR L Vermehrte Tics⁷⁰
  • 17-bp VNTR Lack of 12R allele Geringere Symptomverbesserung (ADHD-RS)⁵⁴
  • 17-bp VNTR 12R/12R Verringerte Ansprechrate (CGI-I und ABC-Subskala für Hyperaktivität)⁷¹

8.3.3.4.3. Rezeptor-Gene¶

• DRD1
  • rs4867798 G Verstärktes Ansprechen (CGI-I und ABC-Hyperaktivitäts-Subskala)⁷¹
  • rs5326 A Erhöhtes Ansprechen (CGI-I und ABC-Hyperaktivitäts-Subskala)⁷¹
• DRD2
  • rs2283265 T (MPH dose as covariate) Erhöhtes Risiko für eine unerwünschte Wirkung⁴⁷
  • A2/A2 stärkeres Ansprechen auf MPH als A1/A1 und A1/A2⁶⁴
• DRD3
  • rs6280 A/A Erhöhtes Ansprechen (CGI-I- und ABC-Hyperaktivitäts-Subskala)⁷¹
  • rs2134655 Carriers of G for both SNPs Erhöhtes Therapieversagen (CGI-I)⁴⁷
  • rs1800828 Carriers of G for both SNPs Erhöhtes Therapieversagen (CGI-I)⁴⁷
• DRD4
  • 48-bp VNTR
    • 4R/4R:
      • Verstärktes Ansprechen (ADHD-RS)⁷²
      • Verstärktes Ansprechen (Metastudie)⁵³
    • Fehlen von 4R Allelen: Geringere Verbesserung der hyperaktiv-impulsiven Werte (Vanderbilt ADHD Parent and Teacher Rating Scales)⁶³
    • 7R:
      • Erhöhtes Ansprechen und Genübertragung (TDT)⁷³
      • (combined with L/L genotype of SLC6A4 5HTTLPR): Verringertes Ansprechen (CGAS)⁶⁹
      • Erhöhte Dosis, die für ein Ansprechen erforderlich ist (Conners’ Global Index-Parent)⁷⁴
  • 120-bp promoter duplication
    • L/L: Verstärktes Ansprechen (Teacher CLAM-SKAMP)⁷⁵
    • S/S: Verringertes Ansprechen (CGAS und CGI-S)⁶⁸
  • rs11246226 A/A: Erhöhtes Ansprechen (CGI-S und ABC-Subskala für Hyperaktivität)⁷¹
• ADRA2A - Adrenozeptor Alpha 2 A - Gen
  • rs1800544 G
    • Verringerte Unaufmerksamkeit (SNAP-IV)⁷⁶⁷⁷
    • Erhöhtes Ansprechen (Metastudie)⁵³
  • rs1800544 G/G Erhöhtes Ansprechen (ADHD-RS Elternteil)⁷⁸
  • rs1800544 C/C Erhöhter diastolischer Blutdruck⁶⁰

8.3.3.4.4. Neurotransmitter-Freisetzung¶

• SNAP25
  • rs3746544 T/T
    • Verbessertes Ansprechen (ADHD-RS)⁷⁹
    • Verringertes Ansprechen (CGI-S)⁶⁸
  • rs3746544 G: Verminderte Reizbarkeit⁷⁵
  • rs1051312 C⁷⁵
    • Verminderte motorische Tics
    • Verminderte bukkal-linguale Bewegungen
    • Verringertes Zupfen/Beißen
• AKT1
  • intron 3 VNTR: H/H > H/L > L/L: Erhöhte DA-Freisetzung⁸⁰

8.3.3.4.5. Neuronale Plastizität und Synaptische Effektoren¶

• ADGRL3 - Latrophilin 3 (LPHN3) - Gen
  • rs6858066 AAG Haplotyp: Verringertes Ansprechen (CGI-I)⁸¹
  • rs1947274 AAG Haplotyp: Verringertes Ansprechen (CGI-I)⁸¹
  • rs6858066 AAG Haplotyp: Verringertes Ansprechen (CGI-I)⁸¹
  • rs6551665 GCA Haplotyp: Verstärktes Ansprechen (CGI-I)⁸¹
  • rs1947274 GCA Haplotyp: Verstärktes Ansprechen (CGI-I)⁸¹
  • rs6858066 GCA Haplotyp: Verstärktes Ansprechen (CGI-I)⁸¹
  • rs6551665 G: Verringertes Ansprechen (RAST)⁸²
  • rs1947274 C: Abgeschwächtes Ansprechen (RAST)⁸²
  • rs6858066 G:
    • Erhöhtes Ansprechen (RAST)⁸²
    • Abgeschwächtes Ansprechen (RAST)⁸²
  • rs6813183 CGC Haplotyp:
    • Erhöhtes Ansprechen (SNAP-IV)⁸³⁸³
  • rs1355368 CGC Haplotyp: Erhöhtes Ansprechen (SNAP-IV)⁸³
  • rs1868790 A/A Verringertes Ansprechen (CGI-S)⁶⁸
• BDNF - Brain derived neurotrophic factor - Gen (Wachstumsfaktor)
  • rs6265 G/G Erhöhte Reaktion (CGI-S)⁸⁴
• NTF3 - Neurotrophin-3 - Gen
  • rs6332 A/A
    • Erhöhte Emotionalität⁸⁵
    • Erhöhte Überfokussierung/Euphorie⁸⁵
    • Erhöhte Neigung zum Weinen⁸⁵
    • Vermehrtes Nägelkauen⁸⁵
• GRM7 - Metabotroper Glutamatrezeptor 7-Gen
  • rs3792452 G/A Verstärktes Ansprechen (ADHD-RS Eltern, CGI-I)⁸⁶
• GRIN2B - Glutamat [NMDA]-Rezeptor-Subtyp epsilon-2 (auch N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Subtyp 2B) - Gen
  • rs2284411 C/C Verbesserte Reaktion (ADHD-RS unaufmerksam, CGI-I)⁸⁷

8.3.3.4.6. CYP2D6-Genvarianten beeinflussen Wirkung von MPH und ATX¶

Grundsätzlich sind CYP-Enzyme nicht am Abbau von MPH beteiligt.⁸⁸⁸⁹⁹⁰ Eine Studie fand keinen Zusammenhang zwischen verschiedenen Metabolisierungs-Gen-Varianten von CYP2D6 oder CYP2C19 (nur eine erhöhte Quote von CYP2C19-Ultra-Metabolisierern unter den ADHS-Betroffenen).⁹¹
Daher besteht nur eine relativ geringe Gefahr von Arzneimittelwechselwirkungen.³

Obwohl MPH durch CES1 und nicht durch CYP2D6 abgebaut wird, zeigten unterschiedliche CYP-Genvarianten signifikanten Einfluss auf die MPH-Wirksamkeit:⁹²

Eine Verbesserung der ADHS-Symptomatik auf MPH-Gabe fand sich bei den CYP2D6-Genvarianten

• rs1065852 ‘GG’
• rs1135840 ‘CG’
• rs28363170 10R

Eine Verbesserung der Symptomatik nach Atomoxetin fand sich dagegen bei den CYP2D6-Genvarianten

• rs1135840 ‘CC’
• rs28363170 9R