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CES1 Metabolisierungsenzym

Inhaltsverzeichnis

CES1 Metabolisierungsenzym

8.3.3. CES1

Carboxylesterase 1 (CES1) ist das häufigste Enzym der Leber (ca. 1 % der Leberproteine). CES1 bewirkt 80 bis 95 % der Hydrolyse in der Leber. Es findet sich in geringem Maße auch in Lunge und Gehirn.
Neben seiner wichtigen Rolle beim Abbau von xenobiotischen Verbindungen scheint CES1 an endogene Stoffwechselfunktionen beteiligt zu sein, z.B. in Bezug auf:1

  • Cholesterinestern
  • Triglyceriden
  • bioaktive Lipiden

Methylphenidat wird vornehmlich durch Carboxylesterase 1A1 (CES1) in der Leber zu Ritalinsäure (Aphenyl-2-piperidin-Essigsäure) abgebaut.2 Die frühere Annahme, MPH werde durch hepatitische lysozymale Enzyme metabolisiert, ist überholt.3
CES1 baut überwiegend L-MPH ab, weniger d-MPH ab. Daher bleibt mehr d-MPH (Dexmethylphenidat) im Plasma. Die meisten MPH-Präparate enthalten ein racemisches Gemisch aus d- und L-MPH, wobei nur d-MPH pharmakologisch aktiv ist.4 60 bis 80 % des eingenommenen MPHs werden als Ritalinsäure mit dem Urin ausgeschieden.5

  • aromatische Hydroxylierung zu p-Hydroxy-Methylphenidat (p-Hydroxy-MPH)4 Anteil zwischen 1,5 und 12 % des Abbaus.
  • mikrosomale Oxidation zu 6-Oxo-Methylphenidat (6-Oxo-MPH; inaktiver Metabolit)4 Anteil bis 2,5 % des MPH.
  • unveränderte Ausscheidung von MPH wird angegeben von unter 1 %5 bis mit Urin: 2 %, im Kot: 3 %4

Die Aktivität von CES1 ist sehr variabel. Was zu dieser Variabilität beiträgt, war 2018 noch weitgehend unbekannt.6
Es bestehen große individuelle Unterschiede in der Reaktion auf viele Medikamente, die durch CES1 verstoffwechselt werden.1 Die Expression und Aktivität von CES1 variiert beim Menschen stark. Daher können erhebliche individuelle Unterschiede bei der auf CES1 basierenden Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bestehen. Die Bioverfügbarkeit von MPH schwankt bei Kindern zwischen 11 % und 53 %.7

Eine höhere CES1-Plasmakonzentration korrelierte mit einem verringerten D-Methylphenidat-Plasmaspiegel. Der CES1-Plasma-Proteinspiegel konnte in einer Studie ca. 50 % der Variabilität des d-Methylphenidat-Plasmaspiegels erklären. Möglicherweise könnte eine auf der Messung von CES1 basierende individualisierte Dosierungsstrategie die Eindosierung von D-Methylphenidat erheblich erleichtern.8

Faktoren, die den Abbau durch CES1 beeinflussen, sind nicht-genetischer oder genetischer Natur:9

8.3.3.1. Nicht-genetische Faktoren, die CES1-Metabolismus beeinflussen
  • Entwicklungsstand
  • Geschlecht
  • Wechselwirkungen zwischen Medikamenten (siehe Substrate, Inhibitoren, Induktoren)
8.3.3.2. Genetische Einflüsse, die CES1-Metabolismus beeinflussen

Der Grad der CES1-Expression hängt mit dem Grad der Methylierung der CpG-Inseln (CGIs) des CES1-Promotors zusammen. Melatonin verringert den Methylierungsgrad des CES1-Promotors durch Förderung der Expression von Sirtuin 1 (SIRT1), das die Deacetylierung der DNA-Methyltransferase 1 (DNMT1) vermittelt.10

8.3.3.2.1. CES1-Haplotypen, Hybridgene

Es sind zwei Haplotypen von CES1 bekannt:146

  • der erste Haplotyp (“Wildtyp”) ist ein Hybridgen aus
    • CES1P1
      • CES1P1 (CES1A3) ist ein inaktives, abgeschnittene Pseudogen. Es befindet sich in der Nähe von CES1 auf Chromosom 16. CES1P1 scheint durch Genaustausch entstanden zu sein.
    • CES1A1 (Prototyp von CES1)
  • der zweite Haplotyp ist ein Hybridgen aus
    • CES1A1
    • CES1A2 (einer CES1-ähnlichen Variante)
      • Eine computergestützte Modellierungsstudie fand bei zwei CES1A2-Kopien einen signifikant verringerten MPH-Abbau und eine ca. 70 % höhere d-MPH-Plasmaexposition im Vergleich zum Wildtyp-Genotyp11
      • Eine CES1A2-Kopie bewirkte ca. 22 % höhere MPH-Spiegel11
      • CES1A2 zeigte in Bezug auf Irinotecan einen erhöhten Abbau12
      • Eine klinische Studie mit Oseltamivir fand keine Auswirkung des CES1-Diplotypen auf den Abbau13
      • Eine Studie an 99 Kindern zu MPH fand:14
        • die MPH-Dosis betrug im Gesamtschnitt 0,79 mg/kg/Tag.
        • die mittlere MPH-Dosis nach Haplotyp betrug
          • CES1A2/CES1A2: 0,92 mg/kg für
          • CES1A2/CES1P1: 0,81 mg/kg
          • CES1P1/CES1P1: 0,78 mg/kg

Daher tragen einige Personen zwei fast identische CES1-Kopien auf demselben Chromosom.1
Bei vier CES1-Kopien war der MPH-Abbau am niedrigsten, der MPH-AUC ca. 1,5 Mal so hoch wie in der Kontrollgruppe15
Bei zwei oder drei CES1-Kopien war der MPH-Abbau nur leicht verringert15

Hybridgen-Varianten sind:

  • CES1P1 mit CES1
    • höhere Transkriptionsaktivität als CES1P1
  • CES1A2 (weitere Hybridgenvariante aus CES1 und CES1P1)
    • hat 2 % der Transkriptionseffizienz von CES1
  • CES1A1b
  • CES1A1c (CES1VAR)
    • hat keinen spürbaren Einfluss auf die Verstoffwechselung von Medikamenten6
8.3.3.2.2. CES1-Genvarianten beeinflussen CES1-Aktivität

CES1-Gen-Varianten mit funktionellen Auswirkungen sind selten. Die wesentlichen Faktoren, die den Metabolismus von CES1 beeinflussen, scheinen von anderen Einflüssen abzuhängen.6

Es wurden bisher knapp 200 Varianten in der Genregion CES1 / CES1P1 gefunden.1

  • genetische Polymorphismen
    • Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs)
      • Es wurden über 2500 Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) im CES1-Gen identifiziert (NCBI dbSNP). Einige SNPs, wie G143E, D269fs, E220G und L40T, sind für die enzymatische Aktivität des Gens schädlich und könnten den CES1-vermittelten Arzneimittelstoffwechsel verändern. Diese Varianten machen jedoch nur einen kleinen Teil der CES1-Variabilität aus, sodass der Großteil unerklärt bleibt.16
      • G143E (rs71647871)
        • Häufigkeit; 3,7 % bei Kaukasiern17
        • G143E-Träger benötigten weniger MPH,6 18 in einer Studie waren es 28 % weniger19 wobei bis zu 2,5-fache d-MPH-AUC bei gleicher Dosis MPH beobachtet wurden.15 und ein Drittel der MPH-Metabolisierung20
        • Probanden, die heterozygot für die CES1-Variante G143E waren (p.Gly143Glu von rs71647871)
          • verstoffwechselten MPH deutlich langsamer11, etwa halb so schnell wie Nicht-Träger21
            • männliche G143E-Träger, die Alkohol konsumieren, dürften ein höheres Risiko für eine MPH-Überexposition haben
          • p.Gly143Glu (rs71647871) scheint die Verstoffwechselung signifikant zu beeinträchtigen von:1
            • Methylphenidat
            • Trandolapril
            • Oseltamivir
        • Eine computergestützte Modellierungsstudie fand rs71647871 als sehr wichtige Kovariate bei der Bestimmung der interindividuellen Unterschiede der MPH-Verstoffwechselung. rs71647871 GA führte zu einer 2,4-fachen Erhöhung der d-MPH-Plasmaexposition. rs71647871 könnte ein Risikofaktor für unerwünschte MPH-Wirkungen sein11
      • rs115629050 TG (p.Ala270Ser)
        • Eine in-silicio-Simulation zeigte einen erheblich verringerten MPH-Abbau mit einer ca. 68 % höheren d-MPH-Plasmaexposition im Vergleich zum Wildtyp-Genotyp. Für rs115629050 TG waren die Scores in 6 von 9 Modellen gleich oder größer als die von rs71647871 GA.11
        • rs115629050 verringert CES122
        • In-vitro zeigte rs115629050 TG in Bezug auf Angiotensin keine Auswirkung auf den Arzneimittelstoffwechsel23
      • E220G (c.662A>G, rs200707504) soll mit verringerter CES1-Aktivität verbunden sein24
      • c.428G>A (p.Gly143Glu, rs121912777) soll mit verringerter CES1-Aktivität verbunden sein24
      • c.780delT (p.Asp260fs, rs71647872) soll mit verringerter CES1-Aktivität verbunden sein24
      • c56G>T (rs3826190) soll mit verringerter CES1-Aktivität verbunden sein24
      • c.808G>T (rs115629050) soll mit verringerter CES1-Aktivität verbunden sein24
      • rs114119971 könnte mit verringerter CES1-Aktivität verbunden sein:14
        • die MPH-Dosis bei den 2 (von 99) betroffenen Kindern betrug im Gesamtschnitt 0,42 mg/kg/Tag im Vergleich zu den Personen ohne SNV von 0,88 mg/kg/Tag
      • S75N (rs2307240)
        • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Clopidogrel zu erhöhen25
        • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Methylphenidat bei Kindern nicht zu beeinflussen26
      • rs3815589
        • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Methylphenidat bei Kindern nicht zu beeinflussen27
      • rs2287194
        • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Methylphenidat bei Kindern nicht zu beeinflussen28
      • rs2244613
        • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Methylphenidat bei Kindern nicht zu beeinflussen29
        • korrelierte signifikant mit Traurigkeit als Nebenwirkung von unretardiertem MPH bei A/A-Trägern
        • rs2244613-G zeigte ein erhöhtes Nebenwirkungsirisko von MPH bei komorbidem ASS30
      • rs2002577
        • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Methylphenidat bei Kindern nicht zu beeinflussen31
        • korrelierte tendenziell mit Traurigkeit als Nebenwirkung von unretardiertem MPH bei G/G-Trägern
      • rs2307244
        • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Methylphenidat bei Kindern nicht zu beeinflussen32
      • rs12443580
        • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Methylphenidat bei Kindern nicht zu beeinflussen33
      • der 75 T/G- und der 75-G/G-Polymorphismus scheinen gegenüber der T/T-Variante mit stärkerer Appetitlosigkeit bei MPH-Einnahme einherzugehen.34
      • verschiedene CES1A2 Promotor-Haplotypen sollen mit erhöhte CES1-Expression einhergehen:1
        • 47C,
        • 46T
        • 41G
        • 40
        • 37C
        • 34G
        • 32T
  • rs2307235-A
    • erhöhtes Nebenwirkungsrisiko von MPH bei komorbidem ASS30
  • rs8192950-T
    • erhöhtes Nebenwirkungsrisiko von MPH bei komorbidem ASS30
  • rs2302722-C
    • verringertes Nebenwirkungsrisiko von MPH bei komorbidem ASS30
    • Kopienzahlvarianten4
      • Die verschiedenen CES1-Varianten existieren in mehreren Haplotypen und Diplotypen. Individuen können mehr als zwei aktive Kopien von CES1 tragen (d. h. zwei CES1-Kopien und eine CES1A2-Kopie für eine Kopienzahl von drei oder zwei CES1-Kopien und zwei CES1A2-Kopien für eine Kopienzahl von vier).
        • Individuen können mehr als zwei aktive Kopien von CES1 tragen
      • Eine Studie fand entgegen der Erwartung, dass eine höhere Kopienzahl mit einem erhöhten Abbau einhergehen sollte, einen verringerten Abbau:
        • Träger von 4 CES1-Kopien hatten um 45 % (P = 0,011) bzw. um 61 % (P = 0,028) höhere d-MPH-Spiegel (AUC) als Kontrollprobanden oder Träger von 3 CES1-Kopien.

Stevens et al haben Studien zusammengetragen, die Einflüsse von Genvarianten auf die Wirkung von MPH behandelten:4

8.3.3.2.3. POR-Genvarianten beeinflussen CES1-Metabolisierung nicht

Die Wirksamkeit von CES1 wird - anders als bei CYP 450 Enzymen - nicht durch Genvarianten des POR-Gens (Cytochrome P450 Oxidoreductase, NADPH P450 Oxidoreductase, CPR) beeinflusst.

8.3.3.3. CES1-Substrate / CES1-Inhibitoren / CES1-Induktoren

*Diese Liste ist - wie alle Informationen von ADxS.org - nicht zur eigenen therapeutischen Verwendung gedacht. Auch wenn uns bemühen, alle Informationen zu sammeln, ist die Liste gleichwohl unvollständig. Fehler können ebenfalls nicht ausgeschlossen werden. Bitte frage deinen Arzt oder Apotheker. *

Je kleiner IC50 ist, desto höher ist die therapeutische Potenz eines Wirkstoffs.
Je kleiner Ki ist, desto größer ist die Bindungsaffinität und desto geringer die benötigte Medikamentenmenge, um die Aktivität des Enzyms zu hemmen.
Ist Ki viel größer als die maximale Medikamentenkonzentration, der ein Patient bei typischer Verabreichung ausgesetzt ist, ist es unwahrscheinlich, dass das Medikament die Aktivität des Enzyms hemmt.35
Die Inhibitionskonstante Ki ist diejenige Inhibitorkonzen­tration, bei der die Hälfte der Enzyme inhibiert ist.
Ki gibt die Bindungsaffinität wieder, IC50 benennt eher die funktionelle Stärke des Hemmstoffs für ein Arzneimittel. Ki berücksichtigt bei seiner Berechnung die IC50.
Nichtkompetitiven Enzymhemmung: Ki ungefähr gleich IC50
Kompetitive / unkompetitive Hemmung: Ki ist ca. 1/2 von IC50

8.3.3.3.1. CES1-Substrate

CES1 ist entscheidend für den Abbau von verschiedenen Wirkstoffen.9

  • 11-Deoxyalisol A (Triterpenoid)
  • 2-Oxo-Clopidogrel (Antikoagulanz)36
  • 25-O-Ethylalisol A (Triterpenoid)
  • Alismanol B (Triterpenoid)
  • Alismanol D (Triterpenoid)
  • Alismanol F (Triterpenoid)
  • Amphetamine (ZNS-Wirkstoff)22
    • METH
    • wenn auch überwiegend durch CYP2D6
  • Benzapril (ACE-Hemmer,Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)36
  • Capecitabin (Krebsmedikament)
  • Cholesterin (Endogene Verbindung
  • Ciclesonid (Immunsuppressives Mittel, Nebennieren-Glucocorticoid)36
  • Cilazapril (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)36
  • Clopidogrel (Antikoagulanz)37
  • Dabigatranexilat (Antikoagulanz)37
  • Delapril (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)36* Clofibrat (Antihyperlipidpidemikum)36
  • Dimethylfumarat (MS-Mittel)
  • Enalapril (ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)36
  • Fenofibrat (Antihyperlipidpidemikum)36
  • Fettsäureethylester (Endogene Verbindung)
  • Fosinopril (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)36
  • Flumazenil (ZNS-Wirkstoff)
  • Heroin (ZNS-Wirkstoff)
  • Imidapril (ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)3736
  • Irinotecan (Krebsmedikament)
  • Kokain(ZNS-Wirkstoff)
  • Lovastatin (Antihyperlipidpidemikum)36
  • Meperidin (ZNS-Wirkstoff)
  • Methylphenidat (ZNS-Wirkstoff)
  • Moxeipril (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)36
  • Mycophenolat-Mofetil (Immunsuppressives Mittel)
  • Nintedanib (Krebsmedikament)36
  • Oseltamivir (Antivirales Mittel)37
  • Oxybutynin (Anticholinergikum; Einsatz u.a. bei Harninkontinenz; Krampflösendes Mittel)36
  • Para-Nitrophenylvalerat (Pestizid)
  • Perindopril36
  • Quinapril (ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)36
  • Ramipril (ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)36
  • Rufinamid (ZNS-Wirkstoff)
  • Sacubitril (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI; Antihypertensives Mittel)36
  • Sarin (Chemischer Kampfstoff)
  • Simvastatin (Antihyperlipidpidemikum)36
  • Sofosbuvir (Antivirales Mittel)
  • Soman (Chemischer Kampfstoff)
  • Tabun (Chemischer Kampfstoff)
  • Telotristat Ethyl (Tryptophan-Hydroxylase-Hemmer)36
  • Telotristat etiprat (Krebsmedikament)
  • Temocapril (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)36
  • Tenofoviralafenamid (Antivirales Mittel)
  • Trandolapril (ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, ARNI)36
  • Trans-Permethrin (Pestizid)
  • Travoprost (Prostaglandin-Analogum)36
8.3.3.3.2. CES1-Inhibitoren

Diese Wirkstoffe hemmen den Abbau von MPH durch CES1 und sollten daher möglichst nicht mit MPH kombiniert werden. Wir hypothetisieren, dass für Superschnellverstoffwechsler eine solche Kombination dagegen hilfreich sein könnte, bei zugleich besonders engmaschiger ärztliche Kontrolle.

  • 11-Deoxo-Glycyrrhetinsäure (IC50: 10,5 µM) (Triterpenoid)
  • 1,12-Epoxy-5E,8E,14E- Eicosatriensäure (IC50: 27 µM) (Pflanzliche Fettsäure)
  • 15-Deoxy-12,14-prostaglandin J2 (IC50: 12 µM) (Pflanzliche Fettsäure)
  • 22(R)-Hydroxycholesterin (ungesättigte Fettsäure, schwach)3838
  • 24(S)-Hydroxycholesterin (ungesättigte Fettsäure, schwach)38
  • 24(S),25-Epoxycholesterin (IC50=8,1 μM) (ungesättigte Fettsäure, mäßig)38
  • 25-Hydroxycholesterin (ungesättigte Fettsäure, schwach)38
  • 27-Hydroxycholesterin (27-HC) (IC50=33 nM, Kiapp=10 nM) (ungesättigte Fettsäure, partiell nichtkompetitiver Inhibitor)38
    • beeinträchtigte die intrazelluläre CES1-Aktivität nach Behandlung intakter THP1-Zellen
  • 3-O-(-Carboxypropionyl)-11-deoxo-Glycyrrhetinsäure-30-ethylester (IC50: 20,4 µM) (Triterpenoid)
  • 4,15-Epoxy-5E,8E,11E-Eicosatriensäure (IC50: 38 µM) (Pflanzliche Fettsäure)
  • 7-Ketocholesterin (ungesättigte Fettsäure, schwach)38
  • Alkohol (stark) 397
    • Bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol und MPH:39
      • erhöht sich die MPH-Konzentration beim Menschen
      • hemmt Alkohol den CES1-vermittelten MPH-Abbau, indem es MPH zu Ethylphenidat katalysiert740
        • es scheint mehr l-Ethylphenidat (pharmakologisch unwirksam) als d-Ethylphenidat zu entstehen41
        • Ethylphenidat scheint giftig zu sein
        • Ethylphenidat korreliert mit deutlich höheren d-MPH-Plasmaspiegeln und verstärkten euphorischen Effekten7
        • Ethylphenidat bindet ähnlich stark an DAT, aber weniger stark an NET als MPH41
  • Arachidonsäure (stark) (IC50: 2 µM; Ki: 1,7 µM) (Pflanzliche Fettsäure)38
    • stärkster Fettsäure-Inhibitor von rekombinantem CES1
    • wirkte durch einen nicht-kompetitiven Mechanismus (Kiapp=1,7 μM)
  • Aripiprazol (stark) (IC50: 5,7 µM)427
  • Asiatische Säure (Triterpenoid), (Ki: 0,64 µM) (stark)36
  • Bavachinin (Ki: 0,5 µM) (stark) (pflanzlich, Phenol)36
  • Bakuchiol (pflanzlich)36
  • Benzoesäure-4-O–D-(6-Galloyl)-Glucopyranosid (pflanzlich, Phenol)36
  • Brevifolin (pflanzlich)36
  • Cannabidiol (Cannabinoid), (Ki: 0,974 µM) (stark)36
  • Cannabinol (Cannabinoid), (Ki: 0,263 µM) (stark)36
  • Celastrol (Triterpenoid), (Ki: 4,43 µM) (stark)36
  • Cholesterin (ungesättigte Fettsäure, schwach)38
  • Corilagina (pflanzlich)36
  • Coryfolin (stark) (Ki: 1,9 µM) (pflanzlich, Phenol)36
  • Corylin (stark) (Ki: 0,7 µM) (pflanzlich, Phenol)36
  • Corylifol A (pflanzlich, Phenol)36
  • Coryfolinin (Ki: 9,4 µM) (pflanzlich, Phenol)36
  • Desmethoxyyangonin (Ki = 25.2 μM)43
  • Dihydrokavain (Ki = 105.3 μM)43
  • Dihydromethysticin (Ki = 68.2 μM)43
  • Dihydrotanshinon (stark) (Ki: 0,39 µM) (Tanshinon)
  • Ellagsäure-4-O-D-Glucopyranosid (pflanzlich, Phenol)36
  • Euphorbinsäure (Triterpenoid)
  • Euphorbin A (Triterpenoid)
  • Euphorbin B (Triterpenoid)
  • Euphorbin C (Triterpenoid)
  • Fettsäuren hemmen CES138
    • insbesondere ungesättigte Fettsäuren
  • Fluoxetin (stark) (IC50: 6,1 µM)427
  • Gallussäure-4-O–D-(6-O-Galloyl)-Glucopyranosid (pflanzlich, Phenol)36
  • Gallussäure-3-O-D-(6-O-Galloyl)-Glucopyranosid (pflanzlich, Phenol, Phenol)36
  • Gamboginsäure36
  • Glycyrrhetinsäure (Triterpenoid), (Ki: 13 µM) (stark)36
  • Isobavachalkon (pflanzlich, Phenol)36
  • Kaempferol (Flavonoid), (Ki: 62 µM)36
  • Kavain (Ki = 81.6 μM)43
  • Kryptotanshinon (Tanshinon), (Ki: 0,54 µM) (sehr stark)36
  • Kuwanon G (pflanzlich, Phenol)36
  • Linolsäure (stark) (IC50: 9 µM) (Pflanzliche Fettsäure)
  • Linolensäure (IC50: 19 µM) (Pflanzliche Fettsäure)
  • Luteolin (Flavonoid), (Ki: 5,34 µM) (stark)36
  • Methysticin (Ki = 35.2 μM) (Kavalacton)43
  • Miltiron (stark) (Ki: 0,39 µM) (Tanshinon)
  • Myristinsäure (stark) (IC50: 9 µM) (Pflanzliche Fettsäure)
  • Myristoleinsäure (IC50: 12 µM) (Pflanzliche Fettsäure)
  • Naringenin (Flavonoid), (Ki: 30 µM)36
  • Neobavaisoflavone (stark) (Ki: 5,3 µM) (pflanzlich, Phenol)36
  • Ölsäure (stark) (IC50: 7 µM) (Pflanzliche Fettsäure)
  • Oheno (pflanzlich, Phenol)36
  • Oleanolsäure (Triterpenoid), (Ki: 0,28 µM) (stark)36
  • Oxysterol38
    • Cholesterin-Metabolit; hemmt CES1 ebenfalls
  • Pachyminsäure (Triterpenoid), (Ki: 21,7 µM)36
  • Paeoveitol B (pflanzlich, Phenol)36
  • Palmitinsäure (IC50: 25 µM) (Pflanzliche Fettsäure)
  • Palmitoleinsäure (stark) (IC50: 7 µM) (Pflanzliche Fettsäure)
  • Perphenazin (stark) (IC50: 13,9 µM)427
  • Pyron-2-O–D-(6-Galloyl)-Glucopyranosid (pflanzlich, Phenol)36
  • Pyron-2-O–D-(2,6-digalloyl)-glucopyranosid (pflanzlich, Phenol)36
  • Pryomeconsäure-3-O–D-Glucopyranosid-6-(O-4-Hydroxybenzoat) (pflanzlich, Phenol)36
  • Quercetin (Flavonoid), (Ki: 33,4 µM)36
  • Resveratrol36
  • Sanggenon C (pflanzlich, Phenol)36
  • Sanggenon D (pflanzlich, Phenol)36
  • Scopoletin-7-O–D-(6-Galloyl)-Glucopyranosid (pflanzlich)36
  • Sulforaphan36
  • Tanshinon I (Tanshinon), (Ki: 26,3 µM)36
  • Tanshinon IIA (Tanshinon), (Ki: 6,89 µM) (stark)36
  • Tanshinon IIA-Sulfonat (Ki: 100 µM) (Tanshinon)
  • Δ⁹-Tetrahydrocannabinol (Cannabinoid), (Ki: 0,541 µM) (sehr stark)36
  • Thioridazin (stark) (IC50: 7,0 µM)427
  • Ursolsäure (Triterpenoid), (Ki: 0,24 µM) (stark)36
  • Verbindung 12 (Triterpenoid)
  • Verbindung 13 (Triterpenoid)
  • Yangonin (Ki = 24.9 μM)43
8.3.3.3.3. CES1-Induktoren

Eine Kombination von Methylphenidat und Induktoren bewirkt eine signifikanten Abnahme von MPH im Blut.

  • Carmabazin soll ein Induktor von CES1 sein.42
    - Glukose (Zucker)44
  • Phenobarbital (möglich)42
  • Phenytoin (möglich)42
  • Rifampin (möglich)42
  • Sulforaphanverbindungen (Antioxidant)36 Sulforaphan (4-Methylsulfinylbutylisothiocyanat; 1-Isothiocyanato-4-methylsulfinylbutan) ist eine diätetische und pflanzliche Phytochemikalie, die in Pflanzen als biologisch inaktiver Vorläufer vorkommt
    • Sulforaphan ist ein starker CES1-Induktor45
      - Trinitrobenzolsulfonat (stark)
    • Hautsensibilisierer, wie sie zur Testung von Kosmetikprodukten verwendet werden, können CES1 bis um das 20-fache erhöhen.46
      - Zimtaldehyd (stark)
    • Hautsensibilisierer, wie sie zur Testung von Kosmetikprodukten verwendet werden, können CES1 bis um das 20-fache erhöhen.46
8.3.3.4. Weitere genetische Einflüsse, die die Wirksamkeit von MPH beeinflussen
8.3.3.4.1. Neurotransmitter-Synthese und -Abbau
  • TH-Gen47
    • rs2070762 C/C: Vermindertes Ansprechen (CGI-I)
  • DBH-Gen47
    • rs1541332 TC Haplotyp: Erhöhtes Behandlungsversagen (CGI-S)
    • rs2073833 TC Haplotyp: Erhöhtes Behandlungsversagen (CGI-S)
    • rs2073833 C/C: Erhöhtes Therapieversagen (CGI-I)
  • DBH-Gen47
    • rs2007153 AGC Haplotyp: Verringertes Risiko von unerwünschten Ereignissen
    • rs2797853 AGC Haplotyp: Verringertes Risiko von unerwünschten Ereignissen
    • rs77905 AGC Haplotyp: Verringertes Risiko von unerwünschten Ereignissen
  • TPH2-Gen48
    • rs1386488 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
    • rs2220330 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
    • rs1386495 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
    • rs1386494 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
    • rs6582072 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
    • rs1386492 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
    • rs4760814 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
    • rs1386497 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
  • MAOA
    • 30-bp promoter VNTR 4-repeat allele vs 3-repeat allele Verbessertes Ansprechen (SNAP-IV oppositionell)49
    • 30-bp promoter VNTR 4- and 5-repeat alleles Verbesserte Werte für Impulsivität (TOVA)50
  • COMT
    • rs4680 G/G
      • Erhöhte Ansprechrate (ADHD-RS, CGI-S)51, (K-ARS)52, (Metastudie)53
      • Erhöhte Reizbarkeit54
    • rs4680 G: Erhöhte Traurigkeit55

Es gibt Hinweise, dass eine verringerte Expression des CACNA1C-Gens zu einer verlängerten Wirkung von Dopaminwiederaufnahmehemmern führen kann.56 Umgekehrt dürfte eine erhöhte Expression zu einer verkürzten Wirkung führen.

8.3.3.4.2. Neurotransmitter-Wiederaufnahme-Transporter-Gene
  • SLC6A2 - Noradrenalintransporter-Gen

    • rs28386840 A/A Verringertes Ansprechen (CGI-I)57
    • rs28386840 A/A Verringertes Ansprechen (TOVA)58
    • rs28386840 A/A Verringertes Ansprechen (ADHD-RS und CGI-I)59
    • rs28386840 T Verstärktes Ansprechen (Metastudie) 53
    • rs28386840 T/T Erhöhte HR60
    • rs5569 G Erhöhtes Ansprechen (ADHD-RS)61
    • rs5569 G/G Erhöhtes Ansprechen (ADHD-RS und CGI-S)62
    • rs5569 G/G Erhöhtes Ansprechen (TOVA)58
    • rs5569 G/G Erhöhtes Ansprechen (Metastudie)53
  • SLC6A3 - Dopamintransporter-Gen

    • rs28363170 Fehlen von 10R Allelen:
      • Verbesserte hyperaktiv-impulsive Werte (Vanderbilt ADHD Parent and Teacher Rating Scales)63
      • DAT 9/9: stärkeres Ansprechen auf MPH als 9/10 und 10/1064
      • 9R/9R: Verringertes Ansprechen (ADHD-RS)65
      • 10R/10R: Verbesserungen des Arbeitsgedächtnisses (N-Back Test)66
      • 10R/10R: Vermindertes Ansprechen (Meta-Analyse, naturalistische Studien)67
      • 10R/10R: Verringertes Ansprechen (Metastudie)53
    • rs2550948 G: Verstärktes Ansprechen (CGI-S)68
  • SLC6A4 - Serotonintransporter-Gen

    • 5HTTLPR L/L (also DRD4 7R carriers) Geringere Symptomverbesserung (CGAS)69
    • 5HTTLPR L Geringere Mathe-Werte (PERMP)54
    • 5HTTLPR L/L Abnehmende vegetative Symptome (Schlafprobleme und Appetitlosigkeit)54
    • 5HTTLPR L Vermehrtes Nägelkauen70
    • 5HTTLPR L Vermehrte Tics70
    • 17-bp VNTR Lack of 12R allele Geringere Symptomverbesserung (ADHD-RS)54
    • 17-bp VNTR 12R/12R Verringerte Ansprechrate (CGI-I und ABC-Subskala für Hyperaktivität)71
8.3.3.4.3. Rezeptor-Gene
  • DRD1
    • rs4867798 G Verstärktes Ansprechen (CGI-I und ABC-Hyperaktivitäts-Subskala)71
    • rs5326 A Erhöhtes Ansprechen (CGI-I und ABC-Hyperaktivitäts-Subskala)71
  • DRD2
    • rs2283265 T (MPH dose as covariate) Erhöhtes Risiko für eine unerwünschte Wirkung47
    • A2/A2 stärkeres Ansprechen auf MPH als A1/A1 und A1/A264
  • DRD3
    • rs6280 A/A Erhöhtes Ansprechen (CGI-I- und ABC-Hyperaktivitäts-Subskala)71
    • rs2134655 Carriers of G for both SNPs Erhöhtes Therapieversagen (CGI-I)47
    • rs1800828 Carriers of G for both SNPs Erhöhtes Therapieversagen (CGI-I)47
  • DRD4
    • 48-bp VNTR
      • 4R/4R:
        • Verstärktes Ansprechen (ADHD-RS)72
        • Verstärktes Ansprechen (Metastudie)53
      • Fehlen von 4R Allelen: Geringere Verbesserung der hyperaktiv-impulsiven Werte (Vanderbilt ADHD Parent and Teacher Rating Scales)63
      • 7R:
        • Erhöhtes Ansprechen und Genübertragung (TDT)73
        • (combined with L/L genotype of SLC6A4 5HTTLPR): Verringertes Ansprechen (CGAS)69
        • Erhöhte Dosis, die für ein Ansprechen erforderlich ist (Conners’ Global Index-Parent)74
    • 120-bp promoter duplication
      • L/L: Verstärktes Ansprechen (Teacher CLAM-SKAMP)75
      • S/S: Verringertes Ansprechen (CGAS und CGI-S)68
    • rs11246226 A/A: Erhöhtes Ansprechen (CGI-S und ABC-Subskala für Hyperaktivität)71
  • ADRA2A - Adrenozeptor Alpha 2 A - Gen
    • rs1800544 G
      • Verringerte Unaufmerksamkeit (SNAP-IV)7677
      • Erhöhtes Ansprechen (Metastudie)53
    • rs1800544 G/G Erhöhtes Ansprechen (ADHD-RS Elternteil)78
    • rs1800544 C/C Erhöhter diastolischer Blutdruck60
8.3.3.4.4. Neurotransmitter-Freisetzung
  • SNAP25
    • rs3746544 T/T
      • Verbessertes Ansprechen (ADHD-RS)79
      • Verringertes Ansprechen (CGI-S)68
    • rs3746544 G: Verminderte Reizbarkeit75
    • rs1051312 C75
      • Verminderte motorische Tics
      • Verminderte bukkal-linguale Bewegungen
      • Verringertes Zupfen/Beißen
  • AKT1
    • intron 3 VNTR: H/H > H/L > L/L: Erhöhte DA-Freisetzung80
8.3.3.4.5. Neuronale Plastizität und Synaptische Effektoren
  • ADGRL3 - Latrophilin 3 (LPHN3) - Gen
    • rs6858066 AAG Haplotyp: Verringertes Ansprechen (CGI-I)81
    • rs1947274 AAG Haplotyp: Verringertes Ansprechen (CGI-I)81
    • rs6858066 AAG Haplotyp: Verringertes Ansprechen (CGI-I)81
    • rs6551665 GCA Haplotyp: Verstärktes Ansprechen (CGI-I)81
    • rs1947274 GCA Haplotyp: Verstärktes Ansprechen (CGI-I)81
    • rs6858066 GCA Haplotyp: Verstärktes Ansprechen (CGI-I)81
    • rs6551665 G: Verringertes Ansprechen (RAST)82
    • rs1947274 C: Abgeschwächtes Ansprechen (RAST)82
    • rs6858066 G:
      • Erhöhtes Ansprechen (RAST)82
      • Abgeschwächtes Ansprechen (RAST)82
    • rs6813183 CGC Haplotyp:
      • Erhöhtes Ansprechen (SNAP-IV)8383
    • rs1355368 CGC Haplotyp: Erhöhtes Ansprechen (SNAP-IV)83
    • rs1868790 A/A Verringertes Ansprechen (CGI-S)68
  • BDNF - Brain derived neurotrophic factor - Gen (Wachstumsfaktor)
    • rs6265 G/G Erhöhte Reaktion (CGI-S)84
  • NTF3 - Neurotrophin-3 - Gen
    • rs6332 A/A
      • Erhöhte Emotionalität85
      • Erhöhte Überfokussierung/Euphorie85
      • Erhöhte Neigung zum Weinen85
      • Vermehrtes Nägelkauen85
  • GRM7 - Metabotroper Glutamatrezeptor 7-Gen
    • rs3792452 G/A Verstärktes Ansprechen (ADHD-RS Eltern, CGI-I)86
  • GRIN2B - Glutamat [NMDA]-Rezeptor-Subtyp epsilon-2 (auch N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Subtyp 2B) - Gen
    • rs2284411 C/C Verbesserte Reaktion (ADHD-RS unaufmerksam, CGI-I)87
8.3.3.4.6. CYP2D6-Genvarianten beeinflussen Wirkung von MPH und ATX

Grundsätzlich sind CYP-Enzyme nicht am Abbau von MPH beteiligt.888990 Eine Studie fand keinen Zusammenhang zwischen verschiedenen Metabolisierungs-Gen-Varianten von CYP2D6 oder CYP2C19 (nur eine erhöhte Quote von CYP2C19-Ultra-Metabolisierern unter den ADHS-Betroffenen).91
Daher besteht nur eine relativ geringe Gefahr von Arzneimittelwechselwirkungen.3

Obwohl MPH durch CES1 und nicht durch CYP2D6 abgebaut wird, zeigten unterschiedliche CYP-Genvarianten signifikanten Einfluss auf die MPH-Wirksamkeit:92

Eine Verbesserung der ADHS-Symptomatik auf MPH-Gabe fand sich bei den CYP2D6-Genvarianten

  • rs1065852 ‘GG’
  • rs1135840 ‘CG’
  • rs28363170 10R

Eine Verbesserung der Symptomatik nach Atomoxetin fand sich dagegen bei den CYP2D6-Genvarianten

  • rs1135840 ‘CC’
  • rs28363170 9R

  1. Rasmussen, Bjerre, Linnet, Jürgens, Dalhoff, Stefansson, Hankemeier, Kaddurah-Daouk, Taboureau, Brunak, Houmann, Jeppesen, Pagsberg, Plessen, Dyrborg, Hansen, Hansen, Hughes, Werge; INDICES Consortium (2015): Individualization of treatments with drugs metabolized by CES1: combining genetics and metabolomics. Pharmacogenomics. 2015;16(6):649-65. doi: 10.2217/pgs.15.7. PMID: 25896426. REVIEW

  2. Elbe, Black, McGrane, Procyshyn (Hrsg.) (2019): Clinical Handbook of Psychotrophic Drugs for Children and Adolescents, 4th edition

  3. Masellis, Basile, Kennedy (2006): Neuropsychopharmacogenetics: ‘stimulating’ rationale therapy in attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD): pharmacogenetics of psychostimulants in ADHD. In: Gorwood, Hamon (editors): Psychopharmacogenetics. Boston: Springer US; 2006. p. 231 - 248.

  4. Stevens, Sangkuhl, Brown, Altman, Klein (2019): PharmGKB summary: methylphenidate pathway, pharmacokinetics/pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2019 Aug;29(6):136-154. doi: 10.1097/FPC.0000000000000376. PMID: 30950912; PMCID: PMC6581573.

  5. Dinis-Oliveira (2017): Metabolomics of Methylphenidate and Ethylphenidate: Implications in Pharmacological and Toxicological Effects. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2017 Feb;42(1):11-16. doi: 10.1007/s13318-016-0362-1. PMID: 27438788. REVIEW

  6. Kaddurah-Daouk, Hankemeier, Scholl, Baillie, Harms, Stage, Dalhoff, Jűrgens, Taboureau, Nzabonimpa, Motsinger-Reif, Thomsen, Linnet, Rasmussen; INDICES Consortium (2018): Pharmacometabolomics Research Network. Pharmacometabolomics Informs About Pharmacokinetic Profile of Methylphenidate. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2018 Aug;7(8):525-533. doi: 10.1002/psp4.12309. PMID: 30169917; PMCID: PMC6118295.)

  7. Childress, Komolova, Sallee (2019): An update on the pharmacokinetic considerations in the treatment of ADHD with long-acting methylphenidate and amphetamine formulations. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2019 Nov;15(11):937-974. doi: 10.1080/17425255.2019.1675636. PMID: 31581854.

  8. Shi J, Xiao J, Wang X, Jung SM, Bleske BE, Markowitz JS, Patrick KS, Zhu HJ. (2022): Plasma Carboxylesterase 1 Predicts Methylphenidate Exposure: A Proof-of-Concept Study Using Plasma Protein Biomarker for Hepatic Drug Metabolism. Clin Pharmacol Ther. 2022 Apr;111(4):878-885. doi: 10.1002/cpt.2486. PMID: 34743324; PMCID: PMC9249567.

  9. Her, Zhu (2020): Carboxylesterase 1 and Precision Pharmacotherapy: Pharmacogenetics and Nongenetic Regulators. Drug Metab Dispos. 2020 Mar;48(3):230-244. doi: 10.1124/dmd.119.089680. Erratum in: Drug Metab Dispos. 2020 Nov;48(11):1246. PMID: 31871135; PMCID: PMC7031766.

  10. Zhou L, Zhang C, Yang X, Liu L, Hu J, Hou Y, Tao H, Sugimura H, Chen Z, Wang L, Chen K (2021): Melatonin inhibits lipid accumulation to repress prostate cancer progression by mediating the epigenetic modification of CES1. Clin Transl Med. 2021 Jun;11(6):e449. doi: 10.1002/ctm2.449. PMID: 34185414; PMCID: PMC8181204.

  11. Lyauk, Stage, Bergmann, Ferrero-Milliani, Bjerre, Thomsen, Dalhoff, Rasmussen, Jürgens (2016): Population Pharmacokinetics of Methylphenidate in Healthy Adults Emphasizing Novel and Known Effects of Several Carboxylesterase 1 (CES1) Variants. Clin Transl Sci. 2016 Dec;9(6):337-345. doi: 10.1111/cts.12423. PMID: 27754602; PMCID: PMC5351003. n = 122

  12. Sai, Saito, Tatewaki, Hosokawa, Kaniwa, Nishimaki-Mogami, Naito, Sawada, Shirao, Hamaguchi, Yamamoto, Kunitoh, Tamura, Yamada, Ohe, Yoshida, Minami, Ohtsu, Matsumura, Saijo, Okuda (2010): Association of carboxylesterase 1A genotypes with irinotecan pharmacokinetics in Japanese cancer patients. Br J Clin Pharmacol. 2010 Aug;70(2):222-33. doi: 10.1111/j.1365-2125.2010.03695.x. PMID: 20653675; PMCID: PMC2911552.

  13. Suzaki, Uemura, Takada, Ohyama, Itohda, Morimoto, Imai, Hamasaki, Inano, Hosokawa, Tateishi, Ohashi (2013): The effect of carboxylesterase 1 (CES1) polymorphisms on the pharmacokinetics of oseltamivir in humans. Eur J Clin Pharmacol. 2013 Jan;69(1):21-30. doi: 10.1007/s00228-012-1315-5. PMID: 22673926.

  14. Brown JT, Beery N, Taran A, Stevens T, Henzler C, Badalamenti J, Regal R, McCarty CA (2023): Associations between CES1 variants and dosing and adverse effects in children taking methylphenidate. Front Pediatr. 2023 Jan 18;10:958622. doi: 10.3389/fped.2022.958622. PMID: 36741090; PMCID: PMC9890192.

  15. Stage, Jürgens, Guski, Thomsen, Bjerre, Ferrero-Miliani, Lyauk, Rasmussen, Dalhoff (2017): INDICES Consortium. The impact of CES1 genotypes on the pharmacokinetics of methylphenidate in healthy Danish subjects. Br J Clin Pharmacol. 2017 Jul;83(7):1506-1514. doi: 10.1111/bcp.13237. PMID: 28087982; PMCID: PMC5465325.

  16. Wang X, Shi J, Zhu HJ (2019): Functional Study of Carboxylesterase 1 Protein Isoforms. Proteomics. 2019 Feb;19(4):e1800288. doi: 10.1002/pmic.201800288. Epub 2019 Jan 25. PMID: 30520264; PMCID: PMC6377296.

  17. Zhu HJ, Patrick KS, Yuan HJ, Wang JS, Donovan JL, DeVane CL, Malcolm R, Johnson JA, Youngblood GL, Sweet DH, Langaee TY, Markowitz JS (2008): Two CES1 gene mutations lead to dysfunctional carboxylesterase 1 activity in man: clinical significance and molecular basis. Am J Hum Genet. 2008 Jun;82(6):1241-8. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.04.015. PMID: 18485328; PMCID: PMC2427248.

  18. Stage, Jürgens, Guski, Thomsen, Bjerre, Ferrero-Miliani, Lyauk, Rasmussen, Dalhoff; INDICES Consortium (2017): The impact of CES1 genotypes on the pharmacokinetics of methylphenidate in healthy Danish subjects. Br J Clin Pharmacol. 2017 Jul;83(7):1506-1514. doi: 10.1111/bcp.13237. PMID: 28087982; PMCID: PMC5465325.

  19. Nemoda, Angyal, Tarnok, Gadoros, Sasvari-Szekely (2009): Carboxylesterase 1 gene polymorphism and methylphenidate response in ADHD. Neuropharmacology. 2009 Dec;57(7-8):731-3. doi: 10.1016/j.neuropharm.2009.08.014. PMID: 19733552. n = 173

  20. Stage, Dalhoff, Rasmussen, Schow Guski, Thomsen, Bjerre, Ferrero-Miliani, Busk Madsen, Jürgens (2019): The impact of human CES1 genetic variation on enzyme activity assessed by ritalinic acid/methylphenidate ratios. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019 Jul;125(1):54-61. doi: 10.1111/bcpt.13212. PMID: 30801959.

  21. Xiao J, Shi J, Thompson BR, Smith DE, Zhang T, Zhu HJ (2022): Physiologically-Based Pharmacokinetic Modeling to Predict Methylphenidate Exposure Affected by Interplay Among Carboxylesterase 1 Pharmacogenetics, Drug-Drug Interactions, and Sex. J Pharm Sci. 2022 Sep;111(9):2606-2613. doi: 10.1016/j.xphs.2022.04.019. PMID: 35526575; PMCID: PMC9391289.

  22. Orcholski, Khurshudyan, Shamskhou, Yuan, Chen, Kodani, Morisseau, Hammock, Hong, Alexandrova, Alastalo, Berry, Zamanian, de Jesus Perez (2017): Reduced carboxylesterase 1 is associated with endothelial injury in methamphetamine-induced pulmonary arterial hypertension. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2017 Aug 1;313(2):L252-L266. doi: 10.1152/ajplung.00453.2016. PMID: 28473326; PMCID: PMC5582936.

  23. Wang X, Wang G, Shi J, Aa J, Comas R, Liang Y, Zhu HJ (2016): CES1 genetic variation affects the activation of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Pharmacogenomics J. 2016 Jun;16(3):220-30. doi: 10.1038/tpj.2015.42. PMID: 26076923; PMCID: PMC6329299.

  24. Oh, Lee, Lee, Cho, Yoon, Jang, Yu, Lim (2017): The novel carboxylesterase 1 variant c.662A>G may decrease the bioactivation of oseltamivir in humans. PLoS One. 2017 Apr 24;12(4):e0176320. doi: 10.1371/journal.pone.0176320. PMID: 28437488; PMCID: PMC5402961.

  25. Xiao, Luo, Liu, Chen, Cao, Liu, Zhou, Zhou, Zhang (2017): Effect of carboxylesterase 1 S75N on clopidogrel therapy among acute coronary syndrome patients. Sci Rep. 2017 Aug 3;7(1):7244. doi: 10.1038/s41598-017-07736-1. PMID: 28775293; PMCID: PMC5543069. n = 851

  26. Johnson, Barry, Lambert, Fitzgerald, McNicholas, Kirley, Gill, Bellgrove, Hawi (2013): Methylphenidate side effect profile is influenced by genetic variation in the attention-deficit/hyperactivity disorder-associated CES1 gene. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2013 Dec;23(10):655-64. doi: 10.1089/cap.2013.0032. PMID: 24350812. n = 77, davon 72 A/G und 4 G/G

  27. Johnson, Barry, Lambert, Fitzgerald, McNicholas, Kirley, Gill, Bellgrove, Hawi (2013): Methylphenidate side effect profile is influenced by genetic variation in the attention-deficit/hyperactivity disorder-associated CES1 gene. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2013 Dec;23(10):655-64. doi: 10.1089/cap.2013.0032. PMID: 24350812. n = 77, davon 60 C/C und 15 C/G

  28. Johnson, Barry, Lambert, Fitzgerald, McNicholas, Kirley, Gill, Bellgrove, Hawi (2013): Methylphenidate side effect profile is influenced by genetic variation in the attention-deficit/hyperactivity disorder-associated CES1 gene. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2013 Dec;23(10):655-64. doi: 10.1089/cap.2013.0032. PMID: 24350812. n = 77, davon 70 T/T und 5 C/T

  29. Johnson, Barry, Lambert, Fitzgerald, McNicholas, Kirley, Gill, Bellgrove, Hawi (2013): Methylphenidate side effect profile is influenced by genetic variation in the attention-deficit/hyperactivity disorder-associated CES1 gene. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2013 Dec;23(10):655-64. doi: 10.1089/cap.2013.0032. PMID: 24350812. n = 77, davon 51 A/A und 22 A/C und C/C

  30. Hernandez MH, Bote V, Serra-LLovich A, Cendros M, Salazar J, Mestres C, Guijarro S, Alvarez A, Lamborena C, Mendez I, Sanchez B, Hervas A, Arranz MJ (2022): CES1 and SLC6A2 Genetic Variants As Predictors of Response To Methylphenidate in Autism Spectrum Disorders. Pharmgenomics Pers Med. 2022 Nov 8;15:951-957. doi: 10.2147/PGPM.S377210. PMID: 36393977; PMCID: PMC9653043.

  31. Johnson, Barry, Lambert, Fitzgerald, McNicholas, Kirley, Gill, Bellgrove, Hawi (2013): Methylphenidate side effect profile is influenced by genetic variation in the attention-deficit/hyperactivity disorder-associated CES1 gene. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2013 Dec;23(10):655-64. doi: 10.1089/cap.2013.0032. PMID: 24350812. n = 77, davon 52 G/G und 24 C/G und C/C

  32. Johnson, Barry, Lambert, Fitzgerald, McNicholas, Kirley, Gill, Bellgrove, Hawi (2013): Methylphenidate side effect profile is influenced by genetic variation in the attention-deficit/hyperactivity disorder-associated CES1 gene. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2013 Dec;23(10):655-64. doi: 10.1089/cap.2013.0032. PMID: 24350812. n = 77, davon 52 C/C und 23 C/T und T/T

  33. Johnson, Barry, Lambert, Fitzgerald, McNicholas, Kirley, Gill, Bellgrove, Hawi (2013): Methylphenidate side effect profile is influenced by genetic variation in the attention-deficit/hyperactivity disorder-associated CES1 gene. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2013 Dec;23(10):655-64. doi: 10.1089/cap.2013.0032. PMID: 24350812. n = 77, davon 37 A/A und 39 A/G und G/G

  34. Bruxel, Salatino-Oliveira, Genro, Zeni, Polanczyk, Chazan, Rohde, Hutz (2013): Association of a carboxylesterase 1 polymorphism with appetite reduction in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder treated with methylphenidate. Pharmacogenomics J. 2013 Oct;13(5):476-80. doi: 10.1038/tpj.2012.25. PMID: 22688218.

  35. Busti (2015): The Inhibitory Constant (Ki) and its Use in Understanding Drug Interactions

  36. Xu J, Qiu JC, Ji X, Guo HL, Wang X, Zhang B, Wang T, Chen F (2019): Potential Pharmacokinetic Herb-Drug Interactions: Have we Overlooked the Importance of Human Carboxylesterases 1 and 2? Curr Drug Metab. 2019;20(2):130-137. doi: 10.2174/1389200219666180330124050. PMID: 29600756. REVIEW

  37. Merali, Ross, Paré (2014): The pharmacogenetics of carboxylesterases: CES1 and CES2 genetic variants and their clinical effect. Drug Metabol Drug Interact. 2014;29(3):143-51. doi: 10.1515/dmdi-2014-0009. PMID: 24988246.

  38. Crow, Herring, Xie, Borazjani, Potter, Ross (2010): Inhibition of carboxylesterase activity of THP1 monocytes/macrophages and recombinant human carboxylesterase 1 by oxysterols and fatty acids. Biochim Biophys Acta. 2010 Jan;1801(1):31-41. doi: 10.1016/j.bbalip.2009.09.002. PMID: 19761868; PMCID: PMC2787731.

  39. Patrick, Straughn, Minhinnett, Yeatts, Herrin, DeVane, Malcolm, Janis, Markowitz (2007): Influence of ethanol and gender on methylphenidate pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther. 2007 Mar;81(3):346-53. doi: 10.1038/sj.clpt.6100082. PMID: 17339864; PMCID: PMC3188424.

  40. Markowitz, Logan, Diamond, Patrick (1999): Detection of the novel metabolite ethylphenidate after methylphenidate overdose with alcohol coingestion. J Clin Psychopharmacol. 1999 Aug;19(4):362-6. doi: 10.1097/00004714-199908000-00013. PMID: 10440465.

  41. Williard, Middaugh, Zhu, Patrick (2007): Methylphenidate and its ethanol transesterification metabolite ethylphenidate: brain disposition, monoamine transporters and motor activity. Behav Pharmacol. 2007 Feb;18(1):39-51. doi: 10.1097/FBP.0b013e3280143226. PMID: 17218796.

  42. Jaeschke, Sujkowska, Sowa-Kućma (2021): Methylphenidate for attention-deficit/hyperactivity disorder in adults: a narrative review. Psychopharmacology (Berl). 2021 Oct;238(10):2667-2691. doi: 10.1007/s00213-021-05946-0. PMID: 34436651; PMCID: PMC8455398. REVIEW

  43. Melchert PW, Qian Y, Zhang Q, Klee BO, Xing C, Markowitz JS (2022): In vitro inhibition of carboxylesterase 1 by Kava (Piper methysticum) Kavalactones. Chem Biol Interact. 2022 Apr 25;357:109883. doi: 10.1016/j.cbi.2022.109883. PMID: 35278473; PMCID: PMC9244838.

  44. Xu J, Yin L, Xu Y, Li Y, Zalzala M, Cheng G, Zhang Y (2014): Hepatic carboxylesterase 1 is induced by glucose and regulates postprandial glucose levels. PLoS One. 2014 Oct 6;9(10):e109663. doi: 10.1371/journal.pone.0109663. PMID: 25285996; PMCID: PMC4186840.

  45. Chen YT, Shi D, Yang D, Yan B (2012): Antioxidant sulforaphane and sensitizer trinitrobenzene sulfonate induce carboxylesterase-1 through a novel element transactivated by nuclear factor-E2 related factor-2. Biochem Pharmacol. 2012 Sep 15;84(6):864-71. doi: 10.1016/j.bcp.2012.06.025. PMID: 22776248; PMCID: PMC4096214.

  46. Python, Goebel, Aeby (2009): Comparative DNA microarray analysis of human monocyte derived dendritic cells and MUTZ-3 cells exposed to the moderate skin sensitizer cinnamaldehyde. Toxicol Appl Pharmacol. 2009 Sep 15;239(3):273-83. doi: 10.1016/j.taap.2009.06.003. PMID: 19524605.

  47. Pagerols, Richarte, Sánchez-Mora, Garcia-Martínez, Corrales, Corominas, Cormand, Casas, Ribasés, Ramos-Quiroga (2017): Pharmacogenetics of methylphenidate response and tolerability in attention-deficit/hyperactivity disorder. Pharmacogenomics J. 2017 Jan;17(1):98-104. doi: 10.1038/tpj.2015.89. PMID: 26810137.

  48. Manor, Laiba, Eisenberg, Meidad, Lerer, Israel, Gritsenko, Tyano, Faraone, Ebstein (2008): Association between tryptophan hydroxylase 2, performance on a continuance performance test and response to methylphenidate in ADHD participants. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008 Dec 5;147B(8):1501-8. doi: 10.1002/ajmg.b.30702. PMID: 18213624.

  49. Guimarães, Zeni, Polanczyk, Genro, Roman, Rohde, Hutz (2009): MAOA is associated with methylphenidate improvement of oppositional symptoms in boys with attention deficit hyperactivity disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2009 Jun;12(5):709-14. doi: 10.1017/S146114570900021 PMID: 19309535.

  50. Manor, Tyano, Mel, Eisenberg, Bachner-Melman, Kotler, Ebstein (2002): Family-based and association studies of monoamine oxidase A and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): preferential transmission of the long promoter-region repeat and its association with impaired performance on a continuous performance test (TOVA). Mol Psychiatry. 2002;7(6):626-32. doi: 10.1038/sj.mp.4001037. PMID: 12140786.

  51. Kereszturi, Tarnok, Bognar, Lakatos, Farkas, Gadoros, Sasvari-Szekely, Nemoda (2008): Catechol-O-methyltransferase Val158Met polymorphism is associated with methylphenidate response in ADHD children. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008 Dec 5;147B(8):1431-5. doi: 10.1002/ajmg.b.30704. PMID: 18214865.

  52. Cheon, Jun, Cho (2008): Association of the catechol-O-methyltransferase polymorphism with methylphenidate response in a classroom setting in children with attention-deficit hyperactivity disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2008 Sep;23(5):291-8. doi: 10.1097/YIC.0b013e328306a977. PMID: 18703939.

  53. Myer, Boland, Faraone (2018): Pharmacogenetics predictors of methylphenidate efficacy in childhood ADHD. Mol Psychiatry. 2018 Sep;23(9):1929-1936. doi: 10.1038/mp.2017.234. PMID: 29230023; PMCID: PMC7039663.

  54. McGough, McCracken, Loo, Manganiello, Leung, Tietjens, Trinh, Baweja, Suddath, Smalley, Hellemann, Sugar (2009): A candidate gene analysis of methylphenidate response in attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009 Dec;48(12):1155-64. doi: 10.1097/CHI.0b013e3181bc72e3. PMID: 19858760; PMCID: PMC2888980.

  55. Green, Weinberger, Diamond, Berant, Hirschfeld, Frisch, Zarchi, Weizman, Gothelf (2011): The effect of methylphenidate on prefrontal cognitive functioning, inattention, and hyperactivity in velocardiofacial syndrome. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2011 Dec;21(6):589-95. doi: 10.1089/cap.2011.0042. PMID: 22149470.

  56. Terrillion CE, Dao DT, Cachope R, Lobo MK, Puche AC, Cheer JF, Gould TD (2017): Reduced levels of Cacna1c attenuate mesolimbic dopamine system function. Genes Brain Behav. 2017 Jun;16(5):495-505. doi: 10.1111/gbb.12371. PMID: 28186690; PMCID: PMC5457318.

  57. Kim, Kim, Hong, Cho, Shin, Yoo (2010): Possible association of norepinephrine transporter -3081(A/T) polymorphism with methylphenidate response in attention deficit hyperactivity disorder. Behav Brain Funct. 2010 Oct 7;6:57. doi: 10.1186/1744-9081-6-57. PMID: 20929549; PMCID: PMC2959002.

  58. Park, Kim, Yang, Hong, Park, Kim, Shin, Yoo, Cho (2012): Possible effect of norepinephrine transporter polymorphisms on methylphenidate-induced changes in neuropsychological function in attention-deficit hyperactivity disorder. Behav Brain Funct. 2012 May 16;8:22. doi: 10.1186/1744-9081-8-22. PMID: 22591463; PMCID: PMC3508798.

  59. Hong, Kim, Cho, Shin, Kim, Yoo (2012): Dopaminergic and noradrenergic gene polymorphisms and response to methylphenidate in korean children with attention-deficit/hyperactivity disorder: is there an interaction? J Child Adolesc Psychopharmacol. 2012 Oct;22(5):343-52. doi: 10.1089/cap.2011.0076. PMID: 23083021.

  60. Cho, Kim, Cummins, Kim, Bellgrove (2012): Norepinephrine transporter -3081(A/T) and alpha-2A-adrenergic receptor MspI polymorphisms are associated with cardiovascular side effects of OROS-methylphenidate treatment. J Psychopharmacol. 2012 Mar;26(3):380-9. doi: 10.1177/0269881111405356. PMID: 21628343.

  61. Yang, Wang, Li, Faraone (2004): Association of norepinephrine transporter gene with methylphenidate response. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004 Sep;43(9):1154-8. doi: 10.1097/01.chi.0000131134.63368.46. PMID: 15322419.

  62. Song, Song, Jhung, Cheon (2011): Norepinephrine transporter gene (SLC6A2) is involved with methylphenidate response in Korean children with attention deficit hyperactivity disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2011 Mar;26(2):107-13. doi: 10.1097/YIC.0b013e32834152d1. PMID: 21127421.

  63. Froehlich, Epstein, Nick, Melguizo Castro, Stein, Brinkman, Graham, Langberg, Kahn (2011); Pharmacogenetic predictors of methylphenidate dose-response in attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2011 Nov;50(11):1129-1139.e2. doi: 10.1016/j.jaac.2011.08.002. PMID: 22024001; PMCID: PMC3225067.

  64. Leddy, Waxmonsky, Salis, Paluch, Gnagy, Mahaney, Erbe, Pelham, Epstein (2009): Dopamine-related genotypes and the dose-response effect of methylphenidate on eating in attention-deficit/hyperactivity disorder youths. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2009 Apr;19(2):127-36. doi: 10.1089/cap.2008.046. PMID: 19364291.

  65. Stein, Waldman, Newcorn, Bishop, Kittles, Cook (2014): Dopamine transporter genotype and stimulant dose-response in youth with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2014 Jun;24(5):238-44. doi: 10.1089/cap.2013.0102. PMID: 24813374; PMCID: PMC4064733.

  66. Pasini, Sinibaldi, Paloscia, Douzgou, Pitzianti, Romeo, Curatolo, Pizzuti (2013): Neurocognitive effects of methylphenidate on ADHD children with different DAT genotypes: a longitudinal open label trial. Eur J Paediatr Neurol. 2013 Jul;17(4):407-14. doi: 10.1016/j.ejpn.2013.02.002. PMID: 23541676.

  67. Kambeitz, Romanos, Ettinger (2013): Meta-analysis of the association between dopamine transporter genotype and response to methylphenidate treatment in ADHD. Pharmacogenomics J. 2014 Feb;14(1):77-84. doi: 10.1038/tpj.2013.9. PMID: 23588108.

  68. Gomez-SanchezI, Carballo, Riveiro-Alvarez, Soto-Insuga, Rodrigo, Mahillo-Fernandez, Abad-Santos, Dal-Ré, Ayuso (2017): Pharmacogenetics of methylphenidate in childhood attention-deficit/hyperactivity disorder: long-term effects. Sci Rep. 2017 Sep 4;7(1):10391. doi: 10.1038/s41598-017-10912-y. PMID: 28871191; PMCID: PMC5583388.

  69. Seeger, Schloss, Schmidt (2001): Marker gene polymorphisms in hyperkinetic disorder–predictors of clinical response to treatment with methylphenidate? Neurosci Lett. 2001 Nov 2;313(1-2):45-8. doi: 10.1016/s0304-3940(01)02253-4. PMID: 11684336.

  70. Park, Kim, Cheon (2015): Association Between 5-HTTLPR Polymorphism and Tics after Treatment with Methylphenidate in Korean Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2015 Oct;25(8):633-40. doi: 10.1089/cap.2014.0168. PMID: 26402385; PMCID: PMC4615776.

  71. McCracken, Badashova, Posey, Aman, Scahill, Tierney, Arnold, Vitiello, Whelan, Chuang, Davies, Shah, McDougle, Nurmi (2014): Positive effects of methylphenidate on hyperactivity are moderated by monoaminergic gene variants in children with autism spectrum disorders. Pharmacogenomics J. 2014 Jun;14(3):295-302. doi: 10.1038/tpj.2013.23. PMID: 23856854; PMCID: PMC4034115.

  72. Cheon, Kim, Cho (2007): Association of 4-repeat allele of the dopamine D4 receptor gene exon III polymorphism and response to methylphenidate treatment in Korean ADHD children. Neuropsychopharmacology. 2007 Jun;32(6):1377-83. doi: 10.1038/sj.npp.1301244. Erratum in: Neuropsychopharmacology. 2007 Jun;32(6):1431. PMID: 17077808.

  73. Tahir, Yazgan, Cirakoglu, Ozbay, Waldman, Asherson (2000): Association and linkage of DRD4 and DRD5 with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in a sample of Turkish children. Mol Psychiatry. 2000 Jul;5(4):396-404. doi: 10.1038/sj.mp.4000744. PMID: 10889550.

  74. Hamarman, Fossella, Ulger, Brimacombe, Dermody (2004): Dopamine receptor 4 (DRD4) 7-repeat allele predicts methylphenidate dose response in children with attention deficit hyperactivity disorder: a pharmacogenetic study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2004 Winter;14(4):564-74. doi: 10.1089/cap.2004.14.564. PMID: 15662148.

  75. McGough, McCracken, Swanson, Riddle, Kollins, Greenhill, Abikoff, Davies, Chuang, Wigal, Wigal, Posner, Skrobala, Kastelic, Ghuman, Cunningham, Shigawa, Moyzis, Vitiello (2006): Pharmacogenetics of methylphenidate response in preschoolers with ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2006 Nov;45(11):1314-1322. doi: 10.1097/01.chi.0000235083.40285.08. PMID: 17023870.

  76. Polanczyk, Zeni, Genro, Guimarães, Roman, Hutz, Rohde (2007): Association of the adrenergic alpha2A receptor gene with methylphenidate improvement of inattentive symptoms in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry. 2007 Feb;64(2):218-24. doi: 10.1001/archpsyc.64.2.218. PMID: 17283289.

  77. da Silva, Pianca, Roman, Hutz, Faraone, Schmitz, Rohde (2008): Adrenergic alpha2A receptor gene and response to methylphenidate in attention-deficit/hyperactivity disorder-predominantly inattentive type. J Neural Transm (Vienna). 2008;115(2):341-5. doi: 10.1007/s00702-007-0835-0. PMID: 18200436.

  78. Cheon, Cho, Koo, Song, Namkoong (2009): Association between homozygosity of a G allele of the alpha-2a-adrenergic receptor gene and methylphenidate response in Korean children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 2009 Apr 1;65(7):564-70. doi: 10.1016/j.biopsych.2008.12.003. PMID: 19150055.

  79. Song, Kim, Hong, Lee, Lee, Choi, Lee, Yook (2014): Association of SNAP-25, SLC6A2, and LPHN3 with OROS methylphenidate treatment response in attention-deficit/hyperactivity disorder. Clin Neuropharmacol. 2014 Sep-Oct;37(5):136-41. doi: 10.1097/WNF.0000000000000045. PMID: 25229170.

  80. Shumay, Wiers, Shokri-Kojori, Kim, Hodgkinson, Sun, Tomasi, Wong, Weinberger, Wang, Fowler, Volkow (2017): New Repeat Polymorphism in the AKT1 Gene Predicts Striatal Dopamine D2/D3 Receptor Availability and Stimulant-Induced Dopamine Release in the Healthy Human Brain. J Neurosci. 2017 May 10;37(19):4982-4991. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3155-16.2017. Erratum in: J Neurosci. 2017 Aug 16;37(33):8043. PMID: 28416594; PMCID: PMC5426185.

  81. Choudhry, Sengupta, Grizenko, Fortier, Thakur, Bellingham, Joober (2012): LPHN3 and attention-deficit/hyperactivity disorder: interaction with maternal stress during pregnancy. J Child Psychol Psychiatry. 2012 Aug;53(8):892-902. doi: 10.1111/j.1469-7610.2012.02551.x. PMID: 22486528.

  82. Labbe, Liu, Atherton, Gizenko, Fortier, Sengupta, Ridha (2012): Refining psychiatric phenotypes for response to treatment: contribution of LPHN3 in ADHD. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2012 Oct;159B(7):776-85. doi: 10.1002/ajmg.b.32083. PMID: 22851411.

  83. Bruxel, Salatino-Oliveira, Akutagava-Martins, Tovo-Rodrigues, Genro, Zeni, Polanczyk, Chazan, Schmitz, Arcos-Burgos, Rohde, Hutz (2015): LPHN3 and attention-deficit/hyperactivity disorder: a susceptibility and pharmacogenetic study. Genes Brain Behav. 2015 Jun;14(5):419-27. doi: 10.1111/gbb.12224. PMID: 25989180.

  84. Kim, Cummins, Kim, Bellgrove, Hong, Song, Shin, Cho, Kim, Son, Shin, Chung, Han (2011): Val/Val genotype of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) Val⁶⁶Met polymorphism is associated with a better response to OROS-MPH in Korean ADHD children. Int J Neuropsychopharmacol. 2011 Nov;14(10):1399-410. doi: 10.1017/S146114571100099X. PMID: 21733227.

  85. Park, Kim, Kim, Shin, Cho, Kim, Son, Shin, Chung, Han (2014): Neurotrophin 3 genotype and emotional adverse effects of osmotic-release oral system methylphenidate (OROS-MPH) in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Psychopharmacol. 2014 Mar;28(3):220-6. doi: 10.1177/0269881113480989. PMID: 23471121.

  86. Park, Kim, Cho, Kim, Kim, Shin, Yoo, Han, Cheong (2014): The metabotropic glutamate receptor subtype 7 rs3792452 polymorphism is associated with the response to methylphenidate in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2014 May;24(4):223-7. doi: 10.1089/cap.2013.0079. PMID: 24815731.

  87. Kim, Kim, Park, Park, Hong, Han, Cheong, Choi, Lee, Kim (2017): Association of the GRIN2B rs2284411 polymorphism with methylphenidate response in attention-deficit/hyperactivity disorder. J Psychopharmacol. 2017 Aug;31(8):1070-1077. doi: 10.1177/0269881116667707. PMID: 27624150.

  88. DeVane, Markowitz, Carson, Boulton, Gill, Nahas, Risch (2000): Single-dose pharmacokinetics of methylphenidate in CYP2D6 extensive and poor metabolizers. J Clin Psychopharmacol. 2000 Jun;20(3):347-9. doi: 10.1097/00004714-200006000-00009. PMID: 10831022.

  89. Walitza, Romanos, Renner, Gerlach (2016): Psychostimulanzien und andere Arzneistoffe, die zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) angewendet werden. S. 289 bis 332, 323 in: Gerlach, Mehler-Wex, Walitza, Warnke, Wewetzer (Hrsg.) Neuro-/Psychopharmaka im Kindes- und Jugendalter, 3. Aufl.

  90. Sun, Murry, Sanghani, Davis, Kedishvili, Zou, Hurley, Bosron (2004): Methylphenidate is stereoselectively hydrolyzed by human carboxylesterase CES1A1. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Aug;310(2):469-76. doi: 10.1124/jpet.104.067116. PMID: 15082749.

  91. Kutuk, Tufan, Topal, Acikbas, Guler, Karakas, Basaga, Kilicaslan, Altintas, Aka, Kutuk (2022): CYP450 2D6 and 2C19 genotypes in ADHD: not related with treatment resistance but with over-representation of 2C19 ultra-metabolizers. Drug Metab Pers Ther. 2022 Feb 24. doi: 10.1515/dmpt-2021-0163. PMID: 35218180.

  92. Chatterjee, Saha, Maitra, Ray, Sinha, Mukhopadhyay (2022): Post-treatment symptomatic improvement of the eastern Indian ADHD probands is influenced by CYP2D6 genetic variations. Drug Metab Pers Ther. 2022 Sep 28. doi: 10.1515/dmpt-2022-0120. PMID: 36169235.

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