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Stressschäden durch frühen / langanhaltenden Stress

Durch Stressoren werden die verschiedenen, parallel wirkenden Stresssysteme des Menschen aktiviert. Die wichtigsten sind das durch elektrische Nervenimpulse schnell angesteuerte autonome Nervensystem (Sympathikus / Parasympathikus) sowie die chemisch durch Hormone langsam angesteuerte HPA-Achse. Die HPA-Achse schüttet nacheinander die Stresshormone CRH, ACTH und am Ende Cortisol aus. Diese sind in bei höheren Spiegeln stresssymptomauslösend (was bis hier hin gesund ist). Bei langanhaltender Ausschüttung wirken sie indes neurotoxisch(1)(2)(3)(4) und bei zu geringen Spiegeln werden die Stresssymptome und -reaktionen nicht ausreichend gebildet; beispielsweise könnte die HPA-Achse am Ende nicht sauber heruntergefahren werden.
⇒ Die HPA-Achse / Stressregulationsachse

Die neuroplastische Wirkung von langanhaltendem Stress wurde bereits 1988 als allostatisches Konzept beschrieben.(5)(6)
Länger andauernde Stressbelastung führt zu einem allostatischem Overload(7) (akute krankhafte Folgen allostatischer Reaktionen), der Veränderungen unter anderem in folgenden Gehirnregionen bewirkt, was wiederum Verhalten und physiologische Reaktionen verändert:

  • Hippocampus (Volumenverringerung)
    • kognitive Beeinträchtigungen
    • Depressionen
    • Selbstwertbeeinträchtigung
  • Amygdala
  • PFC

Stressbelastung hat je nach Alter des Individuums sehr unterschiedliche Auswirkungen.(8)(9)(10)

Inhalt dieser Seite

1. Stress nach Alter bei Einwirkung

1.1. Stress während aktiver Gehirnentwicklungsphasen besonders schädlich

Es besteht ein erheblicher Unterschied, ob Stress während einer Entwicklungsphase einer Gehirnregion oder außerhalb dieser (insbesondere nach dem Ende der Gehirnentwicklung, beim Menschen mit ca. 24 Jahren) erfolgt.

Beispiele:

  • Die epigenetische Demethylisierung des FKPB5-Gens, das die Empfindlichkeit der Glucocortioidrezeptoren moduliert(11) wird nur durch Stress während der Differenzierung- und Proliferationsphase der Neuronen vermittelt, nicht mehr dagegen bei ausgereiften Neuronen.(12)
  • Tritt während der Entwicklungsphase der HPA-Achse übermäßiger Stress auf, erhöht dies die Empfindlichkeit der HPA-Achse, indem die Schwellwerte für den Eintritt der Stressreaktion dauerhaft verringert werden.(13) Dies verschlechtert die Fähigkeit zu angemessener Stressreaktion.(14) Dies kann zu pathologisch veränderten Reaktionen auf Stressoren im späteren Leben führen (unter anderem Angststörungen, Depressionen, Autismus, Schizophrenie).
Hypothese der Anpassung sich entwickelnder Gehirnregionen an vorherrschende Neurotransmitterspiegel

Nach unserer Hypothese erfolgt bei der Entwicklung aller neurotransmittergesteuerter Nervensystemen stets zugleich eine “Eichung” in Form einer Anpassung an die von den übrigen Gehirnregionen bestimmten Spiegel von Neurotransmittern, Hormonen und weiteren Botenstoffen (nachfolgend verkürzend “Neurotransmitterspiegel”). Wenn in dieser Zeit ungünstige Lebensumstände die Neurotransmitterspiegel dieser anderen Gehirnregionen aus dem Gleichgewicht bringen, eichen sich die sich gerade entwickelnden Gehirnregionen an diesen veränderten Spiegeln und adaptieren sich so an einen eigentlich “ungesunden” Aussenzustand. Dadurch manifestieren sie nach Beendigung des eigenen Entwicklungszyklus einen eigenen dauerhaften Beitrag zur Aufrechterhaltung von Ungleichgewichten in den Neurotransmittersystemen. Nach Abschluss eines Entwicklungsschubs behalten Gehirnregionen nach unserer Hypothese die Aktivität (z.B. hinsichtlich der von ihnen selbst produzierten Hormon-/Neurotransmitterspiegel) so bei, wie sie im Adaptionsprozess entstanden ist.

Ein Beispiel aus der Tierwelt: Eine bestimmte Vogelart lebt davon, Nüsse zu sammeln und zu verstecken. Für ein Jahr benötigt ein Tier rund 10.000 Nüsse, deren Verstecke es sich merken muss. Diese Gedächtnisprozesse erfolgen mittels des Hippocampus. Diese Vögel haben einen überdurchschnittlich großen Hippocampus. Der Hippocampus der Vögel erlebt einen Entwicklungsschub zwischen dm 60. und dem 100. Lebenstag. Tiere, die in diesen Tagen nur mit Nussmehl gefüttert wurden, konnten den Entwicklungsschub nicht nutzen. Der Hippocampus blieb bei ihnen kleiner als bei anderen Exemplaren. Zudem waren sie lebenslang nicht in der Lage, die Fähigkeit zu entwickeln. die erforderliche Zahl an Nüssen zu verstecken und wiederzufinden, auch wenn sie ab dem 100. Lebenstag mit Nüssen gefüttert wurden.

Die für Aufmerksamkeit, Motorik und Stressresistenz besonders wichtigen dopaminergen und noradrenergen Systeme entwickeln sich insbesondere in den ersten Lebensjahren (von Zeugung bis ca. 3 Jahren) sowie nochmals in der mittleren Jugend. Daher sind negative Umwelteinflüsse (Stress) in dieser Zeit besonders schädlich für die dopaminergen und noradrenergen Systeme.

Dies erfolgt auf mehrere Weisen, unter anderem:

  • Früher Stress bewirkt eine fehlerhafte Entwicklung der dopaminergen Pfade des Nucleus accumbens.(15)
  • Kinder, die in den ersten 6 Lebensjahren einer belastenden Umgebung und unsicherer Bindung ausgesetzt waren, erleiden dauerhafte Schäden in dopaminergen und serotonergen Gehirnregionen.(16)

Anhand der Beschreibung von Rensing et al. zum Two-Hit-Modell, nach dem psychische Störungen wie Angststörungen, Depressionen, Autismus, Schizophrenie auf Schädigungen im Jugendalter zurückgehen, die auf bereits vorgeschädigte Stresssysteme treffen,(17) wäre es vorstellbar, AD(H)S als das Ergebnis des First Hit zu betrachten.
Gegen die Annahme von AD(H)S als First hit für weitere Störungsbilder spricht möglicherweise eine Untersuchung, die keine erhöhte Spezifizität von Symptomen eines Störungsbilds bei zunehmender Störungsschwere feststellen konnte.(18)

Stressbelastungen in der Pubertät eine Potenzierung von frühkindlichen Stressbelastungen bewirken können.(19) Eine weitere Studie belegt, dass Erwachsene, die mehr als fünf AD(H)S-Symptome aus ihrer Kindheit berichteten, überdurchschnittlich häufig psychischen Störungen oder Sucht entwickelten.(20)

1.2. Alter bei Stresseinwirkung bestimmt Art der psychischen Störung

Nicht nur die Art und die Intensität der frühkindlichen Stressbelastung, sondern auch der Zeitpunkt der Belastung entscheidet über das spätere Störungsbild. Dies ergibt sich daraus, dass die Entwicklung des Gehirns von Säugetieren einem bestimmten zeitlichen Ablauf folgt. Die einzelnen Gehirnregionen entwickeln sich nicht gleichzeitig, sondern in jeweils eigenen Zeitfenstern. In einer Phase der Entwicklung sind die jeweiligen Gehirnregionen erheblich anfälliger für externe Störungen.

  • Eine Cortisolbehandlung in der Schwangerschaft verringerte bei neugeborenen Affen die Empfindlichkeit der Corticoidrezeptoren im PFC, wobei der Zeitpunkt der Cortisolgabe darüber entschied, in welchen Teilen des PFC dies auftrat. Bei erwachsenen Affen war eine verringerte Rezeptorempfindlichkeit aufgrund von Cortisolgabe nicht mehr zu beobachten.(21)
  • Starke Angst der Mutter in der Schwangerschaft während der 12. bis 22. Woche nach der letzten Regel erhöhte das Risiko für ADHS signifikant, während starke Angst in der 32. bis 40. Woche das Risiko nicht erhöhte.(22) Dagegen fand eine Studie bei Kindern von Frauen, die einem einmonatigen wiederholten Raketenbeschuss der Zivilbevölkerung im Libanonkrieg 2006 ausgesetzt waren, keine erhöhten psychiatrischen Störungen im Alter von 9 Jahren.(23) Möglicherweise ist einmonatiger wiederholter Stress kein ausreichend intensiver Stressor.
  • Die entwicklungsgeschichtlich ältesten Gehirnregionen im Hirnstamm, die die grundlegenden Lebensmechanismen steuern, und die sich zuerst entwickeln, sind anfällig für sehr frühzeitige Störungen, die dann häufig tödlich enden.
    Kortikale Gehirnbereiche, die nicht überlebensnotwendig sind, und die sich zeitlich später entwickeln, sind für Störungen anfällig, die in etwas späterer Entwicklungsphasen erfolgen.(24)
  • Die spezifischen Auswirkungen einer langanhaltenden Stressexposition auf Gehirn, Verhalten und Kognition hängen von dem Zeitpunkt und der Dauer der Stresseinwirkung sowie teilweise von einer Wechselwirkung zwischen Geneffekten und frühkindlicher Stresseinwirkung ab. Diese Unterschiede können erklären, warum Stress zu unterschiedlichen Lebenszeitpunkten zu unterschiedlichen psychischen Störungen führt.(25)
  • Traumatische Erfahrungen vor dem 12. Lebensjahr (wie z.B. Verlust eines Elternteils durch Tod oder dauerhafte Trennung) erhöhen die Risiken einer späteren depressiven Erkrankung, während traumatische Erfahrungen danach das Risiko einer PTSD erhöhen(26)(27)
  • Traumatische Erfahrungen vor dem 6. Lebensjahr zeigten andere Dexamethason-/CRH-Testergebnisse als traumatische Erfahrungen in späterem Alter.(28)
  • Langanhaltende emotionale Misshandlung in der Kindheit korrelierte (als einzige Art der Misshandlung) mit einer abweichenden (hier: verringerten) Cortisolantwort auf akute Stressoren mit zunehmendem Erwachsenenalter.(29)
  • Sexueller Missbrauch im Alter von 3 bis 5 oder im Alter von 11 bis 13 verringerte das Volumen des Hippocampus, während sexueller Missbrauch im Alter von 14 bis 16 das Volumen des PFC verringerte.(30)
  • Eine umfangreiche und langjährige Begleitung von 733 Betroffenen mit verschiedenen Persönlichkeitsstörungen zeigte, dass auch die unterschiedliche Intensität und der Zeitpunkt der frühkindlichen Stressbelastung zur Differenzierung der Störungsbilder beiträgt.(31) Alle Betroffenen waren Opfer frühkindliche Stressbelastungen: 73 % der 733 Teilnehmer berichtete von frühkindlichem Missbrauch, 82 % von frühkindlicher Vernachlässigung.
  • Durch Stress und hohe Glucocorticoidkonzentrationen vorgeburtlich und in den ersten Lebensjahren verursachte Veränderungen der dopaminergen Transmission in den mesolimbischen, mesokortikalen und nigrostriatalen Systemen werden wahrscheinlich durch den ontogenetischen Entwicklungszustand dieser Gehirnregionen zum Zeitpunkt der Stressbelastung bestimmt.(32)
  • Art und Zeitpunkt frühkindlicher Stresseinwirkung dürften beispielsweise die umweltbedingte Entstehung von AD(H)S und Borderline unterscheiden.(33)

Die Hauptentwicklungszeiten, in denen die jeweiligen Gehirnregionen besonders vulnerabel (verletzlich) sind, sind (in Lebensjahren)(34)

  • Amygdala links: 0,5 bis 2 Jahre
  • Hippocampus: 3-5(35) und 11-14 Jahre
  • dorsaler anteriorer cingularer Cortex: 7-9 und 17-x Jahre
  • Interiorer langer Fasciculus: ab 7 Jahre
  • Thalamus: 7-9 und 13-15 Jahre
  • Corpus callosum: 9-10 Jahre(35)
  • ventromedialer PFC: 8-10 und 14-16 Jahre
  • Amygdala rechts: ab 10 Jahre
  • viszeraler Cortex: ab 11 Jahre
  • PFC (Volumen): 8-15 Jahre(36) 14-16 Jahre(35)

Dabei waren geschlechtsspezifische Unterschiede zu berücksichtigen. Bei Mädchen entwickelte sich die Amygdala wesentlich früher als bei Jungen, bei denen noch im Erwachsenenalter eine Zunahme des Amygdalavolumens beobachtet werden konnte.(37)

1.3. Frühkindlicher Stress

Früher Stress erhöht das Risiko für psychische Störungen.(38)(39) Kindliche emotionale, körperliche oder sexuelle Misshandlung wie auch Traumata bewirken eine langanhaltende (über die Zeit der Misshandlung hinausgehende) tiefgreifende Störung der Stressregulation.(40) Es spricht einiges dafür, dass Kinder, deren Mutter während der Schwangerschaft einer besonderen Stressbelastung ausgesetzt waren, eine persistierende erhöhte Vulnerabilität für psychische Störungen haben.(41)
Bei Kindern von Frauen, die im Libanonkrieg 2006 innerhalb eines Monats einem wiederholten Raketenbeschuss der Zivilbevölkerung ausgesetzt waren, wurden keine erhöhten psychiatrischen Störungen im Alter von 9 Jahren festgestellt.(23) Dies deutet darauf hin, dass einmonatiger wiederholter Stress kein ausreichend chronischer Stressor ist um das ungeborene Kind zu schädigen..

Früh von der Mutter getrennte Rattenbabys haben lang anhaltend eine erhöhte physiologische und verhaltenmässige Stressreaktion auf weitere Stressoren. Der Schwellwert für den Eintritt der Stressreaktion ist verringert.(42) Gleiches gilt für Rattenbabys, deren Mütter ein schwaches Pflegeverhalten zeigten.(43)(44)
Eine Studie an adoptierten AD(H)S-Betroffenen beschäftigt sich ebenfalls mit der Frage, wie viel von AD(H)S vererbt und wie viel anerzogen wird.(45)

1.3.1. Verhaltensänderungen durch frühen Stress

  • Frühkindliche Belastungen beeinträchtigen Gehirn und Körper ein Leben lang. So bewirkt z.B. früher körperlicher oder sexueller Missbrauch lebenslängliche Verhaltens- und pathophysiologische Probleme.(46)(47) Ebenso führen kalte und gleichgültige Familien oder Chaos in der häuslichen Umgebung zu dauerhaften emotionalen Problemen bei Kindern.(48)(49) Einige dieser Auswirkungen verändern die Gehirnstruktur und Gehirnfunktion und erhöhen das Risiko für spätere Depressionen und posttraumatische Belastungsstörungen,(50)(51) andere erhöhen das Risiko für Fettleibigkeit und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.(52)(53)
  • Frühkindlicher Stress erhöht die Stressresilienz, die Exploration und ein weniger ängstliches Verhalten bei männlichen Cdh13 + / + – und Cdh13 +/- -Mäusen. Bei Mäusen mit Cdh13 – / – bewirkte frühkindlicher Stress dagegen eine verzögerte Gewöhnung, keine Reduktion von angstähnlichem Verhalten und eine verringerte Angstlöschung.(54)
  • Durch frühkindliche (nichtsexuelle) Misshandlung wird die Aufmerksamkeit im Alter von 14 wie von 21 Jahren beeinträchtigt.(55)

1.3.2. Früher Stress macht HPA-Achse (Stressachse) empfindlicher

Frühkindlicher Stress “programmiert” die HPA-Achse lebenslänglich.(56)

Eine umfassende Metaanalyse von 210 Untersuchungen zu biochemischen Stoffen (Biomarkern) bei AD(H)S wies darauf hin, dass bei AD(H)S (neben dem Monoaminsystem des Gehirns) die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) betroffen bzw. fehlreguliert ist.(57)

1.3.2.1. Früher Stress verändert endokrine Stressantworten der HPA-Achse

Dauerhafte Veränderungen der HPA-Achse im Ungeborenen könnten der Schlüsselmechanismus sein, der die Verbindung zwischen vorgeburtlichem Stress, nachteiligen Geburtsergebnissen (insbesondere niedrigem Geburtsgewicht) und einer erhöhten Anfälligkeit für verschiedene Krankheiten im späteren Erwachsenenalter erklärt.

  • Stress vor der Geburt bis ins frühe Kindesalter hat potenziell einen lebenslangen Einfluss auf die HPA-Achsenreaktionen in psychologischer und pharmakologischer Hinsicht.(58)(59)(60)(61)(62)(63)(64)(65)(66)
  • Im Erwachsenenalter bestehen signifikante Zusammenhänge zwischen Kindheitstraumata,  psychiatrischen Symptomen im Erwachsenenleben und HPA-Achsen-Reaktionen auf psychologischen und pharmakologischen Stress.(67)(68)(63)
  • Unterbrechungen in der Betreuung im Kleinkindalter sowie chronischer Stress verändern die spätere Stressreaktion der HPA-Achse und bewirken eine erhöhte Vulnerabilität für psychische Störungen.(69)
  • Bei Menschen führen frühe Stresserfahrungen ebenfalls zu dauerhaften Schäden der Stressregulationssysteme und machen dadurch in der Folge für psychische Störungen besonders anfällig.(70)(71)
1.3.2.1.1. Veränderung der CRH-Systems

Früh von der Mutter getrennte oder von der Mutter weniger gepflegte Ratten zeigten(72)

  • mehr als verdoppelte CRH-Spiegel auf Entzündungen
  • verringerte Dichte der CRH-Rezeptorbindung im Hypophysenvorderlappen
  • Veränderungen in extrahypothalamischen CRH-Systemen
    • Zunahme der CRH-Rezeptor-Bindungsstellen im Raphe-Kern um 59%
    • Anstieg der immunreaktiven CRH-Konzentrationen im Parabrachialkern um 86%

Junge Affen, die unter frühem Bindungsstress aufwuchsen, hatten im Alter von 4 Jahren erhöhte CRH und erniedrigte Adrenalinwerte.(73)(74)

1.3.2.1.2. Veränderung der ACTH-Stressantwort

In einer Studie wurden bei sexuell missbrauchten Mädchen verringerte basale ACTH-Werte sowie verringerte ACTH-Antworten auf eine CRH-Stimulation gefunden, während die Cortisolantwort unauffällig war.(75)

Bei frühen Stresserfahrungen können Störungen der ACTH-Rezeptorsysteme entstehen, die eine Löschung der Angsterfahrung verhindern und so langfristige Stressbelastung verursachen. Dies kann durch ACTH-Gabe verbessert werden.(76) Die Veränderung der ACTH-Rezeptorsysteme könnte unserer Auffassung nach möglicherweise eine Folge einer Down-/Upregulationsreaktion sein. ⇒ Downregulation / Upregulation

Früh von der Mutter getrennte oder von der Mutter weniger gepflegte Ratten zeigen(72)

  • erhöhte ACTH-Spiegel basal
  • erhöhte ACTH-Spiegel auf akuten Stress
  • mehr als verdoppelten CRH-Spiegel auf Entzündungen
  • verringerte Dichte der CRH-Rezeptorbindung im Hypophysenvorderlappen
  • Veränderungen in extrahypothalamischen CRH-Systemen
    • Zunahme der CRH-Rezeptor-Bindungsstellen im Raphe-Kern um 59%
    • Anstieg der immunreaktiven CRH-Konzentrationen im Parabrachialkern um 86%
  • Verhaltensauffälligkeiten wie(77)
    • erhöhte Ängstlichkeit
    • Anhedonie
    • erhöhte Akoholpräferenz
    • Schlafstörungen
    • kognitive Beeinträchtigungen
    • erhöhte Schmerzempfindlichkeit
1.3.2.1.3. Veränderungen in Bezug auf Cortisol durch frühkindlichen Stress
1.3.2.1.3.1. Veränderungen der Corticoidrezeptoren durch frühen Stress
  • Ratten, die früh länger von ihren Müttern getrennt wurden, hatten eine erhöhte Messenger-RNA-Dichte des Hippocampus-Mineralocorticoid-Rezeptors, während die Glucocorticoid-Rezeptor-Messenger-RNA-Dichte im PFC sowie im Hippocampus verringert war.(78) Diese Verschiebung bewirkt eine verschlechterte Abschaltung der HPA-Achse durch Cortisol an den GR am Ende der Stressreaktion. Dies bestätigt, dass frühkindlicher Stress den Mechanismus der Downregulation in Bezug auf die für Reaktionen auf akuten Stress relevanten Cortisolrezeptoren auslöst, während die diurnale Feedback-Regulation der HPA-Achse (die den basalen Cortisolwert ausserhalb einer akuten Stressreaktion über die Mineralocorticoidrezeptoren reguliert) kaum verändert wird.(79)
  • Intensive Stresserfahrungen in der Kindheit bewirken epigenetische Veränderungen (Methylierungen) am Glucocortioid-Rezeptor-Gen NR3C1. Diese Veränderungen sorgen für eine verringerte Anzahl von Andockstellen für das Hormon Cortisol im Gehirn.(80) In der Folge ergibt sich ein dauerhaft erhöhter Cortisolspiegel im Gehirn, weil das vorhandene Cortisol nicht andocken kann. Das Gehirn befindet sich dadurch in einer andauernden Alarmbereitschaft.
  • Frühkindlicher Stress verändert die Expression von Cortisolrezeptoren im Hippocampus und die Reaktion der HPA-Achse auf akuten und chronischen Stress permanent.(81)(82)
  • Desensibilisierte Corticoidrezeptoren haben darüber hinaus Einfluss auf andere Reaktionsketten, u.a. auf das noradrenerge und das adrenerge System.(83)
  • Epidemiologische und präklinische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Störung der HPA-Achse bei AD(H)S aus einer übermäßigen Cortisol-Exposition in der fetalen und frühen postnatalen Phase (frühkindlicher Stress) resultieren kann. Die Verabreichung von Glucocorticoid in diesem Lebensabschnitt kann die Glucocorticoidrezeptoren im Gehirn dauerhaft verändern und dadurch eine Dysregulation der HPA-Achsenaktivität, Störungen in der Biosynthese der Neurotransmitter und ihrer Rezeptoren und Veränderungen der intrazellulären Wege hervorrufen. Glucocorticoide (Cortisol) verstärken die Aktivität des dopaminergen Systems. Eine verringerte Expression von Glucocorticoiden könnte dadurch die Unterfunktion des dopaminergen Systems verursachen.(84)
  • Früher Stress verändert die Funktionalität der Glucocortioid-(Cortisol)-Rezeptoren (hier: im Hippocampus). Dadurch wird die Hemmung der HPA-Achse nach einer Stressreaktion beeinträchtigt. Die Expression von Glucocortioid-(Cortisol)-Rezeptoren wird durch höhere Serotoninspiegel verstärkt, was wiederum durch höhere cAMP-Spiegel moderiert wird.(85) Dies bewirkt Veränderungen der HPA-Achse bis ins Erwachsenenalter.(86)
  • Frühkindlicher Stress verändert bei Mäusen das Stressbewältigungsverhalten im Erwachsenenalter und bei erwachsenen männlichen Nachkommen. Die Verhaltensänderungen werden von einer erhöhten Glucocorticoidrezeptor (GR)-Expression und verringerter DNA-Methylierung des GR-Promotors im Hippocampus begleitet. DNA-Methylierung ist auch in Spermien von exponierten Männchen im Erwachsenenalter vermindert. Wachsen Tiere mit genetischer Belastung ohne frühkindlichen Stress in einer sicheren Umgebung mit vielen sozialen Kontaktmöglichkeiten (enriched environment) auf, werden keine Verhaltensveränderungen beobachtet. Zugleich werden die genannten Veränderungen in der GR-Genexpression und der DNA-Methylierung im Hippocampus der männlichen Nachkommen umgekehrt.(87)
  • Fürsorgliche Brutpflege bei Rattenjungen in der ersten Woche bewirkt eine Methylierung von Promotoren, die an der Expression von Genen beteiligt sind, die die Stressreaktionen und das Verhalten lebenslänglich beeinflussen (hier positiv).(88)
    Bei genetisch identischen Ratten zeigte alleine eine unterschiedliche Brutpflege eine unterschiedliche Ausprägung der Stresssysteme:
    • Rattenjunge, die wenig Fellpflege und körperliche Zuwendung durch die Mutter erhielten, entwickelten einen geringeren Spiegel des Transkriptionsfaktors NGFI-A (auch EGR1 genannt) im Hippocampus. Dies bewirkte eine erhöhte Methylierung und dadurch eine geringere Expression des Glucocorticoidrezeptor-Gens (GR-Gen) im Hippocampus.(89)
      Ein niedrigerer GR-Expressionsgrad im Hippocampus korreliert im Erwachsenenalter mit(89)
      • erhöhtem basalen Glucocorticoidspiegel (bei Mäusen: Corticosteron, bei Menschen: Cortisol)
      • erhöhter Glucocorticoidstressantwort
      • ängstlicherem Verhalten
      • bei Weibchen: geringere Brutpflege der eigenen Kinder
    • Rattenjunge, die viel Fellpflege und körperliche Zuwendung durch die Mutter erhielten, entwickelten einen höheren Spiegel des Transkriptionsfaktors NGFI-A (EGR1) im Hippocampus. Dies bewirkt eine verringerte Methylierung und dadurch eine höhere Expression des Glucocorticoidrezeptor-Gens (GR-Gen) im Hippocampus.(89)
      Ein höherer GR-Expressionsgrad im Hippocampus korrelierte im Erwachsenenalter mit(89)
      • niedrigerem basalen Glucocorticoidspiegel (bei Mäusen: Corticosteron, bei Menschen: Cortisol)
      • niedrigerer Glucocorticoidstressantwort
      • weniger ängstlichem Verhalten
      • bei Weibchen: erhöhte Brutpflege der eigenen Kinder
  • Bei erwachsenen Ratten, die im Alter von 6, 9 oder 12 Tagen einmalig für 24 Stunden von der Mutter getrennt wurden, war die durch die GR vermittelte Cortisolrückkopplung mangelhaft und beeinträchtigt.(90) Neben einer gleichzeitigen Erhöhung der MR und Verringerung der GR im Hippocampus trat ausserdem eine erhöhte Aktivierung der Nebenniere als Folge eines erhöhten ACTH-Spiegels auf.(91)
  • Intensive Stresserfahrungen in der Kindheit bewirken epigenetische Veränderungen (Methylierungen) am Glucocortioid-Rezeptor-Gen NR3C1. Diese Veränderungen sorgen für eine verringerte Anzahl von Glukocorticoidrezeptoren (GR) im Gehirn.(80) In der Folge ergibt sich ein dauerhaft erhöhter Cortisolspiegel, weil das vorhandene Cortisol nicht andocken kann. Das Gehirn befindet sich dadurch in einer andauernden Alarmbereitschaft.
1.3.2.1.3.2. Veränderungen der Cortisolstressantwort durch frühkindlichen Stress
  • Ratten, die nach der Geburt von den Müttern getrennt wurden, zeigten als erwachsene Tiere eine überaktive Stresshormonantwort der HPA-Achse auf akute Stressoren,(92)(93) während die Reaktion der HPA-Achse ausserhalb akuter Stresssituationen keine abweichenden Stresshormonwerte zeigte.(79)
  • Ein niedriges Geburtsgewicht korreliert mit abweichenden Speichel-Cortisolreaktionen auf akuten psychosozialen Stress bei männlichen Jungen und Erwachsenen.(94)(95)(63)
  • Speichel- und Plasma-Cortisolreaktionen auf pharmakologische Stimulation sind mit Geburtsgewicht und Gestationsalter assoziiert.(96)(97)(63)
  • Intensive familiäre Probleme im frühen Kindesalter korrelieren mit der Cortisolantwort auf unbekannte Situationen. Dies wird als Hinweis auf eine Gen-Umwelt-Interaktion verstanden.(98)(63)
  • Es bestehen signifikante (wenn auch nur geringfügige) Zusammenhänge zwischen kindlichen Bindungsstilen und Speichel-Cortisolreaktionen auf akuten Stress im Erwachsenenalter(99)(100)(101)(63) sowie zwischen Bindungsverhalten im Erwachsenenalter und Speichel-Cortisolreaktionen in Beziehungskonfliktsituationen.(102)(63)
  • Kinder, deren Mutter während der Schwangerschaft Kokain konsumierte, zeigten eine veränderte (meiste) abgeflachte Cortisolreaktion auf Stress. Traten Gewalterfahrungen hinzu, verstärkte sich dieser Effekt.(103)
  • Frühkindlicher Stress bewirkt dauerhafte Veränderungen der HPA-Achse, die sich in veränderten basalen und stressinduzierten Cortisolspiegeln zeigen. Kinder mit internalisierenden Problemen zeigen häufig erhöhte Cortisolwerte auf akute Stressoren, während Erwachsene, die frühkindlichen psychischen Stress erlitten haben, häufig erniedrigte basale Cortisolwerte und erhöhte ACTH-Antworten auf akuten Stress zeigen.(104)
  • Affen, die in Gruppen Gleichaltriger ohne Mutter aufwuchsen, zeigten auf mehrfache 4-tägige Isolation als Stressor stärker erhöhte Cortisolspiegel als Affen, die bei ihrer Mutter aufgewachsen waren. Sie zeigten zudem eine grössere Suchtaffinität.(105)
1.3.2.1.3.3. Früher Stress verändert basale Cortisoltagesspiegel
  • Kinder, die in einem Waisenhaus aufwuchsen, zeigten eine Cortisolspiegelentwicklung über den Tag, die fast keine Änderungen aufweist. Im Vergleich zu in Familien aufgewachsenen Kindern fehlte die morgendliche Erhöhung des Cortisolspiegels (CAR) genau so wie eine Abnahme des Cortisolspiegels über den Tag. Je ausgeprägter die Veränderungen der Cortisolwerte über den Tag waren, desto grösser war die Resilienz gegen psychische Störungen.(104)
  • Ein flacherer Tagescortisolspiegelverlauf war mit einem erhöhten Risiko für psychische Störungen verbunden. Eine höhere Amplitude des Cortisolverlaufs über den Tag war mit einer verbesserten Stressbewältigung assoziiert.(69)
  • Pränataler Stress erhöhte den Cortisolspiegel der Ungeborenen für das gesamte Leben.(106)
1.3.2.1.4. Veränderungen in Bezug auf Vasopressin (AVP) durch frühkindlichen Stress

Frühe Stresserfahrung bei Mäusen (am 10. Lebenstag) bewirkte eine DNA-Hypomethylierung, die die Vasopressin-Ausschüttung des hierfür zuständigen Gens lebenslang verringerte und eine dauerhafte Hyperaktivierung der HPA-Achse unterstützte.(107)

1.3.3. Veränderungen des Vegetativen Nervensystems (Sympathikus / Parasympathikus)

Frühkindliche Stresserfahrungen sind mit einer Herabregulierung des Sympathikus assoziiert, jedoch wohl nicht mit einer Veränderung der parasympathischen kardiovaskulären Stressreaktivität im Erwachsenenalter.(108)

1.3.4. Veränderungen im Cortex / PFC

  • Erwachsene mit frühem emotionaler Misshandlung wiesen ein verringertes Volumen des mPFC auf.(109)
  • Durch Tierexperimente konnte gezeigt werden, dass durch das emotionale Erleben in den ersten Lebensjahren strukturelle neuronale Veränderungen (Verschaltungsmuster in den präfrontal-limbische Schaltkreise) im Gehirn verursacht werden, die lebenslang erhalten bleiben.(110)(111)(112)
  • Misshandelte Kinder und Jugendliche weisen strukturelle Entwicklungsschäden auf in(113)
    • Cortex
    • orbifrontaler Cortex (verringertes Volumen bei Heimkindern)
      Die Störungen der Amygdala und des orbifrontalen Cortex korrelieren mit sozialen und emotionalen Regulationsstörungen (u.a. erhöhter Ängstlichkeit).
      Die neuronale Emotionsverarbeitung und Emotionsregulation bleibt bis ins Erwachsenenalter verändert.(114)(115)(116)
  • Nach Stress an neugeborenen Ratten zeigten diese Entwicklungsstörungen der neuronalen Systeme des PFC. Diese Tiere hatten im Alter ein deutlich höheres Stressreaktionsverhalten mit erhöhter Ängstlichkeit und Orientierungsschwierigkeiten.(117)
  • Früher sexueller Missbrauch bewirkte einen dünneren Cortex in den Regionen, die den Genitalbereich repräsentieren.(118)

1.3.5. Frühkindlicher Stress verändert Konnektivität des Thalamus

Die räumliche Verteilung der globalen Konnektivität ist am höchsten in den Regionen der Salienz- und Default-Mode-Netzwerke, und der Schweregrad der frühkindlichen Stresserfahrung prognostizierte eine erhöhte globale Konnektivität des linken Thalamus.(119)

Frühkindlicher Stress verändert die Adressierung der Amygdala durch den Thalamus.(120)

1.3.6. Amygdala

Misshandelte Kinder und Jugendliche weisen strukturelle Entwicklungsschäden auf, u.a. in:(113)

  • Amygdala (vergrößertes Volumen bei Heimkindern)
    Die Störungen der Amygdala und des orbitofrontalen Cortex korrelieren mit sozialen und emotionalen Regulationsstörungen (u.a. erhöhter Ängstlichkeit).
  • Die neuronale Emotionsverarbeitung und Emotionsregulation bleibt bis ins Erwachsenenalter verändert.(114)(115)(116)

1.3.7. Hippocampus

  • Früher Stress verringert die Amplitude der Langzeitpotenzierung im Hippocampus.
    Nagetiere, die frühem Stress ausgesetzt waren, zeigten dendritische Atrophie in Hippocampuszellen und eine verringerte Amplitude der Langzeitpotenzierung im CA3-Bereich des Hippocampus, was zu Defiziten in der Gedächtnisbildung führte.(121)
  • Eine langanhaltende Stressexposition veränderte Gehirnstrukturen, die an Kognition und psychischer Gesundheit beteiligt sind. In der pränatalen Zeit und den ersten Lebensjahren sind Hippocampus (bis 2 Jahre) und Amygdala (bis 8 Jahre) besonders verletzlich durch langanhaltenden Stress.(25)
  • Ratten, die früh länger von ihren Müttern getrennt wurden, hatten eine erhöhte Messenger-RNA-Dichte des Hippocampus-Mineralocorticoid-Rezeptors, während die Glucocorticoid-Rezeptor-Messenger-RNA-Dichte im PFC sowie im Hippocampus verringert war.(78) Diese Verschiebung bewirkt eine verschlechterte Abschaltung der HPA-Achse durch Cortisol an den GR am Ende der Stressreaktion. Dies bestätigt, dass frühkindlicher Stress den Mechanismus der Downregulation in Bezug auf die für Reaktionen auf akuten Stress relevanten Cortisolrezeptoren auslöst, während die diurnale Feedback-Regulation der HPA-Achse (die den basalen Cortisolwert ausserhalb einer akuten Stressreaktion über die Mineralocorticoidrezeptoren reguliert) kaum verändert wird.(79)
  • Die Exposition gegenüber Glucocorticoiden (Stresshormonen) während der Entwicklung des Hippocampus in der Schwangerschaft beeinflusst den Startpunkt der Stressreaktion durch epigenetische Veränderungen mittels mRNA und Methylierung.(122)
  • Eine weitere Studie beschreibt ebenfalls epigenetische Veränderungen im Hippocampus aufgrund frühkindlichem Stress.(123)

1.3.8. Corpus callosum

Misshandelte Kinder und Jugendliche wiesen strukturelle Entwicklungsschäden u.a. im Corpus callosum auf.(113)

1.3.9. Frühkindlicher Stress verändert das dopaminerge System dauerhaft

  • Stress und hohe Glucocorticoidspiegel vorgeburtlich und in den ersten Lebensjahren scheinen Entwicklungsprogramme zu verändern, die die dopaminerge Transmission in den mesolimbischen, mesocortikalen und nigrostriatalen Systemen sicherstellen. Die induzierten Veränderungen werden wahrscheinlich durch den ontogenetischen Entwicklungszustand dieser Gehirnregionen zum Zeitpunkt der Stressbelastung bestimmt und ihre Stabilität ist offenbar mit einer erhöhten Lebenszeitanfälligkeit für psychiatrische Störungen, einschließlich Drogenabhängigkeit, verbunden.(32)
  • Dies bestätigt sich darin, dass Kinder, deren Mütter in der Schwangerschaft länger mit Cortisol behandelt wurden, eine lebenslange Veränderung des dopaminergen Systems und der HPA-Achse aufwiesen (die durch Änderungen der Menge der MR- und GR-Rezeptoren verursacht wird).(124) Die bei diesen Kindern beschriebenen AD(H)S-Symptome sind unserer Auffassung nach die Folge einer HPA-Achsen-Veränderung.
  • Eine frühe Exposition mit Cortisol führte zu langfristigen Veränderungen der Dopaminsynthese durch Anpassungsreaktionen. Ein Cortisolrezeptor-Agonist (hier: Dexamethason) förderte die PACAP-mRNA-Transkription, Zellproliferation und DA-Synthese, während ein Cortisolrezeptor-Antagonist dies hemmte.(125)
  • Früher Stress bewirkte eine fehlerhafte Entwicklung der dopaminergen Pfade des Nucleus accumbens.(15)
  • Kinder, die in den ersten 6 Lebensjahren einer belastenden Umgebung und unsicherer Bindung ausgesetzt waren, erlitten dauerhafte Schäden in dopaminergen und serotonergen Gehirnregionen.(126)
  • Frühzeitiger Stress in Verbindung mit entsprechenden Genvarianten bewirkte eine Sensibilisierung des Dopaminsystems, so dass es für akuten Stress anfälliger ist, was zu fortschreitender Dysregulation führt.(127)
  • Sozialer Stress in der Adoleszenz erhöhte bei Mäusen die Anzahl der Dopamintransporter.(128) Erhöhte DAT sind bei AD(H)S typisch.
    • Mäuse, die als Neugeborene von der Mutter getrennt wurden, zeigten eine verringerte Anzahl an DAT im Nucleus accumbens und Striatum sowie weitere Veränderungen des Dopaminsystems.(9)(10)
  • Eine veränderte Funktion des DAT ist bei AD(H)S und ASS involviert. DAT unterliegen innerhalb der ersten Lebensmonate einer epigenetischen Veränderung der Expression durch Umwelteinflüsse.(129)
  • Frühkindliche Trennung von der Mutter führte bei Ratten zu lebenslänglichen Veränderungen des dopaminergen Systems.(130)(131)

1.3.10. Frühkindlicher Stress und GABA

1.3.10.1. Pränataler mütterlicher Stress stört GABAerge Zellentstehung

Pränataler Stress verzögert die Wanderung der GABAergen Zellvorläufer von ihrem Entstehungsort in der medialen ganglionären Eminentia (im Vorderhirn) zu ihrem Ziel im Kortex.(132)(133) Diese GABAerge Zellwanderung ist entscheidend für die spätere kortikale Funktion, z.B. bei Schizophrenie.(132)(134)(135) Die anschließende Reifung von GABAergen Zellen wird durch pränatalen Stress ebenfalls beeinflusst und korreliert mit verändertem sozialen und angstähnlichen Verhalten nach pränatalem Stress.(132)(133)(136) Ein IL-6-Antagonist kann bei Mäusen eine durch mütterlichen Stress verursachte Verzögerung der Wanderung der GABAergen Zellvorläufer vermeiden.(132)77

1.3.11. Frühkindlicher Stress und Noradrenalin

Trennung von Rattenjungen von der Mutter erhöhte bei SHR-Ratten (dem Modell für ADHS mit Hyperaktivität) die durch GABA-Rezeptoren vermittelte Ausschüttung von Noradrenalin, während diese bei Wystar-KyotoRatten (die als Kontrollmodell für Nicht-AD(H)S gelten) verringert wurde.(137)

Frühkindliche Trennung von der Mutter führte bei Ratten zu lebenslänglichen Veränderungen des noradrenergen und dopaminergen Systems.(130)

1.3.12. Frühkindlicher Stress stört Serotoninhaushalt

Serotonin beeinflusst das sich entwickelnden Gehirn. Während bestimmter Gehirnentwicklungsphasen reguliert 5-HT in Verbindung mit anderen Transmittern die Gehirnzytoarchitektur und die Knotenkonnektivität durch Modulation einer Vielzahl von Entwicklungsprozessen, einschließlich neuronaler Progenitorzellproliferation, Migration und Differenzierung, Reifung postmitotischer Neuronen und Apoptose. Umweltfaktoren, die die serotonerge Modulation während der Entwicklung oder Variation von Genen, die an der 5-HT-Signalübertragung beteiligt sind, verändern, können Störungen verursachen, die mit fehlerhafter Innervation, Schaltungsbildung und Netzwerkkonnektivität verbunden sind.(138)

Akuter und chronischer Stress beeinflusst die serotonerge Kommunikation:

  • Akuter Stress erhöhte die Genexpression des 5-HT7-Rezeptors in der CA1-Region des Hippocampus,(139) während die Genexpression des 5-HT1A-Rezeptors abnahm(140)
  • Corticosteron beeinflusst dosisabhängig 5-HT1A-Rezeptor-vermittelte Reaktionen im Hippocampus der Ratte in vitro und in vivo: Die Aktivierung nur des hochaffinen Mineralocorticoidrezeptors unterdrückt die 5-HT1A-Rezeptor-vermittelten Reaktionen, während die zusätzliche Aktivierung von Glucocorticoidrezeptoren mit niedrigerer Affinität die Wirkung von 5-HT verstärkt.(141)
  • Durch Glucocorticoide vermittelter chronischer Stress regelte bei Tieren die 5-HT1A-Rezeptoren im Hippocampus herunter.(141)

1.3.13. FKBP5

Der Glucocorticoidrezeptor (GR) kommt in nahezu allen Zellen vor und ist ein Corticosteroid-abhängiger Transkriptionsfaktor. Im hormonfreien Zustand liegt er in der Zelle im Komplex mit dem Hitzeschockprotein 90 und einer Reihe weiterer Helferproteine wie zum Beispiel FKBP51 vor, durch die die Steroidsignaltransduktion beeinflusst wird.(142)

  • Stress in der Entwicklungsphase der HPA-Achse erhöht die Aktivität des Gens FKBP5 durch eine epigenetische Veränderung (Methylierung). Bei Erwachsenen bewirken Traumata indes keine Methylierung dieses Gens. FKBP5 soll auch bei Aggressionen eine Rolle spielen.(143)(144) Die epigenetisch veränderte Variante des FKBP5 bewirkt eine dauerhaft verschlechterte Stressregulation der Betroffenen.
  • Träger der FKBP5-Genotypen rs1360780 oder rs3800373 haben ein deutlich erhöhtes Depressionsrisiko, wenn sie traumatisierenden Ereignissen, etwa körperlicher Gewalt, sexuellem Missbrauch oder schweren Unfällen, ausgesetzt waren. Ohne derartige belastenden Ereignisse ist die Depressionswahrscheinlichkeit unverändert.(145) Bei einer solchen Belastung ist die normalerweise am Ende der Stressreaktion durch Cortisol ausgelöste Abschaltung der HPA-Achse beeinträchtigt. Die HPA-Achse wird dadurch nicht sauber heruntergefahren und bleibt dauerhaft aktiviert.
    Diese Wirkung ist eine phänotypische Beschreibung von ADHS (mit Hyperaktivität).

1.3.14. Erhöhte Anfälligkeit für oxidativen Stress

Früher wie langanhaltender Stress erhöht die Vulnerabilität für oxidativen Stress.(146)

1.3.15. Veränderung der immunologischen Stressantwort (Kindling-Effekt)

Mittelschwere und schwere Misshandlung im Kindesalter (MAL) korreliert positiv mit der Gesamtveränderung der Stressantwort des Zytokins IL-6 sowie der maximalen IL-6-Konzentration während des TSST.(147)

Traumatische Erfahrungen im Kindesalter bewirken erhöhte CRP-Werte.(148)
Dies könnte auf dem Kindling-Effekt beruhen. Eine frühere Aktivierung von Zytokinen (Proteine, die Entzündungen bekämpfen) führt bei einer erneuten Aktivierung zu einer intensiveren Zytokinantwort.
Kindling-Hypothese der Depression.
Da Zytokine die Neurotransmittersysteme beeinflussen können, bewirken frühkindliche Zytokinintoxikationen langanhaltende Veränderungen der Katecholaminsysteme (Dopamin, Noradrenalin, Serotonin).
So bewirkten bereits geringe Dosen des Zytokins IL-2 bei neugeborenen Mäusen dauerhaft verringerte Dopaminspiegel im Hypothalamus im Erwachsenenalter.(149)

1.3.16. Frühkindlicher Stress im Labormodell

Die soziale Isolierung von Nagetieren in den ersten Tagen nach der Entwöhnung bewirkt(150)

1.3.17. Epigenetische Veränderungen durch frühen Stress

Epigenetische Veränderungen beschreiben Mechanismen, mittels der die Expression von Genen und damit ihre Aktivität beeinflusst werden. Die Auswirkung einer epigenetischen Veränderung kann mithin in jeder der bisher beschriebenen Weisen eintreten, z.B. eine Veränderung der Cortisolrezeptoren oder eine Veränderung des dopaminergen Systems.

1.3.17.1. Veränderungen der DNA-Methylierung

Kinder, die im Heim aufwuchsen, zeigen gegenüber Kindern, die in Familien aufwuchsen, signifikante Veränderungen der DNA-Methylierung. Diese Veränderungen der DNA-Methylierung können etwa 7 bis 14 % der Verhaltensveränderungen erklären.(173)

1.3.17.2. Verkürzte Telomere, verringerte Telomerase

Stress in den ersten 4 Lebensjahren, also in der Zeit, in der das Gehirn sich am schnellsten entwickelt, führt zu verkürzten Telomeren, den DNA-Wiederholungen an den Chromosomenenden. Cortisol und oxidativer Stress erhöhen die Telomerverkürzung und behindern die Telomerase (das Enzym, das Telomere repariert).(174)(175)(176) Verkürzte Telomere bewirken veränderte Verhaltensweisen. Es ist dagegen unwahrscheinlicher, dass bestimmte spätere Verhaltensweisen Einfluss auf die Telomerlänge haben, da eine Verkürzung der Telomere vornehmlich in den ersten Lebensjahren erfolgt und bei Erwachsenen kaum noch auftritt. Die Länge von Telomeren beeinflusst die Expression von Genen erheblich.(177)(178) Eine umfassende und erhellende Darstellung findet sich bei Bateson, Nettle.(179)

  • Verhaltensweisen, die durch verkürzte Telomere gefördert werden, sind(179)
    • Impulsivität
      • Ungeduld
      • Abwertung entfernter Belohnungen
    • Risikobereitschaft
    • Essen
      • höheres BMI
      • Menge
      • Häufigkeit
    • Suchtverhalten
      • Rauchen
      • Alkoholkonsum
    • Stressreaktivität
      • höherer Blutdruck
      • höherer basaler Cortisolspiegel (bei gesunden Kindern)
      • höhere Cortisolstressantworten
      • mehr internalisierende Symptome
    • Neurotische Persönlichkeitseigenschaften
    • Pessimistische Persönlichkeitseigenschaften
    • Vermeidung physischer Aktivität
  • Verhaltensweisen, die durch längere Telomere gefördert werden, sind(179)
    • Physische Aktivität

1.3.18. Verringertes Gehirnvolumen im Erwachsenenalter durch frühe Deprivation

Deprivation in den ersten Lebensjahren (hier: bei rumänischen Heimkindern) bewirkte ein verringertes Gehirnvolumen im Erwachsenenalter. Dies ist auch durch ein enriched Environement (hier: Adoption) nicht reversibel.(180)

1.3.19. Erhöhte subjektive Stressempfindlichkeit durch frühkindlichen Stress

Früher Stress erhöht die Wahrscheinlichkeit für eine erhöhte subjektive Stressempfindlichkeit im Erwachsenenalter, was mit einem erhöhten Risiko von Angststörungen und Depressionen einhergeht.(181)

1.4. Stress in Kindheit und Jugend verhindert Remission von AD(H)S

Eine Untersuchung der Stressbelastung von Kindern mit AD(H)S fand, dass starke Stressbelastung in der Kindheit und Jugend mit einem schwererem ADHS-bzw. ADS-Verlauf bis ins Erwachsenenalter einherging, während Kinder mit einer schwachen Stressbelastung häufig ein remittierendes AD(H)S zeigten.(182)
Dass die Jugend ein sehr verletzliches Alterssegment ist, zeigt sich umgekehrt bei Untersuchungen über die altersabhängige Wirkung von Enriched Environments bei Nagetieren. Zwar zeigen sich bereits in der Kindheit positive Wirkungen. Der grösste Vorteil wurde jedoch in der mittleren Jugend beobachtet. Enriched Environment bewirkte eine verbesserte selektive und auditive Daueraufmerksamkeitsleistung, erhöhtes Erkundungs- und Nahrungssammlungsverhalten sowie einen signifikanten Rückgang des Corticosteronspiegels sowie reduzierte Angstwerte.(183)

2. Stress nach Dauer: Langanhaltender, chronischer Stress

Hier stellen wir Untersuchungen über die Schädlichkeit von langfristigem Stress dar, die nicht auf das Alter der Betroffenen abstellen. Langfristiger Stress bewirkt bei Menschen jeden Alters neurologische Schäden, auch wenn diese Schädigungen bei älteren Menschen regelmäßig nicht die für AD(H)S typische allgemeine Veränderung der Stresstriggerlevel bewirken, sondern andere Schadensbilder zeigen.

Dauerstress (lange anhaltender Stress) und zu intensiver Stress (Trauma) können die neuronalen Stresssysteme dauerhaft schädigen.(184)(185)

Akuter (kurzzeitiger) Stress erhöht das Dopaminniveau im PFC.(186)(187) Chronischer Stress (ab 2 Wochen) verringert dagegen das Dopaminiveau im PFC.(186)
Leider berücksichtigen diese Studien nicht die Unterschiede zwischen ADHS/Mischtyp und ADS-Subtyp.

2.1. Schadensmechanismen von langanhaltendem Stress

2.1.1. Downregulation / Upregulation

2.1.1.1. Downregulation (Rezeptordesensibilisierung): Grundprinzip

Neurotransmittersysteme sind dazu da, Signale im Gehirn zu übertragen. Ist der Neurotransmitterspiegel optimal, funktioniert auch die Signalübertragung optimal. Ein zu geringer Neurotransmitterspiegel stört die Signalübertragung in etwa genau so wie ein zu hoher Neurotransmitterspiegel.

Neurotransmitter werden von der sendenden Nervenzelle (Präsynapse) in den synaptischen Spalt abgegeben und dort von Rezeptoren der empfangenden Synapse (Postsynapse) aufgenommen. Danach wird der Neurotransmitter von der Empfangssynapse wieder in den synaptischen Spalt zurückgegeben und von der sendenden Synapse über die Transporter wieder aufgenommen und bis zur nächsten Verwendung in die Vesikel eingelagert.
Wird nun für eine längere Zeit zu viel eines Neurotransmitters ausgeschüttet, führt dies zu einer Desensibilisierung der Rezeptoren der Empfangssynapse (Downregulation).

Mittels Down- (bzw. Up-)Regulation wirkt der Körper überschiessenden (bzw. verminderten) Spiegeln eines Botenstoffs entgegen.

Eine Downregulation erfolgt in mehreren Stufen, die je nach Intensität und Dauer des Neurotransmitter-Überangebots nacheinander stattfinden.(188)

  1. Desensibilisierung
  2. Rezeptorinternalisierung
  3. Rezeptorrückbildung
  4. Änderung der Expression der Rezeptor mRNA (epigenetische Änderung der Genexpression)

Dies passiert vergleichbar bei Nikotin-, Alkohol oder Drogenmissbrauch. Der Entzug bewirkt dann Entzugserscheinungen, weil die desensibilisierten Rezeptoren nun zu wenig von den jeweiligen (nun nicht mehr künstlich erhöhten) Neurotransmittern erhalten. Nach einigen Wochen Entzug erholen sich die dort relevanten Neurotransmittersysteme, indem sich die Rezeptoren nach und nach wieder sensibler werden.

Leider gibt es keine Hinweise darauf, dass ein Entzug von Stress dazu führen könnte, dass sich die bei AD(H)S geschädigten Stressregulationssysteme wieder regenerieren würden. Dies ist auch nicht besonders wahrscheinlich, da es sich bei AD(H)S in der Regel nicht um die Folge von langanhaltendem Stress handelt, sondern um eine Wirkung bestimmter Genvarianten und/oder die Auswirkung von frühkindlichem Stress, der die Stresssysteme dauerhaft geschädigt hat.

AD(H)S könnte man in der Außenwirkung auch als extreme Überempfindlichkeit der Stresssysteme beschreiben. Dennoch dürfte selbst ein sehr weitgehender Stressentzug nicht so erfolgen können, dass eine angemessene Teilnahme am Leben möglich bleibt. Einen Menschen davon abzuhalten, jemals wieder Stress zu haben, ist nahezu unmöglich – und in gewisser Weise unsinnig. Denn Stress ist eine grundsätzlich sehr gesunde Reaktion (siehe: Stressnutzen).
Dennoch ist eine Bewusstseinsveränderung für AD(H)S-Betroffene dahingehend, dass Stress ihr ärgster Feind ist, sicherlich therapeutisch hilfreich.

Diesem Mechanismus entsprechend kann eine zu hohe und zu lange Ausschüttung von Zytokinen zu einer verminderten Empfindlichkeit von Immunzellen auf die entzündungshemmende Wirkung von Glucocorticoiden beitragen.(189) Cytokinpfade wie p38 MAPK bewirken ausserdem eine Unterbrechung der Glucocorticoid-Rezeptor-Kommunikation.(190)(191)

2.1.1.1.1. Downregulation bei Stress: Desensibilisierte Cortisolrezeptoren verhindern Stresssystemabschaltung = AD(H)S

Cortisol vermittelt nach seiner Ausschüttung zunächst die Stresssymptome, indem es viele Organe und Gehirnbereiche alarmiert. Danach aber hat ein hoher Cortisolspiegel die Wirkung, das Stresssystem wieder herunterzufahren, weil Stress eben ein Ausnahmezustand ist – ein System, das auf 100 % ausgelegt ist, nimmt bei dauerhaften 130 % irgendwann Schaden.

Da jedoch die (Gluco-)Corticoidrezeptoren nach langanhaltendem Stress aufgrund Downregulation weniger sensibel sind, nehmen sie dieses Signal nicht wahr. Die Abschaltung der Stresssysteme bleibt aus.(192) In der Folge bleiben die CRH-Werte dauerhaft überhöht und lösen die von CRH vermittelten Symptome dauerhaft aus. Dieser Mechanismus ist für Depression bereits dargelegt.(193)(189)

Die Cortisolantwort bei AD(H)S auf einen akuten Stressor unterscheidet sich nach Subtypen. Der ADHS-Subtyp und der Mischtyp (mit Hyperaktivität) zeigen häufig eine verringerte Cortisolstressantwort, während der ADS-Subtyp sehr häufig eine überhöhte Cortisolantwort auf einen akuten Stressor zeigt.
⇒ Die HPA-Achse / Stressregulationsachse.

Das genaue Verständnis, bei welchem Subtyp welches Stresshormonsystem welche Veränderung erfahren hat, könnte den zentralen Schlüssel für die zukünftige Behandlung von AD(H)S darstellen.

2.1.1.1.2. Downregulation bei chronischem Stress: Glutamatrezeptoren im mPFC

Chronischer unverhersagbarer Stress führt bei Mäusen zu einer Deregulierung des Glutamathaushalts mit der Folge einer Downregulation der Glutamatrezeptoren im mPFC.(194) Dies korreliert zudem mit Taskwechselproblemen.
Eine Downregulation von Glutamatrezeptoren deutet auf einen überhöhten Glutamatspiegel hin. Dies deckt sich schlüssig mit der Tatsache, dass chronischer Stress den GABA-Spiegel verringert. GABA hemmt Glutamat.

2.1.1.2. Upregulation

Bei Upregulation ist der selbe Anpassungsmechanismus am Werk, der versucht, langfristige Schwankungen von Neurotransmitter- oder Hormonspiegeln auszugleichen. Während Downregulation eine Anpassung an zu hohe Neurotransmitter-/Hormonspiegel ist, ist Upregulation die Folge eines zu niedrigen Neurotransmitter-/Hormonspiegels. Auf langfristig zu niedrige Spiegel reagieren die Rezeptorsysteme mit einer Erhöhung der Rezeptoranzahl bzw. einer Sensibilisierung der Rezeptoren.

2.1.2. Unspezifische dauerhaft erhöhte Erregbarkeit von Nervenzellen (Grundprinzip)

Aldenhoff beschrieb bereits 1990 ein Modell, das das Entstehen von erhöhter Erregung von Nervenzellen als krankhaften Dauerzustand erklären könnte.
Wird eine Nervenzelle in bestimmter Weise (mit einer bestimmten Frequenz) synaptisch erregt, kann eine länger andauernde Potenzierung der synaptischen Übertragung entstehen (Long-term-potentation = LTP). Bindet ein Ligand an den NMDA-Rezeptor (NMDA = N-Methyl-D-Aspartate) während gleichzeitig eine Membrandepolarisation erfolgt, führt dies zu einem überdurchschnittlichen Kalziumstrom. Derart überhöhte Kalziumströme bewirken eine Verselbständigung der Phosphorrylierungsprozesse, die in der Folge unabhängig von Kalzium ablaufen. Dies ist der grundlegende Mechanismus für die Steigerung synaptischen Übertragung und dürfte die Grundfunktion von Lernprozessen darstellen.(195)

Hypercortisolismus ist bei vielen psychischen Erkrankungen ein endokriner Befund.(196)
Bei ADS besteht nach unserem Verständnis ein hypercortisolerges Ungleichgewicht der Stresssysteme.

Bei Stress wird im Hypothalamus das Stresshormon CRH freigesetzt. Dieses wirkt auf Zellen des Hippocampus erregend, indem es die kalziumabhängige Kaliumleitfähigkeit vermindert.

2.1.2.1. Noradrenalinausschüttung von äußeren Reizen entkoppelt

Erhöhte Dosen von CRH über längere Zeit bewirken, dass die erregende Wirkung sich dauerhaft manifestiert. Das heißt, dass unabhängig von der Anwesenheit von CRH ein gesteigertes zelluläres Erregungsniveau erhalten bleibt.(197)

Die der Aufmerksamkeit dienende phasische Aktivität von Zellen des Locus coeruleus ist eine Reaktion auf von außen eingehende Signalreize. Diese lösen im Locus coeruleus eine Entladung aus (Noradrenalinausschüttung), der (im Interesse des Signal-Rausch-Abstands) eine Aktivitätspause folgt.
Eine höhere Menge an CRH steigert zunächst die Erregbarkeit und damit die Noradrenalinfreisetzung. Eine dauerhaft erhöhte Menge an CRH entkoppelt jedoch die Noradrenalinfreisetzung auf Dauer vom phasischen Stimulus. Noradrenalin wird dann unabhängig von eingehenden Reizen ausgeschüttet. Dies führt zu einer Verschlechterung des Signal-Rausch-Abstands, was kognitive Funktionen stören kann.(198)

Daneben steigt die stressbedingte Noradrenalinausschüttung mit der Häufigkeit einer Stresserfahrung. Bei wiederholten Stresserfahrungen ist die stressbedingt ausgeschüttete Noradrenalinmenge höher als bei der ersten Stresserfahrung.(199)

2.1.2.2. CRH-Rezeptor-Downregulation verringert Stresssystemhemmung und führt zu unspezifischer Erregbarkeit

Eine dauerhaft überhöhte Freisetzung von CRH und/oder Corticosteroiden (Cortisol) führt zugleich zu einer Rückbildung der entsprechenden Rezeptoren (Downregulation). Damit tritt neben die dauerhaft erhöhte erregende Wirkung des CRH zugleich eine verringerte Hemmung aufgrund der Rückbildung der Corticosteroid-Rezeptoren. Auch dies führt zu einer gesteigerten unspezifischen psychophysiologischen Erregbarkeit.(200)

Der Mechanismus der Downregulation dürfte durch die dauerhaft erhöhten Noradrenalinwerte auch eine Downregulation der Noradrenalinrezeptoren (Adrenozeptoren) bewirken.

2.1.3. Veränderung des dopaminergen Systems durch chronischen Stress

Das mesopräfrontale dopaminerge System ist besonders anfällig für Stress. Intermittierender akuter Schwanzschockstress erhöhte das extrazelluläre Dopamin bei Ratten im Vergleich zum Ausgangswert im Striatum um 25%, im Nucleus accumbens um 39% und im medialen frontalen Cortex um 95%.(201) Eine Überstimulation des Dopamin-D1-Rezeptors im PFC beeinträchtigt das Arbeitsgedächtnis.(202) Der PFC benötigt für eine optimale Funktion ausgewogene Dopaminspiegel.(202)(203) Akuter Stress verursacht erhöhte Dopaminspiegel, die schnell wieder abklingen können.(201)(204)

Chronischer Stress scheint je nach Stressor unterschiedliche Wirkungen zu entfalten:

  • Chronischer psychosozialer Stress bewirkte unter anderem eine Verzögerung der Aktivierung des Arbeitsgedächtnisses.(205)
  • Chronischer Stress durch Eintauchen in Wasser und chronischer Stress durch Immobilisierung bewirkten neuronale Degenerationen des Hippocampus.(206)(207)
  • Chronischer Lärmstress verursachte Dopaminverringerungen im PFC und verschlechterte die Leistung bei verzögerten Reaktionen, nicht aber die Leistung bei unverzögerten Reaktionen.(203)
  • Chronischer Kältestress sensibilisierte dopaminerge und noradrenerge Neuronen im PFC, wohl aber nicht dopaminerge subkortikale Nervenzellen.(204)

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass chronischer Stress eine Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses über einen hypodopaminergen Mechanismus in der PFC hervorruft.(208)

2.1.3.1. Dopaminveränderungen durch unausweichlichen Schmerzstress

Ratten, die 3 Wochen lang unausweichliche Stromschläge erhielten, zeigten noch  Wochen nach dem letzten Stressor eine verringerte Dopaminausschüttung im Nucleus accumbens.(209) Im mPFC waren die 3 Tage nach dem letzten Stress noch verringerten Dopamin- und Serotoninwerte nach 14 Tagen wieder hergestellt (Serotonin) bzw. überhöht (Dopamin).

2.1.3.2. Dopaminveränderungen durch chronischen psychosozialen Stress

Chronischer Stress verringert die dopaminerge Aktivität des Striatums langfristig. Institutionelle Vernachlässigung, frühkindlicher Stress oder Misshandlung hemmen die striatale Belohnungsfunktion, die dopaminerg vermittelt wird.(210)(211)(212)(213) Eine langfristige Exposition gegenüber psychosozialem Stress ist mit einer dopaminergen Downregulation insbesondere im Striatum, sowie von autonomen und endokrinen Systemen verbunden.(8)

Ob früher langanhaltender Stress den Dopaminspiegel im Striatum stets verringert, ist offen. Auch in Bezug auf Psychosen, die mit einem erhöhten Dopaminspiegel im Striatum einhergehen, wird berichtet, dass diese häufig mit frühen langanhaltenden Stresserfahrungen korrelierten.(214)
Möglicherweise könnte dies von der bestehenden Gendisposition, dem Zeitpunkt der Stresseinwirkung oder der Art des Stressors abhängen.

2.1.3.2.1. Chronischer psychosozialer Stress verringert die Dopaminantwort und erhöht die subjektive Reaktion auf akuten Stress.

Eine Studie fand, dass bei Probanden mit niedriger langfristiger psychosozialer Stressexposition die Dopaminsynthese bei akutem Stress anstieg, während bei Probanden mit einer langfristigen Exposition gegenüber psychosozialen Widrigkeiten (im Sinne einer Aufsummierung lebenslänglicher psychosozialer Stresserfahrungen) die dopaminerge Stressantwort im Striatum verringert war. Die niedrigere dopaminerge Stressreaktion im Striatum korrelierte zudem mit einer erhöhten subjektiven Reaktion auf  akuten psychosozialen Stress.(8)

Bei Ratten bewirkte 10-tägiger psychosozialer Stress eine Sensibilisierung der Dopaminantwort, während 5-wöchiger psychosozialer Stress eine Abflachung der Dopaminantworten verursachte.(215)
Dies entspricht unserer Hypothese, dass die Symptome von chronischem Stress und AD(H)S zumindest mit den verringerten Dopaminspiegeln im Striatum ein übereinstimmendes neurophysiologisches Korrelat besitzen.

2.1.3.3. Chronischer Stress beeinträchtigt Arbeitsgedächtnis durch Dopaminmangel via D1-Rezeptor

Während akuter Stress die im dlPFC ansässigen Exekutivfunktionen über erhöhte Dopaminspiegel beeinträchtigt,(216) bewirkte chronischer Stress verringerte Dopaminspiegel im PFC, welche die Funktion des Arbeitsgedächtnisses im dlPFC und damit der Exekutivfunktionen beeinträchtigen. Dabei induzierte chronischer Stress eine deutliche Verringerung der Dopaminübertragung und eine Erhöhung der Dopamin-D1-Rezeptordichte im PFC und beeinträchtigte zugleich das räumliche Arbeitsgedächtnis. Diese Gedächtnisstörung wurde durch Infusionen eines spezifischen D1-Rezeptor-Agonisten in den PFC verbessert. Eine Vorbehandlung mit einem D1-Rezeptorantagonisten verhinderte die Verbesserung durch den D1-Rezeptor-Agonisten. Chronischer Stress scheint daher durch Dopaminmangel im PFC über den D1-Rezeptor eine Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses zu bewirken.(217)

2.1.3.4. Milder und schwerer chronischer Stress verringern Dopaminspiegel

Eine Exposition gegenüber milden Stressoren erhöhte die dopaminerge Aktivität, während schwere chronische Stressoren eine verringerte dopaminerge Aktivität bewirkten.(218) Nach einer anderen  Quelle korrelierte chronischer milder Stress, wie er z.B. als Depressionsmodell bei Tieren genutzt wird, mit einer Dopaminverarmung im Gehirn und war mit dopaminerg wirksamen Substanzen (hier: Pramipexol) therapierbar.(219)

2.2. Neurotoxische Wirkungen von Stresshormonen bei langanhaltendem Stress

2.2.1. Glucocorticoide (Cortisol)

Siehe hierzu Neurotoxische Wirkungen von Glucocorticoiden (Cortisol) bei langanhaltendem Stress im Beitrag ⇒ Cortisol im Abschnitt Hormone bei AD(H)S im Kapitel Neurologische Aspekte.

2.2.2. CRH

Siehe hierzu Neurotoxische Wirkungen von CRH bei langanhaltendem Stress im Beitrag CRH im Abschnitt Hormone bei AD(H)S im Kapitel Neurologische Aspekte.

2.3. Konkrete Schäden durch langanhaltenden Stress

2.3.1. Schädigung der Amygdala (verstärkte Ängstlichkeit)

2.3.1.1. Vergrößerung der Amygdala durch Serinprotease “tissue-plasminogen factor”

Bei Dauerstress wird die Serinprotease “tissue-plasminogen factor” in der Amygdala vermehrt exprimiert. Das führt zu einer Vergrößerung der Amygdala, was eine verstärkte Ängstlichkeit bewirkt.(220)

Es ist empirisch anerkannt, dass Stress eine (Mit-)Ursache von Angst- und Furchtstörungen (z.B. Posttraumatische Belastungsstörung, Phobien, Panikattacken, generalisierte Angststörungen) und Depressionen ist.(221)

2.3.1.2. Amygdala-Neuronen werden übererregbar

Chronischer Stress führt dazu, dass die Hauptausgangsneuronen der basolateralen Amygdala übererregbar werden.(222)
Mehr hierzu oben unter Unspezifische dauerhaft erhöhte Erregbarkeit von Nervenzellen (Grundprinzip).

2.3.2 Schädigung des Hippocampus (Lern- und Gedächtnisstörungen)

Chronischer Stress beeinträchtigt den Hippocampus.(223) Der Hippocampus ist – wie die Amygdala – an der Steuerung der HPA-Achse und damit an der Regulierung des CRH-Ausstoß beteiligt.(224) Eine Schädigung des Hippocampus verschlechtert daher die Steuerbarkeit der HPA-Achse.(225)(226)(227) Der Hippocampus wirkt vornehmlich hemmend auf die HPA-Achse.

Der Hippocampus ist eine der empfindlichsten und formbarsten Regionen des Gehirns und sehr wichtig für Lern- und Gedächtnisprozesse. Innerhalb des Hippocampus werden Signale vom entorhinalen Cortex an den Gyrus dentatus durch die Verbindungen zwischen dem Gyrus dentatus und den pyramidalen Neuronen CA3 geroutet. Ein einzelnes Neuron adressiert im Durchschnitt 12 CA3-Neuronen, wobei jedes CA3-Neuron über Axon-Kollaterale im Schnitt 50 weitere CA3-Neuronen sowie 25 inhibitorische Zellen adressiert. Daraus ergibt sich eine 600-fache Verstärkung der Anregung sowie eine 300-fache Verstärkung der Inhibition.(228) Die hohe Signalverstärkung macht den Hippocampus besonders anfällig.(221)

Ein moderater Anstieg von Cortisol unterstützt die Gedächtnisbildung durch erhöhte Erregung des Hippocampus. Ein starker Cortisolanstieg (wie durch die stressbedingte Aktivität der HPA-Achse) stört diese Funktionen des Hippocampus.(229)(230)(231)

Keimdrüsen-, Schilddrüsen- und Nebennierenhormone modulieren Veränderungen in der Synapsenbildung und in der dendritischen Struktur des Hippocampus, was das Volumen des Gyrus dentatus (Teil des Hippocampus) im Kindes- und Erwachsenenalter beeinflusst.(228)

Langfristig erhöhte Cortisolspiegel schädigen den Hippocampus.(227)(232)

2.3.2.1. Frühe lange Stresserfahrungen bewirken verkleinerten Hippocampus bei Erwachsenen

Erwachsene, die als Kinder frühe intensive Stresserfahrungen erlitten haben, zeigen eine Verringerung des Hippocampusvolumens.(233)(234)(235)(236)
Auch bei Kindern mit frühen Stresserfahrungen ist der Hippocampus verkleinert.(237)(238)

Hippocampusvolumenverkleinerungen bei Kindern durch frühzeitigen Stress sind permanenter als Hippocampusvolumenverringerungen durch akuten Stress bei Erwachsenen.(239)(86)

2.3.2.2. Zellschichtunregelmäßigkeiten

Cortisol bewirkt bei Primaten Zellschichtunregelmäßigkeiten im Hippocampus.(240)

2.3.2.3. Soma-Schrumpfung und -kondensation

Cortisol bewirkt bei Primaten im Hippocampus Soma-Schrumpfung und -kondensation (Verdichtung).(240)

2.3.2.4. Kernpyknose

Cortisol bewirkt bei Primaten im Hippocampus Kernpyknose (Verdichtung des Chromatins im Zellkern und gleichzeitige Schrumpfung der Kernmembran).(240)

2.3.2.5. Dauerstress verkleinert apikale Dendritenbäume im Hippocampus

Langanhaltender massiver Stress bewirkt eine Verkleinerung des apikalen (apikal: zum Cortex zeigenden) Dendritenbaums (Dendriten: Zellfortsätze von Nervenzellen) von Pyramidenzellen in den Regionen CA1 und CA3 des Hippocampus. Der apikale Dendritenbaum hat dadurch weniger Verzweigungen und eine geringere Gesamtlänge.(241)(228) Diese Wirkung wird durch Cortisol vermittelt.(240)(232)

Sind die Nervenzellen des Hippocampus aufgrund der verkleinerten Dendriten in ihrer Aktivität beeinträchtigt, verringert das die Fähigkeit des Hippocampus zur Stresskontrolle.
Dies kann in einen Teufelskreis führen, bei dem der immer schlechter kontrollierte Stress zu einer immer größeren und längeren Cortisolausschüttung führt, die den Hippocampus immer weiter beeinträchtigt und dessen Stresskontrolle immer weiter reduziert.(221)

2.3.2.6. Dauerstress verändert Zelladhäsionsmoleküle im Hippocampus

Dauerstress verändert Zelladhäsionsmoleküle (Immunglobulin-Proteine), die bei der

  • Entwicklung des Nervensystems,
  • plastischer Veränderung des Gehirns,
  • Kontaktvermittlung zwischen Präsynapse und Postsynapse mitwirken
    und die ausserdem
  • Signalmoleküle sind.

Dauerstress verringert die Transkription des Zelladhäsionsmoleküls NCAM-140. Dies bewirkt eine Verkleinerung des Hippocampus.(221)

2.3.2.7. Akuter wie chronischer Stress unterdrückt die Neurogenese von Zellen im Gyrus dentatus des Hippocampus

Glucocorticoide (Cortisol), exzitatorische Aminosäuren und N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren sind an der Beeinträchtigung der Neurogenese von Zellen im Gyrus dentatus (Teil des Hippocampus) sowie am neuronalen Tod durch Anfälle und Ischämie von Zellen im Gyrus dentatus beteiligt. Der menschliche Hippocampus erleidet bei einer Reihe von Störungen, zu denen die genannten gehören, eine selektive Atrophie, begleitet von Defiziten in der deklarativen episodischen, räumlichen und kontextuellen Gedächtnisleistung. Aus therapeutischer Sicht ist es wichtig, zwischen einem permanenten Zellverlust und einer reversiblen Atrophie zu unterscheiden.(242)

2.3.2.8. Cortisol verstärkt Glutamat-Wirkung an NMDA-Rezeptoren im Hippocampus

Cortisol verstärkt die Wirkung des erregenden Neurotransmitters Glutamat an NMDA-Rezeptoren. Dies verstärkt erstens den Calcium-Einstrom in Neuronen des Hippocampus und beeinflusst zweitens das Serotoninsystem des Hippocampus hin zu vermehrter Exzitation.(243)
Dieser Mechanismus verbessert grundsätzlich das Lernen. Bei einer zu starken oder zu langen Cortisolbelastung wird der Hippocampus jedoch dadurch geschädigt.(221)

2.3.3. Veränderungen im PFC

Cortisol schädigt auf Dauer den PFC.(244) Da der PFC an der Hemmung der HPA-Achse (Stressachse) beteiligt ist, führt ein langanhaltend hoher Cortisolspiegel zu einer Beeinträchtigung der Hemmung der HPA-Achse.(245)(246) Auch dies ist ein Teufelskreis.

2.3.3.1. Dauerstress verkleinert apikale Dendritenbäume im PFC

Langanhaltender Stress bewirkt eine Verkleinerung von Neuronen und Dendriten im PFC, indem eine ausgeprägte und anhaltende ERK1 / 2-Hyperphosphorylierung in Dendriten der höheren präfrontokortikalen Schichten (II und III) und eine Reduktion der Phospho-CREB-Expression in verschiedenen kortikalen und subkortikalen Regionen ausgelöst wird.(247)

2.3.3.2. Cortisol reorganisiert Dendritenbäume in PFC und Hippocampus

Die Veränderungen der Dendritenbäume im PFC durch langanhaltende hohe Cortisolspiegel ähneln den Veränderungen im Hippocampus.(248)

2.3.4. Veränderte Genexpressionen durch langanhaltenden Stress

Stress hat je nach Dauer unterschiedliche Auswirkungen auf ein und das selbe Gen. Kurzzeitiger Stress wirkt anders als mittellanger Stress und langanhaltender Stress führt zu wiederum anderen Genexpressionen.

  • Bei Stress sind vornehmlich die Katecholamin-Neurotransmittersysteme betroffen. Das TYH-Gen reguliert die Tyrosinhydroxylase, die in den Nebennieren und im Gehirn produziert wird. Tyrosinhydroxylase (TYH) ist das Enzym, das die Umwandlung der Aminosäure L-Tyrosin in die Aminosäure Levodopa katalysiert, aus dem Adrenalin, Dopamin und Noradrenalin entstehen. Dies ist somit der geschwindigkeitsbestimmende Reaktionsschritt bei der Biosynthese der Katecholamine.(249)
  • Langanhaltender Stress bewirkt bei erwachsenen Mäusen eine chronifizierte Demethyliserung des CRH-Gens.(250)
  • Stress bewirkt, je nach Dauer, dass unterschiedliche Transkriptionsfaktoren des TYH-Gens adressiert werden:
    • Kurzzeitiger Stress (3 Minuten) bewirkt die Phosphorylierung von CREB-1 und Jun
    • Mittlerer Stress (30 – 120 Minuten) bewirkt die de novo Synthese von Transkriptionsfaktoren wie c-fos und EGR1
    • Langanhaltender Stress aktiviert EGR1 und FRA2(251)

Je nach Dauer des Stresses wird das TYH-Gen somit anders exprimiert. Dies äußert sich in anderer Genaktivität, was die Adrenalin-, Dopamin- und Nordrenalinverfügbarkeit verändert.

2.3.5. Atrophie in verschiedenen Gehirnbereichen

Chronischer unvorhersagbarer Stress verursacht bei Ratten Atrophie (Gewebeschrumpfungen) in etlichen Gehirnbereichen:(252)

  • verschiedene kortikale Areale
    • prälimbischer Cortec
    • cingulärer Cortex
    • insularer Cortex
    • retrosplenzieller Cortex
    • somatosensorischer Cortex
    • motorischer Cortex
    • auditorischer Cortex
    • perirhinalentorhinaler Cortex
  • Hippocampus
  • dorsomediales Striatum
  • Nucleus accumbens
  • Septum
  • Bettkern der Stria terminalis
  • Thalamus
  • mehrere Hirnstamm-Kerne.

Zugleich erhöht sich die funktionale Konnektivität innerhalb eines aus diesen Regionen bestehenden Netzwerks.

Es zeigten sich Gruppen aus High-Stressrespondern und Low-Stressrespondern.(252)

  • High Responder (stressempfindliche Tiere) zeigten eine lokale Atrophie des ventralen Tegmentums und eine Zunahme der funktionellen Konnektivität zwischen diesem Bereich und dem Thalamus sowie weiteren Gehirnregionen, die das kognitive System mit dem Fight- or Flight-System verbinden.
  • High-Stress-Responder und Low-Stress-Responder unterschieden sich weiter anhand der funktionellen Konnektivität in einem Netzwerk zwischen Hirnstamm und limbischen System. Diese sollen die ersten bekannten potentiellen bildgebenden prädiktiven Biomarker für die Resilienzgefährdung eines Individuums gegenüber Stressbedingungen darstellen.

2.3.6. Veränderungen im serotonergen System durch chronischen Stress

Wiederholter chronischer Stress führt bei Mäusen zu Veränderungen der Serotoninausschüttung in den dorsalen Raphekernen bei akutem Stress. Die dadurch bewirkten Verhaltens- und Funktionsanpassungen an chronischen Stress werden anscheinend durch regulatorische Änderungen von microRNA vermittelt.(253)

2.3.7. Veränderungen im cortisolergen System durch chronischen Stress

Neben Veränderungen des dopaminergen und noradrenergen Systems zeigt langanhaltender chronischer Stress auf Veränderungen im cortisolergen System. Mehr hierzu unter Zusammenbruch des Cortisolystems über die Stressphasen im BeitragDie Stresssysteme des Menschen – Grundlagen von Stress im Kapitel Stress.

2.4. Unterschiedliche Wirkungen von akutem und chronischem Stress

2.4.1. Akuter Stress

Akuter Stress bewirkt

2.4.2. Chronischer Stress

Chronischer Stress bewirkt(223)

  • Einlagerung von Energie in viszerale Fettdepots durch Kombination von Hypercortisolismus und Hyperinsulinämie
  • Unterdrückung der Gonaden- / Wachstumshormon-/Schilddrüsenachse.
  • Folgen:
    • zentrale Adipositas
    • Hypertonie
    • Dyslipidämie
    • endotheliale Dysfunktion
  • Abstumpfung der dopaminergen Reaktion auf akuten Stress(8)(264)(265)
  • Akuter und wiederholter Stress aktiviert das gesamte Dopaminsystem, das insbesondere das assoziative (dorsale) Striatum adressiert, das für die Objektschärfe wichtig ist, während bei chronisch stressinduzierter Depression das Abstumpfen der Dopaminreaktion hauptsächlich in den Nervenzellen auftritt, die in das ventromediale Striatum projizieren, wo belohnungsbezogene Variablen verarbeitet werden(8)

3. Stress nach Art des Stressors

Die Art des Stressors beeinflusst den Ort der neurophysiologischen Veränderungen im Gehirn.

Je nach Art der frühen Traumatisierung erfolgt die neurologische Veränderung des Gehirns in anderen Gehirnregionen, und zwar (wohl nicht nur, aber auch) in eben denjenigen, die für die Verarbeitung derjenigen Fähigkeiten zuständig sind, die misshandelt wurden.

  • Früher sexueller Missbrauch bewirkt einen dünneren Cortex in den Regionen, die den Genitalbereich repräsentieren.(118)
  • Frühe emotionale Misshandlung bewirkt ein verringertes Volumen der Gehirnbereiche, die für Selbstreflexion, Selbsterkennung und emotionale Regulation zuständig sind.(266)
    • Dies erklärt für uns schlüssig, warum z.B. Borderline-Betroffene besondere Schwierigkeiten mit der Selbstreflexion haben und z.B. nur sehr schwer nachvollziehen können, dass ihre inneren Spannungen aus sich widersprechenden gleichzeitig bestehenden Schemas(267) resultieren. Diese Schwierigkeiten der Auflösung dieser innerer Widersprüche führen zum typischen schwarz-weiss-denken, bei dem graue Zwischentöne bzw. ein sowohl-als-auch nicht ertragen werden können.

4. Stresswirkung nach Geschlecht

4.1. Stress bei Jungen und Männern

Stress während der Schwangerschaft und nach der Geburt erhöhte bei Jungen das Risiko für Störungen in Bezug auf(268)

  • Sozialisation, z.B. Autismus-Spektrumstörung, und
  • Aufmerksamkeit und Kognition, wie z.B. AD(H)S.

4.2. Stress bei Mädchen und Frauen

Mädchen und Frauen zeigten eine Resilienz gegenüber manchen Stressbelastungen während der Schwangerschaft und nach der Geburt. Das Risiko von Stressfolgestörungen erhöhte sich möglicherweise nach Perioden hormoneller Aktivierung und Flux wie z.B:(268)

  • Pubertät
    erhöht das Risiko von
    • Depression
    • Angststörung
    • posttraumatische Belastungsstörung
  • Schwangerschaft
    erhöht das Risiko von Störungen der
    • Gedächtnisprozesse (Demenz)
    • Emotionsprozesse
  • Perimenopause
    erhöht das Risiko von Störungen der
    • Gedächtnisprozesse (Demenz)
    • Emotionsprozesse

4. Stresssystemschäden bewirken lebenslängliche Stressempfindlichkeit

Erfahrungen werden im Gehirn durch Synchronisierung von Nervenzellen abgespeichert. Nervenzellen verbinden sich untereinander durch Synapsen und bilden auch durch andere Mechanismen gemeinsam feuernde Zellgruppen. Selbst wenn negative Erfahrungen, die Angst oder Schmerzen verursacht haben, wieder (aktiv oder passiv) “verlernt” wurden, führt das nicht dazu, dass die Zellgruppen sich komplett auflösen. Einzelne Nervenzellen feuern auch weiterhin gemeinsam, wenn die entsprechenden Reize ausgelöst werden. Dass keine für das Individuum wahrnehmbaren (negativen) Reaktionen mehr ausgelöst werden liegt vielmehr an einer Hemmung dieser Reaktionen durch den PFC, nicht aber daran, dass die gemachten Erfahrungen vollständig aus der neurophysiologischen Abbildung durch die Nervenzellen eliminiert worden wären. Eingehend und recht verständlich hierzu Grave(269) unter Verweis auf LeDoux.(270)

Treten nun jedoch wieder Belastungen durch Stressoren hinzu, entfällt diese Reaktionshemmung durch den PFC wieder. Dies könnte möglicherweise aus der Hemmung der Funkion des PFC bei großem Stress durch hohe Noradrenalinspiegel resultieren.

5. Diagnose von Stresssystemschäden

5.1. Der Dexamethason-Suppressionstest (DST)

Die Schädigung der HPA-Achse lässt sich unter anderem durch den Dexamethason-Suppressionstest (DST) ermitteln. Eine orale oder intravenöse Gabe einer geringen Dosis Dexamethason (ein synthetisch hergestelltes Cortisol-Derivat) bewirkt bei Gesunden einen signifikanten Abfall der CRH, ACTH und Cortisolspiegel. Steigen die Pegel dagegen an, deutet dies auf eine Störung der HPA-Achse hin, z.B. durch eine verringerte Glucocorticoid-(Cortisol)-Rezeptore-Wirkung.(271) Der DST wird vornehmlich zur Diagnose eines Cushing-Syndroms verwendet, bei dem kein Blutcortisolwertrückgang festzustellen ist. Bei Depressionen und anderen Störungen der HPA-Stress-Achse ist die Reaktion auf Cortisol ebenfalls verändert.(14)

Eine Untersuchung testete AD(H)S-Betroffene mit dem DST. Bei mehr als der Hälfte aller AD(H)S-Betroffenen zeigte der Dexamethasontest nicht den bei einer gesunden HPA-Achse zu erwartenden Abfall des Cortisolspiegels.(272) Der Anteil der AD(H)S-betroffenen Kinder, die keinen normalen Tagescortisolverlauf hatten, lag noch höher (43 %).

Einen weiterer starken Hinweis darauf, dass die HPA-Achse und insbesondere Cortisol eine zentrale Rolle bei AD(H)S spielt, gibt eine Studie, nach der Dexamethason (als Medikament) bei Ratten AD(H)S-Symptome signifikant reduzieren konnte. Dexamethason erhöhte Domapamin- und Nordrenalinspiegel und eine Verringerung der DAT-Expression.(273) Die verwendeten SHR-Ratten repräsentieren den ADHS-/Mischtyp, nicht den ADS-Subtyp.

Weitere Hinweise auf eine Verwendung zur Analyse bei AD(H)S wurden diesseits bislang nicht gefunden. Es wird zu beachten sein, dass bei AD(H)S-Betroffenen die Cortisolantwort auf akute Stressoren je nach Subtyp variiert. Bei ADHS-Betroffenen (mit Hyperaktivität) ist die Cortisolantwort auf einen akuten Stressor meist verringert (abgeflacht), bei ADS (ohne Hyperaktivtät) ist sie dagegen häufig erhöht. Daher dürfte auch die Antwort der HPA-Achse auf Cortisolgabe je nach Stressphänotyp (AD(H)S-Subtyp) verändert sein. Eine mangelhafte Abschaltung der HPA-Achse erwarten wir vor allem beim ADHS-/Mischtyp.

Bei Betroffenen von frühkindlichem Stress zeigte der DST in einem Test eine überhöhte Cortisolreaktion.(274)
Bei Borderline-Betroffenen ohne komorbide PTSD zeigte der DST eine erhöhte ACTH-Antwort, bei Borderline-Betroffenen mit komorbider PTSD eine signifikant abgeschwächte ACTH-Antwort(275)

Zu den spezifischen Unterschieden der Veränderungen der Cortisol-, ACTH- und CRH-Antworten auf akute Stressoren bei verschiedenen psychischen Störungen siehe Die HPA-Achse / Stressregulationsachse.

6. Resilienz, Hochsensibilität, genetische Disposition und mütterliche Fürsorge

Nicht jeder Mensch ist anfällig für AD(H)S.
AD(H)S kann sich durch cortisolergen Stress entwickeln, wenn der Stresszustand nicht rechtzeitig beendet wird. Die Wahrscheinlichkeit hierfür ist bei hochsensiblen Menschen ebenso erhöht(276) wie bei solchen mit genetischer Disposition aufgrund erblichen / familiärer Vorbelastung.

Der neurologische Wirkungsweg ist ähnlich dem einer posttraumatischen Belastungsstörung. Bei einer posttraumatischen Belastungsstörung werden “durch stark belastende Ereignisse sub-kortikale Zentren der Stressregulation verändert und damit auch die Regulation späterer Stressoren beeinträchtigt”.(277)

Ein besonders fürsorgliches mütterliches Verhalten einschließlich intensivem Lecken und intensiver Pflege des Nachwuchses führt bei Ratten zu einem „neophilen“ Tier, das neue Umgebungen erforscht und weniger emotional reagiert sowie zu einer geringeren Cortisol-Stressreaktion in der HPA-Achse in neuartigen Situationen.
Eine schlechte mütterliche Fürsorge führt dagegen zu einem „neophoben“ Phänotyp mit erhöhter emotionaler und HPA-Reaktivität und geringerer Erforschung einer neuartigen Situation.(278)
Darüber hinaus leben neophile Tiere im Schnitt um 200 Tage länger und scheinen weniger anfällig für Krebs zu sein.(279)

Zuletzt aktualisiert am 27.09.2020 um 01:51 Uhr


16.)
Braun, Helmeke, Poeggel, Bock (2005) Tierexperimentelle Befunde zu den hirnstrukturellen Folgen früher Stresserfahrungen, S. 44 – 58 in: Egle, Hoffmann, Joraschky (Hrsg.) Sexueller Missbrauch, Misshandlung, Vernachlässigung. 3. Auflage, Schattauer – inzwischen gibt es die 4. Auflage, 2016 - (Position im Text: 1)
34.)
Teicher (2015): Sensitive periods and the neurobiological and psychiatric consequences of childhood abuse. Plenarvortrag 17. Tagung der Deutschsprachigen Gesellschaft für Psychotraumatologie. Innsbruck 26.2–28.2.2015 zitiert nach Egle, Joraschky, Lampe, Seiffge-Krenke, Cierpka (2016): Sexueller Missbrauch, Misshandlung, Vernachlässigung – Erkennung, Therapie und Prävention der Folgen früher Stresserfahrungen; 4. Aufl., Schattauer, S. 38 - (Position im Text: 1)
41.)
Bindt, Huber, Hecher (2008): Vorgeburtliche Entwicklung. In: Grundlagen körperlicher und psychischer Entwicklung. In: Herpertz-Dahlmann (Hrsg.) (2008): Entwicklungspsychiatrie: biopsychologische Grundlagen und die Entwicklung psychischer Störungen, Schattauer, Seite 100 - (Position im Text: 1)
80.)
Berndt (2013): Resilienz, S. 150 - (Position im Text: 1, 2)
112.)
Berndt (2013): Resilienz, S. 149 ff - (Position im Text: 1)
126.)
Braun, Helmeke, Poeggel, Bock (2005): Tierexperimentelle Befunde zu den hirnstrukturellen Folgen früher Stresserfahrungen, S. 44 – 58 in: Egle, Hoffmann, Joraschky (Hrsg.) Sexueller Missbrauch, Misshandlung, Vernachlässigung. 3. Auflage, Schattauer. 2016 erschien die 4. Auflage - (Position im Text: 1)
144.)
Berndt (2013): Resilienz, S. 151 - (Position im Text: 1)
188.)
am Beispiel der GABA-Rezeptoren: Bäckstrom, Birzniece, Fernandez, Johansson, Kask, Lindblad, Lundgren, Hyberg, Ragagnin, Sundström-Poromaa, Strömberg, Turkman, Wang, von Boekhoven, van Wingen: Neuroactive Steroids: Effects on Cognitive Functions; in: Weizman (Herausgeber) (2008): Neuroactive Steroids in Brain Function, Behavior and Neuropsychiatric Disorders: Novel Strategies for Research and Treatment; Chapter 5, S 103 ff - (Position im Text: 1)
195.)
Brown, Chapman, Kairiss, Keenan (1988): Long-term synaptic potentation. Science 242:724-728, zitiert nach Aldenhoff (1990): Erregungsungleichgewicht als mögliche Ursache seelischer Erkrankungen, in: Beckmann, Osterheider: Neurotransmitter und psychische Erkrankungen, Springer, Seite 183 - (Position im Text: 1)
197.)
Aldenhoff (1990): Erregungsungleichgewicht als mögliche Ursache seelischer Erkrankungen, in: Beckmann, Osterheider: Neurotransmitter und psychische Erkrankungen, Springer, Seite 183 - (Position im Text: 1)
198.)
Aldenhoff, Erregungsungleichgewicht als mögliche Ursache seelischer Erkrankungen (1990) in Beckmann, Osterheider: Neurotransmitter und psychische Erkrankungen, Springer, Seite 183 - (Position im Text: 1)
200.)
Aldenhoff (1990): Erregungsungleichgewicht als mögliche Ursache seelischer Erkrankungen, in: Beckmann, Osterheider: Neurotransmitter und psychische Erkrankungen, Springer, Seite 185 unter Verweis auf Aldenhoff (1989): Imbalance of neuronal excitability as a possible cause of psychic disorder; Pharmacopsychiatry 22:222-240 - (Position im Text: 1)
224.)
Trapp, Holzboer (2013): Molekulare Mechanismen der Glucocorticoidtherapie; in: Ganten, Ruckpaul (2013): Erkrankungen des Zentralnervensystems, Springer, Seite 104 - (Position im Text: 1)
237.)
248.)
278.)
Meaney, Tannenbaum, Francis, et al. (1994): Early environmental programming hypothalamic-pituitary-adrenal responses to stress. Seminars in Neurosciences. 1994;6:247–259.; zitiert nach McEwen (2008): Understanding the potency of stressful early life experiences on brain and body function.  Metabolism. 2008 Oct;57 Suppl 2:S11-5. doi: 10.1016/j.metabol.2008.07.006. - (Position im Text: 1)

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