Neurotransmitter bei Stress

Neurotransmitter sind bei der Entstehung und Vermittlung von Stress innerhalb des Körpers wichtige Faktoren.

1. Stress-/AD(H)S-Symptome durch zu hohe oder zu niedrige Katecholaminspiegel

1.1. Optimaler Neurotransmitterspiegel = optimale Informationsübertragung

Eine optimale Informationsübertragung zwischen Gehirnsynapsen erfordert einen optimalen Pegel der jeweiligen Neurotransmitter. Ein zu geringer Neurotransmitterspiegel führt zu einer nahezu identischen Signalübertragungsstörung wie ein zu hoher Neurotransmitterspiegel (Reversed-U-Theorie).(1)(2)(3)(4)(3)(5)(6)(7)(8)(9)(10)(11)(12)

Für eine optimale Signalübertragung benötigen die Pyramidenzellen des PFC eine moderate Stimulation der D1-Rezeptoren durch Dopamin und der α2A-Rezeptoren durch Noradrenalin. Dopaminbindung an D1-Rezeptoren verringert das Rauschen des Eingangssignals im PFC, indem Signale von nicht benötigten externen Quellen reduziert werden, während Noradrenalin über α2A-Rezeptoren das eingehende Signal externer Quellen verstärkt.(13)

Erhöhte DA- und NE-Level bewirken eine zusätzliche Belegung von Rezeptoren, was die Aufmerksamkeit verringert. Verringerte DA- und NE-Level führen dazu, dass alle eingehenden Signale identisch sind, was die Konzentration auf einzelne Aufgaben verringert.

Ein zu hoher wie ein zu niedriger DA- und/oder NE-Spiegel führen also zu sehr ähnlichen Symptomen aufgrund einer nicht optimalen Signalübertragung im PFC.(14)

Daher kann ein Medikament, das den Neurotransmitterpegel erhöht und das in niedriger Dosierung gut wirkt, bei höherer Dosierung eben diejenigen Symptome hervorrufen, die es in niedriger Dosierung gerade vermeidet. Aus diesem Grunde ist es ein Kunstfehler, Medikamente bei AD(H)S mit der angestrebten Zieldosierung zu beginnen oder diese schnell einzudosieren. Die Titrationsphase (Einmedikamentierungsphase) sollte besser besonders langsam und niedrig beginnen als zu schnell und zu hoch.

Beispiel:

Erwachsene Nichtraucher wurden in einer kleinen Studie mit Nikotinpflastern behandelt.
Bei denjenigen mit schlechter Konzentrationsfähigkeit verbesserte sich diese, bei denjenigen mit guter Konzentrationsfähigkeit verschlechterte sich diese.(15)
Nikotin wirkt ähnlich wie Stimulanzien, nur cholinerg anstatt dopaminerg; es erhöht also den Pegel des Neurotransmitters Acetylcholin. Ein zu niedriger Acetylcholinspiegel verursacht Konzentrationsschwierigkeiten.
Nikotinpflaster sind bei AD(H)S möglicherweise wirksame Medikamente.
⇒ Nikotin bei AD(H)S

1.2. Stress-/AD(H)S-Symptome durch erhöhten Katecholaminspiegel (DA / NE)

1.2.1. Stress erhöht Dopaminspiegel im mPFC, Striatum und Nucleus accumbens

Stress erhöht bei gesunden Ratten den Dopaminspiegel

  • im mPFC um 95 %
  • im Nucleus accumbens um 39 %
  • im Striatum um 25 %(16)(17)

Es wird angenommen, dass es sich bei Stress um eine phasische (also kurzfristige) Dopaminerhöhung handelt.(18)

1.2.2. Leichter Stress = leichte NE-/DA-Erhöhung = erhöhte kognitive Leistungsfähigkeit

Die leichten Stressreaktionen des vegetativen Nervensystems werden durch Acetylcholin und Adrenalin vermittelt.

Im zentralen Nervensystem (Gehirn) bewirken leichte Erhöhungen des Dopamin- und/oder Noradrenalinspiegels eine erhöhte Leistungsfähigkeit des PFC (ausser bei Trägern des COMT Met158Met Genpolymorphismus).(19)(20)(21)(22)(23)

Wird dadurch das Problem nicht gelöst (der Stressor nicht beseitigt), steigen Dopamin und Noradrenalinspiegel weiter an. Hohe Noradrenalinspiegel aktivieren die HPA-Achse (Stressachse), die so erst bei schwer bewältigbarem Stress in Aktion tritt.

1.2.3. Starker Stress = starke NE-/DA- und Cortisol-Erhöhung = verringerte kognitive Leistungsfähigkeit

1.2.3.1. Hoher Noradrenalinspiegel blockiert PFC

Im Gegensatz zu leichten Noradrenalinerhöhungen, die den PFC anregen, schalten starke Erhöhungen von Noradrenalin den PFC ab und verlagern die Verhaltenssteuerung in posteriore Gehirnregionen.(24)(25)(26)(27)(28)(29)(30)

Dies dürfte dem von Dietrich(31) unter Bezugnahme auf Mobbs et al(32) als Posteriorisierung beschriebenen Effekt entsprechen.

1.2.3.2. Hoher Cortisolspiegel blockiert PFC

Hohe Cortisolspiegel, wie sie insbesondere bei ADS und SCT bei akutem Stress entstehen, stimulieren im PFC zusätzlich die Noradrenalin-α1-Rezeptoren, über die bereits Noradrenalin die Funktion von PFC und Arbeitsgedächtnis beeinträchtigt. Die gleichzeitige Adressierung dieser Rezeptoren durch Noradrenalin und Cortisol verstärkt diesen Effekt.(33)
Daneben wird die Verlagerung der Steuerung von den kognitiven Gehirnregionen (PFC und Hippocampus) auf eher verhaltensorientierten Gehirnregionen (wie Aymgdala und dorsales Striatum) durch die cortisolergen Mineralocorticoidrezeptoren (MR) und Glucocorticoidrezeptoren (GR) reguliert.(34)

Cortisol, das als Stressreaktion bei ADS und vermutlich auch SCT häufig erhöht ist, blockiert über die  Glukocorticoidrezeptoren (GR) im PFC und Hippocampus den Abruf des deklaratorischen (expliziten) Gedächtnisses. Das nondeklarative (implizite, intuitive) Gedächtnis wird nicht beeinträchtigt.(35) Dies könnte die häufig mit ADS in Verbindung gebrachten Denk- und Erinnerungsblockaden erklären und ebenso, warum ADS-Betroffene häufig eine höhere Intuition zu besitzen sollen. Dass die Verlagerung des Schwerpunkts der Gedächtnisfähigkeiten zu einer  Verschiebung der Problemlösungsmuster führt, wäre jedenfalls naheliegend. Trappmann-Korr nennt dies die „holistische“ Wahrnehmung. Unsere eigenen Datenerhebungen zeigen jedoch bislang, dass eine Selbsteinschätzung, intuitiv zu sein, bei 69 % der ADHS-Betroffenen und lediglich bei 60 % der ADS-Betroffenen vorliegt. (n = 1100, Stand August 2019)
Wahrscheinlich wird nicht nur der Abruf (Erinnern) sondern auch die Aneignung (Lernen) und die Gedächtniskonsolidierung (Langzeitabspeicherung) von Informationen beeinträchtigt. Konsolidierung erfolgt besonders während des Schlafes in der ersten Nachthälfte, der von besonders niedrigen basalen Cortisolspiegeln geprägt ist. Konsolidierung kann dabei durch niedrige Cortisolgabe unterbunden werden.(35)

1.2.3.3. Details

Da der PFC die HPA-Achse kontrolliert, wird diese durch den Wegfall der Kontrolle durch den PFC zusätzlich enthemmt.

Andere (ältere) Stimmen unterscheiden zwischen kurzfristigem Stress, der die kognitive Leistungsfähigkeit des PFC erhöht, und langfristigem Stress, der sie verringert,(36) was sich im Ergebnis decken dürfte.

Leicht erhöhte Katecholaminspiegel (Dopamin und Noradrenalin) aktivieren postsynaptisch alpha2A-Adrenozeptoren und D1-Rezeptoren  und verbessern so die präfrontale Regulation von Verhalten und Aufmerksamkeit, während stark erhöhte Katecholaminspiegel präfrontale Funktionen verschlechtern, indem noradrenerge alpha1-Adrenozeptoren und (exzessiv) dopaminerge D1-Rezeptoren stimuliert werden.(8)
Alpha1-Adrenozeptoren sind weniger empfindlich als alpha2A-Adrenozeptoren und sprechen daher erst auf höhere Noradrenalinspiegel an. Wenn der Noradrenalinspiegel so hoch ist, dass er nicht nur die alpha2a-, sondern auch die alpha1-Adrenozeptoren aktiveren kann, hemmen die alpha1-Adrenozeptoren die kognitive Leistungsfähigkeit des PFC.(37)(27)(38)(39)
Siehe hierzu auch die Darstellung der Adrenozeptoren = Noradrenalinrezeptoren unter ⇒ Noradrenalin.

Alpha1-Adrenozeptor-Antagonisten (Blocker) werden zur Behandlung von PTSD eingesetzt.

Erhöhungen von Cortisol sind mit der stressinduzierten Freisetzung von Noradrenalin und der α1-adrenergen Rezeptoraktivierung verbunden.(40)(41)
Die Erhöhung des Cortisolspiegels nach Stress wird durch Aktivierung des adrenergen Systems und der α1-adrenergen Rezeptoren vermittelt, indem eine starke Noradrenalinspiegelerhöhung alpha1-Adrenozeptoren im Hypothalamus aktiviert und dadurch zur Ausschüttung des Stresshormons CRH führt, das die weiteren Stufen der HPA-Achse aktiviert (Ausschüttung von ACTH und Cortisol).(40)(42)(41)(43)
CRH verringert dosisabhängig die Leistungsfähigkeit des PFC (vor allem das Arbeitsgedächtnis). CRH-Antagonisten heben diese Wirkung auf.(44)(45)

Die Aktivierung von alpha1-adrenozeptoren durch hohe Noradrenalinspiegel verursacht damit hohe Cortisolspiegel sowie Aufmerksamkeitsprobleme.(46)

Der Noradrenalinspiegel im OFC (orbitofrontaler Cortex) und in der Amygdala korreliert bei gesunden Menschen mit der Aktivierung der HPA-Achse. Bei stark übergewichtigen Menschen ist diese Korrelation dagegen invertiert.(43)

1.2.4. PFC und Amygdala – Stressphänotypen

Die Aktivität des PFC ist umgekehrt zu der Aktivität der Amygdala. Ein aktiver PFC korreliert mit einer weniger aktiven Amygdala und umgekehrt.(47)
Es ist bekannt, dass Angst und Depression bei Menschen häufiger auftritt, die Stress internalisieren, Stress also eher in sich hineinfressen (ADS-Subtyp) als ihn nach aussen auszuagieren (ADHS-Subtyp). Bei letzteren überwiegen externalisierende Störungsbilder wie Aggressionsstörungen (Oppositionelles Trotzverhalten; Störung des Sozialverhaltens, Borderline).

Vor diesem Hintergrund lässt sich aus der Tatsache, dass bei ADS die mit einer aktivierten Amygdala verbundenen Störungsbilder wie Angst und Depression häufiger auftreten, darauf schliessen, dass der PFC bei ADS häufiger deaktiviert ist als bei ADHS. Zusammen mit der Tatsache, dass Erhöhungen von Cortisol mit der stressinduzierten Freisetzung von Noradrenalin und der α1-adrenergen Rezeptoraktivierung verbunden sind,(40)(41) führt dies zu der diesseitigen Annahme, dass bei ADS die Noradrenalinausschüttung auf akuten Stress analog zur Cortisolausschüttung überhöht sein dürfte, was eine häufigere Abschaltung des PFC und Verlagerung der Verhaltenssteuerug auf subsorticale Gehirnregionen bewirkt, während bei ADHS, das mit einer verringerten Cortisolausschüttung auf akuten Stress verbunden ist, eine korrelierende verringerte Noradrenalinausschüttung vorhanden sein müsste, die seltener (und vor dem Aspekt einer Erholungsunfähigkeit vielleicht sogar zu selten) zu einer Herunterregulierung des PFC führt.

1.2.5. Dopamin bei Stress und AD(H)S

DAT-Knockout-Mäuse, die fast keine Dopamintransporter (DAT) besitzen (die also eine Art neurologisches Anti-Modell zu AD(H)S sind, bei dem zu viele DAT vorhanden sind) haben einige Symptome wie AD(H)S-Betroffene:(48)

  • Hyperaktiv
  • Lernprobleme
  • Erinnerungsprobleme

Die bei AD(H)S häufig komorbid auftretenden Störungsbilder

  • Störung des Sozialverhaltens (Conduct disorder, CD)
  • oppositionelles Trotzverhalten (ODD)
  • Psychose
  • Bipolar

sind typischerweise mit extrem erhöhten Dopaminspiegeln in manchen Gehirnbereichen verbunden.(14)

1.3. Stress-/AD(H)S-Symptome durch zu niedrigen Katecholaminspiegel (DA / NE)

Massiver Dopaminmangel im Striatum führt zu einer massiven Störung des Antriebs. Das Interesse an Genuss ist verringert, während die Genussfähigkeit an sich nicht beeinträchtigt ist.

Dopaminmangel ist jedoch nur eine Möglichkeit, die genannten Symptome zu bewirken. Dopaminüberschuss verursacht weitgehend identische Symptome, da es vor allem auf eine Abweichung von einem zur Signalübertragung optimalen Dopaminlevel ankommt (siehe oben unter 1.1. und 1.2.).

  • Bei Ratten, denen die aufsteigenden dopaminergen Bahnen fast völlig zerstört wurden, so dass 99 % weniger Dopamin verfügbar war, fehlte anschließend der Antrieb, die von ihnen zuvor bevorzugte Zuckerlösung zu sich zu nehmen. Dieses Phänomen wurde also durch Dopaminmangel im Verstärkungszentrum des Gehirns (Striatum) verursacht. Dabei war die Fähigkeit der Genusswahrnehmung der Tiere, wenn ihnen die Zuckerlösung zugeführt wurde, nach wie vor unverändert gegeben, was sich an typischen Zungenbewegungen, die Ratten bei bei ihnen angenehmen Nahrungsmitteln machen, feststellen ließ. Diese Genussreaktion konnte zudem durch hedonisch aktivierende Substanzen (z.B. Benzodiazepine) verstärkt und durch gleichzeitige unangenehme Stimuli abgeschwächt werden.(49)(50)
  • Das Neurotoxin 6-Hydroxydopamin zerstört selektiv dopaminerge Neuronen. So behandelte Tiere entwickeln hyperaktives Verhalten.(51)
    • Nach anderen Darstellungen wirkt 6-Hydroxydopamin dagegen eher noradrenerg.(52) Noradrenalin ist bei AD(H)S ebenfalls wesentlich beteiligt.
    • Dopaminniveaustörungen durch 6-Hydroxydopamin zeigten eine große Bedeutung der D4-Rezeptoren im Nucleus Caudatus (nicht aber von D2-Rezeptoren) bei der Entwicklung von Hyperaktivität.(53)
  • Die Betroffenen der Enzephalitisepedemie 1914 bis 1917 entwickelten typische AD(H)S-Symptome. Kinder bekamen eine hyperaktive Motorik, Erwachsene Parkinsonsymptome. Enzephalitis zerstört die Zellen in der Substantia Nigra, die Dopamin herstellen. Diese Ursache konnte in Tierexperimenten als Auslöser der Symptome reproduziert werden. Die Symptome sind also Folgen des Dopaminmangels.(54) Bei einer AD(H)S-Diagnostik muss auch heute eine Enzephalitis als Differentialdiagnose abgeklärt werden.
  • Perinatale Hypoxämie, die zu frühkindlichem Hirnschaden (FKHS) führt, bewirkt einen Untergang der dopaminergen Zellen im Striatum, wodurch das Dopaminniveau im Striatum um bis zu 70 % sinkt.
  • Ebenso sind bei Parkinsonpatienten die Zellen der Substantia Nigra beschädigt, wodurch die Konzentration von Dopamin um bis zu 90 Prozent sinkt. Dies bewirkt motorische Beeinträchtigungen wie Rigor, Tremor und Akinese. Depression ist bei Parkinsonpatienten um ein Vielfaches häufiger, was ebenfalls auf den dopaminergen Mangel zurückzuführen sei.(55)
  • Kokain- oder Amphetaminmissbrauch bewirkt eine Herunterregulierung der körpereigenen Dopamin-Synthese. Nach dem Absetzen der Kokainzufuhr entsteht Hyperaktivität als Entzugssymptom aufgrund des nun zu niedrigen Dopaminspiegels.(56)
  • Nikotin, das von AD(H)S-Betroffenen früher und häufiger konsumiert wird,(57) erhöht die Dopaminausschüttung in nigrostriatalen und mesolimbischen Arealen und verbessert dadurch die Aufmerksamkeit.(58)(59)
  • Gifte wie z.B. polychlorierte Biphenyle, die die Dopamin-Synthese sowie die Speicherung von Dopamin in den Vesikeln und dessen Ausschüttung hemmen und dadurch ein zu niedriges Dopaminniveau bewirken, rufen (bei Ratten bereits in subtoxischen Dosen) ebenfalls Hyperaktivität und Impulsivität hervor.(60)
  • Dysphorie wird durch Dopaminmangel verursacht (nach Wender-Utah ist Dyshorie bei Inaktivität ein Kernsymptom von AD(H)S bei Erwachsenen).(61)

Dass Dopaminmangel an der Vermittlung von AD(H)S-Symptomen beteiligt ist, zeigt sich an der sehr guten Wirkung von Medikamenten, die im Ergebnis den Dopaminspiegel erhöhen oder eine verbesserte Reaktion auf Dopamin vermitteln. Stimulanzien (Methylphenidat, Amphetamin-Medikamente) sowie Atomoxetin wirken als Dopaminwiederaufnahmehemmer (was die Verfügbarkeit von Dopamin im synaptischen Spalt erhöht) und regen die Dopaminproduktion an.

Dennoch sind nicht alle Medikamente, die den Dopaminspiegel erhöhen, bei AD(H)S hilfreich. Die Dopamin-Agonisten L-Dopa (Levodopa), Amantadin und Piribidel beispielsweise haben trotz ihrer dopaminerhöhenden Wirkung keine positiven Effekte bei AD(H)S.(62)

  • Levodopa ist ein Vorstoff von Dopamin (Prodrug), der die Blut-Hirnschranke überwinden kann und wird im Gehirn zu Dopamin verstoffwechselt.(63) Levodopa ist zwar hilfreich bei Parkinson und Restless-legs-Syndrom, die beide von Dopaminmangel gekennzeichnet sind, wirkt bei AD(H)S jedoch nicht.
  • Amantadin ist ein schwacher Glutamat-Rezeptor-Antagonist des NMDA-Rezeptors, erhöht die Dopaminausschüttung und wirkt als Dopamin-Wiederaufnahmehemmer. Die Wirkung bei Parkinson ist umstritten. Teilweise wird eine schwache aktivierende Wirkung auf das Arousal berichtet.(64)
  • Piribedil ist ein Piperazin-Derivat und daher ein Non-Ergot-Dopaminagonist.
    Piribedil ist Agonist der D2 und D3-Dopaminrezeptoren und Antagonist der α2-Adrenorezeptor-Subtypen α2A und α2C. Es wird gegen Parkinson eingesetzt, auch zusammen mit Levodopa.

Während bei kurzfristigem Stress ohne AD(H)S ein Übermass an Katecholaminen (Dopamin und Noradrenalin) im PFC vorhanden ist(48), führt früher langfristiger Stress zu einer Downregulation der Dopamin- und Noradrenalinsysteme. Beispielsweise verringert chronischer frühkindlicher Stress den Dopaminspiegel im Nucleus accumnbens.(65)

Bewegungseinschränkender Stress bei Ratten bewirkt über Noradrenalin an Beta-Adrenozeptoren der Amygdala eine spätere Downregulation von Dopamin im Ventralen Tegmentum.(66)

Ob bei AD(H)S ein zu geringes oder ein zu hohes Maß an (tonischen = langfristigen) Katecholaminen vorhanden ist, wird intensiv diskutiert.(67)
Die Uneinigkeit der Wissenschaft deutet darauf hin, dass beide Varianten vorkommen. Möglicherweise unterscheiden sich hieran die Subtypen und individuellen Symptomzusammensetzungen der jeweiligen Betroffenen. Unstreitig ist, dass viele AD(H)S-Betroffene einen verringerten Dopaminspiegel in PFC und Striatum aufweisen.

Die typischen AD(H)S-Medikamente (Stimulanzien und Atomoxetin wirken als Dopamin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer. Stimulanzien erhöhen die DA- und NE-Pegel im PFC und Striatum, Atomoxetin nur im PFC) erhöhen die Verfügbarkeit dieser Neurotransmitter im synaptischen Spalt.

Umgekehrt müsste dies dazu führen, dass Stimulanzien bei stressinduzierten „Schein-AD(H)S“-Symptomen nicht wirken, da sie das bereits über dem Optimum befindlichen Dopaminniveau noch weiter anheben und damit noch weiter vom optimalen Funktionsniveau entfernen. Während bei AD(H)S die Dopamin- und Noradrenalinspiegel aufgrund einer Downregulation der DA- und NA-Systeme verringert sind, haben Menschen (mit akutem, aber nicht chonisch langanhaltendem Stress) ohne AD(H)S keine Downregulation von Dopamin und Noradrenalin. Deshalb dürfte eine weitere Erhöhung der DA- und NA-Spiegel bei Nichtbetroffenen die Symptome eher verschlimmern, während sie bei AD(H)S hilfreich sind.

Einige Untersuchungen deuten darauf hin, dass diese Überlegungen berechtigt sein könnten:

  • Nur geringe Dosen von Methylphenidat bewirken auch bei nicht gestressten Gesunden eine Verbesserung der Aufmerksamkeit und exekutiven Fähigkeiten, höhere Dosen wirken dagegen negativ.(8) Dies entspricht der leichten DA- und NE-Erhöhung bei leichtem Stress, die die kognitiven Fähigkeiten erhöht und der starken DA- und NE-Erhöhung bei schwerem Stress, die den PFC abschaltet.

Allerdings sprechen viele AD(H)S-Betroffene nur auf manche AD(H)S-Medikamente an, so dass in der Praxis aus einer Nichtwirkung von Medikamenten alleine keine diagnostische Schlussfolgerungen gezogen werden können. Dies liegt in den oben beschriebenen grossen Unterschieden, welcher Stress beim jeweils Betroffenen eine Downregulation in welchen Gehirnbereichen verursacht hat.

2. Störungen des Dopaminsystems bei Stress

Stress aktiviert unmittelbar das dopaminerge System im Gehirn (ZNS)(68), das bei AD(H)S zentral beeinträchtigt ist.

Eine Metaanalyse einer großen Anzahl von Studien ergab, dass bei akutem Stress der Dopaminspiegel und der Dopaminmetabolismus besonders im PFC ansteigt, weniger hingegen in anderen subkortikalen Bereichen.(69)(70)

Akuter Stress erhöht den DA-Spiegel bei gesunden Ratten

  • im mPFC um 95 %
  • im Nucleus accumbens um 39 %
  • im Striatum dagegen lediglich um 25 %(16)

Dopamin wird bei Stressantworten im wesentlichen vom ventralen Tegmentum an den PFC und Nucleus accumbens projiziert, wobei die Projektion an den PFC besonders stresssensitiv ist.(71)(72)(70)

  • Dopamin spielt eine Rolle in den hedonischen und Belohnungsaspekten von Stress.
  • Die Auswirkungen von Stress auf sexuelle Aktivität und Appetit und auf die Affinität zu Drogenmissbrauch dürften durch das Dopamin-System vermittelt werden.
  • Dopamin erhöht die Fähigkeit neuronaler Informationsverarbeitung und damit die Lern- und Informationsverarbeitung in Bezug auf den aufgetretenen Stressor
  • Die Amygdala (dort der Zentralkern), beeinflusst die Dopamin-Neurotransmission im PFC. Läsionen der zentralen Amygdala blockieren die stressinduzierte Dopaminfreisetzung in der PFC. Eine Infusion von AMPA in den Zentralkern der Amygdala bewirkt einen raschen Dopaminanstieg im PFC sowie (dadurch) ein erhöhtes Arousal.(73)(70) Dies deckt sich mit der Rolle der Amygdala bei der Koordination neuronaler Systeme zur Verhaltensregulation bei Stress

2.1. Unterschiedliche Stressarten bewirken unterschiedliche Dopaminwirkungen

Stress ist nicht gleich Stress. Je nach Art des Stresses werden verschiedene Auswirkungen auf das Dopaminsystem ausgelöst.

Die Arten von Stress unterscheiden sich dabei nach:

  • Dauer und Intensität des Stresses
    Leichter Stress erhöht den Dopaminspiegel (wie auch den Noradenalinspiegel) im PFC leicht und verbessert damit die kognitive Leistungsfähigkeit. Schwerer Stress erhöht den Dopaminspiegel und den Noradrenalinspiegel im PFC extrem und bewirkt eine Abschaltung des PFC. Die Verhaltenssteuerung wird an andere Gehirnteile ausgelagert.
  • Art des Stressors
    Jeder Stressor hat eigene, spezifische Auswirkungen auf die Neurotransmitter. Unterschiedliche Stressoren sind z.B.
    • Psychischer Stress
    • körperliche Schmerzen
    • Verletzungen
    • Kälte
    • Hitze
    • Krankheiten

Alle Stresssymptome haben jeweils eigene neuro(physio)logische Korrelate.
Ein neuro(physio)logisches Korrelat bedeutet, dass zusammen mit diesem Symptom in einem bestimmten Bereich des Gehirns eine spezifische Aktivität oder Veränderung eintritt.

2.1.1. Leichter/schwerer – kurzer/langer – früher/später Stress

  • Niedrige Stressniveaus werden vornehmlich im mesopräfrontalen System verarbeitet. Andere aufsteigende dopaminergische Systeme werden hierdurch nicht beeinflusst.(74)(70) Dies könnte an einer erheblich geringeren Anzahl inhibitorischer D2-Autorezeptoren im mesopräfrontalen Bereich und umfangreichen exzitatorischen Signalen an das ventrale Tegmentum liegen.
  • Leichter Stress erhöht den Dopamin-, Serotonin- und Noradrenalinmetabolismus(75) im medialen PFC (m-PFC).(76)
    • Serotonin beeinflusst
      • den Hypothalamus (Teil der HPA-Achse / Stressregulationsachse)
      • die Amygdala, die die HPA-Achse aktiviert
      • den Hippocampus, der die HPA-Achse hemmt.
  • leichter (nicht zu lang anhaltender) Stress bewirkt leicht erhöhte Noradrenalin- und Dopaminspiegel im PFC.
  • leicht erhöhte Noradrenalin- und Dopaminspiegel erhöhen die Aktivität des PFC und damit dessen kognitive und exekutive Leistungsfähigkeit.
  • Stark erhöhte Dopamin- und/oder Noradrenalinspiegel schalten den PFC ab und verlagern die Verhaltenskontrolle an andere Gehirnareale.
  • kurzfristiger intensiver Stress erhöht den Dopaminspiegel im Präfrontalen Cortex massiv.
  • Chronischer frühkindlicher Stress verringert den Dopaminspiegel im Nucleus accumbens durch Downregulation.(65)
  • Dopamin im medialen PFC unterdrückt normalerweise die mesolimbische Dopaminübertragung. Dies gelingt jedoch bei extremen oder unvorhersehbaren Belastungen nicht mehr. Die Dopamin-Innervation scheint auch für die stressinduzierte Aktivierung von Neuronen in der Stria terminalis (anterolaterale BNST) wichtig zu sein,(77)(70) die sowohl bei der Aktivierung von stressabhängigen Schaltkreisen höherer Ordnung als auch bei der Erzeugung von Bewältigungsverhalten involviert sind.
  • Erhöhte Dopaminspiegel im mPFC führen zu einer Verringerung des Dopaminspiegels im Nucleus accumbens im Striatum (Verstärkungszentrum), was dort langfristig mittels Upregulation zur Überaktivierung der Dopamintransporter führt, die ein Hauptproblem bei AD(H)S sind.
  • langfristiger Stress führt über eine Downregulation (Erhöhung der Anzahl der Dopamintransporter und Dopaminrezeptoren) zu einer Verringerung des Dopaminspiegels im PFC.
  • bei langfristigem Stress ist der nach der Downregulation verringerte Dopaminspiegel im PFC dennoch verbunden mit
    • mit einer Übererregung des PFC
    • mit einer Verringerung des Dopaminspiegels im Nucleus accumbens im Striatum
  • Langfristiger Stress im frühen Alter (tägliches in die Hand nehmen bei Ratten) führt zu erhöhtem Dopaminmetabolismus im Nucleus accumbens im Erwachsenenalter. Dieser resultiert aus einem Verlust der inhibitorischen Kontrolle durch den rechten medialen präfrontalen Kortex (PFC) aufgrund eines dort vorzufindenden Dopaminmangels. Der Dopaminmangel wiederum korreliert mit einer Erhöhung der Dopamintransporteranzahl.(78)
  • Die Langfristigkeit (Chronifizierung) von Stress und das Mass der Kontrolle über den Stressor verändert dopaminabhängige Verhaltensweisen und die Aktivierung von Afferenzen zum Nucleus accumbens.(79)(70)

2.1.2. Unterschiedliche Stressoren

Jeder Stressor hat seine eigene, spezifische Auswirkung auf Dopamin.(80)

2.1.2.1. Psychischer Stress
  • Psychischer Stress aktiviert wohl nur das D2-Rezeptorsystem.(81)
  • Psychosozialer Stress erhöht die Zahl der D2-Rezeptor-Bindungsstellen im Hippocampus.(82)
  • Psychosozialer Stress reduziert nach 4 Wochen Dauer die Bindung des Liganden 3 H-WIN 35.428 für den Dopamintransporter im Striatum.(83)
  • Chronischer psychosozialer Stress führt zu einer „Schrumpfung“ der Dendriten von Pyramidenneuronen in der Region CA 3 des Hippocampus.(84)
  • In die Hand nehmen (von Mäusen; Handing)
    • erhöht Dopaminspiegel
      • im medialen PFC(85)(86)
      • im Nucleus accumbens (allerdings gering)(86)
    • verändert Dopaminspiegel nicht im
  • akute körperlicher Einengung (Fixierung)
    • erhöht Dopamin im medialen PFC und im Nucleus accumbens (mesolimbisches Dopaminsystem)(87) sowie  Acetylcholin im Hippocampus.(88)
    • Die Dopaminerhöhung im mPFC und Nucleus accumbens wie die Acetylcholinerhöhung im Hippocampus erfolgt ebenso auf die anschliessende Befreiung, weshalb dies ein Korrelat emotionaler Erregung aufgrund plötzlicher Änderung der Umwelteinflüsse sein könnte(88)(87)
    • erhöht die Konzentrationen des Dopamin-Metaboliten DOPAC in PFC und Nucleus accumbens(89)
    • induziert Fos-Immunoreaktivität in Dopamin-Neuronen des Ventralen Tegmentums (VTA), jedoch nicht in der Substantia nigra(90)
  • Stress durch neue Umgebung
    • erhöht Dopaminspiegel im rechten PFC(91)
  • Ängstliches Verhalten in der Offenumgebung
    • korreliert mit erhöhtem Dopaminspiegel im rechten PFC(92)
  • Fluchtverhalten auf Schocks
    • korreliert mit erhöhtem Dopaminspiegel im rechten PFC(93)
2.1.2.2. Verletzungen und Infektionen
  • Verletzungen und Infektionen aktivieren das D1- und das D2-Rezeptorsystem(81)
2.1.2.3. wiederholte Schmerzzufügung
  • elektrische Schocks
    • aktivieren das mesolimbische Dopaminsystem(88)(87)
    • erhöhen die Fos-Expression
      • in prälimbischen und infralimbischen Kortizes(94)
      • in Tyrosin-Hydroxylase-markierten Neuronen des Ventralen Tegmentums (VTA)(94)
  • Schwanzquetschungen bei Mäusen
    • erhöhen Dopaminspiegel
      • im medialen PFC(86)
      • im Nucleus accumbens (allerdings gering)(86)
      • verändern Dopaminspiegel nicht im
2.1.2.4. Geburtsstress
  • Sauerstoffmangel während der Geburt führt zu erhöhtem Dopaminmetabolismus im Nucleus accumbens im Erwachsenenalter. Dieser resultiert aus einem Verlust der inhibitorischen Kontrolle durch den rechten medialen präfrontalen Kortex (PFC) aufgrund eines dort vorzufindenden Dopaminmangels. Der Dopaminmangel wiederum korreliert mit einer Erhöhung der Dopaminstransporteranzahl.(78)
2.1.2.5. Hypotonie
  • erhöht den Dopaminspiegel im
2.1.2.6. Konditionierter Stress

Anders dagegen:

  • Akuter konditionierter Stress erhöht lediglich den Noradrenalinspiegel im mPFC, nicht aber den Dopaminspiegel.(97)

2.2. Dopaminerge neurophysiologische Korrelate verschiedener Stressreaktionen

Unterschiedliche Stressreaktionen haben unterschiedliche dopaminerge neurologische Korrelate.

  • Schreckhaftigkeit wird durch erhöhtes Dopamin im dorsalen Striatum und durch Stimulation der (Dopamin erstellenden) Substantia nigra pars compacta gesteuert.(68)
  • Dopaminfreisetzung im mesolimbischen System (Nucleus accumbens = ventrales Striatum) durch elektrische Reizung des ventralen Tegmentums fördert das aversiv motivierte Lernen (Lernen aus Stresserfahrungen). Eine medikamentöse Blockade von Dopaminrezeptoren in der Amygdala unterbindet dies.(68)
  • Aufrechterhaltung der Aufmerksamkeit zur Problemlösung wird durch den dorsolateralen präfrontalen Cortex gesteuert.(98)
  • Selektive Aufmerksamkeit (Aufmerksamkeitslenkung) wird durch den dorsalen anterioren cingularen Cortex gesteuert.(98)
  • Hyperaktivität wird durch den orbifrontalen Cortex(99) und den präfrontalen motorischen Cortex gesteuert.(98)
  • Impulsivität wird durch den orbitofrontalen Cortex und den Cortico-Striatal-Thalamocorticalen Loop gesteuert.(100)
  • Läsionen der linken und rechten Amygdala unterbinden einen Dopaminanstieg im mPFC und andere Stressreaktionen auf konditionierten Stress.(76)
  • Durch ein Netzwerk aus dem ventromedialen präfrontalen Cortex und dem limbischen System werden gesteuert:(101)
    • Störung des Sozialverhaltens (Conduct Disorder, CD)
    • oppositionelles Trotzverhalten (ODD)
    • Aggressionen
    • Angststörungen
    • Bipolare Störung

3. Adrenalin, Noradrenalin und Stress

Im ZNS wird Stress vornehmlich durch Noradrenalin moduliert(24)

  • Mäßige Noradrenalinpegel
    • stärken die Funktion des präfrontalen Cortex
  • hohe Noradrenalinpegel
    • schalten den präfrontalen Cortex ab (was das analytische Denken beeinträchtigt)
    • verstärken die sensomotorischen und affektiven Regionen des Gehirns (was Wahrnehmung und Emotion intensiviert)

Zweitklässler zeigten an Prüfungstagen einen erhöhten Cortisolspiegel und gleichzeitig einen verringerten Adrenalin- und Noradrenalinspiegel. Die individuellen Unterschiede in den ausgeschiedenen Hormonen standen in signifikantem Zusammenhang mit Persönlichkeitsvariablen, die im Klassenzimmer beobachtet wurden, sowie mit den Auswirkungen von akademischem Stress:(102)

  • Soziales Annäherungsverhalten korrelierte mit höheren Cortisol- und Adrenalinspiegeln
  • Zappeligkeit korrelierte mit niedrigem Adrenalinspiegel
  • Aggressivität korrelierte mit hohen Noradrenalinspiegeln
  • Unaufmerksamkeit korrelierte mit niedrigen Noradrenalinspiegeln

4. Serotonin und Stress

Es besteht ein Zusammenhang zwischen Serotonin und Empfindlichkeit für Stress. Die Ergebnisse sind jedoch heterogen und die Ursachen und die Zusammenhänge sind noch unklar.(103)

Es besteht ein Zusammenhang zwischen Serotonin und dem Cortisolspiegel.

Stress erhöht bei Gesunden den Serotoninspiegel(104) ebenso wie den Noradrenalin-, Dopamin- und Cortisolspiegel(105).

Akuter Stress soll laut einer Untersuchung dagegen die Serotoninproduktion der dorsalen Raphekerne verringern, während Fluoxetin die Serotoninproduktion anregt.(106)

Starker, lebensbedrohlicher Stress scheint die Funktion und Expression der Serotonin-2-A-Rezeptoren zu erhöhen, wie es bei PTSD festgestellt wird. Paradoxerweise wirkt das PTSD-Medikament 3,4-Methylenedioxymethamphetamin als Serotonin-2-A-Rezeptor-Agonist.(107)

Wird die Nebennierenrinde entfernt, so dass kein Cortisol mehr ausgeschüttet werden kann,

  • verändert dies die Serotoninausschüttung in den dorsalen Raphekernen (DRN)
    • nicht bei Nomalbedingungen,
    • verringerte sie jedoch unter Stress.
      Eine Stimulation der Glukocorticoidrezeptoren in den DRN unterbindet dann die stressbedingte Serotoninblockade.(103)
  • vermeidet bei chronischem unvorhersehbaren Stress(108)
    • die normalerweise entstehenden Depressionen
    • nicht die normalerweise entstehende Angst,
      • an deren Entstehung der Mineralocorticoidrezeptor beteiligt ist
      • die mit der die Zellproliferation im Hippocampus eng verbunden ist
  • erhöht dies den Serotoninspiegel und die TPH2-Expression im Hippocampus auf chronischen unvorhersehbaren Stress(108)

Wiederholter Stress erhöht die Serotoninproduktion stärker als einmaliger Stress.(109)

Wiederholter Stress führt zu einer apikalen Dendritenverringerung im medialen PFC, was die Anzahl erregender postsynaptischer Ereignisse verringert, die mittels Serotonin und Orexin/Hypokretin vermittelt werden. Cortisol führte nicht zu dieser Folge. Ein vor dem Stress gegebener GR-Antagonist vermied die Verringerung der durch Serotonin vermittelten erregenden postsynaptischen Ereignisse, nicht aber die durch Oexin/Hypokretin vermittelten.

Chronischer Stress erhöht den Cortisolspiegel eher durch Ausschüttung von Vasopressin als durch CRH.(109)

Cortisol erhöht den Serotoninspiegel in der Amygdala und im PFC(111) sowie im Hippocampus.(109) Dies erfolgt wahrscheinlich durch Aktivierung der Glucocorticoidrezeptoren. Denn eine Hemmung der Monoaminoxidase erhöht den Serotoninspiegel, während eine Verringerung des Cortisolspiegels diese (durch Monooxidasehemmung bewirkte) Serotoninerhöhung unterbindet.(112) Diese Wirkung von Cortisol dauert (wie bei SSRI) lange und erfolgt vermutlich durch Desensibilisierung des Serotonin-1-A-Autorezeptors.(113) Die durch SSRI wie Fluoxetin verursachte Desensibilisierung des Serotonin-1-A-Autorezeptors scheint jedoch unabhängig vom Glucocorticoidrezeptor zu wirken.(114)

Eine Entfernung der Nebenniere (in deren „Rinde“ Cortisol hergestellt wird) bewirkt(103)

  • unveränderte Serotonintransporterexpression in den dorsalen Raphekernen (in denen Serotonin produziert wird)
  • unveränderte [3H]Cyano-Imipramin-Bindung an Serotonintransporter in den dorsalen Raphekernen
  • unveränderte [3H]Citalopram-Bindung an Serotonintransporter des Mesencephalon (Mittelhirn)
  • verringerte Serotoninwiederaufnahme im Mesencephalon (Mittelhirn)
  • bei gleichzeitiger langfristiger Gabe von MR- und GR-bindenden Kortikoiden keine Änderung an Serotonintransporten in den dorsalen Raphekernen, medialen Raphekernen oder im Mesencephalon

Bei gesunden Ratten, verursacht(103)

  • eine akute Corticosterongabe eine unveränderte Serotoninwiederaufnahme im Mesencephalon (Mittelhirn)
  • eine langfristige Infusion von Dexamethason (ein stärkerer GR-Agonist als MR-Agonist)
    • verringert die Serotonintransporterexpression im Mittelhirn
    • beeinflusst diese aber nicht im Hippocampus oder PFC.
  • kurzfristiger Stress hat keinen Einfluss auf die Serotonintransporterdichte im Mittelhirn
  • anhaltender Stress (21 Tage)
    • erhöht die [3H]Cyano-Imipramin-Bindung in den dorsalen Raphekernen
    • erhöht (in geringerem Maße) Serotonintransporter in den medialen Raphekernen

Serotonin interagiert weitreichend mit BDNF in Bezug auf(115)

  • Aggression
  • Depression
  • Drogensucht
  • Suizidalität
  • Stressregulation
  • Gehirnplastizität

4.1. Serotoninmangel und Stress

Serotoninmangel mittels eines Entzugs des Serotoninvorstoffs Tryptophan aktiviert die HPA-Achse ebenso wie ein anderer Stressor, bewirkte jedoch mit diesem zusammen keine synergistischen Stressachsenauswirkungen.(116)(117)

Eine SSRI-Gabe reduzierte in einer Studie die PTSD-Symptomschwere bei Kindern und Erwachsenen.(118)

Serotoninmangel steht klinisch evident in Verbindung mit(115)

  • Depression
  • Angst
  • Impulsivität
  • Selbstmordtendenzen
  • Schizophrenie.

4.2. Serotonintransporter und Stress

Eine verringerte Serotonintransporterbindungsaffinität korreliert mit einer erhöhten Cortisolstressantwort und erhöhten Angstzuständen.(119)

Zum Serotonintransporter-Genotyp fanden verschiedene Untersuchungen

  • keinen signifikanten Einfluss auf Cortisolstressantwort oder Stimmung(119)
  • dass der 5-HTTLPR short/short Genotyp mit einer höheren Cortisolstressantwort korreliert
  • dass die Gruppe der 5-HTTLPR short Genotypen (SS, SLG, LGLG, SLA, LGLA) im Vergleich zu 5-HTTLPR long/long (LALA) bei jüngeren Erwachsenen, nicht aber bei Kindern, mit einer größeren Häufigkeit frühkindlicher Stresserfahrungen in den ersten 5 Lebensjahren korrelierte.(121)
  • Zwillinge, die Mobbing erlitten hatten, hatten im Alter von 10 Jahren eine höhere Serotonintransporter-Methylierung als ihre Zwillingsgeschwister ohne Mobbing-Erfahrung. Zwillinge mit späterer (!) Mobbing-Erfahrung zeigten bereits mit 5 Jahren, also vor dieser (!) Mobbing-Erfahrung, eine ansteigende Methylierung im Vergleich zu ihren nicht gemobbten Zwillingsgeschwistern. Kinder mit höheren Serotonintransporter-Methylierungswerten zeigten eine abgeflachte Cortisolstressantwort.(122) Dies könnte damit zusammenhängen, dass Menschen mit Beeinträchtigungen (wie z.B. AD(H)S( häufiger Öpfer von Gewalt werden. AD(H)S erhöhte die Wahrscheinlichkeit nach einer Studie auf das 2,7-fache.(123)
  • dass die Gruppe der 5-HTTLPR short Genotypen (SS, SLG, LGLG, SLA, LGLA) in Kombination mit vielen frühkindlichen Stresserfahrungen in den ersten 5 Lebensjahren
    • korreliert mit einer hohen Cortisolstressantwort auf den TSST.(121) Ähnliche Ergebnisse fanden etliche weitere andere Studien.(124)(125)(126)
  • dass 5-HTTLPR long/long (LALA) in Kombination mit wenigen frühkindlichen Stresserfahrungen in den ersten 5 Lebensjahren
    • mit einer hohen Cortisolstressantwort auf den TSST korreliert(124)
    • was eine andere Studie nur bei jüngeren Erwachsenen vorfand(121)
    • während eine weitere Studie keine Korrelation feststellen konnte(126)
  • Ältere Erwachsene
    • mit einer niedrigen Anzahl von Stresslebenserfahrungen in den ersten 15 Lebensjahren zeigten die höchste Cortisolstressantwort(121)
    • mit einer hohen Anzahl von Stresslebenserfahrungen in den ersten 15 Lebensjahren zeigten die niedrigste Cortisolstressantwort(121)

Während manche Autoren(121) eine niedrige Cortisolstressantwort als Maßstab einer gesunde Reaktion betrachten, stellen wir uns die Frage, ob nicht vielmehr eine mittlere Cortisolstressantwort gesund ist und eine besonders niedrige ebenso wie eine überhöhte Cortisolstressantwort ein Zeichen einer Stresssystemschieflage darstellen, so wie das auch bei der Cortisolstressantwort der Fall ist.

5. Die Stresshormone CRH, Cortisol und Stress

CRH und Cortisol sind keine Neurotransmitter, sondern Hormone, die vom Hypothalamus als erste Stufe der HPA-Achse (CRH) bzw.der Nebennierenrinde als letzte Stufe der HPA-Achse (Cortisol) gebildet wird.
Da die HPA-Achse für das Verständnis von Stress und AD(H)S essentiell ist, verweisen wir hier auf unsere ausführliche Darstellung unter ⇒ Die HPA-Achse / Stressregulationsachse und ⇒ Cortisol bei AD(H)S.

Zuletzt aktualisiert am 24.10.2019 um 14:54 Uhr


13.)
Stahl (2013): Stahl’s Essential Psychopharmacology, 4. Auflage, Chapter 12: Attention deficit hyperactivity disorder and its treatment, Seite 477 - (Position im Text: 1)
14.)
Stahl (2013): Stahl’s Essential Psychopharmacology, 4. Auflage, Chapter 12: Attention deficit hyperactivity disorder and its treatment, Seite 488 - (Position im Text: 1, 2)
18.)
Heinz (2000/2013): Das dopaminerge Verstärkungssystem; Seite 105, mit weiteren Nachweisen; die Ausgabe 2013 scheint gegenüber derjenigen von 2000 unverändert - (Position im Text: 1)
35.)
Wagner, Born: Psychoendokrine Aspekte neurophysiologischer Funktionen. In: Lautenbacher, Gauggel (2013): Neuropsychologie psychischer Störungen, Springer, Seite 131 - (Position im Text: 1, 2)
51.)
Trott, Wirth (2000): die Pharmakotherapie der hyperkinetischen Störungen; in: Steinhausen (Herausgeber) hyperkinetischen Störungen bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen, 2. Aufl., Seite 215 - (Position im Text: 1)
54.)
Hässler, Irmisch: Biochemische Störungen bei Kindern mit AD(H)S, Seite 87, in Steinhausen (Hrsg.) (2000): Hyperkinetische Störungen bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen, 2. Aufl., Kohlhammer - (Position im Text: 1)
62.)
Trott, Wirth (2000): die Pharmakotherapie der hyperkinetischen Störungen; in: Steinhausen (Herausgeber) hyperkinetischen Störungen bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen, 2. Aufl., Seite 214, mwNw. - (Position im Text: 1)
63.)
67.)
Stahl (2013): Stahl’s essential psychopharmacology, 4. Ausgabe, Chapter 12: Attention deficit hyperactivity disorder and its treatment, Seite 488 - (Position im Text: 1)
68.)
Rensing, Koch, Rippe, Rippe (2006): Der Mensch im Stress; Psyche, Körper, Moleküle; Elsevier Spektrum (heute: Springer), Kapitel 4: neurobiologische Grundlagen von Stressreaktionen, Seite 90 - (Position im Text: 1, 2, 3)
91.)
Berridge et al (1999), zitiert nach Steckler, Kalin, Reul (2005): Handbook of Stress and the Brain, Teil 1; Elsevier, Seite 811 - (Position im Text: 1)
93.)
Carlson et al (1993), zitiert nach Steckler, Kalin, Reul (2005): Handbook of Stress and the Brain, Teil 1; Elsevier, Seite 811 - (Position im Text: 1)
98.)
Stahl (2013): Stahl’s Essential Psychopharmacology, 4. Auflage, Chapter 12: Attention deficit hyperactivity disorder and its treatment, Seite 472 - (Position im Text: 1, 2, 3)
99.)
Stahl (2013): Stahl’s Essential Psychopharmacology, 4. Auflage, Chapter 12: Attention deficit hyperactivity disorder and its treatment, Seite 476 - (Position im Text: 1)
100.)
Stahl (2013): Stahl’s Essential Psychopharmacology, 4. Auflage, Chapter 12: Attention deficit hyperactivity disorder and its treatment, 474 - (Position im Text: 1)
101.)
Stahl (2013): Stahl’s Essential Psychopharmacology, 4. Auflage, Seite 472, Chapter 12: Attention deficit hyperactivity disorder and its treatment, 476 - (Position im Text: 1)
105.)
Quellen hierzu bei den jeweiligen Neurotransmittern / Hormonen - (Position im Text: 1)

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