Gene und Stress als Ursache anderer psychischer Störungen

Wie die meisten psychischen Störungen entsteht AD(H)S entweder

  • durch eine Genkombination, die gemeinsam so stark bestimmte Neurotransmitter-, Hormon- oder andere Ungleichgewichte im Gehirn schaffen, dass die Symptome alleine deshalb Störungsqualität erhalten, oder
  • durch Vererbung lediglich einiger dieser spezifischen Gene, die für die betroffenen Kinder eine Gendisposition für AD(H)S erhalten. AD(H)S entsteht in diesem Fall erst, wenn die genetische Disposition durch vorgeburtlichen, geburtlichen oder frühkindlichen cortisolergen Stress manifestiert wird.
    Wie AD(H)S entsteht: Gene + Umwelt
    Im Beitrag ⇒ Die Genkandidaten von AD(H)S sind über 70 Genvarianten aufgelistet, die als potentielle Mitverursacher für AD(H)S genannt wurden.

Dieses Grundmuster der Verursachung durch Gene oder Gene + Umwelt teilen sich die meisten psychischen Störungen.
Dieser Beitrag hier zeigt für andere psychische Störungen beispielhaft einige Genkandidaten und Fundstellen, die für die jeweilige Störung die dargestellte Entstehungsweise aus einem Zusammenwirken von Gendisposition und frühkindlichem Stress erläutern.

Die Parallelität der Ursachen (genetische Disposition plus Aktivierung durch frühkindliche Stresserfahrung) von AD(H)S, Traumata, Depression, Borderline und vielen weiteren psychischen Störungsbildern belegt, dass die Frage, welche Art psychischer Verletzung ein Mensch aus einer frühkindlichen massiven Stresseinwirkung erleidet, ganz wesentlich davon abhängt, welche genetische Disposition(en) er trägt. Die einen erleiden dadurch ein Trauma, die anderen eine Depression und wieder andere eben AD(H)S – oder eben mehreres gleichzeitig (Komorbiditäten).(1)

Eine umfangreiche und langjährige Begleitung von 733 Betroffenen mit verschiedenen Persönlichkeitsstörungen zeigte, dass auch die unterschiedliche Intensität und der Zeitpunkt der frühkindlichen Stressbelastung zur Differenzierung der Störungsbilder beiträgt.(2) Alle Betroffenen waren Opfer frühkindliche Stressbelastungen: 73 % der 733 Teilnehmer berichtete von frühkindlichem Missbrauch, 82 % von frühkindlicher Vernachlässigung.

1. Posttraumatische Belastungsstörung

Eine spezielle Variante des Gens FKBP5 (das die Empfindlichkeit des Glococortioidrezeptors modelliert) macht deren Träger anfälliger für Traumata.(3) Die Untersuchung belegt, dass Menschen mit einem bestimmten Polymorphismus dieses Gens bereits bei geringerem (aber immer noch massivem) Stress eine posttraumatische Belastungsstörung entwickeln. Menschen ohne diese Genvariante benötigen also einen höheren Stresslevel, um ein Trauma zu entwickeln (relative Resilienz).

Bei einem kindlichen Trauma wird bei genetisch disponierten Betroffenen das Stressregulationssystem durch epigenetische Veränderungen dauerhaft geschädigt:
Extremer Stress und somit hohe Konzentrationen an Stresshormon(en) bewirken eine sogenannte epigenetische Veränderung: Von der DNA wird an dieser Stelle eine Methylgruppe abgespalten, was die Aktivität von FKBP5 deutlich erhöht. Diese dauerhafte Veränderung der DNA wird vor allem durch Traumata im Kindesalter erzeugt. So lässt sich bei Studienteilnehmern, die ausschließlich im Erwachsenenalter traumatisiert wurden, keine krankheitsassoziierte Demethylierung im FKBP5-Gen nachweisen.“(3)
Die Folge ist eine lebenslange Behinderung im Umgang mit belastenden Situationen für den Betroffenen, welche häufig zu Depression oder Angsterkrankungen im Erwachsenenalter führt.“(3)

Holocaustüberlebende, die eine PTBS entwickelten, vererben ihren Nachkommen einen dauerhaft niedrigeren Cortisolspiegel.(4)

Während bei Posttraumatischer Belastungsstörung der Cortisolspiegel über den ganzen Tag gleichmässig niedriger ist als bei Gesunden, ist der Cortisolspiegel bei (schwer) Depressiven über den Tag eher chaotisch verteilt.(5)

Während Kinder nach einem Trauma zunächst dauerhaft erhöhte Cortisolspiegel aufweisen, haben Erwachsene mit einer posttraumatischen Belastungsstörung dauerhaft erniedrigte Cortisolwerte (die mit erhöhten Dopamin- und Noradrenalinwerten einhergehen).(6) Diesseits wird davon ausgegangen, dass in der Kindheit länger erhöhte Cortisolwerte eine Überlastung der Stressregulation (HPA-Achse) bewirken, die sich im chronifizierten Zustand nach Downregulation durch Hypocortisolismus (erniedrigte Cortisolwerte) zeigt.

2. Borderline (emotional instabile Persönlichkeitsstörung des Borderline-Typs)

Das gleiche Muster besteht bei Borderline. Die Ursachen von Borderline sind multifaktoriell und setzen sich aus genetischer Disposition und diese aktivierenden belastenden Umwelterfahrungen zusammen.(7)(8)
Eine übermäßige Stressbelastung in der Kindheit führt bei Menschen mit einer bestimmten Gendisposition mittels epigenetischer Veränderungen zu einer chronischen Überaktivität des Stressreaktionssystems.(9)(10)

Die betroffene Gene und Neurotransmitter sind weniger gut erforscht.

Kandidatengene bei Borderline sind

  • DAT1 9R
    Die 9-repeat Variante des DAT1 Gens bewirkt wohl einen Dopaminüberschuss im synaptischen Spalt, weil die Dopamintransporter das Dopamin dann nur unzureichend präsynaptisch wiederaufnehmen. DAT 9R ist mit Affektiven Störungen und Borderline assoziiert.(11)(12)
    DAT1 9R ist mit erhöhten Dopaminspiegeln in PFC und Striatum assoziiert und korreliert daher nicht mit AD(H)S, während AD(H)S mit verringerten Dopaminspiegeln und dementsprechend der DAT1 10/10-Variante assoziiert ist.
  • 5 HTTPLR short(13)
    Impulsive Aggressivität wird auf einen verringerter Serotoninspiegel zurückgeführt, der durch eine frühkindlich aktivierte Variante des  Serotonin(wiederaufnahme)transportergens entsteht.(14)(15)
  • 5-HT2c(13)
  • Bei Aggressivitätsproblematiken wird weiter das MAO-A-Gen verdächtigt.(13) Es besteht eine Assotiation zu BPD.(12)
  • COMT rs4680 (BPD, Impulskontrolle, selbstverletzendes Verhalten)(16)
    Catechol-O-Methyltransferase (COMT) ist am Abbau von Dopamin und Noradrenalin beteiligt.
    COMT rs4680 verstärkt den Abbau von Dopamin und Noradrenalin, indem es ein aktiveres und thermisch stabileres Catechol-O-Methyltransferase-Enzym bildet.(12)
  • Der COMT Val158Met Polymorphismus (rs4680) ist mit einer erhöhten Reaktivität auf negative Stimuli assoziiert.(17)
    COMT rs4680 interagiert zudem mit MAO-A, indem eine hohe MAO-A-Aktivität eine niedrige COMT rs4680 – Aktivität bewirkt und umgekehrt.(12)
  • GABRA2 rs279871 (BPD, Impulskontrolle, selbstverletzendes Verhalten)(16)
  • SNCA rs356195 (BPD, Impulskontrolle)(18)
  • DRD2(12)
  • Oxytocintransporter AA/GA-Variante(8)

Beteiligte Neurotransmitter bei Borderline:

  • Vornehmlich bestehe ein Serotoninmangel.
  • Die emotionale Dysregulation bei Borderline wird auf eine gesteigerte Empfindlichkeit des anticholinergen Systems zurückgeführt.(19)
  • Daneben sollen hierfür noradrenerge und gabaerge Dysbalancen verantwortlich sein.(20)
  • Es dürfte weitere ein Dopamin- und oder Noradrenalinüberschuss in PFC und Striatum bestehen.
    • Aufgrund der Steigerung von Aggressivität durch dopaminsteigernde Stimulanzien wie Methylphenidat oder Amphetamin-Medikamenten und der positiven Erfahrungen mit typischen und atypischen Antipsychotika, die die Dopamin-D2-Rezeptoren antagonistisch blockieren, wird eine Beeinträchtigung des Dopaminhaushalts vermutet.(21) Dopamin benennt auch Guillot.(18)

Daneben bestehe bei Borderline-Betroffenen

  • mit hohen impulsiv-aggressiven Werten eine verringerte Prolaktinreaktion,
  • bei Borderline-Betroffenen mit hohen Angst- und Depressionswerten dagegen eine erhöhte Prolaktinreaktion,

was auf einen Einfluss des Serotoninsystems hindeuten könnte.
In Bezug auf Cortisol, Noradrenalin und Acetylcholin wurden in dieser Untersuchung keine Abweichungen festgestellt.(22)

Interessanterweise setzt z.B. das atypische Antipsychotikum Quetiapin zwar einerseits mittels einer D2-Rezeptor-Blockade die Wirkung von Dopamin herab, erhöht aber gleichzeitig durch die Blockade des 5-HT-2-Rezeptors die Dopaminausschüttung.(23)
Auch bei AD(H)S werden zuweilen D2-Antagonisten eingesetzt.

3. Aggressionsstörungen

Agressionsstörungen werden vornehmlich mit spezifischen genetischen Varianten assoziiert, die

  • den Serotoninspiegel senken(14)  und
  • das Enzym Monoaminooxydase-A beeinflussen.

MAO-A ist bei folgenden Störungen involviert:

  • (oppositionelle) Verhaltensstörung
  • Borderline (Verdacht, s.o.)
  • antisoziale Verhaltensstörung(24)
  • Depressionen(24)

Da das MAO-A Gen auf dem X-Chromosom liegt, sind vornehmlich Jungen und Männer hiervon betroffen.(25) Dies wird durch eine Studie bestätigt, die einen Zusammenhang zwischen Impulsivität und MAO-A nur bei männlichen Betroffenen fand.(26)

Das Enzym Monoaminooxydase-A ist für den Abbau bestimmter Neurotransmitter, unter anderem Serotonin, zuständig.(25)

Eine bestimmte Variante des Gens MAO-A, das für das Enzym Monoaminooxydase-A zuständig ist, verdoppelt das Risiko für Aggression und antisoziales Verhalten, wenn die Betroffenen in ihrer Kindheit selbst Gewalt (oder sagen wir allgemeiner: intensivem Stress) ausgesetzt waren:

Jungen mit massiver Stresserfahrung im Elternhaus

  • entwickelten zu 40 % gewalttätige Reaktionen (behandlungsbedürftige Verhaltensstörung oder Verurteilung wegen Gewalttat vor dem 26. Geburtstag), wenn sie die ungefährliche MAO-A-Genvariante besassen.
  • Diejenigen mit der risikobehafteten MAO-A-Genvariante entwickelten zu 80 % gewaltbezogene Störungsbilder.(25)

Von den Jungen aus liebevollen Elternhäusern wurden nur 20 % nach den genannten Kriterien auffällig.

Messungen der Gehirnaktivität der Jungen mit der verletzlicheren MAO-A wie auch mit der verletzlicheren 5-HTTPR-Genvariante zeigten, dass diese ganz allgemein intensiver auf Stress reagierten, indem Hippocampus und Amygdala schneller in Alarmzustand versetzt wurden.(25)
Dies ist nach diesseitiger Auffassung zugleich ein Schlüssel zum Verständnis von Hochsensibilität.

4. Depression

Bei Depression ist das gleiche Muster erkennbar. Auch bei Depression wird ein Zusammenwirken von genetischen Ursachen mit frühkindlicher Stresserfahrung angenommen.(27) Das Two-Hit-Modell geht dabei von einer frühkindlichen Schädigung aus, die durch weitere traumatisierende (Stress-)Erfahrungen im Jugendalter zu einer Manifestation von Depression im Erwachsenenalter führt.(28)(29)

These: Nach diesem Modell wäre es denkbar, AD(H)S als eine Art Vorläufer zu Depressionen oder anderen psychischen Störungen zu betrachten („one hit“), unter der Annahme, dass AD(H)S lediglich die frühkindliche Stresserfahrung mit der daraus folgenden Vulnerabilität (Verletzlichkeit) darstellt, wobei der nachfolgenden „second hit“ entweder ausgeblieben ist, oder für die entsprechenden Störungen als Komorbidität verantwortlich zeichnet.

Stark belastende Erlebnisse wie der Verlust naher Angehöriger oder andauernder Probleme bei der Arbeit oder andere Schicksalsschläge führen bei Trägern des Serotonin(wiederaufnahme)transprotergens 5HTTPR in der short Allel Variante häufiger zu Depressionen als bei Trägern der long Allel Variante.(30)

Bei Depressionen ist ebenfalls MAO-A involviert.(31)

Die gleiche Genvariante von FKBP5, die anfälliger für Traumata macht, ist auch bei Depressionen involviert.(32)
Eine überschießende FKBP5-Induktion als Folge von Cortisolausschüttung als Reaktion auf einen Stressor scheint bei T/T-Trägern zu einem beeinträchtigten negativen Feedbackmechanismus des HPA-Systems zu führen und somit zu einer länger anhaltenden Erhöhung des Cortisolspiegels. Diese verlängerte Stressantwort führt möglicherweise zu einer erhöhten Vulnerabilität für stressassoziierte Erkrankungen (Binder 2009).“(33)

Depression kann als Störung der Stressregulation verstanden werden,(32)(34) so wie wir AD(H)S als Störung der Stressregulation verstehen.

Während bei Posttraumatischer Belastungsstörung der Cortisolspiegel über den ganzen Tag gleichmässig niedriger ist als bei Gesunden, ist der Cortisolspiegel bei (schwer) Depressiven über den Tag eher chaotisch verteilt.(35)

5. Sucht

Das Risiko einer Alkoholsucht wird ebenfalls signifikant durch genetische Dispositionen mitbestimmt.(36)

Etliche Genpolymorphismen sind bei Sucht und AD(H)S gleichzeitig involviert. Zugleich stellen sie eine Disposition für die (nach diesseitiger Ansicht den Stressreaktionsphänotyp mitbestimmende) Persönlichkeitseigenschaft des Novelty Seeking dar. Betroffen sind unter anderen bestimmte Polymorphismen der folgenden Gene, die die folgenden neurologischen Positionen steuern:

  • DRD2, minor TaqI A (A1) Allel
    Gen für den Dopaminrezeptor DRD2(37)
    • Alkoholismus(38): dreifach höheres Auftreten der A1-Allel-Genvariante bei schwerem Alkoholismus, kein Unterschied zur Kontrollgruppe bei leichtem Alkoholismus
      3′(TaqI A) und 5′(TaqI B) Varianten des DRD2 Gens sind ebenfalls mit Alkoholismus assoziiert(38)
    • Nikotinmissbrauch(38)
    • Substanzmissbrauch
      • Kokainmissbrauch(38)
    • AD(H)S
    • Novelty Seeking
  • Dopaminrezeptor DRD4(39)
    • Alkoholismus
    • Substanzmissbrauch
    • AD(H)S
    • Novelty Seeking
  • Dopamintransporter DAT(39)
    • Alkoholismus
    • AD(H)S
    • Novelty Seeking
  • Dopaminabbauendes Enzym COMT(39)
    • Substanzmissbrauch
    • AD(H)S
    • Novelty Seeking

6. Schizophrenie

Bei Schizophrenie sind mindestens 50 Suszeptibilitäts-Gene (Kandidatengene) bekannt.(40)

Auch bei Schizophrenie wird ein Zusammenwirken von genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen als Ursache angenommen.(41)

Als Umwelteinflüsse für Schizophrenie wurden emotionale Traumata, sozialer Stress oder halluzinogene Drogen festgestellt.(42)(43)

Frühzeitiger Stress wird in Verbindung mit entsprechenden Genen für eine Sensibilisierung des Dopaminsystems verantwortlich gemacht, so dass es für akuten Stress anfällig ist, was zu fortschreitender Dysregulation führt.(44)

Einzelne Gene bei Schizophrenie

Unter anderem wird das Gen DTNBP1 wird als Suszeptibilitäts-Gen betrachtet. Es sitzt auf Chromosom 6 in der Region 22.3 und kodiert für das Protein Dysbindin-1. Insbesondere die Einzelbasenpolymorphismen rs3213207 mit P = 0,034, vornehmlich für den heterozygoten Genotyp A/G und rs2619538 führen zu einer erhöhten Anfälligkeit für Schizophrenie.
Das bei Schizophrenie involvierte COMT rs4680 verstärkt den Abbau von Dopamin und Noradrenalin, indem es ein aktiveres und thermisch stabileres Catechol-O-Methyltransferase-Enzym bildet. (45) Dies bewirkt höhere schizotypische Symptome.
Dies lässt sich mit der neuere Dopaminhypothese vereinbaren, nach der die Positivsymptome von Schizophrenie nicht durch einen allgemein erhöhten Dopaminspiegel im frontalen Cortex (und insbesondere im Nucleus Accumbens), sondern durch eine erhöhte Aktivität (firing rate) des mesolimbischen Systems verursacht wird, die wiederum durch einen Dopaminmangel im ventralen Tegmentum hervorgerufen oder beeinflusst wird.(45)

Ebenso dürfte die Genvariante COMT-Val158Val aufgrund des (gegenüber COMT-Met158Met) erhöhten Dopaminabbaus im PFC und des dadurch geringeren Dopaminspiegels im PFC mittels eines hierdurch bewirkten höheren Dopaminspiegels im Striatum mit Schizophrenie korrelieren.(44)

7. Zwangsstörungen

Die genetische Disposition für Zwangsstörungen bewirkt, dass Angehörige von Zwangspatienten etwa das fünffache Risiko haben, ebenfalls an einer Zwangsstörung zu erkranken wie Unbeteiligte.(46)

Bislang wurde nur die Glutamat-Transporter-Gen-Variante SLC1A1 als disponierend festgestellt.(47)

Als Stressoren wurden Traumata(48), ungünstige Erziehungsbedingungen (z. B. Lennertz et al., 2010), dysfunktionale kognitive Stile(49) festgestellt.(50)

8. Psychose

Als Ursachen einer Psychose wird neben der genetischen Prädisposition eine schweren Störung der kindlichen Hirnreifung gesehen, wobei letztere postnatale durch umwelttinduzierte Störgrößen massiv beeinflusst werden kann. Dies gilt, obwohl sich die Symptome einer Psychose erst nach Abschluss der Pubertät zeigen,(51)

9. Zusammenfassung

Die Parallelität der Ursachen (genetische Disposition plus deren Aktivierung durch frühkindliche Stresserfahrung) von AD(H)S, Posttraumatischer Belastungsstörung, Depression, Borderline, Schizophrenie und vielen weiteren Störungen belegt, dass die Frage, welche Art psychischer Verletzung ein Mensch aus einer frühkindlichen massiven Stresseinwirkung erleidet, ganz wesentlich davon abhängt, welche genetische Disposition er trägt. Die einen erleiden dadurch ein Trauma, die anderen eine Depression und wieder andere eben AD(H)S – oder eben mehreres gleichzeitig (Komorbiditäten).(1)
Eine umfangreiche und langjährige Begleitung von 733 Betroffenen mit verschiedenen Persönlichkeitsstörungen zeigte, dass auch die unterschiedliche Intensität und der Zeitpunkt der frühkindlichen Stressbelastung zur Differenzierung der Störungsbilder beiträgt.(52) Alle Betroffenen waren Opfer frühkindliche Stressbelastungen: 73 % der 733 Teilnehmer berichtete von frühkindlichem Missbrauch, 82 % von frühkindlicher Vernachlässigung.

Diesseits wird davon ausgegangen, dass massiver Stress ab einem bestimmten Maß jeden Menschen psychisch verletzt und dauerhafte Schäden hinterlässt. Besteht eine genetische Disposition für eine höhere Empfindlichkeit auf Stress, tritt diese Verletzung häufiger / wahrscheinlicher ein, so dass es keine Stressbelastungen vom Ausmass einer traumatischen Intensität bedarf.

Siehe auch ⇒ Chronifizierte Stressregulationsprobleme bei anderen Störungen

Zuletzt aktualisiert am 31.10.2019 um 00:17 Uhr


13.)
Maier, Hawellek, Genetik, S. 74, in: Dulz, Herpertz, Kernberg, Sachsse (2000/2011): Handbuch der Borderline-Störungen, Schattauer, 2. Auflage - (Position im Text: 1, 2, 3)
23.)
Quetiapin bei Wikipedia - (Position im Text: 1)
24.)
Berndt (2013): Resilienz, S. 135 - (Position im Text: 1, 2)
25.)
Berndt (2013): Resilienz, S. 136 - (Position im Text: 1, 2, 3, 4)
31.)
Berndt (2013): Resilienz, S. 133 - (Position im Text: 1)
39.)
Edel, Vollmoeller (2006): Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung bei Erwachsenen, Seite 109 mwN - (Position im Text: 1, 2, 3)

Schreibe einen Kommentar