Die HPA-Achse / Stressregulationsachse

HPA-Achse ist die Kurzform für Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (deutsche Abkürzung: HHNA-Achse). Englisch: hypothalamic–pituitary–adrenal axis (englische und gebräuchliche Abkürzung: HPA-Achse).
Sie wird auch Stressachse oder Stressreaktionsachse genannt.

Aktivierung und Hemmung der HPA-Achse erfolgen über verschiedene Mechanismen:

• Aktivierung
  • Psychischer Stress: Emotionale oder kognitive Belastungen wie Angst, Wut oder Sorgen können die HPA-Achse aktivieren. Hierbei wirkt vor allem die Amygdala als Stresssensor und sendet Signale an den Hypothalamus.
  • Physischer Stress: Körperliche Belastungen wie Verletzungen, Entzündungen oder Infektionen können die HPA-Achse stimulieren. Zytokine, die bei Entzündungsprozessen freigesetzt werden, können die Aktivität der HPA-Achse erhöhen. Der Nucleus solitarius im Hirnstamm spielt hierbei eine wichtige Rolle.
• Hemmung
  • Negatives Feedback: Die Aktivität der HPA-Achse wird durch das zuletzt ausgeschüttete Stresshormon Cortisol gehemmt. Ist die Cortisolausschüttung hoch genug, wird die HPA-Achse über Glucocorticoidrezeptoren deaktiviert.
• Regulation
  • Neurotransmitter: Verschiedene Neurotransmitter können die HPA-Achse beeinflussen. Dopamin, Serotonin, Noradrenalin und Acetylcholin stimulieren die Aktivität der HPA-Achse, während GABA, Glycin, Somatostatin und Endocannabinoide eine hemmende Wirkung haben. Diese Neurotransmitter interagieren vor allem im Hypothalamus und der Hypophyse.
  • Hormone: Hormone wie CRH, ACTH und Cortisol spielen eine zentrale Rolle bei der Aktivierung und Regulation der HPA-Achse. CRH wird im Hypothalamus gebildet und stimuliert die Ausschüttung von ACTH in der Hypophyse. ACTH wiederum regt die Produktion von Cortisol in der Nebennierenrinde an.
  • Veränderungen mit dem Alter und dem Geschlecht: Die Aktivität der HPA-Achse kann sich mit dem Alter und dem Geschlecht verändern. Bei älteren Menschen und bei Frauen ist die Aktivität der HPA-Achse häufig erhöht. Zudem gibt es geschlechtsspezifische Unterschiede in der Hormonproduktion und der Reaktion der HPA-Achse.

Chronischer Stress kann zu Veränderungen an der HPA-Achse führen, wie beispielsweise einer erhöhten Produktion von CRH und Vasopressin oder einer verringerten Empfindlichkeit der Zielrezeptoren für Cortisol.

Bei psychischen Erkrankungen wie Depressionen, Angststörungen und Anorexie ist die HPA-Achse meist dauerhaft aktiviert.
Hypercortisolismus, ein zu hoher Spiegel an Stresshormonen, steht mit verschiedenen psychischen und körperlichen Erkrankungen in Verbindung, wie z.B. Depressionen, Angststörungen und dem metabolischen Syndrom.

Eine Unteraktivität der HPA-Achse, insbesondere ein Mangel an CRH, korreliert mit Erkrankungen wie Nebennieren-Insuffizienz und chronischem Müdigkeitssyndrom (Fatigue).
Hypocortisolismus, ein zu niedriger Spiegel an Stresshormonen, kann durch genetische Ursachen, chronischen Stress oder körperliche Traumata verursacht werden und steht mit den genannten Erkrankungen der HPA-Achsen-Unteraktivierung in Verbindung.

Die Funktion der HPA-Achse kann mit endokrinen Stimulations- und Suppressionstests gemessen werden.

Die SHR, das meistgenutzte Tiermodell für ADHS, leidet an einer dauerhaft überaktivierten HPA-Achse. Dexamethason, ein Glucocorticoidrezeptoragonist, fährt die HPA-Achse herunter und behebt den Bluthochdruck und die ADHS-Symptome der SHR.

• 1. Grundlagen der HPA-Achse – die Stressreaktion
  • 1.1. Netzwerk Hypothalamus / Hypophyse / Nebennierenrinde
    • 1.1.1. Hypothalamus (1. Stufe)
      • 1.1.1.1. CRH (Corticotropin-Releasing-Hormon)
      • 1.1.1.2. POMC (Proopiomelanocortin)
      • 1.1.1.3. Beta-Endorphin
      • 1.1.1.4. TRH
    • 1.1.2. Hypophyse (2. Stufe): ACTH
      • 1.1.2.1. Sekrete der Hypophyse
        • 1.1.2.1.1. ACTH (Adrenocorticotropes Hormon)
        • 1.1.2.1.2. Beta-Endorphin
        • 1.1.2.1.3. TSH, Thyroxin stimulierendes Hormon
      • 1.1.2.2. Einflüsse auf die Hypophyse
        • 1.1.2.2.1. Aktivierende Einflüsse auf die Hypophyse
        • 1.1.2.2.2. Hemmende Einflüsse auf die Hypophyse
    • 1.1.3. Nebennierenrinde (3. Stufe): Kortikoide (u.a. Cortisol)
      • 1.1.3.1. Corticosteron
      • 1.1.3.2. Cortisol
  • 1.2. Veränderungen der HPA-Achse nach Geschlecht und Alter
    • 1.2.1. Funktionsunterschiede der HPA-Achse nach Geschlecht
    • 1.2.2. Cortisolwertunterschiede nach Geschlecht
    • 1.2.3. HPA-Achse und Alter
  • 1.3. Modi der HPA-Achse: Tagesgeschäft und Notfallreaktion (Stress)
    • 1.3.1. Circadianer Tagesrhythmus der HPA-Achse
    • 1.3.2. Stressreaktionen der HPA-Achse
      • 1.3.2.1. Reaktion auf tatsächliche Stressoren
      • 1.3.2.2. Antizipierte Reaktion auf befürchtete Stressoren
  • 1.4. Aktivierung, Deaktivierung und Regulation der HPA-Achsen-Stressreaktion
    • 1.4.1. Beeinflussung der HPA-Achse durch Dopamin
    • 1.4.2. Aktivierung der HPA-Achse
      • 1.4.2.1. Aktivierung der HPA-Achse nach Gehirnregionen
        • 1.4.2.1.1. Amygdala
        • 1.4.2.1.2. Sympathikus
        • 1.4.2.1.3. Hirnstamm
        • 1.4.2.1.4. Nucleus solitarius (NTS, Kern des Tractus solitarius im Markhirn, Medulla oblongata)
        • 1.4.2.1.5. Stria terminalis
        • 1.4.2.1.6. Dorsomediale Komponente des dorsomedialen Hypothalamus
        • 1.4.2.1.7. Nucleus arquates
        • 1.4.2.1.8. Nucleus tractus solitarii
        • 1.4.2.1.9. Dorsale Raphe-Kerne
        • 1.4.2.1.10. Tuberomammillärer Kern des Hypothalamus
        • 1.4.2.1.11. Supramammillärer Kern
        • 1.4.2.1.12. Rückenmark
      • 1.4.2.2. Aktivierung der HPA-Achse nach Mechanismen
        • 1.4.2.2.1. Entzündungen
        • 1.4.2.2.2. Absinkender Glucosespiegel (Unterzucker)
      • 1.4.2.3. Aktivierung der HPA-Achse nach Stresshormonen / Neurotransmittern
        • 1.4.2.3.1. CRH (Hypothalamus)
        • 1.4.2.3.2. ACTH (Hypophyse)
        • 1.4.2.3.3. Cortisol (Nebennierenrinde)
    • 1.4.3. Deaktivierung der HPA-Achse
      • 1.4.3.1. Deaktivierung der HPA-Achse nach Gehirnregionen
        • 1.4.3.1.1. PFC
        • 1.4.3.1.2. Hippocampus
        • 1.4.3.1.3. Stria terminalis (pBST)
        • 1.4.3.1.4. Medialer präoptischer Bereich (mPOA)
        • 1.4.3.1.5. Ventrolateraler Teil des dorsomedialen Hypothalamus
        • 1.4.3.1.6. Peri-PVN-Region
      • 1.4.3.2. Deaktivierung der HPA-Achse nach Hormonen / Neurotransmittern
        • 1.4.3.2.1. Deaktivierung der HPA-Achse durch Cortisol
        • 1.4.3.2.2. Deaktivierung der HPA-Achse durch Oxytocin
        • 1.4.3.2.3. Deaktivierung der HPA-Achse durch Melatonin
        • 1.4.3.2.4. Deaktivierung der HPA-Achse durch Endocannabinoide
        • 1.4.3.2.5. Deaktivierung der HPA-Achse durch endogene Opiate
        • 1.4.3.2.6. Deaktivierung der HPA-Achse durch endogene Morphine
        • 1.4.3.2.7. Deaktivierung der HPA-Achse durch Neuropeptide
      • 1.4.3.3. Deaktivierungswirkung auf Stresshormone
        • 1.4.3.3.1. CRH
        • 1.4.3.3.2. ACTH
        • 1.4.3.3.3. Cortisol
  • 1.5. Prävention der HPA-Achsen-Aktivierung
    • 1.5.1. Sport ist stresspräventiv
    • 1.5.2. Massagen sind stresspräventiv
    • 1.5.3. Singen (insbesondere im Chor) könnte stresspräventiv sein
    • 1.5.4. Soziale Unterstützung ist stresspräventiv
    • 1.5.5. Oxytocin ist stresspräventiv
• 2. Veränderungen der HPA-Achse durch chronischen Stress
  • 2.1. Veränderungen an CRH durch chronischen Stress
  • 2.2. Veränderungen an Vasopressin durch chronischen Stress
  • 2.3. Veränderungen an Proopiomelanocortin durch chronischen Stress
  • 2.4. Veränderungen an ACTH durch chronischen Stress
  • 2.5. Veränderungen an Cortisol durch chronischen Stress
• 3. Überaktivierte und unteraktivierte HPA-Achse
• 4. Hypercortisolismus und Hypocortisolismus
  • 4.1. Hypercortisolismus
    • 4.1.1. Störungen des Hypercortisolismusspektrums
  • 4.2. Hypocortisolismus
    • 4.2.1. Auslöser von Hypocortisolismus
      • 4.2.1.1. Gene und Umwelt
      • 4.2.1.2. Neurophysiologische Mechanismen
    • 4.2.2. Mögliche Symptome von Hypocortisolismus
  • 4.3. Beispiel: Traumata
• 5. Vermessung der HPA-Achse

1. Grundlagen der HPA-Achse – die Stressreaktion¶

1.1. Netzwerk Hypothalamus / Hypophyse / Nebennierenrinde¶

Neben dem vegetativen Nervensystem und dem noradrenergen Netzwerk (ausgehend vom Locus coeruleus) ist die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren (HPA)-Achse das wichtigste physiologische Stressreaktionssystem des Körpers.¹

Die HPA-Achse stellt eine komplexe Abfolge direkter Einflüsse, Wechselwirkungen und Feedback-Schleifen zwischen drei Hormondrüsen dar, die durch verschiedene Hormone miteinander kommunizieren:

• Hypothalamus
  • Steuerzentrale des inneren Milieus / der Homöostase. Er reguliert²
    • Schilddrüsenfunktion
    • Körpertemperatur
    • Wachstum
    • Schlaf-Wach-Rhythmus
    • die innere Uhr
    • Appetit
    • Sättigung
    • Energiehaushalt
    • Körpergewicht
    • Salz- und Wasserhaushalt
    • Sexualtrieb
• Hypophyse
  • erbsenförmige Struktur unter dem Hypothalamus
• Nebennierenrinde
  • kleine, konische Organe, die auf den Nieren sitzen

Die HPA-Achse ist Hauptteil des Hormonsystems, das Reaktionen auf Stress kontrolliert. Daneben reguliert es viele weitere Prozesse (z.B. Verdauung, Immunsystem, Stimmung und Gefühle, Sexualität, Energiespeicherung und -verwendung). Es handelt sich dabei um einen Mechanismus von Interaktionen zwischen Drüsen, Hormonen und Teilen des Mittelhirns, der das Allgemeine Anpassungssyndrom vermittelt.³

1.1.1. Hypothalamus (1. Stufe)¶

Der Hypothalamus ist beteiligt an der Regulierung von⁴

• Körpertemperatur
• Appetit und Gewicht
• Geburt
• Wachstum
• Muttermilchproduktion
• Schlaf-Wach-Zyklus (circadianer Rhythmus)
• Sexualtrieb
• Emotionen
• Verhalten

Auslöser der Stresshormonbildung sind limbische, kortikale und andere Eingangssignale.
Die Bildung verschiedener Stresshormone durch den Hypothalamus wird aktiviert / verstärkt durch

• Dopamin⁵
  • Die Aktivierung der HPA-Achse durch 6 Stunden anhaltenden Immobilisationsstress bei Ratten wurde durch selektive D1- und D2-Antagonisten verringert. Verringert waren insbesondere ACTH (Hypophyse) und Corticosteron (Nebennierenrinde).
• Serotonin⁶⁷
  • Läsionen der Raphe-Kerne verringern die Reaktionen der HPA-Achse auf Stressoren wie Immobilisierung, Lichtstimulation, Glutamat-Gabe in den PVN oder Stimulation des dorsalen Hippocampus oder der zentralen Amygdala aus.⁸
• Acetylcholin⁷
• Noradrenalin⁷
  • Es bestehen reziproke (gegenseitige) neuronale Verbindungen zwischen CRH und noradrenergen Locus Coeruleus-Zellen. CRH und Noradrenalin stimulieren sich dadurch gegenseitig, vornehmlich mittels noradrenerger α1-Rezeptoren.⁹¹⁰
    Dies ermöglicht das Zusammenspiel von HPA-Achse, dem autonomen Nervensystem und dem Herz-Kreislauf-System, um kurzfristige und nachhaltigere Stressreaktionen zu erzeugen.
• Histamin¹¹

und gehemmt durch

• CRH selbst, mittels präsynaptischer CRH-Rezeptoren⁹
  • Noradrenalin hemmt sich übrigens vergleichsweise selbst mittels noradrenerger α2-Rezeptoren⁹¹⁰
• GABA⁶ und dessen Agonisten, wie z.B. Benzodiazepine oder Barbiturate¹¹

Der Hypothalamus bildet daraufhin folgende Stresshormone:

1.1.1.1. CRH (Corticotropin-Releasing-Hormon)¶

CRH wird auch Corticotropin-releasing factor (CRF) genannt.

Ausführliche Darstellung unter ⇒ CRH.

1.1.1.2. POMC (Proopiomelanocortin)¶

• POMC aktiviert in der Hypophyse die Generierung weiterer Hormone, z.B.
  • ACTH
  • Lipotropin
• POMC ist Vorstoff von Beta-Endorphin

1.1.1.3. Beta-Endorphin¶

• wird aus POMC synthetisiert
• biologisches Äquivalent zu Morphin
• hohe Bindungsaffinität zu M-Opioidrezeptoren
• deutlich geringere Bindung an K-Opioidrezeptoren
• wird durch Glucocorticoide (Cortisol) gehemmt¹⁰

1.1.1.4. TRH¶

Auch Thyreoliberin, Thyrotropin Releasing Hormon oder Protirelin genannt.

Eine zu geringe Produktion von TRH kann eine (tertiäre) Schilddrüsenunterfunktion auslösen (ebenso wie eine Unterbrechung des Portalgefäßsystems zwischen Hypothalamus und Hypophyse, sog. Pickardt-Syndrom.²⁰

Serotonin und Adrenalin aktivieren die TRH-Produktion.

1.1.2. Hypophyse (2. Stufe): ACTH¶

Wird die Hypophyse durch Botenstoffe des Hypothalamus angeregt, bildet sie ebenfalls verschiedene Hormone.

1.1.2.1. Sekrete der Hypophyse¶

1.1.2.1.1. ACTH (Adrenocorticotropes Hormon)¶

Das wichtigste Hormon der Hypophyse ist ACTH.
Eine umfassende Darstellung des beim Menschen im Rahmen der HPA-Achse wichtigen Stresshormons ACTH findet sich unter ⇒ ACTH.

ACTH stimuliert die Freisetzung von

• Cortisol in der Nebennierenrinde
• DHEA in der Nebennierenrinde

1.1.2.1.2. Beta-Endorphin¶

• verringert Schmerzempfindung
• erhöht Körpertemperatur
• wird durch Glucocorticoide (Cortisol) gehemmt¹⁰

1.1.2.1.3. TSH, Thyroxin stimulierendes Hormon¶

Eine Unterfunktion der Hypophyse kann durch mangelnde TSH-Produktion eine (sekundäre) Schilddrüsenunterfunktion bewirken.²⁰

1.1.2.2. Einflüsse auf die Hypophyse¶

1.1.2.2.1. Aktivierende Einflüsse auf die Hypophyse¶

• Glutamat
• Acetylcholin
• Dopamin
• Noradrenalin
  • insbesondere Oxytocinausschüttung während der Geburt
• Adenosintriphosphat (ATP)
• Cholecystokinin (CCK)

1.1.2.2.2. Hemmende Einflüsse auf die Hypophyse¶

• GABA
• Glyzin
• Dopamin
• Somatostatin
• Endocannabinoide
  • insbesondere Oxytocinausschüttung während der Geburt

1.1.3. Nebennierenrinde (3. Stufe): Kortikoide (u.a. Cortisol)¶

Die Nebennierenrinde bildet unter anderem

• die Glucocorticoide
  • Cortisol
  • Corticosteron
• das Mineralocorticoid Aldosterol
• das Steroidhormon DHEA

1.1.3.1. Corticosteron¶

Corticosteron ist bei Menschen wesentlich weniger relevant als Cortisol.

• wirkt hemmend auf die Pyramidenzellen des Hippocampus
• bildet als Gegenpol zu CRH mit diesem ein Erregungsgleichgewicht.²¹
• hat beim Menschen eine nur schwache mineralocorticoide und glucocorticoide Wirkung

1.1.3.2. Cortisol¶

Eine umfassende Darstellung des beim Menschen im Rahmen der HPA-Achse überaus bedeutsamen Stresshormons Cortisol findet sich unter ⇒ Cortisol.

1.2. Veränderungen der HPA-Achse nach Geschlecht und Alter¶

1.2.1. Funktionsunterschiede der HPA-Achse nach Geschlecht¶

Die physiologische Funktionsweise der HPA-Achse ist geschlechtsspezifisch.

Eine Studie untersuchte die cholinerge Stimulation der HPA-Achse.²²
Sind die nikotinergen Acetylcholinrezeptoren gehemmt, wirkt Acetylcholin bei Männchen Vasopressin-verringernd, bei Weibchen Vasopressin-erhöhend. Zudem erhöht Acetylcholin bei Männchen die Ausschüttung von Vasopressin und ACTH stärker als bei Weibchen.

1.2.2. Cortisolwertunterschiede nach Geschlecht¶

Cortisolwerte unterscheiden sich geschlechtsspezifisch.

Zum Beispiel sind die basalen Cortisolspiegel bei gesunden Mädchen offenbar niedriger als bei gesunden Jungen, während bei Disruptive-Behaviour-Disorder-Betroffenen der basale Cortisolspiegel bei Jungen niedriger zu sein scheinen als bei Mädchen.²³

1.2.3. HPA-Achse und Alter¶

Mit zunehmendem Alter steigt die Aktivität der HPA-Achse an, wobei sie bei gesunden älteren Menschen einen höheren nächtlichen Cortisolanstieg zeigt und bei depressiven älteren Menschen einen höheren Cortisolanstieg aufweist.^24252627 Dies könnte durch eine Abnahme des durch den Mineralocorticoidrezeptor (MR) gesteuerten Cortisolfeedbacks verursacht werden.²⁸

1.3. Modi der HPA-Achse: Tagesgeschäft und Notfallreaktion (Stress)¶

Die HPA-Achse und ihre Sekretion von Stresshormonen, insbesondere Cortisol, kennt zwei verschiedene Modi. Der eine ist der Tagesrhythmus, auch circadianer Rhythmus genannt, der den Alltag moderiert, der andere die Reaktion auf erwarteten oder eingetretene Stressoren, die Stressreaktion.

1.3.1. Circadianer Tagesrhythmus der HPA-Achse¶

ACTH und Cortisol sind etwa 20 Minuten nach dem Aufwachen am höchsten (CAR, Cortisol-Aufwach-Reaktion). Der Tagesspiegel nimmt dann kontinuierlich ab, mit einem kleinen Zwischenhoch zur Mittagszeit, bis kurz nach Mitternacht. Dann steigt er langsam wieder an, um nach dem Aufwachen kurz sprunghaft anzusteigen.

Der hohe CAR nach dem Aufwachen bewirkt, dass die Glucocorticoidrezeptoren teilweise belegt werden,⁸²⁹ was für die Funktion etlicher Systeme wichtig ist.³⁰ Beispielsweise ist eine teilweise Besetzung der Glucocorticoidrezeptoren des Hippocampus für eine effiziente Durchführung von Lern- und Gedächtnisaufgaben erforderlich,³⁰³¹ weshalb angenommen wird, dass Glucocorticoide den Tonus der Informationsverarbeitung im Gehirn bestimmen können.⁸ Die Kontrolle dieser rhythmischen Aktivität wird durch Beiträge aus dem suprachiasmatischen Kern³⁰³¹ koordiniert, dem kritischen Schrittmacher zahlreicher Körperrhythmen.
Das negative Feedbacksystem zur Wiederabschaltung der HPA-Achse interagiert mit dem circadianen System.³² Möglicherweise könnten sich hieraus Zusammenhänge mit der Verschiebung des circadianen Rhythmus bei 75 % der ADHS-Betroffenen ergeben.

1.3.2. Stressreaktionen der HPA-Achse¶

Der zweite Modus der HPA-Achse ist eine sehr intensive Reaktion mit hohen Ausschüttungen der Stresshormone in Notfallsituationen: die Stressreaktion auf potenziell existenzbedrohende Gefahren. Dieser Abschnitt behandelt vornehmlich diese Stressreaktion. Diese kann in zwei Varianten auftreten: als Reaktion auf tatsächlich bestehende Stressoren oder als antizipierte Reaktion auf befürchtete Stressoren.⁸

1.3.2.1. Reaktion auf tatsächliche Stressoren¶

Die Reaktion auf tatsächliche Stressoren dient der Bewältigung von tatsächlich bestehenden / eingetretenen potenziell lebensbedrohlichen Umständen – den Stressoren.

1.3.2.2. Antizipierte Reaktion auf befürchtete Stressoren¶

Diese Reaktion dient als Vorsichtsmaßnahme, um erwarteten Stressoren adäquat begegnen zu können.

Als Trigger für derartige antizipatorische Reaktionen der HPA-Achse werden genannt:⁸

• Angeborene Programme
  • Fressfeinde
  • Unbekannte Umgebungen/Situationen
  • Soziale Herausforderungen
  • Spezies-spezifische Bedrohungen (z.B. beleuchtete Räume für Nagetiere, dunkle Räume für Menschen)
• erlernte Programme
  • Klassisch konditionierte Reize
  • Kontextabhängig konditionierte Reize
  • Negative Verstärkung/Frustration

Die Reaktion der HPA-Achse stellt eine deutliche Belastung des Körpers dar, die erhebliche Energieressourcen verbraucht.³³ Dies erklärt, warum unbehandeltes ADHS als Präkursor nachfolgender schwerwiegenderer psychischer Störungen dient, so das sich das Risiko von Angststörungen verdreifacht und das Risiko von Depressionen vervierfacht.

Das Gehirn kann erinnerungsgesteuert hemmende und anregende Pfade erzeugen, um die Glucocorticoid-Reaktionen zu kontrollieren. Beispielsweise können Gedächtnisschaltungen die Reaktionsfähigkeit auf kontextuelle Reize bei wiederholter Exposition verringern (Gewöhnung) oder Reaktionen auf harmlose Hinweise aktivieren, die eigentlich mit einer auftretenden Bedrohung verbunden sind. Das breite Spektrum dieser Reaktionen wird durch limbische Hirnregionen wie Hippocampus, Amygdala und PFC kontrolliert.⁸

1.4. Aktivierung, Deaktivierung und Regulation der HPA-Achsen-Stressreaktion¶

1.4.1. Beeinflussung der HPA-Achse durch Dopamin¶

Dieser Abschnitt beruht auf dem Abschnitt “Involvement of dopamine in the regulation of the HPA axis” von Ben-Jonathan.³⁴

Dopamin beeinflusst die HPA-Achse via

• Hypothalamus
  • Bei Ratten fand sich eine räumliche Nähe zwischen katecholaminergen Fasern und CRH-Neuronen innerhalb des Nucleus paraventricularis des Hypothalamus. Der Nucleus paraventricularis scheint eine selektive dopaminerge Innervation zu erhalten, die wahrscheinlich die Funktionen der Hypophyse und der Nebennieren über das hypothalamische CRH beeinflusst.
• Hypophyse
  • Mehr als 75 % der Zellen der menschlichen Hypophyse verfügen über D2-Rezeptoren. Dies bedeutet, dass nicht nur die rund 30 % laktotropen und melanotropen Hypophysenzellen D2-Rezeptoren tragen.
  • Kortikotrope Zellclustern des vorderen Hypophysenlappens zeigen unterschiedlich viele D2-Rezeptoren. Kortikotrope Adenome sind mit dem Cushing-Syndrom assoziiert.Dazu passt, dass
    eine Langzeitbehandlung mit Dopamin-Agonisten wie Cabergolin die Cortisolsekretion bei 30 - 40 % der Patienten wirksam kontrollieren kann.
  • Es gab auch Berichte über die gemeinsame Expression von Somatostatinrezeptoren und D2R in kortikotropen Adenomen.
  • Bei murinen kortikotropen Zellen der Hypophyse induzierte 9-cis-Retinsäure die Anzahl funktioneller D2-Rezeptoren und erhöhte ihre Empfindlichkeit gegenüber dem Dopamin-Agonisten Bromocriptin. Eine kombinierte Gabe von 9-cis-Retinsäure und Bromocriptin verringerte den POMC-Spiegel, die ACTH-Freisetzung und die Lebensfähigkeit der Zellen effizienter als jedes allein. Dies könnte eine mögliche Behandlung für Patienten mit ACTH-abhängigem Cushing-Syndrom darstellen.
    Dopastatin, das an SSTR wie an D2-Rezeptoren binden kann, zeigte in vitro eine antisekretorische Wirksamkeit bei menschlichen kortikotropen Tumoren zeigte. Die wiederholte Gabe von Dopastatin beim Menschen erhöhte die Menge hochaktiver dopaminerger Metaboliten, was schließlich die Wirkung von Dopastatin blockierte. Die Weiterentwicklung von Dopastatin wurde daher gestoppt.

1.4.2. Aktivierung der HPA-Achse¶

1.4.2.1. Aktivierung der HPA-Achse nach Gehirnregionen¶

1.4.2.1.1. Amygdala¶

Die Amygdala ist der Dirigent der Stressregulation, wobei die Aktivierung der Stresssysteme im Vordergrund steht, sowie die zentrale Instanz zur Vermittlung von Emotionen.

Die Amygdala erhält Informationen aus vielen anderen Bereichen und ist die Hauptregion zur Bewertung dieser Informationen auf ihr Gefährdungspotential. Die Amygdala definiert damit, ob eine Situation ungefährlich ist (keine Stressreaktion), eine kleine Herausforderung ist (Aktivierung des vegetativen Nervensystems) oder eine potentielle Gefahr darstellt (Aktivierung der HPA-Achse). Da die Amygdala die Aktivität der HPA-Achse regelt, führt eine überaktivierte Amygdala, wie sie insbesondere bei Angststörungen häufig ist, zu einer Überaktivierung der HPA-Achse.

1.4.2.1.2. Sympathikus¶

Der Sympathikus (Teil des aus Sympathikus und Parasympathikus bestehenden autonomen Nervensystems) beeinflusst die HPA-Achsen-Aktivität, indem er die Reaktionsfähigkeit der Nebennierenrinde auf ACTH moduliert.³⁵³⁶³⁷

1.4.2.1.3. Hirnstamm¶

Dopaminerge und noradrenerge Bahnen aus dem Hirnstamm stimulieren die CRH-Produktion im Hypothalamus (Startpunkt der HPA-Achse).³⁸⁸

1.4.2.1.4. Nucleus solitarius (NTS, Kern des Tractus solitarius im Markhirn, Medulla oblongata)¶

Der Nucleus solitarius reguliert die HPA-Achse mittels^39404142

• Neuropeptid Y
• Glucagon-ähnliches Peptid 1 (GLP-1)
  • bei psychischem und homöostatischem Stress
  • GLP-1 wird nur im NTS gebildet
  • GLP-1-Rezeptor-Antagonisten verhindern eine ACTH- und Kortikosteronausschüttung auf Stress bei Nagetieren im Freifeld.⁴³
    Dies deutet darauf hin, dass GLP-1 für eine antizipierte Stressreaktion der HPA-Achse erforderlich ist.⁸
• Inhibin-β
• Somatostatin
• Enkephalin und seine Analogons⁴⁴
• Noradrenalin (direkt am paraventrikulären Nucleus des Hypothalamus)⁸
• Adrenalin (direkt am paraventrikulären Nucleus des Hypothalamus)⁸

Der Nucleus solitarius ist zudem wohl an der Regulierung des Parasympathikus durch den Nucleus ambiguus und den dorsalen motorischen Kern des Vagusnervs beteiligt.³⁹

Darüber hinaus werde der NTS stark durch die Area postrema angeregt, die eine geschwächte Blut-Hirn-Schranke für Zytokine (hier: IL-1-β) aufweisen soll und zumindest teilweise für die Aktivierung der HPA-Achse durch Zytokine verantwortlich gemacht wird.⁸⁴⁵

1.4.2.1.5. Stria terminalis¶

Der vordere Teil des Bettkerns (Bed nucleus) der Stria terminalis aktiviert den dorsalen Teil des parvozellulären paraventrikulären Kerns des Hypothalamus³⁹

Der anteroventrale Nucleus der Stria terminalis aktiviert den dorsalen Teil des parvozellulären paraventrikulären Kerns des Hypothalamus sowie den Nucleus paraventricularis des Hypothalamus.³⁹

1.4.2.1.6. Dorsomediale Komponente des dorsomedialen Hypothalamus¶

Eine dorsomediale Komponente des dorsomedialen Hypothalamus aktiviert den dorsalen Teil des parvozellulären paraventrikulären Kerns des Hypothalamus.³⁹

1.4.2.1.7. Nucleus arquates¶

Der Nucleus arquates aktiviert den dorsalen Teil des parvozellulären paraventrikulären Kerns des Hypothalamus³⁹

1.4.2.1.8. Nucleus tractus solitarii¶

Der Nucleus tractus solitarii aktiviert den dorsalen Teil des parvozellulären paraventrikulären Kerns des Hypothalamus³⁹

1.4.2.1.9. Dorsale Raphe-Kerne¶

Die dorsalen Raphe-Kerne aktivieren den Nucleus paraventricularis des Hypothalamus.³⁹

1.4.2.1.10. Tuberomammillärer Kern des Hypothalamus¶

Der tuberomammilläre Kern des Hypothalamus aktiviert den Nucleus paraventricularis des Hypothalamus.³⁹

1.4.2.1.11. Supramammillärer Kern¶

Der supramammilläre Kern aktiviert den Nucleus paraventricularis des Hypothalamus.³⁹

1.4.2.1.12. Rückenmark¶

Das Rückenmark aktiviert den Nucleus paraventricularis des Hypothalamus.³⁹

1.4.2.2. Aktivierung der HPA-Achse nach Mechanismen¶

1.4.2.2.1. Entzündungen¶

Bei (vermutlich melancholischen und psychotischen, nicht aber atypischen und bipolaren) Depressionen und Anorexie wird die HPA-Achse offenbar dauerhaft durch proinflammatorische Zytokine aus entzündlichen Prozessen aktiviert. Bei den genannten Depressionen sind in den depressiven Phasen erhöhte Cortisolblutwerte feststellbar.⁴⁶

Umgekehrt hemmen Corticosteroide die Produktion von Zytokinen.⁴⁷ Somit reguliern das Immunsystem bei Entzündungen (via Zytokinen) und die HPA-Achse (via Glucocorticoiden) sich gegenseitig und bilden einen Kreislauf zur Wahrung der Homöostase.

1.4.2.2.2. Absinkender Glucosespiegel (Unterzucker)¶

Ein absinkender Glucosespiegel (Unterzuckerung) aktiviert die HPA-Achse ebenfalls.⁴⁶

1.4.2.3. Aktivierung der HPA-Achse nach Stresshormonen / Neurotransmittern¶

1.4.2.3.1. CRH (Hypothalamus)¶

Die Bildung von CRH wird verstärkt durch

• Noradrenalin (vornehmlich)⁴⁸
  • Noradrenalin aktiviert den paraventrikulären Kern des Hypothalamus mittels α1 Adrenozeptoren, nicht via beta-adrenergen Rezeptoren⁸⁴⁹⁵⁰
  • jedoch moduliert durch weitere Botenstoffe⁸
    • Hohe Noradrenalinwerte können hemmende Auswirkungen auf ACTH haben, was durch beta-adrenerge Rezeptoren vermittelt wird⁴⁹
    • die Auswirkungen von Noradrenalin auf die Aktivität von parvozellulären neurosekretorischen Neuronen kann mit Tetrodotoxin oder Glutamatrezeptor-Antagonisten blockiert werden, was darauf hindeutet, dass Noradrenalineffekte eher durch Glutamat vermittelt werden als unmittelbar durch CRH⁵¹
    • Eine Studie deutet an, dass Reize, die die HPA-Stressreaktionen sensibilisieren, die Noradrenalin- und Adrenalin-Innervation der kleinen Zellgruppen (= parvozelluläre Neuronen) im paraventrikulären Kern des Hypothalamus (PVN) verringern, was darauf hindeutet, dass eine erhöhte Erregbarkeit mit einem Rückgang von Katecholaminen im PVN einhergeht.⁵²
• Adrenalin⁵³
• Neuropeptid Y⁴⁸
• Serotonin,⁵⁴⁴⁸ durch Aktivierung von Serotonin-2A-Rezeptoren im paraventrikulären Kern des Hypothalamus⁵⁵³⁹
• Acetylcholin⁴⁸
• durch stressinduzierte POMC-Peptide (Propiomelanocorticotropine: ß-Endorphin, MSH) aus dem Nucleus arcuatus des Hypothalamus⁴⁸

1.4.2.3.2. ACTH (Hypophyse)¶

Die Bildung von ACTH wird verstärkt durch

• CRH (vornehmlich)
  • Noradrenalin (via CRH)⁵³
  • Adrenalin (via CRH)⁵³
• Vasopressin⁵⁶
• Interleukin-2 (IL-2)
• Tumor Nekrose Faktor (TNF)
• Delta(9)-tetrahydrocannabinol
• chronische Hemmung der Stickstoffmonoxid-Synthase
• Glucagon-like peptide 1 (GLP-1), in den paraventrikulären Kern des Hypothalamus (PVN) gespritzt, erhöht ACTH, nicht jedoch, wenn in Amygdala gespritzt.⁴³

Mehr hierzu unter ⇒ ACTH.

1.4.2.3.3. Cortisol (Nebennierenrinde)¶

Die Wirkung von Cortisol wird verringert durch Cortisolantagonisten:

• FKBP51
  • FKBP51 ist ein funktioneller Antagonist des Glucocorticoidrezeptors (GR)⁵⁷
  • Die FKBP5-Gen-Polymorphismen rs1360780, rs4713916 und rs3800737 bewirken erhöhte FKBP51-Konzentrationen im Blut und damit eine verstärkte Cortisolreaktion auf psychosozialen Stress. Die Herunterregulierung der HPA-Achse ist verlangsamt und bleibt für längere Zeit unvollständig, auch bei wiederholter Stressexposition. Der FKBP5-Gen-Polymorphismus Bcl1 zeigt dagegen eine vorauseilende Cortisolantwort auf psychosozialen Stress.⁵⁸

1.4.3. Deaktivierung der HPA-Achse¶

Diese Darstellung ist unvollständig und nennt nur einzelne mögliche Ansätze.

1.4.3.1. Deaktivierung der HPA-Achse nach Gehirnregionen¶

1.4.3.1.1. PFC¶

Die HPA-Achse wird durch verschiedene andere Gehirnteile kontrolliert und reguliert. Der PFC hat hemmende Wirkung auf die HPA-Achse.³⁸ Der PFC wird durch leicht erhöhte Noradrenalin- und Dopaminspiegel aktiviert und durch sehr hohe Noradrenalinspiegel deaktiviert,^59606162 wodurch der hemmende Einfluss auf die HPA-Achse entfällt. Ebenso hemmt CRH dosisabhängig die Leistungsfähigkeit des PFC (vor allem des Arbeitsgedächtnisses). CRH-Antagonisten heben diese Wirkung auf.⁶³⁶⁴

Der PFC ist (neben dem Hippocampus) in der Lage, die Cortisolausschüttung zu kontrollieren⁶⁵. Folglich führt eine Blockade des PFC zu einer unkontrollierten Cortisolstressantwort.

1.4.3.1.2. Hippocampus¶

Der Hippocampus ist ebenfalls an der Hemmung der HPA-Achse beteiligt.³⁸⁶⁵

Der Hippocampus wird durch langanhaltend hohe Cortisolspiegel geschädigt. Langanhaltend hohe Cortisolspiegel schädigen somit zugleich die Hemmung der HPA-Achse, die der Hippocampus ausübt (Teufelskreis).

Weiter bestehen Wechselwirkungen zwischen Hippocampus und Amygdala, was insgesamt die Stresssysteme beeinflusst.¹⁰

Wird die Amygdala durch den PFC aktiviert, hemmt sie den PFC und Hippocampus, deren hemmende Wirkungen auf die HPA-Achse dadurch abgeschwächt werden.

1.4.3.1.3. Stria terminalis (pBST)¶

Posteriore Subregionen des Bettkerns (Bed nucleus) der Stria terminalis (pBST) hemmen den dorsalen Teil des parvozellulären paraventrikulären Kerns des Hypothalamus mittels meist GABAerger Einflüsse. Dies führt zu einer ausgeprägten Inhibition der HPA-Achsenreaktionen im Vorderhirn,³⁹

1.4.3.1.4. Medialer präoptischer Bereich (mPOA)¶

Der mediale präoptische Bereich (mPOA) hemmt den dorsalen Teil des parvozellulären paraventrikulären Kerns des Hypothalamus mittels meist GABAerger Einflüsse.³⁹

1.4.3.1.5. Ventrolateraler Teil des dorsomedialen Hypothalamus¶

Der ventrolaterale Teil des dorsomedialen Hypothalamus hemmt den dorsalen Teil des parvozellulären paraventrikulären Kerns des Hypothalamus mittels meist GABAerger Einflüsse.³⁹

1.4.3.1.6. Peri-PVN-Region¶

Lokale Neuronen in der peri-PVN-Region hemmen den dorsalen Teil des parvozellulären paraventrikulären Kerns des Hypothalamus mittels meist GABAerger Einflüsse.³⁹

1.4.3.2. Deaktivierung der HPA-Achse nach Hormonen / Neurotransmittern¶

1.4.3.2.1. Deaktivierung der HPA-Achse durch Cortisol¶

Cortisolwirkung auf akuten Stress: Hemmung der HPA-Achse.

Auf langanhaltenden Stress verstärkt Cortisol die Aktivität der HPA-Achse weiter (siehe oben zur Aktivierung der HPA-Achse).

• Cortisol hemmt nach kurzzeitigem Stress Hypothalamus und Hypophyse, was die Freisetzung von CRH und ACTH hemmt und damit die weitere Cortisolproduktion wieder reduziert (negative Rückkopplung der HPA-Achse).^1666768 Dadurch wird ein gesundes Stresssystem nach kurzzeitiger Aktivierung wieder heruntergeregelt.
• Cortisol
  • hemmt die POMC Gentranskription⁶⁹
  • senkt die Expression von Vasopressin⁶⁹
  • blockiert die stimulatorischen Effekte von CRH⁶⁹
  • hemmt die Expression der CRH-Rezeptoren in der Hypophyse⁶⁹
  • Hydrocortisol hemmt (binnen 3 Stunden) nicht die Freisetzung von ACTH⁷⁰
• Cortisol hemmt den Locus coeruleus und damit die Noradrenalin-Ausschüttung im ZNS.
  Noradrenalin ist das Stresshormon des ZNS. Cortisol hemmt die Noradrenalinausschüttung im PVN (die vornehmlich aus der Medulla, weniger aus dem Locus coeruleus gespeit wird).⁷¹ Ist diese Hemmung (durch Hypocortisolismus) eingeschränkt, fehlt dem Betroffenen eine wichtige “Stressbremse”.⁷²⁶⁸ Dem entgegengesetzt fand eine Untersuchung an Ratten, dass Cortisol den Noradrenalinspiegel im Locus coeruleus (wie auch im PFC und im Striatum) erhöht.⁷³ Ein Unterschied liegt also im Ursprungsort des Noradrenalins. Wir hypothetisieren, dass dieser Widerspruch sich möglicherweise weiter auflösen könnte, wenn zwischen unterschiedlich hohen Cortisolspiegeln und unterschiedlich langer Cortisoleinwirkung differenziert wird.
• Bei ADHS-I ist die Cortisolreaktion auf akuten Stress sehr häufig überhöht, bei ADHS-HI ist sie häufig verringert, weshalb das (ohnehin geschädigte) Stresssystem überlastet wird (Tendenz bei ADHS-I) oder nicht wieder heruntergeregelt wird (Tendenz bei ADHS-HI).

1.4.3.2.2. Deaktivierung der HPA-Achse durch Oxytocin¶

Oxytocin (OXT) ist ein Neuropeptid und wirkt als Hormon im Körper und als Neurotransmitter im Gehirn.

Oxytocinerge Bahnen führen aus dem Hypothalamus zum Vorderhirn. Oxytocin wirkt von dort aus hemmend auf Amygdala und HPA-Achse und wirkt damit angst- und stressreduzierend.⁷⁴ Oxytocin und Vasopressin fördern die soziale Zugehörigkeit und Bindungsbildung.^{757677 78}. Die Erhöhung der Stressresistenz durch enge soziale Interaktionen wird durch einen erhöhten Oxytocinspiegel im paraventrikulären Kern des Hypothalamus vermittelt. Eine dortige Oxytocinerhöhung verringert die Cortisolausschüttung auf akuten Stress. Dies eröffnet möglicherweise den Einsatz von Oxytocin bei stressinduzierten Störungen.⁷⁹. Oxytocin vermittelt die angstverringernde Wirkung sexueller Interaktionen.⁸⁰.

Bei sozioemotionalen Dysfunktionen wie Autismus-Spektrum-Störung, Borderline-Persönlichkeitsstörung, Angststörungen, PTSD und Schizophrenie wird insbesondere die soziale Angststörung durch Störungen der Oxytocin- / Vasopressinbalance im Gehirn verursacht.⁸¹⁸²⁸³
Oxytocin wirkt dabei angsthemmend und antidepressiv, Vasopressin fördert dagegen Ängstlichkeit und depressives Verhalten.⁸⁴ Oxytocin hemmt insbesondere soziale Ängste.⁸³ Sozialphobien können die Folge einer Downregulation von Oxytocinrezeptoren aufgrund langanhaltender Behandlung mit Oxytocin sein.⁸³

Oxytocin verringert die ACTH-Bildung.⁸⁵⁸⁶

Singen im Chor erhöht ebenfalls den Oxytocinspiegel im Gegensatz zu Singen allein, während beide Gesangsarten das Wohlbefinden erhöhten und den Cortisolspiegel senkten. Dabei scheint weniger die Tätigkeit des Singens den Oxytocinspiegel zu erhöhen als die stress- und arousalreduzierende Erfahrung des gemeinsamen Singens.⁸⁷

Im Ergebnis sind soziale Kontakte und vertrauensvolle Zärtlichkeit Stresshemmer, indem sie den Oxytocinspiegel erhöhen.

1.4.3.2.3. Deaktivierung der HPA-Achse durch Melatonin¶

Melatonin ist ein Hormon.
Eine Untersuchung an Ratten, die durch atopische Dermatitis (Neurodermitis) induzierten psychischen Stress hatten, fand Hinweise, dass hochdosiertes Melatonin (20 mg / kg) die Stresswirkung auf die HPA-Achse, das autonome Nervensystem sowie die stressbedingten Veränderungen des Dopamin- und Noradrenalinspiegels egalisieren konnte und im Ergebnis die ADHS-Symptomatik beseitigte.⁷³ Bei Menschen wird Melatonin in Dosierungen von 1 bis 5 mg insgesamt (und nicht pro kg) gegeben, sodass die in der Untersuchung verwendete Menge ein mehrhundertfaches der bei Menschen üblicherweise verwendeten Dosierung betrug. Eine Nutzung von Melatonin als Stressbremse ist daher vorerst nicht absehbar.
Dennoch würde es sich lohnen, die Frage einer Stressverringerung durch Melatonin näher zu untersuchen.

Melatonin verringert die Wirkungen von Cortisol in Bezug auf Dopamin und Noradrenalin:

Melatoninwirkung auf Dopamin:
Cortisol verringerte den Dopaminspiegel im Locus coeruleus, im PFC sowie im Striatum.
20 mg/kg Melatonin wirkte in allen drei Gehirnbereichen der Dopaminverringerung durch Cortisol entgegen.⁷³

Melatoninwirkung auf Noradrenalin:
Cortisol erhöhte den Noradrenalinspiegel im Locus coeruleus, im PFC sowie im Striatum.
20 mg/kg Melatonin wirkte in allen drei Gehirnbereichen der Noradrenalinerhöhung durch Cortisol entgegen.⁷³

Bei ADHS-Betroffenen wie bei Menschen mit Schlafproblemen ist der abendliche Anstieg von Melatonin verzögert.⁸⁸ Bei Kindern zwischen 6 und 12 Jahren mit ADHS und Schlafproblemen war der Schlafbeginn um 50 Minuten verzögert, was der Verzögerung des Melatoninsanstiegs entsprach. Im übrigen unterschied sich der Schlaf nicht erheblich.
Da im Alltag der Schulbeginn für alle Kinder gleich ist, erklärt dies, dass ADHS-Betroffene mit Schlafproblemen erheblich größere Schwierigkeiten im Alltag haben.

Der nächtliche Melatoninanstieg korreliert mit dem nächtlichen Abbau von Cortisol⁸⁹ und erfolgt bei Kindern später als bei älteren Menschen. Außerdem verschiebt sich der Schlafenszeitpunkt bei älteren Menschen im Verhältnis zum Zeitpunkt des abendlichen Melatoninanstiegs nach vorne.⁹⁰

Bei ADHS wurde ein erhöhter Serummelatoninspiegel festgestellt.⁹¹

1.4.3.2.4. Deaktivierung der HPA-Achse durch Endocannabinoide¶

Endocannabinoide hemmen die HPA-Achse deutlich.⁹² Daneben hemmen sie leicht die Ausschüttung von

• Noradrenalin
• Glutamat
• GABA
• Acetylcholin
• Serotonin

1.4.3.2.5. Deaktivierung der HPA-Achse durch endogene Opiate¶

Endogene Opiate bewirken:⁹³

• Verringerung der tonischen Erregungsaktivität (die von Noradrenalin und CRH ausgelöst wurde)
• hohe phasische Aktivität
• Initiation von Erholung
• verringertes Schmerzempfinden

Wiederholter sozialer Stress schüttet hohe Mengen endogener Opiate aus. Diese binden an den Opiatrezeptor. Bei gleichzeitiger Gabe des Opiatrezeptor-Antagonisten Naxolon kann psychosozialer Stress mithin Entzugserscheinungen auslösen.⁹³

1.4.3.2.6. Deaktivierung der HPA-Achse durch endogene Morphine¶

Endogene Morphine werden maßgeblich durch Dopamin gesteuert. Ihre Wirkung hängt stark von der aktuellen Situation ab:⁹⁴
Bei bestehender Exzitation erfolgt eine Umwandlung von Dopamin zu Noradrenalin zu Adrenalin, mit der Folge erhöhter Aufmerksamkeit, Wachheit und Energie.
Bei eingeleiteter Relaxation erfolgt eine Hemmung des Locus coeruleus und der sympatho-medullären Stressachse sowie eine Hemmung von Noradrenalin und Erhöhung von Dopamin durch Hemmung von Dopamin-beta-Hydroxylase, was die Umwandlung von Dopamin zu Noradrenalin hemmt, sodass mehr Dopamin verbleibt.

1.4.3.2.7. Deaktivierung der HPA-Achse durch Neuropeptide¶

Neuropeptid-Y hemmt die Stressreaktion unter anderem durch Hemmung der CRH-Wirksamkeit.⁹³

1.4.3.3. Deaktivierungswirkung auf Stresshormone¶

1.4.3.3.1. CRH¶

Bildung wird abgeschwächt durch

• autoregulatorische noradrenerge und autoregulatorische CRH-Neuronen über präsynaptische CRH1- bzw. α2-Rezeptoren⁴⁸
• GABA (Gamma-Aminobuttersäure)⁴⁸
• Substanz P, die in erster Linie über periphere Afferenzen aktiviert wird⁴⁸
  • hemmt stressinduzierte Aktivierung der HPA-Achse⁹⁵⁹⁶ via Neurokinin-1-Rezeptoren⁹⁷
• Cortisol

1.4.3.3.2. ACTH¶

Bildung wird abgeschwächt durch

• Cortisol
• Oxytocin

1.4.3.3.3. Cortisol¶

Bildung wird abgeschwächt durch

• Oxytocin

1.5. Prävention der HPA-Achsen-Aktivierung¶

Diese Darstellung ist unvollständig und nennt nur einzelne mögliche Ansätze.

1.5.1. Sport ist stresspräventiv¶

Trainierte Männer zeigten auf psychische Stressoren (TSST) im Vergleich zu untrainierten Männern⁹⁸

• erheblich geringere Cortisolantwort (bei etwas geringerem basalen Cortisolniveau)
• erheblich geringerer Herzratenanstieg
• deutlich höhere Ruhe, bessere Stimmung und tendenziell geringere Ängstlichkeitsreaktionen auf die psychische Stressbelastung

1.5.2. Massagen sind stresspräventiv¶

Massagetherapie bewirkt eine um 31 % verringerte Cortisolantwort auf Stress und einen Anstieg von Dopamin und Serotonin um rund 30 %.⁹⁹

Es ist anzunehmen, dass dies vornehmlich durch die Ausschüttung von Oxytocin vermittelt wird.

1.5.3. Singen (insbesondere im Chor) könnte stresspräventiv sein¶

Die stressreduzierende Wirkung von Singen im Chor, die (anders als Singen allein) eine Oxytocinerhöhung und dadurch eine Cortisolverringerung bewirkt, könnte auch stresspräventiven Charakter haben. Sologesang reduziert den Oxytocinspiegel nicht, wohl aber den Cortisolspiegel.⁸⁷

1.5.4. Soziale Unterstützung ist stresspräventiv¶

Probanden, die vor und beim TSST durch einen Freund begleitet wurden, hatten verringerte Cortisolwerte als Stressantwort.¹⁰⁰

1.5.5. Oxytocin ist stresspräventiv¶

Probanden, die vor dem TSST Oxytocin als Nasenspray erhielten, wiesen geringere Stress- und Angstwerte auf. Die höchste Reduzierung von Angst und Cortisolreaktion ergab sich bei einer Kombination aus Begleitung durch einen Freund und Oxytocingabe.¹⁰⁰

Weitere Ansätze, wie z.B. das besonders empfehlenswerte Achtsamkeitstraining, finden sich unter ⇒ ADHS – Behandlung und Therapie.

2. Veränderungen der HPA-Achse durch chronischen Stress¶

Chronischer Stress bewirkt typische Veränderungen an der HPA-Achse.
Bei den nachfolgenden Darstellungen ist zu bedenken, dass es sich nur um Darstellungen momentaner Zustände handelt. Chronischer Stress ist jedoch von einer zeitlichen Veränderungskomponente geprägt – wie jeder Zustand, der durch einen lang anhaltend erhöhten oder verringerten Spiegel von bestimmten Neurotransmittern, Hormonen, Peptiden oder anderen an Rezeptoren bindenden Stoffen bewirkt. Langanhaltende Spiegelveränderungen solcher Stoffe können Rezeptor- und Transporter-Down- oder Upregulationen auslösen. Die lang anhaltende Gabe von Stoffen kann Gehirnbereiche, die bisher für die Produktion dieser Stoffe verantwortlich waren, deaktivieren.
Je nach Dauer des Stresses können die dargestellten Folgen daher verstärkt oder ins Gegenteil verkehrt werden.

2.1. Veränderungen an CRH durch chronischen Stress¶

• ist erhöht im paraventrikulären Kern (PVN) des Hypothalamus^101102103
• erhöhte Anzahl von CRH-immunreaktiven Zellen, die Arginin-Vasopressin im PVN exprimieren^104105106
• CRH-Rezeptoren in der Hypophyse verringert¹⁰⁷

2.2. Veränderungen an Vasopressin durch chronischen Stress¶

Vasopressin wird durch chronischen Stress erhöht.¹⁰¹

2.3. Veränderungen an Proopiomelanocortin durch chronischen Stress¶

Proopiomelanocortin wird in der Hypophyse durch chronischen Stress erhöht.¹⁰⁸

2.4. Veränderungen an ACTH durch chronischen Stress¶

• ACTH in der Hypophyse erhöht^108109110
• ACTH-Antwort auf CRH erhöht¹¹¹¹¹²
• basale Blut-ACTH-Spiegel unverändert^113114115

2.5. Veränderungen an Cortisol durch chronischen Stress¶

• Cortisolantwort auf ACTH erhöht¹¹³¹¹⁶
• basale Blut-Cortisolspiegel erhöht (siehe unter Hypercortisolismus)
• Glucocorticoid-Rezeptoren (GRs) im Hippocampus durch Downregulation verringert¹¹⁷¹¹⁸
  • dadurch verringertes Herunterfahren der HPA-Achse durch Cortisol (Feedbackschleife gestört)¹¹⁹¹²⁰
• GR-mRNA verringert¹⁰¹¹²¹
• Mineralocorticoid-Rezeptor (MR) mRNA-Spiegel verringert¹²¹
• Aktivierung zentraler Neurotransmittersysteme^68122123
• Verstärkung der Aktivität der HPA-Achse.^68122123
• Cortisol erhöht die mRNA-Expression von CRH in der zentralen Amygdala.¹²⁴
• Cortisol erhöht den Erfolg von angenehmen oder zwanghaften Aktivitäten (Einnahme von Saccharose, Fett und Drogen oder Radrennen). Dies motiviert die Einnahme von „Komfortnahrung“.¹²⁴
• Cortisol erhöht systemisch die Fettdepots im Bauchraum. Dies bewirkt¹²⁴
  • eine Hemmung von Katecholaminen im Hirnstamm
  • eine Hemmung der CRH-Expression im Hypothalamus
• Während chronischer Stress und hohe Glucocorticoide bei Ratten die Körpergewichtszunahme erhöhen, bewirkt dies bei Menschen entweder eine erhöhte Nahrungszufuhr und Gewichtszunahme oder eine verminderte Nahrungsaufnahme und Gewichtsabnahme.¹²⁴¹²⁵
• Eine signifikanter Cortisolanstieg auf akuten Stress ist mit einer Deaktivierung des limbischen Systems verbunden.¹²⁶

3. Überaktivierte und unteraktivierte HPA-Achse¶

Eine Überaktivität der HPA-Achse, insbesondere CRH-Überschuss, korreliert mit:¹²⁷

• Chronischer Stress
• Cushing-Syndrom
• Melancholische Depression
• Angstzustände
• Panikstörung
• Posttraumatischer Stress bei Kindern
• Zwangsneurosen
• Übermäßiger Sport (Sportsucht)
• Chronischer, aktiver Alkoholismus
• Alkohol- und Betäubungsmittelentzug
• Diabetes mellitus
• Posttraumatische Belastungsstörung bei Kindern
• Schilddrüsenüberfunktion
• Schwangerschaft
• hypothalamische Oligomenorrhöe und Amenorrhoe
• verminderte Fruchtbarkeit
• Essstörungen
  • Magersucht (Anorexia nervosa)
  • Adipositas
  • metabolisches Syndrom
    • Abdominelle Fettleibigkeit
    • Bluthochdruck
    • Fettstoffwechselstörung mit Hypertriglyzeridämie und erniedrigtem HDL-Cholesterin
    • Insulinresistenz
• essentieller Bluthochdruck

Eine Unteraktivität der HPA-Achse, insbesondere CRH-Mangel, korreliert mit:¹²⁷

• Nebennieren-Insuffizienz
• Atypische/saisonale Depression
• Chronisches Müdigkeitssyndrom / Fatigue
• Fibromyalgie
• Prämenstruelles Spannungssyndrom
• Klimakterische Depression
• Nikotinentzug
• Glucocorticoid-Absetzungs-/Entzugs-Folgen
• nach Heilung des Cushing-Syndroms
• Nach chronischem Stress
• Postpartale Periode
• Posttraumatische Belastungsstörung bei Erwachsenen
• Hypothyreose
• rheumatoide Arthritis
• Allergien
  • Asthma
  • Ekzem

4. Hypercortisolismus und Hypocortisolismus¶

Die HPA-Achse kann bei einer dauerhaften Überaktivierung auf zwei Arten fehlreagieren – es entsteht

• Hypercortisolismus (75 % – 80 %)
  oder
• Hypocortisolismus. (20 % – 25 %)

Hypercortisolismus ist ein Überschuss an den Stresshormonen Cortisol, ACTH oder CRH
Hypocortisolismus ist dagegen ein Mengen- oder Wirkungs-Mangel der Stresshormone Cortisol, ACTH oder CRH an der HPA-Achse.¹²⁸

4.1. Hypercortisolismus¶

Hypercortisolismus ist ein zu viel an Cortisol, ACTH oder CRH oder ein rezeptorseitiger Wirkungsüberschuss dieser Substanzen.

4.1.1. Störungen des Hypercortisolismusspektrums¶

Quelle¹²⁹

• Depression
  • melancholische Depression
  • psychotische Depression
  • Depressionsschmerz vornehmlich morgens, wenn der Cortisolspiegel relativ am höchsten ist (entsprechend zur überhöhten Cortisolstressantwort)
  • nicht: atypische Depression
  • nicht: bipolare Depression
• Angststörung
• Anorexie
• Zwangsstörung
• Panikstörung
• Alkoholismus
  Exzessiver Alkoholkonsum verändert die HPA-Achse,¹³⁰ wobei die Änderungen bereits auf der CRH und ACTH-Stufe der HPA-Achse in Form von verringerten Hormonreaktionsspiegeln erfolgen.¹³¹
• Metabolisches Syndrom
  • Abdominelle Fettleibigkeit
  • Bluthochdruck
  • Fettstoffwechselstörung
    • Hypertriglyzeridämie
      • Fettstoffwechselstörung mit erhöhten Triacylglyceridblutspiegeln über 2 mmol/l (180 mg/dl)
    • verringertes HDL-Cholesterin
  • Insulinresistenz bzw. gestörte Glucosetoleranz (erhöhte Glucosekonzentration im Blut)
    Hauptursache für Diabetes mellitus Typ 2 (Altersdiabetes)
• Immunsystem: TH1-/TH2-Shift
  • Cortisol hemmt die durch CRH ausgelösten Entzündungsbereitschaft (weniger TH1)
    • dadurch verringerte Entzündungsanfälligkeit ¹³²
  • Cortisol erhöht die Fremdkörperbekämpfung (mehr TH2)
    • dadurch erhöhtes Risiko von Allergien¹³³

4.2. Hypocortisolismus¶

Hypocortisolismus ist ein zu geringer Spiegel an Cortisol, ACTH oder CRH oder ein rezeptorseitiger Wirkungsmangel dieser Substanzen.

4.2.1. Auslöser von Hypocortisolismus¶

4.2.1.1. Gene und Umwelt¶

• Genetische Ursachen (z.B. bestimmte FKBP-Gen-Polymorphismen)
• Chronischer psychischer Stress
• Psychisches Trauma (z.B. Missbrauch, Misshandlung, Kriegsopfer)
• Intensiver körperlicher Stress (z.B. Infektionserkrankungen)
• Körperliches Trauma (z.B. Verkehrsunfall)

4.2.1.2. Neurophysiologische Mechanismen¶

• Verringerte Ausschüttung von CRH oder ACTH oder Cortisol¹³⁴
• Übermäßige Ausschüttung von CRH, ACTH oder Cortisol mit folgender Down-Regulation der Zielrezeptoren
  in der Folge verringerte Empfindlichkeit auf negatives Feedback der Hormone
• Verringerte Verfügbarkeit von freiem Cortisol
• Cortisolresistenz der Zielzellen¹³⁴

4.2.2. Mögliche Symptome von Hypocortisolismus¶

Die Symptome unterscheiden sich, je nachdem, auf welcher Ebene der Hypocortisolismus sich manifestiert hat.¹³⁴

• Schmerzen
  • Schmerzempfindlichkeit¹³⁴
    • Fibromyalgie¹³⁵
    • Chronische Unterbauchschmerzen¹³⁵
  • Krankheitsgefühl¹³⁴
• Müdigkeit
  • Chronic Fatigue Syndrome
  • Burnout
  • Hypersomnie (Schlafsucht, Tagesschläfrigkeit)
• Lethargie
• Hyperphagie
  • Essstörung
  • übermässiges Essen auch ohne Hungergefühl
• Depression
  • Atypische Depression¹³⁴¹³⁵
    möglicherweise verursacht durch CRF-Rezeptor-Mangel
    Symptome treten insbesondere in der 2. Tageshälfte auf, wenn der Cortisolspiegel niedrig ist (entsprechend der Cortisolstressantwortschwäche)
  • Bipolare Depression
• Stressintoleranz
  • Reizbarkeit¹³⁴
  • Hochsensibilität¹³⁴
    • Lärm
    • Temperaturen
    • Licht
    • Bewegung (auch: zu viele Menschen)
  • Posttraumatische Belastungsstörung
    • Intrusionen bei PTSD¹³⁴
      Verringerte CRF- und Noradrenalinaktivität
  • Angstzustände¹³⁴
• erhöhte Herz-Kreislauf-Reaktivität¹³⁴
• fehlende Hemmung der durch CRH erhöhten Entzündungsbereitschaft
  • Folge: Entzündungsprobleme¹³³ / chronisch entzündliche Prozesse¹³²¹³⁶
    • Neurodermitis¹³⁷
    • ungehemmte Aktivierung von NF-kappa B¹³²
    • Autoimmunkrankheiten¹³²¹³⁶
    • Fibromyalgie (?)
    • Darmentzündungsstörungen
    • Asthma
      • chronische Entzündlichkeit der Atemwege

Cortisol wirkt inhibierend (dämpfend) u.a. auf den Hypothalamus und verringert dadurch die CRH-Ausschüttung. Da CRH den Locus coeruleus aktiviert und so dessen Noradrenalinausschüttung erhöht, bewirkt Cortisol mittelbar eine Verringerung des (aufgrund der vorangegangenen Stressreaktion typischerweise stark erhöhten) Noradrenalinspiegels.¹³⁸¹³⁹
Weiter wirkt Cortisol beruhigend auf die Hypophyse (was die ACTH-Ausschüttung verringert).
Cortisol bremst damit insgesamt die Aktivierung der HPA-Achse und die Produktion von weiterem Cortisol.
Cortisol ist dadurch eine Art “Stressbremse” im Zentralen Nervensystem.
Diese Stressbremse ist bei Hypocortisolismus aufgrund der zu niedrigen Cortisolantwort auf Stress gestört.¹³⁴

4.3. Beispiel: Traumata¶

Bei traumatischen Erfahrungen werden die Gehirnfunktionen, die bei Stressbelastung für überlebenswichtige Reaktionen erforderlich sind, regelrecht so überlastet, dass sie zusammenbrechen. Die massive Überlastung mit Cortisol bewirkt, dass bisherige Abläufe, die sich offenbar als nicht ausreichend zur Sicherung des Überlebens gezeigt haben, leichter gelöscht werden können, um durch neue (funktionalere) Abläufe ersetzt zu werden.¹⁴⁰

5. Vermessung der HPA-Achse¶

Es gibt etliche endokrine Stimulations- und Suppressionstests, mit denen gemessen werden kann, ob die HPA-Achse sauber funktioniert.

Mehr hierzu unter ⇒ Pharmakologische endokrine Funktionstests.

Verwandte Themen:

⇒ Cortisol bei ADHS ⇒ Cortisol bei anderen Störungsbildern ⇒ Das vegetative Nervensystem: Sympathikus / Parasympathikus⇒ Die Amygdala – der Stressdirigent